CH605742A5 - 1-Benzoyl-2-methyl-indole derivs. - Google Patents

1-Benzoyl-2-methyl-indole derivs.

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CH605742A5
CH605742A5 CH1677073A CH1677073A CH605742A5 CH 605742 A5 CH605742 A5 CH 605742A5 CH 1677073 A CH1677073 A CH 1677073A CH 1677073 A CH1677073 A CH 1677073A CH 605742 A5 CH605742 A5 CH 605742A5
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theory
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Mladan Mihalic
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Crc Ricerca Chim
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Abstract

In a process for the prodn. of new indoles of formula (Ie, a phenylhydrazine deriv. of formula (IIe is cyclised with a ketone of formula CH3-CO-CH2R2 (IIIe. In the formula R1 is halogen, H or OCH3; R2 is benzoyl, p-methylbenzoyl, p-methooxybenzoyl, 2,4-dimethoxybenzoyl, 3,4-dimethylbenzoyl, p-halobenzoyl, 2-methyl-4-nitroimidazolyl, 2-napthhoyl, methyl, or -CH2COOH; and R3 is p-methoxybenzoyl, 3,5-dinitrobenzoyl or, when Ri is other than -CH2COOH, p-halobenzoyl.(I) are analgesics, antiinflammatories and antirheumatic agents with fewer undesired side -effects (esp. ulcerogenicity) than known cpds. such as indomethacin. A specific cpd. is 1-(p-chlorobenzoyl)-2-methyl-3-benzoyl-5-methoxy indole.

Description

  

  
 



   Die   Erdindung    bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel:
EMI1.1     
 worin
R1 ein Halogen, Wasserstoff oder die Methoxygruppe,
R2 die Benzoyl-, die p-Methylbenzoyl-, die p-Methoxybenzoyl-, die 2,4-Dimethoxybenzoyl-, die   3,4-Dimethyl-    benzoyl-, eine p-Halogenbenzoyl-, die 2-Methyl-4-nitroimidazolyl-, die 2-Naphthoyl-, die Methyl- oder -CH2COOH Gruppe,
R3 die p-Methoxybenzoyl- oder die 3,5-Dinitrobenzoylgruppe oder eine p-Halogenbenzoylgruppe, sofern R2 nicht   eine -CH2 CO OH-Gruppe    ist, bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II:
EMI1.2     
 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
EMI1.3     
 worin R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, cyclisiert.



   Die Cyclisierungsreaktion kann in Anwesenheit von organischen Säuren oder in einem inerten Lösungsmittel stattfinden.



   Anstelle von organischen Säuren können auch sogenannte Lewis-Säuren, wie z. B.   Bortriftuoridätherat,    ZnCl2,   AlC13    usw. verwendet werden.



   Die Reaktion wird im allgemeinen bei erhöhter Temperatur, am besten bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Die besten Ergebnisse werden im Temperaturintervall von 60 bis   1200    C erzielt.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I weisen analgetische, entzündungswidrige und antirheumatische Eigenschaften auf. Sie können auf übliche Weise zu galenischen Formen, wie Kapseln, Tabletten, Suppositorien, usw. verarbeitet werden. Im allgemeinen werden sie in täglichen Dosen von 100 bis 300 mg verabreicht und weisen wesentlich weniger unerwünschte Nebenreaktionen (insbesondere weniger ulcerogene Wirkung) auf als bekannte Verbindungen ähnlicher Art, wie z. B. Indomethacin   (1-(4-Chlor-      benzoyl)-5 -methoxy-2-methylindol-3 -essigsäure)    bei gleicher oder besserer Wirksamkeit, wie aus den folgenden Vergleichen ersichtlich ist. Diese Versuche wurden mit der gemäss dem folgenden Beispiel 16 erhaltenen Verbindung durchgeführt, welche hier als  CRC-4011  bezeichnet ist.



   Analgetische Wirksamkeit im Randall-Selitto-Test an Ratten Dosis Analgetische Wirksamkeit (Inhibition in %) mg/kg  CRC-4011    Indometacin    Phenylbutazon
5 35,2 33,2
10 60,1 54,3 25 72,3 64,5 50 103,7 89,3 42,0   LDso    über 1000 29 1120
Ulcerogene Wirkung von  CRC-4011  bei Ratten (per os)
Test- Dosis Anzahl Ratten mit Durchschnittliche verbindung mg/kg Darmperforation/ Dosis
Anzahl Versuchs- mg/kg tiere
100 0/5    < (CRC 4011     200 0/5 über 1000
1000 0/5
2,5 0/5
Indometacin 5,0 1/12 ca. 6
10,0 6/6
Präparation 1 (Hydrazone)
In 50 ml 90 %igem Äthylalkohol werden 9,7 g (0,04 Mol) das Na-Salzes der p-Methoxyphenylhydrazinsulfonsäure suspendiert und bis zum Sieden erhitzt.

  In das siedende Gemisch werden 3,3 ml konzentriertes   HC1    zugegeben und 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann eine Lösung von 6,1 g (0,045 Mol) NaOAc 3 H2O in 10   ml    Wasser zugegeben und im Eisbad gekühlt. Unter Mischen wird langsam 2,2 g (0,05 Mol) Acetaldehyd zugegeben und noch 30 Minuten gemischt. Das Gemisch wird in 200 ml kaltes Wasser gegossen und mit dreimal 50   ml    Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet, der Äther abgedampft und das verbliebene rote Öl unter hohem Vakuum abdestilliert. Man erhält 4,1 g   (61%    der Theorie) p-Methoxyphenylhydrazonacetaldehyd als hellgelbes Öl, Kp. 128 bis   134"    C/1 mm Hg.



   Präparation 2
Auf dieselbe Weise wie in Präparation 1 wurde aus dem Na-Salz der p-Chlorphenylhydrazinsulfonsäure und Acetaldehyd das p-Chlorphenylhydrazon des Acetaldehyds als farblose Kristalle vom Smp. 58 bis   60     C, Kp. 115 bis   1200    C/ 1 mm Hg, in einer Ausbeute von 80% der Theorie erhalten.



  IR-Spektrum: 1345-1350 (Ar-NH), 1630-1640 (C=N), 3310-3350 (NH)   cm-t.    NMR - 1,88 ppm (d, 3 H), 6,85 ppm (quart, 1 H).



   Präparation 3
Auf dieselbe Weise wie in Präparation 1 wird aus dem Na Salz der m-Chlorphenylhydrazinsulfonsäure und Acetaldehyd das m-Chlorphenylhydrazon- des Acetaldehyds als hellgelbes Öl, Kp. 110 bis   1150    C/1 mm Hg, in einer Ausbeute von   91%    der Theorie hergestellt. IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur.



   Präparation 4
24,2 g (0,1 Mol) des Na-Salzes der p-Methoxyphenylhydrazinsulfonsäure werden in 160   ml    90 %igem Äthylalkohol suspendiert, bis zum Sieden erhitzt, 9 ml konzentriertes HCI zugegeben und 15 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Zu der  warmen Mischung werden eine Lösung von 19 g (0,14 Mol)   NaOAc    3 H2O in 25 ml Wasser und 13,8 g   (0,07    Mol) 2 Methyl-4-nitroimidazolylaceton zugesetzt und unter Rückfluss und Rühren so lange erwärmt, bis sich das Letztere gelöst hat.



  Das Gemisch lässt man nun stehen, bis es sich abgekühlt hat, und giesst es in 500 ml Eis und Wasser ein. Es kristallisiert das p-Methoxyphenylhydrazon des (2'-Methyl-4'-nitroimidazolyl)-acetons als hellbraunes, kristallines Pulver, Smp.



  140 bis   143"    C (Zersetzung), in einer Ausbeute von   94%    der Theorie aus.



   Präparation 5 (benzoylierte Hydrazone)
5,0 g (0,0287 Mol) des p-Methoxyphenylhydrazons des Acetaldehyds (Präparation 1) werden in 20 ml Pyridin gelöst, und unter Mischen und Kühlen im Eisbad werden 4,7 ml (6,4 g, 0,0365 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird noch 4 Stunden gemischt und anschliessend in 100 ml kaltes Wasser geschüttet. Das ausgeschiedene Öl wandelt sich durch Stehen in das hellbraune kristalline Pulver des N-p-Methoxyphenyl-N-p-chlorbenzylhydrazons des Acetaldehyds um, das abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum-Exsikkator über Schwefelsäure getrocknet wird. Smp. 92 bis   95"    C in quantitativer Ausbeute.



   Präparation 6
Auf dieselbe Weise wie in Präparation 5 wird aus dem p Methoxyphenylhydrazon des Acetaldehyds und aus 3,5-Dinitrobenzoylchlorid das N-p-Methoxyphenyl-N-3,5-dinitrobenzoylhydrazon des Acetaldehyds, ein sehr dickes hellbraunes Öl, gewonnen.



   Präparation 7
Auf dieselbe Weise wie in Präparation 5 wird aus dem p Methoxyphenylhydrazon des Acetaldehyds und p-Methoxybenzoylchlorid das   N-p-Methoxyphenyl-N-p-methoxybenzoyl-    hydrazon des Acetaldehyds als farblose Kristalle vom Smp.



  161 bis   163     C in quantitativer Ausbeute erhalten.



   Präparation 8
Auf dieselbe Weise wie in Präparation 5 wird aus dem p Methoxyphenylhydrazon des Acetaldehyds und N-Phthalylglycylchlorid das N-p-Methoxyphenyl-N-phthalimidoglycylhydrazon des Acetaldehyds als hellorange Kristalle, Smp. 162 bis   165"    C (Zersetzung), in einer Ausbeute von   96%    der Theorie erhalten.



   Präparation 9
Auf dieselbe Weise wie in Präparation 5 wird aus dem p Chlorphenylhydrazon des Acetaldehyds und p-Chlorbenzoylchlorid das N-p-Chlorphenyl-N-p-chlorbenzoylhydrazon des Acetaldehyds als farblose Kristalle, Smp. 145 bis   155"    C, in einer Ausbeute von 74% der Theorie erhalten.



   Präparation 10
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 5 wird aus dem m Chlorphenylhydrazon des Acetaldehyds (Präparation 2) und p-Chlorbenzoylchlorid das N-m-Chlorphenyl-N-p-chlorbenzoylhydrazon des Acetaldehyds als farbloses kristallines Pulver, Smp. 91 bis   93"    C, in einer Ausbeute von   40%    der Theorie hergestellt.



   Präparation 11  (Benzolylierte Hydrazin-Hydrochloride)
9,1 g (0,003 Mol) des rohen N-ss-Methoxy-phenyl-N-pchlorbenzoylhydrazons des Acetaldehyds (Präparation 5) werden in einer Lösung von 120   mi trockenem    Toluol (oder 150 ml trockenem Äther) und 5   ml    absolutem Methanol suspendiert und unter Kühlung im Eisbad 3 bis 4 g trockenes HCl in das Gemisch im Laufe 1 Stunde eingeleitet. Nach 20 bis 30 Minuten Stehen wird das überschüssige HCl mit einer Vakuumpumpe aus dem Gemisch abgetrennt, das auskristallisierte N-p-Methoxyph enyl-N-p-chlorbenzoylhydrazin-Hydrochlorid abfiltriert und mit Benzol und Äther gewaschen. Man trocknet es im Vakuumtrockner über festem NaOH und Paraffin. Das Rohprodukt wird als hellbraune Kristalle, Smp. 164 bis   166     C (Zersetzung), in einer Ausbeute von 79% der Theorie erhalten.



   Präparation 12
Auf gleiche Weise wie in Präparation 11 wird aus dem Np-Methoxyphenyl-N-(2,3-dinitrobenzoyl)-hydrazon des Acetaldehyds (Verbindung aus Präparation 6) das N-p Methoxyphenyl-N-(2,3   -dinitrobenzoyl)-hydrazin-Hydro-    chlorid als hellbraune Kristalle, Smp. 182 bis   184"    C (Zersetzung), in einer Ausbeute von   86%    der Theorie erhalten.



   NMR (CO30D) 3,78 ppm (s, 3 H), 3,80 ppm (s, 3 H), 6,52 ppm (dd, 4 H), 6,88 ppm (dd, 4 H).



   Präparation 13
Auf gleiche Weise wie in Präparation 11 wird aus N-p Methoxyphenyl-N-p-methoxybenzoylhydrazon des Acetaldehyds (Verbindung aus Präparation 7) das N-p-Methoxyphenyl-N-p-methoxybenzoylhydrazin-Hydrochlorid als farblose nadelförmige Kristalle, Smp. 152 bis   1550 C    (Zersetzung), in einer Ausbeute von   89%    der Theorie erhalten.



   Präparation 14
Auf gleiche Weise wie in Präparation 11 wird aus N-p Methoxyphenyl-N-phthalimidoglycylhydrazon des Acetaldehyds (Verbindung aus Präparation 8) das N-p-Methoxyphe   nyl-N-phthalimidoglycylhydrazin-Hydrochlorid    gewonnen, ein hellbraunes kristallines Pulver, Smp. 145 bis   1480 C    (Zersetzung), Ausbeute 94% der Theorie.



   Präparation 15
Auf gleiche Weise wie in Präparation 11 wird aus N-p Chlorphenyl-N-p-benzoylhydrazon des Acetaldehyds (Verbindung aus Präparation 9) das N-p-Chlorphenyl-N-p-chlorbenzoyl)-hydrazin-Hydrochlorid bereitet, das als farblose Kristalle, Smp. 170 bis   173"    C (Zersetzung), in einer Ausbeute von   85%    der Theorie anfällt.



   Präparation 16
Auf gleiche Weise wie in Präparation 11 wurde aus dem N-m-Chlorphenyl-N-p-chlorbenzoylhydrazon des Acetaldehyds (Verbindung aus Präparation 10) das N-m-Chlorphenyl-N-p-chlorbenzoylhydrazin-Hydrochlorid als farbloses kristallines Pulver, Smp. 170 bis   172"    C (Zersetzung), in einer Ausbeute von 90% der Theorie erhalten.



   Beispiel 1 (Indole)
3,1 g (0,01 Mol) N-p-Methoxyphenyl-N-p-chlorbenzoylhydrazin-Hydrochlorid (Verbindung aus Präparation 11) und
1,6 g (0,01 Mol) Benzoylaceton werden in 30 ml Eisessig gelöst und 3 bis 4 Stunden auf dem Wasserbad bei 70 bis   80"    C erwärmt. Das ausgeschiedene Ammoniumchlorid wird abfiltriert und die Essigsäure im Vakuum eingedampft. Der Rest wird zweimal aus Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält das   1 - (p-Chlorbenzoyl) -2-methyl-3 -benzoyl-5 -methoxy-indol    in Form von hellgelben nadelförmigen Kristallen, Smp. 112 bis   114"    C in einer Ausbeute von   31%    der Theorie.

 

  Analyse für:   C24H18ClNO,    = 403,849 berechnet: C 71,37 ' H 4,49 N 3,47% gefunden: C 71,23 H 4,64 N 3,36%
NMR (Me2CO-d) 2,32 ppm (s, 3 H), 3,64 ppm (s. 3 H), 6,60 bis 7,10 ppm (m, 3 H), 7,40 bis 7,95 ppm (m, 9 H).  



   Beispiel 2
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde aus dem N-p-Methoxyphenyl-N-p-chlorbenzoylhydrazin-Hydrochlorid (Verbindung aus Präparation 11) und p-Methylbenzoylaceton das   1 -(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3 -(p-methyl-    benzoyl)-5-methoxyindol als hellgelbe flockige Kristalle, Smp.



  142 bis   144"    C, in einer Ausbeute von   52%    der Theorie gewonnen.



  Analyse für:   5H20ClNO, = 417,875    berechnet: C 71,84 H 4,83 N 3,35% gefunden: C 71,81 H 5,16 N 3,35%
NMR   (CDCla)    2,43 ppm (s, 3 H), 3,74 ppm (s, 3 H), 3,91 ppm (s, 3 H), 6,60 bis 7,10 ppm (m, 3 H), 7,40 bis 8,00 ppm (m, 8 H).



   Beispiel 3
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde aus N-p-Methoxyphenyl-N-p-chlorbenzoylhydrazin-Hydrochlorid (Verbindung aus Präparation 11) und 3,4-Dimethylbenzoylaceton das   1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-(3,4-di-    methylbenzoyl)-5-methoxyindol als hellgelbe Kristalle, Smp.



  144 bis   146     C, in einer Ausbeute von 33% der Theorie erhalten.



  Analyse für:   C26H22CINO3    =431,901 berechnet: C 72,30 H 5,13 N 3,25% gefunden: C 72,50 H 5,29 N 3,48%
Beispiel 4
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde aus N-p-Methoxyphenyl-N-p-chlorbenzoylhydrazin-Hydrochlorid (Verbindung aus Präparation 11) und p-Methoxybenzoylaceton das   1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-(p-meth-    oxybenzoyl)-5-methoxyindol als farblose flockige Kristalle aus Äthylacetat-Petroläther, Smp. 127 bis   129     C, in einer Ausbeute von   40 %    der Theorie erhalten.



  Analyse für:   C2sH2oclNo4    berechnet: C 69,20 H 4,65 N 3,23% gefunden: C 69,60 H 5,04 N 3,08%
Beispiel 5
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde aus N-p-Methoxyphenyl-N-p-chlorbenzoylhydrazin-Hydrochlorid (Verbindung aus Präparation 11) und 2,4-Dimethoxybenzoylaceton das 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-(2,4-dimethoxybenzoyl)-5-methoxyindol als hellgelbe, flockige Kristalle, Smp. 110 bis   111"    C, in einer Ausbeute von   58 %    der Theorie erhalten.



  Analyse für:   C24H22ClNOs    berechnet: C 67,31 H 4,78 N 3,02% gefunden: C 67,21 H 4,95 N 2,74%
Beispiel 6
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde aus N-p-Methoxyphenyl-N-p-chlorbenzoylhydrazin-Hydrochlorid (Verbindung aus Präparation 11) und p-Chlorbenzoylaceton das   1,3 -Bis-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5 -methoxy-    indol als gelbe Kristalle, Smp. 181 bis   183     C (aus Äthylacetat), in einer Ausbeute von 60% der Theorie erhalten.



  Analyse für:   C24H17CliNO3    =438,298 berechnet: C 65,76 H 3,91 N 3,19% gefunden: C 65,53 H 4,25 N 3,05%
NMR   (MCO-d5)    2,30 ppm (s, 3 H), 3,65 ppm (s, 3 H), 6,60 bis 7,10 ppm   (m,    3 H), 7,45 bis 8,00 (m, 8 H).



   Beispiel 7
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde aus N-p-Methoxyphenyl-N-p-chlorbenzoylhydrazin-Hydrochlorid (Verbindung aus Präparation 11) und p-Brombenzoylaceton das 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-(p-brombenzoyl)-5-methoxyindol als hellgelbe Kristalle, Smp. 185 bis   186     C, in einer Ausbeute von 50% der Theorie erhalten.



  Analyse für:   C24H17BrCINO3=482,757    berechnet: C 59,71 H 3,55 N 2,90% gefunden: C 59,63 H 3,73 N 2,95%
Beispiel 8
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde aus   N-p-Methoxyphenyl-N-p-chlorbenzoylhydrazin-Hydro-    chlorid (Verbindung aus Präparation 11) und 2-Naphthoylaceton das   1 - (p-Chiorbenzoyl) -2-methyl-3 - (2' -naphthoyl)-    5-methoxyindol als farblose flockige Kristalle, Smp. 143 bis   145     C, in einer Ausbeute von 45% der Theorie erhalten.



  Analyse für:   C28H2oClNO3=453,905    berechnet: C 74,08 H 4,45 N 3,09% gefunden: C 73,79 H 4,67 N 3,17%
Beispiel 9
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde aus N-p-Methoxyphenyl-N-p-methoxybenzoylhydrazin-Hydrochlorid (Verbindung aus Präparation 13) und p-Chlorbenzoylaceton das   1 -(p-Methoxybenzoyl)-2-methyl-3 -(p-    chlorbenzoyl)-5-methoxyindol als farblose, flockige Kristalle, Smp. 141 bis   143"    C, in einer Ausbeute von   51 %    der Theorie erhalten.



  Analyse für:   C2sH4oClNO4=433,890    berechnet: C 69,20 H 4,65 N 3,23% gefunden: C 69,50 H 4,87 N 3,43%
NMR   (MeiCO-d6)    2,32 ppm (s, 3 H), 3,65 ppm (s, 3 H), 3,91 ppm (s, 3 H), 6,65 bis 7,10 ppm (m, 3 H), 7,45 bis 8,00 ppm (m, 8 H).



   Beispiel 10
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde aus   N-p -Methoxyphenyl-N-p-methoxybenzoylhydrazin-Hy-    drochlorid (Verbindung aus Präparation 13)   und2-Naph-    thoylaceton das   1-(p-Methoxybenzoyl)-2-methyl-3-(2'-    naphthoyl)-5-methoxyindol als hellgelbe Kristalle, Smp. 135 bis   137     C, in einer Ausbeute von   40%    der Theorie erhalten.



  Analyse für; C29H23NO4 = 449,482 berechnet: C 77,49 H 5,16 N 3,11% gefunden: C 77,42 H 5,33 N 3,27%
Beispiel 11
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde aus N-p-Methoxyphenyl-N-methoxybenzoylhydrazin-Hydrochlorid (Verbindung aus Präparation 13) und Levulinsäure die 1-(p-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxyindol-3-essigsäure als farblose, nadelförmige Kristalle, Smp. 163 bis   165     C, in einer Ausbeute von 75% der Theorie erhalten.



  Analyse für:   C20H19N05    = 353,360 berechnet: C 67,98 H 5,42 N 3,98% gefunden: C 67,64 H 5,55 N 4,20%
Beispiel 12
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde aus   N-p-Methoxyphenyl-N-(3 ,5-dinitrobenzoyl) -hydrazin-    Hydrochlorid (Verbindung aus Präparation 12) und Levulinsäure die   1 -(3,5-Dinitrobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3 -    indolessigsäure als gelbes, kristallines Pulver, Smp. 219 bis   211"    C. in einer Ausbeute von   70%    der Theorie erhalten.



  Analyse für:   C19H15N3O8=413,331    berechnet: C 55,21 H 3,65% gefunden: C 55,47 H 3,41%  
Beispiel 13
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde aus N-p-Methoxyphenyl-N-p-chlorbenzoylhydrazin-Hydrochlorid (Verbindung aus Präparation 11) und Äthylmethylketon das 1 -(p-Chlorbenzoyl)-2,3 -dimethyl-5 -methoxyindol als farblose Kristalle, Smp. 81 bis   83"    C, in einer Ausbeute von 76% der Theorie erhalten.



   Beispiel 14
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde aus N-p-Chlorphenyl-N-p-chlorbenzoylhydrazin-Hydrochlorid (Verbindung aus Präparation 15) und   Äthylmethylketon    das   1 -(p-Chlorbenzoyl)-2,3 -dimethyl-5-chlorindol    als gelbe Kristalle, Smp. 128 bis   130"C,    in einer Ausbeute von 80% der Theorie erhalten.



  Analyse für:   C17H13CiNO    berechnet: C 64,16 H 4,11 N 4,40% gefunden: C 64,03 H 3,90 N 4,16%
Beispiel 15
2,15 g (0,007 Mol) N-p-Methoxyphenyl-N-p-methoxybenzoylhydrazin-Hydrochlorid (Verbindung aus Präparation 13) und 1,3 g (0,007 Mol)   2-Methyl-4-nitroimidazolylaceton    in 15 ml Eisessig werden 8 Stunden unter Mischen auf einem Wasserbad von 85 bis   90"    C erwärmt. Das ausgeschiedene Ammoniumchlorid wird von der heissen Lösung abfiltriert, und das Filtrat wird zum Abkühlen stehengelassen. Das ausgeschiedene Rohprodukt wird durch Filtration abgetrennt. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Aceton erhält man 1-(p Methoxybenzoyl)-2-methyl-3-(2'-methyl-4'-nitroimidazolyl)-5-methoxyindol als farblose Kristalle, Smp. 227 bis   229     C, in einer Ausbeute von 38% der Theorie.



  Analyse für:   C22H20N4O5=420,412    berechnet: C 62,85 H 4,79% gefunden: C 62,91 H 4,84%
Beispiel 16
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 15 beschrieben, wurde aus N-p-Methoxyphenyl-N-p-chlorbenzoylhydrazin-Hydrochlorid (Verbindung aus Präparation 11) und 2-Methyl-4nitroimidazolylaceton das   1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-3-(2'-      methyl-4' -nitroimidazolyl)-5-methoxyindol    als farblose Kristalle, Smp. 224 bis   226"    C, in einer Ausbeute von   43 %    der Theorie erhalten.



   IR (KBr) 1690, 1610, 1540, 1490, 1465, 1255, 1180, 765   cm-t.   



   NMR (CDCl3) 2,21 ppm (s, 6 H-2 CH3), 3,92 ppm (s, 3 H), 3,99 ppm (s, 3 H), 6,62 ppm (quart, 1 H), 6,8 bis
7,3 ppm (m, 4 H), 7,75 ppm (s, 1 H), 7,88 ppm (s, 2 H).



  Analyse für:   C21H17ClN4O4 = 424,835    berechnet: C 59,37   H 4,03%    gefunden: C 59,14 H 4,24%
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 oder 15 beschrieben, lässt sich auch die in Präparation 14 oder 16 erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel III in die gewünschte
Indolverbindung der Formel   1    umwandeln.



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel
EMI4.1     
 worin
R1 ein Halogen, Wasserstoff oder die Methoxygruppe,
R2 die Benzoyl-, die p-Methylbenzoyl-, die p-Methoxybenzoyl-, die 2,4-Dimethoxybenzoyl-, die 3,4-Dimethylbenzoyl-, eine p-Halogen-benzoyl-, die 2-Methyl-4-nitroimidazolyl-, die 2-Naphthoyl-, die Methyl- oder -CH2COOH-Gruppe,
R3 die p-Methoxybenzoyl- oder die 3,5-Dinitrobenzoylgruppe oder eine p-Halogenbenzoylgruppe, sofern R2 nicht eine -CH2COOH-Gruppe ist, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI4.2     
 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
EMI4.3     
 cyclisiert, wobei R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 haben.

 

   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die   Cyclisierung    in einem inerten Lösungsmittel bei Siedetemperatur stattfindet.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung in einer organischen Säure bei einer Temperatur von 80 bis   90"    C stattfindet.



   3. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Anwesenheit von Lewis-Säuren durchgeführt wird.



   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Temperaturen zwischen 60 bis   1200    C durchgeführt wird.



      PATENTANSPRUCH II   
Indolderivate der Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   



  
 



   The earth connection refers to a process for making new indole derivatives of the general formula:
EMI1.1
 wherein
R1 is a halogen, hydrogen or the methoxy group,
R2 the benzoyl, the p-methylbenzoyl, the p-methoxybenzoyl, the 2,4-dimethoxybenzoyl, the 3,4-dimethylbenzoyl, a p-halobenzoyl, the 2-methyl-4-nitroimidazolyl , the 2-naphthoyl, the methyl or -CH2COOH group,
R3 denotes the p-methoxybenzoyl or the 3,5-dinitrobenzoyl group or a p-halobenzoyl group, provided that R2 is not a -CH2 CO OH group, which is characterized in that a compound of the general formula II:
EMI1.2
 with a compound of the general formula III
EMI1.3
 wherein R1, R2 and R3 have the same meaning as in formula I, cyclized.



   The cyclization reaction can take place in the presence of organic acids or in an inert solvent.



   Instead of organic acids, so-called Lewis acids, such as. B. Bortriftuoridätherat, ZnCl2, AlC13, etc. can be used.



   The reaction is generally carried out at an elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture. The best results are achieved in the temperature range from 60 to 1200 C.



   The compounds of the formula I obtained according to the invention have analgesic, anti-inflammatory and anti-rheumatic properties. They can be processed into pharmaceutical forms such as capsules, tablets, suppositories, etc. in the usual way. In general, they are administered in daily doses of 100 to 300 mg and have significantly fewer undesirable side reactions (in particular less ulcerogenic effect) than known compounds of a similar nature, such as. B. Indomethacin (1- (4-chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methylindole-3-acetic acid) with the same or better effectiveness, as can be seen from the following comparisons. These tests were carried out with the compound obtained according to Example 16 below, which is referred to here as CRC-4011.



   Analgesic efficacy in the Randall-Selitto test on rats Dose Analgesic efficacy (inhibition in%) mg / kg CRC-4011 indomethacin phenylbutazone
5 35.2 33.2
10 60.1 54.3 25 72.3 64.5 50 103.7 89.3 42.0 LD so over 1000 29 1120
Ulcerogenic effects of CRC-4011 in rats (per os)
Test dose number of rats with average compound mg / kg intestinal perforation / dose
Number of test mg / kg animals
100 0/5 <(CRC 4011 200 0/5 over 1000
1000 0/5
2.5 0/5
Indomethacin 5.0 1/12 approx. 6
10.0 6/6
Preparation 1 (Hydrazone)
9.7 g (0.04 mol) of the Na salt of p-methoxyphenylhydrazinesulfonic acid are suspended in 50 ml of 90% ethyl alcohol and heated to the boil.

  3.3 ml of concentrated HCl are added to the boiling mixture and the mixture is heated under reflux for 15 minutes, then a solution of 6.1 g (0.045 mol) of NaOAc 3 H2O in 10 ml of water is added and the mixture is cooled in an ice bath. 2.2 g (0.05 mol) of acetaldehyde are slowly added with mixing and mixed for a further 30 minutes. The mixture is poured into 200 ml of cold water and extracted three times with 50 ml of ether. The ethereal extracts are dried over Na2SO4, the ether is evaporated and the remaining red oil is distilled off under high vacuum. 4.1 g (61% of theory) of p-methoxyphenylhydrazone acetaldehyde are obtained as a pale yellow oil, boiling point 128 to 134 "C / 1 mm Hg.



   Preparation 2
In the same manner as in Preparation 1, the Na salt of p-chlorophenylhydrazinesulfonic acid and acetaldehyde became p-chlorophenylhydrazone of acetaldehyde as colorless crystals of m.p. 58 to 60 C, b.p. 115 to 1200 C / 1 mmHg, in one yield obtained from 80% of theory.



  IR spectrum: 1345-1350 (Ar-NH), 1630-1640 (C = N), 3310-3350 (NH) cm-t. NMR - 1.88 ppm (d, 3 H), 6.85 ppm (quart, 1 H).



   Preparation 3
In the same way as in preparation 1, the m-chlorophenylhydrazone of acetaldehyde is prepared from the Na salt of m-chlorophenylhydrazinesulfonic acid and acetaldehyde as a light yellow oil, boiling point 110 to 1150 C / 1 mm Hg, in a yield of 91% of theory. IR and NMR spectra confirm the structure.



   Preparation 4
24.2 g (0.1 mol) of the Na salt of p-methoxyphenylhydrazinesulfonic acid are suspended in 160 ml of 90% ethyl alcohol, heated to boiling, 9 ml of concentrated HCl added and refluxed for 15 minutes. A solution of 19 g (0.14 mol) NaOAc 3 H2O in 25 ml water and 13.8 g (0.07 mol) 2-methyl-4-nitroimidazolylacetone are added to the warm mixture and heated under reflux and stirring until until the latter has dissolved.



  The mixture is now left to stand until it has cooled down, and it is poured into 500 ml of ice and water. The p-methoxyphenylhydrazone of (2'-methyl-4'-nitroimidazolyl) -acetone crystallizes as a light brown, crystalline powder, mp.



  140 to 143 "C (decomposition), in a yield of 94% of theory.



   Preparation 5 (benzoylated hydrazones)
5.0 g (0.0287 mol) of the p-methoxyphenylhydrazone of acetaldehyde (preparation 1) are dissolved in 20 ml of pyridine and, with mixing and cooling in an ice bath, 4.7 ml (6.4 g, 0.0365 mol) p-Chlorobenzoyl chloride added dropwise. The mixture is mixed for a further 4 hours and then poured into 100 ml of cold water. The oil which has separated out is converted by standing into the light brown crystalline powder of N-p-methoxyphenyl-N-p-chlorobenzylhydrazone of acetaldehyde, which is filtered off, washed well with water and dried over sulfuric acid in a vacuum desiccator. M.p. 92 to 95 "C in quantitative yield.



   Preparation 6
In the same way as in preparation 5, the N-p-methoxyphenyl-N-3,5-dinitrobenzoylhydrazone of acetaldehyde, a very thick light brown oil, is obtained from the p-methoxyphenylhydrazone of acetaldehyde and from 3,5-dinitrobenzoyl chloride.



   Preparation 7
In the same manner as in Preparation 5, the p-methoxyphenylhydrazone of acetaldehyde and p-methoxybenzoyl chloride are converted into N-p-methoxyphenyl-N-p-methoxybenzoylhydrazone of acetaldehyde as colorless crystals of m.p.



  161 to 163 C obtained in quantitative yield.



   Preparation 8
In the same way as in Preparation 5, the p-methoxyphenylhydrazone of acetaldehyde and N-phthalylglycyl chloride are converted into Np-methoxyphenyl-N-phthalimidoglycylhydrazone of acetaldehyde as light orange crystals, m.p. 162 to 165 "C (decomposition), in a yield of 96% of the Theory received.



   Preparation 9
In the same way as in preparation 5, the N-p-chlorophenyl-N-p-chlorobenzoylhydrazone of acetaldehyde is obtained from the p-chlorophenyl hydrazone of acetaldehyde and p-chlorobenzoyl chloride as colorless crystals, melting point 145 to 155 "C, in a yield of 74% of theory.



   Preparation 10
In the same way as in Example 5, the m-chlorophenyl hydrazone of acetaldehyde (preparation 2) and p-chlorobenzoyl chloride are converted into Nm-chlorophenyl-Np-chlorobenzoyl hydrazone of acetaldehyde as a colorless crystalline powder, melting point 91 to 93 "C, in a yield of 40% % of theory produced.



   Preparation 11 (Benzolylated Hydrazine Hydrochloride)
9.1 g (0.003 mol) of the crude N-ss-methoxyphenyl-N-pchlorbenzoylhydrazone of acetaldehyde (preparation 5) are suspended in a solution of 120 ml of dry toluene (or 150 ml of dry ether) and 5 ml of absolute methanol and 3 to 4 g of dry HCl were introduced into the mixture over the course of 1 hour while cooling in an ice bath. After 20 to 30 minutes of standing, the excess HCl is separated off from the mixture with a vacuum pump, the crystallized N-p-methoxyphenyl-N-p-chlorobenzoylhydrazine hydrochloride is filtered off and washed with benzene and ether. It is dried in a vacuum dryer over solid NaOH and paraffin. The crude product is obtained as light brown crystals, melting point 164 to 166 ° C. (decomposition), in a yield of 79% of theory.



   Preparation 12
In the same way as in preparation 11, the Np-methoxyphenyl-N- (2,3-dinitrobenzoyl) hydrazone of acetaldehyde (compound from preparation 6) becomes the Np methoxyphenyl-N- (2,3-dinitrobenzoyl) hydrazine-hydro - obtained chloride as light brown crystals, m.p. 182 to 184 "C (decomposition), in a yield of 86% of theory.



   NMR (CO30D) 3.78 ppm (s, 3 H), 3.80 ppm (s, 3 H), 6.52 ppm (dd, 4 H), 6.88 ppm (dd, 4 H).



   Preparation 13
In the same way as in preparation 11, Np-methoxyphenyl-Np-methoxybenzoylhydrazine hydrochloride is obtained from Np methoxyphenyl-Np-methoxybenzoylhydrazone of acetaldehyde (compound from preparation 7) as colorless needle-shaped crystals, m.p. 152 to 1550 C (decomposition), in a Yield of 89% of theory obtained.



   Preparation 14
In the same way as in preparation 11, the Np-methoxyphenyl-N-phthalimidoglycylhydrazine hydrochloride is obtained from Np methoxyphenyl-N-phthalimidoglycylhydrazone of acetaldehyde (compound from preparation 8), a light brown crystalline powder, melting point 145 to 1480 C (decomposition) , Yield 94% of theory.



   Preparation 15
In the same way as in preparation 11, Np-chlorophenyl-Np-chlorobenzoyl) hydrazine hydrochloride is prepared from Np chlorophenyl-Np-benzoylhydrazone of acetaldehyde (compound from preparation 9), which as colorless crystals, melting point 170 to 173 "C. (Decomposition), obtained in a yield of 85% of theory.



   Preparation 16
In the same way as in Preparation 11, the Nm-chlorophenyl-Np-chlorobenzoylhydrazine hydrochloride was converted from the Nm-chlorophenyl-Np-chlorobenzoylhydrazone of acetaldehyde (compound from preparation 10) as a colorless crystalline powder, m.p. 170 to 172 "C (decomposition) , obtained in a yield of 90% of theory.



   Example 1 (indoles)
3.1 g (0.01 mol) of N-p-methoxyphenyl-N-p -chlorobenzoylhydrazine hydrochloride (compound from Preparation 11) and
1.6 g (0.01 mol) of benzoylacetone are dissolved in 30 ml of glacial acetic acid and heated for 3 to 4 hours on a water bath at 70 to 80 ° C. The ammonium chloride which has separated out is filtered off and the acetic acid is evaporated in vacuo. The remainder is extracted twice Recrystallized ethyl alcohol. 1 - (p-Chlorobenzoyl) -2-methyl-3-benzoyl-5-methoxy-indole is obtained in the form of pale yellow needle-shaped crystals, m.p. 112 to 114 "C, in a yield of 31% of theory.

 

  Analysis for: C24H18ClNO, = 403.849 calculated: C 71.37 'H 4.49 N 3.47% found: C 71.23 H 4.64 N 3.36%
NMR (Me2CO-d) 2.32 ppm (s, 3 H), 3.64 ppm (s. 3 H), 6.60 to 7.10 ppm (m, 3 H), 7.40 to 7.95 ppm (m, 9H).



   Example 2
In the same way as described in Example 1, the Np-methoxyphenyl-Np-chlorobenzoylhydrazine hydrochloride (compound from preparation 11) and p-methylbenzoyl acetone were converted into 1 - (p-chlorobenzoyl) -2-methyl-3 - (p-methyl - Benzoyl) -5-methoxyindole as light yellow flaky crystals, m.p.



  142 to 144 "C, obtained in a yield of 52% of theory.



  Analysis for: 5H20ClNO, = 417.875 calcd: C 71.84 H 4.83 N 3.35% found: C 71.81 H 5.16 N 3.35%
NMR (CDCla) 2.43 ppm (s, 3 H), 3.74 ppm (s, 3 H), 3.91 ppm (s, 3 H), 6.60 to 7.10 ppm (m, 3 H ), 7.40 to 8.00 ppm (m, 8 H).



   Example 3
In the same way as described in Example 1, 1- (p-chlorobenzoyl) -2-methyl-3- (3) was converted from Np-methoxyphenyl-Np-chlorobenzoylhydrazine hydrochloride (compound from preparation 11) and 3,4-dimethylbenzoyl acetone , 4-dimethylbenzoyl) -5-methoxyindole as light yellow crystals, m.p.



  144 to 146 C, obtained in a yield of 33% of theory.



  Analysis for: C26H22CINO3 = 431.901 calcd: C 72.30 H 5.13 N 3.25% found: C 72.50 H 5.29 N 3.48%
Example 4
In the same manner as described in Example 1, 1- (p-chlorobenzoyl) -2-methyl-3- (p-meth-) was obtained from Np-methoxyphenyl-Np-chlorobenzoylhydrazine hydrochloride (compound from preparation 11) and p-methoxybenzoyl acetone oxybenzoyl) -5-methoxyindole as colorless, flaky crystals from ethyl acetate-petroleum ether, melting point 127 to 129 ° C., in a yield of 40% of theory.



  Analysis for: C2sH2oclNo4 calculated: C 69.20 H 4.65 N 3.23% found: C 69.60 H 5.04 N 3.08%
Example 5
In the same way as described in Example 1, 1- (p-chlorobenzoyl) -2-methyl-3- (2,) was obtained from Np-methoxyphenyl-Np-chlorobenzoylhydrazine hydrochloride (compound from preparation 11) and 2,4-dimethoxybenzoyl acetone 4-dimethoxybenzoyl) -5-methoxyindole was obtained as light yellow, flaky crystals, melting point 110 to 111 "C, in a yield of 58% of theory.



  Analysis for: C24H22ClNOs calculated: C 67.31 H 4.78 N 3.02% found: C 67.21 H 4.95 N 2.74%
Example 6
In the same manner as described in Example 1, 1,3-bis (p-chlorobenzoyl) -2-methyl-5-methoxy was obtained from Np-methoxyphenyl-Np-chlorobenzoylhydrazine hydrochloride (compound from preparation 11) and p-chlorobenzoylacetone - Indole as yellow crystals, m.p. 181 to 183 C (from ethyl acetate), obtained in a yield of 60% of theory.



  Analysis for: C24H17CliNO3 = 438.298 calculated: C 65.76 H 3.91 N 3.19% found: C 65.53 H 4.25 N 3.05%
NMR (MCO-d5) 2.30 ppm (s, 3 H), 3.65 ppm (s, 3 H), 6.60 to 7.10 ppm (m, 3 H), 7.45 to 8.00 (m, 8 H).



   Example 7
In the same way as described in Example 1, 1- (p-chlorobenzoyl) -2-methyl-3- (p-bromobenzoyl) was obtained from Np-methoxyphenyl-Np-chlorobenzoylhydrazine hydrochloride (compound from preparation 11) and p-bromobenzoylacetone -5-methoxyindole was obtained as pale yellow crystals, melting point 185 to 186 ° C., in a yield of 50% of theory.



  Analysis for: C24H17BrCINO3 = 482.757 calculated: C 59.71 H 3.55 N 2.90% found: C 59.63 H 3.73 N 2.95%
Example 8
In the same way as described in Example 1, 1 - (p-chlorobenzoyl) -2-methyl-3 - (2 ') was obtained from Np-methoxyphenyl-Np-chlorobenzoylhydrazine hydrochloride (compound from preparation 11) and 2-naphthoylacetone -naphthoyl) -5-methoxyindole as colorless flaky crystals, melting point 143 to 145 ° C., in a yield of 45% of theory.



  Analysis for: C28H2oClNO3 = 453.905 calculated: C 74.08 H 4.45 N 3.09% found: C 73.79 H 4.67 N 3.17%
Example 9
In the same way as described in Example 1, 1 - (p-methoxybenzoyl) -2-methyl-3 - (p-chlorobenzoyl) was obtained from Np-methoxyphenyl-Np-methoxybenzoylhydrazine hydrochloride (compound from preparation 13) and p-chlorobenzoylacetone -5-methoxyindole was obtained as colorless, flaky crystals, melting point 141 to 143 ° C., in a yield of 51% of theory.



  Analysis for: C2sH4oClNO4 = 433.890 calculated: C 69.20 H 4.65 N 3.23% found: C 69.50 H 4.87 N 3.43%
NMR (MeiCO-d6) 2.32 ppm (s, 3 H), 3.65 ppm (s, 3 H), 3.91 ppm (s, 3 H), 6.65 to 7.10 ppm (m, 3 H), 7.45 to 8.00 ppm (m, 8 H).



   Example 10
In the same way as described in Example 1, 1- (p-methoxybenzoyl) -2-methyl-3- (2-methyl-3- (2) was obtained from Np -methoxyphenyl-Np-methoxybenzoylhydrazine hydrochloride (compound from preparation 13) and 2-naphthoylacetone '- naphthoyl) -5-methoxyindole was obtained as pale yellow crystals, melting point 135 to 137 ° C., in a yield of 40% of theory.



  Analysis for; C29H23NO4 = 449.482 calculated: C 77.49 H 5.16 N 3.11% found: C 77.42 H 5.33 N 3.27%
Example 11
In the same way as described in Example 1, 1- (p-methoxybenzoyl) -2-methyl-5-methoxyindole-3-acetic acid was obtained as colorless from Np-methoxyphenyl-N-methoxybenzoylhydrazine hydrochloride (compound from preparation 13) and levulinic acid , needle-shaped crystals, melting point 163 to 165 ° C., were obtained in a yield of 75% of theory.



  Analysis for: C20H19N05 = 353.360 calculated: C 67.98 H 5.42 N 3.98% found: C 67.64 H 5.55 N 4.20%
Example 12
In the same way as described in Example 1, Np-methoxyphenyl-N- (3,5-dinitrobenzoyl) hydrazine hydrochloride (compound from preparation 12) and levulinic acid were converted into 1 - (3,5-dinitrobenzoyl) -2-methyl -5-methoxy-3-indole acetic acid was obtained as a yellow, crystalline powder, melting point 219 to 211 ° C. in a yield of 70% of theory.



  Analysis for: C19H15N3O8 = 413.331 calculated: C 55.21 H 3.65% found: C 55.47 H 3.41%
Example 13
In the same way as described in Example 1, 1 - (p-chlorobenzoyl) -2,3 -dimethyl-5-methoxyindole was obtained as colorless crystals from Np-methoxyphenyl-Np-chlorobenzoylhydrazine hydrochloride (compound from preparation 11) and ethyl methyl ketone, Melting point 81 to 83 ° C., obtained in a yield of 76% of theory.



   Example 14
In the same way as described in Example 1, 1 - (p-chlorobenzoyl) -2,3 -dimethyl-5-chloroindole was obtained as yellow crystals from Np-chlorophenyl-Np-chlorobenzoylhydrazine hydrochloride (compound from preparation 15) and ethyl methyl ketone, Mp. 128 to 130 "C, obtained in a yield of 80% of theory.



  Analysis for: C17H13CiNO Calculated: C 64.16 H 4.11 N 4.40% found: C 64.03 H 3.90 N 4.16%
Example 15
2.15 g (0.007 mol) of Np-methoxyphenyl-Np-methoxybenzoylhydrazine hydrochloride (compound from preparation 13) and 1.3 g (0.007 mol) of 2-methyl-4-nitroimidazolylacetone in 15 ml of glacial acetic acid are mixed on a for 8 hours Water bath heated to 85 to 90 ° C. The precipitated ammonium chloride is filtered off from the hot solution and the filtrate is left to cool. The precipitated crude product is separated off by filtration. Recrystallization from aqueous acetone gives 1- (p methoxybenzoyl) -2 methyl-3- (2'-methyl-4'-nitroimidazolyl) -5-methoxyindole as colorless crystals, melting point 227 to 229 ° C., in a yield of 38% of theory.



  Analysis for: C22H20N4O5 = 420.412 calculated: C 62.85 H 4.79% found: C 62.91 H 4.84%
Example 16
In the same way as described in Example 15, Np-methoxyphenyl-Np-chlorobenzoylhydrazine hydrochloride (compound from preparation 11) and 2-methyl-4nitroimidazolylacetone were converted into 1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-3- (2'-methyl -4'-nitroimidazolyl) -5-methoxyindole was obtained as colorless crystals, melting point 224 to 226 ° C., in a yield of 43% of theory.



   IR (KBr) 1690, 1610, 1540, 1490, 1465, 1255, 1180, 765 cm-t.



   NMR (CDCl3) 2.21 ppm (s, 6 H-2 CH3), 3.92 ppm (s, 3 H), 3.99 ppm (s, 3 H), 6.62 ppm (quart, 1 H) , 6.8 to
7.3 ppm (m, 4 H), 7.75 ppm (s, 1 H), 7.88 ppm (s, 2 H).



  Analysis for: C21H17ClN4O4 = 424.835 calculated: C 59.37 H 4.03% found: C 59.14 H 4.24%
In a manner similar to that described in Example 1 or 15, the compound obtained in preparation 14 or 16 can also be converted into the desired compound with a compound of the formula III
Convert indole compound of formula 1.



   PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of indole derivatives of the general formula
EMI4.1
 wherein
R1 is a halogen, hydrogen or the methoxy group,
R2 the benzoyl, the p-methylbenzoyl, the p-methoxybenzoyl, the 2,4-dimethoxybenzoyl, the 3,4-dimethylbenzoyl, a p-halogenobenzoyl, the 2-methyl-4-nitroimidazolyl , the 2-naphthoyl, the methyl or -CH2COOH group,
R3 denotes the p-methoxybenzoyl or the 3,5-dinitrobenzoyl group or a p-halobenzoyl group, provided that R2 is not a -CH2COOH group, characterized in that a compound of the general formula II
EMI4.2
 with a compound of the general formula III
EMI4.3
 cyclized, where R1, R2 and R3 have the same meaning as in formula 1.

 

   SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that the cyclization takes place in an inert solvent at the boiling point.



   2. The method according to claim I, characterized in that the cyclization takes place in an organic acid at a temperature of 80 to 90 "C.



   3. The method according to claim I and dependent claim 1, characterized in that the reaction is carried out in the presence of Lewis acids.



   4. The method according to claim I, characterized in that the reaction is carried out at temperatures between 60 and 1200 C.



      PATENT CLAIM II
Indole derivatives of the formula I, prepared by the process according to claim I.

** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.

Claims (1)

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. Beispiel 13 Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde aus N-p-Methoxyphenyl-N-p-chlorbenzoylhydrazin-Hydrochlorid (Verbindung aus Präparation 11) und Äthylmethylketon das 1 -(p-Chlorbenzoyl)-2,3 -dimethyl-5 -methoxyindol als farblose Kristalle, Smp. 81 bis 83" C, in einer Ausbeute von 76% der Theorie erhalten. ** WARNING ** Beginning of CLMS field could overlap end of DESC **. Example 13 In the same way as described in Example 1, 1 - (p-chlorobenzoyl) -2,3 -dimethyl-5-methoxyindole was obtained as colorless crystals from Np-methoxyphenyl-Np-chlorobenzoylhydrazine hydrochloride (compound from preparation 11) and ethyl methyl ketone, Melting point 81 to 83 ° C., obtained in a yield of 76% of theory. Beispiel 14 Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde aus N-p-Chlorphenyl-N-p-chlorbenzoylhydrazin-Hydrochlorid (Verbindung aus Präparation 15) und Äthylmethylketon das 1 -(p-Chlorbenzoyl)-2,3 -dimethyl-5-chlorindol als gelbe Kristalle, Smp. 128 bis 130"C, in einer Ausbeute von 80% der Theorie erhalten. Example 14 In the same way as described in Example 1, 1 - (p-chlorobenzoyl) -2,3 -dimethyl-5-chloroindole was obtained as yellow crystals from Np-chlorophenyl-Np-chlorobenzoylhydrazine hydrochloride (compound from preparation 15) and ethyl methyl ketone, Mp. 128 to 130 "C, obtained in a yield of 80% of theory. Analyse für: C17H13CiNO berechnet: C 64,16 H 4,11 N 4,40% gefunden: C 64,03 H 3,90 N 4,16% Beispiel 15 2,15 g (0,007 Mol) N-p-Methoxyphenyl-N-p-methoxybenzoylhydrazin-Hydrochlorid (Verbindung aus Präparation 13) und 1,3 g (0,007 Mol) 2-Methyl-4-nitroimidazolylaceton in 15 ml Eisessig werden 8 Stunden unter Mischen auf einem Wasserbad von 85 bis 90" C erwärmt. Das ausgeschiedene Ammoniumchlorid wird von der heissen Lösung abfiltriert, und das Filtrat wird zum Abkühlen stehengelassen. Das ausgeschiedene Rohprodukt wird durch Filtration abgetrennt. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Aceton erhält man 1-(p Methoxybenzoyl)-2-methyl-3-(2'-methyl-4'-nitroimidazolyl)-5-methoxyindol als farblose Kristalle, Smp. 227 bis 229 C, in einer Ausbeute von 38% der Theorie. Analysis for: C17H13CiNO Calculated: C 64.16 H 4.11 N 4.40% found: C 64.03 H 3.90 N 4.16% Example 15 2.15 g (0.007 mol) of Np-methoxyphenyl-Np-methoxybenzoylhydrazine hydrochloride (compound from preparation 13) and 1.3 g (0.007 mol) of 2-methyl-4-nitroimidazolylacetone in 15 ml of glacial acetic acid are mixed on a for 8 hours Water bath heated to 85 to 90 ° C. The precipitated ammonium chloride is filtered off from the hot solution and the filtrate is left to cool. The precipitated crude product is separated off by filtration. Recrystallization from aqueous acetone gives 1- (p methoxybenzoyl) -2 methyl-3- (2'-methyl-4'-nitroimidazolyl) -5-methoxyindole as colorless crystals, melting point 227 to 229 ° C., in a yield of 38% of theory. Analyse für: C22H20N4O5=420,412 berechnet: C 62,85 H 4,79% gefunden: C 62,91 H 4,84% Beispiel 16 Auf gleiche Weise wie in Beispiel 15 beschrieben, wurde aus N-p-Methoxyphenyl-N-p-chlorbenzoylhydrazin-Hydrochlorid (Verbindung aus Präparation 11) und 2-Methyl-4nitroimidazolylaceton das 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-3-(2'- methyl-4' -nitroimidazolyl)-5-methoxyindol als farblose Kristalle, Smp. 224 bis 226" C, in einer Ausbeute von 43 % der Theorie erhalten. Analysis for: C22H20N4O5 = 420.412 calculated: C 62.85 H 4.79% found: C 62.91 H 4.84% Example 16 In the same way as described in Example 15, Np-methoxyphenyl-Np-chlorobenzoylhydrazine hydrochloride (compound from preparation 11) and 2-methyl-4nitroimidazolylacetone were converted into 1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-3- (2'-methyl -4'-nitroimidazolyl) -5-methoxyindole was obtained as colorless crystals, melting point 224 to 226 ° C., in a yield of 43% of theory. IR (KBr) 1690, 1610, 1540, 1490, 1465, 1255, 1180, 765 cm-t. IR (KBr) 1690, 1610, 1540, 1490, 1465, 1255, 1180, 765 cm-t. NMR (CDCl3) 2,21 ppm (s, 6 H-2 CH3), 3,92 ppm (s, 3 H), 3,99 ppm (s, 3 H), 6,62 ppm (quart, 1 H), 6,8 bis 7,3 ppm (m, 4 H), 7,75 ppm (s, 1 H), 7,88 ppm (s, 2 H). NMR (CDCl3) 2.21 ppm (s, 6 H-2 CH3), 3.92 ppm (s, 3 H), 3.99 ppm (s, 3 H), 6.62 ppm (quart, 1 H) , 6.8 to 7.3 ppm (m, 4 H), 7.75 ppm (s, 1 H), 7.88 ppm (s, 2 H). Analyse für: C21H17ClN4O4 = 424,835 berechnet: C 59,37 H 4,03% gefunden: C 59,14 H 4,24% Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 oder 15 beschrieben, lässt sich auch die in Präparation 14 oder 16 erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel III in die gewünschte Indolverbindung der Formel 1 umwandeln. Analysis for: C21H17ClN4O4 = 424.835 calculated: C 59.37 H 4.03% found: C 59.14 H 4.24% In a manner similar to that described in Example 1 or 15, the compound obtained in preparation 14 or 16 can also be converted into the desired compound with a compound of the formula III Convert indole compound of formula 1. PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R1 ein Halogen, Wasserstoff oder die Methoxygruppe, R2 die Benzoyl-, die p-Methylbenzoyl-, die p-Methoxybenzoyl-, die 2,4-Dimethoxybenzoyl-, die 3,4-Dimethylbenzoyl-, eine p-Halogen-benzoyl-, die 2-Methyl-4-nitroimidazolyl-, die 2-Naphthoyl-, die Methyl- oder -CH2COOH-Gruppe, R3 die p-Methoxybenzoyl- oder die 3,5-Dinitrobenzoylgruppe oder eine p-Halogenbenzoylgruppe, sofern R2 nicht eine -CH2COOH-Gruppe ist, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI4.2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III EMI4.3 cyclisiert, wobei R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 haben. PATENT CLAIM 1 Process for the preparation of indole derivatives of the general formula EMI4.1 wherein R1 is a halogen, hydrogen or the methoxy group, R2 the benzoyl, the p-methylbenzoyl, the p-methoxybenzoyl, the 2,4-dimethoxybenzoyl, the 3,4-dimethylbenzoyl, a p-halogenobenzoyl, the 2-methyl-4-nitroimidazolyl , the 2-naphthoyl, the methyl or -CH2COOH group, R3 denotes the p-methoxybenzoyl or the 3,5-dinitrobenzoyl group or a p-halobenzoyl group, provided that R2 is not a -CH2COOH group, characterized in that a compound of the general formula II EMI4.2 with a compound of the general formula III EMI4.3 cyclized, where R1, R2 and R3 have the same meaning as in formula 1. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung in einem inerten Lösungsmittel bei Siedetemperatur stattfindet. SUBCLAIMS 1. The method according to claim I, characterized in that the cyclization takes place in an inert solvent at the boiling point. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung in einer organischen Säure bei einer Temperatur von 80 bis 90" C stattfindet. 2. The method according to claim I, characterized in that the cyclization takes place in an organic acid at a temperature of 80 to 90 "C. 3. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Anwesenheit von Lewis-Säuren durchgeführt wird. 3. The method according to claim I and dependent claim 1, characterized in that the reaction is carried out in the presence of Lewis acids. 4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Temperaturen zwischen 60 bis 1200 C durchgeführt wird. 4. The method according to claim I, characterized in that the reaction is carried out at temperatures between 60 and 1200 C. PATENTANSPRUCH II Indolderivate der Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I. PATENT CLAIM II Indole derivatives of the formula I, prepared by the process according to claim I.
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