MXPA04009764A - Kit de inhalacion que comprende polvo de tiotropio inhalable. - Google Patents

Kit de inhalacion que comprende polvo de tiotropio inhalable.

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Abstract

La invencion se refiere a un metodo para la administracion por inhalacion de preparaciones en polvo que contiene tiotropio.

Description

KIT DE INHALACIÓN QUE COMPRENDE POLVO DE TIOTROPIO INHALABLE Campo de la invención La invención se refiere a- un método para la administración por inhalación de preparaciones en polvo que contienen tiotropio. Antecedentes de la invención _ El bromuro de tiotropio es conocido a partir de la solicitud de patente europea EP 418 716 Al y tiene la siguiente estructura química: El bromuro de tiotropio es un anticolinérgico de alta efectividad con una actividad de larga duración que puede usarse para tratar dolencias respiratorias, en particular COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y asma. El término tiotropio se refiere al catión de amonio libre. Para tratar las dolencias mencionadas anteriormente, es de utilidad la administración de la sustancia activa por inhalación. Además de la administración de compuestos broncolíticamente activos en forma de aerosoles dosificadores Ref.: 158220 y soluciones inhalables, es de particular importancia el uso de polvos inhalables que contienen la sustancia activa. Las sustancias activas que tienen una eficacia particularmente alta, únicamente necesitan pequeñas cantidades en cada dosis para lograr el efecto terapéutico deseado. En tales casos, la sustancia activa debe diluirse con excipientes adecuados para preparar el polvo inhalable. Debido a la gran cantidad de excipiente, las propiedades del polvo inhalable se ven influenciadas de forma crítica por el excipiente elegido. A la hora de escoger el excipiente, el tamaño de sus partículas es particularmente importante. Como regla, cuanto más fino el excipiente, peores sus propiedades de fluencia. Sin embargo, unas buenas cualidades de fluencia son requisito previo para una dosificación muy exacta al envasar y dividir las dosis individuales de la preparación, por ejemplo cuando se producen cápsulas para la inhalación del polvo o cuando el paciente mide la dosis individual antes de usar un inhalador multidosis. Se ha visto también que el tamaño de partícula del excipiente tiene una influencia considerable sobre la proporción de sustancia activa en el polvo inhalable que se administra para su inhalación. El término proporción inhalable de sustancia activa se refiere a las partículas del polvo inhalable que se transportan al interior de las ramificaciones pulmonares cuando se inhalan al inspirar. El tamaño de partícula necesario para esto es de 1 a 10 µt?, preferiblemente inferior a 5 µt?.
Finalmente, se ha observado que el efecto terapéutico pretendido con la administración de una composición farmacéutica mediante la inhalación puede estar influenciado de forma decisiva por el dispositivo de inhalación. En consecuencia, el propósito de la invención es proveer un método de administración eficiente para la administración de polvos inhalables que contienen tiotropio. Otro objeto de la invención es proveer un kit de inhalación que comprende un polvo que contiene tiotropio y un dispositivo de inhalación, siendo aplicable dicho kit en el método de administración mencionado anteriormente. Descripción detallada de la invención En el método de conformidad con la invención se administra un polvo inhalable que contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable. De interés particular para el método de conformidad con la invención es la administración de un polvo inhalable que contiene de 0,01 a 2%, preferiblemente 0,04 a 0,8%, más preferiblemente 0,08 a 0,64% de tiotropio mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable. Más preferiblemente en el método de conformidad con la invención se administra un polvo inhalable que contiene de 0,1 a 0,4% de tiotropio mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable.
Tiotropio se refiere al catión de amonio libre. El ión contrario (anión) puede ser cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfonato, para-toluensulfonato o metilsulfato . De estos aniones, el preferido es el bromuro. En consecuencia, el método de conformidad con la presente invención preferiblemente se refiere a polvos inhalables que contienen tiotropio en forma de bromuro de tiotropio en una cantidad de 0,0012 a 6,02%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable. De interés particular para el método de conformidad con la invención es la administración un polvo inhalable que contiene de 0,012 a 2,41%, preferiblemente de 0,048 a 0,96%, más preferiblemente de 0,096 a 0,77% de bromuro de tiotropio mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable. Más preferiblemente en el método de conformidad con la invención se administra un polvo inhalable que contiene 0,12 a 0,48% de bromuro de tiotropio mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable. El bromuro de tiotropio puede obtenerse, dependiendo de las condiciones y disolventes de reacción elegidos, en diferentes modificaciones cristalinas. Las más preferidas de conformidad con la invención son aquellas preparaciones en polvo que contienen tiotropio en forma de monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino. En consecuencia, se administran las preparaciones en polvo que pueden obtenerse de conformidad con la invención que preferiblemente contienen de 0,0012 a 6,25% de monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable. De interés particular para el método de conformidad con la invención es la administración de un polvo inhalable que contiene de 0,0125 a 2,5%, preferiblemente de 0,05 a 1%,_ más preferi-blemente de "0,1 a 0,8% de monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable. Más preferiblemente en el método de conformidad con la invención se administra un polvo inhalable que contiene de 0,12 a 0,5% de monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable. Los ejemplos de excipientes fisiológicamente aceptables que pueden usarse para preparar los polvos inhalables aplicables de conformidad con la invención incluyen, por ejemplo, monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa) , disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa) , oligo-y polysacáridos (por ejemplo dextrano) , polialcoholes (por ejemplo sorbitol, manitol, xilitol) , sales (por ejemplo cloruro sódico, carbonato cálcico) o mezclas de estos excipientes entre sí. Preferiblemente, se usan mono o disacáridos, mientras que se prefiere el uso de lactosa o glucosa, particularmente, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos, preferiblemente en forma de sus monohidratos .
En el método de conformidad con la invención el tamaño de partícula media del excipiente fisiológicamente aceptable es preferiblemente de 10 a 500 µp?, más preferiblemente de 15 a 200 µtt?, y más preferiblemente aún de 20 a 100 µ?t?. Si no se enfatiza lo contrario el término tamaño medio de conformidad con la invención debe entenderse como el Diámetro Aerodinámico Medio de - la Masa (MMAD) . ~Lós métodos para la determinación del mismo son conocidos en la técnica. Además de la fracción de partículas más gruesa del excipiente mencionado anteriormente en el presente documento, el excipiente puede adicionalmente contener opcionalmente una fracción de excipiente de tamaño de partícula más fino. Esta fracción de tamaño de partícula más fino se caracteriza por un tamaño de partícula de 1 a 9 µ?, preferiblemente de 2 a 8 µ?t?, más preferiblemente de 3 a 7 µp?. Si existe una fracción de partículas más finas, la proporción de excipiente más fino en la cantidad total de excipiente es de 1 a 20%, preferiblemente de 3 a 15%, más preferiblemente de 5 a 10%. Cuando se hace referencia a una mezcla en el ámbito de la presente invención, esto significa siempre una mezcla obtenida mezclando componentes claramente definidos. En consecuencia, cuando se menciona una mezcla de excipientes más gruesos y más finos, esto únicamente puede denotar mezclas obtenidas mezclando un componente del excipiente más grueso con un componente del excipiente más fino . Los porcentajes que se dan en el ámbito de la presente invención son siempre porcentajes en peso. En el método de conformidad con la invención los polvos inhalables mencionados anteriormente en el presente documento pueden administrarse eficientemente usando inhaladores que se caracterizan por una resistencia al flujo" específica (R) . La resistencia al flujo puede calcularse mediante la siguiente fórmula: en la que v es la velocidad de flujo volumétrico (1/minutos) , p es la caída de la presión (kPa) , y R es la resistencia al flujo. En el método de conformidad con la invención la resistencia al flujo R que caracteriza al inhalador está en el intervalo de aproximadamente 0,01 - 0,1 ~JkPa minutos/1 preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,02 -0,06 fkPa minutos/1. En consecuencia, la invención se refiere a un método para la administración de un polvo inhalable que contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 µp?, y caracterizado además porqué dicho polvo que contiene tiotropio se administra mediante un inhalador que presenta una resistencia al flujo de aproximadamente 0,01 - 0,1 ^kPa minutos/1. En otra realización, la invención se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, . en particular COPD "(enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y asma, caracterizado porque se administra un polvo inhalable que contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 µ?t?, mediante inhalación con un inhalador que presenta una resistencia al flujo de aproximadamente 0,01 - 0,1 *JkPa .minutos/1. En otra realización, la invención se refiere al uso de un inhalador para la administración por inhalación de un polvo inhalable que contiene tiotropio, caracterizado porque el polvo inhalable contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 µt?, y caracterizado además porque dicho inhalador presenta una resistencia al flujo de aproximadamente 0,01 -0,1 kPa minutos/l . En otra realización más, la invención se refiere a un kit de inhalación que consiste en un inhalador que presenta ? una resistencia al flujo de aproximadamente 0,01 - 0,1 ylkPa minutos/1 y un polvo inhalable que contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 µt . En otra realización preferida de conformidad con la invención se .apli-ca el- inhalador descrito en la Figura 1. Para la administración por inhalación de polvos que contienen tiotropio mediante el inhalador de conformidad con la Figura 1, es necesario introducir cantidades apropiadas del polvo en cápsulas. Los métodos para introducir los polvos en las cápsulas son conocidos en la técnica. El inhalador de conformidad con la Figura 1 está caracterizado por un alojamiento 1 que contiene dos ventanas 2, una pletina 3 en la que hay orificios de admisión de aire y que se provee con una rejilla 5 sujeta mediante un alojamiento de rejilla 4, una cámara de inhalación 6 conectada a la pletina 3 en la que existe un pulsador 9 provisto de dos pasadores afilados 7 y movible contra un muelle 8, una boquilla 12 que se conecta al alojamiento 1, la pletina 3 y una tapa 11 con un eje 10 para permitir que se abra o cierre pivotando y tres agujeros 13 con diámetros inferiores a 1 mm en la región central alrededor de la cámara de la cápsula 6 y debajo del alojamiento de rejilla 4 y la rejilla 5.
El flujo de aire principal entra en el inhalador entre la pletina 3 y la base 1 cerca de la bisagra. La pletina tiene en esta zona una anchura reducida, que forma la abertura de entrada para el aire. Después el flujo se revierte y entra la cámara de la cápsula 6 a través del tubo de admisión. El flujo se conduce después a través del filtro y el soporte del filtro a -la boquilla. Una "pequeña parte del flujo entra en el dispositivo entre la boquilla y la pletina y fluye después entre el soporte del filtro y la pletina a la corriente principal. Debido a las tolerancias de la producción existe alguna incertidumbre en este flujo debido a la anchura real de la abertura entre el soporte del filtro y la pletina. En el caso de piezas nuevas o adaptadas la resistencia al flujo del inhalador puede desviarse un poco del valor diana. Para corregir esta desviación, la pletina tiene en la región central alrededor de la cámara de la cápsula 6 y debajo del alojamiento de rejilla 4 y la rejilla 5 tres agujeros 13 con diámetros inferiores a 1 mm. A través de estos agujeros 13 fluye el aire desde la base al flujo de aire principal y reduce muy ligeramente la resistencia al flujo del inhalador. El diámetro real de estos agujeros 13 puede elegirse mediante insertos en las piezas de forma que la resistencia principal al flujo pueda hacerse igual a un valor diana. En consecuencia, en una realización preferida la invención se refiere a un método para la administración de un polvo inhalable que contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 µ??, mediante el inhalador de conformidad con la Figura 1, que comprende un alojamiento, que contiene dos ventanas, una pletina en la que hay orificios de admisión de aire y que se provee- con una rejilla sujeta mediante un alojamiento de rejilla, una cámara de inhalación conectada a la pletina en la que hay un pulsador provisto de dos pasadores afilados y movible contra un muelle, una boquilla que se conecta al alojamiento, la pletina y una tapa con un eje para permitir que se abra o se cierre pivotando, y tres agujeros con diámetros inferiores a 1 mm en la zona central alrededor de la cámara de la cápsula y debajo del alojamiento de rejilla y la rejilla. En otra realización, la invención se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas, particularmente COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y asma, caracterizada porque se administra un polvo inhalable que contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 µp?, mediante inhalación con el inhalador de conformidad con la Figura 1, que comprende un alojamiento, que contiene dos ventanas, una pletina en la que hay orificios de admisión de aire y que se provee con una rejilla sujeta mediante un alojamiento de rejilla, una cámara de inhalación conectada a la pletina en la que hay un pulsador provisto de dos pasadores afilados y movible contra un muelle, una boquilla que se conecta al alojamiento, la pletina y una tapa con un eje para permitir que se abra o se cierre pivotando, y tres agujeros con diámetros inferiores a 1 mm en la zona central alrededor de la cámara de la cápsula y debajo del alojamiento de rejilla y la rejilla. En otra realización preferida la invención se refiere al uso del inhalador de conformidad con la Figura 1, que comprende un alojamiento, que contiene dos ventanas, una pletina en la que hay orificios de admisión de aire y que se provee con una rejilla sujeta mediante un alojamiento de rejilla, una cámara de inhalación conectada a la pletina en la que hay un pulsador provisto de dos pasadores afilados y movible contra un muelle, una boquilla que se conecta al alojamiento, la pletina y una tapa con un eje para permitir que se abra o se cierre pivotando, y tres agujeros con diámetros inferiores a 1 mm en la zona central alrededor de la cámara de la cápsula y debajo del alojamiento de rejilla y la rejilla, para la administración de un polvo inhalable que contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 µp?.
En otra realización preferida adicional, la invención se refiere a un kit de inhalación que consiste en un polvo inhalable que contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 µ??, y el inhalador de conformidad con la Figura 1, que comprende un alojamiento, - que contiene dos ventanas, una pletina en la que hay orificios de admisión de aire y que se provee con una rejilla sujeta mediante un alojamiento de rejilla, una cámara de inhalación conectada a la pletina en la que hay un pulsador provisto de dos pasadores afilados y movible contra un muelle, una boquilla que se conecta al alojamiento, la pletina y una tapa con un eje para permitir que se abra o se cierre pivotando, y tres agujeros con diámetros inferiores a 1 mm en la zona central alrededor de la cámara de la cápsula y debajo del alojamiento de rejilla y la rejilla. En otra realización preferida de conformidad con la invención, se aplica el inhalador de conformidad con el documento US 4.524.769. Este inhalador se activa mediante el flujo de aire generado en la inhalación. La descripción del documento US 4.524.769 se incorpora al presente documento como referencia en su totalidad. En consecuencia, en una realización preferida, la invención se refiere a un método para la administración de un polvo inhalable que contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 µt?, mediante el inhalador de conformidad con el documento US 4.524.769, que comprende una boquilla, un conducto conectado a la boquilla, una cámara de almacenamiento adyacente - a dicho conducto para almacenar dicho polvo inhalable para ser administrado por dicho inhalador, una membrana perforada que tiene una pluralidad de secciones preseleccionadas perforadas cada una conteniendo y administrando una unidosis reproducible inferior a 50 mg de dicho polvo inhalable, estando montada dicha membrana para moverse entre dicho conducto y dicha cámara de almacenamiento de forma que una de dichas secciones preseleccionadas se coloque a través de dicho conducto por el que el compuesto activo contenido en la perforación del mismo pueda administrarse al conducto y otra de dichas secciones preseleccionadas mencionadas se coloca dentro de dicha cámara de almacenamiento, los medios de carga de la dosis para introducir dicho polvo inhalable en la cámara de almacenamiento en la perforación de la sección preseleccionada dispuesta en la cámara de almacenamiento, medios de manipulación para desplazar la membrana perforada a través de una pluralidad de posiciones en las que se posicionan secciones sucesivas preseleccionadas de la membrana perforada que contiene el polvo inhalable a través de dicho conducto para administrar el polvo inhalable. En otra realización, la invención se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas, particularmente COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y asma, caracterizada porque se administra un polvo inhalable que contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 µt?, mediante inhalación con el inhalador de conformidad con el documento US 4.524.769, que comprende una boquilla, un conducto conectado a la boquilla, una cámara de almacenamiento adyacente a dicho conducto para almacenar dicho polvo inhalable para ser administrado por dicho inhalador, una membrana perforada que tiene una pluralidad de secciones preseleccionadas perforadas cada una conteniendo y administrando una unidosis reproducible inferior a 50 mg de dicho polvo inhalable, estando montada dicha membrana para moverse entre dicho conducto y dicha cámara de almacenamiento de forma que una de dichas secciones preseleccionadas se coloque a través de dicho conducto por el que el compuesto activo contenido en la perforación del mismo pueda administrarse al conducto y otra de dichas secciones preseleccionadas mencionadas se coloca dentro de dicha cámara de almacenamiento, los medios de carga de la dosis para introducir dicho polvo inhalable en la cámara de almacenamiento en la perforación de la sección preseleccionada dispuesta en la cámara de almacenamiento, medios de manipulación para desplazar la membrana perforada a través de una pluralidad de posiciones en las que se posicionan secciones sucesivas preseleccionadas de la membrana perforada que contiene el polvo inhalable a través de dicho conducto para administrar el polvo inhalable. En otra realización preferida la invención se refiere al uso del inhalador de conformidad con el documento US 4.524.769 que comprende una boquilla, un conducto conectado a la boquilla, una cámara de almacenamiento adyacente a dicho conducto para almacenar dicho polvo inhalable para ser administrado por dicho inhalador, una membrana perforada que tiene una pluralidad de secciones preseleccionadas perforadas cada una conteniendo y administrando una unidosis reproducible inferior a 50 mg de dicho polvo inhalable, estando montada dicha membrana para moverse entre dicho conducto y dicha cámara de almacenamiento de forma que una de dichas secciones preseleccionadas se coloque a través de dicho conducto por el que el compuesto activo contenido en la perforación del mismo pueda administrarse al conducto y otra de dichas secciones preseleccionadas mencionadas se coloca dentro de dicha cámara de almacenamiento, los medios de carga de la dosis para introducir dicho polvo inhalable en la cámara de almacenamiento en la perforación de la sección preseleccionada dispuesta en la cámara de almacenamiento, medios de manipulación para desplazar la membrana perforada a través de una pluralidad de posiciones en las que se posicionan secciones sucesivas preseleccionadas de la membrana perforada que contiene el polvo inhalable a través de dicho conducto _ para administrar el polvo inhalable, "para la administración de un polvo inhalable que contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 µt?. En otra realización preferida adicional la invención se refiere a un kit de inhalación que consiste en un polvo inhalable que contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 µp?, y el inhalador de conformidad con el documento US 4.524.769, que comprende una boquilla, un conducto conectado a la boquilla, una cámara de almacenamiento adyacente a dicho conducto para almacenar dicho polvo inhalable para ser administrado por dicho inhalador, una membrana perforada que tiene una pluralidad de secciones preseleccionadas perforadas cada una conteniendo y administrando una unidosis reproducible inferior a 50 mg de dicho polvo inhalable, estando montada dicha membrana para moverse entre dicho conducto y dicha cámara de almacenamiento de forma que una de dichas · secciones preseleccionadas se coloque a través de dicho conducto por el que el compuesto activo contenido en la perforación del mismo pueda administrarse al conducto y otra de dichas secciones preseleccionadas mencionadas se coloca dentro de dicha cámara de almacenamiento, los .medios de carga de la dosis para introducir dicho polvo inhalable en la cámara de almacenamiento en la perforación de la sección preseleccionada dispuesta en la cámara de almacenamiento, medios de manipulación para desplazar la membrana perforada a través de una pluralidad de posiciones en las que se posicionan secciones sucesivas preseleccionadas de la membrana perforada que contiene el polvo inhalable a través de dicho conducto para administrar el polvo inhalable. En otra realización preferida de conformidad con la invención, se aplica el inhalador de conformidad con el documentó US 5.590.645. La descripción del documento US 5.590.645 se incorpora al presente documento como referencia en su totalidad. En consecuencia, en una realización preferida la invención se refiere a un método para la administración de un polvo inhalable que contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 µ?t?, mediante el inhalador de conformidad con el documento US 5.590.645, que comprende un paquete de medicamentos que tiene una pluralidad de envases que contienen un medicamento en forma de polvo en el que los envases se espacian y se definen entre dos láminas separables fijadas la una a la otra, una estación de apertura para recibir un envase de dicho paquete -de medicamento, estando los medios posicionados para engranarse con las láminas separables de un envase que se ha recibido en dicha abertura para separar las láminas separables, para abrir dicho envase, una salida, colocada para estar en comunicación con un envase abierto, a través del cual un usuario puede inhalar el medicamento en forma de polvo a partir de tal envase, y medios de indicación para indicar, en comunicación con dichos envases de salida, un paquete de medicamento para usarse con dicho dispositivo de inhalación. En otra realización, la invención se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas, particularmente COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y asma, caracterizada porque se administra un polvo inhalable que contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 µt?, mediante inhalación con el inhalador de conformidad con el documento US 5.590.645, que comprende un paquete de medicamentos que tiene una pluralidad de envases que contienen un medicamento en forma de polvo en el que los envases se espacian y se definen entre dos láminas separables fijadas la una a la otra, una estación de apertura para recibir un envase de dicho paquete de medicamento, estando los medios posicionados para engranarse con las láminas separables de un envase que se ha recibido en dicha abertura para separar las láminas separables,- para abrir dicho envase, una salida, colocada para estar en comunicación con un envase abierto, a través del cual un usuario puede inhalar el medicamento en forma de polvo a partir de tal envase, y medios de indicación para indicar, en comunicación con dichos envases de salida, un paquete de medicamento para usarse con dicho dispositivo de inhalación. En otra realización preferida la invención se refiere al uso del inhalador de conformidad con el documento US 5.590.645, que comprende un paquete de medicamentos que tiene una pluralidad de envases que contienen un medicamento en forma de polvo en el que los envases se espacian y se definen entre dos láminas separables fijadas la una a la otra, una estación de apertura para recibir un envase de dicho paquete de medicamento, estando los medios posicionados para engranarse con las láminas separables de un envase que se ha recibido en dicha abertura para separar las láminas separables, para abrir dicho envase, una salida, colocada para estar en comunicación con un envase abierto, a través del cual un usuario puede inhalar el medicamento en forma de polvo a partir de tal envase, y medios de indicación para indicar, en comunicación con dichos envases de salida, un paquete de medicamento para usarse con dicho dispositivo de inhalación, para la administración de un polvo inhalable que contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 5%, mezclado con un excipiente - fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 µp?. En otra realización preferida adicional la invención se refiere a un kit de inhalación que consiste en un polvo inhalable que contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 µa?, y el inhalador de conformidad con el documento US 5.590.645, que comprende un paquete de medicamentos que tiene una pluralidad de envases que contienen un medicamento en forma de polvo en el que los envases se espacian y se definen entre dos láminas separables fijadas la una a la otra, una estación de apertura para recibir un envase de dicho paquete de medicamento, estando los medios posicionados para engranarse con las láminas separables de un envase que se ha recibido en dicha abertura para separar las láminas separables, para abrir dicho envase, una salida, colocada para estar en comunicación con un envase abierto, a través del cual un usuario puede inhalar el medicamento en forma de polvo a partir de tal envase, y medios de indicación para indicar, en comunicación con dichos envases de salida, un paquete de medicamento para usarse con dicho dispositivo de inhalación. En otra realización preferida de conformidad con la invención se aplica el inhalador de conformidad con el documento US 4.627.432. La descripción del- documento US 4.627.432 se incorpora al presente documento como referencia en su totalidad. En consecuencia, en una realización preferida la invención se refiere a un método para la administración de un polvo inhalable que contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 µt?, mediante el inhalador de conformidad con el documento US 4.627.432, estando caracterizado por un alojamiento con una cámara en él, una entrada de aire a la cámara, un disco circular que tiene un eje sustancialmente coaxial al eje de la cámara y que puede rotar dentro de la cámara y provisto de una pluralidad de aperturas a través del mismo dispuestas en forma circular, siendo dichas aperturas de un tamaño y estando dispuestas de forma tal que cada apertura se adapta para alinearse con un envase diferente, estando dicho disco dispuesto de forma que el vehículo puede ponerse en contacto con una cara del disco con uno de los envases localizado en cada una de las aberturas, una salida a través de la cual el paciente puede inhalar que sale de la cámara, una apertura en dicho alojamiento alineable con los respectivos de la aperturas en el disco al rotar el disco, un émbolo conectado operativamente a dicho alojamiento y que tiene un miembro penetrante, siendo posible que se desplace dicho miembro, para que pase a través de dicha abertura y la abertura correspondiente en el disco registrado" en" ella para que penetre y abra un envase localizado en la abertura de forma que el medicamento se libere del envase y sea arrastrado en el flujo de aire producido por un paciente que inhala a través de la salida, y los medios entre dicho disco y dicho alojamiento de indicación rotatoria del disco para registrar cada una de las aberturas por turno con la abertura del alojamiento. En otra realización, la invención se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas, particularmente COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y asma, caracterizada porque se administra un polvo inhalable que contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 µt?, mediante inhalación con el inhalador de conformidad con el documento US 4.627.432, estando caracterizado por un alojamiento con una cámara en él, una entrada de aire a la cámara, un disco circular que tiene un eje sustancialmente coaxial al eje de la cámara y que puede rotar dentro de la cámara y provisto de una pluralidad de aperturas a través del mismo dispuestas en forma circular, siendo dichas aperturas de un tamaño y estando dispuestas de forma tal que cada apertura se adapta para alinearse con un envase diferente, estando dicho disco dispuesto de forma que el vehículo puede ponerse en contacto con. una cara del disco con uno de los envases localizado en cada una de las aberturas, una salida a través de la cual el paciente puede inhalar que sale de la cámara, una apertura en dicho alojamiento alineable con los respectivos de la aperturas en el disco al rotar el disco, un émbolo conectado operativamente a dicho alojamiento y que tiene un miembro penetrante, siendo posible que se desplace dicho miembro, para que pase a través de dicha abertura y la abertura correspondiente en el disco registrado en ella para que penetre y abra un envase localizado en la abertura de forma que el medicamento se libere del envase y sea arrastrado en el flujo de aire producido por un paciente que inhala a través de la salida, y los medios entre dicho disco y dicho alojamiento de indicación rotatoria del disco para registrar cada una de las aberturas por turno con la abertura del aloj amiento . En otra realización preferida la invención se refiere al uso del inhalador de conformidad con el documento US 4.627.432 estando caracterizado por un alojamiento con una cámara en él, una entrada de aire a la cámara, un disco circular que tiene un eje sustancialmente coaxial al eje de la cámara y que puede rotar dentro de la cámara y provisto de una pluralidad de aperturas a través del mismo dispuestas en forma circular, siendo dichas aperturas de un tamaño y estando dispuestas de forma tal que cada apertura se adapta para alinearse con un envase diferente, estando dicho disco dispuesto de forma que el vehículo puede ponerse en contacto con una cara del disco con uno de los envases localizado en cada una de las aberturas, una salida a través de la cual el paciente puede inhalar que sale de la cámara, una apertura en dicho alojamiento alineable con los respectivos de la aperturas en el disco al rotar el disco, un émbolo conectado operativamente a dicho alojamiento y que tiene un miembro penetrante, siendo posible que se desplace dicho miembro, para que pase a través de dicha abertura y la abertura correspondiente en el disco registrado en ella para que penetre y abra un envase localizado en la abertura de forma que el medicamento se libere del envase y sea arrastrado en el flujo de aire producido por un paciente que inhala a través de la salida, y los medios entre dicho disco y dicho alojamiento de indicación rotatoria del disco para registrar cada una de las aberturas por turno con la abertura del alojamiento, para la administración de un polvo inhalable que contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 µt?. En otra realización preferida adicional la invención se refiere a un kit de inhalación que consiste en un polvo inhalable que contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 µt?, y el inhalador de conformidad con el documento US 4.627.432, estando caracterizado por un alojamiento con una cámara en él, una entrada de aire a la cámara, un disco circular que tiene un eje sustancialmente coaxial al eje de la cámara y que puede rotar dentro de la cámara y provisto de una pluralidad de aperturas a través del mismo dispuestas en forma circular, siendo dichas aperturas de un tamaño y estando dispuestas de forma tal que cada apertura se adapta para alinearse con un envase diferente, estando dicho disco dispuesto de forma que el vehículo puede ponerse en contacto con una cara del disco con uno de los envases localizado en cada una de las aberturas, una salida a través de la cual el paciente puede inhalar que sale de la cámara, una apertura en dicho alojamiento alineable con los respectivos de la aperturas en el disco al rotar el disco, un émbolo conectado operativamente a dicho alojamiento y que tiene un miembro penetrante, siendo posible que se desplace dicho miembro, para que pase a través de dicha abertura y la abertura correspondiente en el disco registrado en ella para que penetre y abra un envase localizado en la abertura de forma que el medicamento se libere del envase y sea arrastrado en el flujo de aire producido por un paciente que inhala a través de la salida, y los medios entre dicho disco y dicho alojamiento de indicación rotatoria del disco para registrar cada una de las aberturas por tumo con la abertura del alojamiento. Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la presente invención adicionalmente sin restringir su alcance a las realizaciones proveedas a continuación a modo de ejemplo. Materias primas Como materia prima para la síntesis de monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino se usa bromuro de tiotropio obtenido de conformidad con la descripción de la solicitud de patente europea EP 418 716 Al. Preparación de monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino : Se añaden 15,0 kg de bromuro de tiotropio obtenidos de conformidad con los métodos descritos en el documento EP 418 716 Al a 25,7 kg de agua en un recipiente de reacción adecuado. La mezcla se calienta a 80-90°C y se agita a temperatura constante hasta que se forma una solución transparente. Se suspende carbón vegetal activado (0,8 kg) , humedecido con agua, en 4,4 kg de agua, esta mezcla se añade a la solución que contiene el bromuro de tiotropio y se aclara con 4,3 kg de agua. La mezcla así obtenida se agita durante al menos 15 minutos a 80-90°C y después se filtra a través de un filtro calentado a un aparato que ha sido precalentado a una temperatura exterior de 70°C. El filtro se enjuaga con 8,6 kg de agua. El contenido del aparato se enfría 3-5°C cada 20 minutos hasta una temperatura de 20-25°C. El aparato se enfria mas hasta 10-15°C usando agua fría y se conpleta la cristalización agitando durante al menos una hora. Los cristales se aislan usando un secador de vacío, la mezcla espesa de cristales aislada se lava con 9 litros de agua fría (10-15°C) y acetona fría (10-15°C) . Los cristales obtenidos se secan en corriente de nitrógeno a 25°C durante 2 horas. Rendimiento: 13,4 kg de monohidrato de bromuro de tiotropio (86% del teórico) . El monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino así obtenido se microniza por métodos conocidos, para llevar la sustancia activa al tamaño de partícula medio que cumple las especificaciones de conformidad con la invención. El diagrama DSC de monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino muestra dos señales características. La primera señal endotérmica, relativamente ancha, entre 50-120°C puede atribuirse a la deshidratacion del monohidrato de bromuro de tiotropio para producir la forma anhidra. El segundo pico endotérmico, relativamente agudo, a 230 ± 5°C puede asignarse a la fusión de la sustancia. Estos datos se obtuvieron usando una Mettler DSC 821 y se evaluaron con el programa Mettler STAR. Estos datos, al igual gue los otros valores que se dan en la Tabla anterior, se obtuvieron con una velocidad de calentamiento de 10 K/minutos. El monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino asi obtenido se caracterizó por espectroscopia IR. Los datos se obtuvieron usando un espectrómetro Nicolet FTIR se evaluaron con el programa Nicolet OMNIC, versión 3.1. La medición se realizó con 2,5 µp??? de monohidrato de bromuro de tiotropio en 300 mg de KBr . La Tabla 1 muestra algunas de las bandas esenciales del espectro IR. Tabla 1: Atribución de las bandas especificas Número de onda Atribución Tipo de (crrf1) oscilación 3570, 410 0-H oscilación de extensión 3105 C-H de arilo oscilación de extensión 1730 C=0 oscilación de extensión 1260 C-0 de oscilación de epóxido extensión 1035 C-OC de oscilación de éster extensión 720 Tiofeno oscilación cíclica El monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino se caracterizó mediante análisis estructural por rayos X. Las mediciones de la intensidad de la difracción de los rayos X se realizaron en un difractómetro AFC7R de 4 circuitos (Rigaku) usando radiación Ka de cobre monocromática. La solución estructural y la refinación de la estructura cristalina se obtuvieron por métodos directos (Programa SHELXS86 ) y refinación FMLQ (Programa TeXsan) . El análisis estructural por rayos X realizado demostró que el hidrato de bromuro de tiotropio cristalino tiene una célula monoclínica simple con las siguientes dimensiones: a = 18.0774 Á, b = 11.9711 Á, c = 9.9321 Á, ß = 102.691°, V = 2096.96 Á3. Aparatos Pueden usarse las siguientes máquinas y aparatos, por ejemplo, para preparar los polvos inhalables de conformidad con la invención: Contenedor de mezcla o mezcladora del polvo: Mezcladora Gyrowheel 200 1; Tipo: DF 80N-4; fabricado por: Messrs Engelsmann, D- 67059 Ludwigshafen . Tamiz de granulado: Quadro Cornil; Tipo: 197-S; fabricado por: Messrs Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach .
Los siguientes ejemplos proveen mezclas en polvo inhalables aplicables de conformidad con la invención. Ejemplo 1; Se usan 5,2 kg de monohidrato de glucosa para inhalación (tamaño de partícula medio de 25 µ??) como excipiente. Se usan 22,5 g de monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino (micronizado; tamaño de partícula medio 1 - 3,5 µp\) como ingrediente activo. Los componentes mencionados anteriormente se tamizan en capas alternas de monohidrato de lactosa en lotes de aproximadamente 200 g y monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino en lotes de aproximadamente 1 g. Después se mezclan los ingredientes tamizados (mezclando a 900 rpm) . De conformidad con la invención; se administran preferiblemente 5,2225 mg por dosis del polvo mencionado anteriormente. Ejemplo 2; Se usan 5,4775 kg de monohidrato de lactosa para inhalación (tamaño de partícula medio 25 µ??) como excipiente. Se usan 22,5 g de monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino (micronizado; tamaño de partícula medio 1 - 3,5 µt?) como ingrediente activo. Los componentes mencionados anteriormente se tamizan en capas alternas de monohidrato de lactosa en lotes de aproximadamente 200 g y monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino en lotes de aproximadamente 1 g. Después se mezclan los ingredientes tamizados (mezclando a 900 rpm) . De conformidad con la invención, se administran preferiblemente 5,5 mg por dosis del polvo mencionado anteriormente . Ejemplo 3: 1.1: Mezcla del excipiente: Se usan 5,203 kg de monohidrato de lactosa para inhalación (tamaño de partícula medio 25 µp?) se usan como componente del excipiente más grueso. Se usan 0,27 kg de monohidrato de lactosa (5 µp?) como componente del excipiente más fino. En los 5,473 kg resultantes de la mezcla del excipiente, la proporción del componente más fino es del 5%.
Los componentes mencionados anteriormente se tamizan en capas alternas de monohidrato de lactosa (25 µ?t?) - err lotes de aproximadamente 200 g y monohidrato de lactosa (5 µ?a) en lotes de aproximadamente 10 g. Después se mezclan los ingredientes tamizados (mezclando a 900 rpm) . 1.2: Mezcla final: Para preparar la mezcla final, se usan 5,473 kg de la mezcla del excipiente (1.1) y 22,5 g de monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino (micronizado; tamaño de partícula medio 1 - 3.5 µp?) . El contenido en sustancia activa en el polvo resultante es del 0,4%. Los componentes mencionados anteriormente se tamizan en capas alternas de de la mezcla del excipiente (1.1) en lotes de aproximadamente 200 g y monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino en lotes de aproximadamente lg. Después, se mezclan los ingredientes tamizados (mezclando a 900 rpm) .
De conformidad con la invención preferiblemente se administran aproximadamente 5,5 mg por dosis del polvo mencionado anteriormente.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de un inhalador para la administración de un polvo que contiene tiotropio inhalable mediante inhalación, en donde el polvo inhalable contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de ? , 0?1 " a "5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 µt?, y caracterizado además porque dicho inhalador presenta una resistencia al flujo de aproximadamente 0,01 - 0,1 ^kPa min/1.
  2. 2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el inhalador se caracteriza por una resistencia al flujo de aproximadamente 0,02 - 0,06 -JkPa min/1.
  3. 3. Uso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde el inhalador comprende un alojamiento, que contiene dos ventanas, una pletina en la que hay orificios de admisión de aire y que se provee con una rejilla sujeta mediante un alojamiento de rejilla, una cámara de inhalación conectada a la pletina en la que hay un pulsador provisto de dos pasadores afilados y movible contra un muelle, una boquilla que se conecta al alojamiento, la pletina y una tapa con un eje para permitir que se abra o se cierre pivotando, y tres agujeros con diámetros inferiores a 1 mm en la zona central alrededor de la cámara de la cápsula y debajo del alojamiento de rejilla y la rejilla.
  4. 4. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde el tiotropio se usa en forma de su cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfonato, para-toluensulfonato o metilsulfato, preferiblemente en forma de su bromuro .
  5. 5. Uso de conformidad con la reivindicación- 4-, en donde el tiotropio se usa en forma de su monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino.
  6. 6. Kit de inhalación caracterizado porque consiste en un inhalador que presenta una resistencia al flujo de aproximadamente 0,01 - 0,1 -JkPa min/1 y un polvo inhalable que contiene tiotropio, preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 5%, mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable con un tamaño de partícula medio de 10 a 500 xm.
  7. 7. Kit de inhalación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el inhalador se caracteriza por una resistencia al flujo de aproximadamente
  8. 8. Kit de inhalación de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, caracterizado porque el inhalador comprende un alojamiento, que contiene dos ventanas, una pletina en la que hay orificios de admisión de aire y que se provee con una rejilla sujeta mediante un alojamiento de rejilla, una cámara de inhalación conectada a la pletina en la que hay un pulsador provisto de dos pasadores afilados y movible contra un muelle, una boquilla que se conecta al alojamiento, la pletina y una tapa con un eje para permitir que se abra o se cierre pivotando, y tres agujeros con diámetros inferiores a 1 mm en la zona central alrededor de la cámara de la cápsula y debajo del alojamiento de rejilla y la rej illa . " _ _ _ _ _ _
  9. 9. Kit de inhalación de conformidad con una de las reivindicaciones 6, 7 u 8, caracterizado porque el tiotropio está presente en forma de su cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfonato, para-toluensulfonato o metilsulfato, preferiblemente en forma de su bromuro.
  10. 10. Kit de inhalación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el tiotropio está presente en forma de su monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino .
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