SK16202003A3

SK16202003A3 - Inhalačné kapsuly a ich použitie

Info

Publication number: SK16202003A3
Application number: SK1620-2003A
Authority: SK
Inventors: Karoline Bechtold-Peters; Dieter Hochrainer; Michael Trunk; Michael Walz
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2001-06-01
Filing date: 2002-05-27
Publication date: 2004-05-04
Also published as: ECSP034868A; KR20090010140A; BG65655B1; HU230058B1; JP2008050364A; AU2008203057A1; JP4447311B2; HU230827B1; CN1512875A; TWI327921B; NO332857B1; HUP0400666A3; JP4787034B2; MY126253A; CO5540379A2; YU93503A; EP1379220A2; ES2236590T3; SK287346B6; WO2002098874A3

Description

Vynález sa týka inhalačných kapsúl (inhaliet) vyrobených zo špecifického materiálu na kapsuly so zníženým obsahom vlhkosti, ktoré ako účinnú látku obsahujú tiotropium vo forme práškového prostriedku a vyznačujú sa zlepšenou stabilitou.

Doterajší stav techniky

Tiotropium je známe z európskej patentovej prihlášky EP 418 716 A1 a má nasledovnú chemickú štruktúru:

Tiotropiumbromid je vysoko-účinné antichoiinergikum s dlhodobým účinkom, ktoré sa môže používať na liečbu ochorení dýchacích ciest, najmä COPD (chronickej obštrukčnej choroby pľúc) a astmy. Pod pojmom tiotropium sa rozumie voľný amóniový katión.

Pri liečbe vyššie uvedených ochorení prichádza do úvahy inhalačné použitie účinných látok. Okrem inhalačného použitia broncholyticky účinných zlúčenín vo forme dávkovaných aerosólov a roztokov nadobúda zvláštny význam inhalačné podávanie týchto liečiv vo forme práškov s obsahom účinnej látky.

V prípade účinn/ch látok, ktoré sa vyznačujú zviášť vysokou účinnosťou, sú pre jednotlivú dávku na dosiahnutie terapeuticky požadovaných účinkov potrebné iba veľmi malé mncžstvá účinnej látky. V takýchto prípadoch je pri výrobe

-2inhalačných práškov potrebné zriediť účinnú látku vhodnými pomocnými látkami.

Pre účinné látky, ktoré sa vyznačujú vysokou účinnosťou je zvlášť dôležité, aby pri samotnom podávaní boli zachované reprodukovateľné častice, aby sa liek vyrobil v takej forme, ktorá sa vyznačuje vysokou mierou stability. Ak sa takáto vysoká miera stability nedosiahne, rovnaké dávkovanie účinnej látky nemôže byť zaručené.

Je úlohou vynálezu, aby sa vyrobila inhalačná kapsula s obsahom inhalačného prášku, ktorý obsahuje tiotropium, ktorá zabezpečuje dostatočnú mieru stability účinnej látky.

Ďalšou úlohou vynálezu je vyrobiť inhalačnú kapsulu, ktorá na základe svojej stability umožňuje uvoľňovanie účinnej látky s vysokou presnosťou dávok (týka sa množstva účinnej látky naplneného do inhalačnej kapsuly a práškovej zmesi, ako aj množstva účinnej látky, ktorá sa inhalačné dodá a dostane do pľúc).

Ďalej je úlohou predkladaného vynálezu vyrobiť inhalačnú kapsulu, ktorá, umožňuje podanie účinnej látky pri dobrom vyprázdňovaní kapsuly.

Ďalšou úlohou predkladaného vynálezu je výroba inhalačných kapsúl, ktoré pri vysokej stabilite a nízkej lámavosti vykazujú dobré prederavenie, a tým sa môže dosiahnuť bezproblémové použitie inhalačných nástrojov pre inhalety.

Prekvapujúco sa zistilo, že v úvode spomenuté úlohy sa dajú zvládnuť prostredníctvom ďalej opísaných inhalačných kapsúl (inhaliet) podľa vynálezu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú inhalačné kapsuly, ktoré ako inhalačný prášok obsahujú tiotropium v zmesi s fyziologicky prijateľnou pomocnou látkou, pričom kapsuly vykazujú znížený podiel vlhkosti (TEWS-vlhkosť alebo vlhkosť halogénového sušiča menej ako 15 %).

Pod pojmom TEWS-vlhkosť sa v zmysle predkladaného vynálezu rozumie vlhkosť, ktorá sa môže stanoviť pomocou meracieho prístroja vlhkosti MW 2200 od firmy TEWS. Meracia metóda je nepriamou metódou stanovenia vody. Merajú sa účinky odvodené od podielu vody (mikrovlnná absorpcia prostredníctvom vody obsiahnutej v produkte) a vyjadria sa ako mikrovlnná hodnota. Na zistenie obsahu vody v hmotnostných percentách je potrebná kalibrácia prístroja za použitia

-3kalibračných vzoriek. Z toho vyplývajúca kalibračná krivka pri následných meraniach prístrojom je pripojená k výpočtom. Obsah vlhkosti sa vyjadrí v % a uloží sa do pamäti.

Na kalibráciu TEWS prístroja sa v zmysle predkladaného vynálezu môže napr. použiť halogénový sušič. Na základe kalibrácie TEWS prístroja pomocou halogénového sušiča sa v zmysle predkladaného vynálezu výraz TEWS vlhkosť považuje za ekvivalent výrazu vlhkosť halogénovým sušičom. Napr., v zmysle predkladaného vynálezu 15 % TEWS vlhkosť rovnako zodpovedá 15 % vlhkosti halogénovým sušičom. Keďže TEWS prístroj predstavuje relatívny spôsob stanovenia vody, halogénový sušič dodáva absolútne hodnoty vlhkosti kapsúl. Obsah vody sa v prípade halogénového sušiča stanoví pomocou straty hmotnosti. Kapsuly sa zohrejú, pričom sa stráca voda. Sušenie kapsúl sa uskutoční do konštantnej hmotnosti a potom sa odčíta. Rozdiel hmotností medzi východzou a konečnou hmotnosťou ( v gramoch) predstavuje obsah vody v kapsulách a môže sa prepočítať na hmotnostné percentá. TEWS prístroj porovnáva pri meraniach obsahu vlhkosti iba meracie krivky aktuálnych kapsúl s internými kalibračnými krivkami. Tieto kalibračné krivky sa vzťahujú na definovaný obsah vody v kapsulách, u ktorých sa absolútny obsah vody predtým dosiahol spôsobom sušenia halogénovým sušičom.

Takýmto spôsobom sa pre relatívny spôsob TEWS stanoví porovnanie s absolútnymi podielmi vody pomocou spôsobu halogénovým sušičom.

Inhalačné kapsuly podľa vynálezu vykazujú TEWS vlhkosť alebo vlhkosť dosiahnutú pri použití halogénového sušiča menej ako 12 %, zvlášť výhodne □ 10 %.

Pod pojmom „kapsulový materiál“ sa v zmysle predkladaného vynálezu rozumie materiál, z ktorého sa vyrobí obal inhalačných kapsúl. Kapsulový materiál je podľa vynálezu vybraný zo skupiny, ktorú tvorí želatína, deriváty celulózy, škroby, deriváty škrobov a syntetické látky.

Ak sa ako kapsulový materál použije želatína, možno ju použiť v zmesi s inými prídavnými látkami, ktoré sú vybrané zo skupiny tvorenej polyetylénglykolom (PEG), výhodne PEG 3350, glycerolom, sorbitolom, propylénglykolom, PEO-PPOblokpolymérom a inými polyalkoholmi a polyétermi. V zmysle predkladaného

-4 vynálezu je zvlášť vhodná želatína v zmesi s PEG, výhodne PEG 3350. Zvlášť výhodne želatínová kapsula podľa vynálezu obsahuje PEG v množstve 1 až 10 % hmotn. %, výhodne 3 až 8 %. Zvlášť vhodné želatínové kapsuly obsahujú PEG v množstve 4 až 6 %, pričom za najvýhodnejší sa v zmysle vynálezu považuje obsah približne 5 %.

V prípade kapsulového materiálu s obsahom želatíny majú kapsuly podľa vynálezu TEWS vlhkosť alebo vlhkosť získanú pomocou halogénového sušiča menej ako 12 %, zvlášť výhodne □ 10 %.

Ak sa ako kapsulový materiál použijú deriváty celulózy, výhodné na použitie sú hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza, hydroxymetylcelulóza a hydroxyetylcelulóza. Zvlášť výhodné je v tomto prípade použitie hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC), veľmi výhodne HPMC 2910. V prípade použitia derivátov celulózy ako kapsulového materiálu je výhodný stupeň TEWS vlhkosti alebo vlhkosti získanej pomocou halogénového sušiča menej ako 8 %, zvlášť výhodne menej ako 5 %. Najvýhodnejšie sa inhalačné kapsuly z derivátov celulózy pred naplnením inhalačným práškom s obsahom tiotropia vysušia na TEWS vlhkosť alebo vlhkosť získanú pomocou halogénového sušiča menej ako 4 %, zvlášť výhodne menej ako 2 %.

Ak sa ako kapsulový materiál použijú syntetické látky, výhodne sú podľa vynálezu vybrané zo skupiny tvorenej polyetylénom, polykarbonátom, polyesterom, polypropylénom a polyetylénftalátom. Zo syntetických látok sú v zmysle predkladaného vynálezu zvlášť výhodné polyetylén, polykarbonát alebo polyetylénftalát. Ak sa použije polyetylén, ako jeden z najvýhodnejších kapsulových materiálov podľa vynálezu, na použite je vhodný napr. polyetylén s hustotou medzi 900 až 1000 kg/m³, výhodne 940 až 980 kg/m³, zvlášť výhodne 960 kg/m³ (polyetylén s vysokou hustotou). V prípade použitia syntetických látok ako kapsulových materiálov môže byť stupeň TEWS vlhkosti alebo vlhkosti získanej pomocou halogénového sušiča menej ako 3 %, prípadne menej ako 1 %.

Inhalačné kapsuly podľa vynálezu sa po výrobe prázdnych kapsúl podľa vyššie uvedených postupov naplnia inhalačným práškom s obsahom tiotropia. Toto naplnenie sa môže uskutočniť podľa spôsobov známych v stave techniky. Výroba

-5inhalačných kapsúl na naplnenie sa rovnako môže uskutočniť podľa spôsobov známych v stave techniky.

Ako príklady na spôsoby výroby možno uviesť nanášanie máčaním, vyfukovanie, vstrekovanie, extrúziou a nanášaním ťahom , ktoré sú v stave techniky známe.

Podstatné pri výrobe inhalačných kapsúl podľa vynálezu je, že pokiaľ kapsulový materiál pred naplnením inhalačným práškom obsahujúcim účinnú látku nie je zodpovedajúco skladovaný alebo ak výroba neprebieha pri dostatočne zníženom obsahu vlhkosti, uskutočni sa vysušenie prázdnych kapsúl. Toto sušenie prebieha dovtedy, kým sa nedosiahne stupeň vlhkosti, ktorý podľa špecifikácií vynálezu zodpovedá maximálne 15% TEWS vlhkosti alebo vlhkosti halogénovým sušením.

V zmysle predkladaného vynálezu je výraz inhalačná kapsula rovnocenný s výrazom inhaleta.

Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je použitie kapsúl, ktoré sa vyznačujú menej ako 15% TEWS vlhkosťou alebo vlhkosťou halogénovým sušením a ktoré môže tvoriť kapsulový materiál opísaný vyššie, na výrobu inhaliet (inhalačných kapsúl), ktoré obsahujú inhalačný prášok s obsahom tiotropia. V zmysle predkladaného vynálezu označenie kapsula sa vzťahuje na prázdne kapsuly, t. j. kapsuly, ktoré ešte neobsahujú žiadny inhalačný prášok.

Podľa vynálezu sú výhodné inhalačné kapsuly, ktoré obsahujú inhalačný prášok s obsahom tiotropia od 0,001 do 2 %. Zvlášť výhodné sú inhalačné kapsuly, ktoré obsahujú inhalačný prášok s 0,04 až 0,8 %, výhodnejšie 0,08 až 0,64 %, najvýhodnejšie 0,16 až 0,4 % tiotropia. Percentuálne množstvá tiotropia v zmysle predkladaného vynálezu zodpovedajú hmotnostným percentám vzhľadom na celkové množstvo inhalačného prášku.

Pod pojmom tiotropium sa rozumie voľný amóniový katión. Ako protiión (anión) prichádza do úvahy chlorid, bromid, jodid, metánsulfonát, para-toluénsulfonát alebo metylsulfát. Výhodným z týchto aniónov je bromid. Na základe toho predkladaný vynález považuje za výhodné tie inhalety, ktoré obsahujú inhalačný prášok, ktorý sa vyznačuje tým, že podiel tiortopiumbromidu je od 0,0012 do 2,41 %.

-6Podľa vynálezu sú zvlášť predmetom záujmu tie inhalačné prášky, ktoré obsahujú tiotropiumbromid v rozmedzí 0,048 a 0,96 %, výhodne v rozmedzí 0,096 a 0,77%, najvýhodnejšie v rozmedzí 0,19 až 0,48 %.

Inhalačný prášok obsiahnutý v inhaletách podľa vynálezu môže obsahovať tiotropiumbromid podľa vynálezu výhodne vo forme jeho hydrátu. Zvlášť výhodne sa použije kryštalický tiotropiummonohydrát. Na základe toho sa predkladaný vynález týka inhaliet, v ktorých inhalačný prášok obsahuje kryštalický tiotropiumbromid monohydrát v množstve 0,0012 a 2,5 %. Podľa vynálezu sú zvlášť zaujímavé inhalety, v ktorých inhalačné prášky obsahujú 0,05 až 1 %, výhodne 0,1 až 0,8 %, najvýhodnejšie 0,2 až 0,5 % kryštalického tiotropiumbromidu.

V zmysle predkladaného vynálezu sa pod pojmom tiotropiumbromid monohydrát rozumie každý kryštalický tiotropiumbromid monohydrát, ktorý možno získať podľa syntetických postupov podrobne opísaných v experimentálnej časti.

Inhalačné prášky použité v inhalačných kapsulách podľa vynálezu (inhaletách) obsahujú okrem účinnej látky najmenej jednu pomocnú látku. Táto môže pozostávať z frakcie pomocnej látky, ktorú tvoria častice pomocnej látky strednej veľkosti (napr. 15 až 80 pm) alebo prípadne zmesi hrubozrnnejšej pomocnej látky so strednou veľkosťou častíc od 15 do 80 pm a jemnejšej pomocnej látky so strednou veľkosťou častíc od 1 do 9 pm. Ak sa použijú zmesi pomocných látok z hrubozrnnejších a jemnozrnnejších častíc pomocných látok, podiel jemnejšej pomocnej látky vzhľadom na celkové množstvo pomocnej látky predstavuje výhodne 1 až 20 %.

Ak sa v inhalačných kapsulách podľa vynálezu nachádza zmes hrubozrnnejších a jemnejších frakcií pomocných látok, stredná veľkosť hrubozrnných častíc je 17 až 50 pm, zvlášť výhodne 20 až 30 pm a stredná veľkosť častíc jemnejšej pomocnej látky je 2 až 8 pm, zvlášť výhodne 3 až 7 pm. V tu použitom význame sa pod strednou veľkosťou častíc rozumie 50 % hodnota rozdelenia objemu nameraného laserovým difraktometrom podľa spôsobu pre suché disperzie. Výhodne sa na výrobu inhaliet podľa vynálezu použijú inhalačné prášky, u ktorých podiel jemnejšej pomocnej látky vzhľadom na celkové množstvo pomocnej látky predstavuje 3 až 15 %, zvlášť výhodne 5 až 10 %. V zmysle predkladaného vynálezu percentuálne vyjadrenia predstavujú hmotnostné percentá.

-7Ak sa v zmysle predkladaného vynálezu odvoláva na označenie zmes, pod týmto termínom sa rozumie zmes, ktorá vznikla zmiešaním vopred jasne definovaných zložiek. Podľa toho sa napr. za zmes zloženú z hrubozrnných a jemných častíc považujú iba také zmesi, ktoré vznikli zmiešaním hrubozrnnej zložky pomocnej látky s jemnozrnnejšou zložkou pomocných látok.

Zložky, ktoré tvoria pomocné látky môžu pozostávať z chemicky rovnakých alebo chemicky odlišných látok, pričom za výhodné sa považujú tie zložky pomocných látok, ktoré pochádzajú z tej istej chemickej zlúčeniny.

Ak sa ako pomocná látka použije zmes z hrubozrnnejších a jemnejších frakcií pomocnej látky, môžu tieto rovnako pozostávať z chemicky rovnakých alebo chemicky odlišných látok, pričom výhodné sú inhalačné prášky, v ktorých podiel hrubozrnnejších a jemnejších častíc pochádza z rovnakej chemickej zlúčeniny.

Ako fyziologicky prijateľné pomocné látky, ktoré možno v inhaletách podľa vynálezu použiť na výrobu inhalačných práškov, možno spomenúť monosacharidy (napr. glukóza alebo arabinóza), disacharidy (napr. laktóza, sacharóza, maltóza), oligo- a polysacharidy (napr. dextrán), polyalkoholy (napr. sorbitol, manitol, xylitol), soli (napr. chlorid sodný, uhličitan vápenatý) alebo zmesi týchto pomocných látok. Výhodné sú mono- alebo disacharidy, pričom je výhodné použitie laktózy alebo glukózy, najmä ale nie výlučne vo forme ich hydrátov. Za zvlášť výhodné v zmysle vynálezu sa považuje použitie laktózy, za najvýhodnejšie sa považuje použite monohydrátu laktózy ako pomocnej látky.

Inhalačné kapsuly podľa vynálezu možno aplikovať pomocou inhalátorov, ako to je opísané vo WO 94/28958. Jeden zvlášť výhodný inhalátor na použitie inhaliet podľa vynálezu je znázornený ako nákres na obrázku.

Tento inhalátor (HandiHaler) na inhaláciu práškových liečiv z inhalačných kapsúl sa vyznačuje plášťom, ktorý obsahuje 2 okienka, jeden uzáver, v ktorom sa nachádzajú otvory na prívod vzduchu a tento je spojený s komôrkou na kapsuly 6 a je vybavený dvoma zabrúsenými ihlami 7, pohyblivým tlačidlom 9 na pero 8, ako aj osou 10 spojenou s plášťom 1, uzáverom 3 a čiapočkou 11 pripojeným náustkom 12. Komôrka na kapsuly je uzatvorená filtrom. Filter je vložený do držiaka filtra, ktorý je pevne pripojený na náustok.

-8V inhalačných kapsulách podľa vynálezu sa ponúkajú množstvá náplne od 2 do 50 mg, výhodne 4 až 25 mg inhalačného prášku v inhalačnej kapsule. Tieto obsahujú medzi 1,2 a 80 pg tiotropia. Pri zvlášť výhodnom množstve náplne od 4 do 6 mg inhalačného prášku v inhalačnej kapsule je obsah tiotropia v inhalačnej kapsule 1,6 až 48 pg, výhodne 3,2 až 38,4 pg, zvlášť výhodne medzi 6,4 a 24 pg. Obsah napr. 18 pg tiotropia pritom zodpovedá obsahu tiotropiumbromidu približne 21,7 pg.

Inhalačné kapsuly s náplňou 3 až 10 mg inhalačného prášku podľa vynálezu teda obsahujú výhodne medzi 1,4 a 96,3 pg tiotropiumbromidu. Pri výhodnej náplni 4 až 6 mg inhalačného prášku v inhalačnej kapsule je obsah tiotropiumbromidu v inhalačnej kapsule medzi 1,9 a 57,8 pg, výhodne medzi 3,9 a 46,2 pg, zvlášť výhodne medzi 7,7 a 28,9 pg. Obsah napr. 21,7 pg tiotropiumbromidu pri tom zodpovedá obsahu približne 22,5 pg monohydrátu tiotropiumbromidu.

Inhalačné kapsuly s náplňou 3 až 10 mg inhalačného prášku podľa vynálezu teda obsahujú výhodne medzi 1,5 a 100 pg monohydrátu tiotropiumbromidu. Pri výhodnej náplni 4 až 6 mg inhalačného prášku v inhalačnej kapsule je obsah monohydrátu tiotropiumbromidu v inhalačnej kapsule medzi 2 a 60 pg, výhodne medzi 4 a 48 pg, zvlášť výhodne medzi 8 a 30 pg.

Inhalačné kapsuly podľa vynálezu sa zodpovedajúco základnej požiadavke predkladaného vynálezu vyznačujú vysokou mierou homogenity v zmysle presnosti jednotlivej dávky. Táto sa nachádza v oblasti < 8 %, výhodne < 6 %, zvlášť výhodne < 4 %.

Inhalačné prášky na naplnenie do inhalačných kapsúl podľa vynálezu možno získať podľa nasledovne opísaných postupov.

Po navážení východzích látok nasleduje v prípadoch, kedy sa ako pomocná látka použije zmes z hrubozrnnejších a jemnejších častíc pomocnej látky, najprv výroba zmesi pomocných látok. Ak pomocnú látku tvorí frakcia so strednou veľkosťou častíc (napr. 15 až 80 pm), tento prvý krok odpadáva.

Nakoniec nasleduje výroba inhalačného prášku z pomocnej látky, prípadne zmesi pomocných látok a účinnej látky. Inhalačné kapsuly podľa vynálezu sa pred naplnením inhalačného prášku s obsahom tiotropia vysušia, až kým sa podl'a vynálezu nedosiahne maximálny stupeň vlhkosti použitím TEWS alebo

-9halogénového sušiča. Potom sa výroba inhalačných kapsúl s obsahom prášku ukončí spôsobom technicky známym.

V nasledovných opisoch výroby sa spomenuté zložky použijú v hmotnostných množstvách tak, ako boli už opísané v zloženiach inhalačného prášku. Ak sa ako pomocná látka použijú zmesi hrubozrnnejších a jemnejších častíc pomocnej látky, hrubozrnnejšie a jemné častice pomocných látok sa vložia do vhodného miešača. Pridávanie obidvoch zložiek sa výhodne uskutočňuje cez sitový granulátor s veľkosťou očiek 0,1 až 2 mm, zvlášť výhodne 0,3 až 1 mm, najvýhodnejšie 0,3 až 0,6 mm. Výhodne sa najprv vloží hrubozrnnejšia pomocná látka a nakoniec sa do miešača pridá podiel jemnejších častíc. Výhodne v tomto postupe miešania sa pridanie obidvoch zložiek uskutočňuje po častiach, pričom sa časť hrubozrnnejšej pomocnej látky vloží najskôr a nakoniec sa pridá striedavo jemnejšia a hrubozrnná pomocná látka. Pri výrobe zmesi pomocných látok je zvlášť výhodné striedavé preosievanie obidvoch zložiek po Častiach. Napr. preosievame každej z obidvoch zložiek prebieha v 15 až 45, zvlášť výhodne 20 až 40 várkach. Zmiešanie obidvoch zložiek môže prebiehať už počas pridávania týchto zložiek. Výhodne sa však obidva podiely zmiešajú až po ich preosiati po várkach.

Predchádzajúci krok samozrejme odpadá, ak sa použije frakcia pomocných látok s rovnomernou veľkosťou častíc (napr. strednou veľkosťou častíc od 15 do 80 pm).

Nakoniec sa pomocná látka, prípadne zmes pomocných látok a účinnej látky vloží do vhodného miešača. Použitá pomocná látka má mať strednú veľkosť častíc od 0,5 do 10 pm, výhodne od 1 do 6 pm, zvlášť výhodne 2 až 5 pm. Pridávanie obidvoch zložiek výhodne nasleduje cez sitový granulátor s veľkosťou očiek 0,1 až 2 mm, zvlášť výhodne 0,3 až 1 mm, najvýhodnejšie 0,3 až 0,6 mm.

Výhodne sa do miešača vloží pomocná látka a nakoniec účinná látka. Pri tomto miešaní výhodne nasleduje pridanie obidvoch zložiek po várkach. V prípade použitia zmesi pomocných látok je zvlášť výhodné striedavé prosievanie obidvoch zložiek vo várkach. Napr. preosievanie každej z obidvoch zložiek prebieha v 25 až 65, zvlášť výhodne 30 až 60 várkach. Zmiešanie obidvoch zložiek môže prebiehať už počas pridávania týchto zložiek. Výhodne sa však obidva podiely zmiešajú až po ich preosiati po várkach.

- 10 Takto získaná prášková zmes sa môže prípadne znovu alebo viackrát vložiť do sitového granulátora a vždy nakoniec podrobiť ďalšiemu miešaniu.

V ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu sa inhalačné kapsuly naplnia inhalačným práškom s obsahom tiotropia získaným vyššie opísaným spôsobom a podrobia sa ďalej opísanému procesu sušenia.

Naplnené kapsuly sa v prvej fáze (fáze sušenia) vystavia po dobu 0,5 až 10 h, výhodne 1,5 až 7 h, výhodnejšie 2 až 5,5 h, zvlášť výhodne 2,5 až 4,5 h teplote približne 10 až 50 °C, výhodne približne 20 až 40 °C, zvlášť výhodne približne 25 až 35 °C pri relatívnej vlhkosti (r. v.) nanajvýš 30 %, výhodne nanajvýš 20 %, zvlášť výhodne približne 5 až 15 %. Pod relatívnou vlhkosťou (r. v.) sa v zmysle predkladaného vynálezu rozumie kvocient čiastkových tlakov vodnej pary a tlaku pary vody pri uvedenej teplote. V druhej fáze, ktorá nasleduje potom (rovnovážnej fáze), sa kapsuly vystavia po dobu 0,5 až 10 h, výhodne 1,5 až 7 h, výhodnejšie 2 až 5,5 h, zvlášť výhodne 2,5 až 4,5 h teplote približne 10 až 50 °C, výhodne približne 20 až 40, zvlášť výhodne približne 25 až 35 °C pri relatívnej vlhkosti nanajvýš 35 % r. v., výhodne nanajvýš 25 % r. v., zvlášť výhodne približne 10 až 20 % r. v. Potom nasleduje, pokiaľ sa teplota vyššie uvedených krokov postupu nastavila na teplotu vyššiu ako je izbová teplota (23 °C), prípadná fáza ochladzovania. V tejto fáze ochladzovania sa kapsuly vystavia po dobu 0,1 až 6 h, výhodne 0,5 až 4 h, výhodnejšie 0,75 až 2,5 h, zvlášť výhodne 1 až 2 h teplote približne 23 °C pri relatívnej vlhkosti nanajvýš 35 % r. v., výhodne nanajvýš 25 % r. v., zvlášť výhodne približne 10 až 20 % r. v. Vo zvlášť výhodnom uskutočnení sú pre rovnovážnu fázu a ochladzovaciu fázu hodnoty nastavenej relatívnej vlhkosti identické.

Výraz „účinná látka“ používaný v zmysle predkladaného vynálezu sa vzťahuje na tiotropium. Výraz tiotropium, ktorý predstavuje voľný amóniový katión, podľa vynálezu zodpovedá označeniu tiotropia vo forme soli (soľ tiotropia), ktorá ako protiión obsahuje anión. Soľami tiotropia v zmysle predkladaného vynálezu, ktoré možno použiť, sú zlúčeniny, ktoré okrem tiotropia ako protiiónu (aniónu) obsahujú chlorid, bromid, jodid, metánsulfonát, para-toluénsulfonát alebo metylsulfát. V zmysle predkladaného vynálezu je zo všetkých solí tiotropia výhodný predovšetkým tiotropiumbromid. Pod výrazom tiotropiumbromid sa v zmysle

-11 predkladaného vynálezu rozumejú všetky možné amorfné a kryštalické modifikácie tiotropiumbromidu. Tieto môžu napr. v kryštalickej štruktúre obsahovať molekuly rozpúšťadla. Zo všetkých kryštalických modifikácií tiotropiumbromidu sú výhodné všetky, ktoré obsahujú vodu (hydráty). Zvlášť výhodne sa v zmysle predkladaného vynálezu môže použiť kryštalický tiotropium-monohydrát vyrobený podľa spôsobu, ktorý je detailne opísaný ďalej. Na výrobu inhalačných kapsúl podľa vynálezu s obsahom tiotropia je najprv potrebné vyrobiť tiotropium vo forme použiteľnej na farmaceutické použitie. Je výhodné, aby sa tiotropium, ktorého výroba je opísaná v EP 418 716 A1, vystavilo ešte jednému ďalšiemu kroku kryštalizácie. V závislosti od reakčných podmienok a rozpúšťadiel sa takto získajú rôzne kryštalické modifikácie.

Na účely výroby inhalačných kapsúl podľa vynálezu sa ako zvlášť vhodný ukázal tiotropiumbromid-monohydrát.

Nasledovné príklady slúžia na objasnenie predkladaného vynálezu, bez toho, aby akokoľvek limitovali zameranie vynálezu na nasledovné spôsoby výroby v príkladoch.

Východzie látky

V nasledovných príkladoch sa ako pomocná látka použije monohydrát laktózy (200M). Tento môže pochádzať napr. od firmy DMV International, 5460 Veghel/NL pod označením výrobku ako Pharmatose 200M.

V nasledovných príkladoch sa monohydrát laktózy (200M) môže použiť aj ako hrubozrnnejšia pomocná látka, ak je vhodné použiť zmesi pomocných látok. Táto môže pochádzať napr. od firmy DMV International, 5460 Veghel/NL pod označením výrobku ako Pharmatose 200M.

V nasledovných príkladoch sa v prípade použitia zmesí pomocných látok ako jemnozrnnejšia pomocná látka použije monohydrát laktózy (5μ). Túto možno získať obvyklými pstupmi (mikronizáciou) z monohydrátu laktózy (200M) napr. od firmy DMV International, 5460 Veghel/NL pod označením výrobku ako Pharmatose 200M.

Výroba kryštalického monohydrátu tiotropiumbromidu

- 12Do vhodnej reakčnej nádoby sa do 25,7 kg vody vloží 15,0 kg tiotropiumbromidu. Zmes sa zohreje na 80 až 90 °C a pri tejto teplote sa mieša dovtedy, kým nevznikne číry roztok. Aktívne uhlie (0,8 kg) navlhčené vodou sa zmieša na kašu v 4,4 kg vody, táto zmes sa vnesie do roztoku s obsahom tiotropia a zaleje sa 4,3 kg vody. Takto vzniknutá zmes sa najmenej 15 min mieša pri 80 až 90 °C a nakoniec sa prefiltruje cez nahriaty filter do predhriateho prístroja nastaveného na plášťovú teplotu 70 °C. Filter sa prepláchne 8,6 kg vody. Obsah prístroja sa pri ochladzovaní 3 až 5 °C za 20 min ochladí na teplotu 20 až 25 °C. Chladením studenou vodou na 10 až 15 °C sa prístroj ďalej ochladí a kryštalizácia je ukončená po najmenej 1 h miešaní. Kryštalizát sa izoluje cez odsávací sušič, izolovaná kryštalická kaša sa premyje 9 I studenej vody (10 až 15 °C) a studeným acetónom (10 až 15 °C). Vzniknuté kryštály sa vysušia počas 2 h v prúde dusíka pri teplote 25 °C.

Výťažok: 13,4 kg tiotropium-monohydrátu (86 % teórie)

Kryštalický tiotropiumbromid získaný podľa vyššie opísaného spôsobu sa hodnotil pomocou DSC (diferenciálna snímacia kalorimetria). DSC diagram ukazuje 2 charakteristické znaky. Prvý, relatívne široký, endotermický znak medzi 50 až 120 °C patrí odvodneniu tiotropium-monohydrátu na bezvodú formu. Druhé, relatívne ostré endotermické maximum pri 230 ± 5 °C prináleží tavenine látky. Tieto dáta sa vyhodnotili pomocou Mettler DSC 821 a Mettler softwarového balíka STAR. Dáta sa odčítali pri tepelnej rýchlosti 10K/min.

Kryštalický tiotropiumbromid-monohydrát sa charakterizoval pomocou IRspektroskopie. Dáta sa odčítali pomocou Nicolet FTIR spektrometra a vyhodnotili sa Nicolet sftwarovým balíkom OMNIC 3.1. Meranie sa uskutočnilo s 2,5 pmolu tiotropium-monohydrátu v 300 mg KBr.

V nasledovnej tabuľke sú zahrnuté niektoré významné vlny IR-spektier.

Počet vín	priradenie	Druh kmitu
3570,3410	O-H	Posunutý kmit
3105	Aryl C-H	Posunutý kmit
1730	C=O	Posunutý kmit
1260	Epoxid C-O	Posunutý kmit

Ester C-0	Posunutý kmit
tiofén	Kruhový kmit

Kryštalický tiotropiumbromid-monohydrát podľa spôsobu uvedeného vyššie vykazuje jednoduchú monoklinickú bunku s nasledovných rozmerov: a = 18,0774 , b = 11,9711 , c = 9,9321 , β = 102,691 °, V= 2096,96 ³. Tieto údaje sa hodnotili pomocou AFC7R-4-kruhového difraktometra (Rigaku) za použitia monochromatizovaného medeného žiarenia. Stanovenie štruktúry a spresnenie kryštalickej štruktúry sa získalo pomocou priamych metód (Program SHELXS86) a FMLQ-spresnenia (Program TeXsan).

Takto získaný kryštalický tiotropiumbromid-monohydrát sa mikronizuje podľa známych postupov, aby sa účinná látka vyrobila vo forme strednej veľkosti častíc, ktorá zodpovedá špecifikáciám podľa vynálezu.

Ďalej nasleduje opis uskutočnenia stanovenia veľkosti častíc rozdielnych súčastí prostriedku podľa vynálezu.

1) Stanovenie veľkosti jemných častíc laktózy

Prístroj a nastavenia

Obsluha prístrojov prebieha Merací prístroj:

Dispergačná jednotka:

Množstvo vzorky:

Prívod produktu:

Kmitočet kmitavého žliabku: Trvanie prívodu vzorky: Ohnisková vzdialenosť: Doba merania:

Dĺžka cyklu:

Štart/stop pri:

Dispergačný plyn:

v súlade s návodom na obsluhu od výrobcu

HELOS laserový spektrometer (SympaTec) RODOS dispergátor za sucha s nasávacím lievikom (SympaTec) od 100 mg kmitavý žliabok Vibri, Fa Sympatec 40 až 100 % vzostupne 1 až 15 s (v prípade 100 mg)

100 mm (oblasť merania: 0,9 až 175 pm) približne 15 s (v prípade 100 mg) ms % na kanále 28 stlačený vzduch

- 14Tlak:

Podtlak:

Spôsob hodnotenia:

bary (0,3 MPa) maximálny

HRLD

Príprava vzorky/prívod produktu

Najmenej 100 mg skúšobnej vzorky na naváži na kartičku. Ďalšou kartičkou sa všetky väčšie aglomeráty rozrušia. Prášok sa potom jemne rozdelený nanesie na prednú polovicu kmitavého žliabku (približne 1 cm od prednej hrany). Po začiatku merania je kmitočet kmitavého žliabku od 40 % po 100 % (ku koncu merania). Doba, kedy sa vždy uskutoční prívod celej vzorky je 10 až 15 sekúnd.

B) Stanovenie veľkosti častíc tiotropium monohydrátu, mikronizovaného:

Prístroj a nastavenia

Obsluha prístrojov prebieha v súlade s návodom na obsluhu od výrobcu.

Merací prístroj: HELOS laserový spektrometer (SympaTec)

Dispergačná jednotka: RODOS dispergátor za sucha s nasávacím

Množstvo vzorky:

Prívod produktu:

Dĺžka cyklu:

Štart/stop pri:

Dispergačný plyn:

Tlak:

Podtlak:

Spôsob hodnotenia:

lievikom (SympaTec) mg až 400 mg kmitavý žliabok Vibri, Fa Sympatec 40 až 100 % vzostupne 15 až 25 s (v prípade 200 mg)

100 mm (oblasť merania: 0,9 až 175 pm) približne 15 s (v prípade 200 mg) ms % na kanále 28 stlačený vzduch bary (0,3 MPa) maximálny

HRLD

- 15Príprava vzorky/prívod produktu

Približne 200 mg skúšobnej vzorky na naváži na kartičku. Ďalšou kartičkou sa všetky väčšie aglomeráty rozrušia. Prášok sa potom jemne rozdelený nanesie na prednú polovicu kmitavého žliabku (približne 1 cm od prednej hrany).

Po začiatku merania je kmitočet kmitavého žliabku od 40 % po 100 % (ku koncu merania). Prívod vzorky má byť podľa možnosti kontinuálny. Množstvo produktu však nesmie byť príliš veľké, aby sa dosiahla dostatočná dispergovateľnosť. Doba, kedy sa vždy uskutoční prívod celej vzorky je pre 200 mg napr. 15 až 25 sekúnd.

C) Stanovenie veľkosti častíc laktózy 200M

Prístroj a nastavenia

Obsluha prístrojov prebieha Merací prístroj:

Dispergačná jednotka:

Množstvo vzorky:

Prívod produktu:

Kmitočet kmitavého žliabku: Ohnisková vzdialenosť (1): Ohnisková vzdialenosť (2): Trvanie prívodu vzorky: Dĺžka cyklu:

Štart/stop pri:

Tlak:

Podtlak:

Spôsob hodnotenia:

v súlade s návodom na obsluhu od výrobcu. HELOS laserový spektrometer (SympaTec) RODOS dispergátor za sucha s nasávacím lievikom (SympaTec)

500 mg kmitavý žliabok Vibri, Fa Sympatec až 100 % vzostupne

200 mm (oblasť merania: 1,8 až 350 pm)

500 mm (oblasť merania: 4,5 až 875 pm)

10s ms % na kanále 19 3 bary (0,3 MPa) maximálny HRLD

Príprava vzorky/prívod produktu

Približne 500 mg skúšobnej vzorky na naváži na kartičku. Ďalšou kartičkou sa všetky väčšie aglomeráty rozrušia. Prášok sa posunie do lievika vibračného

- 16 žliabku. Umiestni sa vo vzdialenosti od 1,2 do 1,4 mm medzi vibračný žliabok a lievik. Po začiatku merania sa nastavenie amplitúdy kmitavého žliabku upraví od 0 % po 40 %, až kým tok produktu nie je kontinuálny. Potom sa amplitúda zníži o približne 18 %. Na konci merania sa amplitúda zosilní na 100 %.

Prístroje

Na výrobu inhalačného prášku možno napr. použiť nasledovné zariadenia a prístroje:

Zásobník zmesi, ako napr. miešač prášku: Rhonrad miešač 200 I; typ: DFW80N-4; výrobca: Firma Enfelsmann, D-67059 Ludwigshafen.

Sitový granulátor: Quadro Comil; typ: 197/S; výrobca: firma Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.

Na stanovenie TEWS-vlhkosti sa použije nižšie uvedený prístroj za použitia spôsobu, ktorý uvádza výrobca.

Prístroj na stanovenie TEWS-vlhkosti:

Výrobca: Firma TEWS Elektroník, Hamburg

Typ: MW 2200

Oblasť merania 1 až 85 % vlhkosť

Presnosť merania: 1 % konečnej hodnoty zvoleného rozmedzia

Nastavenie siete: 220 V +/-10 %, 50 až 60 Hz

Na stanovenie vlhkosti halogénového sušiča, ako aj spôsobilosti TEWS prístroja sa použije nasledovný prístroj podľa spôsobu použitia, ktorý uvádza výrobca.

Prístroj na stanovenie vlhkosti halogénovým sušičom

Mettler halogénový sušič HR 73; výrobca: Firma Mettler-Toledo, D-35396 Giessen;

Na naplnenie prázdnych inhalačných kapsúl inhalačným práškom s obsahom tiotropia sa použije nasledovný prístroj.

- 17Stroj na napĺňanie kapsúl:

MG2, typ G100, výrobca: MG2 S. r. I. , I-40065 Plaň di Mačina di Pianoro (BO),

Taliansko:

Prehľad obrázkov na výkrese

Na obrázku je znázornený zvlášť výhodný inhalátor na použitie inhaliet podľa vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

1.1. Zmes pomocných látok

Ako hrubozrnnejšie zložky sa použije 31,82 kg monohydrátu laktózy na inhalačné účely (200M). Ako jemnejšie zložky pomocnej látky sa použije 1,68 kg monohydrátu laktózy (5pm). Vo vzniknutej zmesi pomocných látok 33,5 kg predstavuje podiel jemnejších zložiek 5 %.

Cez vhodný sitový granulátor so sitom s veľkosťou očiek 0,5 mm sa do vhodného miešacieho zásobníka umiestni približne 0,8 až 1,2 kg monohydrátu laktózy na inhalačné účely (200M). Nakoniec sa striedavo preosiatím cez sito pridá monohydrát laktózy (5pm) v dávkach od približne 0,05 po 0,07 kg a monohydrát laktózy na inhalačné (200M) v dávkach od 0,8 po 1,2 kg vo várkach. Monohydrát laktózy na inhalačné účely (200M) a monohydrát laktózy (5pm) sa pridajú v 31 prípadne 30 várkach (tolerancia ± 6 várok).

Preosiate súčasti sa nakoniec zmiešajú (miešanie: 900 otáčok).

1.2. Konečná zmes

Na výrobu konečnej zmesi sa použije 32,87 kg zmesi pomocných látok (1.1) a 0,13 kg mikronizovaného monohydrátu tiotropiumbromidu. V zmesi 33,0 kg inhalačného prášku, ktorá z toho vznikla, je podiel účinnej látky 0,4 %.

- 18Zodpovedajúco prebieha použite samotného 32,87 kg monohydráru laktózy (200M), ak sa ako pomocná látka požaduje frakcia pomocných látok so strednou veľkosťou častíc. V tomto prípade sa prirodzene od uskutočnenia kroku 1,1, upúšťa.

Cez vhodný sitový granulátor so sitom s veľkosťou očiek 0,5 mm sa do vhodného miešacieho zásobníka umiestni približne 1,1 až 1,7 kg pomocnej látky alebo zmesi pomocných látok (1.1). Nakoniec sa striedavo preosiatím cez sito pridá monohydrát laktózy v dávkach približne 0,003 po 0,07 kg a pomocná látka alebo zmes pomocných látok (1.1). vo várkach od 0,6 po 0,8 kg. Pridávanie pomocných látok alebo zmesi pomocných látok a účinnej látky prebieha v 47 prípadne 45 várkach (tolerancia ± 9 várok).

Preosiate súčasti sa nakoniec zmiešajú (miešanie: 900 otáčok). Konečná zmes sa ešte dvakrát vloží do sitového granulátora a nakoniec sa vždy premieša (miešanie: 900 otáčok).

Príklad 2

Zo zmesi vzniknutej podľa príkladu 1 sa získajú inhalačné kapsuly (inhalety) nasledovného zloženia:

Tiotropiumbromid monohydrát: 0,0225 mg

Monohydrát laktózy (200M): 5,2025 mg

Monohydrát laktózy (5 pm): 0,2750 mg

Tuhá želatínová kapsula (5% PEG 3350; 9% TEWS vlhkosť):_49,0 mg

Celkovo: 54,5 mg

Príklad 3

Inhalačná kapsula

Tiotropiumbromid monohydrát:

Monohydrát laktózy (200M):

Monohydrát laktózy (5 pm):

Tuhá želatínová kapsula (5% PEG 3350; 9% TEWS vlhkosť):

Celkovo:

0,0225 mg 4,9275 mg 0,5500 mg

49,0 mg

54,5 mg

-19Inhalaôný prášok na výrobu inhalačných kapsúl sa získal analogicky ako v príklade 1.

Príklad 4

Inhalačná kapsula

Tiotropiumbromid monohydrát: 0,0225 mg

Monohydrát laktózy (200M): 5,2025 mg

Monohydrát laktózy (5 pm): 0,2750 mg

HPMC (< 2 % TEWS vlhkosť):__49,0 mg

Celkovo: 54,5 mg

Inhalačný prášok na výrobu inhalačných kapsúl sa získal analogicky ako v príklade 1.

Príklad 5

Inhalačná kapsula

Tiotropiumbromid monohydrát: 0,0225 mg

Monohydrát laktózy (200M): 5,2025 mg

Monohydrát laktózy (5 pm): 0,2750 mg

Polyetylén (< 5 % TEWS vlhkosť):__100,0 mg

Celkovo: 105,5 mg

Príklad 6

Inhalačná kapsula

Tiotropiumbromid monohydrát: Monohydrát laktózy (200M):

0,0225 mg 5,4775 mg

-20Polyetylén (< 1 % TEWS vlhkosť):

Celkovo:

100,0 mg

105,5 mg

Príklad 7

Zo zmesi z príkladu 1 sa vyrobia inhalačné kapsuly (inhalety) nasledovného zloženia:

Tiotropiumbromid monohydrát: 0,0225 mg

Monohydrát laktózy (200M): 5,2025 mg

Monohydrát laktózy (5 pm): 0,2750 mg

Tuhá želatínová kapsula (5% PEG 3350):_49,0 mg

Celkovo: 54,5 mg

Tieto kapsuly sa za vhodných podmienok prostredia v klimatickej komore nastavia na obsah vody približne 8,7 % (meranie mikrovlným meračom vlhkosti TEWS) pomocou spôsobu, ktorý je uvedený ďalej.

Na začiatku sa uskutoční fáza sušenia, po ktorej nasleduje tzv. rovnovážna fáza. Nakoniec sa kapsuly vystavia tzv. chladiacej fáze. Takto vysušené kapsuly sa nakoniec priamo zabalia do zodpovedajúcich stabilných zásobných balení na uchovávanie.

Podmienky na uskutočnenie

Nastavenia prostredia na nasledovné požadované hodnoty:

Fáza sušenia: 30 °C

10% r. v. (relatívna vlhkosť)

3,5 h 30 °C 16% r. v.

3,5 h rovnovážna fáza:

-21 chladiaca fáza:

°C 16% r. v. 1,5 h

Pod pojmom relatívna vlhkosť (r. v.) sa v predkladanom vynáleze rozumie kvocient tlaku častíc vodnej pary a tlaku vody pri príslušnej teplote.

V zmysle predkladaného vynálezu sa pod „strednou veľkosťou častíc“ rozumie hodnota v pm, kedy 50 % častíc z objemového rozdelenia má menšiu alebo túto veľkosť častíc v porovnaní s udávanou hodnotou. Na stanovenie celkového rozdelenia veľkosti častíc sa ako spôsob merania použije laserová difrakcia/dispergovanie za sucha.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Inhalačné kapsuly, ktoré ako inhalačný prášok obsahujú tiotropium v zmesi s fyziologicky prijateľnou pomocnou látkou, vyznačujúce sa tým, že vykazujú znížený podiel vlhkosti - TEWS-vlhkosť alebo vlhkosť halogénového sušiča je menšia ako 15 %.
2. Inhalačné kapsuly podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že materiál, z ktorého sú kapsuly vyrobené, je vybraný zo skupiny zahrnujúcej želatínu, deriváty celulózy, škroby, deriváty škrobov a syntetické látky.
3. Inhalačné kapsuly podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že kapsulový materiál je vyrobený zo želatíny v zmesi s ďalšími látkami, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej polyetylénglykol (PEG), výhodne PEG 3350, glycerol, sorbitol, propylénglykol, PEO-PPO-blokpolyméry a ďalšie polyalkoholy a polyétery.
4. Inhalačné kapsuly podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým, že kapsulový materiál okrem želatíny obsahuje PEG v množstve 1 až 10 % hmotn., výhodne 3 až 8 % hmotn..
5. Inhalačné kapsuly podľa nároku 3 alebo 4, vyznačujúce sa t ý m, že kapsulový materiál má TEWS-vlhkosť alebo vlhkosť halogénového sušiča menšiu ako 12 %, výhodne 10 %.
6. Inhalačné kapsuly podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že kapsulový materiál je vybraný zo skupiny zahrnujúcej derivát celulózy, ako je hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza, hydroxymetylcelulóza a hydroxyetylcelulóza.

-237. Inhalačné kapsuly podľa nároku 6, vyznačujúce sa tým, že kapsulový materiál má TEWS-vlhkosť alebo vlhkosť halogénového sušiča menšiu ako 8 %, výhodne 5 %.
8. Inhalačné kapsuly podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že kapsulový materiál je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria syntetické látky, ako je polyetylén, polykarbonát, polyester, polypropylén a polyetyléntetraftalát.
9. Inhalačné kapsuly podľa nároku 8, vyznačujúce sa tým, že kapsulový materiál je vybraný zo skupiny zahrnujúcej polyetylén, polykarbonát a polyetyléntetraftalát.
10. Inhalačné kapsuly podľa nároku 8 alebo 9, vyznačujúce sa t ý m, že kapsulový materiál má TEWS-vlhkosť alebo vlhkosť halogénového sušiča menšiu ako 3 %, výhodne 1 %.
11. Inhalačné kapsuly podľa nárokov 1 až 10, vyznačujúce sa t ý m, že inhalačný prášok obsahuje 0,001 až 2 % tiotropia v zmesi s fyziologicky prijateľnou pomocnou látkou.
12. Inhalačné kapsuly podľa nároku 11,vyznačuj úce sa tým, že pomocná látka pozostáva zo zmesi hrubozrnnejšej pomocnej látky so strednou veľkosťou častíc od 15 do 80 pm a jemnejšej pomocnej látky so strednou veľkosťou častíc od 1 do 9 pm, pričom podiel jemnejšej pomocnej látky vzhľadom na celkové množstvo pomocnej látky je 1 až 20 %.
13. Inhalačné kapsuly podľa nároku 12, vyznačujúce sa tým, že tiotropium sa nachádza vo forme chloridu, bromidu, jodidu, metánsulfonátu, paratoluénsulfonátu alebo metylsulfátu.
14. Použitie inhalačných kapsúl podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 v akomkoľvek inhalátore, ktorý je vhodný na aplikáciu inhalačných práškov.

- 24
15. Použitie podľa nároku 14 na liečenie astmy alebo COPD.
16. Použitie prázdnych kapsúl, ktoré majú TEWS vlhkosť alebo vlhkosť halogénového sušiča menšiu ako 15 %, na výrobu inhalačných kapsúl s obsahom tiotropia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13.

TP HZv -ίοβζ,