ME00301B - Inhalacione kapsule - Google Patents
Inhalacione kapsuleInfo
- Publication number
- ME00301B ME00301B MEP-2008-425A MEP42508A ME00301B ME 00301 B ME00301 B ME 00301B ME P42508 A MEP42508 A ME P42508A ME 00301 B ME00301 B ME 00301B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- inhalation
- capsules
- moisture
- tiotropium
- inhalation capsules
- Prior art date
Links
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims abstract description 118
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 32
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 9
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 8
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 8
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 7
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 28
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 19
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 19
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 19
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 17
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 17
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 16
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 13
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 238000011022 operating instruction Methods 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/001—Particle size control
- A61M11/003—Particle size control by passing the aerosol trough sieves or filters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
- A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Pronalazak se odnosi na inhalacione kapsule (inhalete) načinjene od specifičnog materijala za kapsule, sa smanjenim sadržajem vlage, koje kao delotvomu supstancu sadrže tiotropijum, u obliku preparata u prahu, za koje je karakteristična povećana stabilnost.
Description
Pronalazak se odnosi na inhalacione kapsule (inhalete) od specifičnih materijala za kapsule, sa smanjenim sadržajem vlage, koje delotvornu supstancu, tiotropijum, sadrže u obliku preparata u prahu i za koje je karakteristična povećana stabilnost.
Osnovni podaci u vezi sa pronalaskom
Na osnovu evropske patentne prijave EP 418 716 Al, poznat je tiotropijum-bromid koji ima sledeću hemijsku strukturu:
Tiotropijum-bromid predstavlja veoma delotvoran antiholinergikum sa dugotrajnim delovanjem, koji može da ima primenu u terapiji oboljenja disajnih puteva, naročito COPD-a (chronic obstructive pulmonary disease = hronično opstruktivno oboljenje pluća) i astme. Pod nazivom tiotropijum podrazumeva se slobodni amonijum katjon.
Pri lečenju prethodnih oboljenja moguća je inhalativna primena delotvome supstance. Osim inhalativne primene jedinjenja, koja bronholitički deluju, u obliku dozirajućih aerosolova i rastvora, sa naročitim značajem u obzir dolazi inhalaciona primena ovih lekova u obliku prahova koji sadrže delotvomu supstancu.
Kod delotvomih supstanci, koje ispoljavaju naročito veliku efikasnost, za pojedinačnu dozu su, radi postizanja terapeutski željenog efekta, potrebme samo male količine delotvome supstance. U takvim slučajevima je neophodno, za pripremanje inhalacionog praha, da se delotvoma supstanca razblaži sa pogodnim pomoćnim supstancama. Kod delotvomih supstanci za koje je karakteristična velika efikasnost, radi obezbeđivanja uvek nepromenjljivog reproduktivnog udela, prilikom primene, naročito je važno da se lek pripremi u obliku za koji je u velikoj meri karakteristična stabilnost. Ako stabilnost nije ostvarena u tako velikoj meri,
onda ravnomemo (uvek isto) doziranje delotvome supstance ne može da bude sigurno postignuto.
Zadatak pronalaska je da se pripreme inhalacione kapsule koje sadrže tiotropijum kao inhalacioni prah, koje u dovoljnoj meri obezbeđuju stabilnost delotvome supstance.
Dalji zadatak pronalaska je pripremanje inhalacionih kapsula, koje na osnovu svoje stabilnosti obezbeđuju oslobađanje delotvome supstance sa velikom tačnošću u doziranju (odnosi se na količinu delotvome supstance i smeše praha kojom je napunjena inhalaciona kapsula od strane proizvođača, a takođe i na količinu delotvome supstance koja, iz jedne inhalacione kapsule, dospeva u pluča prilikom izvođenja jedne inhalacije).
Dalji zadatak ovog pronalaska je pripremanje inhalacione kapsule koja, dobrim ostvarivanjem pražnjenja inhalacione kapsule, omogućuje aplikaciju delotvome supstance.
Još jedan dalji zadatak ovog pronalaska sastoji se u pripremanju inhalacionih kapsula koje se, uz veliku stabilnost i malu lomljivost, dobro ponašaju prilikom bušenja (stvaranja otvora), pa se zbog toga bez problema mogu upotrebiti prilikom primene inhaleta u odgovarajućim inhalacionim napravama za njihovo korišćenje.
Detaljan opis pronalaska
Neočekivano je pronađeno da na početku navedeni zadaci mogu da se reše pomoću sledećih, na osnovu pronalaska, opisanih inhalacionih kapsula (inhaleta).
Kod inhalacionih kapsula (inhaleta), prema pronalasku, radi se o kapsulama koje sadrže inhalacioni prah tiotropijum, u smeši sa nekom fiziološki neškodljivom pomoćnom supstancom, za koje je krakteristično da materijal za kapsule ima smanjen sadržaj vlage.
Izraz smanjeni sadržaj vlage je u okviru ovog pronalaska definisan kao ekvivalent za označavanje TEWS-vlage manje od 15%.
Pod izrazom TEWS-vlaga, u okviru ovog pronalaska, podrazumeva se vlaga koja može da se odredi pomoću aparata za merenje vlage MW 2200, firme TEWS. Postupak merenja je indirektan postupak određivanja vode. Na osnovu sadržaja vode mere se izvedena dejstva (mikrotalasna apsorpcija vode koju sadrži proizvod) i prikazuju kao mikrotalasna vrednost. Radi izračunavanja sadržaja vode u masenim procentima,
potrebno je kalibrisanje uređaja uz korišćenje uzoraka za kalibrisanje. Kalibraciona kriva dobijena na osnovu toga, pri narednim merenjima pomoću uređaja, koristi se za preračunavanje. Vrednost vlage se izražava u % i registruje.
Za kalibrisanje TEWS-uređaja može, kao u okviru ovog pronalaska, da se na primer upotrebi halogenska sušnica. Na osnovu kalibrisanja TEWS-uređaja pomoću halogenske sušnice, u okviru ovog pronalaska, izraz TEWS-vlaga treba prihvatiti kao ekvivalent pojma vlage halogenske sušnice. Na primer, u okviru ovog pronalaska, 15% TEWS-vlage odgovara takođe vrednosti od 15% vlage halogenske sušnice. DokTEWS-uređaj, s obzirom na način funkcionisanja, predstavlja relativni postupak za određivanje vode, halogenska sušnica daje apsolutne vrednosti za vlagu kapsule. Pomoću halogenske sušnice sadržaj vlage se određuje na osnovu gubitka mase. Kapsule se zagrevaju, pri čemu se voda izdvaja. Sušenje kapsula se vrši do konstantne mase i onda se očitava. Razlika u masi između polazne i krajnje mase (u gramovima) predstavlja sadržaj vlage u kapsulama pa može da se preračuna u masene procente. TEWS-uređaj, prilikom merenja sadržaja vode, samo upoređuje krive merenja datih kapsula sa internim baždamim krivuljama. Ove baždame krive dobijaju se pomoću kapsula sa definisanim saržajem vode, čiji je apsolutni sadržaj vode prethodno određen pomoću postupka sa halogenskom sušnicom.
Na taj način se uspostavlja veza između relativne metode TEWS i apsolutnog sadržaja vode, određenog pomoću postupka sa halogenskom sušnicom.
Na osnovu pronalaska, inhalacione kapsule koje imaju prednost, imaju TEWS- vlagu, ili vlagu prema halogenskoj sušnici, manju od 12%, a naročito je povoljno manju od < 10%.
Kao materijal za kapsule, u okviru ovog pronalaska, podrazumeva se materijal od koga je napravljen omotač inhalacione kapsule. Materijal za kapsule se prema pronalasku bira iz grupe koju čine želatin, derivati celuloze, škrob, derivati škroba, hitozan i sintetički plastični materijali.
Ako se želatin koristi kao materijal za kapsule, onda on može da bude u smeši sa drugim dodacima odabranim iz grupe koju čine polietilenglikol (PEG), prvenstveno PEG 3350, glicerin, sorbitol, propilenglikol, PEO-PPO-blok-kopolimeri i drugi polialkoholi i polietri. U okviru ovog pronalaska naročitu prednost ima upotreba želatina
u smeši sa PEG, naročito sa PEG 3350. Naročitu prednost, prema pronalasku, ima želatinska kapsula sa PEG udelom, od 1 -10% (mas.%), povoljno je 3 - 8%. Zelatinska kapsula sa naročitom prednošću, sadrži PEG sa udelom od 4 - 6%, pri čemu, na osnovu pronalaska, najveću prednost ima PEG-udeo od oko 5%.
U slučaju materijala za kapsule koji sadrže želatin, kapsule na osnovu pronalaska sadrže pretežno, TEWS-vlagu ili vlagu prema halogenskoj sušnici, manju od 12%, naročito je povoljno od < 10%.
Ako se derivati celuloze koriste kao materijal za kapsule, prednost ima upotreba hidroksipropilmetilceluloze, hidroksipropilceluloze, metilceluloze, hidroksimetil- celuloze i hidroksietilceluloze. U tom slučaju, kao materijal za kapsule, naročitu prednost ima hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), a posebno HPMC 2910. U slučaju korišćenja derivata celuloze, kao materijala za kapsule, stepen TEWS-vlage ili vlage na osnovu halogenske sušnice, prvenstveno je manji od 8%, a naročito je povoljno da je manji od 5%. Najpogodnije je da su inhalacione kapsule od derivata celuloze, za punjenje sa inhalacionim prahom koji sadrži tiotropijum, osušene do sadržaj TEWS-vlage ili vlage na osnovu halogenske sušnice, manji od 4%, a naročito je povoljno manji od 2%.
Ako se kao materijal za kapsule upotrebe sintetički plastični materijali, onda se oni na osnovu pronalaska prvenstveno biraju iz grupe koju čine polietilen, polikarbonat, poliestar, polipropilen i polietilentereftalat. Naročitu prednost, kao sintetički plastični materijali za inhalacione kapsule, na osnovu pronalaska, imaju polietilen, polikarbonat ili polietilentereftalat. Ako se koristi polietilen kao jedan od materijala za kapsule, koji na osnovu pronalaska ima posebnu prednost, to je prvenstveno polietilen gustine između 900 i 1000 kg/m3, povoljan je od 940 - 980 kg/m3, a naročito je povoljan od 960 kg/m3 (high-density Polyethylen). U slučaju upotrebe sintetičkih plastičnih materijala kao materijala za kapsule, stepen TEWS- vlage ili vlage na osnovu halogenske sušnice, u datom slučaju, može biti manji od 3%, u datom slučaju manji od 1%.
Inhalacione kapsule, na osnovu pronalaska, posle proizvodnje praznih kapsula, prema prethodno navedenim rešenjima, pune se sa inhalacionim prahom koji sadrži tiotropijum. Ovo punjenje može da se izvede prema postupcima poznatim na osnovu stanja tehnike. Proizvodnja praznih inhalacionih kapsula, za punjenje, može takođe da se izvede prema postupcima poznatim na osnovu stanja tehnike.
Kao primeri, mogućih proizvodnih postupaka, pomenuće se postupci poznati na osnovu stanja tehnike, postupak zamakanja (potapanja), postupak duvanja pod pritiskom, postupak livenja brizganjem, ekstruzioni postupak i postupak izvlačenja iz rastopa.
Za pronalazak je važno, da se prilikom proizvodnje inhalacionih kapsula, na osnovu pronalaska, ukoliko materijal za kapsule, pre punjenja sa delotvomim inhalacionim prahom, s obzirom na odgovarajuće skladištenje ili proizvodnju, nije bio pod dovoljno smanjenim sadržajem vlage, da se izvrši sušenje praznih kapsula. Sušenje se vrši sve dotle dok se ne dostigne stepen vlažnosti, koji odgovara specifikaciji, na osnovu pronalaska, od maksimalno 15% TEWS-vlage ili vlage na osnovu halogenske sušnice.
U okviru ovog pronalaska naziv inhalaciona kapsula ima isto značenje kao i naziv inhaleta.
Jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu kapsula, za koje je karakteristična vrednost TEWS-vlage ili vlage na osnovu halogenske sušnice manja od 15%, koje mogu da se sastoje od prethodno navedenih materijala za kapsule, za proizvodnju inhaleta (inhalacionih kapsula), koje sadrže inhalacioni prah koji sadrži tiotropijum. U okviru ovog pronalaska, naziv kapsula se odnosi na prazne, dakle na inhalacione kapsule koje još ne sadrže inhalacioni prah.
Na osnovu pronalaska, prednost imaju inhalacione kapsule koje sadrže inhalacioni prah sa sadržajem od 0,001 do 2% tiotropijuma. Naročitu prednost imaju inhalacione kapsule koje sadrže inhalacioni prah sa 0,4 do 0,8%, povoljno je 0,08 do 0,64%, a naročito je povoljno 0,16 do 0,4% tiotropijuma. Procentni podaci koji se, u okviru ovog pronalaska, odnose na udeo tiotropijuma, odgovaraju masenim procentima u odnosu na celokupnu količinu inhalacionog praha.
Pod nazivom tiotropijum podrazumeva se slobodan amonijum-katjon. Kao suprotan jon (anjon) u obzir dolaze hlorid, bromid, jodid, metansulfonat, para-tolu-olsulfonat ili metilsulfat. Od ovih anjona bromid ima prednost. Prema tome, ovaj se pronalazak odnosi na inhalete koje sadrže inhalacioni prah, za koji je karakteristično da sadži od 0,0012 - 2,41% tiotropijum-bromida.
Na osnovu pronalaska, od posebnog značaja je korišćenje prahova koji sadrže između 0,048 i 0,96%, povoljno je 0,096 do 077%, a naročito je povoljno 0,19 do 0,48% tiotropijum-bromida.
Inhalacioni prah koji, prema pronalasku, sadrže inhalete, može na osnovu pronalaska prvenstveno da sadrži tiotropijum-bromid u obliku svoga hidrata. Naročitu prednost ima korišćenje kristalnog tiotropijum-bromid monohidrata. Prema tome, ovaj se pronalazak odnosi na inhalete koje sadrže inhalacioni prah sa količinom između 0,0012 i 2,5% kristalnog tiotropijum-bromid monohidrata. Na osnovu pronalaska, od posebnog značaja su inhalete koje sadrže inhalacioni prah u količini od 0,05 do 1%, povovoljno je 0,1 do 0,8%, a naročito je povoljno 0,2 do 0,5% kristalnog tiotropijum-bromid monohidrata.
U okviru ovog pronalaska navođenje naziva tiotropijum-bromid monohidrat, prvenstveno se odnosi na onaj kristalni tiotropijum-bromid monohidrat, koji se može dobiti na osnovu postupka sinteze detaljno objašnjenog u eksperimentalnom delu.
U inhalacione kapsule (inhalete), na osnovu pronalaska, uneti inhalacioni prahovi sadrže pored delotvome supstance najmanje još jednu pomoćnu supstancu. Ona može, što se tiče srednje veličine čestica pomoćne supstance, da se sastoji od jedinstvene frakcije pomoćne supstance (na primer 15 - 80 pm), ili u datom slučaju, da predstavlja smešu grublje pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 15 do 80 pm i finije pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 1 do 9 pm. Ukoliko se koristi smeša pomoćne supstance, od finijih i grubljih udela pomoćne supstance, udeo finije pomoćne supstance, u ukupnoj količini pomoćne supstance, iznosi prvenstveno 1 do 20%.
Naročitu prednost imaju inhalacione kapsule, prema pronalasku, ukoliko sadrže smešu koja se sastoji od grubljih i finijih frakcija pomoćne supstance, grublje pomoćne supstance srednje veličine čestica od 17 do 50 pm, naročito je povoljno od 20 do 30 pm, i finije pomoćne supstance srednje veličine čestica od 2 do 8 pm, a naročito je povoljno od 3 do 7 pm. Pritom se pod srednjom veličinom čestica, u ovde upotrebljenom smislu, podrazumeva 50%-vrednost zapreminske raspodele, izmere-ne sa laserskim difraktometrom prema postupku suve disperzije. Za pripremanje inhaleta, prema pronalasku, prvenstveno se koristi inhalacioni prah kod koga udeo finije pomoćne supstance, u ukupnoj količini pomoćne supstance, iznosi 3 do 15%, a posebno je povoljno 5 do 10%. U okviru ovog pronalaska, navedeni podaci se uvek odnose na masene procente.
Ako se u okviru ovog pronalaska koristi naziv smeša, pod njim se pritom uvek podrazumeva smeša, koja je dobijena mešanjem prethodno jasno definisanih komponenata. Prema tome se, na primer, kao smeša pomoćnih supstanci, od grubljih i finijih udela pomoćne supstance, podrazumeva samo takva smeša koja je dobijena mešanjem grublje komponente pomoćne supstance sa finijom komponentom pomoćne supstance.
Sastojci pomoćne supstance mogu da se sastoje od hemijski istih ili hemijski različitih supstanci, pri čemu prednost imaju inhalacioni prahovi kod kojih se sastojci pomoćnih supstanci sastoje od istog hemijskog jedinjenja.
Ako se kao pomoćna supstanca upotrebi smeša grubljih i finijih frakcija pomoćne supstance, onda one takođe mogu da se sastoje od hemijski istih ili od hemijski različitih supstanci, pri čemu prednost imaju inhalacioni prahovi kod kojih je udeo grublje pomoćne supstance i finije pomoćne supstance od istog hemijskog jedinjenja.
Kao fiziološki neškodljive pomoćne supstance, koje u okviru ovog pronalaska, mogu da se upotrebe za pripremanje inhaleta, za korišćenje odgovarajućeg inhalacionog praha, kao primer će se pomenuti monosaharidi (npr. glikoza ili arabinoza), disaharidi (npr. laktoza, saharoza, maltoza), oligo- i polisaharidi (npr. dekstran), polialkoholi (npr. sorbit, manit, ksilit), soli (npr. natrijum-hlorid, kalcijum-karbonat) ili međusobne smeše ovih pomoćnih supstanci. Za primenu, prvenstveno odgovaraju mono- ili disaharidi, pri čemu, naročito, upotreba laktoze ili glikoze, ali ne isključivo u obliku njihovih hidrata, ima prednost. Kao posebno pogodna, u smislu ovog pronalaska, za primenu kao pomoćna supstanca, odgovara laktoza, a najveću prednost ima monohidrat laktoze.
Inhalacione kapsule, prema ovom pronalasku, mogu da se koriste, na primer, pomoću inhalatora, kao što su oni opisani u WO 94/28958. Za primenu inhaleta, prema ovom pronalasku, naročito povoljno se može koristiti inhalator prikazan na si. 1, kao crtež sa razdvojenim sastavnim delovima. Za ovaj inhalator (HandiHaler), za inhaliranje leka u prahu, iz inhalacionih kapsula, karakteristično je kućište 1, koje sadrži dva prozora 2, jedan pregradni poklopac 3, na kome se nalaze otvori za dovod vazduha, a koji je povezan sa komorom 6 za kapsulu, na kojoj se nalaze dve oštre igle 7, pritiskač 9 koji se pokreće preko opruge 8, kao i
poklopac 12, sa otvorom, koji je pomoću osovine 10, povezan sa kućištem 1, pregradnim poklopacem 3 i zatvaračem 11. Komora za kapsulu je zatvorena sa filterom 5. Filter se nalazi na nosaču filtera koji je čvrsto poveza sa poklopcem 12, sa otvorom.
Za inhalacione kapsule, prema pronalasku, koriste se količine punjenja, od 2 do 50 mg, prvenstveno od 4 do 25 mg inhalacionog praha, po inhalacionoj kapsuli. One onda sadrže između 1,2 i 80 pg tiotropijuma. Pri naročito pogodnoj količini punjenja od 4 do 6 mg inhalacionog praha, po inhalacionoj kapsuli, nalazi se između 1,6 i 48 pg, povoljno je između 3,2 i 38,4 pg, a naročito je povoljno između 6,4 i 24 pg tiotropijuma, po inhalacionoj kapsuli. Sadržina, na primer, od 18 pg tiotropijum pritom odgovara sadržini od oko 21,7 pg tiotropijum-bromida.
Prema tome, inhalacione kapsule sa količinom punjenja od 3 do 10 mg inhalacionog praha, prema pronalasku, sadrže prvenstveno između 1,4 i 96,3 pg tiotropijum-bromida. Sa količinom punjenja koja ima prednost, od 4 do 6 mg inhalacionog praha, po inhalacionoj kapsuli, nalazi se između 1,9 i 57,8 pg, prvenstveno između 3,9 i 46,2 pg, a naročito je povoljno između 7,7 i 28,9 pg tiotropijum-bromida, po inhalacionoj kapsuli. Sadržaj, na primer, od 21,7 pg tiotripijum-bromida odgovara pritom sadržaju od oko 22,5 pg tiotropijum-bromid monohidrata.
Prema tome, inhalacione kapsule sa količinom punjenja od 3 do 10 mg inhalacionog praha, sadrže prvenstveno između 1,5 i 100 pg monohidrata tiotropijum-bromida. Sa količinom punjenja, koja ima prednost, od 4 do 6 mg inhalacionog praha, po inhalacionoj kapsuli, nalazi se između 2 i 60 pg, prvenstveno između 4 i 48 pg, a naročito je povoljno između 8 i 30 pg tiotropijum-bromid monohidrata, po inhalacionoj kapsuli.
Za inhalacione kapsule, prema pronalasku, na osnovu zadatka postavljenog ovim pronalaskom, karakteristična je homogenost u velikoj meri, u pogledu tačnosti pojedinačnog doziranja. Ona se nalazi u opsegu < 8%, prvenstveno < 6%, a naročito je povoljno < 4%.
Za punjenje inhalacionih kapsula, prema pronalasku, prednost imaju inhalacioni prahovi koji se dobijaju prema sledećem opisanom postupku.
Pošto se izmere polazni materijali, u slučajevima, u kojima se kao pomoćna supstanca koristi smeša grubljih i finijih udela pomoćne supstance, prvo treba da se pripremi smeša pomoćnih supstanci. Ako se kao pomoćna supstanca, u pogledu
srednje veličine čestica pomoćne supstance koristi jedinstvena frakcija (npr. 15 - 80 pm), ovaj prvu stupanj otpada.
Zatim dolazi pripremanje inhalacionog praha od pomoćne supstance, u datom slučaju, smeše pomoćnih supstanci i delotvome supstance. Inhalacione kapsule, prema pronalasku, suše se pre punjenja sa inhalacionim prahom koji sadrži tiotropijum, dok se ne dostigne, prema pronalasku, maksimalan dozvoljen stepen TEWS-vlage ili vlage na osnovu halogenske sušnice. Posle toga se završava pripremanje inhalacionih kapsula koje sadrže prah, primenom postupaka poznatih na osnovu stanja tehnike.
Kod sledeće opisanih postupaka pripremanja, navedene komponente se unose u masenim udelima kao što je bilo objašnjeno u prethodno opisanim sastavima inhalacionih prahova.
Ako se kao pomoćno sredstavo koristi smeša grubljih i finijih udela pomoćnih sredstava, grublji i finiji udeli pomoćnih sredstava se unose u posudu pogodnog mešača. Unošenje obeju komponenata izvodi se prvenstveno preko granulatora za prosejavanje, veličine okaca od 0,1 do 2 mm, naročito je povoljno 0,3 do 1 mm, a najpovoljnije je 0,3 do 0,6 mm. Prvenstveno se u posudu mešača prvo unosi grublja pomoćna supstanca a zatim finija pomoćna supstanca. Povoljno je da se pri tom postupku mešanja, dodavanje obeju komponenata vrši u porcijama, pri čemu se prvo unosi deo grublje pomoćne supstance, a zatim naizmenično finije, pa grublje pomoćne supstance. Naročito je povoljno, prilikom pripremanja smeše pomoćne supstance, da se naizmenično, u slojevima, obe komponente unose prosejavanjem. Prvenstveno, prosejavanje obeju komponenata se vrši naizmenično u po 15 do 45, a naročito je povoljno u po 20 do 40 slojeva. Postupak mešanja obe pomoćne supstance može da se izvodi već za vreme dodavanja obeju komponenata. Razume se da prednost ima mešanje tek pošto se u slojevima, prosejavanjem unesu oba sastojka.
Prirodno je da prethodni stupanj otpada kada se, s ozirom na veličinu čestica, koristi jedinstvena frakcija pomoćne supstance (npr. srednja veličina čestica od 15 - 80 pm).
Zatim se pomoćna supstanca, u datom slučaju, smeša pomoćne supstance i delotvome supstance, unose u pogodnu posudu mešalice. Srednja veličina čestica upotrebljene delotvome supstance iznosi od 0,5 do 10 pm, prvenstveno od 1 do 6 pm, a naročito je povoljno od 2 do 5 pm. Dodavanje obeju komponenata
izvodi se prvenstveno preko granulatora za prosejavanje, veličine okaca od 0,1 do 2 mm, naročito je povoljno 0,3 do 1 mm, a najpovoljnije je 0,3 do 0,6 mm. U posudu mešača prvenstveno se prvo unosi smeša pomočnih supstanci a zatim delotvoma supstanca. U ovom postupku mešanja prednost ima unošenje obeju komponenti u porcijama. Naročitu prednost ima pripremanje smeše pomoćnih supstanci naizmeničnim, unošenjem putem prosejavanja u slojevima, obeju komponenti. Prvenstveno se unošenje prosejavanjem obeju komponenti vrši naizmenično u po 25 do 65, a naročito je povoljno u po 30 do 60 slojeva. Postupak mešanja smeše pomoćnih supstanci sa delotvomom supstancom može da se izvodi već u toku dodavanja obeju komponenti. Razume se da se udeli oba sastojka prvenstveno mešaju tek posle unošenja prosejavanjem, u slojevima, oba sastojka.
Tako dobijena smeša prahova može, u datom slučaju, ponovo da se propusti kroz granulaciono sito, jedanput ili više puta, pa se uvek zatim podvrgava daljem postupku mešanja.
Prema jednom daljem rešenju prema pronalasku, koje ima prednost, inhalacione kapsule koje sadrže tiotropijum-bromid, pune se sa inhalacionim prahom koji se dobija prema gornjem postupku, pa se zatim izlažu sledeće opisanom procesu sušenja.
Napunjene kapsule se u prvoj fazi (faza sušenja) izlažu tokom 0,5 - 10 sati, prvenstveno 1,5-7 sati, povoljno je 2 - 5,5 sati, a naročito je povoljno oko 2,5 - 4,5 sata, temperaturi od oko 10 - 50 °C, povoljno je 20 - 40 °C, a naročito je povoljno oko 25 - 35 °C, pri relativnoj vlažnosti (r.v.) od najviše 30% r.v., povoljno je najviše 20% r.v., a naročito je povoljno oko 5 - 15% r.v.. Pod relativnom vlažnošću, u okviru ovog pronalaska, podrazumeva se količnik između parcijalnog pritiska vodene pare i pritiska pare, vode, na odgovarajućoj temperaturi. U drugoj fazi koja se potom nastavlja (faza ravnoteže), kapsule se izlažu tokom 0,5 -10 sati, prvenstveno 1,5 - 7 sati, povoljno je 2 - 5,5 sati, a naročito je povoljno oko 2,5 - 4,5 sata, na temperaturi od oko 10 - 50 °C, povoljno je 20 - 40 °C, a naročito je povoljno oko 25 - 35 °C, relativnoj vlazi od najviše 35%, povoljno je najviše 25% r.v., a naročito je povoljno od oko 10 - 20% r.v.. Na to se, u datom slučaju, nadovezuje faza hlađenja, ukoliko je temperatura u prethodnim stupnjevima postupka bila podešena na vrednost iznad sobne temperature (tj. 23 °C). U fazi hlađenja kapsule se izlažu tokom 0,1 - 6 sati, prvenstveno 0,5 - 4 sata, povoljno je 0,75 - 2,5 sata, a naročito je povoljno oko 1 - 2 sata, temperaturi od oko 25 °C, pri relativnoj vlazi od najviše 35% r.v.,
povoljno je najviše 25% r.v., a naročito je povoljno od oko 10 - 20% r.v.. Prema jednom naročito povoljnom rešenju, podešene vrednosti relativne vlage, u ravnotežnoj fazi i fazi hlađenja, jesu identične.
Kada se u okviru ovog pronalaska koristi naziv delotvorna supstanca, treba razumeti da se on odnosi na tiotropijum. Pozivanje na tiotropijum, koji predstavlja slobodan amonijum-katjon, odgovara prema pronalasku, pozivanju na tiotropijum u obliku njegove soli (tiotropijum-so), koja kao suprotan jon sadrži neki anjon. Kao tiotropijum-soli, koje se mogu koristiti, u okviru ovog pronalaska, podrazumevaju se jedinjenja koja pored tiotropijuma kao suprotan jon (anjon) sadrže hlorid, bromid, jodid, metansulfonat, para-toluolsulfonat ili metilsulfat. U okviru ovog pronalaska, od svih tiotropijum-soli prednost ima tiotropijum-bromid. Pozivanja na tiotropijum-bromid su, u okviru ovog pronalaska, uvek pozivanja na sve moguče amorfne i kristalne modifikacije tiotropijum-bromida. One mogu, na primer, u kristalnoj strukturi da sadrže uključene molekule rastvarača. Od svih kristalnih modifikacija tiotropijum-bromida, prema pronalasku prednost imaju one koje uključuju vodu (hidrati). Naročito povoljno, u okviru ovog pronalaska, jeste unošenje tiotropijum-bromid monohidrata.
Za pripremanje inhalacionih kapsula, prema pronalasku, koje sadrže tiotropijum- bromid, kao prvo je potrebno da se pripremi tiotropijum u obliku koji može da se upotrebi za farmaceutsku primenu. Za to se prvenstveno može pripremiti tiotropijum-bromid, koji je u EP 418 716 A1 prikazan, a koji se podvrgava daljem kristalizacionom stupnju. Već prema izboru reakcionih uslova i rastvarača, pritom se dobijaju različite kristalne modifikacije.
Za pripremanje inhalacionih kapsula, prema pronalasku, kao naročito pogodan pokazao je se kristalni tiotropijum-bromid monohidrat.
Sledeći primeri služe za podrobnije objašnjavanje ovog pronalaska, čime se obim pronalaska, razume se, ne ograničava na sledeća rešenja, data kao primer.
Polazni materijali
U sledećim primerima kao grublja pomoćna supstanca primenjivan je laktoza- monohidrat (200M). On može, na primer, da se nabavi od firme DMV International, 5460 Veghel/NL, pod proizvođačkom oznakom Pharmatose 200M.
U sledećim primerima, kao grublja pomoćna supstanca korišćen je takođe laktoza- monohidrat (200M), kada se koriste smeše pomoćnih supstanci. On može, na primer, da se nabavi od firme DMV International, 5460 Veghel/NL, pod proizvođačkom oznakom Pharmatose 200M.
U sledećim primerima, u slučaju da se koristi smeša pomoćnih supstanci, kao finija pomoćna supstanca primenjivan je laktoza-monohidrat (5 pm). On može da se dobije od laktoza-monohidrata 200M, pomoću uobičajenih postupaka (mikroniziranje). Laktoza-monohidrta 200M može, na primer, da se nabavi od firme DMV International, 5460 Veghel/NL, pod proizvođačkom oznakom Pharmatose 200M.
Pripremanje tiotropiium-bromid monohidrata:
U pogodnu reakcionu posudu uneto je 25,7 kg vode i 15,0 kg tiotropijum-bromida. Smeša je zagrejana na 80 - 90 °C, pa je na toj temperaturi mešana sve dok nije nastao bistar rastvor. Aktivni ugalj (0,8 kg), ovlažen vodom, razmućen je u 4,4 kg vode, ova smeša je uneta u rastvor koji sadrži tiotropijum-bromid pa je dodato 4,3 kg vode. Tako dobijena smeša je najmanje 15 min mešana na 80 -90 °C pa je zatim preko zagrejanog filtra profiltrirana u prethodno zagrejanu aparaturu čiji je omotač bio na temperaturi od 70 °C. Filter je ispran sa 8,6 kg vode. Sadržina aparature je ohlađena na temperaturu od 20 - 25 °C, brzinom hlađenja od 3 - 5 °C za 20 minuta. Sa hladnom vodom, aparatura je dalje ohlađena na 10 - 15 °C, a kristalizacija je završena posle najmanje jednočasovnog mešanja. Kristalizat je izdvojen preko nuča za sušenje, izdvojeno kristalno brašno je oprano sa 9 lit. hladne vode (10 -15 °C) i hladnog acetona (10 -15 °C). Dobijeni kristali su na 25 °C sušeni više od 2 sata, u struji azota.
Prinos: 13,4 kg tiotropijum-bromid monohidrata (86 teor. %).
Tiotropijum-bromid monohidrat, koji se dobija prema prethodno opisanom načinu rada, ispitan je pomoću DSC (Differential Scanning Calorimetry). DSC-dijagram pokazuje dva katakteristična signala. Prvi, relativno širok, endotermni signal između 50-120 °C odgovara uklanjanju vode iz tiotropijum-bromid monohidrata i
vraćanju u bezvodni oblik. Drugi, relativno oštar, endoterman maksimum na 230 ± 5 °C, odgovara topljenju supstance. Ovi podaci su dobijeni pomoću Mettler- -ovog uređaja DSC 821, a vrednost im je određena pomoću Mettler-ovog Sofbvare- -Paket STAR. Podaci su dobijeni pri brzini grejanja od 10 K/min.
Karakterizacija tiotropijum-bromid monohidrata je izvršena pomoću IR-spektro- skopije. Podaci su dobijeni pomoću Nicolet FTIR spektrometra, a preračunati su pomoću Nicolet Software-paket-a OMNIC, verzija 3.1. Merenja su izvođena sa 2,5 prnol tiotropijum-bromid monohidrata, u 300 mg KBr.
Sledeća tabela sadrži neke od bitnih traka IR-spektra.
Kristalni tiotropijum-bromid monohidrat koji može da se dobije prema prethodnom postupku, na osnovu rendgenske strukturne analize mono-kristala, ima prostu monokliničnu ćeliju, sledećih dimenzija: a = 18,0774 A, b = 11,9711 A, c = 9,9321 A, P = 102,691°, V = 2096,96 A3. Ovi podaci dobijeni su pomoću AFC7R-4-kružnog difraktometra (Rigaku) primenom monohromatskog Ka-zraćenja bakra. Utvrđivanje strukture i usavršene kristalne strukture izvršeno je direktnim postupcima (program SHELXS86) i FMLQ-usavršavanje strukture (program TeXsan).
Tako dobijeni kristalni tiotropijum-bromid monohidrat je mikroniziran prema poznatim postupcima da bi se pripremila delotvoma supstanca u obliku čestica srednje veličine, koje odgovaraju specifikacijama prema pronalasku.
U daljem će biti opisano kako se može izvršiti određivanje veličine čestica srednje veličine, različitih sastojaka formulacije, na osnovu pronalaska.
A. Određivanje veličine čestica fino isitnjene laktoze:
Memi uređaj i njegovo podešavanje:
Rad sa uređajem obavljan je prema uputstvu za rad proizvođača.
memi uređaj: HELOS, laserski difrakcioni spektrometar,
(Sympa Tec)
uređaj za dispergovanje: RODOS, uređaj za suvo dispergovanje sa usisnim levkom (SympaTec)
veličina uzorka: počevši od 100 mg
dovođenje proizvoda: vibracioni kanal Vibri, (SympaTec)
frekvenca vibracionog kanala: 40 do 100%, rastuća
trajanje dovođenja uzorka: 1 do 15 s (kada se radi sa 100 mg)
fokusno rastojanje: 100 mm (opseg merenja: 0,9 -175 pm)
trajanje merenja: ca. 15 s (kada se radi sa 100 mg)
trajanje ciklusa: 20 ms
start/stop, na: 1% na kanalu 28
disperzioni gas: vazduh pod pritiskom
pritisak: 3 bar
podpritisak: maksimalan
način izračunavanja: HRLD
Pripremanje uzoraka/dovodenie proizvoda:
Na listu pune hartije odmeri se najmanje 100 mg supstance za ispitivanje. Pomoću drugog lista pune hartije izdrobe se svi veći aglomerati. Prah se zatim posipanjem fino rasporedi u prednjoj polovini vibracionog kanala (počev od ca. 1 cm od prednje ivice). Posle započinjanja (starta) merenja frekvenca vibracionog kanala se menja, od ca. 40% do 100% (pri kraju merenja). Vreme, za koje se uvek unese celokupan uzorak iznosi 10 do 15 sekundi.
B. Određivanje veličine čestica mikroniziranog tiotropijum-bromid monohi- drata:
Memi uređaji i određivanja:
Rad sa uređajima izvodi se na osnovu proizvođačevih uputstava za rad.
memi uređaj: laserski difrakcioni spektrometar (HELOS),
Sympa Tec
uređaj za dispergovanje: uređaj za suvo dispergovanje RODOS, sa usisnim
levkom, SympaTec
veličina uzorka: 50 mg -400 mg
dovođenje proizvoda: vibracioni kanal Vibri, Sympa Tec
frekvenca vibracionog kanala: 40 do 100%, rastuća
trajanje dovođenja uzorka: 15 do 25 s (kada se radi sa 200 mg)
fokusno rastojanje: 100 mm (opseg merenja: 0,9 -175 pm)
trajanje merenja: ca. 15 s (kada se radi sa 200 mg)
trajanje ciklusa: 20 ms
start/stop, na: 1% na kanalu 28
disperzioni gas: vazduh pod pritiskom
pritisak: 3 bar
podpritisak: maksimalan
način izračunavanja: HRLD
Pripremanje uzoraka/dovođenie proizvoda:
Na listu pune hartije odmeri se ca. 200 mg supstance za ispitivanje. Pomoću drugog lista pune hartije izdrobe se svi veći aglomerati. Prah se zatim posipanjem fino rasporedi u prednjoj polovini vibracionog kanala (počev od ca. 1 cm od prednje ivice).
Posle započinjanja (starta) merenja frekvenca vibracionog kanala se menja, od ca. 40% do 100% (pri kraju merenja). Unošenje uzorka treba da je što je moguće više kontinualno. Količina proizvoda ipak ne srne biti suviše velika kako bi moglo da se postigne dovoljno dispergovanje. Vreme, za koje se uvek unese celokupan uzorak, za 200 mg iznosi npr. ca.15 do 25 sekundi.
C) Određivanje veličine čestica laktoze 200M:
Memi uređaji i određivanja:
Rad sa uređajima izvodi se na osnovu proizvođačevih uputstava za rad.
memi uređaj: laserski difrakcioni spektrometar (HELOS),
Sympa Tec
uređaj za dispergovanje: uređaj za suvo dispergovanje RODOS, sa usisnim
levkom, Sympa Tec
veličina uzorka: 500 mg
dovođenje proizvoda: vibracioni kanal, tip VIBRI, Sympa Tec
frekvenca vibracionog kanala: 18 do 100%, rastuća fokusno rastojanje (1): 200 mm (opseg merenja: 1,8 -350 pm)
fokusno rastojanje (2): 500 mm (opseg merenja: 4,5 -875 pm)
trajanje merenja: 10 s
trajanje ciklusa: 10 ms
start/stop, na: 1% na kanalu 19
pritisak: 3 bar
podpritisak: maksimalan
način izračunavanja: HRLD
Pripremanje uzoraka/dovođenje proizvoda:
Na listu pune hartije odmeri se ca. 500 mg supstance za ispitivanje. Pomoču drugog lista pune hartije izdrobe se svi veći aglomerati. Prah se zatim unese u levak vib- racionog kanala. Između vibracionog kanala i levka ostavi se razmak od 1,2 do 1,4 mm. Posle započinjanja (starta) merenja povećava se amplituda vibracionog kanala, od 0 do 40%, sve dok se ne uspostavi kontinualno priticanje proizvoda. Zatim se smanji na amplitudu od ca. 18%. Pri kraju merenja amplituda se poveća na 100%.
Aparature:
Za pripremanje praha za inhaliranje, na osnovu pronalaska, mogu na primer da se upotrebe sledeće mašine u uređaji:
Posuda za mešanie. odn. mešać prahova: Rhbnradmischer 200L; Typ: DFW80N-4; proizvođač: firma Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen.
Granulaciono sito: Quadro Comil; Typ: 197-S; proizvođač: firma Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.
Za određivanje TEWS-vlage korišćen je sledeći uređaj, prema uputstvu za rad koje je dao proizvođač.
Uređaj za određivanje TEWS-vlage: proizvođač: Firma TEWS Elektronik, Hamburg
tip: MW 2200
opseg merenja: 1 do 85% vlažnosti
tačnost merenja: 1% od krajnje vrednosti odabranog opsega merenja
priključak struje: 220 V +/-10%, 50 - 60 Hz
Za određivanje vlage pomoću halogenske sušnice, kao i za baždarenje TEWS- uređaja korišćen je sledeći uređaj, prema uputstvu za rad koje je dao proizvođač.
Uređaj za određivanje vlage pomoću halogenske sušnice:
Mettler Halogentrockner HR 73; proizvođač: Firma Mettler-Toledo, D-35396 Giessen;
Za punjenje praznih inhalacionih kapsula, sa inhalacionim prahom koji sadrži tiotropijum, korišćen je sledeći uređaj.
Mašina za punjenje kapsula:
MG2, Typ G100, proizvođač: MG2 S.r.1.1-40065 Pian di Machina di Pianoro (BO), Italija.
Primer 1:
1.1: Smeša pomoćne supstance:
Kao grublja komponenta pomoćne supstance upotrebljeno je 31,82 kg monohidra- ta laktoze za inhalacionu primenu (200M). Kao finija komponenta pomoćne supstance upotrebljeno je 1,68 kg monohidrata laktoze (5 pm). U 33,5 kg smeše, pomoćne supstance, dobijene od toga, udeo finije komponente pomoćne supstance iznosi 5%.
Preko pogodnog granulacionog sita, sa sitom veličine okaca od 0,5 mm, uneto je u pogodnu posudu za mešanje, ca. 0,8 do 1,2 kg monohidrata laktoze, za inhalacionu namenu (200M). Zatim su naizmenično, u slojevima, unošeni prosejavanjem, monohidrat laktoze (5 pm), u porcijama od ca. 0,05 do 0,07 kg i monohid- rat laktoze, za inhalacionu namenu (200M), u porcijama od 0,8 do 1,2 kg. Monohidrat laktoze, za inhalacionu namenu (200M) i monohidrat laktoze (5 pm), uneti su u 31, odn. 30 slojeva (tolerancija: ± 6 slojeva).
Zatim su sastojci, uneti prosejavanjem, pomešani (mešanje: 900 obrtaja).
1.2: Završno mešanje:
Za pripremanje finalne smeše upotrebljeno je 32,87 kg smeše pomoćne supstance (1.1) i 0,13 kg mikroniziranog tiotropijum-bromid monohidrata. U 33,0 kg praha za inhaliranje, pripremljenog od toga, udeo delotvome supstance iznosi 0,4%.
Na isti način je postupljeno prilikom korišćenja samo 32,87 kg laktoza-monohidrata (200M), kada se kao pomoćna supstanca unosi jedinstvena frakcija pomoćne supstance koja odgovara srednjoj veličini čestica. U tom slučaju razume se da se stupanj 1.1 izostavlja.
Preko pogodnog granulacionog sita, sa sitom veličine okaca od 0,5 mm, uneto je u pogodnu posudu za mešanje, ca. 1,1 do 1,7 kg pomoćne supstance, ili smeše pomoćne supstance (1.1). Zatim su naizmenično, u slojevima, unošeni prosejavanjem, tiotropijum-bromid monohidrat, u porcijama od ca. 0,003 kg i pomoćna supstanca, ili smeša pomoćne supstance, (1.1) u porcijama od 0,6 do 0,8 kg. Unošenje pomoćne supstance, ili smeše pomoćne supstance i delotvome supstance, obavljeno je u 47, odn. 45 slojeva (tolerancija: ± 9 slojeva).
Zatim su pomešani, sastojci uneti prosejavanjem (mešanje: 900 obrtaja). Finalna mešavina je još dvaput propuštena kroz granulaciono sito, pa je zatim uvek mešana (mešanje: 900 obrtaja).
Primer 2:
Sa mešavinom dobijenom u primeru 1 dobijene su inhalacione kapsule (inhalete) sledećeg sastava:
tiotropijum-bromid monohidrat: 0,0225 mg
laktoza-monohidrat (200M): 5,2025 mg
laktoza-monohidrat (5 pm): 0,2750 mg
kapsula od čvrstog želatina (5% PEG 3350: 9%-TEWS-vlage): 49.0 mg
ukupno: 54,5 mg
Primer 3:
Inhalaciona kapsula:
tiotropijum-bromid monohidrat: 0,0225 mg
laktoza-monohidrat (200M): 4,9275 mg
laktoza-monohidrat (5 pm): 0,5500 mg
kapsula od čvrstog želatina (5% PEG 3350: 9%-TEWS-vlage): 49.0 mg
ukupno: 54,5 mg
Inhalacioni prah, potreban za pripremanje inhalacione kapsule, dobijen je analogno primeru 1.
Primer 4:
Inhalaciona kapsula:
tiotropijum-bromid monohidrat: 0,0225 mg
laktoza-monohidrat (200M): 5,2025 mg
laktoza-monohidrat (5 pm): 0,2750 mg
HPMC (< 2% TEWS-vlaere): 49.0 mg
ukupno: 54,5 mg
Inhalacioni prah, potreban za pripremanje inhalacione kapsule, dobijen je analogno primeru 1.
Primer 5:
Inhalaciona kapsula:
tiotropijum-bromid monohidrat: 0,0225 mg
laktoza-monohidrat (200M): 5,2025 mg
laktoza-monohidrat (5 pm): 0,2750 mg
polietilen (< l%TEWS-vlage): 100,0 mg
ukupno: 105,5 mg
Inhalacioni prah, potreban za pripremanje inhalacione kapsule, dobijen je analogno primeru 1.
Primer 6:
Inhalaciona kapsula:
tiotropijum-bromid monohidrat: 0,0225 mg
laktoza-monohidrat (200M): 5,4775 mg
polietilen (< !%TEWS-vIage): 100,0 mg
ukupno: 105,5 mg
Inhalacioni prah, potreban za pripremanje inhalacione kapsule, dobijen je analogno primeru 1.
Primer 7:
Sa mešavinom dobijenom u primeru 1 dobijene su inhalacione kapsule (inhalete) sledećeg sastava:
tiotropijum-bromid monohidrat: 0,0225 mg
laktoza-monohidrat (200M): 5,2025 mg
laktoza-monohidrat (5 pm): 0,2750 mg
kapsula od čvrstog želatina (5% PEG 3350): 49,0 mg
ukupno: 54,5 mg
Kapsule su pod pogodnim klimatskim uslovima, u klima komori, podešene na sadržaj vode od ca. 8,7% (merenje sa mikrotalasnim uređajem za merenje vlage TEWS), prema sledećem postupku.
Za početak je izvedena faza sušenja posle koje je nastavljena tzv. ravnotežna faza. Na kraju su kapsule podvrgnute tzv. fazi hlađenja. Tako osušene kapsule su, direktno u nastavku, pakovane u odgovarajuće posude za skladištenje, stabilne pri skladištenju, ili slične.
Podaci o postupku
Podešavanja uslova u klima komori na sledeće željene vrednosti: faza sušenja: 30 °C
10 % r.v. (relativna vlaga)
3.5 h
ravnotežna faza: 30 °C
16 % r.v.
3.5 h
faza hlađenja: 23 °C
16 % r.v.
1.5 h
Pod relativnom vlagom (r.v.), u okviru ovog pronalaska, podrazumeva se količnik između parcijalnog pritiska vodene pare i pritiska pare, vode, pri odgovarajućoj temperaturi.
U ovom pronalasku, pod srednjom vrednošću veličine čestica u pm, podrazumeva se da 50% čestica zapreminske raspodele, ima manju ili istu veličinu čestica u poređenju sa navedenom vrednošću. Za određivanje zbirne raspodele, za raspodelu veličine čestica, kao memi postupak je korišćena laserska difrakcija/suvog dispergovanja.
Claims (16)
1. Inhalacione kapsule, koje kao inhalacioni prah sadrže tiotropijum u smeši sa nekom fiziološki neškodljivom pomoćnom supstancom, naznačene time, što materijal za kapsule ima smanjen sadržaj vlage (TEWS-vlage ili vlage na osnovu halogenske sušnice, manji od 15%).
2. Inhalacione kapsule, prema zahtevu 1, naznačene time, što je materijal za kapsule odabran iz grupe koju čine, želatin, derivati celuloze, škrob, derivati škroba, hitozan i sintetički plastični materijali.
3. Inhalacione kapsule, prema zahtevu 2, naznačene time, što se kao materijal za kapsule koristi želatin u smeši sa drugim dodacima odabranim iz grupe koju čine, polietilenglikol (PEG), prvenstveno PEG 3350, glicerin, sorbitol, propilenglikol, blok-kopolimeri PEO-PPO i drugi polialkoholi i polietri.
4. Inhalacione kapsule, prema zahtevu 3, naznačene time, što materijal za kapsule osim želatina sadrži PEG, sa udelom od 1 - 10% (mas.%), prvenstveno 3 - 8%.
5. Inhalacione kapsule, prema zahtevu 3 ili 4, naznačene time, što je TEWSvlaga ili vlaga na osnovu halogenske sušnice, materijala za kapsule, manja od 12%, a naročito je povoljno < 10%.
6. Inhalacione kapsule, prema zahtevu 2, naznačene time, što je materijal za kapsule odabran iz grupe koju čine derivati celuloze, hidroksipropilmetil- celuloza, hidroksipropilceluloza, metilceluloza, hidroksimetilceluloza i hidroksietilceluloza.
7. Inhalacione kapsule, prema zahtevu 6, naznačene time, što je TEWS-vlaga ili vlaga na osnovu halogenske sušnice, materijala za kapsule, manja od 8%, a naročito je povoljno < 5%.
8. Inhalacione kapsule, prema zahtevu 2, naznačene time, što je materijal za kapsule odabran iz grupe koju čine sintetički plastični materijali, poletileni, polikarbonati, poliestri, polipropileni i polietilentereftalati.
9. Inhalacione kapsule, prema zahtevu 8, naznačene time, što je materijal za kapsule odabran od poletilena, polikarbonata i polietilentereftalata.
10. Inhalacione kapsule, prema zahtevu 8 ili 9, naznačene time, što je TEWS-vlaga ili vlaga na osnovu halogenske sušnice, materijala za kapsule, manja od 3%, a naročito je povoljno < 1%.
11. Inhalacione kapsule, prema jednom od zahteva 1 do 10, naznačene time, što inhalacioni prah sadrži 0,001 do 2% tiotropijuma, u smeši sa fiziološki neškodljivom pomodnom supstancom.
12. Inhalacione kapsule, prema zahtevu 11, naznačene time, što se pomoćna supstanca sastoji od smeše grublje pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 15 do 80 pm i finije pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 1 do 9 pm, pri čemu udeo finije pomoćne supstance u ukupnoj količini pomoćne supstance iznosi 1 do 20%.
13. Inhalacione kapsule, prema zahtevu 12, naznačene time, što se tiotropijum nalazi u obliku svoga hlorida, bromida, jodida, metansulfonata, para-toluol-sulfonata ili metilsulfata.
14. Upotreba inhalacionih kapsula, prema nekom od zahteva 1 do 13, za primenu u nekom inhalatoru koji je pogodan za aplikaciju inhalacionih prahova.
15.Upotreba prema zahtevu 14, za tretiranje astme ili COPD-a.
16. Upotreba praznih kapsula za koje je karakteristična TEWS-vlaga ili vlaga na osnovu halogenske sušnice manja od 15%, za pripremanje inhalacionih kapsula, prema jednom od zahteva 1 do 13, koje sadrže tiotropijum.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10126924A DE10126924A1 (de) | 2001-06-01 | 2001-06-01 | Inhalationskapseln |
| PCT/EP2002/005600 WO2002098874A2 (de) | 2001-06-01 | 2002-05-27 | Inhalationskapseln |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MEP42508A MEP42508A (en) | 2011-02-10 |
| ME00301B true ME00301B (me) | 2011-05-10 |
Family
ID=7687020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-425A ME00301B (me) | 2001-06-01 | 2002-05-27 | Inhalacione kapsule |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1379220B1 (me) |
| JP (3) | JP4447311B2 (me) |
| KR (2) | KR100952321B1 (me) |
| CN (3) | CN101829072A (me) |
| AR (2) | AR034346A1 (me) |
| AT (1) | ATE285752T1 (me) |
| AU (2) | AU2002344354B2 (me) |
| BG (1) | BG65655B1 (me) |
| BR (1) | BR0209366A (me) |
| CA (1) | CA2448425C (me) |
| CH (1) | CH1379220H1 (me) |
| CO (1) | CO5540379A2 (me) |
| CZ (1) | CZ300284B6 (me) |
| DE (2) | DE10126924A1 (me) |
| EA (1) | EA005188B1 (me) |
| EC (2) | ECSP034868A (me) |
| EE (1) | EE05416B1 (me) |
| EG (1) | EG24227A (me) |
| ES (1) | ES2236590B5 (me) |
| HR (1) | HRP20030993B1 (me) |
| HU (3) | HU230827B1 (me) |
| IL (2) | IL158917A0 (me) |
| ME (1) | ME00301B (me) |
| MX (1) | MXPA03010990A (me) |
| MY (1) | MY126253A (me) |
| NO (1) | NO332857B3 (me) |
| NZ (1) | NZ530356A (me) |
| PE (1) | PE20030071A1 (me) |
| PL (2) | PL205714B1 (me) |
| PT (1) | PT1379220E (me) |
| RS (1) | RS50353B (me) |
| SI (1) | SI1379220T1 (me) |
| SK (2) | SK287379B6 (me) |
| TW (1) | TWI327921B (me) |
| UA (1) | UA75659C2 (me) |
| WO (1) | WO2002098874A2 (me) |
| ZA (1) | ZA200308340B (me) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0107304A (pt) | 2000-10-12 | 2002-08-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pó para inalação contendo tiotrópio |
| DE10126924A1 (de) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
| DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| CA2483914A1 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-20 | Nektar Therapeutics | Capsules for dry powder inhalers and methods of making and using same |
| DE10255387A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10258360A1 (de) * | 2002-12-12 | 2004-06-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverinhalator mit Kapselkammer zum Aufnehmen einer mit Wirkstoff gefüllten Einwegkapsel |
| DE10352277A1 (de) * | 2003-11-08 | 2005-06-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverinhalator |
| SE0303570L (sv) | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| SE0303269L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
| GB0503738D0 (en) | 2005-02-23 | 2005-03-30 | Optinose As | Powder delivery devices |
| RU2369411C2 (ru) * | 2005-04-21 | 2009-10-10 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Порошковый ингалятор |
| US7694676B2 (en) | 2005-04-22 | 2010-04-13 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Dry powder inhaler |
| JP4825455B2 (ja) * | 2005-05-02 | 2011-11-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 粉末吸入器 |
| DE102006016901A1 (de) * | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Mundstück für einen Inhalator |
| DE102006016904A1 (de) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalator |
| GB0716026D0 (en) * | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
| DE102007036411A1 (de) | 2007-07-20 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverinhalator |
| DE102007052871A1 (de) * | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Wirkstoffformulierungen |
| US20100327476A1 (en) * | 2008-02-08 | 2010-12-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method and device for filling capsules |
| EP2172190A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-07 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Inhalable particles comprising tiotropium |
| EP3578169B1 (en) | 2009-02-26 | 2024-06-26 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol |
| EP2411008B1 (en) * | 2009-03-27 | 2017-03-22 | Mahmut Bilgic | Complexes of tiotropium with improved properties of solubility and stability |
| GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
| WO2011152804A2 (en) | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Mahmut Bilgic | Process for dry powder formulations |
| DE202011102694U1 (de) | 2011-06-29 | 2011-12-19 | Zisser Gmbh | Inhalationsgerät für Heimanwender |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| US20150150802A1 (en) | 2012-07-05 | 2015-06-04 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Dry powder inhaler compositions comprising long acting muscarinic antagonists |
| DE202013000774U1 (de) | 2013-01-21 | 2013-04-15 | Rhinofilt GmbH | Miniaturisiertes Inhalationsgerät zur Privatanwendung |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| CN108295042A (zh) * | 2018-03-05 | 2018-07-20 | 上海祺宇生物科技有限公司 | 一种用于吸入药剂的植物空心胶囊及其胶囊剂 |
| CN108451920A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-08-28 | 绍兴康可胶囊有限公司 | 一种吸雾式胶囊及其制备方法 |
| CN114848605B (zh) * | 2022-03-25 | 2023-08-11 | 上海方予健康医药科技有限公司 | 一种供吸入粉雾剂用的明胶胶囊 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| ATE204750T1 (de) * | 1992-06-12 | 2001-09-15 | Teijin Ltd | Pharmazeutische zubereitung zur anwendung in den atemwegen |
| US6228394B1 (en) * | 1997-10-14 | 2001-05-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules |
| DE19835346A1 (de) * | 1998-08-05 | 2000-02-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren |
| JP2000143502A (ja) * | 1998-11-11 | 2000-05-23 | Shionogi Qualicaps Kk | 吸入製剤 |
| RU2221552C2 (ru) * | 1998-11-13 | 2004-01-20 | Джаго Рисерч Аг | Сухой порошок для ингаляции |
| DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
| EP1072258A1 (de) * | 1999-07-28 | 2001-01-31 | Greither, Peter | Eine Kapsel für die Freisetzung von Bakterien, enthaltend ein Bakterienlyophilisat und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
| AU7685200A (en) * | 1999-10-12 | 2001-04-23 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Powdery inhalational preparations and process for producing the same |
| DE10126924A1 (de) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
-
2001
- 2001-06-01 DE DE10126924A patent/DE10126924A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-05-27 KR KR1020097000835A patent/KR100952321B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 CZ CZ20033579A patent/CZ300284B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 JP JP2003501995A patent/JP4447311B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 WO PCT/EP2002/005600 patent/WO2002098874A2/de not_active Ceased
- 2002-05-27 EA EA200301275A patent/EA005188B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 AU AU2002344354A patent/AU2002344354B2/en not_active Expired
- 2002-05-27 EP EP02776507A patent/EP1379220B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 ME MEP-2008-425A patent/ME00301B/me unknown
- 2002-05-27 PT PT02776507T patent/PT1379220E/pt unknown
- 2002-05-27 CN CN201010143914A patent/CN101829072A/zh active Pending
- 2002-05-27 HU HU1500188A patent/HU230827B1/hu unknown
- 2002-05-27 KR KR1020037015718A patent/KR100921904B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 PL PL387118A patent/PL205714B1/pl unknown
- 2002-05-27 CN CN200910149591A patent/CN101697965A/zh active Pending
- 2002-05-27 ES ES02776507.2T patent/ES2236590B5/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 SK SK1620-2003A patent/SK287379B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 NZ NZ530356A patent/NZ530356A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 UA UA20031212504A patent/UA75659C2/uk unknown
- 2002-05-27 MX MXPA03010990A patent/MXPA03010990A/es active IP Right Grant
- 2002-05-27 IL IL15891702A patent/IL158917A0/xx unknown
- 2002-05-27 HR HR20030993A patent/HRP20030993B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 SK SK50049-2009A patent/SK287346B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 EE EEP200300595A patent/EE05416B1/xx unknown
- 2002-05-27 PL PL364108A patent/PL203801B1/pl unknown
- 2002-05-27 HU HU0400666A patent/HU230058B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 HU HU1800092A patent/HU231082B1/hu unknown
- 2002-05-27 CN CNA028109791A patent/CN1512875A/zh active Pending
- 2002-05-27 BR BR0209366-9A patent/BR0209366A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-05-27 CA CA2448425A patent/CA2448425C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-27 DE DE50201898T patent/DE50201898D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 SI SI200230077T patent/SI1379220T1/xx unknown
- 2002-05-27 AT AT02776507T patent/ATE285752T1/de active
- 2002-05-27 CH CH02776507T patent/CH1379220H1/de unknown
- 2002-05-27 EP EP04026411A patent/EP1508330A1/de not_active Withdrawn
- 2002-05-27 RS YUP-935/03A patent/RS50353B/sr unknown
- 2002-05-29 AR ARP020102000A patent/AR034346A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 EG EG20020570A patent/EG24227A/xx active
- 2002-05-31 MY MYPI20022036A patent/MY126253A/en unknown
- 2002-05-31 PE PE2002000465A patent/PE20030071A1/es active IP Right Grant
- 2002-05-31 TW TW091111706A patent/TWI327921B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-27 ZA ZA200308340A patent/ZA200308340B/xx unknown
- 2003-11-18 IL IL158917A patent/IL158917A/en active IP Right Grant
- 2003-11-24 BG BG108380A patent/BG65655B1/bg unknown
- 2003-11-27 EC EC2003004868A patent/ECSP034868A/es unknown
- 2003-11-27 NO NO20035265A patent/NO332857B3/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-10 CO CO03108303A patent/CO5540379A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-15 JP JP2006038063A patent/JP4787034B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-10-03 JP JP2007260177A patent/JP2008050364A/ja active Pending
-
2008
- 2008-07-10 AU AU2008203057A patent/AU2008203057C1/en not_active Expired
-
2011
- 2011-01-06 EC EC2011004868A patent/ECSP11004868A/es unknown
-
2012
- 2012-01-06 AR ARP120100053A patent/AR084804A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00301B (me) | Inhalacione kapsule | |
| US20090137621A1 (en) | Capsules Containing Inhalable Tiotropium | |
| ME00245B (me) | Novi tiotropijumski preparati-koji sadrže prah za in haliranje | |
| RS20050484A (sr) | Lek, u obliku praha za inhalaciju, koji sadrži so tiotropijuma i salmeterolksinafoat | |
| RS57551B1 (sr) | Mikronizovani kristalni tiotropium bromid | |
| RS20050400A (sr) | Nove formulacije praha za inhaliranje koje sadrže tiotropijum | |
| HK1144779A (en) | Inhalation capsules | |
| HK1140936A (en) | Inhalation capsules |