JPS63112572A - ２（３ｈ）−チアゾロン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される２　（３Ｈ）−
チアゾロン誘導体及びその塩に関する。

（式中の記号は以下の意味を有する。

Ｒ１及びＲ２；　同−又は異って、水素原子。

ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基。

低級アルコキシ基、又はフェニル基 Ｒ３；　　シアノ基、ホルミル基、ヒドロキシイミノメ
チル基、低級アルコキシイミノメチル基、又はニトロ基 ［有］；　アリール基） （従来の技術） ４−アリール−５−置換−２（３Ｈ）−チアゾロン誘導
体の合成例は極めて少な℃・。しかし。

わずかに４位に置換又は未置換の炭素環アリール基を有
し、５位に置換又は未置換のアミノアルキル基を有する
２（３Ｈ）−チアゾロン化合物は、特公昭５２−６９９
２号公報に開示されており。

該公報にはこの化合物がＣ，Ｎ、Ｓ及び心臓血管系に作
用し、抗炎症性、抗アドレナリン性及び抗潰瘍活性を有
すると報告されて（・る。

本発明は、前記公知化合物と特にチアゾロン環の置換基
を異にする点に化学構造の特徴を有する新規化合物を提
供するものである。

（解決するための手段） 本発明者らは１種々の新規化合物を創製し。

特にリウマチ、関節炎、骨粗鬆症による骨の異常を改善
する薬理活性を有する化合物をスクリーニングした結果
、中でも頭記一般式（Ｉ）で示される化合物及びその塩
が優れた薬理活性を有することをつきとめ１本発明に至
った。

すなわち本発明は１頭記一般式（Ｉ）で示される化合物
及びその塩を構成とする。

本発明化合物（Ｉ）につり・て詳細に説明すると。

以下のとおりである。

本明細書の一般式の定義にお（・て、特に断わらない限
り、ｒ低級、なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は
分岐状の炭素鎖を意味する。

従って、′低級アルキル基、としては、具体的には例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基。

イングロビル基、ブチル基、イソブチル基、　５ｅｅ−
ブチル基、　　ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イン
ヘンチル基、ネオペンチル基、　　ｔｅｒｔ−ペンチル
基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２
−ジメチルプロピル基、ヘキシル基。

インヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペ
ンチル基、３−メチルペンチル基、　１゜１−ジメチル
ブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチ
ルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメ
チルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチル
ブチル基、２−エチルブチル基、　’１１１．２−トＩ
Ｊメチルプロピル基。

１．２．２−）　ＩＪ　メｆルプロピル基、１−エチル
−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロ
ピル基等が挙げられる。

また、「低級アルコキシ基、としては、メトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ
基、インブトキシ基、　　５ｅｅ−ブトキシ基、　ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオ
キシ基、ネオペンチルオキシ基＋　ｔｅｒｔ−ペンチル
オキシ基、ヘキシルオキシ基環炭素数１乃至６個の直鎖
又は分岐状のアルコキシ基が挙げられる、 ７低級アルコキシイミノメチル基、は、上記「ヒドロキ
シイミノメチル基、のヒドロキシ基の水素原子が前記２
低級アルキル基、で置換した炭素数が２乃至７個の直鎖
又は分岐状のアルコキシイミノメチル基であり、その代
表的な具体例を挙げれば、メトキシイミノメチル基、エ
トキシイミノメチル基、プロポキシイミノメチル基。

イソプロポキシイミノメチル基、ブトキシイミノメチル
基、　ｔｅｒｔ−ブトキシイミノメチル基。

ペンチルオキシイミノメチル基、ヘキシルオキシイミノ
メチル基等である。

？ハロゲン原子、としては、具体的には塩素原子、臭素
原子等が挙げられる。

「アリール基、は、炭素環アリール基及び複素環アリー
ル基の双方を包含し、炭素環アＩＪ−ル基としてはフェ
ニル基、ナフチル基等が、複素環アリール基としては、
フリル基、チェニル基、ピロリル基、ピリジル基等の５
乃至６員複素環基が例示される。

本発明化合物ＣＩ）においては、ケト型、エノール型の
互変異性体が、またＲ１がヒドロキシイミノメチル基や
低級アルコキシイミノメチル基であるときは、　　ｓｙ
ｎ型、　　ａｎｔｉ型の異性体が存在する。

また２本発明化合物（Ｉ）は、不整炭素原子を含む置換
基で置換した化合物である場合には。

光学異性体が存在する。

本発明には本発明化合物（Ｉ）の各鍾の立体異性体及び
その混合物の全てが含まれる。

上記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は塩を形成す
る。本発明には化合物（Ｉ）の塩も含まれ、このような
塩としては塩酸、臭化水素酸。

硫酸、硝酸やリン酸などの無機酸や、ギ酸、酢酸、シュ
ウ酸、クエン酸、コノ・り酸、フマール酸、マレイン酸
、酒石酸、メタンスルホン酸。

エタンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩などが挙げ
られる。

本発明化合物（Ｉ）は種々の方法により合成することが
できる。代表的な製造法を以下に例示する。

（ａ）　　ホルミル化 （ＴＩ）　　　　　　　　　　　　（ｒａ）（式中Ｒ１
，Ｒ２及び■は前記の意味を有する。）一般式（Ｉａ）
で示されるホルミル化合物は、化合物（ＩＩ）にオキシ
塩化リン、オキザリルクロリ化リン等を冷却下に加えた
後、化合物（Ｕ）を加ができるが、さらに反応に不活性
な他の有機溶媒例工ばジクロロメタン、クロロホルム、
ベンゼンやジクロロベンゼン等を用いることができる。

反応温度は室温乃至加温下に設定するのが望ましし・。

（ｂ）　　オキシム化 （ｍ）　　　　　　　　　　　　（Ｉｂ　）（式中、Ｒ
１，Ｒ２及び■は前記の意味を有し。

Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を意味する） 一般式（Ｉｂ）で示されるオキシムは、一般式（ＩＩＩ
）で示されるアルデヒドに一般式（ＩＶ）で示されるヒ
トミキシルアミン類を作用させることに製造することが
できる。

ルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロニータン、
クロロホルム、ピリジン、ベンゼン、酢酸エチル、アセ
トニトリル、エーテル、メタノール、エタノール等の反
応に不活性な有機溶媒中、塩基の存在下１通常室温下に
行うのが好ましし・。

用いられる塩基としては、ピリジン、ピコリン、ルチジ
ン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等が挙げられる。

ピリジンは溶媒を兼ねることができる。

（ｃ）　　シアン化 （Ｉａン （式中　Ｒ１，Ｒ２及び■は前記と同じ意味を有する。

） 一般式（■ｃ）で示されるニトリル化合物は、−般式（
Ｉｂ’）で示されるオキシム化合物に脱水剤を作用させ
ることにより製造される。

反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン。

クロロホルム＋　　ヒリシン、ベンゼン、酢酸エチル、
アセトニトリル、エーテル、ジオキサン等の有機溶媒中
、化合物（Ｉｂ’）に、オキザリルクロリド、塩化チオ
ニル等の脱水剤？加え、室温乃至加温下に実施するのが
有利である。ピリジン。

ピコリン、ルチジン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等の
塩基を添加して実施することもできる。

なお、このニトリル化合物（ＩＣ）は、一般式（Ｉａ＞
で示されるホルミル化合物にヒドロキシルアミン鉱酸塩
を、オキシム化及び脱水反応に共通の有機溶媒中、脱水
剤の存在下で反応させることＫより、特にオキシム化合
物を単離することなく、直接製造することができる。こ
の反応においてピリジン含有有機溶媒を用いるときは。

特に脱水剤を必要としな℃・。

また、このニトリル化合物（Ｉｃ）は、オキザリルクロ
リドや塩化チオニル等がホルミル化における縮合剤と脱
水反応の脱水剤を兼ねることができ、ホルミル化、オキ
シム化、脱水反応に共通の有機溶媒を用いピリジンを添
加し、かつヒドロキシルアミン鉱酸塩を用（・るときは
、ホルミル化合物やオキシム化合物を特に単離すること
なく化合物（ＩＩ）より直接製造することが可能である
。

（ｄ）　　ニトロ化 （ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｄ　）（式
中　Ｒ１，Ｒ２及び■は前記の意味を有する） 一般式（Ｉｄ）で示されるニドｏ化合物は、硝酸アセチ
ルによるニトロ化により製造することができる。

反応は、無溶媒でも進行するがアセトニトリル等の有機
溶媒中で行うのが好ましく原料化合物（ＩＩ）の有機溶
媒溶液に１発煙硝酸および無水酢酸の有機溶媒溶液を加
えて、冷却下乃至室温下に実施するのが有利である。

なお、収率や取扱（・の煩雑さを無視すれば発煙硝酸と
濃硫酸とあ混酸や、硝酸、あるし・はニトロマロン酸ジ
エチル等を用いるニトロ化合物合成の一般的な合成法に
よっても本発明化合物（Ｉｄ）を合成することはできる
。

（ｅ）　　エーテルの開裂 及びＲ６の少なくとも一方は低級アルコキシ基を、他方
はＲ１又はＲ２と同一の基を　Ｒ？及びＲ６の少なくと
も一方は水酸基を、他方はＲ１又はＲ２と同一の基を意
味する） 一般式（Ｉｆ）で示される　４−ヒドロキシフェニル−
２（３Ｈ）−チアゾロン誘導体は対応すルアルコキシ化
合物（Ｉｅ　）のエーテル開裂反応によって製造できる
。

この反応は化合物（Ｉｅ）にピリジン塩酸塩、臭化水素
、ヨウ化水素（赤リン共存下を含む）。

トリフルオロ酢酸、濃塩酸、ヨウ化マグネシウムエーテ
ラート、塩化アルミニウム、臭化アルミニウムなどを常
温乃至加熱下に作用させることにより行われる。

上記に例示した種々の製造法により製造された本発明化
合物は遊離のまま、塩として製造されるときは塩のまま
あるいは遊離化合物を常法によりその塩となし単離され
精製される。

単離、精製はＰ取、抽出、再結晶、各梗カラムクロマト
グラフィー等通常用いられる化学操作を適用してなされ
る。

（発明の効果） 本発明によって提供される化合物（Ｉ）及びその塩は、
優れた抗炎症作用、解熱鎮痛作用、ある（・はりウマチ
、関節炎、骨粗鬆症等による骨の異常を改善する作用を
有するので、抗炎症剤。

解熱剤、鎮痛剤、抗リウマチ剤、抗関節炎剤。

抗骨粗尼剤として有用である。

本発明化合物（Ｉ）及びその塩は、そのままもしくは自
体公知の薬学的に許容されうる担体。

賦形剤などと混合した医薬組成物として使用に供される
。投与は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤等の経
口投与、注射剤、シロンプ剤。

軟膏剤、坐剤等の非経口投与の（・ずれであってもよ（
・。投与量は投与対象、投与ルート、症状等によって異
なるが通常成人１日当り１〜５００■、好ましくは１０
〜１００ｍｇであり、これを１日２〜４回に分けて経口
又は非経口投与する。

（実施例） つぎに、実施例により本発明の化合物およびその製造法
を説明する。

実施例１゜ ５−シアノ−４−フェニル−２（３Ｈ）−チアゾロン 又 ホルムアミド１．０ｇと１，２−ジクロロエタン２ｍＺ
の混液を滴下する。滴下終了後室温にて３０分攪拌する
。４−フェニル−２（３Ｈ）−チアゾロン１．８ｇを徐
々に入れる。室温で２時間攪拌する。

７〜１０時間加熱還流する。反応液を冷却後、１０′％
炭酸カリウム水溶液５０　ｍｌに分散し、１５〜２０分
攪拌する。希塩酸で酸性とした後クロロホルムで抽出す
る。抽出液を乾燥、濃縮し、残査をエタノールより再結
晶して５−シアノ−４−フェニル−２（３Ｈ）−チアゾ
ロン０．６５ｇを得た。

融点　２３５−２３７℃。　（エタノール）元素分析値
（ｃ＋。ｕ、Ｎ、ｏｓ−−Ｌ　Ｈ，Ｏ：　２０７．６４
１として）Ｃ（％）　　Ｈ■）　　　　Ｎ（％） 理論値　５７．８５　　３．２０　　１３．４９実験値
　５７．５９　　３．１５　　１３．３２実施例２〜６ 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。

実施例２゜ ５−シアノ−４−（ｐ−メトキシフェニル）＝２（３Ｈ
）−チアゾロン 融点　１９１−１９２°Ｃ（エタノール）元素分析値（
Ｃ，、Ｈ，Ｎ、０７Ｓ−Ａ　Ｈ２０：　２３９．４６９
として）Ｃ（淘　Ｈ（％）　　　Ｎ（％） 理論値　　５５．１７　　３．７０　　１１．７０実験
値　　５５．１８　　３．４２　　１１．９５実施例３
゜ ５−シアノ−４−（４−クロロフェニル）−２（３Ｈ）
−チアゾロン 融点　１９８−２００℃　（エタノール）元素分析値（
ｃ＋。ＨａＮ２０ＳＣ１：　２３６．６８２として）Ｃ
（％）Ｈ（％）　　　Ｎ＋％） 理論値　　５０．７５　２．１３　　１１．８４実験値
　　５０．５１　２．５４　　１１．８２実施例４゜ ５−シアノ−４−（２−チェニル）−２（３Ｈ）−チア
ゾロン 融点２５３−２５４℃　（メタノール）元素分析値（Ｃ
８Ｈ４Ｎ２０８２として）Ｃ（殉　　Ｈさ）　　　Ｎ（
％）　　　　Ｓ（％）理論値　　４６．１４　１．９４
　１３．４５　３０．７９実験値　　４６．１１　２．
０５　１３．２１　３０．７９実施例５゜ ５−シアノ−４−（２，５−ジメトキシフェニル）−２
（３）Ｉ）−チアゾロン 融点　１９２−１９３℃　（エタノール）元素分析値（
Ｃｌ２ＨＩ。Ｎ２０．Ｓ　：　２６２．２８９として）
Ｃ（′＝）　Ｈ（％ｌ　　　Ｎ（％） 理論値　　５４．９５　　３．８４．　　１０．６８実
験値　　５４．９３　　３．８５　　１０．６４実施例
６゜ ５−シアノ−４−（４−メチルフェニル）−２融点　２
３１−２３３℃　（エタノール）元素分析値（Ｃ１１Ｈ
８Ｎ２０Ｓとして）Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％
）　　　Ｓ（％）理論値　６１，０９　３．７３　１２
．９５　１４．８３実験値　６１．００　３．７５　１
２．７５　１５．０９実施例７゜ ５−シアノ−４−（＋）−ヒドロキシフェニル）−２（
３Ｈ）−チアゾロン ５−シアノ−４−（ｐ−メトキシフェニル）−２（３Ｈ
）−チアゾロン１．６ｇとピリジン塩酸塩８ｇをアルゴ
ン気流中で油温１６０°Ｃの油浴中にて２〜３時間攪拌
する。冷却後水を加えた後、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を１規定水酸化ナトリウムで抽出する。水層を希塩
酸で酸性とする。生じた沈殿をｆ取する。沈殿をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、クロロホルム−メタノール
で溶出し、さらに含水エタノールより再結晶して５−シ
アノ−４−（ｐ−ヒドロキシフェニル’）−２（３Ｈ）
チアゾロン０．５５ｇを得た。

融点　２８３−２８５℃　（含水エタノール）元素分析
値（Ｃ＋ｏＨ４ＮｔＯ２Ｓ　：　２１８．２３６として
）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）理論値　　５
５．０４　　２．７７　　１２．８４実験値　　５５．
０６　　２．９０　　１２．４９実施例８゜ ５−ホルミル−４−フェニル−２（３Ｈ）−チアゾロン 染汚チルホルムアミドｏ、ｓｓｇ、テトラヒドロ七＼（
つ： ラン２０ｍ１の混液を１０℃以下に冷却する。オキシ゛
′−塩化リン１．１ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍ１
の混液を滴下する。室温で１時間攪拌した後、４−フェ
ニル−２（３Ｈ）−チアゾロン１．８ｇを徐々に加える
。その後、２時間加熱還流する。冷却後１０％炭酸カリ
ウム水溶液に分散する。１５分間攪拌した後、希塩酸で
酸性とし、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を乾燥、濃縮し、残査を酢酸エチルより再結晶し
、５−ホルミル−４−フェニル−２（３Ｈ）−チアゾロ
ン０．８３ｇを得た。

融点　２１６−２１８°Ｃ（酢酸エチル）元素分析値（
Ｃ＋。Ｈ７Ｎｏ、Ｓ　：　２０５．２３７として）Ｃ（
％）　　　Ｈｆ外）　　Ｎ（％） 理論値　　５８．５２　　３．４４　　６．８２実験値
　　５８．５１　　３，５３　　６．７１実施例９゜ 実施例８と同様にして以下の化合物を得た。

５−ホルミル−４−（ｐ−メトキシフェニル）−２（３
Ｈ）−チアゾロン 融点　１９２−１９４℃　（酢酸エチル）元素分析値（
ＣＩＩＨ１ｌＮＯ３Ｓ−’　Ａｃ　ＯＥｔ　：として）
Ｃ（％）　　１％）　　Ｎ（％） 理論値　　５５，９０　　４．６９　　５．０１実験値
　　５５，６７　　４．２７　　５．４３実施例１０゜ ５−ニトロ−４−フェニル−２（３Ｈ）−チアゾロン４
−フェニル−２（３Ｈ）−チアゾロン１．７８ｇをテト
ラヒドロフラン５０ｍ１に溶解する。溶液を０°Ｃに冷
却する。無水酢酸２ｍｌ、発煙硝酸０．８ｍｌの混液を
０℃で加える。その後、ゆっくりと室温まで上げる。室
温で３時間攪拌した後、氷水中へ分散し、炭酸ナトリウ
ムで中和し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃
縮し、残査をシリカゲルクロマトに付す。クロロホルム
−メタノールで溶出し、ベンゼン−ｎ−７クロヘキサン
よす再結晶して５−ニトロ−４−フェニル−２（３Ｈ）
−チアゾロン０．３２ｇを得た。

融点　１９４−１９６°Ｃ（ベンゼン−シクロヘキサン
）元素分析値（ｃｏＨ６Ｎ２０３ｓ　：　２２２．２２
４として）Ｃ■）　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）理論
値　４８，６４　　２．７２　　１２．６１実験値　４
８，８８　　２．８８　　１２．５１実施例１１゜ 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。

５−シアノ−４−（ｍ−メトキシフェニル）−２（３Ｈ
）−チアゾロン 融点　１８７−１８９°Ｃ（ベンゼン）元素分析値（Ｃ
ｏ　Ｈｓ　Ｎｔ　０２　Ｓとして）Ｃ（％）　　Ｈ（％
１　　　Ｎ（％）　　　Ｓ（％）理論値　５６．８８　
３．４７　１２．０６　１３．８１実験値　５６，６２
　３．５０　１１．８１　１３゜７６実施例１２．〜１
３゜ 実施例８と同様にして以下の化合物を得た。

実施例１２゜ ４−（ｐ−ビフェニル）−５−ホルミル−２（３Ｈ）−
チアゾロン 融点　２７８−２８０°Ｃ（ジオキサン）元素分析値（
ｃ＋・Ｈ，、Ｎｏ、Ｓ”　−！−ｎｏとして）実、験値
　　６６．４１　　４．５７　　４．３２実施例１３゜ ５−ホルミル−４−（２−ナフチル）−２（３１−チア
ゾロン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ＾１及びＲ＾２；同一又は異って、水素原子、ハロゲ
   ン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
   又はフェニル基 Ｒ＾３；シアノ基、ホルミル基、ヒドロキシイミノメチ
   ル基、低級アルコキシイミノメチル基、又はニトロ基 （Ａｒ）；アリール基） で示される２（３Ｈ）−チアゾロン誘導体又はその塩