HU230058B1

HU230058B1 - Inhalációs kapszulák

Info

Publication number: HU230058B1
Application number: HU0400666A
Authority: HU
Inventors: Dieter Hochrainer; Karoline Bechtold-Peters; Michael Trunk; Michael Walz
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2001-06-01
Filing date: 2002-05-27
Publication date: 2015-06-29
Also published as: SK287346B6; IL158917A0; SK287379B6; CZ300284B6; AU2002344354B2; HRP20030993B1; HUP0400666A2; UA75659C2; ZA200308340B; CN101697965A; CN1512875A; WO2002098874A3; CZ20033579A3; PL203801B1; NZ530356A; AU2008203057A1; AR084804A2; NO332857B1; BG108380A; CN101829072A

Description

A találmány tárgyát speciális ksps zni«anyagokból készült csökkentett nedvességtartalmn olyan inhaláeiés kapszulák {inhalettek} képezik, amelyek a tlotroplum hatóanyagot porfotmájá. készítményekben tartalmazzák, és amelyeket megnövelt stabilitásuk jellemez,

A tiotropium-foromíd az £» 418 716 Al számú európai szabadalmi bejelentésből ismert, és kémiai szerkezete az alábbi:

+ fele

A tiotropíum-bromíd nagyon hatásos antikoiinergikzmp aminek hosszú hatástartama van, és amit a légúti betegségek terápiájában, főleg a CQib (chronic obstmctive pülmonary disease ~ krbniküs obstruktiv tüdőbetegség) és az asztma terápiájában hasznáihatunk. Tiotropium alatt mindig a szabad anrc'nrk .cvní é:*;u\.

A fenti betegségek kezelésénél kézenfekvő: a hatóanyag inkaláciős alkalmazása, & broncholitikusan hatásos vegyületeknek adagolóé aeroszolok és oldatok formájában valő ínhalácics alkalmazásán kívül különös jelentőségű ezeknek a gyógyszereknek hatóanyagtartalmú porok formájában való alkalmazása is.

A nagyon hatásos hatóanyagoknál a kívánt terápiás hatás elérésére egyszeri dózisonként csak nagyon kis mennyiségű hatóanyag szükséges. Ilyen esetekben sz inhaláeiés porok előállításához a hatóanyagot aiksimas segédanyagokkal meg keli bigitani, rnkii/sz/zmum:

»· * » Μ «« ·>.« » Φ Φ X ...... Φ..... > φ χ , Λ > χ χ X φ Α * > ΧΧννχννχ^Χφχ

A nagyhatású hatóanyagoknál a mindig rop rc.no tálnál óan állandó adag biztoz liánért a gyógyszert olyan forróban kall kikészíteni, hogy ant a nagyiokú stabiiitáe jellemezne. Ha ezt a nagyfokú stabilitást non érgűk el, ügy nem tudjuk biztosítani a hatóanyag á 11 andő dó ζ í s á t ,

A találmány célja az volta hogy olyan fiotropiumtartaimú inna iáuloo port tartaltsazö inhaláciőe kapszulát készítsünk, amelyben a hatóanyagnak kielégítő mértékű stabilitása tan, A találmány célja továbbá az volt, hogy olyan inhaiáciős kapszulát keszítsunk, amelyből stabilitása alapján -a hatóanyag nagy adagolási pontossággal szabadul fel (mind az inhaiáciős kapszulákba a gyártó által betöltött mennyiségű hatóanyagot es porkeveréket mind pedig az inhaláciőe kapszulákból az innaiáelős eljárással kijuttatott es a tüdőbe kerülő hatóanyag mennyiségét illetően), Továbbá a találmány célja az la volt, hogy olyan inhaiáoiős kapszulákat készitsünk, amelyekből a hatóanyag jól. kiüríthető. A találmány célja végül az volt, hogy olyan inhaiáoiős kapszulákat készítsünk, amelyek nagy stabilitásuk és csekély tűrhetőségük mellett jel lyukaszthatők is, es ezáltal az inhaiáoiős kapszulák használatára alkalmas inhaiáciős .készülékekben jól működtethetők.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a fentiekben felsorolt feladatokat megoldják az alábbiakban leírt találmány szerinti inhaláoiós kapszulák (1 ah a let telő .

A zaláimány szerinti inhaiáciős kapszulák (inhaiettek) olyanéit, amelyek inhaiáoiős porként a tiotropiurzőz egy fiziológiailag elfogadható segédanyaggal való keverékben tartalmazzák, és amelyeket az jellemez, hogy a kapszulák anyagának csökkenteti 77 , >vr‘y/4í:K nedves ségtarta Ima van,

A találmány keretein belül a csökkentett nedvességtartalom fogalma azt jelenti, hogy a ISéiS-nedveszég értéke kisebb, mint 15%.

A találmány keretein beiül a TEdS-nedvesség fogalma alatt azt a nedvességet értjük, amit a TEéS cég kW 220ö típusú nedvességmérő készülékével meghatározhatunk. A mérési méoazer egy közvetett vl/meghatározás1 módszer , A viztarfalómból levezethető hatást (a termékben levő viz mikrohullámú abszorpcióját) mérjük, és ezt mikrohullámé értékekként kapjuk. A víztartalomnak tömegszázalékban való meghatározásához a készüléket kalibráló mentákkal keli kalibrálnunk. Az ezekből nyert kalibráoibs görbét a kővetkező mérésekhez is felhasználhatjuk, A műszer a nedvességértékeket százalékban adja meg és tárolja el.

A lEds-készüIék kalibrálásához a találmány keretein beiül például egy haiogénszáritot használhatunk, A TEWS-készűlék.nek egy halogénszáritőval varé kalibrálása alapján a találmány keretein belül a TEWS-nedvesség fogalmát azonosnak kell tekintenünk a halogénszáritős nedvesség fogalmával. Eéldáni a találmány keretein beiül 151-os InhE-nedvesség 15%-os haiogénszáritős nedvességnek felel meg. Amíg a. TEdü-készülék faukciótüggöen a vizmeghatározás relatív mozisserekent szolgál, addig a halogénszár1fő a kapszulanedvesség ebszoiús értekeit adja meg. A halogénszárinénál a víztartalmat sülyveszteségméréssel határozzuk meg. A kapszulákat menne lenitjük, mire a víz elpárolog. A kapszulák szárítását sülvállandeságig folytatjuk, majd ezt az értéket leolvassuk, A kiindulási- és a vágsúly közötti tőmegküiönbség adja a kapszals víztartalmát grammban kifejezve, és ezt tömegszázalékV? .zrmas ká számíthatjuk át. A víztartalom mérésénél a TSWS-készülék csak az aktuális kapszula mérési görbéit hasonlítja össze a belső hitelesítési görbékkel. Székét a hitelesítési görbéket definiált víztartalmú olyan kapszulákkal vesszük fel, amelyek abszolút víztartalmát a halogénszáritős módszerrel határoztuk még. Ilyen módon a haiogenszárítos módszer segítségévéi kapcsolatot teremtünk a TSWS cég relatív módszeré és az abszolút víztarralem között,

A találmány szerinti 'inhalációs kapszulák TEWS- vagy halógénszárífcös nedvessége előnyösen kisebb mint 12%, de különösen előnyösen < íö%.

A találmány keretein beiül kapsznlaanyagon azt az anyagot értjük, amiből a kapszulatokot készítik. A találmány szerinti kapszulaanyagot az alábbi csoportból választjuk ki; zselatin, eellulözszármazekok, keményítő, keményttöszármazékok, kitozán és szintetikus műanyagok.

Ha zselatin a kapszuiaanyag, úgy est az alábbiak kőzüí kiválasztott más adalékanyagokkal való keverékben alkalmazhatjuk; polietiiénglikoi (PEG;, előnyösen PEG 3350, glicerin, szerbitől, propiiéngiikoi, PSO-PPO-blokk-kopoiimerek és más poliaikohoiok és pol. rét erek. A találmány keretein belül különösen előnyösen a zselatin és a EEG, főleg a EEG 3350 elegyét alkalmazzuk. A ta~ 1 á 1 m á n y s z e r i n t ί z s e lati n kap szu I a P EG-1. .a r t a ima kü 1 önö s en e I ön y ö ·· sen 1-10 tömeg*, főleg 3-3 tömeg%. A különösen előnyös zselatinkapszulák 4-0 tőmegszúzalékos mennyiségben tartalmaznak PEG-t, és a találmány szerinti legelőnyösebb PEG-tartalom az 5 tömeg!, A zselatíntartalmű kapszulaanyagok esetében a találmány szerinti .kapszulák TEHS- vagy hal.ogénszárítós nedvessége előnyösen kisebb r tűt s/sn/aszgo mint 12%, különösen előnyösen < 10%.

Ha kapsznlaanyagként oellulőzszármazékof alkalmasunk# ügy előnyös a (nzdroxi-propii) “metil-oeiiulöz# (bidroxi-propil) ~cell.oiöz, metil'-ceilelös, (hidroxi-met ü) -cellulóz és a, (hidroxi~et Ili ~ ••••cellulóz használata. Ebben az esetben kapsznlaanyagként különös e n {h 1 őr ex i - p r a p zin·· me t i 1 - se 11 n 1 ό z t (H ki c }, főleg Η P Ml 2 010 - t alkalmazunk. Káoszulaanyagként oeliuiozazármazékot alkalmazva a TEbS- vagy a haiogenszárités nedvesség előnyösen kisebb mint 8% és különösen előnyösen kisebb mint 5%. A legelőnyösebb az, ha a esiluiőzszármazékbói készült inhalásiós kapszulákat a fciotropiamiartsimu inhaláeiős por betöltése előtt kisebb mint 4%-os, kü.....

Ienösen előnyösen kisebb mint 2%-os TSWS- vagy halogénszárxtös nedvességűre szári t j ak..

Ha a kapszuiaanyag szintetikus műanyag# úgy ezt a találmány szerint előnyösen az alábbi osoporfboi választjuk ki: pölietiié™ nek, pelikarPonátök# poliészterek, polipropilének és a polzetilén-tereftaiátok· o találmány szerinti inhaláeiős kapszulákhoz

szintet! ka s_: mü an ragként (	dí lő nős e n e 1Ö nyös	polietiléneket.	poi 1-
karbonátokat vagy poliéti	1 éri -1 e r e f t a 1 á t o ka	t alkalmazni. Ha	a ka-
iái mány szerinti, egyik kü	Ionosén előnyős r	raps aula anyag ként	pó 11-
etilént alkalmazunk, ügy	ez 000—1000# elön	yosen $10-080 és	küld-

nősen előnyösen 000 kg/ső (high őensity polyethylen) sűrűségben kerül alkalmazásra. Kassáulaanyagként szintetikus műanyagokat alkalmazva a TEKS- vagy a halogenszáritös nedvesség kisebb lehet mint 1%, adott esetben kisebb lehet, mint 1%.

Az üres kapszulák előállitása után a találmány szerinti inhaláoiös kapszulákat a fentiekben megnevezett kivitelezési módok r : ,· IC ÍÁ> /UőJ * V» egyike ezerint tiotropiumtartaicú porral tóitjak meg. Ez a betöltés a technika jelenlegi állása ezerint ismert el járásokkal történhet, A betol tétre felhasználni kívánt üres inhaiáeiős kapszulák előállítása azt ötén a technika jelenlegi állása szerint lécért módon történhet, például bemeriféses, buborsknyocásós, fröccsöntéséé, erzruderes vagy kérészthűzásoe eljárással.

Lényeges a találmány szerinti inhaiáeiős kapszulák előállításánál az, hegy amennyiben a hatcanyagtartalmű inhaiáeiős por betöltése előtt, a megfeleld tárolás vagy előállítás ellenére a kapazniaanyag cár nem kielégitőén alacsony nedvességtartalommal áll rendelkezésünkre, ágy az üres kapszulákat megszáritjuk. Ezt a szárítást addig folytatjuk, amíg azt a nedvességet el nem érjük, ami a találmány szerinti specifikáció maximális 15%-es lábú- vagy halogénszárlfős nedvességtartalmának felei meg.

A találmány keretein belül az inhaiáeiős kapszula és az inba lett jelentése ugyanaz,

A találmány tárgyát képezi továbbá az olyan kapszulák alkalmazása a tiotropiumtartalmu inhaiáeiős pert tartalmaző inhalet,tek (inhaiáeiős kapszulák) előállítására, amelyeket a kisebb cint 15%-ea TEdS- vagy halogénszáritus nedvességtartalom jellemez, és amelyek a fentiekben megnevezett kapazul.aa.nysgokból készülnek, A találmány keretein beiül, a kapszula megjelölést az üres, tehát inhaiáeiős port cég nem tartalmazó inhaiáeiős kapszulákra használjuk,

A találmány szerint előnyösek azok az inhaiáeiős kapszulák, amelyek ö,Oöl-x% tiotropinekoncentrációjn Inhaláolős port tarKülönösen •Y X azok az inhaiáeiős kapszulák.

ts ima z n a k i · ill b / cc· > <' XX ff fi X * « * V 1 ¢. V Α· * * Y * Υ * « **<< <· Μ «ί amelyekben az inhaiáoiős por 0,05-0,3%, előnyösen 0,08-0,64% és különösen előnyösen 0,16-0,4% tiotroplümot tartalmaz. A találmány keretein belül a trotropiüm bányádéra megadott százalékos adatok az inhaiáoiós por Ossz tömegére vonatkoztatott tömagszáza lékoknak felelnek meg.

Tiotroplnm alatt a szabad ammönlamkationt értjük. E11enIonként (anionként) a kiötlő-, orozd η-, joöid-, metánazulfonát-, p-tolaoiszaltanét- vagy a meti1-azulfétion szerepelhet. Ezek közül az anionok közöl a foromldion az előnyös. Ennek megfelelően a találmány tárgyát előnyösen az olyan inhaiáciös kapszulák képezik, amelyekben az inhaiáciös por 6,0012-2,41% éiotropium-bromidót tartalmazó

A találmány szerint különösen fontosak azok az inhaiáoiős porok, amelyek a tiotropinm-bromidot 0,048-0,96%-os, előnyösen 0,006-0, 7?%™OS: de főleg 0,lá-ö,49%-os koncentrációban tartalmazzák.

A találmány szerinti inbaietlekben levő inhaiáciös por a találmány szerint előnyös tiotropinm-bromidot hidrátjai formájában is tartalmazhatja. Ezek közül különösen előnyös a kristályos tiotropium-bromid-monohidrát. Ennek megfelelően a találmány az olyan inhalettekre vonatkozik, amelyekben az inna iáéi ős por 6,0012-2,5% kristályos tiotropinm-bromid-monohidrátot tartalmaz. A találmány szerint különösen fontosak azok az inhaiettek, amelyekben az inhaiáciös por 0,05-1%, előnyösen 0,1-0,8% de főleg 0,2-0,5% kristályos tiotioplnm-bromid-monohidráfot tartalmaz. A találmány keretein belül tiotrop1um-bromid-monohidrát alatt minden olyan kristályos tiotropium-bromid-mgnöhidrátot értünk, amely a kísérleti részben részletesen ismertetett szintetikus m, mr ,mz * * eljárásokkal nyerhető „

A találmány szerinti inhaláords kapszulákban (inba let tökben; leve inhsiáciős por a natőanyagon kivel legalább egy segédanyagot tartalmaz. Ez állhat egy egységes segédsnyagfrakcioből, aminek a kerepes szemesemérete például 15-80 pm vagy egy durvább se™ gádanyagfrakodó, aminek a közepes szemcsemérete 15-30 pm és egy finomabb segedanyagfrakció, aminek a közepes szemcsemérete 1-9 pm keverékéből. Ha a segédanyagkeverék durvább és finomabb segédanyagtól áll, ágy a finomabb segédanyag aránya előnyösen 1-20%, a segédanyag összmennyiségere vonat koztatva.,

Amennyiben a; segédanyag a durvább és a finomabb frakoiojű segédanyag keveréke, úgy a találmány szerzel.;, in haláéi és kapszulák különösen előnyösen 17-50 pm, főleg 20-10 pm közepes szemcseméretű segédanyagot és 2-8 um, főleg 3~-7 pm közepes szemcseméretü segédanyagot tartalmaznak. Ennek, az itt alkalmazott értelemben a közepes szemesemére! alatt a térfogatéloszlásbbi az 50%-os értéket értjük, amit száraz-diszperzids módszer után egy iézeraiffrakdömétezrei mértünk meg. A találmány szerinti inhalettekhez előnyösen olyan inhaiáoiés port alkalmazunk, amelyekben a finomabb segédanyag aránya 3-15%, különösen előnyösen 5-10%, a segédanyag teljes mennyiségére vonatkoztatva. A találmány keretein belül megadott százalékos adatok esetén mindig tömegszázalékekről van sző.

Ha a találmány keretein beiül keverékre hivatkozunk, úgy ezalatt mindig olyan keveréket értünk, amit tisztán definiált komponensek összekeverésével nyertünk. Ennek megfelelően például a durvább és finomabb segédanyagok keveréken mindig olyan keverőϊ, m e/m> ^: η η η n r^: η η η η^: n u^: u u u - - n -:keket értünk, amelyeket a durvább és s finomabb segédanyagkömt,o nensek összekeverésével nyertünk.

A segédanyagkeverék összetevői kémiailag azonos vagy különböze vegyuletekből állhatnak, ahol előnyös az az inhaláoiős por, amelynél a segéöanyagkeverék összetevői ugyanabból a kémiai vegyü 1eöböl á11nak,

Ha segédanyagként a durvább éa a. finomabb segédanyag keverékét aikaimazzuk, úgy ezek szintén kémiailag azonos vagy különböző vegyületékből állhatnak, ahol előnyös az az inhaiáoios per, amelynél a durvább és a finomabb segédanyagérakciöfc ugyanabból a kémiai vegyületböi állnak.

A találmány szerinti, inhalettekben alkalmazásra kerülő inhaiáeú.ős por esetében fiziológiailag elfogadható segédanyagokként szerepelhetnek például az alábbiak: monoszscharlöok {péidáni a glükóz vagy az arabinoz), diszánhatadok {péidáni a laktóz, szacharőz, maltéz? , oigo- és poiiszacnaridok (például a deztránok), peliaikoholok (például a szerbit, manóit, xillt;, sók (péidáni a nátbiüm-fciotiá vagy a xaIszom-karboné 1; vagy keverékeik. Előnyösen mono- vagy diszaonarídokat. alkalmazunk, ahol a lakkéinak vagy a glükóznak főleg, de nem kizárólag a hidrátáaik formásában való alkalmazása az előnyős, A találmány szerinti értelemben segédanyagként különösen előnyösen laktözt, főleg laktóz-monoéidrátör al ka ima zunk,

A találmány szerinti inhaláoiős kapszulákat például olyan inhalátorokban alkalmazhat jut, mint amilyenekre! a WO 99/28958 számú nemzetközi nyilvánosságra hozatali irat tudósit, agy, a találmány szerinti Inhalettek alkalmazására különösen előnyös

Ρ,νΜΐ&ζ ί <

inhalátort szetszeralt állapotában zz 1. ábra mntat be. Ezt, az inhaiáoiös kapáruIákból a portormába gyógyszerek inhalálására szolgáló készüléket (Handiualer) jellemvi. a. kózztlókh&z íl), aminek két ablaka (2) és egy fednie (3) van, amiben a levegőbemeneti nyilasok vannak és ami Ossza van kötve a kapszulakamrával (i_; amin agy, két csiszolt tűvel (7) ellátott, egy rugóval. (8) szerver: mozgatható nyomógomb (9) van, val. amint agy tengelyen (lö) át billenthető és a készülékházzal (1) , a fedéllel (3) és agy sapkával (111 összekötött torkolat (12). A kapszulakamrát egy szaró (5) sarja io, A szórót egy, a torkolattal (12) szilárdan összekötött szürötartö rögzíti..

A találmány szerinti innaláoios kapszuláknál a kapszulánkén· ti töltési mennyiség 2-50 mg, előnyösen 4-2 3 mg inhaiáciős por.

Ezek 1,2-60 pg tiotrópiumot tartalmaznak, A különösen előnyös

4-6 mg inhaiáciős por/inhalácios kapszula töltési mennyiségnél az Inhalátrős kapszulák agyanként 1,6-48 pg, előnyösen 3,2-38,4 pg és különösen előnyösen 5,4-24 pg tiotropiamot tartalmaznak. A 18 pg slótropzumhartalon például 21,7 pg ti.otropium-bromid-tartaiómnak felei, meg,

Tehát a 3-10 mg inhaiáciős por töltési mennyiségű inhaiáciős kapszulák a találmány szerint előnyösen 1,4-96,3 pg tiotropinm-bromidot tartalmaznak, A különösen előnyös 4-n mg inhaiáciős por/inhaláciös kapszula töltési, mennyiségű inhalációs kapszulák kapszulánként 1,5-57,8 pg, előnyösen 3,9-46,2 pg és különösen előnyösen 7,7-28,9 pg tiohropium-bromidot tartalmaznak, A 21,7 gg tiotropium-hromid-tartalom például 22,5 pg tiotropinm-hromid-monohidrát-tarts lomnak telei meg.

v r: z •ív

Tehát a 3-10 mg inhaiáeiős gór töltési mennyiségű inhaiáeiős: kapszulák előnyösen 1,5-100 ug tiofropi.um-brOmld-monohidrátöt tartalmaznak, A különösen előnyős á-6 mg inhaláciés por/inbaiáelás kapszula töltési mennyiségű inhaiáeiős kapszulák kapszulánként 2-60 ug, előnyösen 1-16 μο és különösen előnyösen 6-60 ug tiotropium-br omi d -mo noh1drát ot t a rt a Ima ζ n a k.

A találmány alapvető feladatának megfelelően a találmány szerinti inhaiáeiős kapszulákat, az egyszeri dózis pontosságának az értelmében nagyfokú homogenitás jellemzi. Ennek értéke <8t, előnyösen <61 és különösen előnyösen <4%,

A találmány szerinti inhaiáeiős kapszulák betöltéséhez előnyösen használható inhaiáeiős port az alábbiakban leírtak szerint nyerhetjük. A kiindulási anyagok bemérése után először a segéöunyagkeveraket készítjük el azokban az esetekben, amikor segédanyagként durvább és finomabb segédanyaghányadből álló keveréket keli alkalmaznunk, Ha segédanyagként a segédanyagrészecskék közepes szemcseméretének a vonatkozásában egy egységes frakciót (példád 15-30 pm) alkalmazunk, ügy kimarad ez az első lépés. Végül elkészítjük az inhaiáeiős port a segédanyagból, adott esetben a segédanyagkeverékből és a hatöanyagbői, A tio™ tropiumtartalmú inhaiáeiős por betöltése előtt a találmány szerinti inhaiáeiős kapszulákat addig száritjuk, amíg ezek a találmány szerinti mar reálisán megengedhető fokú TSdS- vagy halogén*· szárihős nedvességüket el nem érik. Ezt követi a portartalmú ishaláolős kapszulák elkészítése, a technika jelenlegi állása szerint ismert eljárások alkalmazásával.

Az alábbiakban közölt előállítási eljárásoknál a megnevezett '•''7 .· pj. b/iVb komponenseket olyan tömegarányban alkalmazzuk, amint ez a korábbiakban leirt inhaláeiős porősszef. étele kben szerepelt.

na segédanyagként durvább éa finomaoö segéö.anyaghányadbői álló keveréket alkalmazunk, úgy a durvább és a finomabb segédanyaghányadot egy alkalmas keverés tartályba visszük. A két komponens beadása előnyösen egy szítagrannlátoron át történik, aminek a iyufcbosége 0,1-2 mm, különösen előnyösen 0,3-1 és a legelőnyösebben pedig 0,3-0,6 mm.» A keverés tartályba előnyösen előbb a durvább segédanyagot majd a finomabb segédanyaghányadot visszük be. Ennél a keverését eljárásnál a két komponenst előnyösen apránként adjuk be ágy, hogy előbb a durvább segédanyag egy részét visszük be majd váleakozva a finomabb és a durvább segédanyagot» A segédanyagkeverék előállításánál különösen előnyös a két kozponens váltakozó, réteges beszitálása. A két komponens beszitálása előnyösen váltakozva egyenként 15-45, különösen előnyösen egyenként 20-40 rétegben történik. A két segédanyag összekeverése már a két komponens beszitálása alatt is végbemehet. Előnyős azonban ba az összekeverés csak a két összetevő réteges beszitálása után megy végbe.

.0 fenti lépés természetese:! elmarad, ha a. részecskeméret vonatkozásában egy egységes segédanyagfrakoiőt alkalmazunk (például a közepes szomosomérez 15-00 pm:.

Végül a segédanyagot, adott esetben a segédanyagkeveréket és a hatóanyagot egy alkalmas zavaros tartályba visszük. Az alkalmazott hatóanyag részecskéinek közepes szemcsemérete 0,5-10 pm, előnyösen 1-6 pm és különösen előnyösen 2-5 pm. A két komponens beabasa előnyösen, egy szifagranuláteron át történik, aminek a

7? .nmem lyukeösége 0,1-2 mm., különösen előnyösen 0,3-1 mm ee a legelőnyösebben pedig 0,3-0,6 mm. A. fceverös tartályba előnyösen előbb a segédanyagot majd a hatóanyagot visszük be. Érméi a keverésen eljárásnál a két komponenst előnyösen apránként adjuk be. .A segédanyaqkeverék alkalmazásának az esetében különösen előnyös a két komponens váltakozó, réteges beszitálasa. A két komponens nesz.it ázása előnyösen váltakozva egyenként 25-85, különösen előnyösen egyenként 30-60 rétegben történik. A segédanyagkeverék és a hatóanyag összekeverése már a két komponens heszitálása alatt is végbemehet.. Előnyös azonban ha az összekeverés csak a két összetevő réteges beszitáiása ntán megy végbe. Az igy kapott porkeveréket adott esetben, éjből egyszer vagy többször a szstagranuiátorra vihetjük, és végül ezzel egy újabb keverési eljárást hajthatunk végre.

A találmány szerinti eljárás egyik további előnyös kiviteli alakjában az inhaláoíös kapszulákba. betöltjük a ziotropaum-bromid-tartalma, a fenti eljárással nyerhető inhaláoíös port, majd ezzel az alábbiakban leirt szárítási eljárást hajtjuk végre. A betöltött kapszulákat az első bázisban (szárítási fázisbán) 1.0-50 dl, előnyösen 20-40 dl, különösen előnyösen 20-35 1 hömérsékieten 0,5-10 őréig, előnyösen 1,5-0 óráig, különösen előnyösen 2-5,5 éráig de leginkább 2,5-4,5 éráig legfeljebb 301-os, előnyösen, legfeljebb 201-os ss különösen előnyösen mintegy

5-151-os relatív 1égnedvesséoü levegőnek tesszük ki. Relatív légnedvesség alatt a találmány keretein belül a levegőben a vízgőz parciális nyomásának és a viz tenziöjának a hányadosát értjük, az illető hőmérsékleten. Az ezt követő másodok fázisban ram asm (egyensúlyi fázisban) a kapszulákat lö-5ű te, előnyösen 25-70 te, kbl ön esen előnyösen 25-01 ^:te hőmérsékleten 0, 5™lö özéig, előnyösen 1,5-0 éráig, különösen előnyösen 2-5,5 őreié de leginkább 2,5-7,5 özéig legfeljebb 35%-os, előnyösen legfeljebb 255-os és különösen előnyösen mintegy 10-20%-os relatív iégnedvességö levegőnek tesszük ki. Amennyiben az előző eljárási lépésben a hőmérsékletet a szobahőmérséklet {vagyis 20 te; felé állították be, ágy ezt követi adott esetben egy lehölési fázis. Ebben a lehűlést fázisban a kapsznia.kát mintegy 23 ^;C~os hőmérsékleten 0,1-6 őzéig, elÖnyösen 0,5-4 őréig, külenesen előn yesen 0,75-2,5 óraig de leginkább mintegy 1-2 Óráig legfeljebb 355-os, előnyösen legfeljebb 255-os és: knlenösen előnyösen mintegy 10-20%-os relatív iégnedvességö levegőnek tesszük ki, Egy különösen előnyös kiviteli formánéi az egyensúlya- és a iehűlési fázisban agyanolyan relatív iégnedvességö levegőt alkalmazunk, na a találmány keretein belől a hatóanyag foga imát használjuk, ügy ezalatt a tlofroninmot értjük, A tietropinmra való hivatkozás, ami a szabad, aamoniumkationt jelenti, a találmány szerint a tiotrepinmra egy sója formájában velő hivatkozásnak felei meg {tiotröpiam-sö0 , ami ellenionként egy aniont tartalmaz:, te találmány keretein beiül. alkalmazható fiotropiam-sők alatt olyan vegyületeket értőnk, amelyek a tiotnopiumen kívül eiieníonkent (anionként) klorld-, oromid-, jódig-, metánszülfonát-, p-teluoisznlfonát- vagy metii-szaifationt tartalmaznak, A találmány keretein beiül az Összes tiotropinm-ső közül a tiotröpium-bromid az előnyös. A tiötropium-htomiöra velő hivatkozásnál a találmány keretein belől a tiotropium-bromid. összes lehetséges amorf és

ΖΖ,ΒΡΟΖ kristályos módosulatára io hivatkozunk, Ezek például a kristályszerkezetükbe o Idöszermoj.ekuláks t zárhatnak be. A ti otr ópium--broraid összes kristályos módosulata körül a találmány szerint árok ar előnyösek, amelyek a kristályszerkezetükbe vizet zárnak be (hidrátok), A találmány keretein beiül különösen előnyös a kristályos tiotropinm-bromid-monohidrát., amit az alábbiakban, részletesen ismertetett módon nyerhetünk.

A. találmány szerinti tiotropiamtartsimú inhalációs kapszulák előállttásátor először is a tiotropíumot kell a gyógyszerészeti alkalmazásra használható tormába hozni. Ebből a célból a liotropiura-bromldot — amit as Ee 418 716 él számú szabadalmi bejelentésben ismertetettek szerint állathatunk elő — egy további kristályosítási eljárásnak vetjük aia, A reakciókörülmények és az oldószer megválasztásától függően különböző kristálymódosulatokat nyerünk, A találmány szerinti inhalációs kapszulák előállítására a kristályos tiotropiam-bromid-monohidrát nagyon alkalmasnak bizonyult.

Az alábbi példák a találmánya magyarázzák, anélkül azonban, hogy a találmány tárgyát a példák eseteire korlátoznánk.

Kii nőnlásx anyagok

Az alábbi példákban segédanyagként laktór-monohidrátot {200b} a lkaimét tank. Ez például a Epe International cégtől,· 24 60 Végnél./Hollandra, Eharmazose zööM terméknéven szerezhető be.

Az alábbi példákban a iakföz-morohidtétot (200M) durvább segédanyagként is használtuk, ha segédanyagkeverékek kerültek alkalmazásra, Ezt például a DöV Internetional cégtől, rítt Veghei/ Hollandia, Ebarmatose 200M terméknéven szerezhetjük be.

•g. m épm

Az alábbi példáiban a segédanyagkeverékek alkalmazása esetén finomabb segédanyagként laktez-monohidrátót (Spj alkalmazunk, azt mikronizáiásos el járással. a laksóz -monohidrát lo-lk-böl nyerhetjük, A la.ktöz-menohidrát 2Ö0M-t példáéi a DHiV International cégtől, 5150 Veghel/Boilandia, Pharmatose 20ΌΜ terméknéven szerezhetjük le,

Krirstályog tloferopiurí-bx-oraid-sionohidrát eld'állátása

Alkalmas reaktorban 25,? kg vizbe 15, Q kg tiotropiúm-bromidót mérünk be. Az elegyet 80-90 ^<?C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten addig keverjük, amíg tiszta oldat nem keletkezik. 0,8 kg nuoosnedves: aktivszéuet 4,4 kg vízben lei1szapoionk, és ezt a szuszpenziöt a tiotropiumtartaimú oldathoz adjuk, és 4,8 kg vízzel bebbi.it juk. Az igy kapott elegyet 8 0-90 Ai-on legalább 15 peroig keverjük majd egy futott szűrön keresztül egy 70 il-os kdpenyhbmérsékletüre elomelegitett készülékbe szűrjük bele. A szűrőt 8,5 kg uizzel beöblítjük. A készülék tartalmát 8-5 °CZ20 perc sebességgel 20-2 5 ^:;'C-ra hütjük le. Hideg vizes hűtéssel a. készülék tartalmát lö-In *C-ra. továbbhutjük, és a kristályosodás a legalább egy órás utókeverés során befejeződik, A kristályokat egy nnotsszürdn szűrjük ki, és a kiszűrt kristálykását 9 liter hideg vízzel (1.0-15 ^ÖC) ás hideg acetonnai (10-1.5 ti) mossuk, A kapott kristályokat 25 °'C~cn kát órán át nitrogéngázáramben megszánt·,· a 1.8,4 kg t iotropium-bromiu-monohidráfcot nyerünk (kitermelés: 86%).

A fentiekben leírtak szerint nyert kristályos tiotrópium-bromid-mónohfdrátot DSC-vei (differential seanning caiorimetry; vizsgáljuk, .A uSC-diagrammon két karakter i azt ltot jel van. Az

ű.mtAít

Λ # ♦·♦ Λ* *·*

X ΐ * S * « * X¹ ·* ¥ * * * <

$* 'Τ Χ0 ,.i. ♦·*♦» első viszonylag széles andoterm jelet 50 és i20^: 0 között a tíetropium-l?rbmid-m.önohidrát vízvesztésére lehet visszavezetni. A második viszonylag éles endoterm maximumot 230 y 5 hőmérsékletéé az anyag megolvadásához rendelhetjuk hozzá. Ezeket az adatokat egy bettler 333 621 készüléken mértük és Hettier S3AR Softvaré-Paksi segítségével lettek kiértékelve, őz adatokat 10 R/ perc ielfütési sebességnél kaptak,

A kr istái y o s t i ot ropi um—bromád-monohlőrétől IR-spe kt ruma jellemzi. Az adatokat egy bicolet Ella spektrométerrel nyertük, és ezeket a bicéiét Softnarepakei OHRIC, version 5.1 segítségé-

vei értékeltük ki, A	mérést 2,5 nmei	11 öt ropi um-bromid-monoh 1 d
rét tad. 300 mg KSr-ban	hajtottak végre,
Az alábbi tábláz	at az IR-spektrum	lényeges sávjainak néme
iyikét zartaimazze::
Hal 1 ams zám. (cm')	Hozzárendelés	R.e z g e s 11 pu s
3570, 3'42d0tk^: 13	ő-H	kötésirányú rezgés
310:5	etil C-H	kötésirányú rezgés
Inöéyjyjjytllt 1	3-6·	kötésiránya rezgés
1260	epoxi d. C-Ό	kötésirányú rezgés
1035	észter 6-33	kötésiránya rezgés
720	tio fér:	gyürürezgés

A fenti eljárással nyerhető kristályos tiozrepi am-bromid-mohöhidrátot az egykristály röntgenszerkezetanali. zise szezioz egy egyszerű monoklin cella jellemzi, az alábbi dimenziókkal:

a - 16.0774 1, b - 11,0711 A, o - 0.9321 a, β - 102,6910 v 2096,06 in Ereket ez adatokat egy AF37R-4-kérdikfrakzométeren (Rigaka) a réz monokromatizáit Eu-sngárzásának a felhasznámtrr.ys r- j-: ^-13 -1...... . ^::; t; -y ttttt^ttzz.zztltzitNlttttt'j

iásával. nyertük. A szertezetoiőas és n kristályos szerkezet finomítása közvetlen módszerekkel (SHoLXSSé program) és hMLQ-frnozárassa) : lassan program.) történt, az Így nyert kristályos tiotropium-bromid-monohidrátot Ismert módszerekkel. mikron! zártak, hogy s hatóanyagot olyan közepes szemcseméretü formában nyerjük, ami megfelel a találmány szerinti spéciflkadénak,

A.;, alábbiakban azt Írjak le, hogy hogyan történhet a találmány szerrnti készítmény különbőzé összetevőinél a közepes szemcsőméret meghatározása,

Aj Λ finoman olosnlaboáá laktép sg^scooméretének a meghatáronésa áásvokévsűlék ás boállxtávok:

A mérési feltételek kialakítása a gyártó által ajánlott feltétélekkel való egyezésben történt.

Mérőműszer: üüföo lézersugáréi :rajlásos spektrométer, (nympaTeo)

Diazpergálö egység

HöDOS szárazdaszpargáló, sz.1 vétölcsérrel (SympaTec)

Minta mennyisége:

a mg-tő)

T érmé k be v 1 te 1. e:

Visel teagöválya, óympsteo cég

Rezgővályű frekvenciája: éO-tŐl. 1001-ig emelkedő

Míntabevitel tartama: 1-15 sec (100 mg esetében)

Gyújtó távolság:

100 rm: (mérési tartomány: 0,0-115 pm)

Mérési, idő:

kb, 15 arc (He mg esetében)

Cikluslöö;

msec

Start/0top lé-nál 23 csatornára

Oiszpergáió gáz préslevegő

Bte®:

Kiérték© 1 esi m ód:

maximális

ÜLD

Egy kártyalapon legalább 10ö mg meghatározol kiránt anyagot merünk be. Egy másik kártyái aggal minden nagyobb agglomerátumot szétnyomank, Ezután a pert finoman eloszlatva rászórjuk a rezgővályú elülső felere (körülbelül 1 cm-re az elülső ezéletel) , A mérés elkezdése után a rezgöváiyű frekvenciáját körülbelül 101•tői iOOé-ig (a mérés vége felé) variáljuk, A teljes minta beviteléhez szükséges idő: 10-15 sec,

B) A mikronizáXt 'fciotropxum-htomid-.monobxdsáfc szemésomámef-énak a meghatározása

WrákászáXáÁ ás beállttárnokc

A mérési feltételek kialakítása s gyártő által ajánlott feitéto-

lekkel való egyezésben	történt,
Mérőmüszer:	Lé z e r s ug á r e I b a á 1 á. s o s 0HELOS)_f (Sympateci	spektrométer
Dl azpergaiő egység:	LOcOG szárazdiszpergálós· rel (úympateo)	szivőtölcsér-
Minta mennyisége:	50 mg - 4 00 mg
Té rmé k be vi t e le ::	Ginül rezgővályú, Gymcatee	cég
Eezgővályö frekvenciája	: 10.....tői iOOá-ig emelkedő
Mintabevitel tartama:	15-25 sec (200 mg esetében)
Gy a j t b tá ν ο 1 s ág:	ISO mm (mérési tartomány·: ü	,0-175 ac:
Mérési idő:	kb, 15 sec (200 mg ecetében	1 5 5 ^:
Cikiásidő:	2Ü mséé: :: : : ( :: ··

•í ζ, eny sz k A ,

Start/Stop

Ik-nái 28 csatornára

Dl. s ζ p e r g á 1 o gáz:

préslevegő

maximál 1 a kérési mód:

e.HLó

Egy kártyalapon kőrúlPeiúl 200 mg meghatérezni kívánt anyagot mérünk be. Egy másik kártyalappal minden nagyobb agglomerátumot azétnyomunk. Ezután a port finoman, eloszlatva rászórjuk a rezgővályú elülső telére (körülbelül 1 cm-re az elülső szelétől) .. A. mérés elkezdése után a rezgőváiyü frekvenciáját körülbelül iol-tői iOOt-ig (a mérés vége felé) variáljuk. A minta bevitelének a lehető legfoiyamatoaabbnak keli lennie, A. termékmennyiségnek azonban nem. szabad tol nagynak lennie, hogy kielégítő diszperzélést érjünk el. A teljes minta beviteléhez szükséges ide például 2úti mg-nál körülbelül lő-zá sec, 1 js:/

C) A I&kbóss 2Ö0M bz-fömceeméretének a meghaPáro&ássa áfé,rŐké.ö.zü.le.k ás .bea.l.lxfások:

A mérési feltételek kialakítása a gyártó által ajánlott feltételekkel való egyezésben történt.

Mérőműszer: Lézersugáréibaj iásos spektrométer (HE LOS}, (3ympa tec)

E1azpe rgáló egység:

PODCS szárazdiszpergáló, szivőtöleeér rel (Eympateo)

Hinta, mennyisége:

őüű mg

Termék bevitele:

Rezgővélys frekvenciája

V1BRI típusú rezgővályú, Sympafeo

13-tol inöt-lg emelkedő ?, mdáz * < <· ♦ ν * <

λ ψ χ * « χ > ·.·>

« φ X <· X * >

ν X X # X χ' <· * *♦·#·« * * Α « ·’ * * <

Gyujtőtávolságjl):	200 mm	(mérési tartomány:	1,3-360	μη;
Gyű jtétávoiság .(2) :	600 mm	(mé rési t a rtömény;	4,5-375	pm)
Aé r é s i/sá rakcz ás i rád;	.1 u s e c
Ciklus.idő;	10 mset
Ltart/Gtop	1%-nál	19 csatornára
Nyomás;	2 bar
vákuum; - i 1	maximális
Kiértékelési mód;	BELL

Mieüae2dkéam.Itéa/revméi:bevlPel;

agy kártyalapén, körülbelül 500 mg meghatározni kívánt anyagot mérünk be.. Egy másik kártyalappal minden nagyobb agglomerátumot azétnyomunk. A port a rezgőváiyá tölcsérébe visszük. 1,2-1.,4 mm távolságot állítunk be a rezgovályü és a tölcsér között, A mérés elkezdése után a rezgőváiyú amplitúdóját 0%-röl 10%-ra fokozzuk, amíg be nem áll a folyamatos termékáranlás, Ezután az amplitúdót körülbelül 18%-ra csökkentjük, A mérés vége felé az ampiitüdöt

100%-re emeljük fel.

Készülékek;

Az inhaláciös por előállításához például az alábbi gépeket és készülékeket használhatjak:

Keverné hertély illetve perÁevevÖz AhÖn-kezekas keverd 20ÖL.? Típusú LFESlob-r; Gyártó; Engeismamn cég, 0-67052 nadmigshafen, Szitagrannlátorpuatro Comil; Típus ; 107-S; Gyártő; Jóisten &

Rettenbaum cég, D-51420 Bergisch-Gladbaeh..

k TERO-nedsességtartalom meghatározásához az alábbi készüléket használtuk, a gyártó által megadott használati utasítást alku Imézva, ^:: 1 rz.sansz « φ * * *

V ΦΦ Λ Φ X ΦΦ Φ χ χ φ: Φ ν

Φ X Φ* Φ

KépzüiaÉ a S’^S-jsedvaaaégrfcarfcaloja me^ha fcármráaáhoa;

Gyártó: TEdS Elektront?; cég, Hamburg

Tápnam l...... jájöMkláÜa-a)ti 11((- .3 ·· ··.., g --1-3--1 -1 t

Mérési tartomány: 1-85% nedvességtarta1om

Mérési pontosság: 'választott méréstartomány végértékének az 11-a

Hálózati csati.: 220 V a 10%, 50-60 Hz

1. haiogénszáritös nedvességtartalom meghatározásához salamint a TSMS-készüiék hitélesítéséhez az alábbi készüléket használtuk, a gyárts által megadott használati utasítást alkalmazva.

Xé«snS2é& a halo^'éiíaaáx'xfcő.a ttedvessegrfcarfca2öja xaegrhafcaroaáaáhojrí

Mettler halogénszáritó HE 73; Gyártó: Mettler-Toiedo cég,

D-35396 Gie0en.

Az üres inhaláeiős kapszuláknak tiotropiumtartalmü inhaláeiős porral valé megtöltéséhez az alábbi készüléket haszna 1fok.

X&psattXatöIfcő gpáp:

Méz; Típus: Gluby Gyártó: MG2 S.r.l, 1-H006Ö Pián dr Masina di Pianoro (BO;, Olaszország.

1. példái:

2».1: Segédany&g.kev'erék;

Durvább segédanyagkomponensként az inhaláeiős célra szolgáld isOátóz-mcnohidrát 20öM-bői 31,82 kg-ot, mig finomabb segédanyagkomponensként 1,68 kg iaktéz-monohidrátot (Saru alkalmaztunk. Az ezekből nyert 33,5 kg segédanyagkeverékben a irnomabö segéda n y a g komp ο n en s s r á n y a 51.

Egy alkalmas szitagranuiátoron keresztül, amiben a szita lyukboaége 0,5 mm, egy alkalmas keverés tartályba az inhaláeiős célra szolgáló iaktöz-monohidrát 200M-böl körülbelül 0,8-1,2 kg: ? , b.i :>/3h’ « φ *» X * *<· ·* * ' X » < *· x x X * * « ♦.

Μ?**»** Χ· '<· X > ν ί:»Λ» χ*··χ '••'•Μ

-oi viszünk be, Végül rétegenként vél tekerve beszilelünk laktéz-monoh.idrátel (tnm), körülbelül 0,(15-0,07 kg-os adagokban es inhaláolés célra szolgaié laktóz-mc-nohiáráz 2öOH-t, 5,0-1,2 kg-es adagokban. Az inhaláoíös célra szolgaié laktőz-monohidrát 200M-t és e laktéz-monobidrátot (5um) 31 illetve 30 rétegben adjak be (tűrés: t 5 réteg).

Végül a beazltált összetevőket Összekeverjük (keverés: 000 perc⁵) .

1,2: Végété ver ék:

A végkeverék előállítására 31,37 kg 1.1 segédanyagkeveréket és 0,13 kg mikronizált t izitropium-bromid-monohidrátot viszünk be. Az ebből kapott 33,0 kg inhaláciés porban a hatóanyag kenten trselőja 0,4 tömegé,

A 32,87 kg laktóz-monohidraf 200b felhasználása közben ennek megfelelően járunk el, ha segédanyagként a közepes szemesemének vonatkozásában egy egységes segédanyag!rakoiőt alkalmazunk. Természetesen ebben az esetben az 1,1 lépés végrehajtásától eltekintünk.

Egy alkalmas szitagranalátofen keresztül, amelyben a szita lyukbösáoe 0,0 mm, juttatunk be egy alkalmas keverés készülékbe körülbelül 1,1-1,7 kg segédanyagét vagy 1,1 segédanyagkeveréket, Végül rétegenként váltakozva beszitáiunk izetzoplum-bremld-menohidsátot, körülbelül 0,003 kg-es adagokban és segédanyagot vagy

1,1 segédanyagkeveréket 0,6-0,8 kg-os adagokban, A segédanyagot vagy a segédanyagkeveréket és a hatóanyagot 47 Illetve 45 rétegben adjuk be (tűrés: t 0 réteg),

Végül a feszi iáit; összetevőket összekeverjük (keverés:

r>., rovat * * < V <

Λ * * *

A Α :* <· ν ❖

900' perc' } , A régkeveréket még kétszer a szítagranulatorra viszazét majd tértién alkalommal összekeverjék (kevéréé: 000 pcrcG ,

2, példa;

Az i_:, példa, szerint nyert keveréket tartalmazó inda iáotös tapszciák (inhalettek) az alábbi összetételüek:

iéotropáum-bromid-mehohiórát: é 0225 mg

Laktóz-'monohidrát 2Ό0Μ: 5,2025 mg

Lakzóz-nonchsőeát {5 pmd : 0,2750 mg

Remény zseiat intapszala (5% PEG 3550; 91 TEWS-nedv,} ^^C'tl tó összesen: 54,5 mg

3. példa:

Innalacids kapszula:

Tiotropium-hromid-mononidrát: 0,0225 mg Laktéz-monohídrát. zOOté 4,9275 mg Laktóz-mcnohidrát (Sgm;: 0,5500 mg Keményzselati nkageznla (5% véé 2250; 9% TEéS-nedv.. ) ζ.θ ,tó összesen: 54,5 mg

Az inhalációs kapszula előállításához szükséges inhalációs port az 1. példával analóg monon nyertük.

4. példa. :

Inhalációs kápsssüla:

T1ot rops um-feromic~moηohiöté t:	0,	..S. AS V fe é SA	mg
takrőzneononiárát 200G:	5,	2025	mg
Imktéz-msodOfei'Arát tögmju _:: (	0,	2750	mg
HPMC :'<2% TEWS--nedvesség; :		49, 0	mg
os s z e s en:		54,5	mg

Az inhalációs kapszula előállításához szükséges inhalációs

7?, agy * « .* * «. ♦ Μ « Φ ν X < * tt * tt * >

X ΦΦΦΦ φ φ port ar 1, példával analóg módón nyertük,

S. példa:

Inhaiáciős kapszula;

Tini. re p 1 .ua- b r omi d - me η o h i d r át :

Lektor -mon oh 1 a r á t 2 0 0 M:

Lektűr-menohd.drát {Süsü :

tedd efcr1 én{< 1% TEWS-nedvesség) ;.....................................

0,0225 mg 5,2025 mg 0,2750 mg ......100,0 mg összesen; 105,5 mg az inhalációs kapszula előállításához szükséges inhaiáciős poszt az 1 , példával analóg módón nyertük.

Inhaiáciős kapsscla:

Izetrop 1 um-hromid.-monohodrá t:

Laktőz-nonohzdrái 2002;

kelleti lén {<!% 2EW5-nedvesség)

0,0225 mg 5,1775 mg ......100,o mg

Összesen: ^rrrrrrt· llr'tl irtttm 1 őzt z')zz;tzz)^::zztzzz-ttt;_:1: ζ ζ ηχ_:: 105,5 mg áz inhaiáciős kapszula aléáliitásáher szükséges lehalászás port az 1. példával analóg mádon nyertük,

7, példa;

az I, példa szerint nyert keveréket tartalmazó inhalációs kapszulák (innal ettek) az alábbi összetételnek:

Tlet r epi um-őrom1d-mene h 1 ö r á t;	0,0225	mg
La fc t ő z - mo n eh 1 d r á t 2 0 02:	5,2025	áig
Laktez-monehidrát ;5gm);	0,2750	mg
Keményzselatinkapszuia (5% PEG 3350}	9 3,0	mg
összesen:	54,5	mg

hl imakamrában, alkalmas kiImakötuimenyek körött ezeknek a

Ό, mama kapszuláknak a víztartalmát körülbelül 8,7%-ra (a isWS mikrohullámú nedvességmérő készülékkel való mérés) áiiitattuk be, az alább.; módón, először a száritási fázist hajtjuk végre, amit az

úgynevezett agyér	rsulyi fázis követ, Végül a kapszulákat az úgy-
nevezet t le nőies 1	• fázisba visszük. Az igy megszáritott kapszulá-
kát ezután megl	eiald tárolási stabilitású kéezietgöngyölegbe

vagy hasenlébe esemaguljuk. elJáxáiS adatai.

n klievjf el tételek beáll itass, ae alábbi előirt értékekre:

száritási fázis:	W bi lei relatív légnedvesség 3,a óra
ügy e nsúlyi iá zi s:	db hl 16% reiat.lv légnedvesség
Lenül ész. fázis:	,.· y V.·'tt 13 Vi 16% relatív légnedvesség 1,d éra
A találmány	keretein beiül, a relatív légnedvesség alatt a
vízgőz pár e iá bi s	nyomásának es az z.jb.eto notokon a vrz tenzuöia.....
nak a hányadosát	értink.

a találmány szerinti értelemben a közepes szemesemére:: alatt

azt a s.un···ben kibe	gezett értéket értjük, amelynél a térfogatelosz-
Iásbol a részesek:	sk ööá-a kisebb vagy nagyobb szemesemére tö. mint a

megadott érték, á teljes szemcseméreteloszlás meghatározására zűré s 1. sebe z e r kén t 1 é z e r di f f r a k o i d t / s z á r a z d 1 s epe r g á 1 á s t ad. ka 1 m a z η n fc.

Claims

1. Inhaláciő'S kapszulák, amelyek inhaiáclés porként tiotrÓpiumot tartalmaznak agy fiziológiásán elfogadhat© segédanyaggal való keverékben, ahol a kapszulaanyagnak csökkentett nedvességtartalma van (a TEWS- vagy a halogénszáritós nedvességtartalma kisebb, mint 15%).

2. Az 1. igénypont szerinti inhaiáclés kapszulák, ahol a kapszulaanyag zselatin, cellulózszármazékok, keményítő, keményltőszármazékok, kitozán és szintetikus műanyagok által alkotott c a op ortb61 kiválasztott.

3. A 2. igénypont szerinti inhalácios kapszulák, ahol kapszuiaanyagként zselatint a poliotrléngiikol (PEG), előnyösen REG 3350, glicerin, szerbitől, oroplléngiikoi, V£0~E?0~őiokk-kopoii~ merek, és más pol 1 alkoholok és poliéterak álcái «1 kötött csoportból kiválasztott más adalékanyagokkal készült keverékben alkalmazunk, fe A 3, igénypont szerinti inkaiáciös kapszulák, ahol a kapszulaanyag zselatin mellett 1-1.5, előnyösen. 3-8 tömegé részarányban pólóét.!.lengi 1 kozt tartalmaz .

5, A 3. vagy 4. igénypont szerinti inhalácios kapszulák, ahol a kapszulaanyag TFMS- vagy halogénszáritós nedvességtartalma kisebb, mint 12%, különösen előnyösen < 10%.

6. A 2. igénypont szerinti inhalácios kapszulák, ahol a kapszulaanyag a fbidrozi-propii)-cellulóz, (hídrozi-propil)-metii-cellulóz, metil-cellulóz, (hidroxi-metii}-cellulóz és (hiörozi-e.t 11 }-cellulóz cellulóz származó kok csoportj ábél kiválasztott ...

ζ). Bzemsmmoaez g·?

·* »

7, A 6. igénypont szerinti inhaiáeiős kapszulák, ahol a kapszslaanyag IEWS- vagy halogéné zári fcös: nedvességtarta Ima kisebb mint 8%, különösen előnyösen < 5%.

8» A 2, igénypont szerinti inhaiáeiős kapszulák, ahol a kapszulaanyag a polietilén, poiikarbonát, poliészter, polipropilén és polletlién-tereftalát szintetikus műanyagok csoportjából kiválasztott,

9. A 8, igénypont szerinti inhaláciés kapszulák, ahol a kapszulaanyag a polietilén, poiikarbonát polietllén-tereftarát szintetikus műanyagok csoportjából kiválasztott.

XÖ. A 1. vagy 1. igénypont szerinti inhaláciés kapszulák, ahol a kapszúlaauyag 1SWS- vagy halogénszáritós nedvességtartalma kisebb mint 3%, különösen előnyösen < 1%,

11, Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti inhaiáeiős. kapszulák, ahol az inhaláciés por 0,001-2% tiotropiumoc tartalmaz egy fiziológiásán elfogadható segéu<nyaggal keverékben.

12, A 11, igénypont szerinti Inhaiáeiős kapszulák, ahol a segédanyag 15-8Θ pm átlagos részecskeméretü durvább segédanyag és 1-1 pm átlagos részecskeméretü: finomabb segédanyag keverékéből áll, ahol a finomabb segédanyag részaránya a segédanyag psszmennyiségére vonatkoztatva 1-201.

13, A 12. igénypont szerinti inhaiáeiős kapszulák, ahol a tlotropium kloridja, bromidja, jodidjs, metánszuifónálja, p-toiuolsznlfonátja vagy metilszulfátja tormájában van jelen.

ii. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti inhaiáeiős kapszulák és egy inhalátor alkalmazása inhaiációra szánt gyógyszer előállítására.

77 . mS/SS;Wn:;m_:3 w

15, A 19, igénypont szerinti alkalmazás asztma vagy CCPD kezelésére„ lé, 15%-nái kisebb TS>S~ vagy balogénszáritós nebvességtartalmű üres kapszulák alkalmazása az 1~13, igénypontok bármelyike s z e r 1 n t i 11 o t r ο p i um - r. a r t a 1 m ü r n h a 1 á c i ό s k a p s z u 1 á k élőállata s á r a,

A meghatalmazott