PT1496858E - Kit de inalação compreendendo pó inalável de tiotrópio - Google Patents

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PT1496858E
PT1496858E PT37457819T PT03745781T PT1496858E PT 1496858 E PT1496858 E PT 1496858E PT 37457819 T PT37457819 T PT 37457819T PT 03745781 T PT03745781 T PT 03745781T PT 1496858 E PT1496858 E PT 1496858E
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Bernd Zierenberg
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Boehringer Ingelheim Pharma
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Description

DESCRIÇÃO "KIT DE INALAÇÃO COMPREENDENDO PÓ INALÁVEL DE TIOTRÓPIO" A invenção refere-se a um método para a administraçao por inalação de preparações pulverizadas contendo tiotrópio.
Antecedentes da invenção 0 brometo de tiotrópio é conhecido do Pedido de Patente Europeia EP 418716 AI e tem a seguinte estrutura química: hLC. + ,CH, 3 N 3
Br 0 brometo de tiotrópio é um anticolinérgico altamente eficaz com uma actividade de longa duração, que pode ser utilizado para tratar afecções respiratórias, particularmente COPD (doença pulmonar obstrutiva crónica) e asma. 0 termo tiotrópio refere-se ao catião de amónio livre.
Para tratar as afecções referidas acima, é útil administrar a substância activa por inalação. Além da administração de compostos broncoliticamente activos na forma de aerossóis 1 calibrados e de soluções inaláveis, é de particular importância a utilização de pós inaláveis contendo a substância activa. A técnica anterior refere exemplos para a administração de composições farmacêuticas contendo tiotrópio. Como um exemplo, o documento WOOO/28979 sugere formulações em pó contendo, além de um ingrediente activo como por exemplo brometo de tiotrópio, um uma quantidade de estearato de Mg. 0 referido estearato de Mg é adicionado a formulações em pó, em particular a formulações em pó para utilização em inaladores de reservatório de pó seco de dose múltipla. 0 documento EP 1158970 refere-se a preparações combinadas de tiotrópio com formoterol e refere, de um modo geral, vários dispositivos para geralmente aplicáveis inalação. Os dispositivos para inalação são divulgados adicionalmente nos documentos US-A-5590645, US-A-4627432, US-A-4524769, US 5947118 e US D355029. Com substâncias activas que têm um eficácia particularmente elevada, são apenas necessárias pequenas quantidades da substância activa por dose individual para obter o efeito terapêutico pretendido. Nesses casos, a substância activa tem que ser diluída com excipientes adequados de forma a preparar o pó inalável. Devido à grande quantidade de excipiente, as propriedades do pó inalável são influenciadas significativamente pela selecção do excipiente. Na selecção do excipiente o seu tamanho de partícula é particularmente importante. Regra geral, quanto mais fino for o excipiente, piores serão as suas propriedades de fluxo. No entanto, boas propriedades de fluxo são um pré-requisito para uma calibragem altamente exacta quando da embalagem e divisão das doses individuais da preparação, e. g. , quando se produzem cápsulas para inalação de pó ou quando o doente calibra a dose individual antes de utilizar um inalador multi-dose. Foi também verificado que o tamanho de partícula do excipiente tem uma influência considerável na proporção da 2 substância activa no pó inalável que é distribuído para inalação. A expressão proporção inalável da substância activa refere-se às partículas do pó inalável que são conduzidas profundamente para as ramificações dos pulmões quando inaladas com uma inspiração. 0 tamanho de partícula necessário para isto situa-se entre 1 e 10 pm, de um modo preferido, menos de 5 pm.
Finalmente, foi verificado que o efeito terapêutico pretendido após a administração de uma composição farmacêutica através de inalação pode ser influenciado decisivamente pelo dispositivo de inalação.
Consequentemente, o objectivo da invenção é proporcionar um kit de inalação compreendendo um pó contendo tiotrópio e um dispositivo de inalação, sendo o referido kit aplicável no método para administração referido anteriormente.
Descrição detalhada da invenção A invenção refere-se a um kit de inalação consistindo num inalador e num pó inalável contendo tiotrópio numa quantidade de 0,001 a 5%, em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável, com um tamanho médio de partícula entre 10 a 500 pm, em que o inalador compreende uma caixa contendo duas janelas, uma plataforma em que existem orifícios de entrada de ar e que está equipada com uma rede fixada através de um encaixe da rede, uma câmara de inalação ligada à plataforma em que existe um botão de pressão dotado de dois pinos aguçados e um contador móvel com uma mola, um bocal que está ligado à caixa, à plataforma e a uma tampa com um eixo para permitir que esta seja aberta ou fechada por basculamento e três furos com diâmetros inferiores a 1 mm na 3 região central em redor da câmara da cápsula e debaixo do encaixe da rede e da rede e adicionalmente caracterizada por o referido inalador apresentar uma resistência de fluxo de cerca de 0,01 - 0,1 -JkPa min/L. É de interesse particular para o kit de inalação de acordo com a invenção um pó inalável contendo tiotrópio de 0,01 a 2%, de um modo preferido de 0,04 a 0,8%, de um modo mais preferido de 0,08 a 0,64% em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável.
De um modo mais preferido, no kit de inalação de acordo com a invenção é utilizado um pó inalável contendo tiotrópio de 0,1 a 0,4% em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável.
Por tiotrópio pretende-se significar o catião de amónio livre. O contra-ião (anião) pode ser cloreto, brometo, iodeto, metanossulfonato, para-toluenossulfonato ou sulfato de metilo. Destes aniões, é preferido o brometo.
Consequentemente, o kit de inalação de acordo com a presente invenção contém, de um modo preferido, pós inaláveis contendo tiotrópio na forma de brometo de tiotrópio numa quantidade de 0,0012 a 6,02%, em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável. É de interesse particular, para o kit de inalação de acordo com a invenção, um pó inalável contendo brometo de tiotrópio de 0,012 a 2,41%, de um modo preferido, de 0,048 a 0,96%, de um modo mais preferido, de 0,096 a 0,77% em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável.
De um modo mais preferido, é utilizado, no kit de inalação de acordo com a invenção, um pó inalável contendo brometo de 4 tiotrópio de 0,12 a 0,48% em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável. O brometo de tiotrópio é, dependendo da selecção da condições e dos solventes da reacção, obtenível em diferentes modificações cristalinas. São mais preferidas, de acordo com a invenção, as preparações de pó, que contêm tiotrópio na forma de mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino. Consequentemente são administradas, as preparações pulverizadas obteníveis de acordo com a invenção e que contêm, de um modo preferido, mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino de 0,0012 a 6,25% em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável. É de interesse particular para o kit de inalação de acordo com a invenção um pó inalável contendo mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino de 0,0125 a 2,5%, de um modo preferido, de 0,05 a 1%, de um modo mais preferido, de 0,1 a 0,8%, em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável.
De um modo mais preferido no kit de inalação de acordo com a invenção é utilizado um pó inalável contendo de 0,12 a 0,5% de mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável.
Os exemplos dos excipientes fisiologicamente aceitáveis que podem ser utilizados para preparar os pós inaláveis aplicáveis de acordo com a invenção incluem, por exemplo, monossacáridos (e. g., glucose ou arabinose), dissacáridos (e. g., lactose, sacarose, maltose), oligo e polissacáridos (e. g., dextrano), polialcoóis (e. g., sorbitol, manitol, xilitol), sais (e. g.r cloreto de sódio, carbonato de cálcio) ou misturas destes excipientes entre si. De um modo preferido, são utilizados mono ou dissacáridos, enquanto é preferida a utilização de lactose ou 5 de glucose, particularmente, mas não exclusivamente, na forma dos seus hidratos, de um modo preferido, na forma dos seus mono-hidratos.
No kit de inalação de acordo com a invenção, o tamanho médio de partícula do excipiente fisiologicamente aceitável situa-se entre 10 a 500 pm, de um modo preferido entre 15 a 200 pm, de um modo mais preferido entre 20 a 100 pm. Se não for salientado de outra forma, a expressão tamanho médio de partícula, de acordo com a invenção, deve ser entendido como o Diâmetro Aerodinâmico Mediano em Massa (MMAD). São conhecidos na técnica métodos para a sua determinação.
Além da fracção de partículas mais grosseiras do excipiente referido aqui anteriormente, o excipiente pode opcionalmente conter, adicionalmente, uma fracção adicionada especificamente do excipiente com tamanho de partícula mais fino. Esta fracção com tamanho de partícula mais fino é caracterizada por um tamanho médio de partícula de 1 a 9 pm, de um modo preferido, de 2 a 8 pm, de um modo mais preferido, de 3 a 7 pm. Se estiver presente uma fracção de partícula mais fina, a proporção do excipiente mais fino na quantidade total de excipiente é de 1 a 20%, de um modo preferido, de 3 a 15%, de um modo mais preferido, de 5 a 10%. Quando é feita referência a uma mistura dentro do âmbito da presente invenção, esta significa sempre uma mistura obtida misturando, em conjunto, componentes claramente definidos. Consequentemente, quando é referida uma mistura excipiente de excipientes mais grosseiros e mais finos, isto pode apenas indicar misturas obtidas misturando um componente de excipiente mais grosseiro com um componente de excipiente mais fino. 6
As percentagens dadas dentro do âmbito da presente invenção são sempre percentagem em peso.
No kit de inalação de acordo com a invenção, os pós inaláveis aqui anteriormente referidos podem ser administrados eficazmente utilizando o inalador representado na figura 1 e aqui descrito em maior detalhe abaixo que é caracterizado por uma resistência de fluxo especifica (R) . A resistência de fluxo dos inaladores pode ser calculada através da seguinte fórmula:
em que v é a velocidade de fluxo volumétrico (L/min), p é o abaixamento de pressão (kPa) e R é a resistência de fluxo.
No kit de inalaçao de acordo com a invenção, a resistência de fluxo R caracterizando o inalador está numa gama de cerca de 0,01 - 0,1 -yJkPa min/L, de um modo preferido, na gama de cerca de 0, 02 - 0,06 JkPa min/L.
Consequentemente, a invenção refere-se a um kit de inalação consistindo num pó inalável contendo tiotrópio numa quantidade de 0,001 a 5% em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável com um tamanho médio de partícula entre 10 a 500 pm e um inalador apresentando uma resistência de fluxo de cerca de 0,01 - 0,1 4kPa min/L. 7
Numa outra forma de realização, a invenção refere-se a um método para o tratamento de doenças das vias respiratórias, particularmente COPD (doença pulmonar obstrutiva crónica) e asma, caracterizado por ser administrado um pó inalável contendo tiotrópio numa quantidade de 0,001 a 5%, em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável com um tamanho médio de partícula entre 10 a 500 pm, através de inalação por um inalador apresentando uma resistência de fluxo de cerca de 0,01 - 0,1 -yJkPa min/L.
Numa outra forma de realização, a invenção refere-se à utilização do inalador para a administração de um pó inalável contendo tiotrópio, através de inalação, caracterizado por o pó inalável conter o tiotrópio numa quantidade de 0,001 a 5% em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável com um tamanho médio de partícula entre 10 a 500 pm e caracterizado adicionalmente por o referido inalador apresentar uma resistência de fluxo de cerca de 0,01 - 0,1 sjkPa min/L.
Em ainda uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um kit de inalação consistindo no inalador exemplificado na figura 1 apresentando uma resistência de fluxo de cerca de 0,01 - 0,1 sjkPa min/L e um pó inalável contendo tiotrópio numa quantidade de 0,001 a 5% em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável com um tamanho médio de partícula entre 10 a 500 pm.
Para a administração de pós contendo tiotrópio por inalação utilizando o inalador de acordo com figura 1, é necessário encher quantidades adequadas do pó em cápsulas. São conhecidos na técnica métodos para encher pós em cápsulas. O inalador de acordo 8 com figura 1 é caracterizado por uma caixa 1 contendo duas janelas 2, uma plataforma 3, em que existem orifícios de entrada de ar e que está equipado com uma rede 5 fixa através de um encaixe de rede 4, uma câmara de inalação 6 ligada à plataforma 3, em que existe um botão de pressão 9 dotado de dois pinos 7 aguçados e um contador móvel com uma mola 8, um bocal 12 que está ligado à caixa 1, a plataforma 3 e a uma tampa 11 através de um eixo 10 para permitir que esta seja aberta ou fechada por basculamento e três furos 13 com diâmetros inferiores a 1 mm na região central em redor da câmara da cápsula 6 e debaixo do encaixe da rede 4 e da rede 5. O fluxo de ar principal entra no inalador entre a plataforma 3 e base 1 próxima da charneira. A plataforma tem nesta zona uma largura reduzida, que forma a ranhura de entrada para o ar. Depois, o fluxo inverte e entra na câmara 6 da cápsula através do tubo da entrada. O fluxo é então adicionalmente conduzido através do filtro e do suporte do filtro até ao bocal. Uma pequena porção do fluxo entra no dispositivo entre o bocal e a plataforma e flui depois entre o suporte do filtro e a plataforma para o fluxo principal. Devido às tolerâncias da produção, existe alguma incerteza neste fluxo devido à largura real da ranhura entre o suporte do filtro e a plataforma. No caso de equipamentos novos ou recuperados a resistência de fluxo do inalador pode estar, consequentemente, um pouco fora do valor alvo. Para corriqir este desvio, a plataforma tem, na região central, em redor da câmara da cápsula 6 e debaixo do encaixe da rede 4 e da rede 5, três furos 13 com diâmetros inferiores a 1 mm. Através destes furos 13, flui ar desde a base para o fluxo principal de ar e reduz, desta forma, ligeiramente a resistência de fluxo do inalador. O diâmetro real destes furos 13 pode ser seleccionado por inserções adequadas nos equipamentos, de forma a 9 que a resistência média do fluxo possa ser tornada igual ao valor alvo.
Numa outra forma de realização preferida, a invenção refere-se à utilização do inalador de acordo com figura 1, compreendendo uma caixa, contendo duas janelas, uma plataforma em que existem orifícios de entrada de ar e que está equipado com uma rede fixa através de um encaixe de rede, uma câmara de inalação ligada à plataforma em que existe uma botão de pressão dotado de dois pinos aguçados e um contador móvel com uma mola; um bocal que está ligado à caixa, à plataforma e a uma tampa com um eixo para permitir que esta seja aberta ou fechada por basculamento e três furos com diâmetros inferiores a 1 mm na região central em redor da câmara da cápsula e debaixo do encaixe da rede e da rede, para a administração de um pulverizado inalável contendo tiotrópio numa quantidade de 0,001 a 5%, em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável com um tamanho médio de partícula entre 10 a 500 pm.
Em ainda uma outra forma de realização preferida, a invenção refere-se a um kit de inalação consistindo num pulverizado inalável contendo tiotrópio numa quantidade de 0,001 a 5%, em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável com um tamanho médio de partícula entre 10 a 500 pm e ao inalador de acordo com figura 1, compreendendo uma caixa, contendo duas janelas, uma plataforma em que existem orifícios de entrada de ar e que está equipado com uma rede fixa através de um encaixe de rede, uma câmara de inalação ligada à plataforma em que existe um botão de pressão dotado de dois pinos aguçados e um contador móvel com uma mola, um bocal que está ligado à caixa, à plataforma e a uma tampa com um eixo para permitir que esta seja aberta ou fechada por basculamento, e três furos com diâmetros 10 inferiores a 1 mm na região central em redor da câmara da cápsula e debaixo do encaixe da rede e da rede.
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar adicionalmente a presente invenção sem restringir seu âmbito às formas de realização aqui de seguida proporcionadas a titulo de exemplo.
Materiais iniciais
Como um material inicial para a síntese de mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino é utilizado brometo de tiotrópio obtido de acordo com a divulgação do pedido de patente Europeia EP 418716 Al.
Preparação de mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino: São adicionados 15,0 kg de brometo de tiotrópio como obtido de acordo com os métodos divulgados no documento EP 418716 Al a 25,7 kg de água num recipiente de reacção adequado. A mistura é aquecida até 80-90 °C e agitada a temperatura constante até se formar uma solução límpida. É suspenso carvão activado (0,8 kg), humedecido com água, em 4,4 kg de água, esta mistura é adicionada à solução contendo o brometo de tiotrópio e lavada com 4,3 kg de água. A mistura obtida deste modo é agitada durante, pelo menos, 15 minutos a 80-90 °C e depois filtrada através de um filtro aquecido para um equipamento que foi pré-aquecido até uma temperatura externa de 70 °C. O filtro é lavado com 8,6 kg de água. Os conteúdos do equipamento são arrefecidos 3-5 °C cada 20 minutos até uma temperatura de 20-25 °C. O equipamento é 11 arrefecido adicionalmente até 10-15 °C utilizando água fria e a cristalização é terminada por agitação durante, pelo menos, uma hora. Os cristais são isolados utilizando um secador de vácuo, a pasta de cristal isolada é lavada com 9 litros de água fria (10 - 15 °C) e acetona fria (10 - 15 °C). Os cristais obtidos são secos numa corrente de azoto a 25 °C durante 2 horas.
Rendimento: 13,4 kg de mono-hidrato de brometo de tiotrópio (86% do teórico) O mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino obtido deste modo é micronizado por métodos conhecidos, para levar a substância activa ao tamanho médio de partícula gue está de acordo com as especificações de acordo com a invenção. O diagrama DSC do mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino mostra dois sinais característicos. O primeiro, um sinal endotérmico, relativamente amplo, entre 50-120 °C pode ser atribuído à desidratação do mono-hidrato de brometo de tiotrópio para produzir a forma anidra. O segundo, o pico endotérmico relativamente afilado a 230 ± 5°C pode ser atribuído à fusão da substância. Estes dados foram obtidos utilizando um Mettler DSC 821 e avaliados com o conjunto de programas informáticos Mettler STAR. Estes dados, tal como os outros valores proporcionados na Tabela acima, foram obtidos a uma velocidade de aquecimento de 10 K/min. O mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino obtido deste modo foi caracterizado por espectroscopia IR. Os dados foram obtidos utilizando um espectrómetro Nicolet FTIR e avaliados com conjunto de programas informáticos Nicolet OMNIC, versão 3.1. As medição foi realizada com 2,5 pmol de mono-hidrato 12 de brometo de tiotrópio em 300 mg de KBr. A Tabela 1 mostra algumas das bandas essenciais do espectro IR.
Tabela 1: Atribuição de bandas específicas Número da onda (cm 1) Atribuição Tipo de oscilação 3570, 410 O-H oscilação alongada 3105 Aril C-H oscilação alongada 1730 C=0 oscilação alongada 1260 Epóxido C-0 oscilação alongada 1035 Éster C-OC oscilação alongada 720 Tiofeno oscilação cíclica O mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino foi caracterizado por análise estrutural de raios X. As medições da intensidade do difracção de raios X foram realizadas num difractómetro AFC7R de 4 circuitos (Rigaku) utilizando radiação Ka monocromática de cobre. A solução estrutural e o refinamento da estrutura cristalina foram obtidos por métodos directos (Programa SHELXS86) e por refinamento FMLQ (Programa TeXsan). A análise estrutural de raios X realizada mostrou que o hidrato de brometo de tiotrópio cristalino tem uma célula monoclínica simples com as seguintes dimensões: a = 18,0774 À, b = 11,9711 Ã, c = 9,9321 Â, β = 102,691°, V = 2096,96 Â3. 13
Equipamento
Podem ser, por exemplo, utilizadas as seguintes máquinas e equipamento para preparar os pós inaláveis de acordo com a invenção:
Recipiente misturador ou misturador de pó: Misturador Gyrowheel 200 L; tipo: DFW80N-4; fabricado por: Messrs Engelsmann, D-67059
Ludwigshafen.
Crivo de granulação: Quadro Comil; tipo: 197-S; fabricado por: Messrs Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.
Os exemplos seguintes proporcionam misturas de pó inaláveis aplicáveis de acordo com a invenção.
Exemplo 1: São utilizados 5,2 kg de mono-hidrato do glucose para inalação (tamanho médio de partícula 25 pm) como o excipiente. São utilizadas 22,5 g de mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino (micronizado; tamanho médio de partícula 1-3,5 pm) como o ingrediente activo.
Os componentes referidos acima são peneirados em camadas alternadas de mono-hidrato de lactose em lotes de cerca de 200 g e de mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino em grupos de cerca de 1 g. Os ingredientes peneirados são depois misturados em conjunto (mistura a 900 rpm). 14
De acordo com a invenção sao distribuídas, de um modo preferido, 5,2225 mg do pó referido acima por dose.
Exemplo 2: São utilizados 5,4775 kg de mono-hidrato de lactose para inalação (tamanho médio de partícula 25 pm) como o excipiente. São utilizadas 22,5 g de mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino de (micronizado; tamanho médio de partícula 1-3,5 pm) como o ingrediente activo.
Os componentes referidos acima são peneirados em camadas alternadas de mono-hidrato de lactose em lotes de cerca de 200 g e de mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino em lotes de cerca de 1 g. Os ingredientes peneirados são depois misturados em conjunto (mistura a 900 rpm).
De acordo com a invenção são distribuídos, de um modo preferido, 5,5 mg do pó referido acima por dose.
Exemplo 3: 1.1: Mistura do excipiente: São utilizados 5,203 kg de mono-hidrato de lactose para inalação (tamanho médio de partícula 25 pm) como o componente mais grosseiro do excipiente. São utilizados 0,27 kg de mono-hidrato de lactose (5 pm) como o componente mais fino do excipiente. Nos 5,473 kg de mistura de excipiente resultantes a proporção do componente mais fino do excipiente é de 5%. 15
Os componentes referidos acima são peneirados em camadas alternadas de mono-hidrato de lactose (25 pm) em lotes de cerca de 200 g e de mono-hidrato de lactose (5 pm) em lotes cerca de 10 g. Os ingredientes peneirados são depois misturados em conjunto (mistura a 900 rpm). 1.2: Mistura final:
Para preparar a mistura final, são utilizados 5,473 kg da mistura de excipiente (1,1) e 22,5 g de mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino (micronizado; tamanho médio de partícula 1-3,5 pm) . O conteúdo em substância activa no pó resultante é de 0,4%.
Os componentes referidos acima são peneirados em camadas alternadas da mistura do excipiente (1,1) em lotes de cerca de 200 g e mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino em lotes cerca de 1 g. Os ingredientes peneirados são depois misturados em conjunto (mistura a 900 rpm).
De acordo com a invenção são distribuídos, de um modo preferido, cerca de 5,5 mg do pó referido acima por dose.
Lisboa, 12 de Novembro de 2013 16

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Kit de inalação consistindo num inalador e num pó inalável contendo tiotrópio numa quantidade de 0,001 a 5%, em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável com um tamanho médio de partícula entre 10 a 500 pm, em que o inalador compreende uma caixa, contendo duas janelas, uma plataforma em que existem orifícios de entrada de ar e que está equipado com uma rede fixa através de um encaixe de rede, uma câmara de inalação ligada à plataforma em que existe um botão de pressão dotado de dois pinos aguçados e um contador móvel com uma mola, um bocal que está ligado à caixa, à plataforma e a uma tampa com um eixo para permitir que esta seja aberta ou fechada por basculamento e três furos com diâmetros inferiores a 1 mm na região central em redor da câmara da cápsula e debaixo do encaixe da rede e da rede e caracterizado adicionalmente por o referido inalador apresentar uma resistência de fluxo de cerca de 0,01 - 0,1 -yJkPa min/L.
  2. 2. Kit de inalação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o tiotrópio estar presente na forma do seu cloreto, brometo, iodeto, metanossulfonato, para-toluenossulfonato ou sulfato de metilo, de um modo preferido, na forma de seu brometo.
  3. 3. Kit de inalação de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o tiotrópio estar presente na forma do seu mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino. 1
  4. 4. Kit de inalação de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, em que o inalador é caracterizado adicionalmente por a plataforma ter uma largura reduzida na zona entre a plataforma e a caixa próxima da charneira, o que forma a ranhura de entrada para o ar.
  5. 5. Inalador adequado para a administração de um pó inalável contendo tiotrópio numa quantidade de 0,001 a 5%, em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável com um tamanho médio de partícula entre 10 a 500 pm, compreendendo, o referido inalador uma caixa, contendo duas janelas, uma plataforma em que existem orifícios de entrada de ar e que está equipado com uma rede fixa através de um encaixe de rede, uma câmara de inalação ligada à plataforma em que existe um botão de pressão dotado de dois pinos aguçados e um contador móvel com uma mola, um bocal que está ligado à caixa, à plataforma e a uma tampa com um eixo para permitir que esta seja aberta ou fechada por basculamento e três furos com diâmetros inferiores a 1 mm na região central em redor da câmara da cápsula e debaixo do encaixe da rede e da rede e caracterizado adicionalmente por o referido inalador apresentar uma resistência de fluxo de cerca de 0,01 - 0,1 sjkPa min/L.
  6. 6. Inalador de acordo com a reivindicação 5, em que o inalador é caracterizado adicionalmente por a plataforma ter uma largura reduzida na zona entre a plataforma e a caixa próxima da charneira, que forma a ranhura de entrada para o ar.
  7. 7. Inalador de acordo com a reivindicação 5 ou 6 para utilização num método para o tratamento de doenças das vias 2 respiratórias seleccionadas de asma e COPD, em que é administrado um pó inalável contendo tiotrópio numa quantidade de 0,001 a 5% em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável com um tamanho médio de partícula entre 10 a 500 pm com referido inalador.
  8. 8. Pó inalável contendo o tiotrópio numa quantidade de 0,001 a 5% em mistura com um excipiente fisiologicamente aceitável com um tamanho médio de partícula entre 10 a 500 pm para utilização num método para o tratamento de doenças das vias respiratórias seleccionadas de asma e COPD, em que é utilizado um inalador de acordo com a reivindicação 5 ou 6 para a administração do pó inalável. Lisboa, 12 de Novembro de 2013 3
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