CN105111205A - 一种帕博西尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域,具体涉及一种帕博西尼的制备方法,超声-微波辅助合成法将2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯、丙二腈和胍类化合物Ⅲ三组分一并反应,快速、高产率的得到化合物Ⅳ;然后在亚硝酸钠和次磷酸发生去氨基还原反应生成化合物Ⅴ;再与卤代环戊烷在催化剂作用下发生偶联反应生成化合物Ⅵ;最后在催化剂TPND的作用下发生脱氢反应制得帕博西尼。本发明具有反应条件温和,工艺流程简单合理,反应时间短、后处理简单、产品质量高、产率高等优点。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域,具体涉及一种帕博西尼的制备方法。
背景技术
帕博西尼(Palbociclib)为辉瑞公司研制的一种口服细胞周期素依赖性激酶(CDKs)4和6抑制剂。适应症为联合来曲唑用于治疗雌激素受体阳性,人类表皮生长因子受体2阴性(ER+/HER2-)绝经后晚期乳腺癌患者,作为初始的内分泌治疗为基础的方案治疗转移性疾病。帕博西尼的CAS号为【571190-30-2】,化学名称为:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮,结构式如下:
WO2003062236报道了帕博西尼的合成方法,WO2010039997、WO2012068381采用了相同的合成路线,收率有所提高,合成路线如下:
该路线使用2-甲硫基-4氯-5-羧酸乙酯嘧啶作为起始原料,经过氨化,还原,氧化、格氏氧化等多步,通过多步反应才得到5-乙酰4-环戊胺基-2-甲硫基-嘧啶,反应步骤长,且使用了昂贵的氢化铝锂作为还原剂。尽管文献报道收率较高,实际难以实现。利用亚砜作为离去基团,与氨基吡啶衍生物(J)进行嘧啶的亲核取代反应,收率非常低28-35%,使得合成成本大大提高。利用stille偶联引入乙酰基,收率达到了80%,但是需要使用昂贵的Pd作为催化剂,以及乙氧乙烯基三丁基锡、三苯基膦等并不便宜的试剂。总收率9.49%(相对于2-甲硫基-4氯-5-羧酸乙酯嘧啶),收率较低且步骤冗长、工艺繁琐。
WO2008032157与WO2014128588A1对该产品的合成方法进行了改进,使用2,4-二氯-5-溴嘧啶作为起始原料,通过嘧啶4位环戊胺氨化引入环戊胺基,两次运用heck反应分别引入双键与乙酰基,使得合成步骤非常简洁。乙酰基的前体为乙烯基丁基醚,与氨基保护基Boc可以同时在酸性条件下很容易地脱去,且生成的副产物极易分离,脱保护与成盐可以一锅法完成。氨基吡啶与嘧啶的亲核取代反应使用强碱氨基锂或异丙基氯化镁,收率提高到92-93%。WO2014128588报道总收率提高到43.55%(以2,4-二氯-5-溴嘧啶计)。该路线反应式如下:
该合成路线的不足之处在于两次运用Heck反应,需要使用贵金属氯化钯或醋酸钯,以及较贵的配体,提高了合成成本。
发明内容
本发明的目的是克服现有合成方法中存在的缺陷,提供一种工艺简单,生产成本低,产品纯度和收率高的帕博西尼的制备方法。
本发明所述问题是通过以下技术方案解决的:
一种帕博西尼的制备方法,其特征在于其包括如下步骤:
a、将2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯(化合物Ⅰ)与丙二腈(化合物Ⅱ)、化合物Ⅲ在碱性条件下发生环合反应生成化合物Ⅳ;
b、化合物Ⅳ在亚硝酸钠和次磷酸发生去氨基还原反应生成化合物Ⅴ;
c、化合物Ⅴ与卤代环戊烷在催化剂和缚酸剂的存在下发生偶联反应生成化合物Ⅵ;
d、化合物Ⅵ在催化剂的作用下发生脱氢反应制得帕博西尼。
本发明的合成路线如下:
优选的,所述步骤a中碱为甲醇钠,反应溶剂为甲醇;化合物Ⅰ与化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的摩尔比为1:1.0~1.5:1~3。
更进一步优选的,所述步骤a中环合反应在超声微波反应器中进行,控制微波功率:100~800W,微波频率:2450MHz,超声波功率:50~500W,超声频率:20~25KHz,反应温度为20-80℃,反应时间为5-30min。
优选的,所述步骤b中,化合物Ⅳ:亚硝酸钠:次磷酸二氢钠:浓硫酸的摩尔比为1:2~3:2~5:2~5,亚硝酸钠为重氮化试剂,次磷酸为酸化剂及还原剂,次磷酸采用次磷酸二氢钠与硫酸制得。
更进一步的,所述步骤b中,将次磷酸二氢钠溶解到水中,然后依次加入浓硫酸和化合物Ⅳ;在-5~0℃下再滴入亚硝酸钠水溶液,滴加完毕后保温反应4~6h;亚硝酸钠水溶液的浓度为50-60wt%。
优选的,所述步骤c中,化合物Ⅴ与卤代环戊烷反应,以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,溴化亚铜为催化剂,加入1,10-啡罗啉作为配体,以三乙胺、吡啶、碳酸钾或叔丁醇钾为缚酸剂,在温度60-100℃反应1-4小时。所述卤代环戊烷、缚酸剂、催化剂与配体的摩尔比为1:1.0-1.5:0.004-0.01:0.004-0.01。
优选的,所述步骤d中的脱氢反应是在催化剂和乙酸的存在下室温反应4-8小时,催化剂为二铬酸氢四吡啶合镍(Ⅱ)[(Py)4Ni(HCrO4)2,TPND]。
相对于现有技术,本发明的有益效果是:
1)本发明采用超声-微波辅助合成法将2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯、丙二腈和胍类化合物Ⅲ三组分一并反应,快速、高产率的得到化合物Ⅳ,大大缩短了反应时间和提高了产物的纯度和收率,产率在95%以上。与传统方法相比具有工艺简单、反应时间短、对设备基本无腐蚀、三废少、后处理简单、产品质量高、产率高等优点。
2)以步骤a生成的化合物Ⅳ,与亚硝酸钠和次磷酸发生去氨基还原反应一锅法制得化合物Ⅴ。其中亚硝酸钠为重氮化试剂,次磷酸为酸化剂及还原剂。次磷酸由次磷酸二氢钠和浓硫酸自制得到,次磷酸既提供重氮化反应所需的酸性环境,又作为去除重氮基的还原剂。该制备方法通过改变传统反应路径,大大降低了生产成本,减少了副产物的生成,提高了产品的纯度,操作过程安全、无毒,反应条件温和,工艺流程简单。
3)步骤c中,化合物Ⅴ与卤代环戊烷反应在较为温和的条件下进行C-N偶联反应生成化合物Ⅵ,以溴化亚铜为催化剂,并加入1,10-啡罗啉作为配体,加入缚酸剂有利于反应的正向进行,本制备方法收率高、催化剂廉价且用量少,反应温度低,副产物少,更加符合药品生产的实际需求,具有很好的工业化前景。
4)在帕博西尼的合成的步骤d中,采用了催化剂TPND进行脱氢,具有反应温和,收率高,脱氢能力好,室温下稳定,制备成本低等优点。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详述。其中原料2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯和N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(化合物Ⅲ)的制备可分别参见文献“Tetrahedron,58(3),589-596;2002”和名称为“(IMIDAZOLO-5-YL)-2-ANILO-PYRIMIDINESASAGENTSFORTHEINHIBITIONOFCELLPROLIFERATION”的专利WO2006095159对相同化合物的制备方法。其中催化剂为二铬酸氢四吡啶合镍(Ⅱ)[(Py)4Ni(HCrO4)2,TPND]按照以下参考文献合成制备而得:董艳梅;等.双金属配合物重铬酸四吡啶合镍(Ⅱ)[Py4Ni(HCrO4)2,TPND]:合成、晶体结构和氧化性质研究.无机化学学报.2002,18(10),987.
实施例1:化合物Ⅳ的合成
1)先将2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯和N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(化合物Ⅲ,62.8g,300mmol)和甲醇100mL加入CW-2000超声-微波反应器中,室温下滴加甲醇钠16.4g,的100mL甲醇溶液,滴毕,搅拌15分钟;滴加丙二腈11.9g和2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯(21.3g,150mmol)的100mL甲醇溶液,控制微波功率:100W,微波频率:2450MHz,超声波功率:50W,超声频率:20KHz,反应温度设定50℃,反应时间为10min,TLC检测反应完成。冰浴下有大量固体析出,抽滤,滤饼用少量水洗涤,加乙醇和乙醚(1∶1,V/V)重结晶,真空干燥得化合物Ⅳ57.0g,收率95.8%,纯度99.8%(HPLC法)。
2)先将2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯和N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍78.5g(化合物Ⅲ,375mmol)和甲醇150mL加入超声-微波反应器(CW-2000)中,室温下滴加甲醇钠11g的100mL甲醇溶液,滴毕,搅拌20分钟;滴加丙二腈(11.9g,180mmol)和2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯(化合物Ⅰ,21.3g,150mmol)的100mL甲醇溶液,控制微波功率:200W,微波频率:2450MHz,超声波功率:100W,超声频率:20KHz,反应温度设定30℃,反应时间为10min,TLC检测反应完成。冰浴下有大量固体析出,抽滤,滤饼用少量水洗涤,加乙醇和乙醚(1∶1,V/V)重结晶,真空干燥得化合物Ⅳ56.3g,收率94.7%,纯度99.8%(HPLC法)。
实施例2:化合物Ⅴ的合成
1)三口瓶中依次加入次磷酸二氢钠21.2g(200mmol)、100mL水、浓硫酸19.6g、化合物Ⅳ39.6g(100mmol),-5~0℃下缓慢加入亚硝酸钠的水溶液(200mmol,13.8克亚硝酸钠溶于10毫升水中),控制反应体系温度低于0℃。滴加完毕,继续搅拌4小时。反应液用乙酸乙酯萃取,旋蒸回收乙酸乙酯,得化合物Ⅴ粗品;异丙醇重结晶得白色晶体化合物Ⅴ30.7克,产品收率80.6%,纯度为98.6%(HPLC)。
2)三口瓶中依次加入次磷酸二氢钠31.8g(300mmol)、100mL水、浓硫酸39.2g、化合物Ⅳ39.6g(100mmol),-5~0℃下缓慢加入亚硝酸钠的水溶液(250mmol,17.3克亚硝酸钠溶于10毫升水中),控制反应体系温度低于0℃。滴加完毕,继续搅拌6小时。反应液用乙酸乙酯萃取,旋蒸回收乙酸乙酯,得化合物Ⅴ粗品;异丙醇重结晶得白色晶体化合物Ⅴ30.3克,产品收率79.5%,纯度为98.9%(HPLC)。
实施例3:化合物Ⅵ的合成
1)于反应瓶中加入化合物Ⅴ38g(100mmol)、氯代环戊烷11.5g、三乙胺14.2g、溴化亚铜0.072g、1,10-啡罗啉0.099g和N,N-二甲基甲酰胺100mL,升温至100℃,搅拌反应90分钟。TLC检测反应结束。加入200ml水搅拌均匀,有固体析出,抽滤,所得粗品用正己烷和乙酸乙酯(2∶1,V/V)重结晶,真空干燥得类白色固体化合物Ⅵ39.9g;收率88.7%,纯度99.8%(HPLC法)。
2)于反应瓶中加入化合物Ⅴ30.4g、氯代环戊烷9.4g、无水碳酸钾13.8g、溴化亚铜0.057g、1,10-啡罗啉0.079g和N,N-二甲基甲酰胺100mL,升温至90℃,搅拌反应120分钟。TLC检测反应结束。加入200ml水搅拌均匀,有固体析出,抽滤,所得粗品用正己烷和乙酸乙酯(2∶1,V/V)重结晶,真空干燥得类白色固体化合物Ⅵ32.5g;收率90.5%,纯度99.7%(HPLC法)。
实施例4:帕博西尼的合成
1)在三颈瓶中加入化合物Ⅵ22.5g(50mmol),21.5g的TPND和150mL的乙酸,在25~35℃下搅拌反应8h(薄层色谱跟踪反应终点),反应结束后,将反应混合物倒入250mL的水中,过滤,固体分别用25mL的5%的盐酸水溶液和25mL的水溶液洗涤,加乙醇和乙醚(2∶1,V/V)重结晶,真空干燥得到帕博西尼21.3g,收率为:95.3%,纯度99.8%(HPLC法)。
2)在三颈瓶中加入化合物Ⅵ45g(100mmol),43g的TPND和150mL的乙酸,在40~45℃下搅拌反应4h(薄层色谱跟踪反应终点),反应结束后,将反应混合物倒入400mL的水中,过滤,固体分别用50mL的5%的盐酸水溶液和50mL的水溶液洗涤,加乙醇和乙醚(2∶1,V/V)重结晶,真空干燥得到帕博西尼42.4g,收率为:94.8%,纯度99.9%(HPLC法)。
Claims (8)
1.一种帕博西尼的制备方法,其特征在于其包括如下步骤:
a、将2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯(化合物Ⅰ)与丙二腈(化合物Ⅱ)、化合物Ⅲ在碱性条件下发生环合反应生成化合物Ⅳ;
b、化合物Ⅳ在亚硝酸钠和次磷酸发生去氨基还原反应生成化合物Ⅴ;
c、化合物Ⅴ与卤代环戊烷在催化剂和缚酸剂的存在下发生偶联反应生成化合物Ⅵ;
d、化合物Ⅵ在催化剂的作用下发生脱氢反应制得帕博西尼。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述步骤a中碱为甲醇钠,反应溶剂为甲醇;化合物Ⅰ与化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的摩尔比为1:1.0~1.5:1~3。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述步骤a中环合反应在超声微波反应器中进行,控制微波功率:100~800W,微波频率:2450MHz,超声波功率:50~500W,超声频率:20~25KHz,反应温度为20-80℃,反应时间为5-30min。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述步骤b中,化合物Ⅳ:亚硝酸钠:次磷酸二氢钠:浓硫酸的摩尔比为1:2~3:2~5:2~5。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于:所述步骤b中,将次磷酸二氢钠溶解到水中,然后依次加入浓硫酸和化合物Ⅳ;在-5~0℃下再滴入亚硝酸钠水溶液,滴加完毕后保温反应4~6h。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述步骤c中,化合物Ⅴ与卤代环戊烷反应,以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,溴化亚铜为催化剂,加入1,10-啡罗啉作为配体,以三乙胺、吡啶、碳酸钾或叔丁醇钾为缚酸剂,在温度60-100℃反应1-4小时。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于:所述步骤c中,所述卤代环戊烷、缚酸剂、催化剂与配体的摩尔比为1:1.0-1.5:0.004-0.01:0.004-0.01。
8.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述步骤d中的脱氢反应是在催化剂和乙酸的存在下反应4-8小时,催化剂为二铬酸氢四吡啶合镍(Ⅱ)[(Py)4Ni(HCrO4)2,TPND]。
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