BG61340B1

BG61340B1 - Benzene-dimethanol derivative, suitable micronizating

Info

Publication number: BG61340B1
Application number: BG97767A
Authority: BG
Inventors: Stephen F Beach; David W Latham; Tony G Roberts; Colin B Sidgwick
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1990-11-29
Filing date: 1993-05-25
Publication date: 1997-06-30
Also published as: CZ101993A3; EP0639176B1; HK78997A; SK281095B6; EP0639176A1; FI118155B; IE914146A1; DE69122780T2; FI982081A0; ZA919401B; HU9301568D0; SG49741A1; US5380922A; HUT64219A; GR3022088T3; ATE144244T1; BG97767A; FI118203B; DE69122780D1; HU218205B

Description

Изобретението се отнася до лекарствено вещество, подходящо за микронизиране. По специално изобретението се отнася до нова, лесно микронизираща се форма са солта на 1хидрокси-2-нафтоена киселина /по-нататък в описанието наречена хидроксинафтоат/ с 4хидрокси- а¹ -[[[6-(4-фенилбутокси)хексил]амино] -метил]-1,3-бензендиметанол /понататък наричан съединение А/ и до метод за нейното получаване.

Известен е патент GB 2140800 А, който се отнася до фенетаноламинови производни, имащи селективно стимулиращо действие върху β -2 адренорецепторите. Тези съединения могат да се използват и за третиране на респираторни нарушения, свързани с обратими запушвания по дихателните пътища, като астма и хроничен бронхит. По-специално в посочения патент е описано съединението А и негови физиологичноприемливи соли, като в пример 20 е описана негова сол с хидроксинафтоената киселина. Установено е, че хидроксинафтоата на съединение А е особено предпочитан за третиране на такива респираторни нарушения.

При третиране на пациенти с нарушения при дишането е установено, че най-удобният начин за доставяне на подходящия β -2 стимулант в мястото на действие е чрез инхалация или вдухване. За да може лекарственото вещество да бъде приложено по този начин, е необходимо преди всичко активното вещество да бъде осигурено под формата на фина пудра с подходяща големина на частиците. Обикновено материал, отговарящ на изискваната спецификация за размер на частиците, се получава чрез микронизация на лекарственото вещество при използване например на мелница, например с флуидна енергия.

Установено е, че когато кристалите на хидроксинафтоената сол на съединение А се получават по метода, описан в пример 20 на GB 2140800 А, то е изключително трудно микронизирнето им до изискваните размери на частиците. Наблюдава се залепване на тези кристали към захранващата система /в мелница с флуидна енергия/, натрупване и в крайна сметка блокиране на системата. Това натрупване и блокиране /задръстване от криста30 ли/ пречи за ефективно провеждане на микронизацията.

Предмет на настоящото изобретение е да се осигури нова, лесно микронизираща се 5 форма на хидроксинафтоената сол на съединение А, с което се преодоляват недостатъците /в етапа на микронизиране/, свързани със специфичната кристална форма, описана погоре.

Съгласно изобретението е осигурена сол на хидроксинафтоената киселина със съединение А във формата на специално срастване на кристалите, при което те са течливи, трошливи и лесно микронизиращи се.

Съгласно изобретението неочаквано е установено, че формата на солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А, за която се претендира, е сферична. Тя е течлива и трошлива и освен това лесно се микронизира 20 до получаване на вещество, подходящо за приложение в дозажните форми, предназначени за инхалации или вдухване.

Съгласно изобретението се осигурява сол на хидроксинафтоената киселина със съеди25 нение А, под формата на сферично срастнали микрокристали. Тази форма се състои от тънки кристални пластинки, подредени радиално около централна сърцевина или пространство. Формата има отворена структура, в която полиморфната форма на съединение А хидроксинафтоата е същата, както тази получена по метода, описан в пример 20 на патент GB 2140800 А. Формата съгласно изобретението включва също две или повече сферични сраствания на микрокристалите, съединени заедно. Терминът “сферични” в настоящото изобретение означава както формата на сфера, така и на сфероид. Сфероидната форма включва както овалната, така и крушовидната форма.

Новата форма на солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А съгласно изобретението трябва да бъде течлива. Това означава, че солта в тази форма трябва свободно да се изсипва в мелницата при смилането й до пудра, което да осигури нейното ефективно смилане до необходимия размер при микронизацията в индустриален мащаб. Физичните характеристики на материала, които определят неговата течливост, са обемно тегло на наспния материал, кохезионна способност, размер на частиците, техния външен вид и еднородност, по отношение на раз2

...6134ft мера им.

В идеалния случай, за да бъде течлив материалът, трябва да има голямо обемно тегло, ниска кохезионна способност и еднородно разпределение на големината на частиците. За да бъде близо до този идеален случа, материалът трябва да има индивидуални частици със сферична форма. Новата кристална форма на солта съгласно настоящото изобретение отговаря на тези изисквания. При използване на методи за измерване, базиращи се на тези, описани от R.L.Carr в Chemical Engineering, 1965, 163-168, е определено, че новата форма съгласно изобретението има високо обемно тегло на насипния материал, за предпочитане от 0.2 до 0.5 gml¹, по-специално от 0.3 до 0.4 gml¹, ниска кохезионна способност, за предпочитане от 0 до 20%, за предпочитане от 0 до 5% и сферична или близка до сферичната форма на частиците, както и еднородно разпределение на големината на частиците, което е установено чрез измерване на коефициента на еднородност, който е от 1 до 20, за предпочитане от 1 до 5 и най-често около 3.

Новата форма на солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А съгласно изобретението е трошлива. Това означава, че тя лесно се разпрашава до частици с размер, подходящ за използване във фармацевтични дозажни форми за приложение чрез инхалация или вдухване.

Настоящата нова форма на солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А е подходяща за микронизиране. Това означава, че тя лесно може да се разпрашава при условия за микронизиране, например в мелница, до частици с размери, подходящи за приложение във фармацевтични дозажни форми, за да може лекарственото вещество да бъде въведено чрез инхалация или инсуфлация.

Настоящата нова форма на солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А има за предпочитане среден размер на частиците от 70 до 300/zm , за предпочитане от 100 до 20Qum , при измерване чрез лазерен дифракционен метод, описан от Т. Allen в Particel Size Measurement, 1981, трето издание. Разпределението на големината на частиците /измерено чрез ситов анализ/ е в граници от 10 до 2000/zm , за предпочитане от 100 до ΙΟΟΟμπι. Подробности за ситовия анализ мо гат да се намерят в цитираната по-горе статия на Allen.

Новата форма на солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А съгласно 5 изобретението има повърхностна площ от 4 до 12 n^g¹, за предпочитане от 6 до 10 m²g ', при измерване по азотен адсорбционен метод на Brunnauer, Emmert и Teller /ВЕТ/, S.Lowell и J.Е.Shields, описан в Power Surface Area and 10 Porosity, 1984, Второ издание.

Общите схващания в областта на смилане до пудра навеждат на мисълта, че за получаване на оптимални свойства за течливост материалът трябва да се състои от много час15 тички с ниска повърхностна площ. Сега неочаквано е установено, че в този случай, когато се работи с предпочетената нова форма на солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А, която се състои от много частички 20 с висока повърхностна площ, течливостта е много по-висока в сравнение с формата, която е позната от патент GB 2140800 А, пример 20, която се състои от много частички с ниска повърхностна площ. Този факт, установен сега, 25 противоречи на общоприетите схващания. Специалистите в тази област, опитвайки се да преодолеят трудностите, свързани с течливостта на солта на съединение А с хидроксинафтоената киселина, не биха очаквали да получат 30 материал, имащ предпочитаните свойства на новата форма, определени от съотношението големина на частиците/повърхностна площ.

Други благоприятни физични свойства, които има новата форма на солта на съедине35 ние А с хидроксинафтоената киселина, съгласно изобретението са ниска свиваемост и относително нисък ъгъл на естествен наклон. Тези термини са определени в цитираната по-горе публикация на R.L.Carr, както и начините на 40 измерването им. За предпочитане настоящата нова форма има ъгъл на естествен наклон от 25-50°С, по-специално от 40-50° и свиваемост от 5 до 25%, по-специално 8 до 20%.

Създаването на настоящата нова форма 45 на солта на съединение А с хидроксинафтоената киселина позволява нейното ефективно микронизиране в индустриален мащаб. В съответствие с друг, следващ аспект на настоящото изобретение е осигурен метод за микро50 низиране на хидроксинафтоената сол на съединение А, който се състои в захранване на микронизатор с хидроксинафтоат на съедине3 ь-й*·*-¢1-340 ние А във форма на сферично сраствали микрокристали, които са с висока течливост, трошливи и подходящи за микронизиране, микронизиране на хидроксинафтоата на съединение А до получаване на микронизиран материал и събиране на микронизирания материал.

За предпочитане настоящата нова форма на хидроксинафтоата на съединение А се микронизира до получаване на материал с големина на частиците в граници, подходящи за получаване на фармацевтични дозажни форми, подходящи за приложение чрез инхалация или вдухване, подходящ размер на частиците за такова приложение е в граници от 1 до lO/zm , за предпочитане от 1 до 5/zm.

Настоящата нова форма на хидроксинафтоата на съединение А може да се получи по всеки подходящ метод. Друг аспект на настоящото изобретение е да осигури метод за получаване на сол на хидроксинафтоената киселина със съединение А под форма на сферично срастнали микрокристали, което сферично срастване води до течлив, трошлив и лесно микронизиращ се продукт, като този метод се състои в рязко охлаждане на органичен или водноорганичен разтвор на хидроксинафтоат на съединение А с ограничен или водно-органичен разтворител, който има по-ниска температура от тази на разтвора, до получаване на сферично срастване на микрокристалите на хидроксинафтоената сол на съединение А и отделяне на получения продукт.

За по-кратко, органичният или водно-органичен разтвор по нататък в описанито ще бъде наричан “горещ” и органичният или водно-органичен разтворител с по-ниска температура по-нататък ще бъде наричан “студен”, като трябва да се разбира, че това са относителни, а не абсолютни понятия.

Получаването на сферообразен кристален материал при описаната по-горе кристализация е изключително необикновено и неочаквано. Кристализацията, веднъж инициирана, е относително бърза. Такава кристализация обикновено води до получаване на фин продукт с малък размер на частиците.

В процеса, описан по-горе, понятието “водно-органичен” разтвор или разтворител означава съдържание на вода до около 10% (v/ v). За предпочитане при описания по-горе метод се използва горещ органичен разтвор и студен органичен разтворител. За предпочитане, използваният органичен разтворител за получаване на горещ органичен или горещ водно-органичен разтвор има температура на кипене при 760 mm Hg от 40° до 150°С, по спе5 циално от 60 до 120°С. Солта на нафтоената киселина със съединение А трябва да бъде разтворима или неразтворима в разтворителя, когато е студен и разтворима в разтворителя, когато е горещ. Подходящи за използване ка10 то горещи органични или водно-органични разтворители са нисши алкил /С_х / алкохоли, като метанол, етанол, изопропанол, нисши алкил /С_|4/етери, като метил третичен бутилетер и нисши алкил /С₁₄/естери, като етилацетат. При едно особено предпочитано изпълнение на метода, като горещ органичен или горещ водно-органичен разтворител се използва нисш алкилалкохол, по-специално метанол, етанол или изопропанол, най-добре метанол.

При всички от споменатите по-горе случай като горещ органичен или като горещ водно-органичен разтворител се използва един отделен разтворител или смес от няколко разтворителя.

Органичният разтворител, използван като студен органичен или като студен водноорганичен разтворител трябва да се смесва с органичния разтворител, използван като горещ органичен или водно-органичен разтвор. За предпочитане той има точка на замръзване от -150° до -20°С, по-специално от -130° до -50°С. Солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А трябва да бъде разтворима или неразтворима в този разтворител, когато е студен. Подходящи за използване като студен органичен или водно-органичен разтворител са нисши алкил /С_|4/алкохоли, като метанол, етанол или изопропанол, нисши алкил/С₁₄/етери, като трет-бутилметилетер и нисши алкил /С_1Ч/естери, като етилацетат. При едно специално предпочетено изпълнение на настоящия метод, като студен органичен или водно-органичен разтворител се използва нисш алкилалкохол, по-специално метанол, етанол или изопропанол, като найпредпочетен е изопропанола.

При всички споменати по-горе случаи, студеният органичен или водно-органичен разтворител може да се използва самостоятелно или в смес с други разтворители.

Температурата на горещия разтвор и на . 61.34Q ... ... ...

студения разтворител се избира така, че да предизвика бърза кристализация на хидроксинафтоата на съединение А, така че да се формират сфероидно срастнали микрокристали. В голяма степен използваната температура е в зависимост от избора на разтворител или разтворители. Обикновено температурата на горещия органичен или горещия водно-органичен разтвор е от 30° до 80°С, по-специално от 40° до 70°С. Също така, обикновено температурата на студения органичен или водноорганичен разтворител е от -35° до 15°С, поспециално от -25° до 10°С.

Горещият органичен или водно-органичен разтвор може да се охлади рязко или чрез прибавянето му към студения органичен или водно-органичен разтворител, или чрез прибавяне на студения органичен или водно-органичен разтворител към разтвора. За предпочитане горещият органичен или водно-органичен разтвор се прибавя към студения органичен или водно-органичен разтворител.

По време на този процес на рязко охлаждане на горещия разтвор е за предпочитане температурата на общата смес /горещ разтвор и студен разтворител/ да се задържи под около 20°С, по-специално от -10° до 20°С, найдобре от 0® до 20°С. Температурата на сместа се задържа в тези граници докато цялото или по-голяма част от количеството на хидроксинафтоата на съединение А кристализира под формата на сферично срастнали микрокристали. Този процес на кристализация може да продължи напр. от 10 до 120 min, по специално от 20 до 90 min.

Солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А може да се разтвори в горещ органичен или водно-органичен разтвор. Алтернативно, солта може да се получи ин ситу, чрез разтваряне поотделно на съединението А и на 1-хидрокси-2-нафтоена киселина в горещия разтвор.

Изходните материали /съединение А или солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А/, които се използват при метода, описан по-горе могат да се получат по методите, описани в патент GB 2140800 А.

Веднъж получени, по метода, съгласно настоящото изобретение сферично срастналите микрокристали се отделят по известните начини, напр. чрез филтриране.

Настоящата нова форма на солта на хид роксинафтоената киселина със съединение А, методът за получаването й и методите за нейното микронизиране са описани по-долу чрез примерни изпълнения. На фиг.1 е пока5 зана сканирана електронна микроснимка на познатата кристална форма на хидроксинафтоатната сол на съединение А, получена по сравнителния пример, даден по-долу. На фиг.2 е показана сканирана електронна микросним10 ка на новата кристална форма, съгласно изобретението, на солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А, получена по начина, описан в пример 8, даден по-долу. Тази фигура има също и допълнение /в оградената 15 част/, показващо повърхността на сферично срастналите кристали, получени по метода, описан в пример 8.

/А/ Получаване на сол на хидроксинафтоената киселина със съединение А

Сравнителен пример

4-хидрокси- а¹ - [ [ [6-(4-фенилбутокси) хексил] амино] метил] -1,3-бензендиметанол /съединение А/ се разтваря в горещ />60°С/ изопропанол. Прибавя се разтвор на 1-хид25 рокси-2-нафтоена киселина /1 еквивеланет/ в горещ /70®С/изопропанол. Към сместа се прибавят кристални зародиши и се оставя да се охлажда до 40°С /приблизително за 2 h/, след което се охлажда по-нататък до 5°С /за 30 около 2 Ь/. Полученият твърд продукт се изолира чрез филтриране, промива се със студен изопропанол и се суши във вакуум. На фиг.1 е показана сканирана електронна микроснимка на получения продукт.

Пример 1

Студен /около -15®С/ изопропанол се прибавя бързо към разтвор на хидрокси нафтоена сол на съединение А в горещ /около WC! метанол. Получената суспензия се ос40 тавя да достигне температура около 5°С за 1 h и след това полученият продукт се отделя чрез филтриране, промива се със студен изопропанол и се суши във вакуум при 50°С.

Пример 2

Студен /около -15°С/ изопропанол се прибавя бързо към разтвор на хидроксинафтоена сол на съединение А в горещ /около 40°С/ метанол. Получената суспензия се оставя да достигне до около 5°С за 1 h и след 50 това продуктът се отделя чрез филтриране, промива се със студен изопропанол и се суши във вакуум при 50®С.

Пример 3.

Съединение А /4.63 kg/ и 1-хидрокси2-нафтоена киселина/. /2.10 kg/ се разтварят в горещ /около 60°С/ метанол. Разтворът се прибавя към студен /около 5°С/ изопропанол. През време на прибавянето температурата на смесения разтвор се оставя да се повиши докато достигне до 15°С, след което сместа се задържа при 15°С/+2°С/ в продължение на 30 min, след което продуктът се отделя чрез филтриране, промива се със студен изопропанол и се суши във вакуум при 40°С.

Пример 4

Смес от съединение А /12.4 kg/ и 1-хидрокси-2-нафтоена киселина /5.6 kg/ в горещ / 57° ± 3°С/ метанол се прибавя към студен / под 15°С/изопропанол/ по избор съдържащ до 6% v/v вода. По време на прибавянето температурата не трябва да се повишава над 1520°С. Получената суспензия се разбърква при около 20°С в продължение на 1 h. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране, промива се със студен изопропанол и се суши във вакуум при около 40°С.

Пример 5

Разтвор на хидроксинафтоената сол на съединение А в горещ /около 70°С/изопропанол /9.5 об/ се прибавя в продължение на 8 min към студен /5 до 10°С/ трет.бутилметилетер /25 об./ в атмосфера на азот при разбъркване. След 30 min /при около 5°С/ полученият твърд продукт се изолира чрез филтриране, промива се със студен изопропанол и се суши. Полученият продукт има точка на топене от 121.5-137.5°С.

Пример 6

Сол на хидроксинафтоената киселина със съединение А се разтваря в горещ /75°С/ изопропанол /9.5 обема/ в азот и разтворът се оставя да се охлажда бавно до 57°С при разбъркване. Прибавя се студен /-30°С/ изопропанол /14 обема/ до получаване на смес с температура около 17®С. След около 4 h полученият твърд продукт се филтрира, промива се със студен изопропанол и се суши във вакуум.

Пример 7

Горещ /около 60°С/ разтвор на съединение А и на 1-хидрокси-2-нафтоена киселина /1 еквивалент/ в метанол /5.8 обема/ се прибавя в продължение на една min към студен /10®С/ изопропанол /11.6 обема/ при разбьрк ванс и сместа се бърка в продължение на час и половина при 0-5°С. Полученият продукт се отделя чрез филтриране, промива се със студен изопропанол и се суши във вакуум.

Пример 8

Горещ /60°С/ разтвор на съединение А и на 1-хидрокси-2-нафтоена киселина /1 еквивалент/ в метанол /5.6 обема/ се прибавя в продължение на около 30 min със студен 10 изопропанол. През време на смесването температурата на сместа се задържа в граници от 12° до 17®С. Сместа се бърка в продължение на един час при 15®С и 1 h това полученият продукт се отделя чрез филтриране.

Отделният продукт се промива със студен изопропанол и се суши във вакуум при 40®С.

Сканирана електронна микроснимка на получения продукт е показана на фиг.2 Микрокристалната природа на тази нова фор20 ма може да се види на допълнението към тази фигура, което показва повърхността на един от сферично срастналите микрокристали.

Б/ Физични свойства на двете форми на солта на хидроксинафтоената киселина със 25 съединение А.

В дадената по-долу Таблица са сравнени физичните свойства на познатата форма на хидроксинафтоената сол /получена по метода, описан в сравнителния пример по-го30 ре/ и на новата форма на солта, получена по метода, описан в пример 8.

Таблица

35	Физични Сравнителен Пример 8 свойства пример
	Обемно тегло на
	насипен
	материал /gml·¹/	0.16	0.30
40	Свиваемост / % /	40	9.0
	Кохезионна способност /%/ Ъгъл на естествен	82	1.3
	наклон	65	41
45	/Градуси/ Средна големина на
	частиците	26	156
	/μιη / /Лазерен анализ/
	Средна повърхностна
50	iuionj/nPgnr¹/ /ВЕТ -анализ/	1.9	9.6

·' .....- · · .?····. *·- · -.

С/ Микронизиране на двете форми на хидроксинафтоената сол на съединение А

Микронизирането се извършва в микронизатор от познат тип с флуидна енергия. Подходящи примери за такива микронизатори са дадени в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 1985, 17-то издание, стр. 1588. По време на микронизацията, суровото лекарствено вещество преминава през фуния за насипване и се прекарва през тръба на Вентури чрез струя от въздух в циклон, където преразвящото действие на струите от въздух и сблъскването на частиците на веществото предизвикват надробяване на кристалите. Микронизираният продукт пада от циклона в контейнер, ситните фракции напускат циклона заедно с изходящия поток и се улавят във широки торби, изпълняващи ролята на вакуум филтри.

i/ Микронизация на продукта от Сравнителен пример

По време на микронизацията на този продукт се създава восъчно наслояване на веществото по стените на тръбата на Вентури, което предизвиква спиране на процеса само след няколко минути.

й/ Микронизация на продукта, получен в пример 6

По време на микронизацията на този продукт, той изтича плавно от фунията, чрез тръбата на Вентури и в циклона. При изтичане в продължение на около 20 min по тръбата на Вентури не се наблюдава полепване на восъкоподобно вещество.

Claims

Патентни претенции

1. Сол на хидроксинафтоената киселина с 4-хидрокси- а¹ [ [[6-[(4-фенилбутокси)хексил] амино] метил] -1,3-бензендиметанол, характеризиращ се с това, че солта е под формата на сферично срастнали микрокристали, които са течливи, трошливи и подходящи за микронизиране.
2. Сол, съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че сферично срастналите микрокристали имат средна големина частиците от 70 до 300 /zm , по-специално от 100 до 200 /zm .
3. Сол, съгласно претенции 1 или 2, характеризираща се с това, че сферично срастналите микрокристали имат средна повърхностна площ от 4 до 12 m’g¹, по-специално от 6

Z>1340._ до 10 m²g '.
4. Сол, съгласно претенции от 1 до 3, характеризираща се с това, че сферично срастналите микрокристали имат разпределение на
5 големината на частиците от 100 до 1000 /zm .

5. Сол, съгласно претенции от 1 до 4, характеризираща се с това, че сферично срастналите микрокристали имат обемно тегло на течливия насипен материал от 0.2 до 0.5 gml·¹,

10 по-специално от 0,3 до 0.4 gml¹.
6. Сол, съгласно претенции от 1 до 5, характеризираща се с това, че сферично срастналите микрокристали имат кохезионна способност от 0 до 20%, по-специално от 0 до

15 5%.
7. Сол, съгласно всяка от претенции от 1 до 6, характеризираща се с това, че сферично срасналите микрокристали имат коефициент на еднородност до 1 до 5, по-специално

20 около 3.
8. Сол, съгласно всяка една от претенции от 1 до 7, характеризираща се с това, че сферично срастналите микрокристали имат ъгъл на естествен наклон от 25 до 50°, по-

25 специално 40 до 50°.
9. Сол, съгласно всяка една от претенции от 1 до 8, характеризираща се с това, че сферично срастналите микрокристали имат свиваемост от 5 до 25%, по-специално от 8 до

30 20%.
10. Сол, съгласно всяка една от претенции от 1 до 9, характеризираща се с това, че всеки от сферично срастналите микрокристали се състои от кристални пластинки, подре-

35 дени радиално около централна сърцевина или пространство.
11. Метод за микронизиране на сол на 1-хидрокси-2-нафтоената киселина с 4-хидрокси- а¹ [ [ [6 - (4-фенилбутокси) хексил] амино] ме-

40 тил] -1,3-бензендиметанол, характеризиращ се с това, че сол на 1-хидрокси-2-нафтоената киселина с 4-хидрокси- а¹ -[[[6-(4-фенилбутокси) хексил] амино] метил-1,3-бензендиметанол под формата на сферично сраснали 45 микрокристали, които са течливи, трошливи и способни да се микронизират, се зарежда в микронизатор, тази хидроксинафтоена сол се подлага на микронизиране до получаване на микронизиран материал и така полученият ма50 териал се отделя.
12. Метод за получаване на 1-хидрокси-2-нафтоена сол на 4-хидрокси- а* [ [ [6-(47

61340. ·· - фенилбутокси) хексил]амино] метил] -1,3-бензендиметанол под формата на сферично сраствали микрокристали, които са течливи, трошливи и способни да се микронизират, характеризиращ се с това, че горещ органичен или горещ водноорганичен разтвор на хидроксинафтоената сол се подлага на рязко охлаждане със студен органичен или студен водно-органичен разтворител до получаване на сферично срастване на микрокристалите на хидроксинафтоената сол, след което получените сферично срастнали микрокристали се отделят.
13. Метод, съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че горещият органичен разтвор на хидроксинафтоената сол се подлага на рязко охлаждане със студен органичен разтворител до получаване на сферично срастване на микрокристалите на хидроксинафтоената сол.
14. Метод, съгласно претенции 12 и 13, характеризиращ се с това, че органичният разтворител, който се използва в горещия органичен или горещия водно-органичен разтвор, има температура на кипене от 40° до 150°С / при 760 mm Hg/, по-специално от 60° до 120°С.
15. Метод, съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че органичният разтворител се състои от нисш /С^/алкилалкохол, нисш /Cj ₄/алкилетер или нисш /С₁₄/ алкил естер.
16. Метод, съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че органичният разтворител се състои от нисш алкилалкохол, поспециално метанол, етанол, изопропанол, за предпочитане метанол.
17. Метод, съгласно всяка от претенции от 12 до 16, характеризиращ се с това, че органичният разтворител, който се използва като студен органичен или студен водно-органичен разтворител, има температура на замръзване от -150® до -20®С, по-специално от -130° до -50°С.
18. Метод, съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че органичният разтворител се състои от нисш /С^/алкилалкохол, нисш /С_{1 4}/алкилетер или низш /С_ь4/ алкилестер.
19. Метод, съгласно претенция 18, ха- рактеризиращ се с това, че органичният разтворител се състои от нисш алкилов алкохол, по-специално метанол, етанол или изопропанол, за предпочитане изопропанол.

5
20. Метод, съгласно всяка от претенции от 12 до 19, характеризиращ се с това, че температурата на горещия органичен или на горещия водно-органичен разтвор е от 30° до 80®С, по-специално от 40° до 70“С.
21. Метод, съгласно всяка от претенции от 12 до 20, характеризиращ се с това, че температурата на студения органичен или на студения водно-органичен разтворител е от 35° до +15°С, по-специално от -25® до +10°С.
22. Метод, съгласно всяка от претенциите от 12 до 21, характеризиращ се с това, че по време на рязкото охлаждане на горещия органичен или на горещия водно-органичен разтвор на хидроксинафтоената сол със студен органичен или водно-органичен разтворител, температурата на сместа се задържа под около +20®С, по-специално от -10® до +20®С.
23. Метод, съгласно всяка от претенциите от 12 до 22, характеризиращ се с това, че горещият органичен или горещият водноорганичен разтвор на хидроксинафтоената сол се приготвя чрез смесване на 1-хидрокси-2-нафтоена киселина с 4-хидрокси- а¹ - [[[6-(4фенилбутокси) хексил] амино] метил] -1,3-бензендим&анол в горещ органичен или горещ водно-органичен разтворител.
24. Приложение на хидроксинафтоената сол, съгласно всяка от претенции от 1 до 10, във форма на сферично срастнали микрокристали, за получаване на микронизирана хидроксинафтоена сол.
25. Приложение, съгласно претенция 24, за получаване на микронизирана хидроксинафтоена сол, с големина на частиците в граници, подходящи за използването й във фармацевтична дозажна форма, подходяща за приложение чрез инхалация или вдухване.
26. Приложение съгласно претенции 24 или 25, характеризиращо се с това, че микронизирането се провежда при използване на мелница с флуидна енергия.