DE60220269T2

DE60220269T2 - Kombinationen eines hemmers der sterolabsorption und eines kardiovaskulären wirkstoffes zur behandlung von kardiovaskulären indikationen

Info

Publication number: DE60220269T2
Application number: DE60220269T
Authority: DE
Inventors: Teddy Jamison Bucks County KOSOGLOU; Rudyard Joseph Flemington RESS; John Lebanon STRONY; Enrico P. Princeton VELTRI; William Warren HAUER
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2008-01-17
Anticipated expiration: 2022-01-26
Also published as: CZ20032031A3; SI1385548T1; ECSP074704A; AU2002241903B2; HUP0303923A2; US20030069221A1; NO20033358D0; PT1385548E; ATE362757T1; ES2286233T3; CN1582168A; WO2002058731A2; PL369033A1; AR066143A2; MXPA03006724A; KR20040025889A; IL156585A0; NZ545332A; IL190173A0; DE60220269D1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen und therapeutische Kombinationen, die bestimmte kardiovaskuläre Mittel und Sterolabsorptionsinhibitoren zur Behandlung von Atherosklerose, Erkrankung der Koronararterie und anderer vaskulärer Zustände in Säugetieren umfassen.
Hintergrund der Erfindung
Gefäßkrankheit ist ein Begriff, der im Allgemeinen alle Erkrankungen der Blutgefäße, einschließlich kleiner und großer Arterien und Venen und des Blutflusses umfasst. Die am weitesten verbreitete Form der Gefäßkrankheit ist Atherosklerose, ein Zustand, der mit der Verdickung und Verhärtung der Arterienwand verbunden ist. Die Arteriosklerose der großen Gefäße wird als Atherosklerose bezeichnet. Atherosklerose ist der vorherrschende zugrunde liegende Faktor bei Gefäßerkrankungen, wie Erkrankungen der Koronararterie, Aortaaneurisma, Arterienerkrankungen der unteren Extremitäten und zerebrovaskulärer Erkrankung.
Ein wesentlicher Risikofaktor für Arteriosklerose ist hohes Serumcholesterin. Ein Gesamtcholesterinspiegel von mehr als 225 bis 250 mg/dl wird mit einer signifikanten Erhöhung des Risikos einer Gefäßkrankheit, insbesondere einer koronaren Herzerkrankung, in Verbindung gebracht.
Cholesterylester sind ein Hauptbestandteil atherosklerotischer Läsionen und die Hauptspeicherform von Cholesterin in arteriellen Wandzellen. Die Bildung von Cholesterylestern ist ebenfalls ein Schritt bei der intestinalen Absorption von diätischem Cholesterin. Daher kann die Hemmung der Cholesterylesterbildung und die Reduktion von Serumcholesterin das Fortschreiten der Bildung von atherosklerotischen Läsionen hemmen, die Ansammlung von Cholesterylestern in der arteriellen Wand erniedrigen und die intestinale Absorption von diätischem Cholesterin blockieren.
Die Regulation der Gesamtkörpercholesterinhomöostase in Säugetieren und Tieren involviert die Regulation von diätischem Cholesterin und die Modulation der Cholesterinbiosynthese, der Gallensäurebiosynthese und des Katabolismus von Cholesterin-enthaltenden Plasmalipoproteinen. Die Leber ist das Hauptorgan, das für Cholesterinbiosynthese und -katabolismus verantwortlich ist und ist aus diesem Grund ein wesentlicher Bestimmungsfaktor des Plasmacholesterinspiegels. Die Leber ist der Ort der Synthese und der Sekretion von Lipoproteinen mit sehr geringer Dichte (VLDL), die anschließend in der Zirkulation zu Lipoproteinen mit geringer Dichte (LDL) verstoffwechselt werden. LDL sind die vorherrschenden Cholesterin-tragenden Lipoproteine im Plasma, und eine Erhöhung in ihrer Konzentration wird mit einer erhöhten Atherosklerose korreliert. Wenn die intestinale Cholesterinabsorption durch welche Mittel auch immer erniedrigt wird, wird weniger Cholesterin an die Leber abgegeben. Die Folge dieser Erscheinung ist eine erniedrigte Produktion von hepatischem Lipoprotein (VLDL) und eine Zunahme in der Beseitigung von hepatischem Plasmacholesterin, größtenteils als LDL. Daher ist das Nettoergebnis einer Hemmung der intestinalen Cholesterinabsorption eine Erniedrigung des Plasmacholesterinspiegels.
US-Patente 5,767,115 , 5,624,920 , 5,668,990 , 5,656,624 bzw. 5,688,787 offenbaren Hydroxy-substituierte Azetidinonverbindungen und substituierte β-Lactamverbindungen, die zur Senkung von Cholesterin und/oder bei der Hemmung der Bildung von Cholesterin-enthaltenden Läsionen in Säugetierarterienwänden nützlich sind. US-Patente 5,846,966 bzw. 5,661,145 offenbaren Hydroxy-substituierte Azetidinonverbindungen oder substituierte β-Lactamverbindungen in Kombination mit HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren zur Vermeidung oder Behandlung von Atherosklerose und zur Erniedrigung des Plasmacholesterinspiegels.
Die PCT-Patentanmeldung Nr. WO 00/38725 offenbart kardiovaskuläre therapeutische Kombinationen, die einen ilealen Gallensäuretransportinhibitor oder einen Cholesterylestertransportproteininhibitor in Kombination mit einem Fibransäurederivat, einem Nicotinsäurederivat, einem mikrosomalen Triglyceridtransferproteininhibitor, einem Cholesterinabsorptionsantagonist, Phytosterol, Stanol, einem antihypertensiven Mittel oder einem Gallensäurekomplexbildner einschließen.
US-Patent 5,698,527 offenbart Ergostanonderivate, die mit Disacchariden, wie Cholesterinabsorptionsinhibitoren, substituiert sind, die alleine oder in Kombination mit anderen Cholesterin-erniedrigenden Mitteln angewandt werden, die für die Behandlung von Hypercholesterinämie und verwandten Erkrankungen nützlich sind.
Andere vaskuläre Zustände koexistieren häufig mit Cholesterinspiegeln, die mit Atherosklerose in Verbindung gebracht werden. Diese können Hypertonie, Angina und/oder Arrhythmie einschließen. Die Bedeutung von z.B. erhöhtem Blutdruck als einem Risikofaktor für Atherosklerose, kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankung bei sowohl Männern als auch Frauen, wurde in einer großen Anzahl von epidemiologischen Studien geklärt.
Klinische Studien zur Erniedrigung des Blutdrucks unter Verwendung kardiovaskulärer Mittel, einschließlich z.B. Calciumkanalblockern, zeigten vorteilhafte Effekte bei der Behandlung von früheren atherosklerotischen Läsionen (siehe z.B. Lichtien, P.R. et al.: Lancet, 335: 1109–1113 (1990) und Waters, D. et al., Circulation 82: 1940–1953 (1990)). Scott (PCT-Patentanmeldung Nr. WO 99/11260 ) beschreibt Kombinationen eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors mit einem antihypertensiven Mittel zur Behandlung von Atherosklerose und anderen Symptomen mit einem Risiko vaskulärer Erkrankung. Zusätzlich beschreiben Egon et al. (PCT-Patentanmeldung WO 96/40255 ) eine Kombinationstherapie antihypertensiver Mittel, einschließlich Eplerenon- und Angiotensin-II-Antagonisten, zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankung.
Trotz kürzlicher Fortschritte bei der Behandlung von Gefäßkrankheiten verbleibt in der Technik der Bedarf an verbesserten Zusammensetzungen und Behandlungen für Atherosklerose, andere Gefäßkrankheiten und Zustände, die mit Gefäßkrankheiten, wie Hypertonie, Atherosklerose und Hyperlipidämie, assoziiert sind.
WO 95/35277 beschreibt substituierte Azetidinon-hypercholesterinämische Mittel und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, sowie ein Verfahren zur Erniedrigung des Cholesterins durch Verabreichung besagter Verbindungen, alleine oder in Kombination mit einem Cholesterinbiosyntheseinhibitor und pharmazeutische Verbindungen, die diese enthalten.
Thompson J.F. et al., "Expert opinion an investigational drugs", Bd. 9, Nr. 11, Dezember 2000 berichtet über Kombinationstherapien, einschließlich Verbindungen mit verschiedenen offenbarten Wirkungsmechanismen. Das Dokument erwähnt Nicotinsäure, Gallensäurekomplexbildner, HMGCoA-Reduktaseinhibitoren, Cholesterinabsorptionsinhibitoren, Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferaseinhibitoren und deren therapeutische Formen und Stoffwechselziele. Das Dokument erwähnt, dass in einigen Fällen eine erhöhte Wirksamkeit für kardiovaskuläre Indikationen durch die Kombination von zwei oder mehreren der Verbindungen, die in diesem Dokument diskutiert werden, erreicht werden kann.
WO 02/081454 (Stand der Technik gemäß Artikel 54(3) EPÜ) bezieht sich auf Arylsäurederivate. Die Verbindungen gelten als hyperlipidämisch, antihyperglykämisch aktive Verbindungen.
WO 02/50068 (Stand der Technik gemäß Artikel 54(3) EPÜ) beschreibt Diphenylazetidinonderivate. Die Verbindungen gelten als geeignet für die Verwendung als z.B. hyperlipidämische Wirkstoffe.
WO 02/50027 (Stand der Technik gemäß Artikel 54(3) EPÜ) bezieht sich auf 1,2-Diphenylazetidinone und die Verwendung davon zur Behandlung von Erkrankungen des Lipidstoffwechsels, wie z.B. Hyperlipidämien.
WO 02/26729 (Stand der Technik gemäß Artikel 54(3) EPÜ) beschreibt Benzopyrancarbonsäurederivate für die Behandlung von Diabetes und Lipiderkrankungen. Besagte Benzopyrancarbonsäurederivate gelten als wirkungsvolle Agonisten für PPARα und/oder γ, und sind daher für die Behandlung, Kontrolle oder Prävention von Nicht-Insulin-abhängiger Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Atherosklerose, Fettleibigkeit, vaskulärer Restenose, Entzündung und anderer PPARα- und/oder -γ-vermittelten Krankheiten, Erkrankungen und Zuständen nützlich.
WO 02/064094 (Stand der Technik gemäß Artikel 54(3) EPÜ) befasst sich mit 2-Aryloxy-2-arylalkansäuren, die als therapeutische Verbindungen bei der Behandlung und der Prävention von Typ 2 Diabetes mellitus nützlich sind.
WO 02/50060 (Stand der Technik gemäß Artikel 54(3) EPÜ) bezieht sich auf Diphenylazetidinonderivate, die als geeignet für die Verwendung als hyperlipidämische Wirkstoffe gelten.
Zusammenfassung der Erfindung
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung bereit, die (a) zumindest einen Sterolabsorptionsinhibitor gemäß der unten stehenden Formel (I) oder (II) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat hiervon; und (b) zumindest ein kardiovaskuläres Mittel zur Behandlung von kardiovaskulären Zuständen, Diabetes, Fettleibigkeit und/oder zur Erniedrigung der Konzentration eines Sterols im Plasma eines Säugetiers umfasst, das sich von dem zumindest einen Sterolabsorptionsinhibitor unterscheidet und aus den unten aufgelisteten Verbindungen ausgewählt ist.
Therapeutische Kombinationen werden ebenfalls bereitgestellt, umfassend: (a) eine erste Menge von zumindest einem Sterolabsorptionsinhibitor gemäß unten stehender Formel (I) oder (II) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat hiervon; und (b) eine zweite Menge von zumindest einem kardiovaskulären Mittel zur Behandlung von kardiovaskulären Zuständen in einem Säugetier, das sich von dem zumindest einem Sterolabsorptionsinhibitor unterscheidet und aus den unten aufgelisteten Verbindung ausgewählt ist, wobei die erste Menge und die zweite Menge zusammen eine therapeutisch wirkungsvolle Menge für die Behandlung oder Prävention einer Gefäßkrankheit, Diabetes, Fettleibigkeit und/oder zur Erniedrigung einer Konzentration eines Sterols im Plasma eines Säugetiers umfassen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung oder Prävention von Gefäßkrankheiten, Fettleibigkeit, Diabetes und/oder zur Erniedrigung einer Konzentration eines Sterols im Plasma eines Säugetiers, die eine therapeutisch wirkungsvolle Menge der oben genannten Zusammensetzungen oder therapeutischen Kombinationen und einen therapeutisch akzeptablen Träger umfassen, werden ebenfalls bereitgestellt. Die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention von Gefäßkrankheiten, Fettleibigkeit, Diabetes oder zur Erniedrigung einer Konzentration eines Sterols im Plasma eines Säugetiers, umfassend den Schritt der Verabreichung einer wirkungsvollen Menge der obigen Zusammensetzungen oder therapeutischen Kombinationen an ein Säugetier, welches einer solchen Behandlung bedarf, wird ebenfalls bereitgestellt.
Detaillierte Beschreibung
In einer Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Zusammensetzungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, therapeutische Kombinationen, Kits und Verfahren zur Behandlung unter Verwendung derselben, umfassend (a) zumindest einen (einen oder mehrere) Sterolabsorptionsinhibitor(en) gemäß der unten stehenden Formel (I) oder (II) und (b) zumindest ein (ein oder mehrere) kardiovaskuläre(s) Mittel, das/die sich von dem/den Sterolabsorptionsinhibitor(en) (Bestandteil (a)) unterscheidet/unterscheiden und aus den unten aufgelisteten Verbindungen ausgewählt ist/sind.
Die Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung können in einer therapeutisch wirksamen Menge an ein Säugetier verabreicht werden, das einer solchen Behandlung bedarf, um Gefäßkrankheiten, wie Atherosklerose, Hyperlipidämie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Sitosterolämie), Hypertonie, vaskulärer Inflammation, Angina, Herzrhythmusstörungen, Schlaganfall, sowie Diabetes, und Fettleibigkeit zu behandeln und/oder um den Spiegel von Sterol(en) im Plasma zu erniedrigen. Die Zusammensetzungen und Behandlungen können mittels jeglichen geeigneten Mittels verabreicht werden, das zu einer Kontaktierung dieser Verbindungen mit der Wirkungsstelle im Körper führt, z.B. im Plasma, in der Leber oder im Dünndarm eines Säugetiers oder Menschen.
"Kardiovaskuläre Mittel", wie hier verwendet, die verwendet werden können, um die Gefäßkrankheiten der vorliegenden Erfindung, Fettleibigkeit oder Diabetes zu behandeln und/oder um den Spiegel von Sterol(en) im Plasma zu reduzieren, sind Mitglieder von verschiedenen Klassen, einschließlich Calciumkanalblockern, Angiotensin-umwandelnden Enzym-(angiotensinconverting enzyme = ACE)-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Diuretika, Adrenolytika, einschließlich beta-Rezeptorenblockern und alpha-Rezeptorenblockern, adrenergischen Stimulanzien, Koronarvasodilatoren, blutdrucksenkenden Mitteln, Diuretika, antianginöse Mittel und Kombinationen davon. Die Phrase "kardiovaskuläre Mittel", wie hier verwendet, schließt HMGCoA-Reduktaseinhibitoren nicht ein. Die wie oben definierten kardiovaskulären Mittel sind chemisch oder strukturell von dem/den unten diskutierten Sterolabsorptionsinhibitor(en) verschieden, z.B. enthalten sie ein oder mehrere unterschiedliche Atome, haben eine unterschiedliche Anordnung von Atomen oder eine unterschiedliche Anzahl von einem oder mehreren Atomen als der/die unten diskutierte(n) Sterolabsorptionsinhibitor(en).
Nützliche "Adrenolytika" schließen diejenigen Verbindungen ein, die β-Rezeptorinhibitoren und/oder α-Rezeptorinhibitoren sind. Adrenolytika, die β-Rezeptorinhibitoren sind, schließen eine Klasse von Wirkstoffen ein, die den kardiovaskulären Effekten der Katecholamine bei Hypertonie, Angina pectoris und Herzrhythmusstörungen entgegenwirken. β-Rezeptorenblocker schließen Bunolol-hydrochlorid (1(2H)-Naphthalinon,5-[3-(1,1-Dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-hydrochlorid, CAS RN 31969-05-8, das von Parke-Davis erhältlich ist); Acebutolol (+N-[3-Acetyl-4-[2-hydroxy-3-[(1-methylethyl)amino]propoxy]phenyl]-butanamid, oder (+)-3'-Acetyl-4'-[2-hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy]butyranilid); Acebutolol-hydrochlorid (wie N-[3-Acetyl-4-[2-hydroxy-3-[1-methyl-ethyl)amino]propoxy]phenyl]monohydrochlorid, (+)-3'-Acetyl-4'-[2-hydroxy-3- (isopropylamino)propoxy]butyranilid-monohydrochlorid, z.B. SECTRAL^®-Kapseln, erhältlich von Wyeth-Ayerst); Alprenolol-hydrochlorid, (2-Propanol, 1-[(1-Methylethyl)amino]-3-(2-(2-propenyl)phenoxy]hydrochlorid, CAS RN 13707-88-5 siehe NL-Patentanmeldung Nr. 6,605,692 ); Atenolol (wie Benzolacetamid-4-[2'-hydroxy-3'-[(1-methylethyl)amino]propoxy], Z.B. TENORMIN^® i.v. Injektion, erhältlich von AstraZeneca); Carteolol-hydrochlorid (wie 5-[3-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon-monohydrochlorid, z.B., Cartrol^®-Filmtab^®-Tabletten, erhältlich von Abbott); Celiprololhydrochlorid (3-[3-Acetyl-4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxyl]phenyl]-1,1-diethylharnstoff-monohydrochlorid, CAS RN 57470-78-7, siehe auch US-Patent 4,034,009 ); Cetamolol-hydrochlorid (Acetamide, 2-[2-[3-(1,1-Dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]phenoxy]-N-methyl-monohydrochlorid, CAS RN 77590-95-5, siehe auch US-Patent 4,059,622 ); Labetalol-hydrochlorid (wie 5-[1-Hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl]salicylamid-monohydrochlorid, z.B., NORMODYNE^®-Tabletten, erhältlich von Schering); Esmolol-hydrochlorid ((+)-Methyl-p-[2-hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy]hydrocinnamat-hydrochlorid, z.B., BREVIBLOC^®-Injektion, erhältlich von Baxter); Levobetaxolol-hydrochlorid (wie (S)-1-[p-[2-(Cyclopropylmethoxy)ethyl]phenoxy]-3-(isopropylamino)-2-propanol-hydrochlorid, z.B., BETAXON^TM ophthalmologische Suspension, erhältlich von Alcon); Levobunolol-hydrochlorid (wie (–)-5-[3-(tert-Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-hydrochlorid, Z.B. BETAGAN^® Liguifilm^® mit C CAP^®- Compliance Cap, erhältlich von Allergan); Nadolol (wie 1-(tert-Butylamino)-3-[(5,6,7,8-tetrahydro-cis-6,7-dihydroxy-1-naphthyl)oxy]-2-propanol, z.B. Nadolol-Tabletten, erhältlich von Mylan); Practolol (Acetamid, N-[4-[2-Hydroxy-3-[1-methylethyl)amino]propoxy]-phenyl], CAS RN 6673-35-4, siehe auch US Patent 3,408,387 ); Propranolol-hydrochlorid (1-(Isopropylamino)-3-(1-naphthyloxy)-2-propanolhydrochlorid CAS RN 318-98-9); Sotalol-hydrochlorid (wie d,I-N-[4-[1-Hydroxy-2-[(1-methylethyl)amino]ethyl]phenyl]-methansulfonamidmonohydrochlorid, z.B. BETAPACE AF^TM-Tabletten, erhältlich von Berlex); Timolol (2-Propanol, 1-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-3-[[4-4(4-morpholinyl)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]oxy]-hemihydrat, (S)-, CAS RN 91524-16-2); Timololmaleat (S)-1-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-3-[[4-(4-morpholinyl)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]oxy]-2-propanol-(Z)-2-butendioat-(1:1)-Salz, CAS RN 26921-17-5); Bisoprolol(2-Propanol, 1-[4-[[2-(1-Methylethoxy)ethoxy]methyl]phenoxyl]-3-[(1-methylethyl)-amino]-, (+), CAS RN 66722-44-9); Bisoprololfumarat (wie (+)-1-[4-[[2-(1-Methylethoxy)ethoxy]methyl]phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol-(E)-2-butendioat-(2:1) (Salz), z. B., ZEBETA^TM-Tabletten, erhältlich von Lederle Consumer); Nebivalol (2H-1-Benzopyran-2-methanol, αα'-[Iminobis(methylen)]-bis-[6-fluor-3,4-dihydro-, CAS RN 99200-09-6, siehe auch US-Patent 4,654,362 ); Cicloprololhydrochlorid, wie 2-Propanol,1-[4-[2-(Cyclopropylmethoxy)ethoxy]phenoxy]-3-[1-methylethyl)amino]-hydrochlorid, A.A.S. RN 63686-79-3); und Dexpropranolol-hydrochlorid (2-Propanol, 1-[1-Methylethyl)amino]-3-(1-naphthalinyloxy)-hydrochlorid (CAS RN 13071-11-9); Diacetolol-hydrochlorid (Acetamid, N-[3-Acetyl-4-[2-hydroxy-3-[(1-methylethyl)amino]propoxy][phenyl]-monohydrochlorid CAS RN 69796-04-9); Dilevalol-hydrochlorid (Benzamid, 2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-[1-methyl-3-phenylpropyl)amino]-ethyl]monohydrochlorid, CAS RN 75659-08-4); Exaprolol-hydrochlorid (2-Propanol, 1-(2-Cyclohexylphenoxy)-3-[(1-methylethyl)amino]-hydrochlorid CAS RN 59333-90-3); Flestololsulfat (Benzoesäure, 2-Fluor-3-[[2-[aminocarbonyl)amino]-1-dimethylethyl]amino]-2-hydroxypropylester-(+)-sulfat-(1:1) (Salz), CAS RN 88844-73-9; Metalol-hydrochlorid (Methansulfonamid, N-[4-[1-Hydroxy-2-(methylamino)propyl]phenyl]-monohydrochlorid CAS RN 7701-65-7); Metoprolol (2-Propanol, 1-[4-(2-Methoxyethyl)phenoxy]-3-[1-methylethyl)amino]-; CAS RN 37350-58-6); Metoprolol-tartrat (wie 2-Propanol, 1-[4-(2-Methoxyethyl)phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino], z.B., LOPRESSOR^®, erhältlich von Novartis); Pamatololsulfat (Carbamidsäure, [2-[4-[2-Hydroxy-3-[(1-methylethyl)amino]propoxyl]phenyl]ethyl]-methylester-(+)-sulfat (Salz) (2:1), CAS RN 59954-01-7); Penbutololsulfat (2-Propanol, 1-(2-Cyclopentylphenoxy)-3-[1,1-dimethylethyl)-amino]-1, (S)-sulfat (2: 1) (Salz), CAS RN 38363-32-5); Tiprenolol-hydrochlorid (Propanol, 1-[(1-Methylethyl)amino]-3-[2-(methylthio)-phenoxy]-hydrochlorid, (+), CAS RN 3983243-4); Tolamolol (Benzamid, 4-[2-[(2-Hydroxy-3-(2-methylphenoxy)propyl]amino]ethoxyl], CAS RN 38103-61-6) ein.
Adrenerge Rezeptoren, die α-Rezeptorinhibitoren sind, fungieren, um die Vasokonstruktion, die durch endogene Katecholamine induziert wird, zu blockieren. Der resultierende Abfall des peripheren Widerstands führt zu einem Abfall des durchschnittlichen Blutdrucks. Das Ausmaß dieses Effekts ist abhängig vom Grad des sympathischen Tonus zu der Zeit, zu dem der Antagonist verabreicht wird.
Geeignete adrenerge Rezeptoren, die α-Rezeptorinhibitoren sind, schließen Fenspirid-hydrochlorid (das wie in US-Patent 3,399,192 offenbart hergestellt werden kann); Proroxan (CAS RN 33743-96-3); Alfuzosin hydrochlorid (CAS RN: 81403-68-1); und Labetalol-hydrochlorid, wie oben beschrieben, oder Kombinationen davon ein.
Adrenolytika mit α- und α-Rezeptorinhibitoraktivität, die mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen Dihydroergotaminmesylat (wie Ergotaman-3',6',18-trion,9,10-Dihydro-12'-hydroxy-2'-methyl-5'-(phenylmethyl)-(5'-(alpha))-monomethansulfonat, z.B. die von Novartis erhältliche DHE 45^®-Injektion), Carvedilol (wie (+)-1-(Carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(o-methoxyphenoxy)ethyl]amino]-2-propanol, z.B., COREG^®-Tabletten, erhältlich von SmithKline Beecham); Labetalol (wie 5-[1-Hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl]salicylamid-monohydrochlorid, z.B. NORMODYNE^®-Tabletten, erhältlich von Schering); Bretyliumtosylat (Benzolmethanaminium, 2-Brom-N-ethyl-N,N-dimethyl-Salz mit 4-Methylbenzolsulfonsäure (1:1) CAS RN 61-75-6); Phentolaminmesylat (Phenol, 3-[[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)methyl](4-methylphenyl)amino]monomethansulfonat (Salz) CAS RN 65-28-1); Solypertintartrat (5H-1,3-Dioxolo[4,5-f]-indol, 7-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-(2R,3R)-2,3-dihydroxybutandioat (1:1) CAS RN 5591-43-5); Zolertinhydrochlorid (Piperazin, 1-Phenyl-4-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]monohydrochlorid (8Cl, 9Cl) CAS RN 7241-94-3) ein.
Vaskuläre Zustände können durch Hypertonie verursacht oder verschlimmert werden. Hypertonie ist als ein persistenter hoher Blutdruck definiert. Im Allgemeinen werden Erwachsene als hypertonisch klassifiziert, wenn der systolische Blutdruck persistent über 140 mmHg liegt, oder wenn der diastolische Blutdruck über 90 mmHg liegt. Die Langzeitrisiken für eine kardiovaskuläre Sterblichkeit nehmen in einer direkten Beziehung zu persistentem Blutdruck zu. Geeignete Beispiele für blutdrucksenkende Mittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen Althiazid (2H-1,2,4-Benzothiadiazin-7-sulfonamid, 6-Chlor-3,4-dihydro-3-[(2-propenylthio)methyl]-1,1-dioxid CAS RN 5588-16-9); Benzthiazid (2H-1,2,4-Benzothiadiazin-7-sulfonamid, 6-Chlor-3[[(phenylmethyl)thio]methyl]-1,1-dioxid CAS RN 91-33-8); Captopril (L-Prolin, 1-[(2S)-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl]- CAS RN 62571-86-2); Carvedilol (2-Propanol, 1-(9H-Carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino]- CAS RN 72956-09-3), Chiorthiazid (Natrium-2-Propanol, 1-(9H-Carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino]- CAS RN 72956-09-3); Clonidinhydrochlorid (1H-Imidazol-2-amin, N-(2,6-Dichlorphenyl)-4,5-dihydromonohydrochlorid CAS RN 4205-91-8); Cyclothiazid (2H-1,2,4-Benzothiadiazin-7-sulfonamid, 3-Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-6-chlor-3,4-dihydro-1,1-dioxid CAS RN 2259-96-3); Delapril-hydrochlorid (2H-1,2,4-Benzothiadiazin-7-sulfonamid, 3-Bicyclo[2.2.1]hept5-en-2-yl-6-chlor-3,4-dihydro-1,1-dioxid CAS RN 2259-96-3); Dilevalol-hydrochloride (2H-1,2,4-Benzothiadiazin-7-sulfonamid, 3-Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-yl-6-chlor-3,4-dihydro-,1,1-dioxid CAS RN 2259-96-3); Delapril-hydrochlorid (Glycin, N-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-alanyl-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)monohydrochlorid CAS RN 83435-67-0); Doxazosinmesylat (Piperazin, 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)carbonyl]-monomethansulfonat CAS RN77883-43-3); Fosinoprilnatrium (L-Prolin, 4-Cyclohexyl-1-[[(R)-[(1S)-2-methyl-1-(1-oxopropoxy)propox); Moexipril-hydrochlorid (3-Isochinolincarbonsäure, 2-[(2S)-2-[[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-monohydrochlorid, (3S)- CAS RN 82586-52-5); Monatepilmaleat (1-Piperazinbutanamid, N-(6,11-Dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yl)-4-(4-fluorphenyl)-, (+)-, (Z)-2-Butendioat (1:1) (+)-N-(6,11-Oihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yl)-4-(p-fluorphenyl)-1-piperazinbutyramidmaleat (1:1) CAS RN 132046-06-1), Metoprololsuccinat (Butandisäure, verglichen mit 1-[4-(2-Methoxyethyl)phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol (1:2) CAS RN 98418-47-4); Guanfacin-hydrochlorid (Benzolacetamid, N-(Aminoiminomethyl)-2,6-Dichlor-monohydrochlorid CAS RN 29110-48-3; Methyldopa (L-Tyrosin, 3-Hydroxy-alpha-methyl- CAS RN 555-30-6); Chinaprilat (3-Isochinolincarbonsäure, 2-[(2S)-2-[[(1S)-1-Carboxy-3-phenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-(3S)- CAS RN 82768-85-2); Chinapril-hydrochlorid (3-Isochinolincarbonsäure, 2-[(2S)-2-[[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)phenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydromonohydrochlorid, (3S)- CAS RN 82586-55-8); Primidolol (2,4(1H,3H)-Pyrimidindion, 1-[2-[[2-Hydroxy-3-(methylphenoxy)propyl]amino]ethyl]-5-methyl- CAS RN 67227-55-8); Prazosin-hydrochlorid (Piperazin, 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furanylcarbonyl)-monohydrochlorid CAS RN 19237-84-4); Pelanserin-hydrochlorid (2,4-(1H,3H)-Chinazolindion, 3-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)propyl]-monohydrochlorid CAS RN 42877-18-9); Phenoxybenzamin-hydrochlorid (Benzolmethanamin, N-(2-Chlorethyl)-N-(1-methyl-2-phenoxyethyl)-hydrochlorid CAS RN 63-92-3); Candesartan-cilexetil (1H-Benzimidazol-7-carbonsäure, 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-1-[[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethylester CAS RN 145040-37-5); Telmisartan (1,1-Biphenyl]-2-carbonsäure, 4'-[(1,4-Dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1H-benzimidazol]-1'-yl)methyl]- CAS RN 144701-48-4); Candesartan (1H-Benzimidazol-7-carbonsäure, 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5- yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]- CAS RN 139481-59-7); Amlodipinmesylat (3,5-Pyridindicarbonsäure, 2-[(2-Aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorphenyl)-1,4-Dihydro-6-methyl-3-ethyl-5-methylester-monobenzolsulfonate CAS RN 111470-99-6); Amlodipinmaleat (3,5-Pyridindicarbonsäure, 2-[(2-Aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3-ethyl-5-methylester, (2Z)-2-Butendioat(1:1) CAS RN 88150-47-4); Terazosinhydrochlorid (Piperazin, 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-[(tetrahydro-2-furanyl)carbonyl]-monohydrochlorid CAS RN 63074-08-8); Bevantolol-hydrochlorid (2-Propanol, 1-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]amino]-3-(3-methylphenoxy)-hydrochlorid CAS RN 42864-78-8); Ramipril (Cyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure, 1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]octahydro-(2S, 3aS, 6aS)- CAS RN 87333-19-5) ein.
Ein Angiotensinsystem-Inhibitor ist ein Mittel, das mit der Funktion, der Synthese oder dem Katabolismus von Angiotensin II interferiert. Diese Mittel, die mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen Angiotensin-converting Enzym (ACE)-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Mittel, die den Katabolismus von Angiotensin-II aktivieren und Mittel, die die Synthese von Angiotensin-I verhindern, aus welchem Angiotensin-II schließlich hergeleitet wird, ein. Das Renin-Angiotensin-System ist in die Regulation der Hämodynamik und des Wasser- und Elektrolyt-Gleichgewichts involviert. Faktoren, die die Blutmenge, die Nierenperfusion oder die Na⁺-Konzentration im Plasma erniedrigen, neigen dazu, das System zu aktivieren, während Faktoren, die diese Parameter erhöhen, dazu neigen, seine Funktion zu unterdrücken. Angiotensin-I und Angiotensin-II werden mittels des enzymatischen Renin-Angiotensin-Wegs synthetisiert. Der Syntheseprozess wird initiiert, wenn das Enzym Renin auf Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin im Blutplasma, wirkt, um das Decapeptid Angiotensin-I zu produzieren. Angiotensin-I wird mittels des Angiotensin-converting Enzym (ACE) zu Angiotensin-II umgewandelt. Letzteres ist eine aktive blutdrucksteigernde Substanz, die als ursächlicher Wirkstoff mit verschiedenen Formen der Hypertonie in verschiedenen Säugetierspecies in Zusammenhang gebracht wurde.
"Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten" sind Verbindungen, die mit der Aktivität von Angiotensin-II über die Bindung an Angiotensin-II-Rezeptoren und Eingreifen in deren Aktivität interferieren. Wohlbekannte Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen Peptidverbindungen und Nicht-Peptidverbindungen ein. Beispiele für Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten schließen ein: Candesartan Cilexetil (1H-Benzimidazol-7-carbonsäure, 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1-[[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethylester) CAS RN 145040-37-5); Telmisartan ([1,1'-Biphenyl]-2-carbonsäure, 4'-[(1,4'-Dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1H-benzimidazol]-1'-yl)methyl]- CAS RN 144701-48-4); Candesartan (1H-Benzimidazol-7-carbonsäure, 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]- CAS RN 139481-59-7); Losartankalium (1H-Imidazol-5-methanol, 2-Butyl-4-chlor-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-monokalium); Irbesartan (1,3-Diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on, 2-Butyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-yl]methyl]- CAS RN 138402-11-6).
"Angiotensin-converting Enzym (ACE)" ist ein Enzym, das die Umwandlung von Angiotensin-I zu Angiotensin-II katalysiert. ACE-Inhibitoren, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen Aminosäuren und Derivate davon, Peptide, einschließlich Di- und Tripeptide und Antikörper gegen ABC ein, die durch die Hemmung der Aktivität von ACE in das Renin-Angiotensinsystem eingreifen, und damit die Bildung der blutdrucksteigernden Substanz Angiotensin-II reduzieren oder ausschalten. ACE-Inhibitoren wurden verwendet, um Hypertonie, kongestive Herzinsuffizienz, Herzinfarkt und Nierenerkrankungen medizinisch zu behandeln. Geeignete ACE-Inhibitoren schließen Benazepril-hydrochlorid (wie 3-[[1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenyl-(1S)-propyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-(3S)-benzazepin-1-essigsäure-monohydrochlorid, z.B., LOTREL^®-Kapseln, erhältlich von Novartis); Captopril (wie 1-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropionyl]-L-prolin, z.B., CAPTOPRIL-Tabletten, erhältlich von Mylan); Fosinopril (wie L-prolin, 4-Cyclohexyl-1-[[[2-methyl-1-(1-oxopropoxy)propoxy]-(4-phenylbutyl)phosphinyl]acetyl]-, Natriumsalz, trans, z.B. MONOPRIL^®-Tabletten, erhältlich von Bristol-Myers Squibb); Moexiprlhydrochlorid (wie [3S[2[R*(R*)],3R*]]-2-[2-[[1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isochinolincarbonsäure-monohydrochlorid, z.B., UNIRETIC^®-Tabletten, erhältlich von Schwarz); Perindopril Erbumin (wie 2S,3aS,7aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-Carboxybutyl]alanyl]hexahydro-2-indolincarbonsäure, 1-Ethylester, Verbindung mit tert-Butylamin (1:1), z.B., ACEON^®-Tabletten, erhältlich von Solvay); Chinapril (wie [3S-[2[R*(R*)],3R*]]-2-[2-[[(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolincarbonsäure-monohydrochlorid, z.B., ACCURETIC^®-Tabletten, erhältlich von Parke-Davis); Ramipril (wie 2-Aza-bicyclo[3.3.0]-octan-3-carbonsäurederivat, z.B., ALTACE^®-Kapseln, erhältlich von Monarch); Enalaprilmaleat (wie (S)-1-[N-[1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-L-prolin-(Z)-2-butendioatsalz (1:1), z.B., VASOTEC^®-Tabletten, erhältlich von Merck); Lisinopril (wie (S)-1-[N2-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl]-L-prolin-dihydrat, z.B., PRINZIDE^®-Tabletten, erhältlich von Merck); Delapril (das wie in US-Patent 4,385,051 offenbart hergestellt werden kann); und Spirapril (das wie in US-Patent 4,470,972 offenbart hergestellt werden kann); Benazeprilat (1H-1-Benzazepin-1-essigsäure, 3-[[(1S)-1-Carboxy-3-phenylpropyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-(3S)- CAS RN 86541-78-8); Delapril-hydrochlorid (Glycin, N-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-alanyl-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)monohydrochlorid CAS RN 83435-67-0); Fosinoprilnatrium (L-Prolin, 4-Cyclohexyl-1-[[(R)-[(1S)-2-methyl-1-(1-oxopropoxy)propoxy](4-phenylbutyl)phosphinyl]-acetyl]-, Natriumsalz, (4S)- CAS RN 88889-14-9); Libenzapril (1H-1-Benzazepin-1-essigsäure, 3-[[(1S)-5-Amino-1-carboxypentyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-(3S)- CAS RN 109214-55-3); Pentopril (1H-Indol-1-pentansäure, 2-Carboxy-2,3-dihydro-alpha,gammadimethyl-delta-oxo-alpha-ethylester-(-alpha-R,gamma-R,2S) CAS RN 82924-03-6); Perindopril (1H-Indol-2-carbonsäure, 1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)butyl]amino]-1-oxopropyl]octahydro-, (2S,3a5,7aS)- CAS RN 82834-16-0); Chinapril-hydrochlorid (3-Isochinolincarbonsäure, 2-[(2S)-2-[[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-monohydrochlorid, (3S)-CAS RN 82586-55-); Chinaprilat-(3-isochinolincarbonsäure, 2-[(2S)-2-[[(1S)-1-Carboxy-3-phenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]1,2,3,4-tetrahydro-(3S)- CAS RN 82768-85-2); Spiraprilhydrochlorid (1,4-Dithia-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure, 7-[(2S)-2-[[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]monohydrochlorid, (8S)- CAS RN 94841-17-5); Spiraprilat (1,4-Dithia-7-azaspiro[4.4]nonan-8-carbonsäure, 7-[(2S)-2-[[(1S)-1-Carboxy-3-phenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]-(8S)- CAS RN 83602-05-5); Teprotid (Bradykininpotentiator BPP9a CAS RN 35115-60-7); Lisinopril (L-Prolin, N2-[(1S)-1-Carboxy-3-phenylpropyl]-L-lysyl- CAS RN 76547-98-3); Zofenopril (L-Prolin, 1-[(2S)-3-(Benzoylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4-(phenylthio)-, Calciumsalz (2:1), (4S)- CAS RN 81938-43-4) ein.
"Calciumkanalblocker" sind eine chemisch diverse Klasse von Verbindungen, die bei der Kontrolle einer Vielfalt von Erkrankungen, einschließlich verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen, wie Hypertonie, Angina und Herzrhythmusstörungen (Fleckenstein, Cir. Res. V. 52 (Suppl. 1), S. 13–16 (1983); Fleckenstein, Experimental Facts and Therapeutic Prospects, John Wiley, New York (1983); McCall D., Curr. Pract. Cardiol., v. 10, S. 1–11 (1985), eine wichtige therapeutische Bedeutung haben. Calciumkanalblocker sind eine heterogene Gruppe von Wirkstoffen, die den Eintritt von Calcium in Zellen durch die Regulation der zellulären Calciumkanäle verhindern oder verlangsamen (Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage, Mack Publishing Company, Eaton, PA, S. 963 (1995)). Calciumkanalblocker, die für die vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen, ohne darauf limitiert zu sein, das Mesylatsalz von Amlodipin (wie 3-Ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat-benzolsulfonat, z.B. NORVASC^®, welches von Pfizer verfügbar ist); Clentiazemmaleat (1,5-Benzothiazepin-4(5H)-on, 3-(Acetyloxy)-8-chlor-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-(2S-cis)-, (Z)-2-Butendioat (1:1), siehe auch US-Patent 4,567,195 ); Isradipin (3,5-Pyridindicarbonsäure, 4-(4-Benzofurazanyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-methyl-1-methylethylester, (+)-4-(4-Benzofurazanyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat, siehe auch US-Patent 4,466,972 ); Nimodipin (wie Isopropyl-2-methoxyethyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarboxylat, z.B. NIMOTOP^®, verfügbar von Bayer); Felodipin (wie Ethylmethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat, z.B. PLENDIL^® Extended-Release-Tabletten, die von AstraZeneca LP erhältlich sind); Nilvadipin (3,5-Pyridindicarbonsäure, 2-Cyano-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-, 3-Methyl-5-(1-methylethyl)ester, siehe auch US-Patent 3,799,934 ); Nifedipin (wie 3,5-Pyridindicarbonsäure, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)dimethylester, z.B. PROCARDIA XL^® Extended-Release-Tabletten, die von Pfizer erhältlich sind); Diltiazem-hydrochlorid (wie 1,5-Benzothiazepin-4(5H)-an-3-(Acetyloxy)-5[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2(4-methoxyphenyl)-monohydrochlorid, (+)-cis, z.B., TIAZAC^®-Kapseln, die von Forest erhältlich sind); Verapamil-hydrochlorid (wie Benzolacetonitril, (alpha)-[[3-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]propyl]-3,4-dimethoxy-(alpha)-(1-methylethyl)-hydrochlorid, z.B. ISOPTIN^® SR-Tabletten, die von Knoll Labs erhältlich sind); Teludipin-hydrochlorid (3,5-Pyridindicarbonsäure, 2-[[Dimethylamino)methyl]-4-[2-[(1E)-3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl]phenyl]-1,4-dihydro-6-methyl-diethylester monohydrochlorid) CAS RN 108700-03-4); Belfosdil (Phosphonsäure, [2-(2-Phenoxyethyl)-1,3-propandiyl]bis-tetrabutylester CAS RN 103486-79-9); Fostedil (Phosphonsäure, [[4-(2-Benzothiazolyl)phenyl]methyl]-diethylester CAS RN 75889-62-2) ein.
Kardiovaskuläre Mittel der vorliegenden Erfindung, die ebenfalls als "antianginöse Mittel" wirken, sind in der vorliegenden Erfindung nützlich. Angina schließt diejenigen Symptome ein, die auftreten, wenn die myokardiale Sauerstoffverfügbarkeit nicht ausreichend ist, um den myokardialen Sauerstoffbedarf zu decken. Beispiele für diese Mittel schließen ein: Ranolazin-hydrochlorid (1-Piperazinacetamid, N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]-dihydrochlorid CAS RN 95635-56-6); Betaxolol-hydrochlorid (2-Propanol, 1-[4-[2-(Cyclopropylmethoxy)ethyl]phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-hydrochlorid CAS RN63659-19-8); Butoprozin-hydrochlorid (Methanon, [4-[3-(Dibutylamino)propoxy]phenyl](2-ethyl-3-indolizinyl)-monohydrochlorid CAS RN 62134-34-3); Cinepazetmaleat-1-piperazinessigsäure, (4-[1-Oxo-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propenyl]-ethylester, (2Z)-2-Butendioat (1:1) CAS RN 50679-07-7); Tosifen (Benzolsulfonamid, 4-Methyl-N-[[[(1S)-1-methyl-2-phenylethyl]amino)carbonyl]- CAS RN 32295-18-4); Verapamil-hydrochlorid (Benzolacetonitril, alpha-[3-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]propyl]-3,4-dimethoxy-alpha-(1-methylethyl)-monohydrochlorid CAS RN 152-11-4); Molsidomin (1,2,3-Oxadiazolium, 5-[(Ethoxycarbonyl)amino]-3-(4-morpholinyl)-inneres Salz CAS RN 25717-80-0); Ranolazin-hydrochlorid (1-Piperazinacetamid, N-(2-Dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]-dihydrochlorid CAS RN 95635-56-6); Tosifen (Benzolsulfonamid, 4-Methyl-N-[[[(1S)-1-methyl-2-phenylethyl]amino]carbonyl]- CAS RN 32295-18-4).
"Koronarvasodilatoren" können über die Erhöhung der Sauerstoffversorgung an das Herz fungieren, um Angina-Systeme zu reduzieren. Für die vorliegende Erfindung nützliche Vasodilatoren schließen Diltiazem-hydrochlorid (wie 1,5-Benzothiazepin-4(5H)-on, 3-(Acetyloxy)-5[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-monohydrochlorid, (+)-cis, z.B. TIAZAC^®-Kapseln, erhältlich von Forest); Isosorbid-dinitrat (wie 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-2,5-dinitrat, z.B., ISORDIL^® TITRADOSE^®-Tabletten, erhältlich von Wyeth-Ayerst); Sosorbid-mononitrat (wie 1,4:3,6-Dianhydro-D-gucitol-5-nitrat, ein organisches Nitrat, z.B., Ismo^®-Tabletten, erhältlich von Wyeth-Ayerst); Nitroglycerin (wie 2,3-Propantrioltrinitrat, z.B., NITROSTAT^®-Tabletten, erhältlich von Parke-Davis), Verapamil-hydrochlorid (wie Benzolacetonitril, (+)-(alpha)-[3-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]propyl]-3,4-dimethoxy-(alpha)-(1-methylethyl)-hydrochlorid, z. B. COVERA HS^® Extended-Release-Tabletten, erhältlich von Searle); Chromonar (das wie im US-Patent 3,282,938 offenbart hergestellt werden kann); Clonitat (Annalen 1870 155); Droprenilamin (das wie im deutschen Patent 2,521,113 offenbart hergestellt werden kann); Lidoflazin (das wie im US-Patent 3,267,104 offenbart hergestellt werden kann); Prenylamin (das wie im US-Patent 3,152,173 offenbart hergestellt werden kann); Propatylnitrat (welches wie im französischen Patent 1,103,113 offenbart hergestellt werden kann); Mioflazin-hydrochlorid (1-Piperazinacetamid, 3-(Aminocarbonyl)-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-N-(2,6-dichlorphenyl)-dihydrochlorid CAS RN 83898-67-3); Mixidin (Benzolethanamin, 3,4-Dimethoxy-N-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-pyrrolidin, 2-[(3,4-Dimethoxyphenethyl)imino]-1-methyl-1-methyl-2-[(3,4-dimethoxyphenethyl)imino]pyrrolidin CAS RN 27737-38-8); Molsidomin (1,2,3-Oxadiazolium, 5-[(Ethoxycarbonyl)amino]-3-(4-morpholinyl)-inneres Salz CAS RN 25717-80-0); Isosorbid-mononitrat (D-Glucitol, 1,4:3,6-Dianhydro-5-nitrat CAS RN 16051-77-7); Erythrityl-tetranitrat (1,2,3,4-Butantetrol-tetranitrat, (2R,3S)-rel- CAS RN 7297-25-8); Clonitrat (1,2-Propandiol-3-chlor-dinitrat (7CI, 8CI, 9CI) CAS RN 2612-33-1); Dipyridamol-ethanol, 2,2',2'',2'''-[(4,8-Di-1-piperidinylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-2,6-diyl)dinitrilo]tetrakis- CAS RN 58-32-2); Nicorandil (CAS RN 65141-46-03-); Pyridincarboxamid (N-[2-Nitroxy)ethyl]-Nisoldipin-3,5-pyridindicarbonsäure-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-methyl-2-methylpropylester CAS RN 63675-72-9; Nifedipin (3,5-Pyridindicarbonsäure, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl-dimethylester CAS RN 21829-25-4); Perhexilin-maleat (Piperidin, 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-(2Z)-2-butendioat (1:1) CAS RN 6724-53-4); Oxprenolol-hydrochlorid (2-Propanol, 1-[(1-Methylethyl)amino]-3-[2-(2-propenyloxy)penoxy]-hydrochlorid CAS RN 6452-73-9); Pentrinitrol (1,3-Propandiol, 2,2-Bis[(nitrooxy)methyl]-mononitrat(ester) CAS RN 1607-17-6); Verapamil (Benzolacetonitril, alpha-[3-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]propyl]-3,4-dimethoxy-alpha-(1-methylethyl)- CAS RN 52-53-9) ein.
Der Begriff "Diuretikum" schließt Verbindungen ein, die die Ausscheidung von gelösten Stoffen (hauptsächlich NaCl) und Wasser erhöhen. Im Allgemeinen ist es das hauptsächliche Ziel einer Diuretika-Therapie, das extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen zu reduzieren, um den Blutdruck zu erniedrigen, oder den Körper von überschüssiger interstitieller Flüssigkeit (Ödem) zu befreien. Beispiele für Diuretika, die innerhalb des Umfangs dieser Erfindung verwendet werden können, schließen Althiazid (das wie im britischen Patent 902,658 offenbart hergestellt werden kann); Benzthiazid (das wie im US-Patent 3,108,097 offenbart hergestellt werden kann); Buthiazid (das wie im britischen Patent 861,367 offenbart hergestellt werden kann; Chlorothiazid (das wie im US-Patent 2,809,194 offenbart hergestellt werden kann); Spironolacton (CAS Nummer 52-01-7); und Triamteren (CAS Nummer 396-01-0) ein.
"Adrenerge Stimulanzien", die als kardiovaskuläre Mittel in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen Guanfacin-hydrochlorid (wie N-Amidino-2-(2,6-dichlorphenyl)acetamid-hydrochlorid, z.B., TENEX^®-Tabletten, die von Robins erhältlich sind); Methyldopa-hydrochlorthiazid (wie Levo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanin), kombiniert mit Hydrochlorthiazid (wie 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid, z.B., die Kombination wie z.B. ALDORIL^®-Tabletten, die von Merck erhältlich sind); Methyldopa-chlorthiazid (wie 6-Chlor-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid und Methyldopa, wie oben beschrieben, z.B., ALDOCLORr^®-Tabletten, erhältlich von Merck); Clonidinhydrochlorid (wie 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin-hydrochlorid und Chlorthalidon (wie 2-Chlor-5-(1-hydroxy-3-oxo-1-isoindolinyl)benzolsulfonamid), z.B., COMBIPRES^®-Tabletten, erhältlich von Boehringer Ingelheim); Clonidin-hydrochlorid (wie 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin-hydrochlorid, z.B., CATAPRES^®-Tabletten, erhältlich von Boehringer Ingelheim); Clonidin (1H-Imidazol-2-amin, N-(2,6-Dichlorphenyl)-4,5-dihydro- CAS RN 4205-90-7) ein.
Im Allgemeinen kann die Gesamtdosis der oben beschriebenen Wirkstoffe oder Medikationen von 1 bis 3.000 mg/Tag reichen, vorzugsweise von ungefähr 1 bis 1.000 mg/Tag und noch bevorzugter von ungefähr 1 bis 200 mg/Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 geteilten Dosen.
Die kardiovaskulären Mittel, die für die Behandlung von vaskulären Zuständen nützlich sind, werden in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht, um den spezifizierten Zustand zu behandeln, z.B. in einer täglichen Dosis, die vorzugsweise von ungefähr 1 bis ungefähr 3.000 mg/Tag reicht, und noch bevorzugter ungefähr 5 bis ungefähr 200 mg/Tag, gegeben in einer einzelnen Dosis oder 2 bis 4 geteilten Dosen. Die exakte Dosis wird jedoch durch den betreuenden Arzt bestimmt und ist abhängig von solchen Faktoren wie der Wirksamkeit der verabreichten Verbindung, dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand und dem Ansprechen des Patienten.
Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet diejenige Menge eines therapeutischen Mittels der Zusammensetzung, wie die kardiovaskulären Mittel, der/die Sterolabsorption-Inhibitor(en) und andere pharmakologische oder therapeutische Mittel, die unten beschrieben sind, die eine biologische oder medizinische Antwort eines Gewebes, Systems, Tiers oder Säugetiers, die von der verabreichenden Person (wie einem Wissenschaftler, Arzt oder Tierarzt) begehrt wird, hervorruft, was die Erleichterung der Symptome des Zustands oder der Krankheit, der/die behandelt wird und die Prävention, die Verlangsamung oder das Anhalten des Fortschreitens des Zustands (z.B. einer Gefäßkrankheit, wie oben diskutiert) einschließt.
Wie hierin verwendet, bedeutet "Kombinationstherapie" oder "therapeutische Kombination" die Verabreichung von zwei oder mehreren unterschiedlichen therapeutischen Mitteln, wie (einem) kardiovaskulären Mittel(n) und Sterolabsorptionsinhibitor(en), um einen vaskulären Zustand, wie Hyperlipidämie (z.B. Atherosklerose, Hypercholesterinämie oder Sitosterolämie), Schlaganfall, Diabetes, Fettleibigkeit zu verhindern oder zu behandeln und/oder den Sterolspiegel im Plasma zu erniedrigen. Wie hier verwendet, schließt "vaskulär" kardiovaskulär, zerebrovaskulär und Kombinationen davon ein. Solch eine Verabreichung schließt die gemeinsame Verabreichung dieser therapeutischen Wirkstoffe in einer im Wesentlichen simultanen Weise ein, wie bei einer einzelnen Tablette oder Kapsel, die ein festgelegtes Verhältnis der aktiven Inhaltsstoffe hat, oder bei mehreren separaten Kapseln für jedes therapeutische Mittel. Eine solche Verabreichung schließt ebenfalls die Verwendung jeden Typs des therapeutischen Mittels in einer sequenziellen Weise ein. In jedem Fall wird die Behandlung unter Verwendung der Kombinationstherapie heilsame Effekte bei der Behandlung des vaskulären Zustands und anderer oben diskutierter Zustände bereitstellen. Ein potentieller Vorteil der hier offenbarten Kombinationstherapie kann eine Reduktion der benötigten Menge einer individuellen therapeutischen Verbindung oder der allumfassenden Gesamtmenge der therapeutischen Verbindungen sein, die bei der Behandlung des vaskulären Zustands wirksam sind. Durch die Verwendung einer Kombination der therpeutischen Mittel können die Nebeneffekte der individuellen Verbindungen, verglichen mit einer Monotherapie, reduziert werden, was die Komplianz des Patienten verbessern kann. Die therapeutischen Mittel können auch ausgewählt werden, um einen breiteren Bereich von komplementären Effekten oder komplementären Wirkungsweisen zur Verfügung zu stellen.
Wie oben diskutiert, schließen die Zusammensetzungen, pharmazeutischen Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung einen oder mehrere Sterolabsorptionsinhibitor(en), wie die substituierten Azetidinonsterolabsorptionsinhibitoren oder die substituierten β-Lactamsterolabsorptionsinhibitoren, die unten im Detail diskutiert werden, ein. Wie hier verwendet, bedeutet "Sterolabsorptionsinhibitor" eine Verbindung, die zur Inhibition der Absorption von einem oder mehrerer Sterol(e) fähig ist, einschließlich aber nicht limitiert auf Cholesterin, Phytosterole (wie Sitosterol, Campesterol, Stigmasterol und Avenosterol), 5α-Stanole (wie Cholestanol, 5α-Campestanol, 5α-Sitostanol) und Mischungen davon, wenn sie in einer therapeutisch wirksamen (Sterolabsorptions-inhibierenden) Menge an ein Säugetier oder einen Menschen verabreicht werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Sterolabsorptionsinhibitoren, die für die Zusammensetzungen, therapeutischen Kombinationen und Verwendungen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, durch Formel (I) unten repräsentiert:
oder Isomeren der Verbindungen der Formel (I), oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen oder Solvaten der Verbindungen der Formel (I) oder der Isomere der Verbindungen der Formel (I), wobei:
Ar¹ und Ar¹ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Aryl und R⁴-substituiertem Aryl besteht;
Ar^a ist Aryl oder R⁵-substituiertes Aryl;
X, Y und Z werden unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus -CH₂-, -CH(Niederalkyl)- und -C(Diniederalkyl)- besteht;
R und R² werden unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ und -O(CO)NR⁶R⁷ besteht;
R¹ und R³ werden unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Niederalkyl und Aryl besteht;
q ist 0 oder 1;
r ist 0 oder 1;
m, n und p werden jeweils unabhängig unter 0, 1, 2, 3 oder 4 ausgewählt, vorausgesetzt, dass zumindest eines von q und r 1 ist und die Summe von m, n, p, q und r 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 beträgt; und vorausgesetzt, dass, wenn p 0 und r 1 ist, die Summe von m, q und n 1, 2, 3, 4 oder 5 beträgt;
R⁴ bedeutet 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(Niederalkylen)COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶, -CF₃, -CN, -NO₂ und Halogen;
R⁵ bedeutet 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(Niederalkylen)COOR⁶ und -CH=CH-COOR⁶;
R⁶, R⁷ und R⁸ werden unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl und Aryl-substituiertem Niederalkyl besteht; und
R⁹ ist Niederalkyl, Aryl oder Aryl-substituiertes Niederalkyl. Vorzugsweise bedeutet R⁴ 1 bis 3 unabhängig ausgewählte Substituenten, und R⁵ bedeutet vorzugsweise 1 bis 3 unabhängig ausgewählte Substituenten.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Alkyl" oder "Niederalkyl" geradkettige oder verzweigte Alkylketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und "Alkoxy" bezeichnet Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Nicht-beschränkende Beispiele für Niederalkylgruppen schließen z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppen ein.
"Alkenyl"' bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten mit einer oder mehreren konjugierten oder nicht-konjugierten Doppelbindungen in der Kette. Gleichsam bezeichnet "Alkinyl" geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten mit einer oder mehreren Dreifachbindungen in der Kette. Wenn eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkette zwei andere Variable verbindet und daher zweibindig ist, werden die Ausdrücke Alkylen, Alkenylen und Alkinylen verwendet.
"Cycloalkyl" bezeichnet einen gesättigten Kohlenstoffring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei "Cycloalkylen" sich auf einen entsprechenden zweibindigen Ring bezieht, worin die Verbindungspunkte zu anderen Gruppe alle positionellen Isomere beinhalten.
"Halogen" bezeichnet Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodradikale. "Aryl" bezeichnet Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl oder Indanyl.
"Phenylen" bezeichnet eine zweibindige Phenylgruppe, einschließlich ortho-, meta- und para-Substituierung.
Die Angaben, worin z.B. R, R¹, R² und R³ unabhängig aus einer Gruppe von Substituenten ausgewählt sein sollen, bedeuten, dass R, R¹, R² und R³ unabhängig ausgewählt sind, aber auch, dass dort wo eine R-, R¹-, R²- und R³-Variable mehr als einmal in einem Molekül auftritt, jedes Auftreten unabhängig ausgewählt ist (z.B. wenn R -OR⁶ ist, wobei R⁶ Wasserstoff ist, kann R² -OR⁶ sein, wobei R⁶ ein Niederalkyl ist). Der Fachmann wird erkennen, dass die Größe und Art des/der Substituenten die Anzahl der Substituenten beeinflussen wird, die vorhanden sein können.
Die Verbindungen der Erfindung haben zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und daher werden alle Isomere, einschließlich Enantiomere, Stereoisomere, Rotamere, Tautomere und Racemate der Verbindungen der Formeln (I–II) (wo sie existieren) als ein Teil dieser Erfindung angesehen. Die Erfindung schließt d- und l-Isomere in sowohl reiner Form als auch in Beimischung einschließlich razemischer Mischungen ein. Isomere können unter Verwendung konventioneller Techniken entweder durch Umsetzen von optisch reinen oder optisch angereicherten Ausgangsmaterialien oder durch Abtrennung von Isomeren einer Verbindung der Formeln I–II hergestellt werden. Isomere können ebenfalls geometrische Isomere einschließen, z.B. wenn eine Doppelbindung vorhanden ist.
Der Fachmann wird verstehen, dass für einige der Verbindungen der Formeln I–II ein Isomer eine größere pharmakologische Aktivität als andere Isomere zeigen kann.
Die Verbindungen der Erfindung mit einer Aminogruppe können mit organischen und anorganischen Säuren pharmazeutisch akzeptable Salze bilden. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Apfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfon- und andere Mineral- und Carbonsäuren, die dem Fachmann wohl bekannt sind. Das Salz wird durch Inkontaktbringen der freien Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure hergestellt, um ein Salz zu produzieren. Die freie Basenform kann durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Baselösung, wie verdünntes wässriges Natriumbicarbonat, regeneriert werden. Die freie Basenform unterscheidet sich von ihrer jeweiligen Salzform etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, jedoch ist das Salz anderweitig für die Zwecke der Erfindung äquivalent zu seinen jeweiligen Basenformen.
Bestimmte Verbindungen der Erfindung sind sauer (z.B. diejenigen Verbindungen, die eine Carboxylgruppe besitzen). Diese Verbindungen bilden mit anorganischen und organischen Basen pharmazeutisch akzeptable Salze. Beispiele für solche Salze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze. Ebenfalls eingeschlossen sind Salze, die mit pharmazeutisch akzeptablen Aminen, wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und ähnlichen gebildet werden.
Wie hier verwendet, bedeutet "Solvat" einen molekularen oder ionischen Komplex von Molekülen oder Ionen des Lösungsmittels mit jenen des gelösten Stoffs (z.B. ein oder mehrere Verbindungen der Formeln I–II, Isomere der Verbindungen der Formeln I–II). Nützliche Lösungsmittel schließen polare, erotische Lösungsmittel, wie Wasser und/oder Alkohole, ein (z.B. Methanol).
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind jene, in denen Ar¹ ein Phenyl oder ein R⁴-substituiertes Phenyl, bevorzugter ein (4-R⁴)-substituiertes Phenyl ist. Ar² ist vorzugsweise ein Phenyl- oder ein R⁴-substituiertes Phenyl-, bevorzugter ein (4-R⁴)-substituiertes Phenyl. Ar³ ist vorzugsweise ein R⁵-substituiertes Phenyl, bevorzugter ein (4-R⁵)-substituiertes Phenyl. Wenn Ar¹ ein (4-R⁴)-substituiertes Phenyl ist, ist R⁴ vorzugsweise ein Halogen. Wenn Ar² und R³ R⁴- bzw. R⁵-substituierte Phenyle sind, ist R⁴ vorzugsweise ein Halogen oder -OR⁶ und R⁵ ist vorzugsweise -OR⁶, wobei R⁶ ein Niederalkyl oder Wasserstoff ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, wobei jedes der Ar¹ und Ar² ein 4-Fluorphenyl ist und Ar³ 4-Hydroxyphenyl oder 4-Methoxyphenyl ist.
X, Y und Z sind jeweils vorzugsweise -CH₂-. R¹ und R³ sind jeweils vorzugsweise Wasserstoff. R und R² sind vorzugsweise -OR⁶, wobei R⁶ Wasserstoff ist, oder eine Gruppe, die einfach in ein Hydroxyl (wie -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ und -O(CO)NR⁶R⁷, wie oben definiert) verstoffwechselbar ist.
Die Summe von m, n, p, q und r ist vorzugsweise 2, 3 oder 4, bevorzugter 3. Bevorzugt werden Verbindungen, bei denen m, n und r jeweils Null, q = 1 und p = 2 sind.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), bei denen p, q und n jeweils Null, r = 1 und m = 2 oder 3 sind. Bevorzugter sind Verbindungen, wobei m, n und r jeweils Null, q = 1, p = 2, Z = -CH₂- und R = -OR⁶ sind, vor allem, wenn R⁶ Wasserstoff ist.
Ebenfalls bevorzugter sind Verbindungen der Formel (I), wobei p, q und n jeweils Null, r = 1, m = 2, X = -CH₂- und R² = OR⁶ sind, vor allem wenn R⁶ Wasserstoff ist.
Eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der Formel (I) ist diese, in welcher Ar¹ ein Phenyl oder ein R⁴-substituiertes Phenyl, Ar² ein Phenyl oder ein R⁴-substituiertes Phenyl und Ar³ ein R⁵-substituiertes Phenyl sind. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, in denen Ar¹ ein Phenyl oder ein R⁴-substituiertes Phenyl, Ar² ein Phenyl oder ein R⁴-substituiertes Phenyl, Ar³ ein R⁵-substituiertes Phenyl und die Summe von m, n, p, q und r 2, 3 oder 4, vorzugsweise 3 sind. Bevorzugter sind Verbindungen, wobei Ar¹ ein Phenyl oder ein R⁴-substituiertes Phenyl, Ar² ein Phenyl oder ein R⁴-substituiertes Phenyl, Ar³ ein R⁵-substituiertes Phenyl sind, und wobei m, n und r jeweils Null, q = 1 und p = 2 sind, oder wobei p, q und n jeweils Null, r = 1 und m = 2 oder 3 sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Sterolinhibitor der Formel (I), der nützlich für die Verbindungen, therapeutischen Kombinationen und Verfahren der vorliegenden Erfindung ist, durch unten stehende Formel (II) (Ezetimib) repräsentiert:
oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate der Verbindungen der Formel (II).
Verbindungen der Formel I können mittels einer Vielzahl von Verfahren, die dem Fachmann wohl bekannt sind, z.B. solche, wie sie in US-Patenten 5,631,365 , 5,767,115 , 5,846,966 , 6,207,822 , der vorläufigen US-Patentanmeldung 60/279,288 , die am 28. März 2001 eingereicht wurde, und PCT Patentanmeldung WO 93/02048 , und im Beispiel unten offenbart sind, hergestellt werden. Zum Beispiel können geeignete Verbindungen der Formel I über ein Verfahren hergestellt werden, das die Schritte umfasst:

(a) Behandlung eines Lactons der Formel A oder B mit einer starken Base:
wobei R' und R^2' R bzw. R², oder geeignet geschützte Hydroxygruppen sind; Ar¹⁰ Ar¹, ein geeignet geschütztes Hydroxysubstituiertes Aryl oder ein geeignet geschütztes Amino-substituiertes Aryl ist; und die verbleibenden Variablen wie oben für Formel I definiert sind, vorausgesetzt, dass bei dem Lacton der Formel B p = 1 bis 4 ist, wenn n und r jeweils Null sind;
(b) Umsetzen des Produkts aus Schritt (a) mit einem Imin der Formel
wobei Ar²⁰ Ar², ein geeignet geschütztes Hydroxy-substituiertes Aryl oder ein geeignet geschütztes Amino-substituiertes Aryl ist; und Ar³⁰ Ar³, ein geeignet geschütztes Hydroxy-substituiertes Aryl, oder ein geeignet geschütztes Amino-substituiertes Aryl ist;
(c) Stoppen der Reaktion mit einer Säure;
(d) optionales Entfernen der Schutzgruppen vom R', R^2', Ar¹⁰, Ar²⁰ und Ar³⁰, wenn vorhanden; und
(e) optionales Funktionalisieren der Hydroxy- oder Aminosubstituenten an R, R², Ar¹, Ar² und Ar³.

Unter Verwendung der oben gezeigten Lactone werden die Verbindungen der Formeln IA und IB wie folgt erhalten:
wobei die Variablen wie oben definiert sind; und
wobei die Variablen wie oben definiert sind.
In einer anderen Ausführungsform werden Zusammensetzungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, therapeutische Kombinationen, Kits und Verwendungen für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung wie oben beschrieben bereitgestellt, welche umfassen: (a) eine erste Menge von zumindest einem kardiovaskulären Mittel, ausgewählt aus den oben aufgelisteten Verbindungen, und (b) eine zweite Menge von zumindest einem Sterolabsorptionsinhibitor gemäß der Formel (I) oder (II), oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon, wobei die erste Menge und die zweite Menge zusammen in ihrer Gesamtheit (entweder gleichzeitig oder aufeinander folgend verabreicht) eine therapeutisch wirksame Menge für die Behandlung oder die Prävention eines vaskulären Zustands, Diabetes, Fettleibigkeit, oder für die Erniedrigung der Konzentration oder des Spiegels eines Sterols im Plasma eines Säugetiers umfassen. Sterolabsorptionsinhibitoren schließen die Verbindungen, die oben in Formeln (I) bis (II) diskutiert wurden, und Salze oder Solvate davon ein.
Die Verbindungen der Formeln I–II können mittels bekannter Verfahren, einschließlich der oben diskutierten Verfahren, hergestellt werden und WO 93/02048 beschreibt z.B. die Herstellung von Verbindungen, wobei -R¹-Q- ein Alkylen, Alkenylen oder Alkylen ist, das durch ein Heteroatom, ein Phenylen oder ein Cycloalkylen unterbrochen wird; WO 94/17038 beschreibt die Herstellung von Verbindungen, wobei Q eine spirocyclische Gruppe ist; WO 95/08532 beschreibt die Herstellung von Verbindungen, wobei -R¹-Q- eine Hydroxy-substituierte Alkylengruppe ist; PCT/US 95/03196 beschreibt Verbindungen, wobei -R¹-Q- ein Hydroxy-substituiertes Alkylen ist, das über eine -O- oder S(O)₀_₂-Gruppe an die Ar¹-Gruppe angebracht ist; und US-Patentanmeldung, Serial Nr. 08/463,619 , eingereicht am 5. Juni 1995, beschreibt die Herstellung von Verbindungen, wobei -R¹-Q- eine Hydroxysubstituierte Alkylengruppe ist, die über eine -S(O)_0-2-Gruppe an den Azetidinonring angehängt ist.
Die tägliche Dosis des/der Sterolabsorptionsinhibitor(en) kann in einer einzelnen Dosis oder in 2 bis 4 geteilten Dosen gegeben von ungefähr 0,21 bis ungefähr 1000 mg pro Tag reichen, vorzugsweise ungefähr 0,25 bis ungefähr 50 mg/Tag und noch bevorzugter ungefähr 10 mg. Die exakte Dosis wird jedoch durch den behandelnden Arzt bestimmt und ist von der Wirksamkeit der verabreichten Verbindung, dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand und dem Ansprechen des Patienten abhängig.
Für die Verabreichung pharmazeutisch akzeptabler Salze der obigen Verbindungen beziehen sich die oben angegebenen Gewichte auf das Gewicht des Säureäquivalents oder des Basenäquivalents der therapeutischen Verbindung, die vom Salz abgeleitet ist.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die Zusammensetzungen oder therapeutischen Kombinationen weiterhin ein oder mehrere pharmakologische oder therapeutische Mittel oder Wirkstoffe umfassen, wie unten diskutierte Cholesterinbiosyntheseinhibitoren und/oder lipidsenkende Mittel.
Beispiele für Cholesterinbiosyntheseinhibitoren für die Verwendung in den Zusammensetzungen, therapeutischen Kombinationen und Verfahren der vorliegenden Erfindung schließen kompetitive Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, dem umsatzbestimmenden Schritt bei der Cholesterinbiosynthese, Squalensynthaseinhibitoren, Squalenepoxidaseinhibitoren und Mischungen davon ein. Nicht-limitierende Beispiele geeigneter HMG-COA-Reduktaseinhibitoren schließen Statine, wie Lovastatin (z.B. MEVACOR^®, das von Merck & Co. erhältlich ist), Pravastatin (z.B. PRAVACHOL^®, das von Bristol Myers Squibb erhältlich ist), Fluvastatin, Simvastatin (z.B. ZOCOR^®, das von Merck & Co. erhältlich ist), Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin, Rivastatin (Natrium-7-(4-fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl)-3,5-dihydroxy-6-heptanoat, CI-981 und Pitavastatin (wie NK-104 von Negma Kowa in Japan); HMG-CoA-Synthetaseinhibitoren, z.B. L-659,699 ((E,E)-11-[3'R-(Hydroxymethyl)-4'-oxo-2'R- oxetanyl]-3,5,7R-trimethyl-2,4-undecadiensäure); Squalensyntheseinhibitoren, z.B. Squalestatin 1; und Squalenepoxidaseinhibitoren, z.B. NB-598 ((EE)-N-Ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hegten-4-ynyl)-3-[(3,3'-bithiophen-5-yl)methoxy]benzol-methanamin-hydrochlorid) und andere Sterolbiosyntheseinhibitoren, wie DMP-565 ein. Bevorzugte HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren schließen Lovastatin, Pravastatin und Simvastatin ein. Der am meisten bevorzugte HMG-CoA-Reduktaseinhibitor ist Simvastatin.
Im Allgemeinen kann die Tagesgesamtdosis von (einem) Cholesterinbiosyntheseinhibitor(en) von ungefähr 0,1 bis ungefähr 160 mg pro Tag und vorzugsweise von ungefähr 0,2 bis ungefähr 80 mg/Tag in einer einzelnen oder 2 bis 3 verteilten Dosis/Dosen liegen.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung oder die Behandlung die Verbindung der Formel (II) in Kombination mit einem oder mehreren kardiovaskulären Mittel(n) und einem oder mehreren Cholesterinbiosyntheseinhibitor(en). Vorzugsweise umfasst der Cholesterinbiosyntheseinhibitor einen oder mehrere HMG-CoA-Reduktaseinhibitor(en), wie z.B. Lovastatin, Pravastatin und/oder Simvastatin.
In einer weiteren alternativen Ausführungsform können die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung weiterhin Nicotinsäure (Niacin) und/oder Derivate davon umfassen, die zusammen mit oder in Kombination mit dem/den oben diskutierten kardiovaskulären Mittel(n) und Sterolabsorptionsinhibitor(en) verabreicht werden.
Wie hier verwendet, bedeutet "Nicotinsäurederivat" eine Verbindung, die eine Pyridin-3-carboxylatstruktur oder eine Pyrazin-2-carboxylatstruktur umfasst, einschließlich Säureformen, Salzen, Estern, Zwitterionen und Tautomeren, wo verfügbar. Beispiele für Nicotinsäurederivate schließen Niceritrol, Nicofuranose und Acipimox (5-Methylpyrazin-2-carbonsäure-4-oxid) ein. Nicotinsäure und deren Derivate inhibieren die hepatische Produktion von VLDL und dessen Metabolit LDL und erhöhen die HDL- und apo-A-1-Spiegel. Ein Beispiel für ein geeignetes Nicotinsäureprodukt ist NIASPAN^® (Niacin Extended-Release-Tabletten), die von Kos erhältlich sind.
Im Allgemeinen kann eine Gesamttagesdosis von Nicotinsäure oder eines Derivats davon von ungefähr 500 bis ungefähr 10.000 mg/Tag reichen, vorzugsweise von ungefähr 1000 bis ungefähr 8000 mg/Tag und bevorzugter von ungefähr 3000 bis ungefähr 6000 mg/Tag, in einer einzelnen oder verteilten Dosis/Dosen.
In einer anderen alternativen Ausführungsform können die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung weiterhin einen oder mehrere AcylCoA:Cholesterin-O-Acyltransferase ("ACAT")-Inhibitoren umfassen, die LDL- und VLDL-Spiegel erniedrigen können, die zusammen mit oder in Kombination mit den oben diskutierten kardiovaskulären Mittel(n) und Sterolabsorptionsinhibitor(en) verabreicht werden. ACAT ist ein Enzym, das für die Veresterung von überschüssigem intrazellulärem Cholesterin verantwortlich ist und die Synthese von VLDL reduzieren kann, das ein Produkt der Cholesterinveresterung und der Überproduktion von apo-B-100-enthaltenden Lipoproteinen ist.
Beispiele für nützliche ACAT-Inhibitoren schließen Avasimib ([[2,4,6-Tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]sulfaminsäure, 2,6-Bis(1-methylethyl)phenylester, früher bekannt als CI-1011), HL-004, Lecimibid (DuP-128) und CL-277082 (N-(2,4-Difluorphenyl)-N-[[4-(2,2dimethylpropyl)phenyl]methyl]-N-heptylharnstoff) ein. Siehe P. Chang et al., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000, Jul;60(1); 55–93.
In einer anderen alternativen Ausführungsform können die Zusammensetzungen und Behandlungen der vorliegenden Erfindung weiterhin Probucol oder Derivate davon (wie AGI-1067 und andere Derivate, die in den US-Patenten 6,121,319 und 6,147,250 offenbart sind), welche LDL-Spiegel reduzieren können, umfassen, die zusammen mit oder in Kombination mit dem/den oben diskutierten kardiovaskulären Mittel(n) und Sterolabsorptionsinhibitor(en) verabreicht werden.
Im Allgemeinen kann eine Tagesgesamtdosis von Probucol oder Derivaten davon von ungefähr 10 bis ungefähr 2.000 mg/Tag reichen, und vorzugsweise von ungefähr 500 bis ungefähr 1500 mg/Tag, in einer einzelnen oder 2 bis 4 verteilten Dosis/Dosen.
In einer anderen alternativen Ausführungsform können die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung weiterhin Rezeptoraktivatoren für Lipoproteine mit geringer Dichte (LDL) umfassen, die zusammen mit oder in Kombination mit dem/den oben diskutierten kardiovaskulären Mittel(n) und Sterolabsorptionsinhibitor(en) verabreicht werden. Nicht limitierende Beispiele für geeignete LDL-Rezeptoraktivatoren schließen HOE-402 ein, ein Imidazolidinyl-Pyrimidin-Derivat, das direkt die LDL-Rezeptoraktivität stimuliert. Siehe M. Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12.
Im Allgemeinen kann die Tagesgesamtdosis von (einem) LDL-Rezeptoraktivator(en) von ungefähr 1 bis ungefähr 1000 mg/Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 verteilten Dosis/Dosen reichen.
In einer anderen alternativen Ausführungsform können die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung weiterhin Fischöl umfassen, das Omega-3-Fettsäuren (3-PUFA) enthält, welches VLDL- und Triglyceridspiegel reduzieren kann, das zusammen mit oder in Kombination mit dem/den oben diskutierten kardiovaskulären Mittel(n) und Sterolabsorptionsinhibitor(en) verabreicht wird. Im Allgemeinen kann die Tagesgesamtdosis von Fischöl oder Omega-3-Fettsäuren von ungefähr 1 bis ungefähr 30 Gramm pro Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 verteilten Dosis/Dosen reichen.
In einer anderen alternativen Ausführungsform können die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung weiterhin natürliche, wasserlösliche Fasern, wie Psyllium, Guar, Hafer und Pectin enthalten, die die Cholesterinspiegel erniedrigen können, und die zusammen mit oder in Kombination mit dem/den oben diskutierten kardiovaskulären Mittel(n) und Sterolabsorptionsinhibitor(en) verabreicht werden. Im Allgemeinen kann die Tagesgesamtdosis von natürlichen wasserlöslichen Fasern von ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 g/Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 verteilten Dosis/Dosen reichen.
In einer anderen alternativen Ausführungsform können die Verbindungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung weiterhin Pflanzensterole, Pflanzenstanole und/oder Fettsäureester von Pflanzenstanolen, wie Sitostanolester, der in BENECOL^®-Margarine verwendet wird, umfassen, welche die Cholesterinspiegel reduzieren können, und die zusammen mit oder in Kombination mit dem/den oben diskutierten kardiovaskulären Mittel(n) und Sterolabsorptionsinhibitor(en) verabreicht werden. Im Allgemeinen kann die Tagesgesamtdosis von Pflanzensterolen, Pflanzenstanolen und/oder Fettsäureestern von Pflanzenstanolen von ungefähr 0,5 bis ungefähr 20 g/Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 verteilten Dosis/Dosen reichen.
In einer anderen alternativen Ausführungsform können die Verbindungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung weiterhin Antioxidanzien, wie Probucol, Tocopherol, Ascorbinsäure, β-Carotin und Selen, oder Vitamine, wie Vitamin B₆ oder Vitamin B₁₂ umfassen, die zusammen mit oder in Kombination mit dem/den oben diskutierten kardiovaskulären Mittel(n) und Sterolabsorptionsinhibitor(en) verabreicht werden. Im Allgemeinen kann die Tagesgesamtdosis von Antioxidanzien oder Vitaminen von ungefähr 0,05 bis ungefähr 10 Gramm pro Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 verteilten Dosis/Dosen reichen.
In einer anderen alternativen Ausführungsform können die Zusammensetzungen, therapeutischen Kombinationen oder Verfahren der vorliegenden Erfindung weiterhin eine oder mehrere Gallensäure-Komplexbildner (unlösliche Anionenaustauscherharze) umfassen, die zusammen mit oder in Kombination mit dem/den oben diskutierten kardiovaskulären Mittel(n) und Sterolabsorptionsinhibitor(en) verabreicht werden.
Gallensäure-Komplexbildner bilden Gallensäuren im Darm, was die enterohepatische Zirkulation von Gallensäuren unterbricht und eine Zunahme der Fäkalexkretion von Steroiden verursacht. Die Verwendung von Gallensäuren-Komplexbildnern ist wegen der nicht-systemischen Wirkungsweise wünschenswert. Gallensäuren-Komplexbildner können intrahepatisches Cholesterin erniedrigen und die Synthese von apo-B/E-(LDL)-Rezeptoren fördern, die LDL aus dem Plasma binden, um zusätzlich den Cholesterinspiegel im Blut zu erniedrigen.
Beispiele für geeignete Gallensäure-Komplexbildner schließen Cholestyramin (ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymer, enthaltend quaternäre Ammonium-kationische Gruppen, die fähig sind, Gallensäuren zu binden, wie QUESTRAN^® oder QUESTRAN LIGHT^® Cholestyramin, die von Bristol-Myers Squibb) erhältlich sind), Colestipol (ein Copolymer aus Diethylentriamin und 1-Chlor-2,3-epoxypropan, wie COLESTID^®-Tabletten, die von Pharmacia erhältlich sind), Colesevelam-hydrochlorid, wie WelChol^®-Tabletten (Poly(allylamin-hydrochlorid) kreuzvernetzt mit Epichlorhydrin und mit 1-Bromdecan und (6-Bromhexyl)trimethylammoniumbromid) alkyliert, die von Sankyo erhältlich sind), wasserlösliche Derivate, wie 3,3-Ioen, N-(Cycloalkyl)alkylamine und Poliglusam, unlösliche quaternisierte Polystyrole, Saponine und Mischungen davon ein. Andere nützliche Gallensäure-Komplexbildner werden in den PCT-Patentanmeldungen WO 97/11345 und WO 98/57652 und US-Patenten 3,692,895 und 5,703,188 offenbart. Geeignete anorganische Cholesterinkomplexbildner schließen Wismutsalicylat plus Montmorillonitton, Aluminiumhydroxid und Calciumcarbonatantazida ein.
Im Allgemeinen kann die Tagesgesamtdosis von (einem) Gallensäure-Komplexbildner(n) von ungefähr 1 bis ungefähr 50 Gramm pro Tag reichen und vorzugsweise von ungefähr 2 bis ungefähr 16 Gramm pro Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 verteilten Dosis/Dosen.
Die Zusammensetzungen oder Verwendungen der vorliegenden Erfindung können weiterhin eine oder mehrere ileale Gallensäuretransport ("IBAT")- Inhibitoren (oder apikale von Natrium mit-abhängige Gallensäuretransport ("ASBT")-Inhibitoren) umfassen, die zusammen mit oder in Kombination mit dem/den oben diskutierten kardiovaskulären Mittel(n) und Sterolabsorptionsinhibitor(en) verabreicht werden. Die IBAT-Inhibitoren können den Gallensäuretransport inhibieren, um LDL-Cholesterinspiegel zu erniedrigen. Beispiele für geeignete IBAT-Inhibitoren schließen Benzothiepine, wie therapeutische Verbindungen, die eine 2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzothiepin-1,1-dioxid-Struktur umfassen, wie sie in der PCT-Patentanmeldung WO 00/38727 offenbart sind, ein.
Im Allgemeinen kann die Tagesgesamtdosis des/der IBAT-Inhibitor(en) von ungefähr 0,01 bis ungefähr 1000 mg/Tag reichen und vorzugsweise von ungefähr 0,1 bis ungefähr 50 mg/Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 verteilten Dosis/Dosen.
Die Verbindungen oder Verwendungen der vorliegenden Erfindung können weiterhin einen oder mehrere Cholesteryl-Ester-Trransfer-Protein ("CETP")-Inhibitor(en) umfassen, die zusammen mit oder in Kombination mit dem/den oben diskutierten kardiovaskulären Mittel(n) und Sterolabsorptionsinhibitor(en) verabreicht werden. CETP ist für den Austausch oder Transfer von Cholesterylester-tragendem HDL und Triglyceriden in VLDL verantwortlich.
Geeignete CETP-Inhibitoren werden in PCT-Patentanmeldung WO 00/38721 und US-Patent 6,147,090 offenbart, die hier durch Inbezugnahme eingeschlossen sind. Pankreatische Cholesterylesterhydrolase (pCEH)-Inhibitoren, wie WAY-121898, können ebenfalls zusammen mit oder in Kombination mit dem oben diskutierten Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptor(en)-Aktivator und dem/den Sterolabsorptionsinhibitor(en) verabreicht werden.
Im Allgemeinen kann die Tagesgesamtdosis von (einem) CETP-Inhibitor(en) von ungefähr 0,01 bis ungefähr 1000 mg/Tag und vorzugsweise von ungefähr 0,5 bis ungefähr 20 mg/kg Körpergewicht/Tag in einer einzelnen oder verteilten Dosis/Dosen reichen.
Die Zusammensetzungen oder Verwendungen der vorliegenden Erfindung können weiterhin Probucol oder Derivate davon (wie AGI-1067 und andere Derivate, die in den US-Patenten 6,121,319 und 6,147,250 offenbart sind) umfassen, welche die LDL- und HDL-Spiegel reduzieren können, die zusammen mit oder in Kombination mit dem/den oben diskutierten kardiovaskulären Mittel(n) und Sterolabsorptionsinhibitor(en) verabreicht werden.
Die Zusammensetzungen oder Verwendungen der vorliegenden Erfindung können weiterhin Monozyten- und Makrophagen-Inhibitoren, wie polyungesättigte Fettsäuren (PUFA), Thyroidhormone, einschließlich Thyroxinanaloga, wie CGS-26214 (eine Thyroxinverbindung mit einem fluorierten Ring), Gentherapie und die Verwendung von rekombinaten Proteinen, wie rekombinantem apo E umfassen. Im Allgemeinen kann die Tagesgesamtdosis dieser Mittel von ungefähr 0,01 bis ungefähr 1000 mg/Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 verteilten Dosis/Dosen reichen.
Für die vorliegende Erfindung sind ebenfalls Zusammensetzungen oder therapeutische Kombinationen nützlich, die weiterhin Hormonersatzmittel und -zusammensetzungen umfassen. Nützliche Hormonmittel und -zusammensetzungen für die Hormonersatztherapie der vorliegenden Erfindung schließen Androgene, Östrogene, Progestine und deren pharmazeutisch akzeptable Salze und Derivate ein. Kombinationen dieser Mittel und Zusammensetzungen sind ebenfalls nützlich.
Die Dosierung von Androgen- und Östrogenkombinationen variiert wünschenswerterweise von ungefähr 1 mg bis ungefähr 4 mg Androgen und von ungefähr 1 mg bis ungefähr 3 mg Östrogen. Beispiele schließen, ohne darauf limitiert zu sein, Androgen- und Östrogenkombinationen, wie die Kombination von veresterten Östrogenen (Natriumöstronsulfat und Natriumequilinsulfat) und Methyltestosteron (17-Hydroxy-17-methyl-(17B)-Androst-4-en-3-on), die von Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA unter dem Handelsnamen Estratest^TM erhältlich sind, ein.
Östrogene und Östrogenkombinationen können in der Dosierung von ungefähr 0,01 mg bis hoch zu 8 mg variieren, wünschenswerterweise von ungefähr 0,3 mg bis ungefähr 3,0 mg. Beispiele für nützliche Östrogene und Östrogenkombinationen schließen ein:

(a) das Gemisch von neun (9) synthetischen östrogenen Substanzen, einschließlich Natriumöstronsulfat, Natriumequilinsulfat, Natrium-17α-dihydroequilinsulfat, Natrium-17α-östradiolsulfat, Natrium-17β-dihydroequilinsulfat, Natrium-17α-dihydroequileninsulfat, Natrium-17β-dihydroequileninsulfat, Natriumequileninsulfat und Natrium-17β-östradiolsulfat, die von Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, OH, unter dem Handelsnamen Cenestin^TM erhältlich sind;
(b) Ethinylöstradiol (19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-yn-3,17-diol; erhältlich von Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, unter dem Handelsnamen Estinyl^TM);
(c) veresterte Östrogenkombinationen, wie Natriumöstronsulfat und Natriumequilinsulfat; erhältlich von Solvay unter dem Handelsnamen Estratab^TM und von Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN, unter dem Handelsnamen Menest^TM;
(d) Östropipat (Piperazinöstra-1,3,5(10)-trien-17-on, 3-(Sulfooxy)-östronsulfat); erhältlich von Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, unter dem Handelsnamen Ogen^TM und von Women First Health Care, Inc., San Diego, CA unter dem Handelsnamen Ortho-Est^TM; und
(e) konjugierte Östrogene (17α-Dihydroequilin, 17α-Östradiol und 17β-Dihydroequilin); erhältlich von Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphia, PA unter dem Handelsnamen Premarin^TM.

Progestine und Östrogene können ebenfalls in einer Vielzahl von Dosierungen verabreicht werden, die im Allgemeinen von ungefähr 0,05 bis ungefähr 2,0 mg Progestin und ungefähr 0,001 mg bis ungefähr 2 mg Östrogen, vorzugsweise von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 1 mg Progestin und ungefähr 0,01 mg bis ungefähr 0,5 mg Östrogen reichen. Beispiele für Progestin- und, Östrogen-Kombinationen, die in der Dosierung und dem Verabreichungsschema variieren können, schließen ein:

(a) die Kombination von Östradiol (Östra-1,3,5,(10)-trien-3,17β-diol-hemihydrat) und Norethindron (17β-Acetoxy-19-nor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-on); was von Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ unter dem Handelsnamen Activella^TM erhältlich ist;
(b) die Kombination von Levonorgestrel (d(–)-13β-ethyl-17α-ethinyl-17β-hydroxygon-4-en-3-on) und Ethinylöstradiol; erhältlich von Wyeth-Ayerst unter dem Handelsnamen Alesse^TM, von Watson Laboratories, Inc., Corona, CA unter den Handelsnamen Levora^TM und Trivora^TM, von Monarch Pharmceuticals unter dem Handelsnamen Nordette^TM und von Wyeth-Ayerst unter dem Handelsnamen Triphasil^TM;
(c) die Kombination von Ethinodioldiacetat (19-Nor-17α-pregn-4-en-20-yn-3β,17-diol-diacetat) und Ethinylöstradiol; erhältlich von G.D. Searle & Co., Chicago, IL unter dem Handelsnamen Demulen^TM und von Watson unter dem Handelsnamen Zovia^TM;
(d) die Kombination von Desogestrel (13-Ethyl-1-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-17-ol) und Ethinylöstradiol, erhältlich von Organon unter den Handelsnamen Desogen^TM und Mircette^TM, und von Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ unter dem Handelsnamen Ortho-Cept^TM;
(e) die Kombination von Norethindron und Ethinylöstradiol; erhältlich von Parke-Davis, Morris Plains, NJ unter den Handelsnamen Estrostep und Femhrt, von Watson unter den Handelsnamen Microgestin^TM, Necon^TM und Tri-Norinyl^TM, von Ortho-McNeil unter den Handelsnamen Modicon^TM und Ortho-Novum^TM und von Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ unter dem Handelsnamen Ovcon^TM;
(f) die Kombination von Norgestrel ((+)-13-Ethyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-preg-4-en-20-yn-3-on) und Ethinylöstradiol; erhältlich von Wyeth-Ayerst unter den Handelsnamen Ovral^TM und Lo/Ovral^TM, und von Watson unter den Handelsnamen Ogestrel^TM und Low-Ogestrel^TM;
(g) die Kombination von Norethindron, Ethinylöstradiol und Mestranol (3-Methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-yn-17-ol); erhältlich von Watson unter den Handelsnamen Brevicon^TM und Norinyl^TM;
(h) die Kombination von 17β-Östradil (Östra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol) und mikronisiertem Norgestimat (17α-17-(Acetyloxyl)-13-ethyl-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-on-3-oxim); erhältlich von Ortho-McNeil unter dem Namensnamen Ortho-Prefest^TM;
(i) die Kombination von Norgestimat (18,19-Dinor-17-pregn-4-en-20-yn-3-on, 17-(Acetyloxy)-13-ethyl-oxim (17(α)-(+)-) und Ethinylöstradiol; erhältlich von Ortho-McNeil unter den Handelsnamen Ortho Cyclen^TM und Ortho Tri-Cyclen^TM; und
(j) die Kombination von konjugierten Östrogenen (Natriumöstronsulfat und Natriumequilinsulfat) und Medroxyprogesteronacetat (20-Dion, 17-(Acetyloxy)-6-methyl-(6(α))-pregn-4-en-3); erhältlich von Wyeth-Ayerst unter den Handelsnamen Premphase^TM und Prempro^TM.

Im Allgemeinen kann die Dosierung von Progestinen von ungefähr 0,05 mg bis ungefähr 10 mg oder bis hinauf zu ungefähr 200 mg variieren, wenn mikronisiertes Progesteron verabreicht wird. Beispiele für Progestine schließen Norethindron ein; erhältlich von ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA, unter dem Handelsnamen Aygestin^TM, von Ortho-McNeil unter dem Handelsnamen Micronor^TM und von Watson unter dem Handelsnamen Nor-QD^TM; Norgestrel; erhältlich von Wyeth-Ayerst unter dem Handelsnamen Ovrette^TM; mikronisiertes Progesteron (Pregn-4-en-3,20-dion); erhältlich von Solvay unter dem Handelsnamen Prometrium^TM und Medroxyprogesteronacetat; erhältlich von Pharmacia & Upjohn unter dem Handelsnamen Provera^TM Die Zusammensetzungen, therapeutischen Kombinationen oder Verwendungen der vorliegenden Erfindung können weiterhin einen oder mehrere Fettleibigkeitskontrollmedikation(en) umfassen. Verschiedene Fettleibigkeitskontrollmedikationen schließen Wirkstoffe ein, die die Energieaufnahme reduzieren oder den Appetit unterdrücken, Wirkstoffe, die den Energieverbrauch erhöhen und Nährstoff-aufteilende Mittel. Geeignete Fettleibigkeitskontrollmedikationen schließen noradrenergische Mittel (wie Diethylpropion, Mazindol, Phenylpropanolamin, Phentermin, Phendimetrazin, Phendamintartrat, Methamphetamin, Phendimetrazin und Tartrat); serotonergische Mittel (wie Sibutramin, Fenfluramin, Dexfenfluramin, Fluoxetin, Fluvoxamin und Paroxtin); thermogene Mittel (wie Ephedrin, Koffein, Theophyllin und selektive β3-adrenergische Agonisten); ein alphablockierendes Mittel; ein Kainit oder AMPA-Rezeptorantagonisten; einen Leptin-Lipolyse-stimulierten Rezeptor; einen Phosphodiesteraseenzyminhibitor; eine Verbindung mit der Nucleotidsequenz des Mahagonigens; ein Fibroblastenwachstumsfaktor-10-polypeptid; einen Monoaminoxidaseinhibitor (wie Befloxaton, Moclobemid, Brofaromin, Phenoxathin, Esupron, Befol, Toloxaton, Pirlindol, Amiflamin, Sercloremin, Bazinaprin, Lazabemid, Milacemid und Caroxazon); eine Verbindung zur Erhöhung des Lipidmetabolismus (wie Evodiaminverbindungen); und einen Lipaseinhibitor (wie Orlistat) ein. Im Allgemeinen kann die Gesamtdosis der oben beschriebenen Fettleibigkeitskontrollmedikationen von 1 bis 3.000 mg/Tag reichen, vorzugsweise von ungefähr 1 bis 1.000 mg/Tag und bevorzugter von ungefähr 1 bis 200 mg/Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 verteilten Dosis/Dosen.
Die Zusammensetzungen, therapeutischen Kombinationen oder Verwendungen der vorliegenden Erfindung können weiterhin einen oder mehrere Blutmodifikator(en) umfassen, die chemisch oder strukturell unterschiedlich von den Sterolabsorptionsinhibitoren (wie obige Verbindungen (I–XI)) und den oben diskutierten kardiovaskulären Mitteln sind, z.B. enthalten sie ein oder mehrere verschiedene Atom(e), haben eine unterschiedliche Anordnung von Atomen oder eine unterschiedliche Anzahl von einem oder mehreren Atom(en) als der/die oben diskutierte(n) Sterolabsorptionsinhibitor(en) und kardiovaskulären Mitteln. Verschiedene Blutmodifikatoren schließen Antikoagulanzien (Argatroban, Bivalirudin, Dalteparinnatrium, Desirudin, Dicumarol, Lyapolatnatrium, Nafamostatmesylat, Phenprocoumon, Tinzaparinnatrium, Warfarinnatrium); Antithrombotika (Anagrelid-hydrochlorid, Bivalirudin, Cilostazol, Dalteparinnatrium, Danaparoidnatrium, Dazoxibenhydrochlorid, Efegatransulfat, Enoxaparinnatrium, Fluretofen, Ifetroban, Ifetrobannatrium, Lamifiban, Lotrafiban-hydrochlorid, Napsagatran, Orbofibanacetat, Roxifibanacetat, Sibrafiban, Tinzaparinnatrium, Trifenagrel, Abciximab, Zolimomab-aritox); Fibrinogenrezeptorantagonisten (Roxifibanacetat, Fradafiban, Orbofiban, Lotrafiban-hydrochlorid, Tirofiban, Xemilofiban, monoklonalen Antikörper 7E3, Sibrafiban); Thrombozyteninhibitoren (Cilostazol, Clopidogrelbisulfat, Epoprostenol, Epoprostenolnatrium, Ticlopidin-hydrochlorid, Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Sulindae, Indomethacin, Mefenamat, Droxicam, Diclofenac, Sulfinpyrazon, Piroxicam, Dipyridamol); Thrombozytenaggregationsinhibitoren (Acadesin, Beraprost, Beraprostnatrium, Ciprostencalcium, Itazigrel, Lifarizin, Lotrafiban-hydrochlorid, Orbofibanacetat, Oxagrelat, Fradafiban, Orbofiban, Tirofiban, Xemilofiban); hämorrheologische Mittel (Pentoxifyllin); Lipoprotein-assozierten Koagulationsinhibitor; Faktor VIIa-Inhibitoren (4H-31-Benzoxazin-4-one, 4H-3-Benzoxazin-4-thione, Chinazolin-4-one, Chinazolin-4-thione, Benzothiazin-4-one, Imidazolylborsäure-abgeleitete Peptidanaloga, TFPI-abgeleitete Peptide, Naphthalin-2-sulfonsäure-{1-[3-(aminoiminomethyl)-benzyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-(S)yl}amidtrifluoracetat, Dibenzofuran-2-sulfonsäure-{1-[3-(aminomethyl)-benzyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid, Toluol-4-sulfonsäure-{1-[3-(aminoiminomethyl)-benzyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-(S)-yl}-amid-trifluoracetat, 3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-sulfonsäure-{1-[3-(aminoiminomethyl)-benzyl]-2-oxo-pyrrolin-3-(S)-yl}-amidtrifluoracetat); Faktor Xa-Inhibitoren (disubstituierte Pyrazoline, disubstituierte Triazoline, substituierte n-[(Aminoiminomethyl)phenyl]propylamide, substituierte n-[(Aminoiminomethyl)phenyl]propylamide, substituierte n-[(Aminomethyl)phenyl]propylamide, Gewebe-Faktor-Pathway-Inhibitor (TFPI), Heparine mit niedrigem Molekulargewicht, Heparinoide, Benzimidazoline, Benzoxazolinone, Benzopiperazinone, Indanone, dibasische (Amidinoaryl)-propansäurederivate, Amidinophenyl-pyrrolidine, Amidinophenyl-pyrroline, Amidinophenyl-isoxazolidine, Amidinoindole, Amidinoazole, Bis-arylsulfonylaminobenzamid-Derivate, Peptid-Faktor Xa-Inhibitoren) ein, ohne darauf limitiert zu sein.
Die Zusammensetzungen, therapeutischen Kombinationen oder Verwendungen der vorliegenden Erfindung können weiterhin eine oder mehrere antidiabetische Medikation(en) zur Erniedrigung des Blutglucosespiegels in einem Menschen umfassen. Verschiedene antidiabetische Medikationen schließen Wirkstoffe, die die Energieaufnahme reduzieren oder den Appetit unterdrücken, Wirkstoffe, die den Energieverbrauch erhöhen und Nährstoffaufteilende Mittel ein, ohne darauf limitiert zu sein. Geeignete antidiabetische Medikationen schließen Sulfonylharnstoff (wie Acetohexamid, Chlorpropamid, Gliamilid, Gliclazid, Glimepirid, Glipizid, Glyburid, Glibenclamid, Tolazamid und Tolbutamid), Meglitinid (wie Repaglinid und Nateglinid), Biguanid (wie Metformin und Buformin), Thiazolidindion (wie Troglitazon, Rosiglitazon, Pioglitazon, Ciglitazon, Englitazon und Darglitazone), alpha-Glucosidaseinhibitor (wie Acarbose, Miglitol, Camiglibose und Voglibose), bestimmte Peptide (wie Amlintid, Pramlintid, Exendin und GLP-1-agonistische Peptide) und oral verabreichbares Insulin oder Insulinzusammensetzungen für die intestinale Verabreichung davon ein, ohne jedoch darauf limitiert zu sein. Im Allgemeinen kann die Gesamtdosis der oben beschriebenen anti-diabetischen Medikation von 0,1 bis 1.000 mg/Tag in einer einzelnen oder 2 bis 4 verteilten Dosis/Dosen reichen.
Mischungen jeglicher der oben beschriebenen pharmakologischen oder therapeutischen Mittel können in den Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen dieser anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Die Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung können in einer therapeutisch wirksamen Menge an ein Säugetier verabreicht werden, das einer solchen Behandlung bedarf, um vaskuläre Zustände wie Hypertonie zu behandeln. Die Zusammensetzungen und Behandlungen können über jegliches geeignete Mittel verabreicht werden, das einen Kontakt dieser Verbindungen mit der Wirkungsstelle im Körper, z.B. im Plasma, der Leber oder dem Dünndarm, eines Säugetiers erzeugt.
Die tägliche Dosierung für die oben beschriebenen verschiedenen Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen kann in einer einzelnen Dosis oder in mehreren Unterdosen wie gewünscht an einen Patienten verabreicht werden. Unterdosen können z.B. 2- bis 6-mal pro Tag verabreicht werden. Dosierungen mit verzögerter Freisetzung können verwendet werden. Wenn die kardiovaskulären Mittel und der/die Sterolabsorptionsinhibitor(en) in einzelnen Dosierungen verabreicht werden, muss die Anzahl der Dosen von jeder pro Tag verabreichten Komponente nicht notwendigerweise dieselbe sein, z.B. kann eine Komponente eine größere Aktivitätsdauer haben und muss daher nur weniger häufig verabreicht werden.
Die pharmazeutischen Behandlungszusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung können weiterhin einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Trägerstoff(e), einen oder mehrere Hilfsstoff(e) und/oder ein oder mehrere Additiv(e) umfassen. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Träger schließen Feststoffe und/oder Flüssigkeiten ein, wie Ethanol, Glycerin, Wasser und ähnliche. Die Menge des Trägerstoffs in der Behandlungszusammensetzung kann von ungefähr 5 bis ungefähr 99 Gew.-% des Gesamtgewichts der Behandlungszusammensetzung oder der therapeutischen Kombination reichen. Nicht-limitierende Beispiele für geeignete pharmazeutisch akzeptable-Hilfsstoffe und Additive schließen nicht-toxische kompatible Füllstoffe, Bindemittel, wie Stärke, Disintegranten, Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidanzien, Gleitmittel, Geschmacksstoffe, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Emulgatoren und ähnliche ein. Die Menge des Hilfsstoffs oder Additivs kann von ungefähr 0,1 bis ungefähr 90 Gew.-% des Gesamtgewichts der Behandlungszusammensetzung oder therapeutischen Kombination reichen. Der Fachmann würde verstehen, dass die Menge des/der Trägerstoff(e), Hilfsmittel und Additive (wenn vorhanden) variieren kann.
Die Behandlungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in jeglicher konventionellen Dosierungsform verabreicht werden, vorzugsweise über eine orale Dosierungsform, wie eine Kapsel, Tablette, ein Puder, eine Kapsel aus Stärkemasse, eine Suspension oder eine Lösung. Die Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen können unter Verwendung konventioneller pharmazeutisch akzeptabler und konventioneller Techniken hergestellt werden. Verschiedene Beispiele für die Herstellung von Dosisformulierungen werden unten bereitgestellt.

Die folgenden Formulierungen veranschaulichen einige der Dosierungsformen dieser Erfindung. In jeder Formulierung bezeichnet der Begriff "Aktive Verbindung I" einen Sterolabsorptionsinhibitor und der Begriff "Aktive Verbindung II" ein kardiovaskuläres Mittel, die oben beschrieben wurden. Beispiel Tabletten

Nr.	Inhaltsstoff	mg/Tablette
1	aktive Verbindung I	10
2	Lactose-monohydrat NF	55
3	mikrokristalline Cellulose	20
4	Povidon (K29-32) USP	4
5	Croscarmellosenatrium NF	8
6	Natriumlaurylsulfat	2
7	Magnesiumstearat NF	1
	Gesamt	100

In der vorliegenden Erfindung kann die oben beschriebene Tablette zusammen mit einer Tablette, Kapsel etc. verabreicht werden, die eine Dosierung der aktiven Verbindung II umfasst, z.B. ein kardiovaskuläres Mittel, wie oben beschrieben.
Verfahren der Herstellung
Mische Element Nr. 4 mit gereinigtem Wasser in einem geeigneten Mixer, um die Bindungslösung herzustellen. Sprühe die Bindungslösung und dann Wasser in einem Fließbettprozessor über die Elemente 1, 2, 6 und einen Teil von Element 5, um die Inhaltsstoffe zu granulieren. Führe die Fluidisierung fort, um die feuchten Granulate zu trocknen. Siebe die getrockneten Granulate aus und vermische sie mit Element Nr. 3 und dem Rest von Element 5. Füge Element Nr. 7 hinzu und vermische. Komprimiere die Mischung auf eine angemessene Größe und ein angemessenes Gewicht auf einer geeigneten Tablettenmaschine.
Für die gemeinsame Verabreichung in verschiedenen Tabletten oder Kapseln sind repräsentative Formulierungen, die einen Cholesterinabsorptionsinhibitor wie die oben diskutierten enthalten, in der Technik wohl bekannt, und repräsentative Formulierungen, die ein kardiovaskuläres Mittel wie die oben diskutierten umfassen, sind in der Technik wohl bekannt. Es ist beabsichtigt, dass, wenn die zwei aktiven Inhaltsstoffe als eine einzelne Zusammensetzung verabreicht werden, die oben offenbarten Dosierungsformen für den Sterolabsorptionsinhibitor einfach unter Verwendung des Wissens des Fachmanns modifiziert werden können.
Da die vorliegende Erfindung sich auf die Erniedrigung der Plasmasterol (besonders Cholesterin)-Konzentrationen oder -Spiegel mittels Behandlung mit einer Kombination von aktiven Inhaltsstoffen, oder auf die Behandlung von vaskulären Zuständen, Schlaganfall oder Fettleibigkeit bezieht, wobei die aktiven Inhaltsstoffe separat verabreicht werden können, bezieht sich die Erfindung ebenfalls auf die Kombination einzelner pharmazeutischer Zusammensetzungen in eine Kitform. Dies bedeutet, dass ein Kit in Betracht gezogen wird, wobei zwei separate Einheiten kombiniert werden: eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zumindest ein kardiovaskuläres Mittel umfasst und eine getrennte pharmazeutische Zusammensetzung, die zumindest einen Sterolabsorptionsinhibitor, wie oben beschrieben, umfasst. Das Kit schließt vorzugsweise Anleitungen für die Verabreichung der einzelnen Komponenten ein. Die Kitform ist besonders vorteilhaft, wenn die einzelnen Komponenten in verschiedenen Dosierungsformen (z.B. oral und parenteral) verabreicht werden müssen, oder in verschiedenen Dosierungsintervallen verabreicht werden.
Die Behandlungszusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung können die intestinale Absorption von Cholesterin in Säugetieren inhibieren und können bei der Behandlung und/oder der Prävention von vaskulären Zuständen, wie vaskulärer Entzündung, Atherosklerose, Hypercholesterinämie und Sitosterolämie, Schlaganfall, Fettleibigkeit und zur Erniedrigung der Plasmaspiegel von Cholesterin in Säugetieren, insbesondere beim Menschen, nützlich sein.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung die Sterolabsorption inhibieren oder die Plasmakonzentration von zumindest einem Sterol erniedrigen, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phytosterolen (wie Sitosterol, Campesterol, Stigmasterol und Avenosterol), 5α-Stanolen (wie Cholestanol, 5α-Campestanol, 5α-Sitostanol), Cholesterin und Mischungen davon besteht. Die Plasmakonzentration kann durch die Verabreichung einer wirksamen Menge von zumindest einer Behandlungszusammensetzung oder therapeutischen Kombination, die zumindest ein kardiovaskuläres Mittel und zumindest einen Sterolabsorptionsinhibitor, wie oben beschrieben, umfasst an ein Säugetier, das einer solchen Behandlung bedarf, reduziert werden. Die Reduktion der Sterolplasmakonzentration kann von ungefähr 1 bis ungefähr 70 % und vorzugsweise von ungefähr 10 bis ungefähr 50 % reichen. Verfahren zur Messung des gesamten Serumblutcholesterins und des gesamten LDL-Cholesterins sind dem Fachmann wohlbekannt und schließen Z.B. diejenigen auf Seite 11 von PCT WO 99/38498 offenbarten ein. Verfahren zur Bestimmung der Spiegel anderer Sterole im Serum werden in H. Gylling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res. 40: 593–600 (1999) offenbart.
Wenn nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Teil- und Prozentangaben in den folgenden Beispielen sowie durch die Beschreibung auf das Gewicht.
Beispiel
Herstellung der Verbindung der Formel (II)
Schritt 1): Zu einer Lösung von (S)-4-Phenyl-2-oxazolidinon (41 g, 0,25 mol) in CH₂Cl₂ (200 ml) wurden 4-Dimethylaminopyridin (2,5 g, 0,02 mol) und Triethylamin (84,7 ml, 0,61 mol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde auf 0°C gekühlt. Methyl-4-(chlorformyl)butyrat (50 g, 0,3 mol) wurde als eine Lösung in CH₂Cl₂ (375 ml) tropfenweise über 1 h hinzugegeben, und es wurde der Reaktion erlaubt sich auf 22°C zu erwärmen. Nach 17 h wurden Wasser und H₂SO₄ (2 N, 100 ml) hinzugegeben, die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde nacheinander mit NaOH (10 %), NaCl (gesättigt) und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und aufkonzentriert, um ein semi-kristallines Produkt zu erhalten.
Schritt 2): Zu einer Lösung von TiCl₄ (18,2 ml, 0,165 mol) in CH₂Cl₂ (600 ml) bei 0°C wurde Titanisopropoxid (16,5 ml, 0,055 mol) hinzugegeben. Nach 15 min wurde das Produkt aus Schritt 1 (49,0 g, 0,17 mol) als eine Lösung in CH₂Cl₂ (100 ml) hinzugegeben. Nach 5 min wurde Diisopropylethylamin (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 mol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 1 h gerührt, die Reaktionsmischung wurde auf –20°C gekühlt und 4-Benzyloxybenzyliden-(4-fluor)anilin (114,3 g, 0,37 mol) wurde als Feststoff hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 4 h bei –20°C kräftig gerührt, und dann wurde Essigsäure als eine Lösung in CH₂Cl₂ tropfenweise über 15 min hinzugegeben, es wurde der Reaktionsmischung erlaubt, sich auf 0°C zu erwärmen und H₂SO₄ (2 N) wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für eine zusätzliche Stunde gerührt, die Schichten wurden getrennt, mit Wasser gewaschen, getrennt und die organische Schicht wurde getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol/Wasser kristallisiert, um das reine Zwischenprodukt zu erhalten.
Schritt 3): Zu einer Lösung des Produkts aus Schritt 2) (8,9 g, 14,9 mmol) in Toluol (100 ml) bei 50°C wurde N,O-Bis(trimethylsilyl)-acetamid (BSA) (7,50 ml, 30,3 mmol) hinzugegeben. Nach 0,5 h wurde festes TRAF (0,39 g, 1,5 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei 50°C für zusätzliche 3 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 22°C gekühlt, CH₃OH (10 ml) wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit HCl (1 N), NaHCO₃ (1 N) und NaCl (gesättigt) gewaschen, und die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet.
Schritt 4): Zu einer Lösung des Produkts aus Schritt 3) (0,94 g, 2,2 mmol) in CH₃OH (3 ml) wurden Wasser (1 ml) und LiOH·H₂O (102 mg, 2,4 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 22°C für 1 h gerührt und dann wurde zusätzliches LiOH·H₂O (54 mg, 1,3 mmol) hinzugegeben. Nach einer Gesamtzeit von 2 h wurden HCl (1 N) und EtOAc hinzugegeben, die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde im Vakuum getrocknet und konzentriert. Zu einer Lösung des resultierenden Produkts (0,91 g, 2,2 mmol) in CH₂Cl₂ bei 22°C wurde ClCOCOCl (0,29 ml, 3,3 mmol) hinzugegeben und die Mischung wurde für 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
Schritt 5): Zu einer effizient gerührten Suspension von 4-Fluorphenylzinkchlorid (4,4 mmol), was aus 4-Fluorphenylmagnesiumbromid (1 M in THF, 4,4 ml, 4,4 mmol) und ZnCl₂ (0,6 g, 4,4 mmol) bei 4°C hergestellt wurde, wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,25 g, 0,21 mmol) hinzugegeben, gefolgt von dem Produkt aus Schritt 4 (0,94 g, 2,2 mmol) als eine Lösung in THF (2 ml). Die Reaktion wurde 1 h bei 0°C und dann für 0,5 h bei 22°C gerührt. HCl (1 N, 5 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde zu einem Öl aufkonzentriert und mittels Silikagel-Chromatographie aufgereinigt, um 1-(4-Fluorphenyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-3(R)-(3-oxo-3-phenylpropyl)-2-azetidinon zu erhalten:
HRMS, berechnet für C₂₄H₁₉F₂NO₃ = 408,1429, gefunden 408,1411.
Schritt 6): Zu dem Produkt aus Schritt 5 (0,95 g, 1,91 mmol) in THF (3 ml) wurde (R)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (120 mg, 0,43 mmol) hinzugegeben und die Mischung wurde auf –20°C gekühlt. Nach 5 min wurde Borhydrid-Dimethylsulfid-Komplex (2 M in THF, 0,85 ml, 1,7 mmol) tropfenweise über 0,5 h hinzugegeben. Nach einer Gesamtzeit von 1,5 h wurde CH₃OH gefolgt von HCl (1 N) hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc extrahiert, um 1-(4-Fluorphenyl)-3(R)-[3(S)-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(S)-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-2-azetidinon (Verbindung 6A-1) als ein Öl zu erhalten. ¹H in CDCl₃ d H3 = 4,68, J = 2,3 Hz. Cl(M⁺H) 500.
Die Verwendung von (S)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c][1,3,2]-oxazaborol ergibt das korrespondierende 3(R)-Hydroxypropylazetidinon (Verbindung 6B-1). ¹H in CDCl₃ d H3 = 4,69. J = 2,3 Hz. Cl (M⁺H) 500.
Zu einer Lösung von Verbindung 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde 10 % Pd/C (0,03 g) hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde unter einem Druck (60 psi) von H₂-Gas für 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde aufkonzentriert, um Verbindung 6A zu erhalten. Smp: 164–166°C; Cl (M⁺H) 410. [α] 25 / D = –28,1° (c3, CH₃OH). Elementaranalyse: berechnet für C₂₄H₂₁F₂NO₃: C 70,41; H 5,17; N 3,42; gefunden: C 70,25; H 5,19; N 3,54.
Gleichsam wurde Verbindung 6B-1 behandelt, um Verbindung 6B zu erhalten.
Smp: 129,5–132,5°C; Cl (M⁺H) 410. Elementaranalyse: berechnet für C₂₄H₂₁F₂NO₃: C 70,41; H 5,17; N 3,42; gefunden: C 70,30; H 5,14; N 3,52.
Schritt 6' (Alternative): Zu einer Lösung des Produkts aus Schritt 5 (0,14 g, 0,3 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde 10 % Pd/C (0,03 g) hinzugegeben, und die Reaktion wurde unter einem Druck (60 psi) von H₂-Gas für 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert, und das Lösungsmittel wurde aufkonzentriert, um eine 1:1-Mischung der Verbindungen 6A und 6B hervorzubringen.

Claims

Zusammensetzung, umfassend: (a) zumindest einen Sterolabsorptionsinhibitor oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat hiervon; und (b) zumindest ein kardiovaskuläres Mittel zur Behandlung von kardiovaskulären Zuständen, das sich von dem zumindest einen Sterolabsorptionsinhibitor unterscheidet; worin der zumindest eine Sterolabsorptionsinhibitor durch die Formel (I) dargestellt wird:
oder Isomere hiervon, oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate der Verbindungen der Formel (I) oder von dessen Isomeren, worin Ar¹ und Ar² unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Aryl und R⁴-substituiertem Aryl besteht; Ar³ ist Aryl oder R⁵-substituiertes Aryl; X, Y und Z werden unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus -CH₂-, -CH(Niederalkyl)- und -C(Diniederalkyl)- besteht; R und R² werden unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ und -O(CO)NR⁶R⁷ besteht; R¹ und R³ werden unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Niederalkyl und Aryl besteht; q ist 0 oder 1; r ist 0 oder 1; m, n und p werden jeweils unabhängig unter 0, 1, 2, 3 oder 4 ausgewählt, vorausgesetzt, dass zumindest eines von q und r 1 ist und die Summe von m, n, p, q und r 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 beträgt; und vorausgesetzt, dass, wenn p 0 und r 1 ist, die Summe von m, q und n 1, 2, 3, 4 oder 5 beträgt; R⁴ bedeutet 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH2)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(Niederalkylen)COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶, -CF₃, -CN, -NO₂ und Halogen; R⁵ bedeutet 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(Niederalkylen)COOR⁶ und -CH=CH-COOR⁶; R⁶, R⁷ und R⁸ werden unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl und Aryl-substituiertem Niederalkyl besteht; und R⁹ ist Niederalkyl, Aryl oder Aryl-substituiertes Niederalkyl, worin der Ausdruck "Alkyl" oder "Niederalkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Alkylketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; "Alkoxy" bezeichnet Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; "Alkenyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten mit einer oder mehreren, konjugierten oder nicht-konjugierten Doppelbindungen in der Kette; "Alkinyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten mit einer oder mehreren Dreifachbindungen in der Kette; wenn eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkette zwei andere Variable verbindet und daher zweibindig ist, werden die Ausdrücke Alkylen, Alkenylen und Alkinylen verwendet; "Cycloalkyl" bezeichnet einen gesättigten Kohlenstoffring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei "Cycloalkylen" sich auf einen entsprechenden zweibindigen Ring bezieht, worin die Verbindungspunkte zu anderen Gruppen alle positionellen Isomere beinhalten; "Halogen" bezeichnet Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodradikale; "Aryl" bezeichnet Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl oder Indanyl; und "Phenylen" bezeichnet eine zweibindige Phenylgruppe, einschliesslich ortho-, meta- und para-Substituierung; und worin das zumindest eine kardiovaskuläre Mittel, das sich von dem zumindest einen Sterolabsorptionsinhibitor unterscheidet, aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Besylatsalz von Amlodipin, Clentiazemmaleat, Isradipin, Felodipin, Nimodipin, Nilvadipin, Diltiazem-hydrochiorid, Verapamil-hydrochlorid, Teludipinhydrochlorid, Belfosdil, Fostedil, Fenspirid-hydrochlorid, Labetalolhydrochlorid, Proroxan, Alfuzosin-hydrochlorid, Bretyliumtosylat, Carvedilol, Labetalol, Dihydroergotaminmesylat, Phentolaminmesylat, Solypertintartrat, Zolertin-hydrochlorid, Bunolol-hydrochlorid, Acebutolol, Acebutolol-hydrochlorid, Alprenolol-hydrochlorid, Atenolol, Carteolol-hydrochlorid, Celiprolol-hydrochlorid, Cetamololhydrochlorid, Esmolol-hydrochlorid, Levobetaxolol-hydrochlorid, Levobunolol-hydrochlorid, Practolol, Propranolol-hydrochlorid, Sotalol-hydrochlorid, Timololmaleat, Bisoprolol, Bisoprololfumarat, Nebivalol, Cicloprolol-hydrochlorid, Dexpropranolol-hydrochlorid, Flestololsulfat, Metalol-hydrochlorid, Metoprololtartrat, Pamatololsulfat, Penbutololsulfat, Practolol, Tiprenololhydrochlorid, Tolamolol, Guanfacin-hydrochlorid, Methyldopahydrochlorthiazid, kombiniert mit Hydrochlorthiazid, Methyldopachlorthiazid, Clonidin-hydrochlorid, Clonidin, Benazeprilhydrochlorid, Fosinopril, Moexipril-hydrochlorid, Perindoprilerbumin, Quinapril, Ramipril, Enalaprilmaleat, Delapril, Spirapril, Benazeprilat, Delapril-hydrochlorid, Fosinopril-Natrium, Libenzapril, Pentopril, Perindopril-1H-Indol-2-carbonsäure, Quinaprilhydrochlorid, Quinaprilat, Spirapril-hydrochlorid, Lisinopril, Zofenopril, Althiazid, Capzopril, Chlorothiazid, Cyclothiazid, Dilevalol-hydrochlorid, Doxazosinmesylat, Monatepilmaleat, Metoprololsuccinat, Primidolol, Prazosin-hydrochlorid, Phenoxybenzamin-hydrochlorid, Candesartan cilexetil, Telmisartan, Candesartan, 3,5-Pyridindicarbonsäure, Ferazosin-hydrochlorid, Bevantolol-hydrochlorid, Losartankalium, Ranolazin, Betaxololhydrochlorid, Butoprozin-hydrochlorid, Cinepazetmaleat, Tosifen, Ranolazin, Isosorbiddinitrat, Nitroglycerin, Verapamil, Chromonar, Clonitat, Droprenilamin, Lidoflazin, Prenylamin, Propatylnitrat, Mioflazin-hydrochlorid, Mixidin, Isosorbidmononitrat, Erythrityltetranitrat, Clonitrat, Dipyridamol ethanol, Pyridincarboxamid, Nifedipin, Perhexilinmaleat, Oxprenololhydrochlorid, Pentrinitrol, Althiazid, Benzthiazid, Buthiazid, Spironolacton, Triamteren, Azaclorzin-hydrochlorid, Chromonarhydrochlorid, Droprenilamin, Molsidomin, Nicorandil, Nisoldipin, Oxprenolol-hydrochlorid, Perhexilinmaleat, Prenylamin, Propatylnitrat, Terodilin-hydrochlorid, Diacetolol-hydrochlorid, Exaprolol-hydrochlorid, Metaprolol, Nadolol, Timolol, Perindopril, Spiraprilat, Teprotid, Zofenopril calcium, dem Kombinationsprodukt von Methyldopahydrochlorothiazid und Methyldopa, dem Kombinationsprodukt von Chlorthalidon und Clonidin-hydrochlorid, Chlorthiazidnatrium, Methyldopa, Pelanserin-hydrochlorid, Terazosinhydrochlorid, Amlodipinmaleat, Irbesartan, Ranolazin-hydrochlorid, dem Kombinationsprodukt von Hydrochlorothiazid und Spironolacton, dem Kombinationsprodukt von Hydrochlorothiazid und Triamteren, und Kombinationen hiervon besteht.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin der Sterolabsorptionsinhibitor durch die nachstehende Formel (II) dargestellt wird:
oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate hiervon.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das zumindest eine kardiovaskuläre Mittel ein Adrenolytikum ist, das unter Bunololhydrochlorid, Acebutolol, Acebutolol-hydrochlorid, Alprenololhydrochlorid, Atenolol, Carteolol-hydrochlorid, Celiprololhydrochlorid, Cetamolol-hydrochlorid, Labetalol-hydrochlorid, Esmolol-hydrochlorid, Levobetaxolol-hydrochlorid, Levobunololhydrochlorid, Practolol, Propranolol-hydrochlorid, Sotalolhydrochlorid, Timololmaleat, Bisoprolol, Bisoprololfumarat, Nebivalol, Cicloprolol-hydrochlorid, Dexpropranolol-hydrochlorid, Flestololsulfat, Metalol-hydrochlorid, Metoprololtartrat, Pamatololsulfat, Penbutololsulfat, Tiprenolol-hydrochlorid, Tolamolol, Fenspirid-hydrochlorid, Proroxan, Alfuzosin-hydrochlorid, Bretyliumtosylat, Dihydroergtaminmesylat, Carvedilol, Labetalol, Phentolaminmesylat, Solypertintartrat und Zolertin-hydrochlorid ausgewählt wird.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, worin das Adrenolytikum ein α-Rezeptor-Inhibitor ist, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Fenspirid-hydrochlorid, Labetalol-hydrochlorid, Proroxan, Alfuzosinhydrochlorid und Kombinationen hiervon besteht.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das zumindest eine kardiovaskuläre Mittel zur Behandlung vaskulärer Zustände ein Adrenolytikum vom β-Rezeptor-Inhibitortyp ist, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Acebutolol, Acebutolol-hydrochlorid, Alprenolol-hydrochlorid, Atenolol, Bunolol-hydrochlorid, Carteololhydrochlorid, Celiprolol-hydrochlorid, Cetamolol-hydrochlorid, Cicloprolol-hydrochlorid, Dexpropranolol-hydrochlorid, Diacetololhydrochlorid, Dilevalol-hydrochlorid, Esmolol-hydrochlorid, Exaprolol-hydrochlorid, Flestololsulfat, Labetalol-hydrochlorid, Levobetaxolol-hydrochlorid, Levobunolol-hydrochlorid, Metalolhydrochlorid, Metoprolol, Metoprololtartrat, Nadolol, Pamatololsulfat, Penbutololsulfat, Practolol, Propranololhydrochlorid, Sotalol-hydrochlorid, Timolol, Timololmaleat, Tiprenolol-hydrochlorid, Tolamolol, Bisoprolol, Bisoprololfumarat, Nebivolol und Kombinationen hiervon besteht.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, worin das Adrenolytikum aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Bretyliumtosylat, Dihydroergotaminmesylat, Phentolaminmesylat, Solypertintartrat, Zolertin-hydrochlorid, Carvedilol, Labetalol-hydrochlorid und Kombinationen hiervon besteht.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das zumindest eine kardiovaskuläre Mittel ein Calciumkanalblocker ist, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Clentiazemmaleat, Amlodipinbesylat, Isradipin, Nimodipin, Felodipin, Nilvadipin, Nifedipin, Teludipin hydrochlorid, Diltiazem-hydrochlorid, Belfosdil, Verapamilhydrochlorid, Fostedil und Kombinationen hiervon besteht.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das zumindest eine kardiovaskuläre Mittel ein Angiotensin Converting Enzym Inhibitor ist, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Benazeprilhydrochlorid, Benazeprilat, Captopril, Delapril-hydrochlorid, Fosinoprilnatrium, Libenzapril, Moexipril-hydrochlorid, Pentopril, Perindopril, Quinapril-hydrochlorid, Quinaprilat, Ramipril, Spirapril-hydrochlorid, Spiraprilat, Teprotid, Enalaprilmaleat, Lisinopril, Zofenoprilcalcium, Perindoprilerbumin und Kombinationen hiervon besteht.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das zumindest eine kardiovaskuläre Mittel ein adrenerges Stimulans ist, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus dem Kombinationsprodukt von Chlorothiazid und Methyldopa, dem Kombinationsprodukt von Methyldopahydrochlorothiazid und Methyldopa, Clonidin-hydrochlorid, Clonidin, dem Kombinationsprodukt von Chlorthalidon und Clonidinhydrochlorid, Guanfacin-hydrochlorid und Kombinationen hiervon besteht.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das zumindest eine kardiovaskuläre Mittel ein blutdrucksenkendes Mittel ist, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Althiazid, Benzthiazid, Captopril, Carvedilol, Chlorothiazidnatrium, Clonidin-hydrochlorid, Cyclothiazid, Delapril-hydrochlorid, Dilevalol-hydrochlorid, Doxazosinmesylat, Fosinoprilnatrium, Guanfacin-hydrochlorid, Methyldopa, Metoprololsuccinat, Moexipril-hydrochlorid, Monatepilmaleat, Pelanserin-hydrochlorid, Phenoxybenzaminhydrochlorid, Prazosin-hydrochlorid, Primidolol, Quinaprilhydrochlorid, Quinaprilat, Ramipril, Terazosin-hydrochlorid, Candesartan, Candesrtancilexetil, Telmisartan, Amlodipinbesylat, Amlodipinmaleat, Bevantolol-hydrochlorid und Kombinationen hiervon besteht.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das zumindest eine kardiovaskuläre Mittel ein Angiotensin II-Rezeptor-Antagonist ist, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Candesartan, Irbesartan, Losartankalium, Candesartan cilexetil, Telmisartan und Kombinationen hiervon besteht.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das zumindest eine kardiovaskuläre Mittel ein anti-anginöses Mittel ist, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Amlodipinbesylat, Amlodipinmaleat, Betaxolol-hydrochlorid, Bevantolol-hydrochlorid, Butoprozinhydrochlorid, Carvedilol, Cinepazetmaleat, Metoprololsuccinat, Molsidomin, Monatepilmaleat, Primidolol, Ranolazin-hydrochlorid, Tosifen, Verapamil-hydrochlorid und Kombinationen hiervon besteht.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das zumindest eine kardiovaskuläre Mittel ein Koronarvasodilatator ist, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Fostedil, Azaclorzin-hydrochlorid, Chromonar-hydrochlorid, Clonitrat, Diltiazem-hydrochlorid, Dipyridamol, Droprenilamin, Erythrityltetranitrat, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Lidoflazin, Mioflazin-hydrochlorid, Mixidin, Molsidomin, Nicorandil, Nifedipin, Nisoldipin, Nitroglycerin, Oxprenolol-hydrochlorid, Pentrinitrol, Perhexilinmaleat, Prenylamin, Propatylnitrat, Terodilin-hydrochlorid, Tolamolol, Verapamil und Kombinationen hiervon besteht.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das zumindest eine kardiovaskuläre Mittel ein Diuretikum ist, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus dem Kombinationsprodukt von Hydrochlorothiazid und Spironolacton und dem Kombinationsprodukt von Hydrochlorothiazid und Triamteren besteht.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das zumindest eine kardiovaskuläre Mittel Labetalol-hydrochlorid ist.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das zumindest eine kardiovaskuläre Mittel zur Behandlung von vaskulären Zuständen an einen Säuger in einer Menge verabreicht wird, die von 50 bis 3.000 mg des kardiovaskulären Mittels pro Tag reicht.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin der zumindest eine Sterolabsorptionsinhibitor an einen Säuger in einer Menge verabreicht wird, die von 0,1 bis 1.000 mg des Sterolabsorptionsinhibitors pro Tag reicht.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, weiterhin umfassend zumindest einen Cholesterin-Biosyntheseinhibitor, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin, Rivastatin, CI-981, Pitavastatin, L-659,699, Squalestatin 1, NB-598 und DMP-565 besteht.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 18, worin der zumindest eine Cholesterin-Biosyntheseinhibitor ein HMG CoA-Reduktaseinhibitor ist, der Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Rivastatin, Cerivastatin und Mischungen hiervon umfasst.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 19, worin der zumindest ein Cholesterin-Biosyntheseinhibitor ein HMG CoA-Reduktaseinhibitor ist, der Simvastatin umfasst.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, der weiterhin zumindest einen Gallensäure-Komplexbildner umfasst, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam-hydrochlorid, 3,3-Ion, Polyglusam, unlöslichen quaternisierten Polystyrolen, Saponinen und Mischungen hiervon besteht.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, die weiterhin zumindest einen AcylCoA:Cholesterin-O-Acyltransferaseinhibitor umfasst, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Avasimibe, Lecimibe und CL-277082 besteht.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, weiterhin umfassend Probucol oder AGI-1067.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, weiterhin umfassend den LDL-Rezeptoraktivator HOE-402.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, weiterhin umfassend zumindest eine natürliche wasserlösliche Faser, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Flohsamen, Büschelbohne, Hafer und Pektin besteht.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, weiterhin umfassend zumindest ein Antioxidans, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Probucol, Tocopherol, Ascorbinsäure, β-Carotin und Selen besteht.
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, weiterhin umfassend zumindest ein Vitamin, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Vitamin B₆ und Vitamin B₁₂ besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Arteriosklerose, Erkrankungen der Koronararterie, Aortaaneurisma, Arterienerkrankungen der unteren Extremitäten, zerebrovaskulärer Erkrankung, Hypertonie, Angina, Arrhythmie, Hyperlipidämie, Fettleibigkeit oder Diabetes, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Verwendung einer Zusammensetzung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 27 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Arteriosklerose, Erkrankungen der Koronararterie, Aortaaneurisma, Arterienerkrankungen der unteren Extremitäten, zerebrovaskulärer Erkrankung, Hypertonie, Angina, Arrhythmie, Hyperlipidämie, Diabetes oder Fettleibigkeit.
Verwendung einer Zusammensetzung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 27 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Hyperlipidämie.
Therapeutische Kombination, umfassend die Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin die Menge des zumindest einen kardiovaskulären Mittels und die Menge des Sterolabsorptionsinhibitors zusammen eine therapeutisch wirksame Menge zur Behandlung oder Vorbeugung von Arteriosklerose, Erkrankungen der Koronararterie, Aortaaneurisma, Arterienerkrankungen der unteren Extremitäten, zerebrovaskulärer Erkrankung, Hypertonie, Angina, Arrhythmie, Hyperlipidämie, Fettleibigkeit oder Diabetes umfassen.