JP2005539033A

JP2005539033A - ＰＰＡＲγアゴニストによる治療に伴う体重増加を治療するためのＰＰＡＲαアゴニストの使用

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Publication number: JP2005539033A
Application number: JP2004530101A
Authority: JP
Inventors: ジャン−ルイジュニアン，; アランエドガー，; エヴリーヌシャピュ，
Original assignee: ラボラトワールフルニエエス・アー
Priority date: 2002-08-08
Filing date: 2003-08-06
Publication date: 2005-12-22
Anticipated expiration: 2023-08-06
Also published as: ATE536913T1; US20090099238A1; CN1674959A; WO2004018041A1; EP1388352A1; EP1526894A1; AU2003260380B2; NO20050526L; AU2003260380A1; CA2493747A1; JP4588448B2; ES2379165T3; US20040110799A1; EP1526894B1

Abstract

本発明は、ＰＰＡＲγアゴニストによる治療に伴って体重の増加した患者を治療するための、ＰＰＡＲαアゴニストの使用に関する。

Description

糖尿病の治療技術は過去十年間で大きく進歩した。２型糖尿病の治療に使用できる経口薬は１９９０年代の初めには一種類（スルホニル尿素）のみであったが、新しい種類の経口糖尿病薬が開発されている。１９９７年前半にトログリタゾンが市販され、チアゾリジンジオンによる薬物治療が初めて米国で導入された。第二のチアゾリジンジオンとして、ロシグリタゾン（Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）が１９９９年春にＦＤＡに認可され、米国で市販された。トログリタゾンと同様、ロシグリタゾンは、脂肪組織中及び骨格筋中のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）を活性化することによって、インシュリン非依存性糖尿病患者のインシュリン感受性を改善する、

インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、最初に行う治療でインシュリンを使用しない種類の糖尿病である。この糖尿病は主に成人で発症し、インシュリンを産生して使用することはできるが、末梢組織におけるインシュリンを介したグルコースの利用及び代謝に欠陥があるというものである。糖尿病患者においては、インシュリン、インシュリン受容体及び／又はインシュリン仲介シグナル伝達因子をコードする遺伝子が変異しているためにインシュリンの機能及び／又はインシュリンによる効果が十分でなく、グルコースの利用又は代謝に欠陥がある場合がある。

インシュリン非依存性糖尿病の病態生理学は、次の３つの主要な要素からなる：（１）末梢のインシュリン抵抗性；（２）肝臓のグルコース産生の増加；及び、（３）インシュリン分泌の損傷。最初に生じる異常はどれか、そして次に生じる異常はどれかを調べるために、上記各分野においてそれぞれ鋭意研究されている。

末梢のインシュリン抵抗性に注目すると、インシュリン感受性増強剤の一種であるチアゾリジンジオンが選択される。

チアゾリジンジオン製剤はＮＩＤＤＭ患者のインシュリン抵抗性及び耐糖能の損傷を回復させることが分かっており、遺伝的及び後天的なインシュリン抵抗性げっ歯類モデルにおいてインシュリンの作用を増大できた例が多数ある。チアゾリジンジオンは、インスリンに依存するグルコースの処理を増大させ、肝臓のグルコース産生を減少させることができるため、血糖値を下げることができる。インシュリンの作用を増強することによって、チアゾリジンジオンを使用した治療においてインシュリンの循環濃度が少なくても血糖値が正常になる、と考えられている。この点において、正常及び糖尿病のげっ歯類における研究並びにヒト臨床試験から、低血糖症はチアゾリジンジオン療法の合併症ではないことが明らかにされた。一方、正常動物又はインシュリン不全の糖尿病の動物にこの製剤を投与したところ、インシュリン感受性は増大したにも関わらず、血漿グルコース又はインシュリン又は耐糖能は変化しなかった。

グルコース処理に及ぼすチアゾリジンジオンの効果はインシュリン感受性の増強によるものであると考えられ、このことからインシュリンが絶対的に必要であることが示される。チアゾリジンジオンによる治療は、末梢のインシュリン抵抗性が改善されれば、肝臓のグルコース産生の増加及びインシュリン分泌の損傷がいずれ緩和されるであろうという仮定に基づいたものである。

ロシグリタゾンは体重増加を著しく増大させることが分かっている（非特許文献１）。この副作用のため、ＮＩＤＤＭ治療でのロシグリタゾン単独療法においては、望ましくない予防策を行う必要がある。

既に説明したように、ロシグリタゾンはＰＰＡＲγの活性化剤又はアゴニストである。本発明においては、アゴニスト又は活性化剤という用語は、ＰＰＡＲ受容体を活性化できる化合物と同等の意味で使用される。

ＰＰＡＲγは、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）ファミリーのサブタイプである。ＰＰＡＲγは、げっ歯類の白色脂肪組織中で主に発現している。その発現は、数種の前駆脂肪細胞株の分化過程初期に誘導される。繊維芽細胞において、チアゾリジンジオン等のアゴニストの存在下でＰＰＡＲγを強制的に発現させると、脂肪細胞の表現型へと分化する。

それ以外のＰＰＡＲ活性化剤は、高グリセリド血症を糖尿病、高血糖、インシュリン抵抗性及びアテローム性動脈硬化症と結びつける代謝異常を改善できる薬剤である。

これらのうち、ＰＰＡＲαの活性化剤又はアゴニストとしてフィブラート系薬剤を挙げることができる。

ＰＰＡＲαは、ＰＰＡＲファミリーの別のサブタイプである。ＰＰＡＲαは、肝臓、心臓及び褐色脂肪組織等の脂肪酸を多量に異化する組織中で主に発現している。活性化されたＰＰＡＲはＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）とヘテロ二量体を形成し、このヘテロ二量体は、ターゲット遺伝子の調節領域においてＰＰＲＥ（ＰＰＡＲ応答配列）と呼ばれる特定の応答配列に結合し、これによってその転写を変化させる。ＰＰＡＲαによって発現が調節される遺伝子の大部分は、細胞内及び細胞外の脂質代謝に関与するタンパク質（例えば、アシルＣｏＡオキシダーゼ、アシルＣｏＡ合成酵素、並びに、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ、ＡＩＩ及びＣ−ＩＩＩ等）をコードしている。

フィブラート系薬剤について、血漿トリグリセリド値及びコレステロール値を低下させること、並びに、脂質代謝異常患者の虚血性心疾患の予防に効果があることが証明されている。また、フィブラート系薬剤は、高濃度のフィブリノゲン及びＰＡＩ−１を適度に減少させることができる。例えばゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート及びシプロフィブラート等のフィブラート化合物は、血漿中のＨＤＬコレステロール濃度を上昇させる。

ＰＰＡＲ調節因子と共に使用して２型糖尿病の治療に有用な方法及び組成物が特許文献１中に開示されている。この文献は特に、２型糖尿病、又は、糖尿病状態若しくは前糖尿病状態での心臓血管疾患を治療するための、ＰＰＡＲγアゴニスト及びＰＰＡＲαアゴニストを含む組成物について開示している。フェノフィブリン酸（ｆｅｎｏｆｉｂｒｉｃａｃｉｄ）とＢＲＬ４９６５３とを同時に投与すると、どちらか一方のみを投与するよりも、血漿トリグリセリドに及ぼす影響が著しいことが分かっている。

ＰＰＡＲα活性化剤フェノフィブラート及びＰＰＡＲγ活性化剤ロシグリタゾンの薬理学的特徴について、Ｚｕｃｋｅｒｆａｔｔｙラット（ｆａ／ｆａ）及びｄｂ／ｄｂマウスにおける血清パラメーター、ターゲット遺伝子発現及び体重増加、並びに、ｄｂ／ｄｂマウスにおけるこれらの関連が比較された（非特許文献１）。この文献によれば、フェノフィブラートは、ＰＰＡＲα応答遺伝子の発現を正確に変化させた。ロシグリタゾンは、脂肪組織ａＰ２ｍＲＮＡを上記二種のモデルにおいて増加させ、一方、肝臓アシルＣｏＡオキシダーゼｍＲＮＡについては、ｄｂ／ｄｂマウスにおいては増加させたが、Ｚｕｃｋｅｒｆａｔｔｙラットにおいては増加させなかった。上記二種の薬剤は共に血清中のトリグリセリド値を低下させたが、Ｚｕｃｋｅｒｆａｔｔｙラットにおいては、ロシグリタゾンは体重増加を著しく増大させたのに対し、フェノフィブラートはこれを減少させた。また、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγのコアクティベーターであると報告されているＫＲＰ２９７も、Ｚｕｃｋｅｒｆａｔｔｙラットにおいて血清中のトリグリセリド値及びインシュリン値に影響を及ぼしたが、体重増加に及ぼす変化については示されていない。また、ｄｂ／ｄｂマウスにおいては、ロシグリタゾンは体重増加を２２％も著しく増大させるが、フェノフィブラートによる減少は１０％と顕著でないこと、また、フェノフィブラートとロシグリタゾンとを併用すると、ロシグリタゾンにより引き起こされた体重増加が減少しないことも分かった。
ＰＣＴ特許ＷＯ９８／０５３３１ＥＣｈａｐｕｔら，ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ２０００年５月１０；２７１（２）：４４５−５０

従って、本発明の目的は、ロシグリタゾン等のＰＰＡＲγアゴニストによる治療に伴う体重増加を治療する方法を提供することである。

この目的及びこれ以外の目的を達成するにあたって、本発明のある態様によれば、薬理学的に有効な量のＰＰＡＲαアゴニストとＰＰＡＲγアゴニストとを併用することを含む、ＰＰＡＲγアゴニストによる治療に伴う体重増加が減少するような治療方法を提供する。この点において、血糖の低下について、ＰＰＡＲαアゴニストと少量のＰＰＡＲγアゴニストとを併用した場合、このＰＰＡＲγアゴニストのみを単独でより多く投与した場合と少なくとも同程度の効果があり、また、体重増加がより少ないということが予想外にも発見された。

「ＰＰＡＲαアゴニスト」とは、直接又は間接的にＰＰＡＲαと結合して（好ましくはＰＰＡＲαに直接結合して）、この受容体特有のｉｎｖｉｖｏ又はｉｎｖｉｔｒｏ反応（例えば転写調節活性）を刺激又は増大させることが当業者に公知のアッセイで測定されるような化合物又は組成物を意味する。上記当業者に公知のアッセイには、米国特許Ｎｏ．４９８１７８４、５０７１７７３、５２９８４２９及び５５０６１０２、ＰＣＴ特許ＷＯ８９／０５３５５、ＷＯ９１／０６６７７、ＷＯ９２／０５４４７、ＷＯ９３／１１２３５、ＷＯ９３／２３４３１、ＷＯ９４／２３０６８及びＷＯ９５／１８３８０、カナダ特許Ｎｏ．ＣＡ２０３４２２０、並びに、Ｌｅｈｍａｎｎらの報告（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１２９５３−１２９５６（１９９５））（これらは参照によって本明細書中に組み込む）中に記載又は開示される「コトランスフェクション」又は「ｃｉｓｔｒａｎｓ」アッセイが含まれるが、これらに限定されない。また、ＰＰＡＲαアゴニストは、米国特許Ｎｏ．６００８２３９中に記載されるアッセイによって確認してもよい。

好ましいＰＰＡＲαアゴニストは、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラート及びシプロフィブラート、並びに、これらの類似体、誘導体及び医薬品に許容される塩を含むがこれらに限定されないフィブラート化合物である。Ｔｏｎｔｏｎｅｚら（Ｃｅｌｌ７９：１１４７−１１５６（１９９４））、Ｌｅｈｍａｎｎら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（２２）：１−４，１９９５）、Ａｍｒｉら（Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．３２：１４４９１４５６（１９９１））、Ｋｌｉｅｗｅｒら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９４：４３１８−４３２３（１９９７））、Ａｍｒｉら（Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．３２：１４５７−１４６３，（１９９１））及びＧｒｉｍａｌｄｉら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：１０９３０−１０９３４（１９９２））中に開示されているＰＰＡＲα化合物を、参照によって本明細書中に組み込む。また、米国特許Ｎｏ．６００８２３９、並びに、ＰＣＴ特許ＷＯ９７／２７８４７、ＷＯ９７／２７８５７、ＷＯ９７／２８１１５、ＷＯ９７／２８１３７及びＷＯ９７／２８１４９中に開示されているＰＰＡＲαアゴニスト化合物についても、参照によって本明細書中に組み込む。更に、ＰＣＴ特許ＷＯ９２／１０４６８及びＷＯ０１／８０８５２中に記載される特定のフィブラート化合物についても、参照によって本明細書中に組み込む。

本発明において、フィブラート系薬剤は、フィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃａｃｉｄ）誘導体並びにこれらフィブリン酸誘導体の医薬品に許容される塩及びエステルを含む。フィブリン酸誘導体は、ＶＬＤＬ等のトリグリセリド高含有リポタンパク質を減少させ、ＨＤＬを増加させ、ＬＤＬの量に様々な影響を及ぼす。ＶＬＤＬの量に及ぼす影響は、第一に、特に筋肉中における、リポタンパク質リパーゼ活性の増大に起因するようである。これにより、含有されるＶＬＤＬトリグリセリドの加水分解が増大し、ＶＬＤＬの異化も増大する。また、フィブリン酸剤は、例えば肝臓におけるアポＣ−ＩＩＩ（リポタンパク質リパーゼ活性の阻害剤）の産生を減少させるため、ＶＬＤＬの組成を変える可能性もある。また、これらの化合物については、恐らく脂肪酸の合成阻害及び脂肪酸の酸化促進によって、肝臓におけるＶＬＤＬトリグリセリドの合成を減少させることについても報告されている。

フェノフィブラートはＴｒｉｃｏｒＴＭカプセルとして市販されており、入手できる。カプセル１つ当たり微粉化フェノフィブラートが６７ｍｇ含まれる。

クロフィブラートはＡｔｒｏｍｉｄ−Ｓカプセルとして市販されており、入手できる。カプセル１つ当たりクロフィブラートが５００ｍｇ含まれる。クロフィブラートは、トリグリセリドを多く含有する超低密度リポタンパク質分画を減少させることによって、血清中の増大した脂質を減少させる。血清中のコレステロールを減少させる可能性もある。また、リポタンパク質（特にＶＬＤＬ）の肝臓からの放出を阻害して、リポタンパク質リパーゼの作用を高める可能性がある。クロフィブラートは、一日当たり２ｇを複数回に分けて投与することが推奨される。

ゲムフィブロジルはＬｏｐｉｄ錠として市販されており、入手できる。カプセル１つ当たりゲムフィブロジルが６００ｍｇ含まれる。ゲムフィブロジルは、血清中のトリグリセリド及び超低密度リポタンパク質コレステロールを減少させて、高密度リポタンパク質コレステロールを増加させる脂質調節剤である。ゲムフィブロジルは、一日当たり１２００ｍｇを２回に分けて投与することが推奨される。

本発明によれば、好ましいフィブラート系薬剤はフェノフィブラートである。

「ＰＰＡＲγ」アゴニストとは、直接又は間接的にＰＰＡＲγと結合して（好ましくはＰＰＡＲγに直接結合して）、この受容体特有のｉｎｖｉｖｏ又はｉｎｖｉｔｒｏ反応（例えば転写調節活性）を刺激又は増大させることが当業者に公知のアッセイで測定されるような化合物又は組成物を意味する。上記当業者に公知のアッセイには、米国特許Ｎｏ．４９８１７８４、５０７１７７３、５２９８４２９及び５５０６１０２、ＰＣＴ特許ＷＯ８９／０５３５５、ＷＯ９１／０６６７７、ＷＯ９２／０５４４７、ＷＯ９３／１１２３５、ＷＯ９３／２３４３１、ＷＯ９４／２３０６８及びＷＯ９５／１８３８０、カナダ特許Ｎｏ．ＣＡ２０３４２２０、並びに、Ｌｅｈｍａｎｎらの報告（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１２９５３−１２９５６（１９９５））（これらは参照によって本明細書中に組み込む）中に記載又は開示される「コトランスフェクション」又は「ｃｉｓｔｒａｎｓ」アッセイが含まれるが、これらに限定されない。

好ましいＰＰＡＲγアゴニストとしては、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ、ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ及びｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ、並びに、これらの類似体、誘導体及び医薬品に許容される塩を含むがこれらに限定されないチアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｎｅｄｉｏｎｅ）化合物が含まれる。Ｔｏｎｔｏｎｅｚら（Ｃｅｌｌ７９：１１４７−１１５６（１９９４））、Ｌｅｈｍａｎｎら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（２２）：１−４，１９９５）、Ａｍｒｉら（Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．３２：１４４９１４５６（１９９１））、Ｋｌｉｅｗｅｒら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９４：４３１８−４３２３（１９９７））、Ａｍｒｉら（Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．３２：１４５７−１４６３，（１９９１））及びＧｒｉｍａｌｄｉら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：１０９３０−１０９３４（１９９２））中に開示されるＰＰＡＲα化合物を、参照によって本明細書中に組み込む。

本発明によれば、好ましいチアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｎｅｄｉｏｎｅ）化合物はロシグリタゾン及びピオグリタゾンであり、特に好ましくはロシグリタゾンである。

ＰＰＡＲαアゴニストは、ＰＰＡＲγアゴニストとの併用において、任意に他の治療と組み合わせて、脂質の調節を改善することにより、ＰＰＡＲγアゴニストによる治療に伴う体重増加を治療するために使用できる。

本発明は、有効投与量のＰＰＡＲαアゴニストとＰＰＡＲγアゴニストとの併用を含む、ＰＰＡＲγアゴニストによる治療に伴う体重増加を減少させる方法を含む。この方法の中で使用されるＰＰＡＲαアゴニストは、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラート及びシプロフィブラートからなる群より選択されるフィブラート系薬剤であってよく、また、使用されるＰＰＡＲγアゴニストは、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンからなる群より選択されるチアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｎｅｄｉｏｎｅ）であってよい。

別の実施形態において、本発明は、有効投与量のＰＰＡＲαアゴニストとＰＰＡＲγアゴニストとの併用を含む、ＰＰＡＲγアゴニストによる治療に伴う体重増加を減少させる方法であって、ＰＰＡＲαアゴニストの有効量が１日当たり約１０〜約３０００ｍｇの範囲内、好ましくは１日当たり約５０〜約３００ｍｇの範囲内である方法を含む。

別の実施形態において、ＰＰＡＲγアゴニストの有効投与量は、１日当たり約０．１〜約１００ｍｇの範囲内、好ましくは１日当たり約０．５〜約５０ｍｇの範囲内、より好ましくは１日当たり約０．５〜約１０ｍｇの範囲内、更に好ましくは１日当たり約０．５〜約３ｍｇの範囲内、例えば１日当たり０．５、１．０、１．５、２．０、２．５及び３．０ｍｇである。

別の実施形態において、ＰＰＡＲαアゴニスト及びＰＰＡＲγアゴニストの有効投与量の併用を含む、ＰＰＡＲγアゴニストによる治療に伴う体重増加を減少させる方法の中で、ＰＰＡＲαアゴニスト及びＰＰＡＲγアゴニストを同時に投与する。

ＰＰＡＲγアゴニストによる治療に伴う体重増加を減少させる方法の別の実施形態において、ＰＰＡＲαアゴニスト及びＰＰＡＲγアゴニストを順次投与する。

別の実施形態において、本発明は、ＰＰＡＲγアゴニストによる治療に伴う体重増加を減少させる薬剤を製造するための、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト及び医薬品に許容される担体の使用を含む。別の実施形態において、ＰＰＡＲαアゴニストは、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラート及びシプロフィブラートからなる群より選択されるフィブラート系薬剤である。また別の実施形態において、ＰＰＡＲγアゴニストは、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンからなる群より選択されるチアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｎｅｄｉｏｎｅ）である。

本明細書中に記載するように、ＰＰＡＲαアゴニスト及びＰＰＡＲγアゴニストの使用は、予想外にも望ましい結果を導いた。糖尿病のラットにおける体重増加に及ぼす、ＰＰＡＲαアゴニストとＰＰＡＲγアゴニストとの併用療法としての影響を評価するために研究を設計した。データから、ＰＰＡＲγアゴニストと同時にＰＰＡＲαアゴニストを投与すると、ＰＰＡＲγアゴニストによる単独療法に伴う体重増加が減少することが分かった。また、データから、ＰＰＡＲγアゴニストの投与量は多くても少なくても効果は同様であることも分かった。

本出願において使用されるように、「併用」とは、二種以上の化合物を一人の患者に、約２〜約１２時間までの間に投与することを意味する。例えば、併用とは、（１）第一の化合物と第二の化合物とを同時に投与すること；（２）第一の化合物を投与した後、第一の化合物を投与してから約２時間後に第二の化合物を投与すること；及び、（３）第一の化合物を投与した後、第一の化合物を投与してから約１２時間後に第二の化合物を投与することを包含する。本明細書中に記載するように、本発明は、患者に対してＰＰＡＲαアゴニストとＰＰＡＲγアゴニストとを併用することを包含する。

本発明において、ロシグリタゾンはチアゾリジンジオン類化合物として定義する。この化合物は、インシュリン作用を増強し、かつ、末梢組織におけるグルコースの利用を促進する化合物である。この化合物は恐らく、インシュリンの作用を増強し、これによって、恐らく筋肉中の非酸化的グルコース代謝を刺激して肝臓での糖新生を抑えることにより、末梢組織におけるグルコースの利用を促進すると考えられる。

マレイン酸ロシグリタゾンはＡｖａｎｄｉａ（ＴＭ）の商標で販売されており、（インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）又は成人発症型糖尿病としても知られる）２型糖尿病の治療において使用される。

化学的には、マレイン酸ロシグリタゾンは、（±）−５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン、（Ｚ）−２−ブテンジオエート（ｂｕｔｅｎｅｄｉｏａｔｅ）（１：１）である。分子式はＣ_１８Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３ＳＣ_４Ｈ_４Ｏ_４である。この分子はキラル中心を１つ有していて、ラセミ化合物として存在する。相互転換が迅速なために、エナンチオマーを機能的に判別することは不可能である。

ロシグリタゾンは、参照によって本明細書中に組み込む米国特許Ｎｏ．５００２９５３中に記載される。

塩酸ピオグリタゾンはＡｃｔｏｓ（ＴＭ）の商標で販売されており、２型糖尿病の治療において使用される。

化学的には、ピオグリタゾンは、（±）−５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンである。この分子はキラル中心を１つ有していて、ラセミ化合物として製造される。エナンチオマーはそれぞれ類似する薬理学的特性を有する。

本発明によれば、製剤は、カプセル化するための担体であるカプセル化物質と活性化合物との製剤であって、他の担体を含む又は含まない活性成分を担体で囲むことによって一体化させた製剤として定義する。この製剤は、経口投与に適した固形の製剤として使用できる、錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤及びトローチ剤を含む。

有効投与量は、本発明において、治療する病気又は疾患の有害な状態又は徴候を予防又は改善する化合物の量として定義する。ＰＰＡＲγアゴニスト及びＰＰＡＲαアゴニストについて、有効投与量とは、上記に定義した範囲内の薬品の投与量を意味する。フィブラート系薬剤について、当業者であれば、フィブラート系薬剤の有効投与量はフィブラート系薬剤の効能に応じて変化するであろうということを理解し認識できるであろう。

本発明は、ＰＰＡＲαアゴニストとＰＰＡＲγアゴニストとの併用が、ＰＰＡＲγアゴニストによる治療によって引き起こされた体重増加に対して有益な影響を及ぼすという予想外の発見に関する。

本発明は、有効投与量のＰＰＡＲαアゴニストとＰＰＡＲγアゴニストとの併用を含む、ＰＰＡＲγアゴニストによる治療に伴う体重増加を減少させる方法を含む。

例中に示すように、本出願人らは、血糖を正常化できない程少量のＰＰＡＲγアゴニストをＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与すると、血糖の低下について、このＰＰＡＲγアゴニストのみを単独でより多量に投与する場合と少なくとも同程度の効果があること、また、ＰＰＡＲγアゴニストによって引き起こされた体重増加を著しく減少させることを予想外にも見出した。

この方法において、両アゴニストの有効投与量は上記に定義する量である。

本発明の方法において、ＰＰＡＲαアゴニスト及びＰＰＡＲγアゴニストは同時に又は順次投与することができる。本発明の好ましい実施形態において、ＰＰＡＲαアゴニスト及びＰＰＡＲγアゴニストは同時に投与し、より好ましくは両化合物を含む１つの製剤として投与する。

ＰＰＡＲαアゴニスト及び／又はＰＰＡＲγアゴニスト分子の医薬製剤は公知の方法によって調製できる。ＰＰＡＲαアゴニスト及びＰＰＡＲγアゴニストの好ましい投与経路は経粘膜投与であり、最も好ましくは経口投与である。

ＰＰＡＲαアゴニスト及び／又はＰＰＡＲγアゴニストを含む医薬組成物を調製する際、医薬品に許容される担体は固体又は液体のいずれであってもよい。固形の製剤には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐薬及び分散可能な顆粒が含まれる。固形の担体は、希釈剤、着香料、バインダー、防腐剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化剤としても使用できる一種以上の物質であってよい。

粉末は、微細化した活性成分と微細化した固体の担体との混合物である。錠剤は、必要な結合特性を有する担体と活性成分とを適切な割合で混合し、所望の形及び大きさに成形する。粉末及び錠剤は、好ましくは活性化合物を５、１０〜約７０％含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス及びカカオバター等である。

液状の製剤は、溶液、懸濁液及びエマルション、例えば水又はプロピレングリコール水溶液を含む。非経口的な注射に使用するためには、液状の製剤は、例えばポリエチレングリコール水溶液として等、溶液として調製できる。

経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、必要であれば適切な着色剤、香料、安定化剤及び増粘剤を添加することにより調製できる。経口使用に適した水性懸濁液は、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びその他公知の懸濁剤等の粘性物質と共に、微細化した活性成分を水に分散させることにより製造できる。

また、使用直前に経口投与用の液状の製剤に変化することを意図した固形の製剤も含まれる。このような液状の製剤には、溶液、懸濁液及びエマルションが含まれる。液状の製剤には、活性成分以外に、着色剤、香料、安定化剤、バッファー、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤及び可溶化剤等が含まれていてよい。

医薬製剤は、一回投与分ずつになっていることが好ましい。このような形態の上記製剤は、適切な量の活性成分を含んだ単位投与量に分けたものである。上記一回投与分は、異なる量の製剤を含有する一包ずつにパッケージングした製剤であってよく、錠剤、カプセル、及び、粉末をガラス瓶又はアンプルに入れたもの等であってよい。また、上記一回投与分は、これらをカプセル、錠剤、カシェ剤若しくはトローチ剤としたもの、又は、これらのうち適切な任意の種をパッケージングしたものであってよい。

本発明の別の実施形態は、ＰＰＡＲγアゴニストによる治療に伴う体重増加を減少させる薬剤を製造するためのＰＰＡＲαアゴニスト、又は、ＰＰＡＲαアゴニスト及びＰＰＡＲγアゴニスト、並びに、医薬品に許容される担体の使用に関する。このような使用は、２型糖尿病の治療において特に有用である。

薬剤は、上記に定義するような医薬製剤であってよい。ＰＰＡＲαアゴニストは、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラート及びシプロフィブラートからなる群より選択されるフィブラート系薬剤であることが好ましく、フェノフィブラートが特に好ましい。また、ＰＰＡＲγアゴニストはロシグリタゾン及びピオグリタゾンからなる群より選択されるチアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｎｅｄｉｏｎｅ）であることが好ましく、ロシグリタゾンが特に好ましい。

本発明を次の例によって更に説明するが、これらは本発明を制限するものではなく、本発明の好ましい特徴のいくつかを単に説明するものである。

＜体重及び血糖に及ぼすＰＰＡＲαアゴニストとＰＰＡＲγアゴニストとの併用の影響＞
この研究は、ＰＰＡＲγアゴニストのロシグリタゾンとＰＰＡＲαアゴニストのフェノフィブラートとの組み合わせを糖尿病の治療に使用した効果を評価するために、また、この併用療法がロシグリタゾンによる治療に伴う体重増加を防げるかどうかを調べるために設計した。

方法
動物：
９〜１１週齢の雄Ｚｕｃｋｅｒラット（ホモ体）及び肥満していないコントロールを、Ｉｆｆａ−Ｃｒｅｄｏ社（フランス）から入手した。ラットはそれぞれケージの中に入れ、温度、湿度及び光を調節した部屋（２１〜２３℃、明暗サイクル１２時間）に静置した。ラットには研究用標準試料を与え、水は自由に飲ませた。順応させた後、体重に応じてラットを１０つの群に無作為に分けた。

実験群は以下のとおりである：
１群＝肥満していないラット、非投与；
２群＝肥満ラット、担体を経口で１日２回投与（午前８時及び午後８時）；
３群＝肥満ラット、フェノフィブラート１００ｍｇ／ｋｇを経口で１日２回投与（午前８時及び午後８時）；
４群＝肥満ラット、ロシグリタゾン０．３ｍｇ／ｋｇを経口で１日２回投与（午前８時及び午後８時）；
５群＝肥満ラット、ロシグリタゾン３．０ｍｇ／ｋｇを経口で１日２回投与（午前８時及び午後８時）；
６群＝肥満ラット、フェノフィブラート１００ｍｇ／ｋｇ及びロシグリタゾン０．３ｍｇ／ｋｇを経口で１日２回投与（午前８時及び午後８時）；
７群＝肥満ラット、フェノフィブラート１００ｍｇ／ｋｇ及びロシグリタゾン３．０ｍｇ／ｋｇを経口で１日２回投与（午前８時及び午後８時）；

次の項目について調べた：血糖（ｍｇ／ｄｌ）及び体重増加（ｇ）。結果を表１及び表２中に示す。

表１：投与して４１日後の結果

表２：投与して６９日後の結果

これらのデータは以下のことを示す。
体重増加については、投与量に依存して体重が増加したのはロシグリタゾンのみであった。フェノフィブラートとロシグリタゾンとを併用することによって体重増加が著しく減少し、ロシグリタゾンの投与量が０．３ｍｇ／ｋｇと少ない場合に体重増加の抑制がより大きかった。

血糖については、（１）ロシグリタゾンのみを０．３ｍｇ／ｋｇ投与した際には４１日後及び６９日後において血糖は調節されなかったが、ロシグリタゾンのみを３．０ｍｇ／ｋｇ投与した際には正常血糖となった。また、（２）フェノフィブラートとロシグリタゾン（３．０ｍｇ／ｋｇ）とを併用することによって６９日後において正常血糖が完全に維持されており、１０匹中８匹のラットでは、フェノフィブラートとロシグリタゾン（０．３ｍｇ／ｋｇ）とを併用した際にも維持されていた（このラット８匹の平均値：１７０．７±６．３ｍｇ／ｄｌ）。

＜ＰＰＡＲαアゴニストとＰＰＡＲγアゴニストとの併用が耐糖能及びインシュリン応答に及ぼす影響＞
方法
肥満した雄ＺＤＦラット及び肥満していないコントロール（ＧＭＩ、インディアナポリス）にＰｕｒｉｎａ５００８を自由に摂取させた。６．５週齢以降、ラットにフェノフィブラート（１００ｍｇ／ｋｇ、経口で１日２回）、ロシグリタゾン（０．３ｍｇ／ｋｇ、経口で１日２回）、これらの組み合わせ又は担体を１３週間投与した。

９８日目に、断食させたラットについてＯＧＴ試験を実施した（グルコース１ｇ／ｋｇ、４０％溶液として）。血糖は標準的なグルコースオキシダーゼ法で測定し、血漿中のインシュリン値はＲＩＡ（ＬｉｎｃｏＲｅｓｅａｒｃｈ社）で調べた（図１）。

投与して１３週間後、ラットを殺して膵臓を切開して固定し、免疫組織化学的に調べた（図２）。抗インシュリン血清を使用して切片を間接的に免疫蛍光染色した後、撮影した。

観察結果から、少量のロシグリタゾンとフェノフィブラートとを併用すると、耐糖能が改善し、血糖がほとんど変化せずにインシュリン応答が迅速になり、血糖が完全に調節されたということが分かる。

従って、フェノフィブラート等のＰＰＡＲαアゴニストとロシグリタゾン等のＰＰＡＲγアゴニストとを併用することにより、血糖を調節できるだけでなく、ＰＰＡＲγアゴニストによる治療に伴う体重増加を減少させることもできる。ＰＰＡＲγアゴニストの有効投与量が少量であることは、上記二つの目的を達成するのに特に適切である。

フェノフィブラート及びロシグリタゾンが血漿中のインシュリン値及び血糖に及ぼす影響。フェノフィブラート及びロシグリタゾンが膵臓中のインシュリンに及ぼす影響（免疫蛍光染色）。

Claims

ＰＰＡＲγアゴニストによる治療に伴う体重増加を減少させる方法であって、
有効投与量のＰＰＡＲαアゴニストとＰＰＡＲγアゴニストとを併用することを含む方法。
ＰＰＡＲαアゴニストは、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラート及びシプロフィブラートからなる群より選択されるフィブラート系薬剤である
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
フィブラート系薬剤はフェノフィブラートである
ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
ＰＰＡＲαアゴニストの有効量は、１日当たり約１０〜約３０００ｍｇの範囲内である
ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
ＰＰＡＲγアゴニストは、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンからなる群より選択されるチアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｎｅｄｉｏｎｅ）である
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
チアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｎｅｄｉｏｎｅ）はロシグリタゾンである
ことを特徴とする請求項５に記載の方法。
ＰＰＡＲγアゴニストの有効投与量は、１日当たり約０．１〜約１００ｍｇの範囲内である
ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
ＰＰＡＲαアゴニスト及びＰＰＡＲγアゴニストを同時に投与する
ことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
ＰＰＡＲαアゴニスト及びＰＰＡＲγアゴニストを順次投与する
ことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
ＰＰＡＲγアゴニストによる治療に伴う体重増加を減少させる薬剤を製造するための、ＰＰＡＲαアゴニスト及び医薬品に許容される担体の使用。
ＰＰＡＲγアゴニストによる治療に伴う体重増加を減少させる薬剤を製造するための、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト及び医薬品に許容される担体の使用。
ＰＰＡＲαアゴニストは、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラート及びシプロフィブラートからなる群より選択されるフィブラート系薬剤である
ことを特徴とする請求項１０又は１１に記載の使用。
フィブラート系薬剤はフェノフィブラートである
ことを特徴とする請求項１２に記載の使用。
ＰＰＡＲγアゴニストは、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンからなる群より選択されるチアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｎｅｄｉｏｎｅ）である
ことを特徴とする請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の使用。
チアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｎｅｄｉｏｎｅ）はロシグリタゾンである
ことを特徴とする請求項１４に記載の使用。
ＰＰＡＲαアゴニスト及びＰＰＡＲγアゴニストを同時に又は順次投与する
ことを特徴とする請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の使用。
ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト及び医薬品に許容される担体を含む医薬組成物であって、
ＰＰＡＲγアゴニストの有効投与量は、１日当たり約０．５〜約３ｍｇの範囲内である医薬組成物。
ＰＰＡＲαアゴニストは、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラート及びシプロフィブラートからなる群より選択されるフィブラート系薬剤である
ことを特徴とする請求項１７に記載の医薬組成物。
フィブラート系薬剤はフェノフィブラートである
ことを特徴とする請求項１８に記載の医薬組成物。
ＰＰＡＲαアゴニストの有効量は、１日当たり約１０〜約３０００ｍｇの範囲内である
ことを特徴とする請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
ＰＰＡＲγアゴニストは、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンからなる群より選択されるチアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｎｅｄｉｏｎｅ）である
ことを特徴とする請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
チアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｎｅｄｉｏｎｅ）はロシグリタゾンである
ことを特徴とする請求項２１に記載の医薬組成物。