CN107739376B - 一种帕伯克利的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种帕伯克利的制备方法。本发明采用乙酰基丙二酸二乙酯(Ⅱ)与化合物Ⅲ进行环合反应制得化合物Ⅳ,化合物Ⅳ经过取代反应制得化合物Ⅴ,化合物Ⅴ与乙酰乙酸乙酯、环戊胺进行“一锅法”反应制得终产品帕伯克利(Ⅰ)。该反应起始原料易得,反应条件温和,操作简便,工艺路线缩短,总收率提高,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物的合成领域,具体涉及抗肿瘤药物帕伯克利的制备方法。
背景技术
帕伯克利(Palbociclib)是由辉瑞(Pfizer)公司开发的一种细胞周期依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂,2013年4月获得美国FDA的“突破性疗法”资格。由于其III期临床上的良好表现,辉瑞公司于2014年8月向美国FDA提交上市申请,并获得优先审查资格,用于雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。该药的研究成功将为转移性乳腺癌患者提供又一个重要的新选择。
帕伯克利(Palbociclib,I)的化学名为:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮,其结构式为:
目前关于帕伯克利合成路线和制备方法报道情况如下:
1.PCT申请WO2008032157公开了的合成路线:
该反应合成路线较长,操作繁琐,产品总收率低,且用到了对环境不友好的强腐蚀性的试剂溴素。
2.原研公司PCT专利WO2003062236、WO2008032157、WO2012018540和WO2012068381报道的合成路线,存在主要原料2,5,6-三取代嘧啶环原料难得的问题,即便是合成需要多步反应,副反应复杂的问题,同时在合成帕伯克利后续反应中存在竞争反应,影响产品的总收率。
3.专利CN104447743B针对现有技术问题,公开了另一种合成新的路线:
尽管该条路线解决了现有技术中原料难得,缩短工艺路线的问题,但依然存在步骤三中化合物Ⅳ和化合物Ⅴ缩合反应收率低(58.2%)的问题,会影响终产品的总收率。
针对现有技术存在的一系列问题,寻求原料易得,反应步骤少,产品收率高,副产物低,适合工业化大生产合成路线,具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷,提供了一种新的帕伯克利制备方法,该制备方法起始原料易得,反应路线简单,操作简便,副产物少,产品总收率提高,适合工业化大生产。
本发明合成路线如下:
一种帕伯克利的制备方法,其特征在于所述制备方法包括如下步骤:
a、乙酰基丙二酸二乙酯(Ⅱ)与化合物Ⅲ在碱性条件及有机溶剂中成环反应制得化合物Ⅳ;
b、化合物Ⅳ与三氯氧磷反应生成化合物Ⅴ;
c、化合物Ⅴ与乙酰乙酸乙酯、环戊胺在碱性条件下,进行“一锅法”反应制得化合物Ⅶ;
d、化合物Ⅶ在钯催化剂加氢条件下反应制得终产品帕伯克利(Ⅰ);
其中,步骤a反应所用的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾;所用的有机溶剂为甲醇或乙醇;乙酰基丙二酸二乙酯(Ⅱ)与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1~1.1:2。
步骤b中化合物Ⅳ与三氯氧磷的摩尔比为1:1~3。
步骤c所用的反应溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇;所用的碱为甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钠,碱与化合物V摩尔比为1:2.2;化合物V、乙酰乙酸乙酯、环戊胺的摩尔比为1:1~1.1:1。
步骤d中钯催化剂为醋酸钯或氯化钯;反应所用的碱为氢氧化钠或氢氧化镁,碱与化合物Ⅶ的摩尔比为1~4:1。
本发明关于帕伯克利的制备方法,取得以下有益效果:
(1)步骤a起始原料易得,且乙酰基丙二酸二乙酯(Ⅱ)与化合物Ⅲ成环反应条件温和,该步反应收率达到93%以上。
(2)步骤c中采用“一锅法”反应,简化了反应路线,提高了产品总收率。
(3)整条合成路线,反应容易操作,工艺路线简单,每一步副产物低,适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明,但并不因此而限定本发明的内容,其中,N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(Ⅲ)的制备参见文献WO2006095159的制备方法。
实施例1
化合物Ⅳ的制备
于三口瓶中依次加入化合物Ⅱ20.2g、化合物Ⅲ22g、乙醇钠0.2mol和无水乙醇250ml,搅拌40-50℃条件反应5h。减压除去溶剂,剩余物用蒸馏水600ml进行洗涤,然后滴加10%的盐酸,析出固体,过滤,真空干燥得到固体32.06g,收率96.99%,纯度99.93%。
实施例2
化合物Ⅳ的制备
于三口瓶中依次加入化合物Ⅱ20.2g、化合物Ⅲ22g、甲醇钠0.2mol和无水甲醇250ml,搅拌40-50℃条件反应5h。减压除去溶剂,剩余物用蒸馏水600ml进行洗涤,然后滴加10%的盐酸,析出固体,过滤,真空干燥得到固体31.19g,收率94.3%,纯度99.87%。
实施例3
化合物Ⅳ的制备
于三口瓶中依次加入化合物Ⅱ20.2g、化合物Ⅲ22g、氢氧化钠0.2mol和无水乙醇250ml,搅拌40-50℃条件反应5h。减压除去溶剂,剩余物用蒸馏水600ml进行洗涤,然后滴加10%的盐酸,析出固体,过滤,真空干燥得到固体30.86g,收率93.2%,纯度99.77%。
实施例4
化合物Ⅴ的制备
于反应瓶中依次加入化合物Ⅳ32.06g,三氯氧磷0.097mol,甲苯200ml,N,N-二甲基胺0.15mol搅拌回流2h。冷却至室温,倒入冰水中析晶,过滤,滤饼用乙醇重结晶得化合物Ⅴ29.10g,收率80.9%,纯度99.56%。
实施例5
化合物Ⅴ的制备
于反应瓶中依次加入化合物Ⅳ31.19g,三氯氧磷0.188mol,甲苯200ml,N,N-二甲基胺0.15mol搅拌回流2h。冷却至室温,倒入冰水中析晶,过滤,滤饼用乙醇重结晶得化合物Ⅴ29.11g,收率83.6%,纯度99.68%。
实施例6
化合物Ⅴ的制备
于反应瓶中依次加入化合物Ⅳ30.86g,三氯氧磷0.279mol,甲苯200ml,N,N-二甲基胺搅拌回流2h。冷却至室温,倒入冰水中析晶,过滤,滤饼用乙醇重结晶得化合物Ⅴ29.29g,收率85.1%,纯度99.79%。
实施例7
化合物Ⅶ的制备
于反应瓶中依次加入化合物Ⅴ29.10g,乙酰乙酸乙酯10.26g、甲醇钠0.173mol,甲醇200ml,于40-50℃搅拌30min,再加入环戊胺6.71g,搅拌回流3h,过滤,得到固体35.08g,收率92.3%,纯度99.92%。
实施例8
化合物Ⅶ的制备
于反应瓶中依次加入化合物Ⅴ29.11g,乙酰乙酸乙酯11.28、乙醇钠0.173mol,乙醇200ml,于40-50℃搅拌30min,再加入环戊胺6.71g,搅拌回流3h,过滤,得到固体36.06g,收率94.9%,纯度99.95%。
实施例9
化合物Ⅶ的制备
于反应瓶中依次加入化合物Ⅴ29.29g,乙酰乙酸乙酯10.32g、氢氧化钠0.174mol,异丙醇200ml,于40-50℃搅拌30min,再加入环戊胺6.75g,搅拌回流3h,过滤,得到固体34.90g,收率91.2%,纯度99.87%。
实施例10
帕伯克利(Ⅰ)的制备
将反应瓶抽真空并用氢气置换3次,在氢气条件下加入无水甲醇6.5ml,氯化钯的甲醇溶液13.5ml(3.2×10-3M),氢氧化钠2.91g和化合物Ⅶ35.08g。反应在常压氢气中进行,反应温度为40-50℃,经4h反应,过滤,所得产物31.54g,收率95.8%,纯度98.97%。
实施例11
帕伯克利(Ⅰ)的制备
将反应瓶抽真空并用氢气置换3次,在氢气条件下加入无水乙醇6.5ml,醋酸钯的乙醇溶液13.5ml(3.2×10-3M),氢氧化镁4.34g和化合物Ⅶ36.06g。反应在常压氢气中进行,反应温度为40-50℃,经4h反应,过滤,所得产物32.54g,收率96.2%,纯度98.98%。
实施例12
帕伯克利(Ⅰ)的制备
将反应瓶抽真空并用氢气置换3次,在氢气条件下加入无水乙醇6.5ml,氯化钯的乙醇溶液13.5ml(3.2×10-3M),氢氧化钠2.90g和化合物Ⅶ34.90g。反应在常压氢气中进行,反应温度为40-50℃,经4h反应,过滤,所得产物32.08g,收率98.6%,纯度99.59%。
Claims (10)
1.一种帕伯克利的制备方法,其特征在于所述制备方法包括如下步骤:
a、乙酰基丙二酸二乙酯(Ⅱ)与化合物Ⅲ在碱性条件及有机溶剂中成环反应制得化合物Ⅳ;
b、化合物Ⅳ与三氯氧磷反应生成化合物Ⅴ;
c、化合物Ⅴ与乙酰乙酸乙酯、环戊胺在碱性条件下,进行“一锅法”反应制得化合物Ⅶ;
d、化合物Ⅶ在钯催化剂加氢条件下反应制得终产品帕伯克利(Ⅰ);
其合成路线如下:
2.根据权利要求1中所述的方法,其特征在于,步骤a所述的碱性条件中所用的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
3.根据权利要求1中所述的方法,其特征在于,步骤a所述的有机溶剂为甲醇或乙醇。
4.根据权利要求1中所述的方法,其特征在于,步骤a中乙酰基丙二酸二乙酯(Ⅱ)、化合物Ⅲ及碱的摩尔比为1:1~1.1:2。
5.根据权利要求1中所述的方法,其特征在于,步骤b中化合物Ⅳ与三氯氧磷的摩尔比为1:1~3。
6.根据权利要求1中所述的方法,其特征在于,步骤c中反应溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
7.根据权利要求1中所述的方法,其特征在于,步骤c所述的碱性条件中所用的碱为甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钠,碱与化合物V摩尔比为1:2.2。
8.根据权利要求1中所述的方法,其特征在于,步骤c中化合物V、乙酰乙酸乙酯、环戊胺的摩尔比为1:1~1.1:1。
9.根据权利要求1中所述的方法,其特征在于,步骤d所述的钯催化剂为醋酸钯或氯化钯。
10.根据权利要求1中所述的方法,其特征在于,步骤d反应所用的碱为氢氧化钠或氢氧化镁,碱与化合物Ⅶ的摩尔比为1~4:1。
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