Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Furazanderivate.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher R, ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifinor- methylgruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthio gruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe be deutet, sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Beruhigung von schwachen Erregungszuständen und zur Behebung der Muskelsteife, z. B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Spondylitis, Discopathien und Torticollis, verwendet werden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können Rr, R und R. die o-, m- oder p-Stellung einnehmen. R, kann als Halogenatom das Chlor-, Fluoroder Bromatom bedeuten, R2 kann als niedere Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder 2,2-Dimethyl-propylgruppe bedeuten; Rt, R2 oder R3 können als niedere Alkoxygruppe beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek. Butoxy-, tert.
Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy- sowie die 2,2-Dimeffiyl- propoxygruppe und Rj als niedere Alkylthiogruppe z. B.
die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropyithio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sek. Butylthio-, tert. Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio- sowie die 2,2-Dimethyl-propylthiogruppe bedeuten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher Rt, R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeu tung haben und X einen Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert.
X bedeutet insbesondere den Acylrest einer Carbonsäure oder einen Rest eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure.
X kann als Acylrest einer Carbonsäure z. B. der Formyl-, Acetyl- oder Benzoylrest sein. Ferner kann X als Rest eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure auch eine Alkoxycarbonylgruppe, wie die Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, oder auch eine Aryloxycarbonylgruppe, wie die Phenoxycarbonylgruppe sein.
Die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel II wird z. B. mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxyds, Erdalkalimetallhydroxyds oder einer Mineralsäure, vorzugsweise in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel vorgenommen. Beispielsweise sind geeignete Alkalimetallhydroxyde: Natrium- oder Kaliumhydroxyd, geeignete Erdalkalimetallhydroxyde: Calcium- oder Bariumhydroxyd und geeignete Mineralsäuren: verdünnte Salzsäure oder Schwefelsäure. Als hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel können Wasser oder niedere Alkanole, wie z. B. Methanol oder Äthanol, eingesetzt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, in denen X die Alkanoylgruppe ist, können hergestellt werden, indem man ein im Benzolkern gemäss der Bedeutung von Rt, R2 und R3 substituiertes Phenacylchlorid oder -bromid unter Einwirkung von gasförmigem Ammoniak mit einem niederen Alkanoylamid reagieren lässt. Man erhält so ein im Benzolkern gemäss der Definition für Rt, R2 und R3 substituiertes 2-Alkyl-4-phenyl-imidazol, welches mit Butylnitrit zum entsprechenden 2-Alkyl-4-Phenyl-5-nitroso-imidazol der allgemeinen Formel III
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in welcher Rt, R und Ru die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und R4, einen niederen Alkylrest bedeutet.
Durch Weiterbehandeln dieser Nitrosoverbindung mit Hydroxylamin öffnet sich der Imidazolring, und es bildet sich ein 3-Benzol-5-alkyl-1-oxa-2,4-diazol-oxim entsprechend der allgemeinen Formel IV
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in welcher Rt, R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und R5 eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen dieser Formel können, ohne isoliert zu werden, durch Weiterkochen im Reaktionsgemisch direkt zu den 4-Alkanoylamino-3-phenyl-furazan- Verbindungen der allgemeinen Formel II umgewandelt werden.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X der Formylaminorest ist, können in einfacher Weise hergestellt werden, indem man ein substituiertes 4-Phenyl-5-nitroso-imidazol entsprechend der allgemeinen Formel III durch Erhitzen mit Hydroxylamin in wässrig-alkanolischer Lösung zum entsprechenden unter die allgemeine Formel II fallenden 3-Phenyl-4-formylamino-furazan umwandelt.
Weiter können Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, in denen X ein monofunktionelles Derivat der Kohlensäure darstellt, erhalten werden, indem man einen im Benzolkern gemäss der Bedeutung für R1, R2 und R3 substituierten Benzoylessigsäure-alkylester mit Hydroxylamin umsetzt. Man erwirkt so den Ringschluss zu einem im Benzolkern entsprechend der Bedeutung für Rt, R2 und R3 substituierten 3-Phenyl-isoxazol-5-on.
Dieses wird mit salpetriger Säure reagiert und ergibt das entsprechende 3-Phenyl-isoxazol-4-oxim-5-on. Durch Erhitzen dieser Verbindung in gesättigter Natriumcarbonatlösung lagert sich diese Verbindung zur 3-Phenylfurazan-4-carbonsäure um, welche der allgemeinen Formel V entspricht,
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in welcher R1, R2 und RS die unter Formel I angegebene Bedeutung haben.
Durch sukzessive Reaktion dieser Verbindung mit Thionylchlorid, abs. Alkanol, Hydrazinhydrat und mit salpetriger Säure kann man diese Verbindung zum entsprechenden 3-Phenyl-furazan-4-carbonsäure-azid verwandeln, welches man dann mit einem niederen Alkanol unter Stickstoffabgabe, gemäss der Methode von Curtius, zum entsprechend substituierten 3-Phenyl-furazan-4-yl-carbonsäure-alkylester abbaut, welcher unter die allgemeine Formel II fällt.
Die neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden.
Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 bis 6000 mg.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
1 g 4-(m-Trifluormethylphenyl)-furazan-3-yl-carbonsäureäthylester wird in einer Lösung von 1 Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser suspendiert, wo er sich zum Teil löst. Die Suspension wird am Rückfluss erhitzt und gibt eine klare, homogene Lösung. Diese wird weitere 4 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Es fällt ein Produkt aus, das mit Äther extrahiert wird. Die organische Phase wird mit 2n-Natronlauge und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält so 0,35 g 3-Amino-(4-m-trifluormethyl)-furazan vom Smp. 87-89.
Der als Ausgangsmaterial benötigte 4-(m-Trifluor methylphenyl)-furazan-3 -yl-carbonsäure-äthylester wird wie folgt hergestellt: a) 36 g m-Trifluormethyl-benzoylessigsäure-äthyl- ester werden in 232 ml 2n-Natronlauge gelöst. Die Lösung wird mit einem Eisbad gekühlt und mit 13,8 g IIydroxylammonium-chlorid versetzt. Die Lösung steht 1t/2 Stunden bei Raumtemperatur und wird dann vorsiohtig mit konz. Salzsäure sauer gestellt. Das ausgefallene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird in Benzol-Pefrolätlier umkristallisiert. Man erhält so das reine (a,a,a-Trifluor-m-tolyl)-isoxazolon vom Smp.90 bis 92 .
b) 11,5 g (a, a,a-Trifluor-m-tolyl)-isoxazolon werden in 31 ml 2n-Natronlauge gelöst und mit 3,95 g Natriumnitrit versetzt. Die erhaltene, gelbliche Lösung wird dann zu 105 ml im Eisbad gekühlter 2n-Schwefelsäure getropft. Es fällt sofort ein Niederschlag aus. Man rührt die entstandene Suspension noch 30 Minuten bei Raumtemperatur und filtriert dann die Kristalle ab und wäscht sie mit Wasser. Dann trocknet man und kristallisiert aus Benzol+Petroläther um. Man erhält so 10 g (a,a,a-Trifluor-m-tolyl)-isoxazolon-3xim vom Smp.
125-128 .
c) 54 ml einer gesättigten Natriumcarbonatlösung werden mit 12 g des nach b) erhaltenen Oxims versetzt, wobei zuerst eine violette Lösung entsteht, aus welcher bald ein Salz ausfällt. Diese Suspension wird am Rückfluss erhitzt, wobei wieder eine homogene Lösung entsteht, welche man 31/2 Minuten kocht. Die violette Farbe verschwindet und man erhält eine hellbraune Lösung, die abgekühlt wird und innerhalb 30 Minuten zu 150 ml auf 0-5 gekühlte 2n-Schwefelsäure getropft wird. Es fällt ein Produkt aus, das durch Zugabe von Äther gelöst wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit gesättigter Bicarbonatlösung extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit konz. Salzsäure vorsichtig sauer gestellt. Das ausgefallene öl wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird in Benzol umkristallisiert; man erhält so 5,1 g 4-(m-TriSluormethyl-phenyl)-fura- zan-3-carbonsäure vom Smp. 1021030.
d) Man löst 5,5 g (a,a,a-Trifluor-m-tolyl)-furazan-3- yl-carbonsäure in 15 ml Thionylchlorid und gibt 0,5 ml Dimethylformamid zu. Die Lösung wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht und dann im Vakuum das Thionylchlorid abgedampft. Das öl wird in Benzol gelöst, filtriert und eingedampft. Man erhält 6,3 g Säurechlorid als gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wird.
e) 4,8 g des nach d) erhaltenen Säurechlorids werden mit 10 ml abs. Äthanol versetzt, wobei eine exotherme Reaktion stattfindet. Die Lösung wird 1t/2 Stunden am Rückfluss gekocht und dann eingedampft. Das zurückbleibende öl wird 2mal mit Benzol versetzt und eingedampft, um den überschüssigen Alkohol zu entfernen.
Der so erhaltene Äthylester der 4-(m-Trifluormethyl phenyl)-furazan-3-yl-carbonsäure wird roh weiter verarbeitet.
f) Zu einer Lösung von 4,9 g des nach e) erhaltenen Äthylesters in 50 ml abs. Äthanol gibt man portionenweise 3,42 g Hydrazinhydrat zu. Die braune Lösung wird 1/2 Stunde bei 0 gerührt, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man dampft den Alkohol ab, löst den Rückstand in Methylenchlorid, gibt Wasser dazu, trennt die entstandenen Schichten und wäscht die organische Phase mit Wasser. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man 4,1 g rohe Kristalle, die nach Umkristallisation in Chloroform und Cyclohexan reines Hydrazin der 4- (m-Trifluormethyl-phenyl) -furazan-3-yl-carbonsäure vom Smp. 109-111 geben.
g) 3,5 g des nach f) erhaltenen Hydrazins werden in 45 ml ln-Salzsäure und 25 ml Dioxan puriss. gelöst und diese im Eisbad gekühlte Lösung mit einer Lösung von 0,98 g Natriumnitrit in 3 ml Wasser innerhalb t/4 Stunde tropfenweise versetzt. Ein gelbes Ö1 fällt aus, welches auch nach lstündigem Rühren bei 0-5 nicht kristallisiert. Das Azid der 4-(m-Trifluoromethylphenyl)-furazan-3-yl-carbonsäure wird deshalb mit Toluol extrahiert, nachdem man das Reaktionsgemisch mit etwas Wasser verdünnt hat. Das Toluolextrakt wird mit Calciumchlorid und mit Molekularsieb gut getrocknet, filtriert und mit 1,2 ml abs. Äthanol versetzt. Diese Lösung wird am Rückfluss erhitzt, wobei sich Stickstoff entwickelt. Nach t/2 Stunde kühlt man ab und dampft die Lösung ein.
Der Rückstand wird aus Benzol und Cyolohexan umkristallisiert, wobei man 2,8 g 4-(m-Tri fluormethylphenyl) -furazan - 3 -yl-carbonsäure-äthylester vom Smp. 84-860 erhält.
Beispiel 2
0,1 g 3-Acetylamino-4-(o-chlorphenyl)-furazan wird in 1 ml 2n-Natronlauge gelöst und die Lösung 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das ausgefallene Öl, welches beim Abkühlen kristallisiert, wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so das 3-Amino-4-(o-chlorphenyl)-furazan vom Smp. 55-56 .
Das 3-Acetylamino-4-(o-chlorphenyl)-furazan wird wie folgt erhalten: a) Ein Gemisch von 75 g o-Chlorphenacylbromid und 64 g Acetamid wird langsam erhitzt. Bei 1700 Badtemperatur leitet man während 6 Stunden in die Schmelze einen langsamen Strom von Ammoniak ein.
Dann wird die Masse auf 300 g zerstossenes Eis gegossen und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 1 1 In-Salzsäure extrahiert. Das wässrigsaure Extrakt wird mit Aktivkohle entfärbt und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Das ausgefallene 2 Methyl-4(5)-(o-chlorphenyl)-imidazol wird abfiltriert, getrocknet und aus Essigester-Cyclohexan umkristalli siert, Smp. 144-145 .
b) Zu einer eisgekühlten Lösung von 4,1 g Natriummetall in 95 ml abs. Alkohol gibt man 21,1 g n Butyl-nitrit und 36 g 2-Methyl-4-(o-chlorphenyl)-imida- zol. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden im Eisbad und 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird dann in ein Gemisch von 1 1 Wasser und 20 mi 2n-Natronlauge gegossen und die erhaltene Suspension wird mit Äther dreimal extrahiert. Durch Verdampfen der organischen Phase erhält man 29 g Aus gangsmaterial zurück. Die wässrige alkalische Phase wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit einem Strom Kohlendioxyd neutralisiert. Das ausgefallene braune Produkt wird abfiltriert und getrocknet und durch kurzes Kochen mit Methylenchlorid gereinigt.
Man erhält so 67 g grünes 2-Methyl-4-nitroso-5-(ochlorphenyl)-imidazol, Smp. (Zersetzung) 1150.
c) 2 g des nach b) erhaltenen Nitrosoderivats werden in 15 ml Athanol suspendiert und mit einer Lösung von 1,5 g Hydroxylammoniumchlorid in 6 ml Wasser ver setzt. Das Gemisch wird 5 Minuten im Wasserbad bei 900 gehalten, wobei das grüne Nitrosoderivat in Lösung geht. Die braune Lösung wird eingedampft und mit Äther extrahiert. Man erhält in der organischen Phase 1,6 g Rohprodukt. Durch mehrmalige Umkristallisation in Methanol erhält man das reine 3-Acetylamino-4-(o chlorphenyl)-furazan vom Smp. 181-184".
Beispiel 3
Man löst 0,25 g 4-(p-Chlorphenyl)-3-formylaminofurazan in 7 ml Äthanol und versetzt die Lösung mit 0,5 ml konz. wässeriger Salzsäure. Dann kocht man die Lösung 1 Stunde am Rückfluss und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und im Vakuum bei 500 getrocknet. Man erhält so das 3-Amino-4-(pchlorphenyl)-furazan vom Smp. 138-140".
Das 4-(p-Chlorphenyl)-3-formylamino-furazan wird wie folgt erhalten: a) Zu einer Lösung von 1,35 g Natriummetall in 30 ml abs. Alkohol gibt man nacheinander 6,68 g Butylnitrit und 10,5 g 4-(od. 5)-(p-chlorphenyl)-imidazol (J.
O. Norrio, R. L. Mac Kee, JACS 77 [1955], 1056) zu.
Die rotbraune Lösung lässt man 5 Tage bei Raumtemperatur stehen, wobei sie allmählich gallertig wird. Dann wird sie in eine Lösung von 10 ml 2n-Natronlauge in 450 ml Wasser gegossen. Das braunschwarze Gemisch wird mit Äther gewaschen und die organischen Phasen noch mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässerigen Lösungen werden unter Rühren mit einem kräftigen Strom Kohlendioxyd neutralisiert. Der grüne Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zur Reinigung in 20 ml Äthanol 23 Minuten aufgekocht.
Nach dem Erkalten filtriert man das 4-(p-Chlorphenyl)5-nitroso-imidazol als grüne Kristalle vom Smp. 2050 (Zersetzung). Die ätherische Phase gibt nach dem Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren aus Wasser Ausgangsmaterial zurück.
b) Eine Suspension von 0,5 g 4-(p-Chlorphenyl)-5nitroso-imidazol in 3 ml Athanol wird mit einer Lösung von 0,3 g Hydroxylaminhydrochlorid in 2 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren auf dem Wasserbad auf 75-80" erwärmt. Das Nitrosoderivat geht in Lösung mit einem Farbumschlag von grün nach braun-violett. Nach 2-3 Minuten ist die Lösung vollständig. Man kühlt ab, dampft den Alkohol weg und gibt Wasser und Äther zum Rückstand. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und eingedampft. Die erhaltenen farblosen Kristalle werden aus Aceton < Isopropanol Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 4-(p-Chlorphenyl)-3 -formylamino-furazan vom Smp.
17so1810.
c) In analoger Weise erhält man 3-Amino-4-(a,a,atrifluor-o-tolyl)-furazan vom Smp. 68-70 .
Process for the production of new furazan derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new furazan derivatives.
Compounds of general formula I,
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in which R, a halogen atom, the nitro or trifinoromethyl group, a lower alkoxy or alkylthio group, R2 is hydrogen, a lower alkyl or alkoxy group and R3 is hydrogen or a lower alkoxy group, have not yet become known.
As has now been found, these compounds have valuable pharmacological properties. They have a central damping, anticonvulsant and muscle relaxant effect.
The new compounds of general formula I can be used to calm weak states of excitement and to relieve muscle stiffness, e.g. B. in rheumatic diseases, fibrositis, bursitis, myositis, spondylitis, discopathies and torticollis can be used.
In the compounds of the general formula I, Rr, R and R can take the o-, m- or p-position. As a halogen atom, R can be the chlorine, fluorine or bromine atom, R2 as a lower alkyl group can, for example, be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl or 2,2-dimethyl-propyl group; Rt, R2 or R3 can be, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec. Butoxy, tert.
Butoxy, pentoxy, isopentoxy and the 2,2-dimeffiyl propoxy group and Rj as a lower alkylthio group z. B.
the methylthio, ethylthio, propylthio, isopropyithio, butylthio, isobutylthio, sec. Butylthio, tert. Butylthio, pentylthio, isopentylthio and the 2,2-dimethyl-propylthio group mean.
Compounds of general formula I are prepared according to the invention by adding a compound of general formula II,
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in which Rt, R2 and R3 have the meaning given under formula I and X is an acyl radical of an organic acid, hydrolyzed.
X denotes in particular the acyl radical of a carboxylic acid or a radical of a monofunctional derivative of carbonic acid.
X can be used as an acyl radical of a carboxylic acid z. B. the formyl, acetyl or benzoyl radical. Furthermore, as a residue of a monofunctional derivative of carbonic acid, X can also be an alkoxycarbonyl group, such as the methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group, or an aryloxycarbonyl group, such as the phenoxycarbonyl group.
The hydrolysis of a compound of general formula II is z. B. with the help of an alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide or a mineral acid, preferably carried out in a hydroxyl-containing solvent. For example, suitable alkali metal hydroxides are: sodium or potassium hydroxide, suitable alkaline earth metal hydroxides: calcium or barium hydroxide and suitable mineral acids: dilute hydrochloric acid or sulfuric acid. As hydroxyl-containing solvents, water or lower alkanols, such as. B. methanol or ethanol can be used.
The starting materials of the general formula II, in which X is the alkanoyl group, can be prepared by allowing a phenacyl chloride or bromide substituted in the benzene nucleus according to the meaning of Rt, R2 and R3 to react with a lower alkanoylamide under the action of gaseous ammonia. This gives a 2-alkyl-4-phenyl-imidazole substituted in the benzene nucleus according to the definition for Rt, R2 and R3, which with butyl nitrite gives the corresponding 2-alkyl-4-phenyl-5-nitroso-imidazole of the general formula III
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in which Rt, R and Ru have the meaning given under formula I, and R4 denotes a lower alkyl radical.
Further treatment of this nitroso compound with hydroxylamine opens the imidazole ring and a 3-benzene-5-alkyl-1-oxa-2,4-diazole-oxime corresponding to the general formula IV is formed
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in which Rt, R2 and R3 have the meaning given under formula I, and R5 is a lower alkyl group.
The compounds of this formula can, without being isolated, be converted directly to the 4-alkanoylamino-3-phenyl-furazan compounds of the general formula II by further boiling in the reaction mixture.
Starting compounds of the general formula II, in which X is the formylamino radical, can be prepared in a simple manner by adding a substituted 4-phenyl-5-nitroso-imidazole corresponding to the general formula III by heating with hydroxylamine in aqueous-alkanolic solution to the corresponding under the general formula II converts falling 3-phenyl-4-formylamino-furazan.
Starting materials of the general formula II, in which X is a monofunctional derivative of carbonic acid, can also be obtained by reacting an alkyl benzoylacetate substituted in the benzene nucleus according to the meaning for R1, R2 and R3 with hydroxylamine. This brings about the ring closure to a 3-phenyl-isoxazol-5-one substituted in the benzene nucleus according to the meaning for Rt, R2 and R3.
This is reacted with nitrous acid and gives the corresponding 3-phenyl-isoxazol-4-oxim-5-one. By heating this compound in saturated sodium carbonate solution, this compound rearranges to 3-phenylfurazan-4-carboxylic acid, which corresponds to the general formula V,
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in which R1, R2 and RS have the meaning given under formula I.
By successive reaction of this compound with thionyl chloride, abs. Alkanol, hydrazine hydrate and nitrous acid can be used to convert this compound to the corresponding 3-phenyl-furazan-4-carboxylic acid azide, which is then converted into the correspondingly substituted 3-phenyl-furazan with a lower alkanol with the release of nitrogen, according to the Curtius method -4-yl-carboxylic acid alkyl ester, which falls under the general formula II.
The new active ingredients of the general formula I can be administered orally, rectally or parenterally.
The daily doses range between 50 and 6000 mg.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
1 g of ethyl 4- (m-trifluoromethylphenyl) -furazan-3-yl-carboxylate is suspended in a solution of 1 potassium hydroxide in 10 ml of water, where it partially dissolves. The suspension is heated to reflux and gives a clear, homogeneous solution. This is refluxed for a further 4 hours and then cooled. A product precipitates out and is extracted with ether. The organic phase is washed with 2N sodium hydroxide solution and with water, dried and evaporated. This gives 0.35 g of 3-amino- (4-m-trifluoromethyl) furazan with a melting point of 87-89.
The ethyl 4- (m-trifluoromethylphenyl) -furazan-3-yl-carboxylate required as starting material is prepared as follows: a) 36 g of ethyl m-trifluoromethyl-benzoylacetate are dissolved in 232 ml of 2N sodium hydroxide solution. The solution is cooled with an ice bath, and 13.8 g of hydroxylammonium chloride are added. The solution stands 1t / 2 hours at room temperature and is then carefully treated with conc. Hydrochloric acid acidified. The precipitated product is extracted with methylene chloride, the organic layer is washed with water, dried, filtered off and evaporated. The crude product is recrystallized from benzene peroxide. The pure (a, a, a-trifluoro-m-tolyl) -isoxazolone with a melting point of 90 to 92 is obtained in this way.
b) 11.5 g (a, a, a-trifluoro-m-tolyl) -isoxazolone are dissolved in 31 ml of 2N sodium hydroxide solution and mixed with 3.95 g of sodium nitrite. The yellowish solution obtained is then added dropwise to 105 ml of 2N sulfuric acid cooled in an ice bath. A precipitate forms immediately. The resulting suspension is stirred for a further 30 minutes at room temperature and the crystals are then filtered off and washed with water. Then it is dried and recrystallized from benzene + petroleum ether. This gives 10 g of (a, a, a-trifluoro-m-tolyl) -isoxazolon-3xim of melting point.
125-128.
c) 54 ml of a saturated sodium carbonate solution are mixed with 12 g of the oxime obtained according to b), a violet solution first forming, from which a salt soon precipitates. This suspension is heated to reflux, a homogeneous solution again being formed, which is boiled for 31/2 minutes. The violet color disappears and a light brown solution is obtained which is cooled and added dropwise to 150 ml of 2N sulfuric acid cooled to 0-5 within 30 minutes. A product precipitates out and is dissolved by adding ether. The organic layer is separated and extracted with saturated bicarbonate solution. The aqueous phase is treated with activated charcoal, filtered and concentrated with conc. Hydrochloric acid carefully acidified. The precipitated oil is extracted with methylene chloride, the organic phase is dried, filtered and evaporated.
The residue is recrystallized from benzene; 5.1 g of 4- (m-trisluoromethyl-phenyl) -fura-zan-3-carboxylic acid with a melting point of 1021030 are obtained.
d) 5.5 g of (a, a, a-trifluoro-m-tolyl) -furazan-3-yl-carboxylic acid are dissolved in 15 ml of thionyl chloride and 0.5 ml of dimethylformamide is added. The solution is refluxed for 1 hour and then the thionyl chloride is evaporated off in vacuo. The oil is dissolved in benzene, filtered and evaporated. 6.3 g of acid chloride are obtained as a yellow oil, which is used further without further purification.
e) 4.8 g of the acid chloride obtained according to d) are mixed with 10 ml of abs. Ethanol is added, an exothermic reaction taking place. The solution is refluxed for 1/2 hour and then evaporated. The remaining oil is mixed twice with benzene and evaporated in order to remove the excess alcohol.
The ethyl ester of 4- (m-trifluoromethyl phenyl) furazan-3-yl-carboxylic acid obtained in this way is processed further raw.
f) To a solution of 4.9 g of the ethyl ester obtained according to e) in 50 ml of abs. Ethanol is added in portions to 3.42 g of hydrazine hydrate. The brown solution is stirred for 1/2 hour at 0, then for 2 hours at room temperature. The alcohol is evaporated off, the residue is dissolved in methylene chloride, water is added, the layers formed are separated and the organic phase is washed with water. After drying and evaporation, 4.1 g of crude crystals are obtained which, after recrystallization from chloroform and cyclohexane, give pure hydrazine of 4- (m-trifluoromethyl-phenyl) -furazan-3-yl-carboxylic acid with a melting point of 109-111.
g) 3.5 g of the hydrazine obtained according to f) are purified in 45 ml of 1N hydrochloric acid and 25 ml of dioxane. dissolved and this solution cooled in an ice bath with a solution of 0.98 g of sodium nitrite in 3 ml of water was added dropwise within t / 4 hours. A yellow oil precipitates, which does not crystallize even after stirring for 1 hour at 0-5. The azide of 4- (m-trifluoromethylphenyl) furazan-3-yl-carboxylic acid is therefore extracted with toluene after the reaction mixture has been diluted with a little water. The toluene extract is dried thoroughly with calcium chloride and with a molecular sieve, filtered and with 1.2 ml abs. Ethanol added. This solution is heated to reflux, evolving nitrogen. After t / 2 hour the mixture is cooled and the solution is evaporated.
The residue is recrystallized from benzene and cyolohexane, 2.8 g of ethyl 4- (m-trifluoromethylphenyl) furazan-3-yl-carboxylate of melting point 84-860 being obtained.
Example 2
0.1 g of 3-acetylamino-4- (o-chlorophenyl) furazan is dissolved in 1 ml of 2N sodium hydroxide solution and the solution is refluxed for 2 hours. The precipitated oil, which crystallizes on cooling, is extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with water, dried and evaporated and the residue is recrystallized from benzene-cyclohexane. This gives 3-amino-4- (o-chlorophenyl) furazan with a melting point of 55-56.
The 3-acetylamino-4- (o-chlorophenyl) furazan is obtained as follows: a) A mixture of 75 g of o-chlorophenacyl bromide and 64 g of acetamide is slowly heated. At 1700 bath temperature, a slow stream of ammonia is passed into the melt for 6 hours.
The mass is then poured onto 300 g of crushed ice and the mixture is extracted with methylene chloride.
The organic phase is separated off, washed with water and extracted with 1 l 1N hydrochloric acid. The aqueous acid extract is decolorized with activated charcoal and treated with conc. Ammonia made alkaline. The precipitated 2-methyl-4 (5) - (o-chlorophenyl) -imidazole is filtered off, dried and recrystallized from ethyl acetate-cyclohexane, melting point 144-145.
b) To an ice-cold solution of 4.1 g of sodium metal in 95 ml of abs. 21.1 g of n-butyl nitrite and 36 g of 2-methyl-4- (o-chlorophenyl) imidazole are added to alcohol. The solution obtained is left to stand in an ice bath for 2 hours and at room temperature for 5 days. The solution is then poured into a mixture of 1 l of water and 20 ml of 2N sodium hydroxide solution and the suspension obtained is extracted three times with ether. By evaporating the organic phase, 29 g of starting material are recovered. The aqueous alkaline phase is treated with activated charcoal, filtered and neutralized with a stream of carbon dioxide. The precipitated brown product is filtered off and dried and purified by briefly boiling with methylene chloride.
This gives 67 g of green 2-methyl-4-nitroso-5- (ochlorophenyl) imidazole, mp (decomposition) 1150.
c) 2 g of the nitroso derivative obtained according to b) are suspended in 15 ml of ethanol and ver with a solution of 1.5 g of hydroxylammonium chloride in 6 ml of water. The mixture is kept in the water bath at 900 for 5 minutes, the green nitroso derivative going into solution. The brown solution is evaporated and extracted with ether. 1.6 g of crude product are obtained in the organic phase. Repeated recrystallization in methanol gives pure 3-acetylamino-4- (o chlorophenyl) furazan with a melting point of 181-184 ".
Example 3
0.25 g of 4- (p-chlorophenyl) -3-formylaminofurazan is dissolved in 7 ml of ethanol and the solution is treated with 0.5 ml of conc. aqueous hydrochloric acid. The solution is then refluxed for 1 hour and evaporated to dryness. The residue is mixed with water. The precipitated crystals are filtered off and dried at 500 ° in vacuo. The 3-amino-4- (pchlorphenyl) furazan with a melting point of 138-140 "is obtained in this way.
The 4- (p-chlorophenyl) -3-formylamino-furazan is obtained as follows: a) To a solution of 1.35 g of sodium metal in 30 ml of abs. Alcohol is added one after the other 6.68 g of butyl nitrite and 10.5 g of 4- (or 5) - (p-chlorophenyl) imidazole (J.
O. Norrio, R.L. Mac Kee, JACS 77 [1955], 1056).
The red-brown solution is left to stand for 5 days at room temperature, during which it gradually becomes gelatinous. Then it is poured into a solution of 10 ml of 2N sodium hydroxide solution in 450 ml of water. The brown-black mixture is washed with ether and the organic phases are washed with water. The combined aqueous solutions are neutralized with a vigorous stream of carbon dioxide while stirring. The green precipitate is filtered off, washed with water and boiled for 23 minutes in 20 ml of ethanol.
After cooling, the 4- (p-chlorophenyl) 5-nitroso-imidazole is filtered off as green crystals with a melting point of 2050 (decomposition). The ethereal phase returns the starting material after drying, evaporation and recrystallization from water.
b) A suspension of 0.5 g of 4- (p-chlorophenyl) -5nitroso-imidazole in 3 ml of ethanol is mixed with a solution of 0.3 g of hydroxylamine hydrochloride in 2 ml of water. The mixture is heated to 75-80 "while stirring on a water bath. The nitroso derivative goes into solution with a color change from green to brown-violet. The solution is complete after 2-3 minutes. The mixture is cooled, the alcohol is evaporated off and added Water and ether to form the residue. The ethereal phase is washed with water, dried with sodium sulfate, decolorized with activated charcoal, filtered and evaporated. The colorless crystals obtained are recrystallized from acetone <isopropanol isopropanol. This gives 4- (p-chlorophenyl) -3 -formylamino-furazan of m.p.
17so1810.
c) 3-Amino-4- (a, a, atrifluoro-o-tolyl) -furazan of melting point 68-70 is obtained in an analogous manner.