JPH02229190A

JPH02229190A - アゾール誘導体

Info

Publication number: JPH02229190A
Application number: JP1050468A
Authority: JP
Inventors: Tatsuhiko Sano; 達彦佐野; Keiko Saijo; 西條　恵子; Sadakazu Yokomori; 横森　貞和; Yoshimoto Nakajima; 中嶋　由茂元; Katsuo Hatayama; 畑山　勝男
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-03-02
Filing date: 1989-03-02
Publication date: 1990-09-11

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、アゾール誘導体に関し、更に詳しくは５−Ｈ
ＴＢ受容体において５−ＨＴ拮抗物としての作用を有す
るアゾール誘導体に関する。

従来の技術本発明の化合物と同様の作用を有する類縁の化合物は知
られていない。

発明が解決しようとする課題本発明の目的は、新しい５−ＨＴ拮抗物としての作用を
有する化合物を提供することにある。

課題を解決するための手段本発明者らは、鋭意研究を進めた結果、ある種のアゾー
ル誘導体が５＋−ＨＴ拮抗作用を有することを見いだし
、本発明を完成した。

すなわち、本発明は式示し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基
を示す。Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｙは酸素原
子又はＮＨ基を示し、ＺはＮ−メチル−３−ピロリジニ
ル基、（Ｎ−メチル−２一ビベリジル）メチル基、Ｎ−
メチル−３−ピペリジル基又はルキル基又はベンジル基を示し、ｎは０〜２の整１式中
、Ｒ１は低級アルキル基、チェニル基、ビノジル基又は式ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
トリプル才ロメチル基を示し、Ｒ４は水素原子又はハロ
ゲン原子を示す。）で表される基を本発明において、ハ
ロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり
、低級アルキル基とは、戻素原子数１〜４のアルキル基
であり、例えば、メチル基、エチル基、プロビル基、イ
ソブロビル基、ブチル基、イソブチル基などである。低
級アルコキシ基とは、炭素原子数１〜４のアルコキシ基
であり、例えば、メトキシ基、工１・キシ基、ブロボキ
シ基などである。

本発明の化合物の酸付加塩とは、薬理学的に許容される
酸が付加した塩であり、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、
ヨウ化水素塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩などが挙げ
られる。

本発明の化合物は次の方法によって製造することができ
る。

すなわち、式（式中、ＲＩ　　Ｒ２及びＸは前記と同意義であり、Ｑ
は脱離可能な原子又は原子団を示す。）で表される化合
物に、式Ｚ−Ｙ−Ｈ　　　　　　　　　（ＩＩＩ）（式中、Ｙ及
び２は前記と同意義である。）で表されるアミン若しく
はその塩又はアルコール体を、有機溶媒中、塩基存在下
に反応させて本発明の化合物を得る。

前記置換基Ｑの脱離可能な原子又は原子団とは、ハロゲ
ン原子、アルコキシ基、アシ口キシ基などである。

本反応に用いる塩基としては、１・リエチルアミン、ピ
リジン、ジイソブ口ビルアミンなとの有機アミン類又は
水素化ナ１ヘリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム
−ｔ−ブトキシド、ｎ−プチルノチウム、リチウムジイ
ソブ口ピルアミド、ナトノウムビス（トリメチルシリル
）アミドなどの強塩基類などが挙げられる。

また、有機溶媒としては、塩基として有機アミン類を用
いた場合は、ジクロロメタン、クロロボルム、テトラヒ
ド口フラン、ベンゼン、トルエンなどであり、塩基とし
て強塩基類を用いた場合は、ジエチルエーテル、テ１〜
ラヒドロフラン、ジオキザン、アルコール類などを用い
ることができる。

反応温度は−７８゜Ｃ〜溶媒の沸点である。

ここで、式（Ｉ）の化合物は、次のようにして製造する
。

（１）式（Ｉ＞において、基−Ｃｏ−Ｙ−Ｚ　がアゾー
ル基の４位にある場合（式中、Ｒ１及びＸは前記と同意義である。）で表され
る化合物を式（式中、Ｒ２及びＱは前記と同意義であり、Ａはハロゲ
ン原子を示す。）で表される化合物と有機溶媒中で反応
させ、式（Ｉｔ）の化合物とする。有機溶媒としては、
メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジクロ口
メタン、クロロホルム、ベンゼンなどを用いることがで
きる。反応温度は０゜Ｃ〜溶媒の沸点である。

（２）式（１＞におイテ、基−Ｃｏ−Ｙ−Ｚがアゾール
基の５位にあり、Ｘが硫黄原子である場合前記式（ＩＶ
＞の化合物（但し、式中のＸは硫黄原子である）と式（式中、Ｒ”　　Ｑ及びＡは前記と同意義である。

）で表される化合物を有機溶媒中で反応きせ、式（ＩＩ
）の化合物とする。有機溶媒としては、メタノーノ呟エ
タノールなどのアルコール類、ジクロ口メタン、クロロ
ホルム、ベンゼンなどを用ν）ることができる。反応温
度はＯ′Ｃ〜溶媒の沸点である。

■）式（Ｉ）において、基−ｃｏ−ｙ−ｚがアゾール基
の５位にあり、Ｘが酸素原子である場合（式中、Ｒ′は
前記と同意義であり、Ｍはナトリウム原子又はカリウム
原子を示す。）で表される化合物と前記式（Ｖ）の化合
物を有機溶媒中で反応させ、式（式中、Ｒ　Ｉ　　Ｒ＊及びＱは前記と同意義である。

）で表される化合物とする。有機溶媒としては、Ｎ．Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを
用いることができる。反応温度はＯ℃〜溶媒の沸点であ
る。

これを大過剰の酢酸アンモニウムを用いて、無溶媒又は
有機溶媒中で１００〜１５０℃に加熱することにより式
（ＩＩ）の化合物とする。

発明の効果本発明の化合物は５　　ＨＴｍ受容体において５ＨＴ拮
抗物としての作用を有するので、消化不良、消化性潰瘍
、胃炎、逆流性食道炎、過敏性腸症候群などの胃腸管機
能障害並びにこれらの障害に伴う諸症状の改善治療、及
び偏頭痛、三叉神経痛などの痛みの治療に有効である。

また、特に癌の化学療法や放射線療法による悪心及び嘔
吐の治療、更には不整脈、不安症などの治療にも有効で
ある。

実施例次に、実施例、製造例及び試験例を挙げて、本発明を更
に詳細に説明する。

チ才アセトアミド３．７５ｇ　（　５０．０ミリモル）
及びプロモビルビン酸エチル９．７５ｇ　（　ｓｏ．ｏ
ミリモル）をエタノール１００ｄに溶解し、３時間加熱
還流した。室温まで冷却後、エタノールを減圧下で留去
し、残渣をベンゼンに溶解し、水及び飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

減圧下、溶媒を留去し、得られた結晶をｎ−ヘキサンで
再結晶し、標記の化合物５．８２ｇを得た。

ｍ．ｐ．５２〜５６°Ｃチオベンズアミド６．１７ｇ　（　４５．０ミリモル）
及びプロモピルビン酸　エチル８．　７８ｇ　（　４５
．０ミリモル）をエタノール８０威に溶解し、３時間加
熱還流した。室温まで冷却後、エタノールを減圧下で留
去し、残渣をベンゼンに溶解し、水及び飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

減圧下、溶媒を留去後、残渣をシリカゲル力ラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−
９＝１）により精製し、更にｎヘキサンー酢酸エチルに
より再結晶し、標記の化合物８．　７９　ｇを得た。

ｍ．ｐ．４７〜４８℃ 製造例２と同様に以下の化合物を得た。

２−（３−ビリジル）−４−チアゾーノレカノレポン酸
エチルエステルｍ．　ｐ　．　７２〜７４°Ｃ２−（４−ピリジル）−４−チアゾール力ルポン酸エチ
ルエステルｍ．ｐ．９９．０〜１００．０℃ ２−（４−１口口フェニル）−４−テアゾールカルボン
酸エチルエステノレ ’　Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣｊ２３　）　ＳｐＩ
）ｍ８．　１７（ＩＨ，　ｓ）　，　７．　９１〜８．
　００（２Ｈ．ｍ＞　，７．４０　〜７．４９（２Ｈ，
ｒｎ）．４．４５（２Ｈ．ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．　４
３（３Ｈ．ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ）２−（　４−メチルフエニル）−４−チアゾールカノレ
ポン酸エチルエステル ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２．）　　Ｓ　ｐｐｍ８．１２
（ＩＨ．ｓ）　，　７．８６〜７．　９５（２Ｈ，　ｎ
＋）　．７．　２１〜７．　３１（２Ｈ．ｍ）　．　４
．　４５（２Ｈ．ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）　．２．　４０（３
ｔ｛，ｓ）　．　１．４３＜３Ｈ，ｔ，．Ｔ＝７１｛ｚ
）２−（　３−メチルフェニル）−４−チアソールカル
ポン酸エチルエステル ’　Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤ（４３）　Ｓ　ｐｐｍ８
．１６（ＬＨ．ｓ）　，　７．８８（ＬＨ，ｓ）　．７
．　７８（ＬＨ．　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ＞　，　７．　２
３〜７．　３９（２Ｈ，　ｍ＞　，４．　４６（２Ｈ．
ｑＪ＝７Ｈｚ）　，　２．　４４（３Ｈ．ｓ）　．１．
　４５（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ）２−（３−クロロ
フェニル）カルボン酸エチルエステルｍ．ｐ．７３〜７４℃ ４−チアゾール２−（４−メトキシプエニル）−４ノレカノレボン酸エチノレエステノレｍ．ｐ　　。　　９６〜９８℃ チアゾー２−（４−フル才ロフェニル）ノレカノレポン酸エチノレエステノレｍ　．ｐ　　．　　　６３〜６５°Ｃ４−チアゾー２−（２−１口ロフェニル）−４−チアゾールカノレボ
ン酸エチノレエステル ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３）　，９ｐｐｎｉ８．　３
０（ＩＨ．　ｓ）　，　８．　２５　〜８．　３６＜Ｉ
Ｈ，ｍ）　，７．　３２〜７．　５６（３Ｈ，　ｒｎ）
　，４．　４７（２Ｈ．　ｑ．　Ｊ＝７Ｈｚ）　，　ｔ
．　４４（３Ｈ．ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ）２−（３−フル才ロ
フェニル）−４ルカルボン酸エチルエステルチアゾー ’Ｈ　−　ＮＭＲ（ＣＤＣｕ，）＆ｐｐｍ８．２０（Ｉ
Ｈ．　ｓ）　，　７．　７１〜？．　８２（２｝］．ｍ
）　，７．　４３（１Ｂ，　ｄｔ．　Ｊ＝５Ｈｚ，　８
Ｈｚ）　，７．　１６（ＩＨ．　ｄａｔ，　Ｊ＝ＩＨｚ
．　２Ｈｚ，　８Ｈｚ＞　，４．　４６（２Ｈ，ｑＪ＝
７Ｈｚ＞　，　１．　４４（３Ｈ．ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）２
−（３．５−ジクロ口フェニル）−４−チアゾールカル
ボン酸エチノレエステノレｍ　．　ｐ　．　１４６〜１４８°Ｃ２−（３−１−リフル才口メチルフェニル）−４チアソ
゛−ノレカルボン酸エチノレエステノレｍ．ｐ．９１〜
９３℃ チ才ペンズアミド４．１０ｇ（３０、０ミリモル）及び
３−ブロモー２一ケト酪酸エチル６．２７ｇ　（　３０
．０ミリモル）をエタノール６Ｍに溶解し、８時間加熱
還流した。室温まで冷却後、エタノールを減圧下で留去
し、残渣をジエチルエーテルに溶解し、水及び飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

減圧下、溶媒を留去後、残渣をｎ−ヘキサンージエチル
エーテルで再結晶し、標記の化合物３．３６ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ島）δｐｐｏ＋７．８８〜７．９７（２Ｂ，ｏ＋）　，　７．４０　〜
７．４８（３Ｈ．ｍ）　，４．　４４（２Ｈ，　ｑ．　
Ｊ＝７Ｈｚ＞　，　２．　８０（３Ｈ．　ｓ）　，１．
　４５（３Ｈ．ｔ，．Ｔ＝７Ｈｚ＞製造例３と同様に以
下の化合物を得た。

５−メチル−２−（３−クロロフェニル）−４＝チアゾ
ールカルボン酸エチルエステノレｍ．ｐ．５２〜５４℃ ペンズアミド３．６３ｇ　（　３０．０ミリモル）及び
プロモピルビン酸エチル５．８５ｇ　（　３０、０ミリ
モル）をエタノール６０ｍｇに溶解し、３時間加熱還流
した。

室温まで冷却後、エタノールを減圧下で留去し、残渣を
ベンゼンに溶解し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。

減圧下、溶媒を留去後、残渣をシリカゲル力ラムクロマ
トグラフイ−（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
８　：　２）により精製し、標記の化合物１．５１ｇを
得た。

”Ｈ　−　ＮＭ　Ｒ　（ＣＤＣｕ３　）δｐｐｍ８．　
２７（１８．　ｓ）　，　８．　０６　〜８．　１８（
２Ｈ．　ｍ）　．７．　３８　〜７．　５５（３Ｈ，ｎ
＋）　，　４．　４３（２Ｈ．ｑ．Ｊ＝７Ｈｚ＞　，１
　．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）製造例４と同様に以下の化合物を得た。

２−（４−フル才ロフェニル）−４一才キサソーノレカ
ノレボン酸エチノレエステノレｍ．ｐ．１００〜１０２
℃ ２−（４−’７ｔ：ｌロフエニル）−４一才キサゾール
カルボン酸エチルエステルｍ．ｐ．１０８〜１１０℃ ２−Ｃ２−ｆエニル）−４一才キサゾールカルボン酸エ
チルエステルｍ　，　ｐ　．　１０３〜１０４℃ ２−（４−メトキシフェニル）一・４一才キサゾーノレ
カルポン酸エチルエステルｍ．ｐ　．１０９　〜１１０℃ ２−（３−１ロロフエニル）　−４−才キサソールカノ
レポン酸エチノレエステノレ ”Ｈ−　ＮＭ　Ｒ（ＣＤ（４３）　Ｓｐｐｍ８．　３０
（ＬＨ．　ｓ）　，　８．　１１〜８．　１５（ＩＨ，
ｍ＞　，７．　９７　〜８．　０３（ＬＨ．ｍ＞　，　
７．　３７　〜７．　５１（２Ｈ．ｍ）　，４．　４４
（２Ｈ．　ｑ．　Ｊ：７Ｈｚ）　，　１．　４２（３Ｈ
．　ｔ．　Ｊ＝７Ｈｚ）２−（３−メトキシフェニル）
−４−オキサゾーノレカノレボン酸エチルエステノレ’
Ｈ−　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｆｆ＞　δｐｐｍ８．　２７（
ＩＨ．　ｓ）　，　７．　６４　〜７．　７３＜２Ｈ，
ｍ）　．７．３８（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ）
，７．　００　〜７．　０８（ＩＨ，ｍ＞　，　４．　
４５（２１１．ｑ．Ｊ＝７Ｈｚ＞　，３．　８９（３Ｈ
，　ｓ）　．　１．　４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）製
造例５　　２−メチル−４−フエニル−５−チアチ才ア
セトアミド２．２５ｇ　（３０．０ミリモル）及び２−
プロモー３−オキソー３−フェニルブロピオン酸８．１
３ｇ　（　３０．０ミリモル）をエタノール９０ｍ４！
に溶解し、４時間半加熱還流した。室温まで冷却後、エ
タノールを減圧下で留去し、残渣をベンゼンに溶解し、
水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。

減圧下、溶媒を留去後、残渣をシリカゲル力ラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
９　：　１）により精製し、標記の化合物２．　８０　
ｇを得た。

ｍ．ｐ．４４〜４６℃ 製造例５と同様に以下の化合物を得た。

２−プエニノレ−４−メチル−５−チアゾーノレカルボ
ン酸エチルエステルｍ．ｐ．３７〜４１℃ ２−（３−ピリジル）−４−メチル−５−チアソ゛−ル
カルボン酸エチルエステルｍ．ｐ．５８〜５９℃ ２−クロロアセ１・酢酸エチル８．２３ｇ　（　５０．
０ミノモル）のＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド４５ｍ４
溶液に、酢酸ナトリウム４１．０ｇ　（　０．５モル）
を加え、室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応液中
に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機
層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。

減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル力ラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎヘキサン：酢酸エ
チル−８＝２）により精製し、２−アセトキシー３一才
キソ酪酸エチル６４３ｇを得た。

次に、上記化合物２．　８２ｇ　（　１５．　０　ミリ
モル）の酢酸２０ｍｌ溶液に酢酸アンモニウム１１６ｇ
を加え、１３０゜Ｃで３時間加熱撹拌した。反応液を氷
水にあけ、炭酸カリウムで中和後、ジエチルエーテル１
５０ｒｎＩ！．で抽出した。合わせた有機層を、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

減圧下、溶媒を留去後、残渣をシリカゲル力ラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−
８＝２）により精製し、更にｎヘキザンで再結晶して標
記の化合物１．　１８　ｇを得た。

ｍ．ｐ．５５〜５７℃ 製造例６と同様にして以下の化合物を得た。

２−メチル−４−フェニル−５一オキザゾールカノレボ
ン酸エチルエステノレｍ　．　ｐ　．　６５〜６６″Ｃトロビン２．８２ｇ　（　２０．０ミリモル）の無水テ
トラヒドロフラン２８ｍＮ溶液に、窒素気流中、水冷下
で１．６Ｍ　　ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１２
５ｄ（２０．０ミリモル）を５０分間で滴下し、更に３
０分間撹拌した。次に、製造例２で製造した２−フエニ
ル−４−チアソ゛−ルカノレボン酸エチノレエステル２
．３３ｇ　（　１０．０ミリモル）を加え、１時間撹拌
した。反応液を氷水にあけ、ジクロ口メタン１５Ｍで抽
出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。

減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル力ラ
ムクロマトグラフイ−（展開溶媒；ジクロロメタン：メ
タノール：アンモニア水＝９０：１０：０．５）により
精製し、更にｎ−ヘキサンー酢酸エチルで再結晶するこ
とにより標記の化合物３．０６ｇを得た。

ｍ．ｐ．１２５〜１２７℃ 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。

２−メチノレ−４−チアゾールカノレボン酸トロビルエ
ステルｍ．ｐ．７５−７７°Ｃ２−（３−ビリジル）−４−チアソ′−ルカルボン酸ト
ロビルエステル・１／２水和物ｍ．ｐ．９４〜９６℃ ２−（　４−ビリジル）−４−チアゾールカノレボン酸
トロビルエステル・１／　２水和物ｍ．ｐ．１４４〜１
４５℃ ２−（４−クロロフェニル）−４−チアソールカルボン
酸　トロビルエステル・１／２水和物ｍ．ｐ．１０１〜
１０３℃ ２−（４−メチルフエニル）カノレボン酸　トロビノレエステノレｍ．ｐ．　　１１０　〜１１１ａＣチアゾール２−（　３−メチルフエニル）−４−チアゾールカノレ
ポン酸　トロビルエステルｍ．ｐ．１０４〜１０５℃ ２−（３−クロロフエニル）カルボン酸トロビルエステルｍ．ｐ，１５３〜１５５℃ チアソールメトキシフェニル）−４−チアゾーノレカノレボン酸トロピノレエステノレｍ．ｐ．１３８
〜１４０℃ ２−（　４−フル才ロフェニル）−４−チアゾールカル
ボン酸　トロビルエステル・１／２水和物ｍ．　ｐ　．
　９６〜ｌ０６’Ｃ２−（　２−クロロフェニル）−４−チアゾールカノレ
ポン酸トロビノレエステノレｍ．ｐ．１１２〜１１３℃ ２−（　３−フル才ロフェニル）−４−チアゾーノレカ
ノレポン酸トロビルエステルｍ．ｐ．１４３〜１４４℃ ２−（３．５−ジクロロフェニル）−４−チアゾールカ
ルボン酸トロビルエステルｍ　．　ｐ　．　１２５　〜１２６°Ｃ２−（　３−　
トリフル才ロメチルフェニル）−４＝チアソーノレカノ
レボン酸トロビノレエステノレｍ　．　ｐ　．　　１０
０〜１０１°Ｃ５−メチル−２−フェニル−４ルボン酸　トロビルエステルｍ．ｐ．９９〜１０２℃ チアゾール力５−メチル−２−（３−クロロフェニル）−４チアゾー
ルカルボン酸　トロビルエステルｍ．ｐ，１３Ｂ〜１３
９℃ ２−メチル−４−フェニル−５ルボン酸　トロビルエステルｍ．ｐ，１５２〜１５４℃ チアゾール力４−メチル−２−フェニノレ−５−チアゾーノレカルボ
ン酸トロビルエステルｍ．ｐ．９３〜９４℃ ２−（３−ビリジル）−４−メチル−５−チアゾーノレ
カノレボン酸トロビノレエステノレｍ．ｐ．９０〜９２
℃ ２−（２−ｆエ＝ノレ．）−４−：ｔキサソーノレカル
ポン酸　トロビルエステル・１／３水和物ｍ．ｐ．　ｌ
ｌ２〜１１４℃ ２−フェニル−４一才キサゾールカルボン酸トロビルエ
ステル・１／　４水ａ　物ｍ．ｐ．１０１〜１０２℃ ２−（４−フルオロフェニル）−　４−オキサゾールカ
ルポン酸　トロビルエステル弓／２水和物ｍ．ｐ．　　１１７　〜１１９°Ｃ２−（４−クロロフェニル）−４一才キサゾールカルボ
ン酸　トロビルエステル・１／２水和物ｍ．ｐ　．　　
１１６　〜１２１’Ｃ２−（４−メトキシフェニル）−４一才キサゾールカル
ボン酸トロビルエステル・１／４水和物ｍ．ｐ．７９〜
８１℃ ２−（３−クロロフェニル）−４ルカノレポン酸トロビノレエステルｍ．ｐ．１２１〜１２２℃ 才キサゾー２−（３−メトキシフェニル）−４−オキサゾールカノ
レポン酸　トロビノレエステノレｍ．ｐ　．　　８２〜
８３°Ｃ２．４−ジメｆノレー５一才キサゾーノレカノレボン酸
　トロビルエステルｍ．ｐ．７４〜７６℃ ２−メチル−４−フエニル−５一才キサゾールカノレボ
ン酸トロビノレエステノレｍ．ｐ．９３〜９５℃ 製造Ｍ７　　２−フェニル−４−チアゾールカルポン酸
クロリド製造例２で製造した２−フェニル−４−チアゾーノレカ
ルポン酸エチノレエステノレ２．０ｇ（８．６ミリモル
）のエタノール５０ｍｇ溶液に、水酸化カリウム０．６
８ｇ　（　１０．０ミリモル）ノ水１０ｍ４！溶液を滴
下し、室温で２．５時間撹拌した。

減圧下でエタノールを留去し、残渣を水に溶解し、希塩
酸を加え、析出した結晶を炉取し、２−フェニルー４−
チアゾールカルボン酸の粗結晶を１．７ｇ得た。これを
チ才ニルクロリド６ｉに溶解し、１時間加熱還流した。

反応終了後、減圧下でチ才ニルクロリドを留去し、標記
の化合物を１．６５ｇ得た。

’　Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣＪ２３　）δｐｐｍ８
．４３（ＩＨ，ｓ）　．　７．９５　〜８．０６（２Ｈ
，ｎ＋）　．７．　４５〜７．　５３（３Ｈ，ｍ＞製造例７で製造した２−フェニル−４−チアゾールカル
ボン酸クロリド１．０２ｇ　（　４．５３ミリモル）及
び３β−アミノー８−メチル−８−アザビシク口［３．
２．１］オクタン０．８０ｇ　（　４．５３ミリモル）
のジクロ口メタン３Ｍ溶液に、窒素気流中、水冷下でト
リエチルアミン３．　２ｎ！！　（２２．　６　ミリモ
ル）を滴下し２時間撹拌した。反応液を水及び飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル力ラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロ口メタン：メ
タノール：アンモニア水＝９０：１０：０．５）により
精製し、更にｎ−ヘキサンー酢酸エチルで再結晶し、標
記の化合物０．　７４　ｇを得た。

ｍ．ｐ．１６５〜１６７℃ 実施例２と同様にして以下の化合物を得た。

Ｎ−｛３β一（８−メチル−８−アザビシクロー［３．
２．１］オクチノレ冫｝−　２　−　（　４−メチルフ
ェル）−４−チアゾール力ルポキサミド塩酸塩・１／４
水和物ｍ．ｐ．２５０℃以上Ｎ−｛３β−（８−メチル−８−アザビシク口［３，２
．１］才クチル）｝−２−（３−メチルフェニル）−４
−チアゾール力ルポキサミド塩酸塩・１／４水和物ｍ．ｐ．２５０℃以上Ｎ−｛３β一（８−メチル−８−アザビシク口［３．２
．１］才クチル）｝−２−（３−クロロフェニル）一４
−チアゾールカルボキサミｒ塩酸塩・１／４水和物ｍ．ｐ．２５０℃以上Ｎ−｛３β一（８−メチル−８−アザビシク口［３．２
．１］才クチル）｝−２−（４−メトキシフェニル）−
４−チアゾール力ルポキザミド塩酸塩・１／４水和物ｍ．　ｐ　．　２１Ｆ＋−　２１６°Ｃ（分解）製造例
７で製造した２−フェニル−４−チアゾ゛−ルカノレボ
ン酸クロリド０．６６ｇ　（　２．９５ミリモル）及び
Ｎ−メチル−４−ヒドロキシピペリジン０．３４ｇ　（
　２．９５ミリモル）をジクロ口メタン３Ｍに溶解し、
水冷下でトリエチルアミン１．　２ｍｅ　（　８．　８
５ミリモル）を滴下し、２時間撹拌した。反応液を、水
及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。

減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル力ラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロ口メタン：メ
タノール：アンモニア水＝９０：１０：０．５）により
精製し、更にジエチルエーテルｎ−ヘキサンで再結晶し
て標記の化合物０．　５７　ｇを得た。

ｍ．ｐ．９２〜９３℃ 実施例３と同様にして以下の化合物を得た。

２−フェ＝ノレ−４−チアゾールカルボン酸Ｎメチル−
３−ピロリジニルエステル塩酸塩・１／４水和物ｍ．ｐ．１７８〜１７９℃ ２−フェニル−４−チアゾールカルボン酸Ｎ一メチル−
３−ビベリジルエステル塩酸塩・１／４水和物ｍ．ｐ．２４２〜２４３℃ ２−フエニノレ−４−チアソ゛一ノレカノレボン酸（Ｎ
−メチル−２−ビベリジル）メチルエスデル塩酸塩ｍ．ｐ．１８７〜１８８℃ ２−フエニル−４−チアゾールカルポン酸Ｎベンジルー
４−ビペリジルエステルｍ．ｐ．１１５〜１１６℃ ５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物は、５一ＨＴによ
り誘発されるフオン・ベゾルトーヤリッシュ反射に対す
る作用を測定することにより確認することができる。

ウイスター系雄性ラット（３００〜４ｏｏｇ）をウレタ
ン麻酔（１．２５ｇ／ｋｇ、皮下投与）し、血圧及び心
拍数をフオザード．Ｊ．Ｒらの方法［カルデイ才バスク
争ファーマコ口（　Ｊ．ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．　）　．第２巻，２２９〜２４５ペー
ジ（　１９８０年）コで記録した。

５−ＨＴ（６０■／ｋｇ）を急速に静脈内投与すること
によって誘発される徐脈反射を定量化して、これをコン
トロールとし、本発明化合物を腹腔内投与した後の徐脈
反射の値をコントロールの５０％に低下させるのに必要
な濃度（ＥＤＴ。）を求めた。なお、ＥＤ．。値は、本
発明化合物投与後２５分の値とした。

この結果を第１表に示す。

第　　１　　表注）化合物Ａは２−フェニル−４−チアゾールカルボン
酸　トロビルエステルを、化合物Ｂは２−フェニルー４
−チアゾールカルボン酸Ｎ−メチルピベリジルエステル
を示す。

Ｌ摘出したイヌ心臓よりブルキンエ線維を摘出し、栄養液
中に固定して電気刺激下で活動電位を測定し、これをコ
ントロールとした。本発明化合物１０−’Ｍを栄養液中
に添加し、１０分後に活動電位を測定し、その最大立ち
上がり速度のコントロールに対する変化を求めた。

この結果を第２表に示す。

第　　２　　表アゾールカルポキサミド塩酸塩・１／４水和物を、化合
物ＦはＮ−｛３β一（８−メチル−８−アザビシクロー
［３，２．１］才クチル》｝−２一（４−メチルフエニ
ル）−４−チアゾール力ルポキサミド塩酸塩・１／４水
和物を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、チエニル基、ピリジ
ル基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾２は水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
トリフルオロメチル基を示し、Ｒ＾４は水素原子又はハ
ロゲン原子を示す。）で表される基を示し、Ｒ＾２は水
素原子、低級アルキル基又はフェニル基を示す。Ｘは酸
素原子又は硫黄原子を示し、Ｙは酸素原子又はＮＨ基を
示し、ＺはＮ−メチル−３−ピロリジニル基、（Ｎ−メ
チル−２−ピペリジル）メチル基、Ｎ−メチル−３−ピ
ペリジル基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾５は低
級アルキル基又はベンジル基を示し、ｎは０〜２の整数を示
す。）を示す。］で表されるアゾール誘導体又はその酸
付加塩。