EA007302B1 - Набор для ингаляции с ингаляционным порошком, содержащим тиотропий - Google Patents

Набор для ингаляции с ингаляционным порошком, содержащим тиотропий Download PDF

Info

Publication number
EA007302B1
EA007302B1 EA200401304A EA200401304A EA007302B1 EA 007302 B1 EA007302 B1 EA 007302B1 EA 200401304 A EA200401304 A EA 200401304A EA 200401304 A EA200401304 A EA 200401304A EA 007302 B1 EA007302 B1 EA 007302B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
inhalation
tiotropium
inhaler
partition
powder
Prior art date
Application number
EA200401304A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401304A1 (ru
Inventor
Бернд Циренберг
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28685844&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA007302(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200401304A1 publication Critical patent/EA200401304A1/ru
Publication of EA007302B1 publication Critical patent/EA007302B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/0021—Mouthpieces therefor
    • A61M15/0025—Mouthpieces therefor with caps
    • A61M15/0026—Hinged caps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
    • A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
    • A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
    • A61M15/0041—Details of the piercing or cutting means with movable piercing or cutting means
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/06—Solids
    • A61M2202/064—Powder

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении описан способ введения в организм содержащих тиотропий порошковых препаратов путем ингаляции.

Description

Настоящее изобретение относится к набору для введения в организм содержащих тиотропий порошковых препаратов путем ингаляции.
Предпосылки создания изобретения
Тиотропийбромид известен из заявки ЕР418716А1 и имеет следующую химическую структуру:
Н3СЖСН.
3 N
Тиотропийбромид является высокоэффективным антихолинергическим средством, которое обладает длительно сохраняющимся действием и которое можно использовать для терапевтического лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и астмы. Под термином тиотропий подразумевается свободный катион аммония.
Для лечения указанных выше заболеваний действующее вещество наиболее целесообразно вводить в организм путем ингаляции. Помимо ингаляционного введения в организм обладающих бронхолитическим действием соединений в виде дозируемых аэрозолей или ингаляционных растворов особое значение имеет также ингаляционное введение в организм таких действующих веществ в виде содержащих их ингаляционных порошков.
При применении действующих веществ, обладающих особо высокой активностью, для достижения требуемого терапевтического эффекта разовая доза должна содержать действующее вещество лишь в небольшом количестве. В подобных случаях для получения ингаляционного порошка входящее в его состав действующее вещество необходимо разбавлять пригодными для этой цели вспомогательными веществами. Свойства ингаляционного порошка из-за высокого содержания в нем вспомогательного вещества в значительной степени зависят от выбора соответствующего вспомогательного вещества. При выборе вспомогательного вещества особое значение имеют размеры его частиц. При этом чем мельче частицы вспомогательного вещества, тем обычно хуже его подвижность (текучесть). Однако хорошая подвижность порошка является, как очевидно, одним из основополагающих факторов, определяющим высокую точность дозирования при расфасовывании препарата и его дроблении на разовые дозы, например при изготовлении капсул с ингаляционными порошками, или при отмеривании пациентом индивидуальной дозы препарата до пользования ингалятором, содержимое которого рассчитано на многократное введение. Помимо этого размеры частиц вспомогательного вещества, как было установлено, существенно влияют и на ингалируемую долю действующего вещества в ингаляционном порошке. Под ингалируемой, соответственно способной к ингаляции долей действующего вещества в ингаляционном порошке имеется в виду содержание в нем тех частиц, которые при ингаляции достаточно глубоко проникают вместе с вдыхаемым воздухом в разветвления легких. Для достижения подобного эффекта размеры частиц порошка должны составлять от 1 до 10 мкм, предпочтительно менее 5 мкм.
Было установлено далее, что решающее влияние на достижение требуемого терапевтического эффекта при введении в организм фармацевтической композиции путем ингаляции оказывает используемый для этой цели ингалятор.
В соответствии с этим в основу настоящего изобретения была положена задача предложить терапевтически эффективный набор для ингаляции, состоящий из содержащего тиотропий порошка и ингалятора усовершенствованной конструкции, обеспечивающей компенсацию отклонений аэрогидродинамического сопротивления ингалятора от номинального значения.
Подробное описание изобретения
В изобретении предлагается набор для ингаляции, состоящий из ингалятора с аэрогидродинамическим сопротивлением от 0,01 до 0,1 Агь мин/л и ингаляционного порошка, содержащего тиотропий в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом со средним размером частиц от 10 до 500 мкм, в котором ингалятор имеет корпус с двумя окошками и колпачком, пластинчатую перегородку, в которой предусмотрены впускные отверстия для прохождения воздуха внутрь корпуса и отверстие, снабженное сеткой, удерживаемой в собранном состоянии соответствующим крепежным элементом, соединенную с пластинчатой перегородкой и расположенную под сеткой камеру для капсулы с ингаляционным составом, сбоку которой имеется нажимная кнопка, снабженная двумя шлифованными иглами и выполненная подвижной против усилия пружины, а также мундштук, который выполнен откидным с возможностью поворота вокруг стержневого элемента, соединяющего его с корпусом, пластинчатой перегородкой и колпачком, при этом в пластинчатой перегородке имеется три сквозных отверстия диаметром менее 1 мм, расположенных в центральной ее части за пределами камеры для капсулы с ингаляционным составом и сетки.
С помощью предлагаемого в изобретении набора предпочтительно вводить в организм ингаляцион- 1 007302 ный порошок, содержащий от 0,01 до 2%, предпочтительно от 0,04 до 0,8%, более предпочтительно от
0,08 до 0,64% тиотропия в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом. Более предпочтительно с помошью предлагаемого в изобретении набора вводить в организм ингаляционный порошок, содержащий от 0,1 до 0,4% тиотропия в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом.
Под тиотропием подразумевается свободный катион аммония. Противоионом (анионом) может служить хлорид, бромид, иодид, метансульфонат, паратолуолсульфонат или метилсульфат. Из числа этих анионов предпочтительным является бромид. В соответствии с этим с помощью предлагаемого в изобретении набора предпочтительно использовать ингаляционные порошки, содержащие тиотропий в виде тиотропийбромида в количестве от 0,0012 до 6,02% в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом. Особый интерес представляет введение в организм с помощью предлагаемого в изобретении набора ингаляционного порошка, содержащего от 0,012 до 2,41%, предпочтительно от 0,048 до 0,96%, более предпочтительно от 0,096 до 0,77% тиотропийбромида в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом. Более предпочтительно с помощью предлагаемого в изобретении набора вводить в организм ингаляционный порошок, содержащий от 0,12 до 0,48% тиотропийбромида в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом.
Тиотропийбромид в зависимости от выбранных для его получения условий проведения реакции и растворителей образуется в различных кристаллических модификациях. Согласно изобретению наиболее предпочтительно использовать порошковые препараты, которые содержат тиотропий в виде кристаллического моногидрата тиотропийбромида. В соответствии с этим предпочтительно согласно изобретению получать и вводить в организм порошковые препараты, содержащие от 0,0012 до 6,25% кристаллического моногидрата тиотропийбромида в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом. Особый интерес представляет введение в организм с помощью предлагаемого в изобретении набора ингаляционного порошка, содержащего от 0,0125 до 2,5%, предпочтительно от 0,05 до 1%, более предпочтительно от 0,1 до 0,8% кристаллического моногидрата тиотропийбромида в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом. Более предпочтительно с помощью предлагаемого в изобретении набора вводить в организм ингаляционный порошок, содержащий от 0,12 до 0,5% кристаллического моногидрата тиотропийбромида в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом.
В качестве примера физиологически совместимых вспомогательных веществ, которые могут использоваться для получения ингаляционных порошков, пригодных для применения в соответствии с изобретением, можно назвать моносахариды (например, глюкозу или арабинозу), дисахариды (например, лактозу, сахарозу, мальтозу), олиго- и полисахариды (например, декстран), полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) или смеси этих вспомогательных веществ между собой. Предпочтительно применять моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применение лактозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в форме их гидратов, предпочтительно в форме их моногидратов.
Средняя крупность частиц физиологически совместимого (приемлемого) вспомогательного вещества, входящего в состав ингаляционных порошков, предназначенных для применения в предлагаемом в изобретении наборе, составляет от 10 до 500 мкм, предпочтительно от 15 до 200 мкм, более предпочтительно от 20 до 100 мкм. Под средней крупностью или средним размером частиц в контексте настоящего изобретения подразумевается, если не указано иное, их среднемассовый аэродинамический диаметр (Ма§8 МеФап Аетобупат1с И1ате1т, ММАИ). Методы его определения хорошо известны в данной области техники. К указанному выше вспомогательному веществу, представленному в виде фракции частиц большей крупности, при определенных условиях может оказаться целесообразным дополнительно добавлять вспомогательное вещество, представленное в виде фракции частиц меньшей крупности. В такой фракции частиц меньшей крупности их средний размер составляет от 1 до 9 мкм, предпочтительно от 2 до 8 мкм, более предпочтительно от 3 до 7 мкм. При использовании в ингаляционном порошке вспомогательного вещества, представленного в виде фракции частиц меньшей крупности, на его долю приходится от 1 до 20%, предпочтительно от 3 до 15%, более предпочтительно от 5 до 10% от всего количества вспомогательного вещества.
Под упоминаемым в настоящем описании понятием смесь во всех случаях имеется в виду смесь, полученная смешением между собой заранее точно определенных компонентов. В соответствии с этим, например, под смесью вспомогательных веществ, одно из которых представлено в виде частиц большей крупности, а другое - в виде частиц меньшей крупности, подразумеваются только такие смеси, которые получают смешением вспомогательного вещества, являющегося компонентом с частицами большей крупности, со вспомогательным веществом, являющимся компонентом с частицами меньшей крупности.
В контексте настоящего изобретения указанные в процентах данные во всех случаях представляют собой массовые проценты (мас.%).
Эффективное введение в организм описанных выше ингаляционных порошков с помощью предлагаемого в изобретении набора можно обеспечить за счет использования ингаляторов, обладающих особым аэрогидродинамическим сопротивлением (В).
- 2 007302
Аэрогидродинамическое сопротивление ингалятора можно вычислить по следующей формуле:
, = Г^· где ν обозначает объемный расход, л/мин, р обозначает перепад давления, кПа, а
Я обозначает аэрогидродинамическое сопротивление.
Аэрогидродинамическое сопротивление Я ингалятора, входящего в предлагаемый в изобретении набор, должно составлять примерно от 0,01 до 0,1 7к11а мин/л, предпочтительно примерно от 0,02 до 0,06 7кПамин/л
В соответствии с этим настоящее изобретение в одном из вариантов его осуществления обеспечивает возможность введения в организм ингаляционного порошка, содержащего тиотропий предпочтительно в количестве от 0,001 до 5% в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом со средним размером частиц от 10 до 500 мкм, при этом для введения в организм указанного содержащего тиотропий порошка используют ингалятор с аэрогидродинамическим сопротивлением примерно от 0,01 до 0,1 7кПаМИн/л.
В другом варианте настоящее изобретение обеспечивает возможность лечения заболеваний дыхательных путей, в частности ХОЗЛ (хронического обструктивного заболевания легких) и астмы, при этом для введения в организм ингаляционного порошка, содержащего тиотропий предпочтительно в количестве от 0,001 до 5% в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом со средним размером частиц от 10 до 500 мкм, используют ингалятор с аэрогидродинамическим сопротивлением примерно от 0.01 до 0,1 л/кПа мин/л.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения предлагается использовать ингалятор, показанный на прилагаемом к описанию чертеже. Для введения в организм содержащих тиотропий порошков путем ингаляции с помощью показанного на прилагаемом к описанию чертеже ингалятора порошок необходимо расфасовывать в соответствующих количествах в капсулы. Методы расфасовывания порошков в капсулы хорошо известны в данной области. Показанный на прилагаемом к описанию чертеже ингалятор отличается наличием корпуса 1 с двумя окошками 2, пластинчатой перегородки 3, в которой предусмотрены впускные отверстия для прохождения воздуха внутрь корпуса и отверстие, снабженное сеткой 5, удерживаемой в собранном состоянии соответствующим крепежным элементом 4, соединенной с пластинчатой перегородкой 3 камеры 6 для капсулы с ингаляционным составом, сбоку которой (камеры) имеется нажимная кнопка 9, снабженная двумя шлифованными иглами 7 и выполненная подвижной против усилия пружины 8, мундштука 12, который выполнен откидным с возможностью поворота вокруг стержневого элемента (оси) 10, соединяющей его с корпусом 1, пластинчатой перегородкой 3 и колпачком 11, и трех сквозных отверстий 13 диаметром менее 1 мм, расположенных в центральной части пластинчатой перегородки за пределами камеры 6 для капсулы с ингаляционным составом и сетки 5, под крепежным элементом 4 сетки и самой сеткой 5. При пользовании ингалятором основной поток воздуха входит в него между пластинчатой перегородкой 3 и корпусом 1 вблизи места шарнирного крепления мундштука с корпусом, пластинчатой перегородкой и колпачком. В этой части пластинчатая перегородка имеет уменьшенную ширину, за счет чего между ней и корпусом образуется входная щель для воздуха. Пройдя через эту щель, поток воздуха меняет направление своего движения на противоположное и попадает в камеру 6 для капсулы с ингаляционным составом через входной патрубок. Далее поток воздуха движется через сетчатый фильтр и его держатель (крепежный элемент) в сторону мундштука. В зазор между мундштуком и пластинчатой перегородкой в ингалятор всасывается небольшое количество воздуха, который, проходя между держателем сетчатого фильтра и пластинчатой перегородкой, объединяется затем с основным потоком воздуха. Однако из-за производственных допусков количество такого воздуха может варьироваться в некоторых пределах, зависящих от фактической ширины зазора между держателем сетчатого фильтра и пластинчатой перегородкой. Поэтому при использовании для изготовления ингалятора новых или восстановленных инструментов его аэрогидродинамическое сопротивление может слегка отличаться от номинального значения. Для компенсации подобного отклонения аэрогидродинамического сопротивления ингалятора от номинального значения в пластинчатой перегородке предусмотрено три сквозных отверстия 13 диаметром менее 1 мм, расположенных в центральной части пластинчатой перегородки за пределами камеры 6 для капсулы с ингаляционным составом и сетки 5, под крепежным элементом 4 сетки и самой сеткой 5. Проходящий из корпуса через эти три сквозных отверстия 13 воздух объединяется с основным потоком воздуха и тем самым несколько уменьшает аэрогидродинамическое сопротивление ингалятора. Фактический диаметр указанных сквозных отверстий 13 можно подбирать, используя в применяемых для их выполнения инструментах соответствующие вставки, что позволяет в результате отрегулировать среднее аэрогидродинамическое сопротивление ингалятора на номинальное значение.
В соответствии с этим в одном из предпочтительных вариантов изобретение позволяет вводить в
-3 007302 организм ингаляционный порошок, содержащий тиотропий предпочтительно в количестве от 0,001 до 5% в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом со средним размером частиц от 10 до 500 мкм, с помощью показанного на прилагаемом к описанию чертеже ингалятора, имеющего корпус с двумя окошками и колпачком, пластинчатую перегородку, в которой предусмотрены впускные отверстия для прохождения воздуха внутрь корпуса и отверстие, снабженное сеткой, удерживаемой в собранном состоянии соответствующим крепежным элементом, соединенную с пластинчатой перегородкой камеру для капсулы с ингаляционным составом, сбоку которой (камеры) имеется нажимная кнопка, снабженная двумя шлифованными иглами и выполненная подвижной против усилия пружины, мундштук, который выполнен откидным с возможностью поворота вокруг стержневого элемента, соединяющего его с корпусом, пластинчатой перегородкой и колпачком, при этом в пластинчатой перегородке имеется три сквозных отверстия диаметром менее 1 мм, расположенных в центральной ее части за пределами камеры для капсулы с ингаляционным составом и сетки.
В другом варианте настоящее изобретение позволяет осуществлять лечение заболеваний дыхательных путей, в частности ХОЗЛ и астмы, при этом для введения в организм ингаляционного порошка, содержащего тиотропий предпочтительно в количестве от 0,001 до 5% в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом со средним размером частиц от 10 до 500 мкм, используют показанный на прилагаемом к описанию чертеже ингалятор, имеющий корпус с двумя окошками и колпачком, пластинчатую перегородку, в которой предусмотрены впускные отверстия для прохождения воздуха внутрь корпуса и отверстие, снабженное сеткой, удерживаемой в собранном состоянии соответствующим крепежным элементом, соединенную с пластинчатой перегородкой камеру для капсулы с ингаляционным составом, сбоку которой (камеры) имеется нажимная кнопка, снабженная двумя шлифованными иглами и выполненная подвижной против усилия пружины, мундштук, который выполнен откидным с возможностью поворота вокруг стержневого элемента, соединяющего его с корпусом, пластинчатой перегородкой и колпачком, при этом в пластинчатой перегородке имеется три сквозных отверстия диаметром менее 1 мм, расположенных в центральной ее части за пределами камеры для капсулы с ингаляционным составом и сетки.
В другом варианте изобретения можно также использовать, например, для лечения заболеваний дыхательных путей, в частности ХОЗЛ и астмы, ингалятор, описанный в патенте И8 4524769. Описанный в этом патенте ингалятор (или устройство для ингаляции) приводится в действие потоком воздуха, создаваемым в процессе ингаляции. Описание к патенту И8 4524769 в полном объеме включено в настоящее описание в качестве ссылки. Раскрытый в патенте И8 4524769 ингалятор содержит мундштук с распылительным соплом, соединенную с мундштуком трубку, расположенную рядом с трубкой расходную камеру для ингаляционного порошка, дозируемого ингалятором, перфорированную мембрану, которая состоит из нескольких определенным образом расположенных перфорированных сегментов, в отверстиях каждого из которых удерживается и каждым из которых дозируется воспроизводимая разовая доза ингаляционного порошка, равная менее 50 мг, и которая может перемещаться между трубкой и расходной камерой таким образом, что один из ее сегментов оказывается расположенным поперек трубки, в которую при этом из отверстий этого сегмента мембраны попадает удерживаемый в них ингаляционный порошок, а другие сегменты мембраны оказываются расположенными внутри расходной камеры, дозатор, предназначенный для заполнения находящимся в расходной камере ингаляционным порошком отверстий расположенного в ней определенного сегмента мембраны, и устройство для дискретного перемещения перфорированной мембраны в разные положения и совмещения ее последовательно расположенных сегментов, в отверстиях которых удерживается ингаляционный порошок, с трубкой, в которую из отверстий мембраны попадает определенная доза ингаляционного порошка.
В следующем варианте осуществления изобретения можно также использовать, например, для лечения заболеваний дыхательных путей, в частности ХОЗЛ и астмы, ингалятор, описанный в патенте И8 5590645. Описание к патенту И8 5590645 в полном объеме включено в настоящее описание в качестве ссылки. Раскрытый в патенте И8 5590645 ингалятор содержит упаковку с лекарственным препаратом, имеющую множество заполненных порошковым лекарственным препаратом емкостей, которые с определенным шагом расположены по длине упаковки между двумя соединенными между собой с возможностью отслаивания друг от друга пленками, позицию вскрытия упаковки для размещения на ней одной из емкостей упаковки с лекарственным препаратом, устройство, которое воздействует на отслаиваемые друг от друга пленки, между которыми расположена находящаяся на позиции вскрытия упаковки емкость, и отделяет их друг от друга, открывая эту емкость, сообщающийся с открытой емкостью мундштук, через который пациент вдыхает порошковый лекарственный препарат из этой открытой емкости, и шаговый механизм, который при пользовании ингалятором дискретно совмещает с мундштуком емкости вставленной в ингалятор упаковки с лекарственным препаратом.
В другом варианте осуществления изобретения можно также использовать, например, для лечения заболеваний дыхательных путей, в частности ХОЗЛ и астмы, ингалятор, описанный в патенте И8 4627432. Описание к патенту И8 4627432 в полном объеме включено в настоящее описание в качестве ссылки. Раскрытый в патенте И8 4627432 ингалятор имеет корпус с внутренней камерой, отверстие для впуска воздуха в камеру, расположенный в камере с возможностью поворота в ней круглый диск, ось
- 4 007302 которого, по существу, совпадает с осью камеры и в котором имеется несколько отверстий, которые имеют такие размеры и расположены по окружности таким образом, что каждое из них можно совместить с одной из емкостей, и который далее расположен таким образом, что основание, на котором расположены емкости, можно прижать с одной стороны диска к одной из расположенных в каждом отверстии диска емкостей, мундштук, через который в рот пациента на вдохе попадает содержимое камеры, выполненное в корпусе отверстие, с которым при повороте диска совмещается одно из его отверстий, функционально связанный с корпусом плунжер с подвижным пробойником, который при его перемещении проходит через это отверстие в корпусе и соответствующее совмещенное с ним отверстие в диске и пробивает отверстие в расположенной в отверстии диска емкости, высвобождая находящийся в нем лекарственный препарат, который увлекается потоком вдыхаемого пациентом через мундштук воздуха, и расположенное между диском и корпусом устройство для ступенчатого поворота диска и поочередного совмещения каждого из имеющихся в нем отверстий с отверстием в корпусе.
Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах, при этом, однако, объем изобретения не ограничен рассмотренными в этих примерах конкретными вариантами его осуществления.
Исходные материалы
В качестве исходного материала для синтеза кристаллического моногидрата тиотропийбромида используют тиотропийбромид, полученный в соответствии с описанным в заявке ЕР 418716 А1 методом.
Получение кристаллического моногидрата тиотропийбромида
В реактор заливают 25,7 кг воды и добавляют 15,0 кг тиотропийбромида, полученного в соответствии с описанным в заявке ЕР 418716 А1 методом. Смесь нагревают до температуры 80-90оС и перемешивают при этой температуре до образования прозрачного раствора. Параллельно в 4,4 кг воды суспендируют увлажненный водой активированный уголь (0,8 кг), эту смесь добавляют к содержащему тиотропийбромид раствору и промывают 4,3 кг воды. Полученную таким путем смесь перемешивают, по меньшей мере, в течение 15 мин при температуре 80-90°С и затем подают через обогреваемый фильтр в аппарат с рубашкой, предварительно нагретой до температуры 70°С. Фильтр дополнительно промывают 8,6 кг воды. Затем содержимое аппарата охлаждают со скоростью 3-5°С каждые 20 мин до температуры 2025°С. Далее аппарат охлаждают до 10-15°С с помощью холодной воды и завершают кристаллизацию путем последующего перемешивания, по меньшей мере, в течение одного часа. Кристаллизат отделяют пропусканием через сушилку с нутч-фильтром и затем отделенную суспензию кристаллов промывают 9 л холодной воды (10-15°С) и холодным ацетоном (10-15°С). Полученные кристаллы сушат при 25°С в течение 2 ч в токе азота.
Выход: 13,4 кг моногидрата тиотропийбромида (86% от теории).
Полученный таким путем кристаллический моногидрат тиотропийбромида подвергают микронизации известными методами для доведения среднего размера частиц действующего вещества до величины, которая удовлетворяет предусмотренным изобретением характеристикам.
На ДСК-диаграмме (дифференциальная сканирующая калориметрия) кристаллического моногидрата тиотропийбромида имеются два характерных сигнала. Первый из них, сравнительно широкий эндотермический сигнал, лежащий в диапазоне от 50 до 120°С, обусловлен обезвоживанием моногидрата тиотропийбромида до безводной формы. Второй, сравнительно узкий эндотермический пик, приходящийся на температуру 230±5°С, связан с расплавлением анализируемого вещества. Эти данные были получены с помощью прибора МеИ1ег 1)8С 821, а для их обработки использовали пакет программ 8ТАК фирмы Ме111ег. Эти данные, равно как и другие значения, приведенные ниже в таблице, получали при скорости нагрева 10 К/мин.
Характеристики полученного описанным выше способом кристаллического моногидрата тиотропийбромида определяли с помощью ИК-спектроскопии. Экспериментальные данные получали с помощью ИК-спектрометра с фурье-преобразованием (ИКФП-спектрометра) фирмы \1со1е! и обрабатывали с использованием разработанного фирмой \1со1е! пакета программ ОМХ1С, версия 3.1. Измерения проводили с использованием 2,5 мкмоль моногидрата тиотропийбромида в 300 мг КВг.
Данные для некоторых из основных полос полученного ИК-спектра приведены ниже в табл. 1.
Таблица 1
Соотнесение характерных полос в ИК-спектре
Волновое число (см') Принадлежность Тип колебаний
3570,3410 О-Н валентное колебание связи
3105 арил С-Н валентное колебание связи
1730 С=О валентное колебание связи
1260 эпоксид С-0 валентное колебание связи
1035 сложный эфир С-СО валентное колебание связи
720 тиофен внеплоскостное колебание цикла
Характеристики кристаллического моногидрата тиотропийбромида определяли также рентгеноструктурным анализом. Интенсивность дифракции рентгеновских лучей измеряли с помощью 4-кругового дифрактометра типа АЕС7К (Кщаки) с использованием монохроматического Κα-излучения меди. Для
- 5 007302 уточнения структурных особенностей и детализации кристаллической структуры использовали прямые методы (программа 8НЕЬХ886) и ЕМЬО-детализацию (программа ТеХкап). Согласно полученным данным рентгеноструктурного анализа кристаллический гидрат тиотропийбромида имеет простую моноклинную ячейку следующих размеров: а = 18,0774 А, Ь = 11,9711 А, с = 9,9321 Α, β = 102,691°, V =
2096,96 А3.
Оборудование
Для получения ингаляционных порошков, применяемых в соответствии с изобретением, можно использовать, например, следующее оборудование.
Смеситель, соответственно смеситель для порошков: смеситель с ренским колесом, объемом 200 л, тип ΌΕ^80Ν-4, производитель: фирма Епдекшапп, Ό-67059 Людвигсхафен.
Ситовый гранулятор: Оиайго СошП, тип 197-8, производитель: фирма 1оЕ1еп & КейепЬаиш, Ό-51429 Бергиш-Г ладбах.
В приведенных ниже примерах описаны смеси для получения ингаляционных порошков, которые могут использоваться в соответствии с изобретением.
Пример 1.
В качестве вспомогательного вещества используют предназначенный для применения в ингаляционных целях моногидрат лактозы (со средним размером частиц 25 мкм) в количестве 5,2 кг. В качестве действующего вещества используют кристаллический моногидрат тиотропийбромида (микронизированный, со средним размером частиц от 1 до 3,5 мкм) в количестве 22.5 г.
Указанные выше компоненты послойно подают в смеситель их попеременным просеиванием через сито, подавая моногидрат лактозы порциями примерно по 200 г, а кристаллический моногидрат тиотропийбромида - порциями примерно по 1 г. Просеянные таким путем компоненты затем смешивают между собой (перемешивание при 900 об./мин).
Согласно изобретению полученный описанным выше способом порошок предпочтительно использовать в разовой дозе, равной 5,2225 мг.
Пример 2.
В качестве вспомогательного вещества используют предназначенный для применения в ингаляционных целях моногидрат лактозы (со средним размером частиц 25 мкм) в количестве 5,4775 кг. В качестве действующего вещества используют кристаллический моногидрат тиотропийбромида (микронизированный, со средним размером частиц от 1 до 3,5 мкм) в количестве 22,5 г.
Указанные выше компоненты послойно подают в смеситель их попеременным просеиванием через сито, подавая моногидрат лактозы порциями примерно по 200 г, а кристаллический моногидрат тиотропийбромида - порциями примерно по 1 г. Просеянные таким путем компоненты затем смешивают между собой (перемешивание при 900 об./мин).
Согласно изобретению полученный описанным выше способом порошок предпочтительно использовать в разовой дозе, равной 5,5 мг.
Пример 3.
1.1. Смесь вспомогательных веществ.
В качестве вспомогательного вещества, представленного в виде частиц большей крупности, используют предназначенный для применения в ингаляционных целях моногидрат лактозы (со средним размером частиц 25 мкм) в количестве 5,203 кг. В качестве вспомогательного вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности, используют моногидрат лактозы (5 мкм) в количестве 0,27 кг. В полученной из указанных компонентов смеси вспомогательных веществ массой 5,473 кг на долю вспомогательного вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности, приходится 5%.
Указанные выше компоненты послойно подают в смеситель их попеременным просеиванием через сито, подавая моногидрат лактозы со средним размером частиц 25 мкм порциями примерно по 200 г, а моногидрат лактозы со средним размером частиц 5 мкм - порциями примерно по 10 г. Просеянные таким путем компоненты затем смешивают между собой (перемешивание при 900 об./мин).
1.2. Конечная смесь.
Для получения конечной смеси используют 5,473 кг смеси вспомогательных веществ (со стадии 1.1) и 22,5 г кристаллического моногидрата тиотропийбромида (микронизированного, со средним размером частиц от 1 до 3.5 мкм). В полученном из указанных компонентов ингаляционном порошке на долю действующего вещества приходится 0,4%.
Указанные выше компоненты послойно подают в смеситель их попеременным просеиванием через сито, подавая смесь вспомогательных веществ (со стадии 1.1) порциями примерно по 200 г, а кристаллический моногидрат тиотропийбромида - порциями примерно по 1 г. Просеянные таким путем компоненты затем смешивают между собой (перемешивание при 900 об./мин).
Согласно изобретению полученный описанным выше способом порошок предпочтительно использовать в разовой дозе, равной 5,5 мг.
- 6 007302

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Набор для ингаляции, состоящий из ингалятора с аэрогидродинамическим сопротивлением от 0,01 до 0,1 ^кПа мин/л и ингаляционного порошка, содержащего тиотропий в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом со средним размером частиц от 10 до 500 мкм, отличающийся тем, что ингалятор имеет корпус с двумя окошками и колпачком, пластинчатую перегородку, в которой предусмотрены впускные отверстия для прохождения воздуха внутрь корпуса и отверстие, снабженное сеткой, удерживаемой в собранном состоянии соответствующим крепежным элементом, соединенную с пластинчатой перегородкой и расположенную под сеткой камеру для капсулы с ингаляционным составом, сбоку которой имеется нажимная кнопка, снабженная двумя шлифованными иглами и выполненная подвижной против усилия пружины, а также мундштук, который выполнен откидным с возможностью поворота вокруг стержневого элемента, соединяющего его с корпусом, пластинчатой перегородкой и колпачком, при этом в пластинчатой перегородке имеется три сквозных отверстия диаметром менее 1 мм, расположенных в центральной ее части за пределами камеры для капсулы с ингаляционным составом и сетки.
  2. 2. Набор для ингаляции по п.1, отличающийся тем, что тиотропий представлен в виде его хлорида, бромида, иодида, метансульфоната, паратолуолсульфоната или метилсульфата, предпочтительно в виде его бромида.
  3. 3. Набор для ингаляции по п.1 или 2, отличающийся тем, что тиотропий представлен в виде кристаллического моногидрата тиотропийбромида.
  4. 4. Набор для ингаляции по пп.1, 2 или 3, отличающийся тем, что содержание тиотропия в ингалаяционном порошке составляет от 0,001 до 5%.
  5. 5. Набор для ингаляции по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что физиологически совместимое вспомогательное вещество выбрано из группы, включающей моносахариды, дисахариды, олиго- и полисахариды, многоатомные спирты, соли и смеси таких вспомогательных веществ между собой.
  6. 6. Набор для ингаляции по п.5, отличающийся тем, что вспомогательное вещество представляет собой лактозу или глюкозу.
EA200401304A 2002-04-09 2003-04-02 Набор для ингаляции с ингаляционным порошком, содержащим тиотропий EA007302B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02007868 2002-04-09
PCT/EP2003/003431 WO2003084502A1 (en) 2002-04-09 2003-04-02 Inhalation kit comprisung inhalable powder of tiotropium

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401304A1 EA200401304A1 (ru) 2005-06-30
EA007302B1 true EA007302B1 (ru) 2006-08-25

Family

ID=28685844

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600620A EA200600620A1 (ru) 2002-04-09 2003-04-02 Набор для ингаляции с ингаляционным порошком, содержащим тиотропий
EA200401304A EA007302B1 (ru) 2002-04-09 2003-04-02 Набор для ингаляции с ингаляционным порошком, содержащим тиотропий

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600620A EA200600620A1 (ru) 2002-04-09 2003-04-02 Набор для ингаляции с ингаляционным порошком, содержащим тиотропий

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1496858B1 (ru)
JP (1) JP2005525393A (ru)
KR (1) KR101017850B1 (ru)
CN (2) CN101574552B (ru)
AR (1) AR039276A1 (ru)
AU (1) AU2009200716B2 (ru)
BR (1) BR0309117A (ru)
CA (1) CA2481876C (ru)
CY (1) CY1114600T1 (ru)
DK (1) DK1496858T3 (ru)
EA (2) EA200600620A1 (ru)
ES (1) ES2434834T3 (ru)
HK (2) HK1079092A1 (ru)
HR (1) HRP20040933B1 (ru)
IL (3) IL163677A0 (ru)
ME (1) MEP47108A (ru)
MX (1) MXPA04009764A (ru)
MY (1) MY153151A (ru)
NO (1) NO20044096L (ru)
NZ (1) NZ536219A (ru)
PE (1) PE20030971A1 (ru)
PL (1) PL207750B1 (ru)
PT (1) PT1496858E (ru)
RS (1) RS52624B (ru)
SI (1) SI1496858T1 (ru)
TW (1) TWI312688B (ru)
UA (1) UA80123C2 (ru)
UY (1) UY27751A1 (ru)
WO (1) WO2003084502A1 (ru)
ZA (1) ZA200406750B (ru)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1292281T1 (en) 2000-10-12 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma Novel tiotropium-containing inhalation powder
US20030235538A1 (en) 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
DE10255387A1 (de) * 2002-11-28 2004-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation
GB0315509D0 (en) 2003-07-02 2003-08-06 Meridica Ltd Dispensing device
JP5165244B2 (ja) 2003-11-03 2013-03-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング チオトロピウム塩の製法、チオトロピウム塩及びそれを含有する医薬組成物
DE10352277A1 (de) 2003-11-08 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverinhalator
WO2005053647A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Microdrug Ag Medical product containing tiotropium
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
PL1691783T3 (pl) * 2003-12-03 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Inhalator suchego proszku ze wstępnym odmierzaniem do leków wrażliwych na wilgoć
SE0303269L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
SE0303570L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
DE102004024451A1 (de) 2004-05-14 2005-12-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverformulierungen für die Inhalation, die Enantiomerenreine Betaagonisten enthalten
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
DK1786784T3 (da) 2004-08-20 2011-02-14 Mannkind Corp Katalyse af diketopiperazinsyntese
CN104436170B (zh) 2004-08-23 2018-02-23 曼金德公司 用于药物输送的二酮哌嗪盐
US20060134008A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Daniel Deaver Compositions and methods for pulmonary conditions
US7694676B2 (en) * 2005-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim Gmbh Dry powder inhaler
MX2008001976A (es) 2005-08-15 2008-03-25 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para la preparacion de betamimeticos.
HUE028623T2 (en) 2005-09-14 2016-12-28 Mannkind Corp Active substance formulation method based on increasing the affinity of the active ingredient for binding to the surface of crystalline microparticles
IN2015DN00888A (ru) 2006-02-22 2015-07-10 Mannkind Corp
JP5504156B2 (ja) * 2007-06-15 2014-05-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 吸入器
EP2082762A1 (en) * 2008-01-24 2009-07-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhaler
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
ES2570400T3 (es) * 2008-06-13 2016-05-18 Mannkind Corp Un inhalador de polvo seco y un sistema para el suministro de fármacos
JP5479465B2 (ja) 2008-06-20 2014-04-23 マンカインド コーポレイション 吸入努力をリアルタイムにプロファイルする対話式機器および方法
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
EP2405963B1 (en) * 2009-03-11 2013-11-06 MannKind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
TR201008226A2 (tr) * 2010-10-07 2012-04-24 Bi̇lgi̇ç Mahmut Kapsül içeren bir inhalasyon cihazı.
MX353285B (es) 2011-04-01 2018-01-05 Mannkind Corp Paquete de blister para cartuchos farmaceuticos.
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
CN103945859A (zh) 2011-10-24 2014-07-23 曼金德公司 用于治疗疼痛的方法和组合物
WO2014012069A2 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
KR101466616B1 (ko) * 2012-10-11 2014-11-28 한미약품 주식회사 건조분말 흡입장치
KR102321339B1 (ko) 2013-07-18 2021-11-02 맨카인드 코포레이션 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
GB201408387D0 (en) * 2014-05-12 2014-06-25 Teva Pharmaceuticals Europ B V Treatment of respiratory disorders
EP3821724B1 (en) 2015-12-18 2023-06-07 JT International SA Cartridge and personal vaporizer device
CA173518S (en) 2016-02-08 2017-09-01 Nicoventures Holdings Ltd Cartridge for an electronic cigarette
GB201605101D0 (en) 2016-03-24 2016-05-11 Nicoventures Holdings Ltd Electronic vapour provision system
GB201605102D0 (en) 2016-03-24 2016-05-11 Nicoventures Holdings Ltd Mechanical connector for electronic vapour provision system
GB201605105D0 (en) 2016-03-24 2016-05-11 Nicoventures Holdings Ltd Vapour provision apparatus
GB2550540B (en) * 2016-03-24 2021-09-29 Nicoventures Trading Ltd Vapour provision device
GB201605100D0 (en) 2016-03-24 2016-05-11 Nicoventures Holdings Ltd Vapour provision system
EP3487776A1 (en) 2016-07-22 2019-05-29 Nicoventures Holdings Limited Case for a vapour provision device
CN109821118A (zh) 2017-11-23 2019-05-31 正大天晴药业集团股份有限公司 新型肺部药物输送系统
EP3723724B1 (en) 2017-12-13 2024-05-15 Emphasys Importadora Exportadora e Distribuidora Ltda. Dry powder inhaler
KR102420393B1 (ko) 2020-05-28 2022-07-13 제이디코스파마 주식회사 약제 기화 흡입기
KR102494694B1 (ko) 2020-11-10 2023-02-01 권오석 약제 기화 흡입기
CN113926031B (zh) * 2021-11-16 2023-08-15 南京茂升德科技有限公司 一种哮喘病人上药用噻托溴铵粉上药器

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CY1492A (en) * 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
FI79651C (fi) * 1982-10-08 1990-02-12 Glaxo Group Ltd Doseringsanordning foer medicin.
ZA837318B (en) * 1982-10-08 1985-06-26 Glaxo Group Ltd Device for administering medicaments to patients
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
GB9004781D0 (en) * 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
DE4211475A1 (de) * 1991-12-14 1993-06-17 Asta Medica Ag Pulverinhalator
AU119600S (en) 1993-01-21 1994-03-07 Boehringer Ingelheim Kg Inhaler device
DE4318455A1 (de) * 1993-06-03 1994-12-08 Boehringer Ingelheim Kg Kapselhalterung
JPH0889576A (ja) * 1994-09-27 1996-04-09 Unisia Jecs Corp 吸入式投薬器
JP3320261B2 (ja) * 1995-06-01 2002-09-03 株式会社ユニシアジェックス 吸入式投薬器
JPH09140796A (ja) * 1995-11-24 1997-06-03 Unisia Jecs Corp 投薬器
JPH09140794A (ja) * 1995-11-27 1997-06-03 Unisia Jecs Corp 投薬器
DE59605366D1 (de) * 1995-12-07 2000-07-06 Jago Pharma Ag Muttenz Inhalator zur mehrfachen dosisweisen abgabe eines pharmakologischen trockenpulvers
JPH09206381A (ja) * 1996-02-06 1997-08-12 Unisia Jecs Corp 吸入式投薬器
JPH09206378A (ja) * 1996-02-06 1997-08-12 Unisia Jecs Corp 吸入式投薬器
JPH09206379A (ja) * 1996-02-06 1997-08-12 Unisia Jecs Corp 吸入式投薬器
JPH09206380A (ja) * 1996-02-06 1997-08-12 Unisia Jecs Corp 吸入式投薬器
PL343276A1 (en) * 1998-03-16 2001-08-13 Inhale Therapeutic Syst Aerosolized active agent delivery
GB9807558D0 (en) * 1998-04-09 1998-06-10 Bason Neil P An indicator device
JPH11299891A (ja) * 1998-04-21 1999-11-02 Unisia Jecs Corp 吸入式投薬器
CZ303154B6 (cs) * 1998-11-13 2012-05-09 Jagotec Ag Suchá prášková formulace k inhalaci obsahující stearát horecnatý
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US6262260B1 (en) * 2000-03-23 2001-07-17 Abbott Laboratories Process for the preparation of midazolam

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040108704A (ko) 2004-12-24
MXPA04009764A (es) 2004-12-13
PE20030971A1 (es) 2003-12-31
AR039276A1 (es) 2005-02-16
KR101017850B1 (ko) 2011-03-04
AU2009200716A1 (en) 2009-03-19
EA200401304A1 (ru) 2005-06-30
HK1136514A1 (en) 2010-07-02
DK1496858T3 (da) 2013-11-18
CN100522135C (zh) 2009-08-05
JP2005525393A (ja) 2005-08-25
HK1079092A1 (en) 2006-03-31
HRP20040933A2 (en) 2005-02-28
AU2003226775A1 (en) 2003-10-20
TW200306863A (en) 2003-12-01
IL163677A (en) 2012-06-28
CN1646095A (zh) 2005-07-27
TWI312688B (en) 2009-08-01
PL207750B1 (pl) 2011-01-31
ES2434834T3 (es) 2013-12-17
IL209401A0 (en) 2011-01-31
NO20044096L (no) 2004-10-20
NZ536219A (en) 2006-07-28
RS52624B (en) 2013-06-28
PT1496858E (pt) 2013-11-20
ME00307B (me) 2011-02-10
MEP47108A (en) 2011-02-10
CN101574552B (zh) 2011-12-07
WO2003084502A1 (en) 2003-10-16
UY27751A1 (es) 2003-11-28
MY153151A (en) 2015-01-29
CN101574552A (zh) 2009-11-11
RS88004A (en) 2006-12-15
SI1496858T1 (sl) 2013-12-31
CA2481876A1 (en) 2003-10-16
ZA200406750B (en) 2006-05-31
EP1496858A1 (en) 2005-01-19
HRP20040933B1 (hr) 2014-05-23
CA2481876C (en) 2011-01-18
PL371855A1 (en) 2005-06-27
EP1496858B1 (en) 2013-08-14
IL163677A0 (en) 2005-12-18
BR0309117A (pt) 2005-02-01
EA200600620A1 (ru) 2006-08-25
CY1114600T1 (el) 2016-10-05
AU2009200716B2 (en) 2011-06-16
UA80123C2 (en) 2007-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007302B1 (ru) Набор для ингаляции с ингаляционным порошком, содержащим тиотропий
US8022082B2 (en) Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
AU757008B2 (en) Novel tiotropium-containing inhalation powder
US20060219242A1 (en) Method for the Administration of an Anticholinergic by Inhalation
NO332857B3 (no) Inhalasjonskapsel samt anvendelse av slike
EA010588B1 (ru) Порошковые лекарственные средства, содержащие соль тиотропия и ксинафоат салметерола
KR101007151B1 (ko) 흡입용 분말 제형
AU2003294714A1 (en) Pulverulent formulation for inhalation containing tiotropium
CA2531832C (en) Powdery formulations for inhalation, containing a novel anticholinergic agent
AU2003226775B2 (en) Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
NZ546776A (en) Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM