KR20130129826A - 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제의 신규한 조절 방출 용량형 - Google Patents

크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제의 신규한 조절 방출 용량형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 크산틴 옥시도리덕타제 억제제의 신규한 용량형에 관한 것이다.

Description

크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제의 신규한 조절 방출 용량형 {NOVEL MODIFIED RELEASE DOSAGE FORMS OF XANTHINE OXIDOREDUCTASE INHIBITOR OR XANTHINE OXIDASE INHIBITORS}
관련 출원 정보
본 출원은 2010년 6월 16일자로 출원된 미국 가출원 제61/355,164호에 대한 우선권을 청구하며, 이의 내용은 전문이 본원에 참고로서 인용되어 있다.
발명의 분야
본 발명은 하나 이상의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제를 포함하는 신규한 용량형에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 신규한 용량형을 사용하여 특정 질환을 치료하는 방법에 관한 것이기도 하다.
2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산("페북소스타트(febuxostat)" 및 "TMX-67"로도 공지됨)은 크산틴 옥시도리덕타제의 강력한 비-푸린 선택적 억제제이다. 페북소스타트 1일 1회(QD) 40mg 및 80mg은 통풍 환자에서 고요산혈증의 만성적인 관리를 위해 미국에서 승인되었다. 통풍은 혈중에 요산염이 과포화되는 경우에 활액 및 기타 조직에서의 요산염 결정의 침착으로부터 야기되는 질환이다. 페북소스타트는 요산의 합성에 필요한 크산틴 옥시도리덕타제 효소의 강력한 선택적 억제제(또는 크산틴 옥시도리덕타제 억제제)이다.
크산틴 옥시도리덕타제 효소는 두 개의 상이한 형태로 존재할 수 있다(참조: Enroth C, et al., "Crystal structures of bovine milk xanthine dehydrogenase A and xanthine oxidase: structure-based mechanism of conversion," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(20): 10723-8 (Sept. 26, 2000)). 한가지 형태에서, 크산틴 옥시도리덕타제 효소는 크산틴 데하이드로게나제로서 합성된다. 이러한 형태의 효소는 산소와 매우 낮은 반응성을 나타낸다. 그러나, 스트레스 또는 허혈 재관류 손상 및 울혈성 심부전과 같은 질환 상태 하에서, 크산틴 데하이드로게나제는 분자내 디설파이드 결합의 형성 또는 단백질분해 절단을 겪을 수 있으며, 이것이 효소를 제2 형태, 크산틴 옥시다제로 전환시킨다. 크산틴 옥시다제는 산소와 높은 반응성을 나타낸다. 따라서, 크산틴 옥시다제 형태의 크산틴 옥시도리덕타제 효소에 의한 크산틴 및 하이포크산틴으로부터의 요산의 합성은 수퍼옥사이드 음이온 및 과산화수소와 같은 산소 유리 라디칼의 생성과 연관된다. 이러한 유리 라디칼은 단백질의 불활성화, DNA 파괴, 지질 과산화(세포막 붕괴를 야기함)와 같은 체내 각종 독성 활성을 야기하고 전염증성 사이토킨을 증가시킬 수 있다.
다수의 질환 상태가 상승된 크산틴 옥시도리덕타제 활성, 특히 상승된 크산틴 옥시다제 활성과 연관된다. 이러한 질환은 고요산혈증, 고혈압, 대사증후군, 당뇨병, 심근 허혈, 동맥경화증, 뇌졸중, 울혈성 심부전, 염증성 장 질환, 신장 질환 진행, 전립선염, 수면 무호흡증 및 자가면역 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 고요산혈증은 또한 신장 손상 및 고혈압과 같은 다수의 질환 상태와 연관된다.
알로푸리놀(Allopurinol)이 고요산혈증의 치료에 사용되고 있다. 알로푸리놀은 크산틴 옥시도리덕타제를 억제하여 요산 수준을 감소시킴으로써 고요산혈증과 관련된 신장 손상 및 고혈압을 예방하는 것으로 나타났다. 이에 반해, 고요산혈증을 앓고 있는 대상에서 신장 손상 및 고혈압에 대한 예방 정도는 요산뇨증제(uricosuric agent) 벤지오다론(benziodarone)으로 치료한 대상에서 보다 낮은 것으로 밝혀졌다. 벤지오다론은 크산틴 옥시도리덕타제 활성을 억제하지 않으며, 대신 신장에서의 요산의 배설을 증가시킴으로써 혈장 요산 수준을 감소시킨다(참조: Mazzali M, et al., "Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism,"Hypertension, 38: 1101-1106 (2001) and Mazzali M, et al., "Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism," Am. J. Physiol Renal Physiol., 282:F991-F997 (2002)). 따라서, 고요산혈증을 앓고 있는 대상에서 요산 수준을 감소시킬 뿐만 아니라, 치료 용법(즉, 전형적으로 24시간인 투여 간격) 전반에 걸쳐 이러한 용량형을 제공받은 대상을 산소 유리 라디칼의 농도 증가로부터 보호하기 위해 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 활성의 높은 억제도(즉, 적어도 80%)를 유지할 수 있는 신규한 용량형이 당업계에서 요구되고 있다.
상기한 것을 참조하여, 고요산혈증에 대한 또다른 치료법은 페북소스타트 화합물을 사용하는 것이다. 광범위한 약동학적 및 약력학적 데이터에서는, 연장된 시간에 걸쳐 혈장 중의 페북소스타트의 농도를 유지시키는 것이 고용량의 약물로 치료하는 것과 유사한 효능을 제공한다는 것이 확립되었다. 일반적으로, 이러한 연구에서는 크산틴 옥시다제의 95% 초과 억제를 제공하기 위해 페북소스타트 혈장 농도를 100ng/ml로 유지하는 것이 필요한 것으로 나타났다. 최근, 페북소스타트의 유일한 시판 제형은 즉시 방출(immediate release) 제형이다. 최근 시판되고 있는 페북소스타트의 연장 방출(extended release) 또는 지연 방출(delayed release) 제형은 없다. 따라서, 연장된 시간 동안 약물 농도를 100ng/ml의 임계 농도 초과로 유지하는 페북소스타트의 제형이, 보다 높은 약물 효능을 야기할 것으로 예상되며, 고요산혈증, 통풍 및 다수의 기타 질환 상태의 조절에 바람직한 치료 대안이 될 것이다.
발명의 요약
하나의 양태에서, 본 발명은 조절 방출 용량형에 관한 것이다. 조절 방출 용량형은 하나 이상의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 하나 이상의 크산틴 옥시다제 억제제를 포함할 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명의 조절 방출 용량형은 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기서, 상기 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 다음 중의 하나 이상을 나타낸다:
(a) 상기 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 약 5시간 내지 약 24시간 동안 약 0.1㎍/mL 초과로 유지하고;
(b) 상기 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도(Cmax)를 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL의 양으로 생성한다.
대안적으로, 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 다음을 나타낸다:
(a) 상기 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 약 5시간 내지 약 24시간 동안 약 0.1㎍/mL 초과로 유지하고;
(b) 대상에서 약 2.0㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도(Cmax)를 생성한다.
여전히 추가로 대안적으로, 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 다음을 각각 나타낼 수 있다:
(a) 상기 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 약 5시간 내지 약 24시간 동안 약 0.1㎍/mL 초과로 유지하고;
(b) 대상에서 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도(Cmax)를 생성한다.
하나의 측면에서, 본 발명의 조절 방출 용량형은 하나 이상의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 약 5 내지 약 240mg을 함유할 수 있다. 또다른 측면에서, 본 발명의 조절 방출 용량형은 하나 이상의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 약 40 내지 약 240mg을 함유할 수 있다.
본 발명의 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여되는 경우, 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 Cmax를 약 2.5㎍/mL, 약 2.4㎍/mL, 약 2.3㎍/mL, 약 2.2㎍/mL, 약 2.1㎍/mL, 약 2.0㎍/mL, 약 1.9㎍/mL, 약 1.8㎍/mL, 약 1.7㎍/mL, 약 1.6㎍/mL, 약 1.5㎍/mL, 약 1.4㎍/mL, 약 1.3㎍/mL, 약 1.2㎍/mL, 약 1.1㎍/mL, 약 1.0㎍/mL, 약 0.9㎍/mL, 약 0.8㎍/mL, 약 0.7㎍/mL, 약 0.6㎍/mL 또는 약 0.5㎍/mL의 양으로 생성할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여되는 경우, 해당 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 Cmax를 약 2.5㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL 범위로 생성할 수 있다. 보다 더 구체적으로, 본 발명의 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여되는 경우, 해당 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 Cmax를 약 2.0㎍/mL 내지 약 1.5㎍/mL 범위로 생성할 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명의 조절 방출 용량형은 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기서, 상기 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 다음 중의 하나 이상을 나타낸다:
(a) 상기 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 약 5시간 내지 약 16시간 동안 약 0.1㎍/mL 초과로 유지하고;
(b) 상기 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도(Cmax)를 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.050㎍/mL의 양으로 생성한다.
대안적으로, 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 다음을 나타낸다:
(a) 상기 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 약 5시간 내지 약 16시간 동안 약 0.1㎍/mL 초과로 유지하고;
(b) 대상에서 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.075㎍/mL의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도(Cmax)를 생성한다.
여전히 추가로 대안적으로, 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 다음을 각각 나타낼 수 있다:
(a) 상기 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 약 5시간 내지 약 16시간 동안 약 0.1㎍/mL 초과로 유지하고;
(b) 대상에서 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.050㎍/mL의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도(Cmax)를 생성한다.
본 발명의 조절 방출 용량형은 하나 이상의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 약 40 내지 약 240mg을 함유할 수 있다.
본 발명의 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여되는 경우, 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 Cmax를 약 2.5㎍/mL, 약 2.4㎍/mL, 약 2.3㎍/mL, 약 2.2㎍/mL, 약 2.1㎍/mL, 약 2.0㎍/mL, 약 1.9㎍/mL, 약 1.8㎍/mL, 약 1.7㎍/mL, 약 1.6㎍/mL, 약 1.5㎍/mL, 약 1.4㎍/mL, 약 1.3㎍/mL, 약 1.2㎍/mL, 약 1.1㎍/mL, 약 1.0㎍/mL, 약 0.9㎍/mL, 약 0.8㎍/mL, 약 0.7㎍/mL, 약 0.6㎍/mL, 약 0.5㎍/mL, 약 0.4㎍/mL, 약 0.3㎍/mL, 약 0.2㎍/mL, 약 0.1㎍/mL, 약 0.099㎍/mL, 약 0.098㎍/mL, 약 0.097㎍/mL, 약 0.096㎍/mL, 약 0.095㎍/mL, 약 0.094㎍/mL, 약 0.093㎍/mL, 약 0.092㎍/mL, 약 0.091㎍/mL, 약 0.090㎍/mL, 약 0.089㎍/mL, 약 0.088㎍/mL, 약 0.087㎍/mL, 약 0.086㎍/mL, 약 0.085㎍/mL, 약 0.084㎍/mL, 약 0.083㎍/mL, 약 0.082㎍/mL, 약 0.081㎍/mL, 약 0.080㎍/mL, 약 0.079㎍/mL, 약 0.078㎍/mL, 약 0.077㎍/mL, 약 0.076㎍/mL, 약 0.075㎍/mL, 약 0.074㎍/mL, 약 0.073㎍/mL, 약 0.072㎍/mL, 약 0.071㎍/mL, 약 0.070㎍/mL, 약 0.069㎍/mL, 약 0.068㎍/mL, 약 0.067㎍/mL, 약 0.066㎍/mL, 약 0.065㎍/mL, 약 0.064㎍/mL, 약 0.063㎍/mL, 약 0.062㎍/mL, 약 0.061㎍/mL, 약 0.060㎍/mL, 약 0.059㎍/mL, 약 0.058㎍/mL, 약 0.057㎍/mL, 약 0.056㎍/mL, 약 0.055㎍/mL, 약 0.054㎍/mL, 약 0.053㎍/mL, 약 0.052㎍/mL, 약 0.051㎍/mL 또는 약 0.050㎍/mL의 양으로 생성할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여되는 경우, 해당 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 Cmax를 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.050㎍/mL의 범위로 생성할 수 있다. 보다 더 구체적으로, 본 발명의 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여되는 경우, 해당 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 Cmax를 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.075㎍/mL의 범위로 생성할 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명의 조절 방출 용량형은 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기서, 상기 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 다음 중의 하나 이상을 나타낸다:
(a) 상기 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 약 5시간 내지 약 14시간 동안 약 0.1㎍/mL 초과로 유지하고;
(b) 상기 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도(Cmax)를 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.090㎍/mL의 양으로 생성한다.
대안적으로, 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 다음을 나타낸다:
(a) 상기 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 약 5시간 내지 약 14시간 동안 약 0.1㎍/mL 초과로 유지하고;
(b) 대상에서 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.095㎍/mL의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도(Cmax)를 생성한다.
여전히 추가로 대안적으로, 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 다음을 각각 나타낼 수 있다:
(a) 상기 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 약 5시간 내지 약 14시간 동안 약 0.1㎍/mL 초과로 유지하고;
(b) 대상에서 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.090㎍/mL의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도(Cmax)를 생성한다.
본 발명의 조절 방출 용량형은 하나 이상의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 약 40 내지 약 240mg을 함유할 수 있다.
본 발명의 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여되는 경우, 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 Cmax를 약 2.5㎍/mL, 약 2.4㎍/mL, 약 2.3㎍/mL, 약 2.2㎍/mL, 약 2.1㎍/mL, 약 2.0㎍/mL, 약 1.9㎍/mL, 약 1.8㎍/mL, 약 1.7㎍/mL, 약 1.6㎍/mL, 약 1.5㎍/mL, 약 1.4㎍/mL, 약 1.3㎍/mL, 약 1.2㎍/mL, 약 1.1㎍/mL, 약 1.0㎍/mL, 약 0.9㎍/mL, 약 0.8㎍/mL, 약 0.7㎍/mL, 약 0.6㎍/mL, 약 0.5㎍/mL, 약 0.4㎍/mL, 약 0.3㎍/mL, 약 0.2㎍/mL, 약 0.1㎍/mL, 약 0.099㎍/mL, 약 0.098㎍/mL, 약 0.097㎍/mL, 약 0.096㎍/mL, 약 0.095㎍/mL, 약 0.094㎍/mL, 약 0.093㎍/mL, 약 0.092㎍/mL 또는 약 0.091㎍/mL의 양으로 생성할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여되는 경우, 해당 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 Cmax를 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.090㎍/mL의 범위로 생성할 수 있다. 보다 더 구체적으로, 본 발명의 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여되는 경우, 해당 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 Cmax를 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.095㎍/mL의 범위로 생성할 수 있다.
본 발명의 조절 방출 용량형에 사용될 수 있는 크산틴 옥시도리덕타제 억제제의 일례는 다음의 화학식을 포함하는 크산틴 옥시도리덕타제 억제제이다:
Figure pct00001
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실 그룹, COOH 그룹, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10 알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10 알콕시, 치환되지 않거나 치환된 하이드록시알콕시, 페닐설피닐 그룹 또는 시아노(-CN) 그룹이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 아래에 나타낸 바와 같은 화학식 A, B, C 또는 D:
Figure pct00002
;
(여기서, T는 A, B, C 또는 D를 R1, R2, R3 또는 R4에서 상기한 방향족 환에 결합시킨다)이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 하이드록실 그룹, COOH 그룹, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10 알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10 알콕시, 치환되지 않거나 치환된 하이드록시알콕시, COO-글루코로니드 또는 COO-설페이트이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 하이드록실 그룹, COOH 그룹, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10 알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10 알콕시, 치환되지 않거나 치환된 하이드록시알콕시, COO-글루코로니드 또는 COO-설페이트이고;
R9는 치환되지 않은 피리딜 그룹 또는 치환된 피리딜 그룹이고;
R10은 수소이거나, 저급 알킬 그룹이거나, 피발로일옥시 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹이고, 각각의 경우에, R10은 상기한 1,2,4-트리아졸 환의 질소원자들 중의 하나에 결합된다.
상기 화학식을 갖는 화합물의 예는 (a) 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; (b) 2-[3-시아노-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; (c) 2-[3-시아노-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; (d) 2-(3-시아노-4-하이드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; (e) 2-[4-(2-카복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; (f) 1-3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, (g) 피라졸로 [1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-(1H)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨 염(±); 및 (h) 3-(2-메틸-4-피리딜)-5-시아노-4-이소부톡시페닐)-1,2,4-트리아졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 조절 방출 용량형에서 사용될 수 있는 하나 이상의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제의 또다른 예는 다음의 화학식을 포함하는 크산틴 옥시도리덕타제 억제제이다:
Figure pct00003
상기 화학식에서,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 페닐이거나, R11과 R12는, 이들이 부착된 탄소원자와 함께, 4원 내지 8원 탄소 환을 형성할 수 있고;
R13은 수소 또는 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬 그룹이고;
R14는 수소, 할로겐, 니트로 그룹, 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐, --OR16 및 -SO2NR17R17'로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 라디칼이고; 여기서, R16은 수소, 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬, 페닐-치환된 저급 알킬, 카복시메틸 또는 이의 에스테르, 하이드록시에틸 또는 이의 에테르, 또는 알릴이고; R17 및 R17'는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬이고;
R15는 수소 또는 약제학적 활성인 에스테르-형성 그룹이고;
A는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼이고;
B는 할로겐, 산소 또는 에틸렌디티오이고;
Y는 산소, 황, 질소 또는 치환된 질소이고;
Z는 산소, 질소 또는 치환된 질소이고;
점선은 단일 결합, 이중 결합 또는 두 개의 단일 결합 중의 어느 것을 나타낸다.
또다른 양태에서, 본 발명은 통풍, 고요산혈증, 전립선염, 염증성 장 질환, QT 간격 연장, 심근 경색, 심장 비대, 고혈압, 신결석증, 신장 장애, 만성 신장 질환, 대사 증후군, 당뇨병, 당뇨병성 신증 또는 울혈성 심부전을 앓고 있는 환자 또는 이들 질환의 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 통풍, 고요산혈증, 전립선염, 염증성 장 질환, QT 간격 연장, 심근 경색, 심장 비대, 고혈압, 신결석증, 신장 장애, 만성 신장 질환, 대사 증후군, 당뇨병, 당뇨병성 신증 또는 울혈성 심부전을 앓고 있는 대상 및 이들 질환의 치료가 필요한 대상에게 하나 이상의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 하나 이상의 크산틴 옥시다제 억제제를 포함하는 치료학적 유효량의 상기한 조절 방출 용량형을 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 하나 이상의 크산틴 옥시다제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 여기서, 약제학적 조성물은 다음 중의 하나 이상을 포함한다: 즉시 방출 성분, 지연 방출 성분 및/또는 제어 방출 성분. 약제학적 조성물에 혼입될 수 있는 크산틴 옥시도리덕타제 억제제의 예는 위에 인용한 것들 모두를 포함한다. 크산틴 옥시다제 억제제의 예는 옥시푸리놀 또는 알로푸리놀이다. 또한, 즉시 방출 성분, 지연 방출 성분 및 제어 방출 성분은 다양한 방출 프로파일이 가능한 하나 이상의 비드를 포함할 수 있다. 즉시 방출 비드는 섭취 직후 크산틴 옥시도리덕타제 억제제를 방출하고, 지연 방출 비드는 특정 pH 수준을 갖는 내부 환경에 노출시 크산틴 옥시도리덕타제 억제제를 방출하며, 제어 방출 비드는 즉시 방출 비드에 비해 연장된 시간에 걸쳐 크산틴 옥시도리덕타제 억제제를 방출한다. 각종 비드들은 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 화합물로 피복된 불활성 코어 및 약제학적으로 허용되는 중합체의 하나 이상의 층을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 6.8 이상의 pH 수준에서 용해도를 지닌 즉시 방출 비드와 지연 방출 비드 둘 다를 함유하는 단일 약제학적 조성물을 포함한다. 당해 양태의 약제학적 조성물은 즉시 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 상기 조성물 총 중량의 대략 20% 내지 40%(w/w) 양으로 포함하고, 6.8의 pH에서 방출되는 지연 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 상기 조성물 총 중량의 대략 60% 내지 80%(w/w) 범위의 양으로 포함한다. 예를 들면, 하나의 측면에서, 약제학적 조성물은 즉시 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 상기 조성물 총 중량의 대략 20%(w/w) 양으로 포함하고, 6.8의 pH에서 방출되는 지연 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 상기 조성물 총 중량의 대략 80%(w/w) 양으로 포함한다. 또다른 측면에서, 약제학적 조성물은 즉시 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 상기 조성물 총 중량의 대략 25%(w/w) 양으로 포함하고, 6.8의 pH에서 방출되는 지연 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 상기 조성물 총 중량의 대략 75%(w/w) 양으로 포함한다. 여전히 또다른 측면에서, 약제학적 조성물은 즉시 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 상기 조성물 총 중량의 대략 30%(w/w) 양으로 포함하고, 6.8의 pH에서 방출되는 지연 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 상기 조성물 총 중량의 대략 70%(w/w) 양으로 포함한다. 여전히 또다른 측면에서, 약제학적 조성물은 즉시 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 상기 조성물 총 중량의 대략 40%(w/w) 양으로 포함하고, 6.8의 pH에서 방출되는 지연 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 상기 조성물 총 중량의 대략 60%(w/w) 양으로 포함한다.
본 발명의 또다른 양태에서, 약제학적 용량형은 즉시 방출 비드, 6.0 이상의 pH 수준에서 용해도를 갖는 지연 방출 비드 및 6.8 이상의 pH 수준에서 용해도를 갖는 지연 방출 비드를 함유하는 단일 약제학적 조성물을 포함한다. 당해 양태의 약제학적 조성물은 즉시 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 비드를 상기 조성물 총 중량의 대략 25% 내지 대략 35%(w/w) 양으로 포함하고, pH 6.0 지연 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 상기 조성물 총 중량의 대략 25% 내지 대략 35%(w/w) 양으로 포함하며, pH 6.8 지연 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 상기 조성물 총 중량의 대략 35% 내지 대략 45%(w/w) 양으로 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 약제학적 조성물은 즉시 방출 비드 및 지연-제어 방출 비드를 함유하는 단일 약제학적 조성물을 포함하며, 여기서, 지연 방출 비드는 적어도 6.8의 pH 수준에서 용해도를 갖고 제어 방출 속도는 대략 4 내지 6시간이다. 당해 양태의 약제학적 조성물은 즉시 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 상기 조성물 총 중량의 대략 20% 내지 대략 40%(w/w) 범위의 양으로 포함하고, 6.8 이상의 pH 수준에서 용해도를 갖고 약 4시간 내지 약 6시간에 걸쳐 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제의 연장 방출을 제공하는 지연-제어 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 상기 조성물 총 중량의 대략 60% 내지 대략 80%(w/w) 범위의 양으로 포함한다.
본 발명의 여전히 또다른 양태에서, 약제학적 조성물은 대략 10시간 내지 대략 12시간에 걸쳐 활성 방출이 가능한 제어 방출 비드 및 즉시 방출 비드를 함유하는 단일 약제학적 조성물을 포함한다. 당해 양태의 약제학적 조성물은 일반적으로 즉시 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 상기 조성물 총 중량의 대략 10% 내지 대략 30%(w/w) 범위의 양으로 포함하고, 약 10시간 내지 약 12시간에 걸쳐 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제의 연장 방출을 제공하는 제어 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 상기 조성물 총 중량의 대략 70% 내지 대략 90%(w/w) 범위의 양으로 포함한다.
위에 기재된 양태들의 개발은 장기 약물 개발 과정(long drug development process)으로부터 초래된다. 초기에, 경구 투여에 의한 페북소스타트의 안전성 및 최대 내약 용량(maximum tolerated dose)을 평가하기 위해 고안된, 용량-단계적 확대(escalation), 위약-조절된 이중 맹검 연구를 12명의 건강한 대상에서 수행하였다. 연구는 또한 1일 1회 및 1일 2회 투여 둘 다를 포함하는 다양한 용량 및 범위에 걸친 다중 1일 경구 용량의 약동학적 및 약력학적 프로파일을 평가하기 위해 고안되었다. 당해 연구의 결과가 생체내 페북소스타트 생체이용률에 관련된 귀중한 약력학적 및 약동학적 정보를 확립하였다. 당해 연구의 결과는 논문[참조: Reza Khosravan et al., Pharmcokinetics, Pharmacodynamics and Safety of Febuxostat, a Non-Purine Selective Inhibitor of Xanthine Oxidase, in a Dose Escalation Study in Healthy Subjects, CLINICAL PHARMACOKINETICS, 2006: 45 (8): 821-841]에 공개되었다. 구체적으로, 연구의 약동학적 파라미터는 상기 논문의 제829면에 논의되어 있으며, 본원에 포함된 실시예 1의 표 1에 나타내어져 있다.
페북소스타트를 포함하는 1기, 다중-용량, 무작위화된, 위약-조절된, 이중-맹검, 단일-중심(single-center), 다중-위치 용량-단계적 확대 연구에서, 페북소스타트의 약동학 및 약력학을 건강한 대상에서 연구하였다. 당해 연구에서, 페북소스타트(크산틴 옥시도리덕타제 억제제)의 즉시 방출 용량형의 경구 용량은 1일 1회 10mg 내지 1일 1회(이하 "QD") 240mg 및 1일 2회(이하 "BID") 30mg이었다. 당해 연구에서, (1일 60mg의 총 용량의 경우) 1일 2회 투여된 페북소스타트 30mg의 용량이 1일 1회 120mg 페북소스타트 용량만큼 요산 수준을 낮추는데 효과적인 것으로 측정되었다. 이러한 관찰사항이라면, 최소 농도를 초과하는 약물 수준의 유지가 요산 저하의 개선에 중요한 것으로 측정되었다. 추가의 연구 및 약동학적 데이터의 수집을 통해, 100ng/mL(0.1㎍/mL) 이상의 생체내 페북소스타트 농도의 유지가 요산 수준의 80% 이상의 억제를 야기하는 것으로 결정되었다. 이러한 놀라운 측정을 고려하여, 본 발명자들은 100ng/mL(0.1㎍/mL)의 최소 임계 페북소스타트 농도를 초과하는데 소요되는 시간을 최대화하는데 효과적인 연장 방출 페북소스타트 제형을 개발하였다.
위에 참고된 임상 시험에서 수득된 약동학적 데이터는 그후에 연장 방출 매트릭스 정제, 2-펄스 페북소스타트 제형 및 3-펄스 페북소스타트 제형을 포함한 각종 페북소스타트 제형에 대한 추정된 혈장 프로파일을 개발하는데 사용되었다. 추정된 연장 방출 제형 데이터는 하나 이상의 중합체를 함유하는 매트릭스 제형에 기초하였고, 추정된 2-펄스 및 3-펄스 제형 데이터는 상이한 방출 프로파일을 갖는 두 가지 이상의 유형의 비드를 함유하는 제형을 기준으로 하였다. 이러한 정보 및 방법이 실시예 2에 논의되어 있다. 또한, 연장 방출 페북소스타트 제형에 대한 개발 과정의 일부로서, 연장 방출 페북소스타트 제형에 대한 약물 흡수의 최적의 생리학적 부위를 결정하기 위해 다양한 흡수 부위를 조사하였다. 초기 전임상적 연구에서, 위장관의 다양한 부위로부터의 페북소스타트의 흡수를 래트에서 연구하였다. 래트 모델에서의 시험은 페북소스타트의 흡수가 결장 부위로부터 매우 불량하다는 것을 보여주었다. 목적하는 혈장 농도-시간 프로파일을 제공하는 용량형의 개발을 안내하기 위해, 흡수 부위 연구를 사람에서 수행하였다. 당해 데이터 및 정보 수집 방법이 실시예 3에 포함되어 있다. 흡수 부위 데이터는 놀랍게도 결장에서의 페북소스타트의 흡수가 즉시 방출, 장 근위부 및 장 원위부 제형에서 목격되는 흡수 프로파일과 비교하여 단지 대략 40%이었으며, 래트 데이터로부터 예상되는 것보다 높았다.
이러한 놀라운 시험 데이터를 고려하여, 본 발명자들은 결장에서의 페북소스타트 노출을 최소화시키고 위장, 장 근위부 및 장 원위부를 포함한 기타의 영역에서의 페북소스타트 노출을 최대화시키는 연장 방출 페북소스타트 제형의 개발을 시작하였다. 신규한 페북소스타트 제형은 즉시 방출 성분, pH 수준을 기초로 하는 지연 방출 성분 및 연장된 시간에 걸친 방출 프로파일을 기초로 하는 연속 방출 성분을 갖는 페북소스타트 제형을 제조함으로써 개발되었다. 구체적인 제형은 실시예 4 내지 9에 기재되어 있다. 그후, 신규한 페북소스타트 제형을 실시예 10에 기재된 바와 같이 개 모델에서 시험하였다. 개 모델에서의 시험 결과는 개 모델에서의 약동학적 시험의 널리 인지된 제한을 가정하여 예상되었다. 개 위장관의 길이에 관한 제한에도 불구하고, 지연 방출(즉, pH 의존성) 제형은 기준 즉시 방출 페북소스타트 제형에 비해 개선된 약동학적 파라미터를 나타내었다. 그후, 이러한 제형을 실시예 11에 기재된 바와 같이 사람에서 단일-용량 연구에서 시험하였다.
연장 방출 페북소스타트 제형의 구체적인 파라미터 및 범위가 발명의 상세한 설명부에 보다 상세하게 기재되어 있다.
도 1은 위장관의 상이한 부위에서 페북소스타트를 방출하기 위해 고안된 다중 80mg 페북소스타트 제형에 대한 평균 페북소스타트 혈장 농도-시간 프로파일을 보여준다. 구체적으로, 도 1은 위, 소장 근위부, 소장 원위부 및 결장에서 페북소스타트를 즉시 방출하기 위해 고안된 용량형에 대한 시간 경과에 따른 평균 혈장 페북소스타트 농도를 예시한다.
도 2는 80mg 3-펄스 페북소스타트 제형을 포함하는 용량형에 대한 모의 페북소스타트 혈장 농도-시간 프로파일을 나타내고, 여기서, 페북소스타트 용량의 30%는 즉시 방출되고(시간=0시)(즉, 펄스 1), 페북소스타트 용량의 30%는 5시간 후에 방출되고(즉, 펄스 2), 페북소스타트 용량의 40%는 10시간 후에 방출된다(즉, 펄스 3). 모의 데이터는 실시예 3에 언급되고 논의되어 있는 흡수 부위 데이터로부터 수득된 파라미터를 사용하여 계산하였다.
도 3은 80mg 2-펄스 페북소스타트 제형을 포함하는 용량형에 대한 모의 페북소스타트 혈장 농도-시간 프로파일을 나타내고, 여기서, 페북소스타트 용량의 20%는 즉시 방출되고(시간= 0시)(즉, 펄스 1), 페북소스타트 용량의 75%는 5시간 후에 방출되고, 페북소스타트 제형의 5%는 10시간 후에 결장에서 방출된다(5시간 및 10시간 방출은 전체적으로 펄스 2를 포함한다). 모의 데이터는 실시예 3에 언급되고 논의되어 있는 흡수 부위 데이터로부터 수득된 파라미터를 사용하여 계산하였다.
도 4는 80mg 연장 방출(ER) 페북소스타트 제형을 포함하는 용량형에 대한 모의 페북소스타트 혈장 농도-시간 프로파일을 나타내고, 여기서, 페북소스타트 용량의 90%는 투약한지 6시간내에 흡수되고, 페북소스타트 용량의 나머지 10%는 결장에 의해 흡수된다. 모의 데이터는 실시예 3에 언급되고 논의되어 있는 흡수 부위 데이터로부터 수득된 파라미터를 사용하여 계산하였다.
도 5는 8개의 페북소스타트 조절 방출 매트릭스 정제 제형의 조성을 열거한 표를 보여준다.
도 6은 시간 경과에 따른 8개의 별개의 페북소스타트 조절 방출 매트릭스 정제 제형에 대한 용해 프로파일을 예시한다. 구체적으로, 용해 프로파일은 pH 6.8인 50mg 조절 방출 매트릭스 정제 제형 용액을 0.5M 인산염 완충액의 존재하에 용해시킴으로써 수득되었다.
도 7은 개 모델에서 시험된 바와 같은, 실시예 10에 기재되어 있는 다중 조절 방출 용량형에 대한 혈장 페북소스타트 농도-시간 프로파일을 예시한다.
도 8a 및 8b는 실시예 11에 기재된 바와 같은 4개의 연장-방출 및 IR 페북소스타트 제형의 단일 80mg 경구 용량의 투여 후의 평균 페북소스타트 혈장 농도-시간 프로파일(Linear 및 cLogarithmic)을 보여준다. 도 8a 및 8b에서, 제형은 다음과 같다:
제형 A(기준): 페북소스타트(Uloric) IR 80mg 정제.
제형 B(시험): 2-박동성 프로토타입(80mg) 페북소스타트 캡슐(TMX-67 XR 제형 B).
제형 C(시험): 3-박동성 프로토타입(80mg) 페북소스타트 캡슐(TMX-67 XR 제형 C).
제형 D(시험): 박동성 방출과 연속 방출 조합(80mg) 페북소스타트 캡슐(TMX-67 제형 D).
제형 E(시험): 연속 방출(80mg) 프로토타입 페북소스타트 캡슐(TMX-67 XR 제형 E).
도 9는 실시예 12에 기재된 제형의 용해 프로파일이 폴리에틸렌 글리콜(PEG)에 대한 셀룰로즈 아세테이트의 비에 따라 어떻게 변할 수 있는지를 보여준다.
도 10은 실시예 12에 기재된 제형이 시간-지연(time-lag)을 극복하기 위해 약물(페북소스타트)의 즉시 방출 층으로 어떻게 오버코팅될 수 있는지를 보여준다.
도 11은 실시예 12에 기재된 다중미립자(multiparticulate) 제형이 어떻게 상기 제형에 함유된 에틸셀룰로즈 피막의 양을 변화시킴으로써 목적하는 방출 특징을 갖도록 제조될 수 있는지를 보여준다.
I. 정의
당해 단락 및 본원의 전체 명세서에서 사용되는 바와 같은 단락 표제는 제한하고자 하는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 단수형 하나("a," "an") 및 상기("the")는 문맥이 달리 명확히 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 본원의 수치 범위의 기재를 위해, 그 사이에 존재하는 각각의 개재된 숫자가 정밀하게 동일한 정도로 명백하게 고려된다. 예를 들면, 범위 6-9의 경우, 6 및 9 이외에 숫자 7과 9이 고려되고, 범위 6.0-7.0의 경우, 숫자 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9 및 7.0이 명백하게 고려된다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 용어 "대략"과 동의어로 사용된다. 예시적으로, 용어 "약"의 사용은 인용된 값을 약간 넘어서는 값, 즉, + 또는 - 10%를 나타낸다. 따라서, 이러한 용량은 용어 "약" 및 "대략"을 인용하는 청구항의 범위에 의해 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "AUC"는 활성제의 혈장 농도 시간 곡선 아래의 면적을 나타내며, 사다리꼴 법칙(trapezoidal rule)을 사용하여 계산된다. 용어 "AUCt"는 사다리꼴 법칙을 사용하여 결정되는 바와 같은 ng·h/mL 단위의 투여한지 0시간 내지 120시간 후의 혈장 농도 시간 곡선 아래의 면적을 의미한다. 용어 "AUC∞"는 0시간 내지 무한 시간의 혈장 농도 시간 곡선 아래의 면적을 의미한다. AUC∞는 AUCt+LMT/(-β)로서 계산되며, 여기서, "LMT"는 마지막으로 측정 가능한 혈장 농도이고, β는 말기 제거 속도 상수(terminal phase elimination rate constant)이다. 본원에서 달리 주지하지 않는 한, AUC에 대해 보고된 값은 AUC의 중앙값이다. AUC의 "중앙값"은 평균 AUC ± 표준 편차이다.
용어 "투여한다", "투여하는", "투여되는" 또는 "투여"는 약물(예를 들면, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 대상 또는 환자에게 제공하는 임의의 방법을 나타낸다. 투여의 경로는 당업계의 숙련가에 의해 공지된 임의의 수단을 통해 달성될 수 있다. 이러한 수단에는 경구, 구강, 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 흡입 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "활성제"는 (1) 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 (2) 크산틴 옥시다제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다. 용어 "활성제" 및 "약물"은 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다. 본 발명의 용량형을 제조하는데 사용되는 활성제의 고체상 형태는 중요하지 않다. 예를 들면, 본 발명의 조절 방출 용량형을 제조하는데 사용되는 활성제는 무정형 또는 결정형일 수 있다. 최종 용량형은 적어도 감지할 수 있는 양의 결정형 활성제를 함유한다. 활성제의 결정성은 분말 X선 회절 분석을 사용하여, 시차 주사 열량법 또는 당업계에 공지된 기타의 기술에 의해 검지할 수 있다.
"Cmax"는 본 발명의 용량형의 섭취에 의해 생성되는 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 염의 최대 관찰 혈장 농도를 나타낸다. 본원에서 달리 주지하지 않는 한, Cmax에 대해 보고된 값은 Cmax의 중앙값이다. Cmax의 "중앙값"은 평균 Cmax ± 표준 편차이다.
본원에서 사용되는 용어 "지연 방출(delayed release)"은 약물 용량형이 약물 용량형의 경구 투여와 상기 용량형으로부터의 약물의 방출 사이에 시간 지연을 나타내는 조절 방출 유형을 나타낸다. 당업계의 숙련가들에게 널리 공지되어 있는 펄스 방출 시스템("박동성 약물 방출(pulsatile drug release)"로도 공지되어 있음) 및 장용 제피의 사용이 지연 방출 메카니즘의 예이다. 일반적으로, 지연 방출 용량형은 소정의 시간 동안 또는 소정의 조건, 예를 들면, 특정 pH 수준으로의 노출이 충족될 때까지, 활성 화합물을 거의 또는 전혀 방출하지 않으며, 이후에 즉시 활성 화합물의 방출이 일어난다.
본원에서 사용되는 용어 "지연-제어 방출(delayed-controlled release)"은 약물 용량형이 설정된 시간에 걸쳐 약물의 연장된 방출을 나타내지만 용량형의 섭취 후 특정 시간 지연 이후까지는 방출을 개시하지 않는 조절 방출 유형을 나타낸다. 일반적으로, "지연-제어 방출" 용량형은 소정의 시간 동안 또는 소정의 조건, 예를 들면, 특정 pH 범위로의 노출이 충족될 때까지, 활성 화합물을 거의 또는 전혀 방출하지 않으며, 이후에, 추가의 연장된 시간에 걸쳐 활성 화합물의 방출이 일어난다.
용어 "용량형"은 특정의 소정량(즉, 용량)의 특정 활성제를 함유하도록 고안된 고체, 반도체 또는 액체 조성물을 나타낸다. 적합한 용량형은 경구 투여, 구강 투여, 직장 투여, 국소 또는 점막 전달을 위한 것 또는 피하 이식물 또는 기타의 이식된 약물 전달 시스템 등을 포함한 약제학적 약물 전달 시스템일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 용량형은 고체인 것으로 간주되지만, 이들은 액체 또는 반고체 성분을 함유할 수 있다. 보다 바람직하게는, 용량형은 활성제를 대상의 위장관으로 전달하기 위한 경구 투여 시스템이다. 본 발명의 용량형은 활성제의 조절 방출을 나타낸다.
활성제의 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"이란 비독성이지면 목적하는 효과를 제공하기 위해 충분한 활성제의 양을 의미한다. "유효한" 활성제의 양은 개인의 연령 및 일반적인 상태, 특정 활성제 또는 활성제들 등에 따라 대상마다 다를 것이다. 따라서, 정확한 "유효량"을 특정하는 것이 항상 가능한 것은 아니다. 그러나, 개인의 경우에 적합한 "유효량"은 통상의 실험을 사용하여 당업계의 통상의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "연장 방출(extended release)"은 연장된 시간에 걸쳐 약물의 점진적인 방출을 제공하는 약물 제형을 나타낸다. 용어 "제어" 방출은 약물의 점진적인 방출이 특정의 연장된 시간에 걸쳐 제어되거나 조절되는 연장 방출 제형의 유형을 나타낸다.
용어 "즉시 방출(immediate release)"은 약물 투여 직후 활성제의 방출을 제공하는 용량형을 나타내기 위해 통상적인 의미로 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "변형된(modified)"은 약물의 방출이 즉각적이지 않은 약물을 함유하는 제형을 나타낸다(참조: Guidance for Industry SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution, Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research ("CDER"), September 1997 CMC 8, page 34, 본원에 참고로 인용됨). 변형 제형, 조절 방출 용량형 또는 변형 용량형에서, 상기 제형 또는 용량형의 투여는 흡수 풀(absorption pool)로의 약물 또는 활성제의 즉시 방출을 야기하지 않는다. 상기 용어는 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]에 정의된 바와 같은 "비즉시 방출(nonimmediate release)"과 상호교환 가능하게 사용된다. 본원에서 사용되는 용어 "조절 방출(modified release)"은 연장 또는 제어 방출, 지연 방출 및 지연-제어 방출 제형을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 부형제" 또는 "약제학적으로 허용되는 첨가제"의 인용되는 것과 같이 "약제학적으로 허용되는"은 생물학적으로 또는 그외에 바람직하지 않은 물질을 의미하며, 즉, 상기 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않으면서 환자에게 투여되는 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다.
용어 "대상"은 동물, 바람직하게는 사람 또는 비-사람을 포함한 포유동물을 나타낸다. 용어 환자 및 대상은 본원에서 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 증상의 중증도 및/또는 빈도의 감소, 증상 및/또는 잠재적 원인의 제거, 증상 및/또는 이들의 잠재적 원인의 발생 방지, 및 손상의 개선 및 개선(remediation)을 나타낸다. 따라서, 예를 들면, 환자를 "치료하는" 것은, 장애 또는 질환을 억제하거나 이의 퇴행을 야기함으로써 임상 증상이 있는 개인의 치료 뿐만 아니라 민감한 개인에서 특정 장애 또는 유해 생리적 사례(adverse physiological event)의 예방을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "크산틴 옥시도리덕타제"는 크산틴 옥시도리덕타제 효소의 하나 이상의 형태, 즉, 크산틴 옥시다제 및/또는 크산틴 데하이드로게나제를 나타낸다.
본원에서 사용되는 어구 "크산틴 옥시도리덕타제 억제제"는 (1), 이에 제한되지 않지만, 크산틴 옥시다제와 같은 크산틴 옥시도리덕타제의 억제제이고, (2) 화학적으로, 이의 구조에 푸린 환을 함유하지 않는(즉, "비-푸린") 화합물을 나타낸다. 또한, 본원에 정의된 바와 같은 어구 "크산틴 옥시도리덕타제 억제제"는, 하기 화학식 I 및 화학식 II에 기재된 화합물의 대사산물, 다형태, 용매화물 및 전구약물을 포함하여, 이러한 화합물의 대사산물, 다형태, 용매화물 및 전구약물을 포함한다. 크산틴 옥시도리덕타제 억제제의 예는 2-[4-(2-카복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산 및 하기 화학식 I 및 화학식 II를 갖는 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
화학식 I의 화합물:
Figure pct00004
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실 그룹, COOH 그룹, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10 알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10 알콕시, 치환되지 않거나 치환된 하이드록시알콕시, 페닐설피닐 그룹 또는 시아노(-CN) 그룹이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 아래에 나타낸 바와 같은 화학식 A, B, C 또는 D:
Figure pct00005
;
(여기서, T는 A, B, C 또는 D를 R1, R2, R3 또는 R4에서 상기한 방향족 환에 결합시킨다)이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 하이드록실 그룹, COOH 그룹, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10 알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10 알콕시, 치환되지 않거나 치환된 하이드록시알콕시, COO-글루코로니드 또는 COO-설페이트이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 하이드록실 그룹, COOH 그룹, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10 알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10 알콕시, 치환되지 않거나 치환된 하이드록시알콕시, COO-글루코로니드 또는 COO-설페이트이고;
R9는 치환되지 않은 피리딜 그룹 또는 치환된 피리딜 그룹이고;
R10은 수소이거나, 저급 알킬 그룹이거나, 피발로일옥시 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹이고, 각각의 경우에, R10은 화학식 I에서 상기한 1,2,4-트리아졸 환의 질소원자들 중의 하나에 결합된다.
화학식 II의 화합물:
Figure pct00006
상기 화학식 II에서,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 페닐(당해 화학식 II에서 치환된 페닐은 할로겐 또는 저급 알킬 등으로 치환된 페닐을 나타낸다. 이의 예는 p-톨릴 및 p-클로로페닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다)이거나, R11과 R12는, 이들이 부착된 탄소원자와 함께, 4원 내지 8원 탄소 환을 형성할 수 있고;
R13은 수소 또는 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬 그룹이고;
R14는 수소, 할로겐, 니트로 그룹, 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 페닐(당해 화학식 II에서 치환된 페닐은 할로겐 또는 저급 알킬 등으로 치환된 페닐을 나타낸다. 이의 예는 p-톨릴 및 p-클로로페닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다), --OR16 및 -SO2NR17R17'로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 라디칼이고; 여기서, R16은 수소, 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬, 페닐-치환된 저급 알킬, 카복시메틸 또는 이의 에스테르, 하이드록시에틸 또는 이의 에테르, 또는 알릴이고; R17 및 R17'는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬 그룹이고;
R15는 수소 또는 약제학적 활성인 에스테르-형성 그룹이고;
A는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼이고;
B는 할로겐, 산소 또는 에틸렌디티오이고;
Y는 산소, 황, 질소 또는 치환된 질소이고;
Z는 산소, 질소 또는 치환된 질소이고;
점선은 단일 결합, 이중 결합 또는 두 개의 단일 결합을 나타낸다(예를 들면, B가 에틸렌디티오인 경우, 환 구조에 도시된 점선은 두 개의 단일 결합일 수 있다).
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬(들)" 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵탈 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 C1-C7 알킬 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 헥톡시, 헵톡시 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 저급 알킬 그룹을 산소원자에 결합시켜 형성된 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬티오 그룹"은 저급 알킬을 황원자에 결합시켜 형성된 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된 피리딜"은 할로겐, 시아노 그룹, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오 그룹으로 치환될 수 있는 피리딜 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "4원 내지 8원 탄소 환"은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 나타낸다.
본원에서 사용되는 어구 "약제학적으로 활성인 에스테르-형성 그룹"은 에스테르 결합을 통해 카복시 그룹에 결합하는 그룹을 나타낸다. 이러한 에스테르-형성 그룹은 약제학적으로 활성인 물질, 특히 전구약물의 제조에 일반적으로 사용되는 카복시-보호 그룹으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 상기 그룹은, 에스테르 결합을 통해, R15가 수소인 화학식 II의 화합물에 결합할 수 있는 것으로부터 선택되어야 한다. 수득되는 에스테르는, 상기 화학식 II의 화합물의 상응하는 비-에스테르화된 형태의 안정성, 용해도 및 위장관에서의 흡수를 증가시키는 데 효과적이고, 또한 이의 효과적인 혈중-수준을 연장시키는 데에도 효과적이다. 또한, 에스테르 결합은 체액의 pH에서 또는 생체내 효소 작용에 의해 쉽게 개열되어, 화학식 II의 화합물의 생물학적으로 활성인 형태를 제공할 수 있다. 바람직한 약제학적으로 활성인 에스테르-형성 그룹은, 1-(산소 치환된)-C2 내지 C15 알킬 그룹, 예를 들면, 직쇄, 측쇄, 환형 또는 부분 환형 알카노일옥시알킬 그룹, 예를 들면, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸, 사이클로헥산아세톡시에틸, 사이클로헥산카보닐옥시사이클로헥실메틸 등, C3 내지 C15 알콕시카보닐옥시알킬 그룹, 예를 들면, 에톡시카보닐옥시에틸, 이소프로폭시카보닐옥시에틸, 이소프로폭시카보닐옥시프로필, t-부톡시카보닐옥시에틸, 이소펜틸옥시카보닐옥시프로필, 사이클로헥실옥시카보닐옥시에틸, 사이클로헥실메톡시카보닐옥시에틸, 보르닐옥시카보닐옥시이소프로필 등, C2 내지 C8 알콕시알킬, 예를 들면, 메톡시 메틸, 메톡시 에틸 등, C4 내지 C8 2-옥사사이클로알킬, 예를 들면, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 등, 치환된 C8 내지 C12 아르알킬, 예를 들면, 펜아실, 프탈리딜 등, C6 내지 C12 아릴, 예를 들면, 페닐 크실릴, 인다닐 등, C2 내지 C12 알케닐, 예를 들면, 알릴, (2-옥소-1,3-디옥솔릴)메틸 등 및 [4,5-디하이드로-4-옥소-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
화학식 II의 R16에서, 어구 "카복시메틸의 에스테르"에서 사용되는 용어 "에스테르"는 저급 알킬 에스테르, 예를 들면, 메틸 또는 에틸 에스테르를 나타내고; 어구 "하이드록시에틸의 에테르"에서 사용되는 용어 "에테르"는 하이드록시에틸 그룹 중의 하이드록시 그룹의 수소원자를 지방족 또는 방향족 알킬 그룹, 예를 들면, 벤질로 치환시켜 형성되는 에테르를 의미한다.
카복시-보호 그룹은 다양한 방법으로 치환될 수 있다. 치환체의 예는 할로겐 원자, 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹 및 카복시 그룹을 포함한다.
상기 화학식 II에서 A의 정의에서 본원에서 사용되는 용어 "직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌 또는 이소프로필렌을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 화학식 II에서 Y 및 Z의 정의에서 "치환된 질소"의 치환체는 수소, 저급 알킬 또는 아실이다.
본원에서 사용되는 용어 "페닐-치환된 저급 알킬"은 페닐로 치환된 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 벤질, 펜에틸 또는 페닐프로필을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 화학적 또는 대사적으로 개열 가능한 그룹을 갖고, 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서, 생체내에서 약제학적으로 활성인 화합물로 되는 상기 화학식 I 및 화학식 II로 나타내어지는 화합물의 유도체를 나타낸다. 카복실산의 에스테르가 본 발명의 용량형에서 사용될 수 있는 전구약물의 예이다. 메틸 에스테르 전구약물은 산 또는 염기 에스테르화 촉매(예를 들면, NaOH, H2SO4)를 사용하여 메탄올과 같은 매질에서 상기 화학식을 갖는 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 에틸 에스테르 전구약물은 메탄올 대신에 에탄올을 사용하여 유사한 방법으로 제조된다.
상기 화학식 I을 갖는 화합물의 예는 다음과 같다: 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산("페북소스타트"로도 공지됨), 2-[3-시아노-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[3-시아노-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-(3-시아노-4-하이드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[4-(2-카복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 1-(3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실산, 1-3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-카복실산, 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-(1H)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨 염 (±) 또는 3-(2-메틸-4-피리딜)-5-시아노-4-이소부톡시페닐)-1,2,4-트리아졸.
상기 화학식 I을 갖는 바람직한 화합물은 다음과 같다: 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산, 2-[3-시아노-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-[3-시아노-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산, 2-(3-시아노-4-하이드록시페닐)-4-메틸-5 -티아졸카복실산, 2-[4-(2-카복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산. 이러한 바람직한 화합물은 또한 대상에서 치료학적 유효량으로 푸린 및 피리미딘 대사에 관여하는 하기 효소의 활성에 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다: 구아닌 데아미나아제, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제, 푸린 뉴클레오티드 포스포릴라제, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제 또는 오로티딘-5-모노포스페이트 데카복실라제(즉, 이것은 푸린 및 피리미딘 대사에 관여하는 이들 효소 중의 어떠한 것에도 "선택적"이지 않음을 의미한다). 상기한 효소 각각에 대한 활성을 측정하기 위한 검정은 문헌[참조: Yasuhiro Takano, et al, Life Sciences, 76:1835-1847 (2005)]에 기재되어 있다. 이러한 바람직한 화합물은 또한 이 문헌에서 크산틴 옥시다제의 비푸린 선택적 억제제로서 언급되어 있다.
상기 화학식 II의 화합물의 예는 미국 특허 제5,268,386호 및 유럽특허 EP 제0 415 566 A1호에 기재되어 있으며, 이들은 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다.
피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-(1H)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨 염(±)을 제외하고서, 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 화학식 I 및 화학식 II의 크산틴 옥시도리덕타제 억제 화합물을 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면, 미국 특허 제5,268,386호, 제5,614,520호, 제6,225,474호, 제7,074,816호 및 유럽특허 EP 제0 415 566 A1호, 및 간행물[참조: Ishibuchi, S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11:879-882 (2001)]에 기재되어 있으며, 이들은 각각 본원에 참고로 인용되어 있다. 기타 크산틴 옥시도리덕타제 억제 화합물은 크산틴 옥시도리덕타제와 크산틴을 사용하여, 이러한 후보 화합물이 크산틴의 요산으로의 전환을 억제하는지를 측정하는 검정에서 찾아볼 수 있다. 이러한 검정은 당업계에 널리 공지되어 있다.
피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-(1H)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨 염(±)은 오츠카 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd, 일본 도쿄 소재)에서 입수 가능하며, 하기 간행물에 기재되어 있다: Uematsu T., et al, "Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of a Novel Xanthine Oxidase Inhibitor, BOF-4272, in Healthy Volunteers, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 270:453-459 (August 1994), Sato, S., A Novel Xanthine Deydrogenase Inhibitor (BOF-4272), In Purine and Pyrimidine Metabolism in Man, Vol. VII, Part A, ed. By P. A. Harkness, pp.135-138, Plenum Press, New York. 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-(1H)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨 염(±)은 당업계에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
II. 용량형
본 발명은 하나 이상의 활성제를 포함하는 조절 방출 고체 용량형에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 조절 방출 고체 용량형에 함유된 하나 이상의 활성제는 하나 이상의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 하나 이상의 크산틴 옥시다제 억제제이다.
본 발명의 조절 방출 용량형은 다수의 목적들 중의 어느 하나를 달성할 수 있다. 첫째, 본 발명의 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여되는 경우, 시판되는 최고 용량 크산틴 옥시도리덕타제 억제제{즉, 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산("페북소스타트"로도 공지됨}의 시판 용량 80mg(US) 또는 120mg(유럽))과 유사하거나 더 낮은 하나 이상의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제(예를 들면, 대상에게 1일 1회 투여되는 페북소스타트 40mg, 80mg, 120mg 또는 240mg을 함유하는 즉시 방출 용량형) 또는 하나 이상의 크산틴 옥시다제 억제제(예를 들면, 대상에게 1일 1회 투여되는 알로푸리놀 300mg을 함유하는 즉시 방출 용량형)를 함유하는 즉시 방출 용량형에 의해 제공되는 것보다 상당히 더 낮은 관찰 최대 혈장 농도(즉, Cmax)에서 높은 크산틴 옥시도리덕타제 억제(%) 또는 크산틴 옥시다제 억제(%)를 제공한다. 둘째, 본 발명의 용량형은 연장된 시간(투약) 기간 동안 크산틴 옥시도리덕타제 억제 또는 크산틴 옥시다제 억제를 제공하기 때문에, 이러한 고체 용량형은, 이에 제한되지 않지만, 통풍, 고요산혈증, 전립선염, 염증성 장 질환, QT 간격 연장, 심근 경색, 심장 비대, 고혈압, 신결석증, 신장 장애, 만성 신장 질환, 대사 증후군, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 울혈성 심부전 및 기타 장애와 같은 각종 상이한 상태 및 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 셋째, 본 발명의 조절 방출 용량형은 이들의 치료 용법 전반에 걸쳐 증가하는 농도의 산소 유리 라디칼에 대해 이러한 용량형을 제공받는 대상을 보호한다.
이러한 이익을 얻기 위해, 본 발명의 조절 방출 용량형은, 즉시 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 용량형과 비교하는 경우, 특정의 약동학적 프로파일을 달성해야 한다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제를 함유하는 본 발명의 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 다음 중의 적어도 두 가지를 나타낸다: (a) 대상에서 약 5시간 내지 약 24시간 동안 약 0.1㎍/mL 초과의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 유지하거나; (b) 대상에서 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL의 양으로 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도(Cmax)를 생성한다. 또다른 양태에서, 본 발명의 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 다음 중의 적어도 두 가지를 나타낸다: (a) 대상에서 약 5시간 내지 약 24시간 동안 약 0.1㎍/mL 초과의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 유지하거나; (b) 대상에서 약 2.0㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도(Cmax)를 생성한다. 여전히 또다른 양태에서, 본 발명의 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 다음 중의 각각을 나타낸다: (a) 대상에서 약 5시간 내지 약 24시간 동안 0.1㎍/mL 초과의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 유지하고; (b) 대상에서 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL의 양으로 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도(Cmax)를 생성한다.
본원에서 앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 변형 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 대상에서 약 5시간 내지 약 24시간 동안 약 0.1㎍/mL 초과의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 유지할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 변형 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 대상에서 약 5.0시간 동안, 약 6.0시간 동안, 약 7.0시간 동안, 약 8.0시간 동안, 약 9.0시간 동안, 약 10.0시간 동안, 약 11.0시간 동안, 약 12.0시간 동안, 약 13.0시간 동안, 약 14.0시간 동안, 약 15.0시간 동안, 약 16.0시간 동안, 약 17.0시간 동안, 약 18.0시간 동안, 약 19.0시간 동안, 약 20.0시간 동안, 약 21.0시간 동안, 약 22.0시간 동안, 약 23.0시간 또는 약 24.0시간 동안 약 0.1㎍/mL 초과의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 유지할 수 있다.
또한, 본원에서 앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 변형 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 대상에서 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL(뿐만 아니라 그 사이의 범위의 조합, 예를 들면, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 2.2㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 1.5㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL 등)의 양으로 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도(Cmax)를 야기할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 변형 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 대상에서 약 2.5㎍/mL, 약 2.4㎍/mL, 약 2.3㎍/mL, 약 2.2㎍/mL, 약 2.1㎍/mL, 2.0㎍/mL, 약 1.9㎍/mL, 약 1.8㎍/mL, 약 1.7㎍/mL, 약 1.6㎍/mL, 약 1.5㎍/mL, 약 1.4㎍/mL, 약 1.3㎍/mL, 약 1.2㎍/mL, 약 1.1㎍/mL, 약 1.0㎍/mL, 약 0.9㎍/mL, 약 0.8㎍/mL, 약 0.7㎍/mL, 약 0.6㎍/mL 또는 약 0.5㎍/mL의 양으로 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 Cmax를 야기할 수 있다.
본 발명의 용량형은 약 5mg 내지 약 240mg의 하나 이상의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제를 함유할 수 있다. 보다 구체적으로, 용량형은 약 5mg, 약 6.25mg, 약 10mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 50mg, 약 60mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 90mg, 약 100mg, 약 110mg, 약 120mg, 약 130mg, 약 140mg, 약 150mg, 약 160mg, 약 170mg, 약 180mg, 약 190mg, 약 200mg, 약 210mg, 약 220mg, 약 230mg 또는 약 240mg의 하나 이상의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제를 함유할 수 있다.
또다른 양태에서, 하나 이상의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제를 함유하는 본 발명의 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 다음 중의 적어도 두 가지를 나타낸다: (a) 대상에서 약 5시간 내지 약 16시간 동안 약 0.1㎍/mL 초과의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 유지하거나; (b) 대상에서 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.05㎍/mL의 양으로 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도(Cmax)를 생성한다. 또다른 양태에서, 본 발명의 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 다음 중의 적어도 두 가지를 나타낸다: (a) 대상에서 약 5시간 내지 약 16시간 동안 약 0.1㎍/mL 초과의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 유지하거나; (b) 대상에서 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.075㎍/mL의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도(Cmax)를 생성한다. 여전히 또다른 양태에서, 본 발명의 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 다음 중의 각각을 나타낸다: (a) 대상에서 약 5시간 내지 약 16시간 동안 0.1㎍/mL 초과의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 유지하고; (b) 대상에서 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.05㎍/mL의 양으로 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도(Cmax)를 생성한다.
본원에서 위에 언급한 바와 같이, 본 발명의 변형 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 대상에서 약 5시간 내지 약 16시간 동안 약 0.1㎍/mL 초과의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 유지할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 변형 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 대상에서 약 5.0시간 동안, 약 6.0시간 동안, 약 7.0시간 동안, 약 8.0시간 동안, 약 9.0시간 동안, 약 10.0시간 동안, 약 11.0시간 동안, 약 12.0시간 동안, 약 13.0시간 동안, 약 14.0시간 동안, 약 15.0시간 또는 약 16.0시간 동안 약 0.1㎍/mL 초과의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 유지할 수 있다.
또한 본원에서 위에 언급한 바와 같이, 본 발명의 변형 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 대상에서 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.05㎍/mL(뿐만 아니라 그 사이의 범위의 조합, 예를 들면, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.06㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.07㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.08㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.09㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.2㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.3㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.40㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.9㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 2.4㎍/mL 내지 약 0.05㎍/mL, 2.4㎍/mL 내지 약 0.06㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.07㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.08㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.09㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.2㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.3㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.40㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.9㎍/mL, 2.4㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 2.3㎍/mL 내지 약 0.06㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 0.07㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 0.08㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 0.09㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 0.2㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 0.3㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 0.40㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 0.9㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 2.2㎍/mL 내지 약 0.05㎍/mL, 2.2㎍/mL 내지 약 0.06㎍/mL, 약 2.2㎍/mL 내지 약 0.07㎍/mL, 약 2.2㎍/mL 내지 약 0.08㎍/mL, 약 2.2㎍/mL 내지 약 0.09㎍/mL, 약 2.2㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 2.2㎍/mL 내지 약 0.2㎍/mL, 약 2.2㎍/mL 내지 약 0.3㎍/mL, 약 2.2㎍/mL 내지 약 0.40㎍/mL, 약 2.2㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 2.2㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 2.2㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 2.2㎍/mL 내지 약 0.9㎍/mL, 약 2.2㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 2.1㎍/mL 내지 약 0.05㎍/mL, 2.1㎍/mL 내지 약 0.06㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 0.07㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 0.08㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 0.09㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 0.2㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 0.3㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 0.40㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 0.9㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 2.0㎍/mL 내지 약 0.05㎍/mL, 2.0㎍/mL 내지 약 0.06㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.07㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.08㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.09㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.2㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.3㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.40㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.9㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 1.9㎍/mL 내지 약 0.05㎍/mL, 1.9㎍/mL 내지 약 0.06㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 0.07㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 0.08㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 0.09㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 0.2㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 0.3㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 0.40㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 0.9㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 1.8㎍/mL 내지 약 0.05㎍/mL, 1.8㎍/mL 내지 약 0.06㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 0.07㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 0.08㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 0.09㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 0.2㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 0.3㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 0.40㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 0.9㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 1.7㎍/mL 내지 약 0.05㎍/mL, 1.7㎍/mL 내지 약 0.06㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.07㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.08㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.09㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.2㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.3㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.40㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.9㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 1.6㎍/mL 내지 약 0.05㎍/mL, 1.6㎍/mL 내지 약 0.06㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 0.07㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 0.08㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 0.09㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 0.2㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 0.3㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 0.40㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 0.9㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 1.5㎍/mL 내지 약 0.05㎍/mL, 1.5㎍/mL 내지 약 0.06㎍/mL, 약 1.5㎍/mL 내지 약 0.07㎍/mL, 약 1.5㎍/mL 내지 약 0.08㎍/mL, 약 1.5㎍/mL 내지 약 0.09㎍/mL, 약 1.5㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 1.5㎍/mL 내지 약 0.2㎍/mL, 약 1.5㎍/mL 내지 약 0.3㎍/mL, 약 1.5㎍/mL 내지 약 0.40㎍/mL, 약 1.5㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 1.5㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 1.5㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 1.5㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 1.5㎍/mL 내지 약 0.9㎍/mL 또는 약 1.5㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL)의 양으로 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도(Cmax)를 야기할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 변형 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 대상에서 2.5㎍/mL, 약 2.4㎍/mL, 약 2.3㎍/mL, 약 2.2㎍/mL, 약 2.1㎍/mL, 2.0㎍/mL, 약 1.9㎍/mL, 약 1.8㎍/mL, 약 1.7㎍/mL, 약 1.6㎍/mL, 약 1.5㎍/mL, 약 1.4㎍/mL, 약 1.3㎍/mL, 약 1.2㎍/mL, 약 1.1㎍/mL, 약 1.0㎍/mL, 약 0.9㎍/mL, 약 0.8㎍/mL, 약 0.7㎍/mL, 약 0.6㎍/mL, 약 0.5㎍/mL, 약 0.4㎍/mL, 약 0.3㎍/mL, 약 0.2㎍/mL, 약 0.1㎍/mL, 약 0.099㎍/mL, 약 0.098㎍/mL, 약 0.097㎍/mL, 약 0.096㎍/mL, 약 0.095㎍/mL, 약 0.094㎍/mL, 약 0.093㎍/mL, 약 0.092㎍/mL, 약 0.091㎍/mL, 약 0.090㎍/mL, 약 0.089㎍/mL, 약 0.088㎍/mL, 약 0.087㎍/mL, 약 0.086㎍/mL, 약 0.085㎍/mL, 약 0.084㎍/mL, 약 0.083㎍/mL, 약 0.082㎍/mL, 약 0.081㎍/mL, 약 0.080㎍/mL, 약 0.079㎍/mL, 약 0.078㎍/mL, 약 0.077㎍/mL, 약 0.076㎍/mL, 약 0.075㎍/mL, 약 0.074㎍/mL, 약 0.073㎍/mL, 약 0.072㎍/mL, 약 0.071㎍/mL, 약 0.070㎍/mL, 약 0.069㎍/mL, 약 0.068㎍/mL, 약 0.067㎍/mL, 약 0.066㎍/mL, 약 0.065㎍/mL, 약 0.064㎍/mL, 약 0.063㎍/mL, 약 0.062㎍/mL, 약 0.061㎍/mL, 약 0.060㎍/mL, 약 0.059㎍/mL, 약 0.058㎍/mL, 약 0.057㎍/mL, 약 0.056㎍/mL, 약 0.055㎍/mL, 약 0.054㎍/mL, 약 0.053㎍/mL, 약 0.052㎍/mL, 약 0.051㎍/mL 또는 약 0.050㎍/mL의 양으로 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 Cmax를 야기할 수 있다.
본 발명의 용량형은 약 5mg 내지 약 240mg의 하나 이상의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제를 함유할 수 있다. 보다 구체적으로, 용량형은 약 5mg, 약 6.25mg, 약 10mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 50mg, 약 60mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 90mg, 약 100mg, 약 110mg, 약 120mg, 약 130mg, 약 140mg, 약 150mg, 약 160mg, 약 170mg, 약 180mg, 약 190mg, 약 200mg, 약 210mg, 약 220mg, 약 230mg 또는 약 240mg의 하나 이상의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제를 함유할 수 있다.
또다른 양태에서, 하나 이상의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제를 함유하는 본 발명의 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 다음 중의 적어도 두 가지를 나타낸다: (a) 대상에서 약 5시간 내지 약 14시간 동안 약 0.1㎍/mL 초과의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 유지하거나; (b) 대상에서 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.090㎍/mL의 양으로 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도(Cmax)를 생성한다. 또다른 양태에서, 본 발명의 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 다음 중의 적어도 두 가지를 나타낸다: (a) 대상에서 약 5시간 내지 약 14시간 동안 약 0.1㎍/mL 초과의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 유지하거나; (b) 대상에서 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.095㎍/mL의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도(Cmax)를 생성한다. 여전히 또다른 양태에서, 본 발명의 조절 방출 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 다음 중의 각각을 나타낸다: (a) 대상에서 약 5시간 내지 약 14시간 동안 0.1㎍/mL 초과의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 유지하고; (b) 대상에서 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.090㎍/mL의 양으로 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도(Cmax)를 생성한다.
본원에서 위에 언급한 바와 같이, 본 발명의 변형 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 대상에서 약 5시간 내지 약 14시간 동안 약 0.1㎍/mL 초과의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 유지할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 변형 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 대상에서 약 5.0시간 동안, 약 6.0시간 동안, 약 7.0시간 동안, 약 8.0시간 동안, 약 9.0시간 동안, 약 10.0시간 동안, 약 11.0시간 동안, 약 12.0시간 동안, 약 13.0시간 또는 약 14.0시간 동안 약 0.1㎍/mL 초과의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 유지할 수 있다.
또한 본원에서 위에 언급한 바와 같이, 본 발명의 변형 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 대상에서 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.090㎍/mL(뿐만 아니라 그 사이의 범위의 조합, 예를 들면, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.2㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.3㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.40㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 0.9㎍/mL, 약 2.5㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.2㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.3㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.40㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.9㎍/mL, 2.4㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 0.2㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 0.3㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 0.40㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 0.9㎍/mL, 약 2.3㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 약 2.2㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 2.2㎍/mL 내지 약 0.2㎍/mL, 약 2.2㎍/mL 내지 약 0.3㎍/mL, 약 2.2㎍/mL 내지 약 0.40㎍/mL, 약 2.2㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 2.2㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 2.4㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 2.2㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 2.2㎍/mL 내지 약 0.9㎍/mL, 약 2.2㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 0.2㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 0.3㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 0.40㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 0.9㎍/mL, 약 2.1㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.2㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.3㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.40㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 0.9㎍/mL, 약 2.0㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 0.2㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 0.3㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 0.40㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 0.9㎍/mL, 약 1.9㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 0.2㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 0.3㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 0.40㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 0.9㎍/mL, 약 1.8㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 1.7㎍/mL 내지 약 0.05㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.2㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.3㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.40㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 0.9㎍/mL, 약 1.7㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 1.6㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 0.2㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 0.3㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 0.40㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 0.9㎍/mL, 약 1.6㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL, 약 1.5㎍/mL 내지 약 0.1㎍/mL, 약 1.5㎍/mL 내지 약 0.2㎍/mL, 약 1.5㎍/mL 내지 약 0.3㎍/mL, 약 1.5㎍/mL 내지 약 0.40㎍/mL, 약 1.5㎍/mL 내지 약 0.5㎍/mL, 약 1.5㎍/mL 내지 약 0.6㎍/mL, 약 1.5㎍/mL 내지 약 0.7㎍/mL, 약 1.5㎍/mL 내지 약 0.8㎍/mL, 약 1.5㎍/mL 내지 약 0.9㎍/mL 또는 약 1.5㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL)의 양으로 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도(Cmax)를 야기할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 변형 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 경구 투여된 후, 대상에서 2.5㎍/mL, 약 2.4㎍/mL, 약 2.3㎍/mL, 약 2.2㎍/mL, 약 2.1㎍/mL, 2.0㎍/mL, 약 1.9㎍/mL, 약 1.8㎍/mL, 약 1.7㎍/mL, 약 1.6㎍/mL, 약 1.5㎍/mL, 약 1.4㎍/mL, 약 1.3㎍/mL, 약 1.2㎍/mL, 약 1.1㎍/mL, 약 1.0㎍/mL, 약 0.9㎍/mL, 약 0.8㎍/mL, 약 0.7㎍/mL, 약 0.6㎍/mL, 약 0.5㎍/mL, 약 0.4㎍/mL, 약 0.3㎍/mL, 약 0.2㎍/mL, 약 0.1㎍/mL, 약 0.099㎍/mL, 약 0.098㎍/mL, 약 0.097㎍/mL, 약 0.096㎍/mL, 약 0.095㎍/mL, 약 0.094㎍/mL, 약 0.093㎍/mL, 약 0.092㎍/mL, 약 0.091㎍/mL 또는 약 0.090㎍/mL의 양으로 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 Cmax를 야기할 수 있다.
본 발명의 용량형은 약 5mg 내지 약 240mg의 하나 이상의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제를 함유할 수 있다. 보다 구체적으로, 용량형은 약 5mg, 약 6.25mg, 약 10mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 50mg, 약 60mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 90mg, 약 100mg, 약 110mg, 약 120mg, 약 130mg, 약 140mg, 약 150mg, 약 160mg, 약 170mg, 약 180mg, 약 190mg, 약 200mg, 약 210mg, 약 220mg, 약 230mg 또는 약 240mg의 하나 이상의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제를 함유할 수 있다.
크산틴 옥시도리덕타제 억제제의 Cmax 및 크산틴 옥시도리덕타제 억제제의 혈장 농도를 측정하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 용량형에 의해 나타나는 크산틴 옥시도리덕타제의 억제율 퍼센트를 결정하기 위해, 다음의 식이 사용될 수 있다:
크산틴 옥시도리덕타제 활성의 억제율 퍼센트("억제율 %"):
Figure pct00007
여기서, C = 대상의 혈장 중의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제("XORI")의 혈장 농도, fu = 혈장 중의 XORI의 유리 분율(free fraction), Ki = XORI의 크산틴 옥시도리덕타제 억제 상수.
XORI의 혈장 농도는 고성능 액체 크로마토그래피와 형광 검출 또는 검증된 고성능 액체 크로마토그래피 탠덤(tandem) 질량 분석법과 같은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 측정할 수 있다[참조: Mayer, M. et al., American Journal of Therapeutics, 12:22-34 (2005)]. fu는 당업계에 널리 공지되어 있는 평형 투석 기술을 사용하여 1㎍/mL의 공칭 농도에서 14C XORI의 시험관내 결합을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 페북소스타트와 같은 XORI에 대한 fu는 통상의 환자에서는 0.9 ± 0.2인 것으로 계산되었고, 심각한 신장 장애를 갖는 환자에서는 1.2 ± 0.2인 것으로 계산되었다[참조: Mayer, M. et al., American Journal of Therapeutics, 12:22-34 (2005)]. 다수의 대상이 참여한 또다른 연구에서, 혈장 중의 페북소스타트의 유리 분율 %는 남성, 여성, 어린이 및 노인 그룹의 대상에서 0.7 ± 0.1인 것으로 계산되었다[참조: Khosravan R., et al, Clinic. Pharmacology & Therapeutics, P50 (2005)].
XORI에 대한 Ki는 당업계에 공지된 통상의 기술을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 페북소스타트와 같은 XORI에 대한 Ki는 문헌[참조: Osada Y., et al., European J. Pharmacology, 241: 183-188 (1993)]에 기재된 바와 같은 크산틴 옥시다제 분석을 사용하여 결정할 수 있다. 보다 구체적으로, 페북소스타트에 대한 Ki는 각각 0.7nM 및 0.6nM인 것으로 결정되었다(참조: Osada Y., et al., European J. Pharmacology, 241: 183-188 (1993) and Takano, Y., et al., Life Sciences, 76: 1835-1847 (2005)).
여전히 또다른 양태에서, 본 발명의 조절 방출 용량형은 하나 이상의 크산틴 옥시다제 억제제를 함유한다. 하나 이상의 크산틴 옥시다제 억제제를 함유하는 이러한 조절 방출 용량형은, 대상에 경구 투여한 후, 알로푸리놀을 함유하는 즉시 방출 제형에 비해 보다 긴 지속시간 동안 혈장 중의 임계 농도를 유지하여, 연장된 시간 동안 표적 효소를 억제하는 것으로 예상된다. 따라서, 이러한 조절 방출 용량형은 옥시푸리놀 및 알로푸리놀의 반감기의 변동성으로 인해 환자간 가변성을 감소시켜 치료학적 성과를 개선시키기 때문에 즉시 방출 정제를 능가하여 유리할 것이다.
본 발명의 용량형은, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 이외에, 다른 약물을 함유할 수 있다. 이러한 다른 약물은 비스테로이드성 소염제, 진통제, 마취제, 항협심증제, 항관절염제, 항부정맥제, 항천식제, 항균제, 항-BPH제, 항암제, 항콜린제, 항응고제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨병제, 지사제, 항간질제, 항진균제, 항통풍제, 항기생충제, 항히스타민제, 항고혈압제, 소염제, 항말라리아제, 항편두통제, 항무스카린제, 진토제, 항신생물제, 항비만제, 항골다공증제, 항파킨슨증 제제, 항원충제, 항소양제, 항정신병제, 해열제, 진경제, 항갑상선제, 항결핵제, 항궤양제, 항요실금제, 항바이러스제, 항불안제, 식욕 억제제, 주의력 결핍 장애(ADD) 및 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 약물, 칼슘 채널 차단제, 심근 수축제, 베타-차단제, 중추 신경계 자극제, 인지 증진제, 코르티코스테로이드, COX-2 억제제, 충혈완화제, 이뇨제, 위장제, 유전 물질, 통풍의 관리에 사용되는 약물(예를 들면, 콜킨; 요산뇨증제, 예를 들면, 프로베네시드, 설핀피라존, 벤지오다론; 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들면, 옥시푸리놀, 알로푸리놀 등) 히스타민 수용체 길항제, 호르몬용해제(hormonolytics), 수면제, 혈당강하제, 면역억제제, 각질용해제, 류코트리엔 억제제, 지질-조절제, 마크로라이드, 유사분열 억제제, 근육 이완제, 마취 길항제, 신경이완제, 니코틴, 영양유(nutritional oil), 크산틴 유도체(이에 제한되지 않지만, 카페인 및 카페인의 유도체), 부교감신경차단제, 진정제, 성 호르몬, 교감신경흥분제, 신경안정제, 혈관확장제, 비타민 및 이들의 배합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 종류의 제제로부터 선택될 수 있다. 상기한 약물은 또한 본 발명의 용량형에 사용되는 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제와 병용하여 투여할 수 있다.
본 발명의 이익은 특정 약물 방출 메카니즘을 갖는 단일 유형의 용량형에 제한되지 않는다. 이러한 증진된 약동학적 프로파일은 상기한 교시사항에 따라, 이에 제한되지 않지만, 박동성 방출 용량형, 연장 방출 용량형 또는 지연 방출 용량형과 같은 당업계에 공지된 경구 연장 용량형에서 수득될 수 있다.
다수의 상이한 유형의 경구 중합체성 조절 방출 용량형이 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명에서 사용하기 위해 고려된다. 세 가지 상이한 유형의 경구 중합체성 조절 방출 용량형의 예, 예를 들면, 매트릭스 시스템, 삼투성 펌프 또는 막 조절 기술(저장조 시스템이라고도 함)이 아래에 보다 상세하게 기재되어 있다. 이러한 용량형에 대한 상세한 논의는 또한 문헌[참조: (i) Handbook of pharmaceutical controlled release technology, ed. D. L. Wise, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (2000), and (ii). Treatise on controlled drug delivery, fundamentals, optimization, and applications, ed. A. Kydonieus, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (1992)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각의 내용은 본원에 참고로 인용되어 있다.
그러나, 이러한 세 가지 경구 중합체성 조절 방출 용량형이 보다 상세하게 기재되어 있기는 하지만, 당업계의 숙련가들에게 공지된 기타의 조절 방출 용량형이 본 발명의 범위내에 있는 것으로 고려된다.
매트릭스 시스템
매트릭스 시스템은 당업계에 널리 공지되어 있다. 매트릭스 시스템에서, 약물은 통상의 부형제와 합하여 중합체에 균질하게 분산되어 있다. 이러한 혼합물은 전형적으로 가압하에 압축되어 정제를 생성한다. 약물은 확산 및 부식에 의해 이러한 정제로부터 방출된다. 매트릭스 시스템은 상기한 와이즈 및 키도니우스(Wise and Kydonieus)에 의해 상세하게 기재되어 있다.
본 발명의 매트릭스 용량형은 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 및 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함할 수 있다. 하나의 측면에서, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제는 2-[3-시아노-4-2(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산이다. 또다른 측면에서, 크산틴 옥시다제 억제제는 알로푸리놀이다.
약제학적으로 허용되는 중합체는 수용성 친수성 중합체 또는 수불용성 소수성 중합체(왁스 포함)이다. 적합한 수용성 중합체의 예는 폴리비닐피롤리딘, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 비닐 아세테이트 공중합체, 다당류(예를 들면, 알기네이트, 크산탄 검 등), 폴리에틸렌 옥사이드, 메타크릴산 공중합체, 말레산 무수물/메틸 비닐 에테르 공중합체 및 이의 유도체 및 혼합물을 포함한다. 적합한 수불용성 중합체의 예는 아크릴레이트, 셀룰로즈 유도체, 예를 들면, 에틸셀룰로즈 또는 셀룰로즈 아세테이트, 폴리에틸렌, 메타크릴레이트, 아크릴산 공중합체 및 고분자량 폴리비닐알콜을 포함한다. 적합한 왁스의 예는 지방산 및 글리세라이드를 포함한다.
하나의 측면에서, 중합체는 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 및 메틸 셀룰로즈로부터 선택된다. 또다른 측면에서, 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이다. 여전히 또다른 측면에서, 중합체는 점도가 약 4,000cps 내지 약 100,000cps인 고점도 하이드록시프로필-메틸 셀룰로즈이다. 가장 바람직한 고점도 중합체는 더 다우 케미칼 캄파니(The Dow Chemical Company)로부터 Methocel®이라는 상품명하에 시판되는, 점도가 약 15,000cps인 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이다.
용량형 중의 중합체의 양은 일반적으로 조성물의 약 10중량% 내지 약 70중량%로 다양하다.
본 발명의 용량형은 전형적으로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 것이다. 당업계의 숙련가들에게 널리 공지된 바와 같이, 약제학적 부형제는 일상적으로 고체 용량형에 혼입된다. 이것은 용량형의 제조 공정을 용이하게 할 뿐만 아니라 성능을 개선시키기 위해 수행된다. 통상의 부형제는 희석제 또는 벌킹제, 윤활제, 결합제 등을 포함한다. 이러한 부형제들이 본 발명의 용량형에서 사용될 수 있다.
희석제 또는 충전제는 개별 용량의 매쓰(mass)를 정제 압축에 적합한 크기로 증가시키기 위해 첨가될 수 있다. 적합한 희석제는 분말 당, 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정성 셀룰로즈, 락토즈, 만니톨, 카올린, 염화나트륨, 건조 전분, 소르비톨 등을 포함한다.
윤활제는 다양한 이유로 용량형에 혼입될 수 있다. 윤활제는 압축 및 배출 동안 과립과 다이 벽 사이의 마찰을 감소시킨다. 이것은 과립이 정제 펀치에 달라붙는 것을 방지하고, 정제 펀치 등으로부터의 이의 배출을 촉진시킨다. 사용될 수 있는 적합한 윤활제의 예는 활석, 스테아르산, 식물유, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
활주제가 또한 용량형에 혼입될 수 있다. 활주제는 과립의 유동 특성을 개선시킨다. 적합한 활주제의 예는 활석, 이산화규소 및 옥수수 전분을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
결합제가 용량형에 혼입될 수 있다. 용량형의 제조가 과립화 단계를 포함하는 경우 결합제가 전형적으로 사용된다. 적합한 결합제의 예는 포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 크산탄 검, 셀룰로즈 검, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시셀룰로즈, 젤라틴, 전분 및 예비젤라틴화 전분을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용량형에 혼입될 수 있는 기타의 부형제는 방부제, 산화방지제 또는 약제 산업에서 일반적으로 사용되는 기타의 부형제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용량형에서 사용되는 부형제의 양은 매트릭스 시스템에서 전형적으로 사용되는 양에 상응할 것이다. 부형제, 충전제 및 증량제 등의 총량은 용량형의 약 10중량% 내지 약 70중량%로 다양할 수 있다.
매트릭스 용량형은 일반적으로 당업계에 널리 공지된 표준 기술을 사용하여 제조된다. 전형적으로, 이들은 중합체, 충전제, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제, 예를 들면, 2-[3-시아노-4-2(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산, 또는 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들면, 알로푸리놀 및 옥시푸리놀, 및 기타의 부형제를 건식 블렌딩한 다음, 혼합물을 알콜을 사용하여 적절한 과립화가 수득될 때까지 과립화시킴으로써 제조된다. 과립화는 당업계에 공지된 방법으로 수행한다. 습윤 과립을 유동상 건조기에서 건조시키고, 체질하고, 적당한 크기로 분쇄한다. 윤활제를 건조된 과립과 혼합하여 최종 용량형을 수득한다.
대안적으로, 매트릭스 용량형은 활성제(들)를 단독으로 함유하거나 하나 이상의 담체, 첨가제 등과 조합하여 함유하는 분말상, 결정형 또는 과립형 조성물의 직접 압축을 사용하여 제조할 수 있다. 직접 압축 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 용량형은 정제, 환제의 형태로 경구 투여할 수 있거나, 과립을 캡슐에 느슨하게 충전할 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 기술에 의해 제조할 수 있으며, 치료학적 유효량의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 및 이러한 기술에 의해 정제를 형성하는데 필요한 부형제를 함유한다. 정제 및 환제는 추가로 산 보호, 용이한 연하 능력(easing swallow ability) 등의 목적으로 장용 제피 및 기타의 방출-제어 피막으로 제조될 수 있다. 피막은 약제학적으로 허용되는 염료로 착색될 수 있다. 피복액 중의 염료 및 기타 부형제의 양은 변할 수 있으며, 조절 방출 정제의 성능에 영향을 미칠 것이다. 피복액은 일반적으로, 이에 제한되지 않지만, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 셀룰로즈 에스테르 또는 에테르(예를 들면, 셀룰로즈 아세테이트 또는 에틸셀룰로즈), 아크릴 중합체 또는 중합체들의 혼합물과 같은 필름 형성 중합체를 포함한다. 피복 용액은 일반적으로 프로필렌 글리콜, 소르비탄 모노올레에이트, 소르브산, 충전제, 예를 들면, 이산화티탄 및 약제학적으로 허용되는 염료를 추가로 포함하는 수용액 또는 유기 용매이다.
삼투성 펌프
삼투성 펌프 시스템에서, 정제 코어는 하나 이상의 오리피스를 갖는 반투막으로 싸여진다. 반투막은 물에 투과성이지만, 약물에는 불투과성이다. 시스템이 체액에 노출되는 경우, 물이 반투막을 통해 삼투성 부형제 및 활성 약물을 함유하는 정제 코어로 투과될 것이다. 삼투압이 용량형 내에서 증가하고, 압력을 같게 하기 위한 시도로 약물이 오리피스를 통해 방출된다.
보다 복잡한 펌프에서, 정제 코어는 두 개의 내부 구획을 함유한다. 제1 구획은 약물을 함유한다. 제2 구획은 체액과의 접촉시 팽윤하는 중합체를 함유한다. 섭취 후, 이러한 중합체는 소정의 속도로 약물 함유 구획으로 팽윤하여 그 속도로 약물을 용량형으로부터 강제로 밀어낸다. 이러한 용량형은 0차 방출 프로파일이 요구되는 경우에 종종 사용된다.
삼투성 펌프는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 문헌에 기재되어 있다. 미국 특허 제4,088,864호; 제4,200,098호; 및 제5,573,776호(이들 모두는 본원에 참고로 인용되어 있다)는 삼투성 펌프 및 이의 제조방법을 기재하고 있다.
일반적인 지침으로서, 본 발명의 삼투성 펌프는 삼투적으로 활성인 약물(또는 삼투적으로 활성인 제제 또는 삼투제와 조합된 삼투적으로 불활성인 약물)의 정제를 압축시킨 다음 정제를 외부 수성계 유체에는 투과성이지만 약물 및/또는 삼투제의 통과에는 불투과성인 반투막으로 피복시킴으로써 형성할 수 있다. 하나 이상의 전달 오리피스를 반투막 벽을 통해 천공할 수 있다. 대안적으로, 벽을 통한 오리피스(들)는 벽에 여과가능한 기공 형성 물질을 삽입함으로써 동일 반응계내에서 형성할 수 있다. 작동시, 외부 수성계 유체는 반투막 벽을 통해 흡수되며, 약물 및/또는 염과 접촉하여 약물의 용액 또는 현탁액을 형성한다. 이어서, 신선한 유체가 반투막을 통해 흡수됨에 따라 약물 용액 또는 현탁액이 오리피스를 통해 펌핑된다.
하나의 양태에서, 정제는 두 개의 별도의 구획을 함유한다. 제1 구획은 상기한 바와 같은 약물을 함유한다. 제2 구획은 팽윤가능한 친수성 중합체의 층으로 이루어진 팽창성 구동 부재를 함유하며, 이것은 약물이 차지하는 용적을 감소시키도록 작동하여 연장된 시간에 걸쳐 제어된 속도로 약물을 장치로부터 전달한다.
반투막에 전형적인 물질은 삼투막 및 역삼투막으로서 당업계에 공지된 반투과성 중합체, 예를 들면, 셀룰로즈 아크릴레이트, 셀룰로즈 디아크릴레이트, 셀룰로즈 트리아크릴레이트, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 디아세테이트, 셀룰로즈 트리아세테이트, 한천 아세테이트, 아밀로즈 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 에틸 카바메이트, 폴리아미드, 폴리우레탄, 설폰화 폴리스티렌, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 메틸 카바메이트, 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 셀룰로즈 아세테이트 디메틸 아미노아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 에틸 카바메이트, 셀룰로즈 아세테이트 클로르아세테이트, 셀룰로즈 디팔미테이트, 셀룰로즈 디옥타노에이트, 셀룰로즈 디카프릴레이트, 셀룰로즈 디펜탄레이트, 셀룰로즈 아세테이트 발레레이트, 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 석시네이트, 메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 p-톨루엔 설포네이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 미국 특허 제3,173,876호; 제3,276,586호; 제3,541,005호; 제3,541,006호; 및 제3,546,142호에 기재된 바와 같은 다가음이온과 다가양이온의 공침법에 의해 형성된 선택적으로 반투과성인 가교결합된 중합체, 미국 특허 제3,133,132호에서 레브와 수리라잔(Loeb and Sourirajan)에 의해 기재된 바와 같은 반투과성 중합체, 약간 가교결합된 폴리스티렌 유도체, 가교결합된 폴리(나트륨 스티렌 설포네이트), 폴리(비닐벤질트리메틸 암모늄 클로라이드), 미국 특허 제4,160,020호에 기재된 바와 같은, 치환도가 1 이하이고 아세틸 함량이 50% 이하인 셀룰로즈 아세테이트, 치환도가 1 내지 2이고 아세틸 함량이 21 내지 35%인 셀룰로즈 디아세테이트, 치환도가 2 내지 3이고 아세틸 함량이 35 내지 44.8%인 셀룰로즈 트리아세테이트를 포함한다.
약물 자체가 삼투적으로 활성이 아닌 경우에 사용될 수 있는, 펌프에 존재하는 삼투제는 장치로 들어오는 유체에 가용성인 삼투적으로 효과적인 화합물이고, 외부 유체로부터 반투성 벽을 가로질러 삼투압 구배를 나타낸다. 본 발명의 목적을 위해 유용한 삼투적으로 효과적인 삼투제는 황산마그네슘, 황산칼슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨, 황산나트륨, d-만니톨, 우레아, 소르비톨, 이노시톨, 라피노즈, 수크로즈, 글루코즈, 친수성 중합체, 예를 들면, 셀룰로즈 중합체, 이들의 혼합물 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 삼투제는 통상적으로 과량으로 존재하며, 이것은 입자, 분말, 과립 등과 같은 어떠한 물리적 형태로도 존재할 수 있다. 본 발명에 적합한 삼투제의 대기중의 삼투압은 0보다 클 것이고, 일반적으로 약 500atm 이하 또는 이상일 것이다.
팽창성 구동 부재는 전형적으로 물 및 수성 생물학적 유체와 상호작용하고 평형 상태로 팽윤하거나 팽창하는 팽윤성 친수성 중합체이다. 중합체는 물에서 팽윤하는 능력을 나타내며, 중합체 구조 내에 흡수된 물의 상당부를 보유한다. 중합체는 매우 높은 정도로 팽윤하거나 팽창하며, 통상적으로 2 내지 50배 용적 증가를 나타낸다. 중합체는 가교결합되지 않거나 가교결합될 수 있다. 팽윤성 친수성 중합체는 약간 가교결합될 수 있으며, 이러한 가교결합은 공유 이온 결합 또는 수소 결합에 의해 형성된다. 중합체는 식물, 동물 또는 합성 기원일 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 친수성 중합체는 분자량이 30,000 내지 5,000,000인 폴리(하이드록시 알킬 메타크릴레이트); 카파 카라기난, 분자량이 10,000 내지 360,000인 폴리비닐피롤리돈; 음이온성 및 양이온성 하이드로겔; 고분자 전해질 착물; 낮은 아세테이트 잔사를 갖고, 글리옥살, 포름알데히드 또는 글루타르알데히드와 가교결합되며, 중합도가 200 내지 30,000인 폴리(비닐 알콜); 메틸 셀룰로즈의 혼합물; 가교결합된 한천 및 카복시메틸 셀룰로즈; 공중합체 중의 말레산 무수물 1몰당 0.001 내지 약 0.5몰의 포화 가교결합제와 가교결합된 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 이소부틸렌과 말레산 무수물과의 미분된 공중합체의 분산액을 형성함으로써 제조된 수불용성, 수팽윤성 공중합체; N-비닐 락탐의 수팽윤성 중합체 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 표현 "오리피스"는 시스템으로부터 약물을 방출시키는데 적합한 수단 및 방법을 포함한다. 상기 표현은 기계적 과정에 의해 반투막을 통해 천공된 하나 이상의 개구부 또는 오리피스를 포함한다. 대안적으로, 이것은 반투막에서 젤라틴 플러그(gelatin plug)와 같은 침식성 부재(erodible element)를 삽입함으로써 형성될 수 있다. 반투막이 약물의 통과에 대해 충분히 투과 가능한 경우에, 막의 기공은 치료학적 유효량으로 제제/약물을 방출하기에 충분할 수 있다. 이러한 경우에, 표현 "통로(passageway)"는, 어떠한 구멍(bore) 또는 기타의 오리피스도 이를 통해 천공되지 않더라도, 막 벽 내의 기공을 나타낸다. 삼투 통로 및 통로의 최대 및 최소 치수에 대한 상세한 설명은 미국 특허 제3,845,770호 및 제3,916,899호에 기재되어 있으며, 이의 기재사항은 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명의 삼투성 펌프는 표준 기술로 제조할 수 있다. 예를 들면, 하나의 양태에서, 통로에 인접한 구획의 한쪽 면적에 수용될 수 있는 약물 및 기타 성분을 제제가 차지할 구획의 면적의 내부 치수에 상응하는 치수를 갖는 고체로 압축시키거나, 볼밀링(ballmilling), 칼렌더링(calendaring), 교반 또는 롤밀링(rollmilling)과 같은 통상의 방법에 의해 제제 및 기타 성분 및 용매를 고체 또는 반고체 형태로 혼합한 다음 사전선택된 형태로 압축시킨다. 그후, 친수성 중합체의 층을 같은 방식으로 제제의 층과 접촉시켜 배치하며, 두 개의 층은 반투성 막으로 둘러싸여 있다. 제제 제형 및 친수성 중합체의 적층은 통상의 2층 압축 기술에 의해 제조될 수 있다. 벽은 압축된 형태를 벽 형성 물질로 성형, 분무 또는 침지시킴으로써 도포할 수 있다. 벽을 도포하는데 사용될 수 있는 또다른 기술은 에어 서스펜션(air suspension) 과정이다. 당해 과정은 압축된 제제와 건조 친수성 중합체를, 벽이 제제-친수성 중합체 복합체에 도포될 때까지, 공기 및 벽 형성 조성물의 유동 속에서 현탁 및 텀블링시키는 것으로 이루어진다. 에어 서스펜션 과정은 미국 특허 제2,799,241호; 문헌[참조: J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pp. 451-459, (1979)]에 기재되어 있다. 기타의 표준 제조 과정은 문헌[참조: Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pp. 62-70 (1969); and in Pharmaceutical Sciences, by Remington, Fourteenth Edition, pp. 1626-1678 (1970), published by Mack Publishing Company, Easton, Pa]에 기재되어 있다.
저장소 중합체성 시스템
저장소 시스템은 당업계에 널리 공지되어 있다. 이러한 기술을 통상적으로 미세캡슐화, 비드 기술 또는 피복 정제라고도 한다. 약물의 작은 입자를 약제학적으로 허용되는 중합체(들)로 캡슐화한다. 이러한 중합체 및 이의 상대량이 저장소로부터 위장관으로의 약물 확산에 대한 소정의 내성을 제공한다. 따라서, 약물은 비드에서 위장관으로 점진적으로 방출되고, (1) 크산틴 옥시도리덕타제 억제제, 예를 들면, 2-[3-시아노-4-2(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산 또는 (2) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들면, 알로푸리놀 및 옥시푸리놀의 목적하는 제어 방출을 제공한다.
이러한 용량형은 당업계에 널리 공지되어 있다. 미국 특허 제5,286,497호 및 제5,737,320호(이들 둘 다는 본원에 참고로 인용되어 있다)는 이러한 제형 및 이의 제조방법을 기재하고 있다. 당업계의 숙련가는, 당해 출원의 교시 뿐만 아니라 '320 및 '497 특허의 교시를 고려하여, 상기한 약동학적 프로파일에 맞는 비드 또는 펠렛-기반 용량형을 제조할 수 있다.
그러나, 일반적인 지침으로서, 비드는, 임의로 통상의 부형제와 합하여, 불활성 코어 구체 및 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제로 형성된다. 상기 비드의 코어는 약학에서 일반적으로 사용되는 물질을 임의로 포함할 수 있으며, 활성 약물과의 상용성 및 비드의 물리화학적 특성을 기초로 하여 선택되어야 한다. 추가의 성분은 결합제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정제 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 추가로, 이러한 코어는 그후 변화된 방출 특성을 제공할 수 있는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 중합체로 피복된다.
중심 코어는 당업계에 공지된 다수의 기술로 제조할 수 있다. 전형적으로, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제를 통상의 결합제로 불활성 코어에 결합시킨다. 불활성 코어는 전형적으로 전분, 당 또는 미세결정성 셀룰로즈를 포함한다. 당업계의 숙련가는 각종 당이 비드 코어에 혼입될 수 있으며, 적합한 당을 선택하는 경우에 상용성 문제가 고려되어야 함을 인지할 것이다. 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제가 불활성 코어에 결합되기 전에, 이를 전형적으로 통상의 부형제와 블렌딩하여 이의 취급성을 촉진시키고, 최종 용량형의 특성을 개선시킨다. 이러한 부형제는 매트릭스 시스템에 대해 위에 기재된 것과 동일하다. 이러한 부형제의 양은 광범위하게 변할 수 있지만, 일반적으로 통상적인 양으로 사용될 것이다. 그후, 결합제를 사용하여 분말상 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 블렌드를 고체 담체에 부착시켜 불활성 코어를 제조한다. 이것은 약제학적 비드를 제조하기 위해 당업계에 공지된 수단에 의해 달성할 수 있다. 적합한 수단은 통상의 코팅 팬, 유동상 프로세서, 압출-구형화 또는 회전과립기(rotogranulator)의 사용을 포함한다. 이러한 중심 코어의 제조는 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조: Pharmaceutical Pelletization Technology, ed. I. Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (1989)]]에 보다 상세하게 기재되어 있다.
비드의 제2 주성분은 중합체성 피막이다. 위에 주지된 바와 같이, 중합체성 피막은 비드에 연장 방출 특성을 제공하는 원인이 된다. 중합체성 피막은 당업계에 공지된 방법 및 기술을 사용하여 중심 코어에 도포할 수 있다. 적합한 피복 장치의 예는 유동상 피복기, 팬 피복기 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 도포 기술은 문헌[참조: 1) Aqueous polymeric coatings for pharmaceutical dosage forms, ed. J. W. McGinity, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (1997); and 2) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Vol. 3. ed. H. A. Lieberman, L. Lachman and J. B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. pp. 77-287, (1990)]에 보다 상세하게 기재되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참고로 인용되어 있다.
중합체는 코어 말단의 약제학적 활성제에 부착된 층에 의해 비드에 혼입될 수 있으며, 또한 다중 층(각각의 층은 별도의 중합체를 함유한다)으로 제공되어, 각각의 층에 변화된 방출 특성을 제공할 수 있다. 이러한 하나의 중합체 층은 조절 방출 중합체 층을 포함한다. 약제학적 활성제는, 중합체가 주변 환경에 용해됨에 따라 활성 입자가 방출되도록, 조절 방출 중합체 층으로부터 방출될 수 있다. 즉시 방출 중합체 층에 사용될 수 있는 즉시 방출 중합체의 적합한 예는 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록실프로필 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 프로피오네이트(저분자량, 중간 분자량 또는 고분자량), 셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 트리아세테이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트), 폴리(에틸렌), 저밀도 폴리(에틸렌), 고밀도 폴리(에틸렌), 폴리(프로필렌), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(비닐 이소부틸 에테르), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(비닐 클로라이드), 폴리우레탄, 에틸셀룰로즈 수성 분산액(AQUACOAT®, SURELEASE®), 폴리(부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸) 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 메타크릴산), 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드), 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트), 타입 A 메타크릴산 공중합체, 타입 B 메타크릴산 공중합체, 타입 C 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체 분산액, 수성 아크릴 중합체 분산액, (EUDRAGIT® 화합물), OPADRY® 등 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 측면에서, 즉시 방출 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함한다.
코어를 캡슐화하는 중합체 층은 환자에 의해 섭취된 직후 용해되어 활성 약물을 방출하기 시작한다. 특정한 상황 하에서, 코어를 중합체로 피복시켜 코어 물질을 밀봉하고 코어의 보다 용이한 피복을 제공하는 것이 유리할 수 있다.
본 발명의 비드는 또한 물 또는 적합한 유기 용매 중의 중합체의 용액을 사용하여 또는 수성 중합체 분산액을 사용하여 팬 피복 또는 유동상 피복과 같은 통상의 피복 기술에 의해 밀봉 피막을 갖거나 갖지 않는 코어에 도포되는 장용 제피 층(enteric coating layer)을 포함할 수 있다. 모든 시판되는 pH-민감 중합체가 본 발명의 범위에 포함된다. 장용 제피 층에서는, 약제학적 활성제가 대략 pH 4.5 미만이지만 이러한 값에 제한되지 않는 산성 위 환경에서는 방출되지 않는다. 약제학적 활성제는 전형적으로 pH-민감 층이 보다 높은 pH에서 용해되는 경우에 방출된다. 지연 방출 장용 중합체의 적합한 예는 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 카복시메틸에틸셀룰로즈, 공중합된 메타크릴산/메타크릴산 메틸 에스테르, 예를 들면, 상품명 EUDRAGIT® L12.5, L100, EUDRAGIT® S 12.5, S 100 하에 공지된 물질 또는 장용 제피를 수득하기 위해 사용되는 유사한 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 공중합된 메타크릴산/메타크릴산 메틸 에스테르는 일반적으로 세가지 하위부류의 화합물을 포함한다: 메타크릴산 공중합체 타입 A, 메타크릴산 공중합체 타입 B 및 메타크릴산 공중합체 타입 C. 각종 유형의 공중합체들은 메타크릴산 메틸 에스테르에 대한 메타크릴산의 다양한 비를 갖는 화합물을 나타낸다. 따라서, 메타크릴산 공중합체 타입 A는 대략 1:1의 메타크릴산 메틸 에스테르에 대한 메타크릴산의 비를 갖고, 타입 B는 대략 1:2의 비를 가지며, 타입 C는 타입 A와 유사한 비를 가지만, 계면활성제와 같은 추가 성분을 함유할 수 있다. 예를 들면, 상품명 EUDRAGIT® L 30D-55, EUDRAGIT® L100-55, EUDRAGIT® S100, EUDRAGIT® 제제 4110D(제조원: Rohm Pharma); EUDAGRIT® FS 30 D; AQUATERIC®, AQUACOAT® CPD 30(제조원: FMC); KOLLICOAT MAE® 30D 및 30DP(제조원: BASF); 및 EASTACRYL® 30D(제조원: Eastman Chemical) 하에 시판되는 중합체를 포함한, 수성 콜로이드성 중합체 분산액 또는 재분산액이 또한 도포될 수 있다. 하나의 측면에서, 지연 방출 장용 중합체는 메타크릴산 공중합체 타입 A를 포함한다. 여전히 또다른 측면에서, 지연 방출 장용 중합체는 메타크릴산 공중합체 타입 A와 메타크릴산 공중합체 타입 B의 혼합물을 포함한다.
당업계의 숙련가는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 추가 성분을 지연 방출 중합체에 첨가할 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 지연 방출 중합체 층의 물리적 특징을 개선시키기 위해 지연 방출 장용 중합체에 가소제를 가할 수 있다. 가소제의 비제한적인 예는 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리헥실 시트레이트, 아세틸 트리헥실 시트레이트, 트리옥틸 시트레이트, 아세틸 트리옥틸 시트레이트, 부티릴 트리헥실 시트레이트, 아세틸 부티릴 트리헥실 시트레이트, 트리메틸 시트레이트, 아세틸화 모노글리세라이드 및 알킬 설폰산 페닐 에스테르를 포함한다. 또다른 측면에서, 가소제는 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
게다가, 본 발명에서 사용되는 장용 중합체는 pH 민감성이 아닌 기타의 공지된 피복 생성물과 혼합함으로써 개질시킬 수 있다. 이러한 피복 생성물의 예는 상품명 EUDRAGIT® 및 EUDRAGIT® RL 하에 최근 시판되는, 소량의 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드를 갖는 중성 메타크릴산 에스테르; 상품명 EUDRAGIT® NE30D 및 EUDRAGIT® NE30 하에 시판되는, 관능 그룹을 갖지 않는 중성 에스테르 분산액; 및 기타의 pH 비의존성 피복 생성물을 포함한다.
또한 본 발명의 범위내에서, 추가의 개질 층이 장용 피복 층의 상부에 부가될 수 있다. 이러한 개질 층은 장용 피복 층을 통한 물 투과율을 감소시키고 이에 따라 약물 방출의 지연 시간을 증가시키기 위해 장용 피복 이후에 연속적으로 피복될 수 있는 물 투과 차단 층(반투성 중합체)을 포함할 수 있다. 당업계의 숙련가에게 통상적으로 공지되어 있는 제어-방출 피막은 물 또는 적합한 유기 용매 중의 중합체의 용액을 사용하여 또는 수성 중합체 분산액을 사용함으로써 팬 피복 또는 유동상 피복과 같은 통상의 피복 기술에 의해 이러한 목적에 사용될 수 있다. 예를 들면, 다음의 비제한적인 목록의 제어 방출 중합체가 본 발명에서 사용될 수 있다: 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트, 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 프로피오네이트(저분자량, 중간 분자량 또는 고분자량), 셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 트리아세테이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트), 폴리(에틸렌), 저밀도 폴리(에틸렌), 고밀도 폴리(에틸렌), 폴리(프로필렌), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(비닐 이소부틸 에테르), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(비닐 클로라이드), 폴리우레탄, 에틸셀룰로즈 수성 분산액, 예를 들면, AQUACOAT® 및 SURELEASE®, 폴리(부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸) 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 메타크릴산), 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드), 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트), 타입 A 메타크릴산 공중합체, 타입 B 메타크릴산 공중합체, 타입 C 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체 분산액, 수성 아크릴 중합체 분산액, (EUDRAGIT® 화합물), OPADRY®, 지방산 및 이들의 에스테르, 왁스, 제인, 및 수성 중합체 분산액, 예를 들면, EUDRAGIT® RS 및 RL 30D, EUDRAGIT® NE 30D, 셀룰로즈 아세테이트 라텍스. 상기 중합체와 친수성 중합체, 예를 들면, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈 (KLUCEL®, 제조원: Hercules Corp.), 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(METHOCEL®, 제조원: Dow Chemical Corp.) 및 폴리비닐피롤리돈과의 배합물이 또한 혼입될 수 있다. 하나의 측면에서, 제어 방출 중합체는 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 및 이들의 배합물을 포함한다. 또다른 측면에서, 제어 방출 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 에틸셀룰로즈의 비가 약 0.1 내지 약 10, 약 0.2 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 3 및 약 1 내지 약 2인 에틸셀룰로즈와 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈의 배합물을 포함한다. 여전히 또다른 측면에서, 제어 방출 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 에틸셀룰로즈 수성 분산액의 비가 약 0.1 내지 약 10, 약 0.1 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 4 및 약 1.5 내지 약 3인 에틸셀룰로즈 수 분산액과 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈의 배합물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 하나의 측면에서, 하나 이상의 유형의 비드를 포함하며, 캡슐제, 환제 및 정제와 같은 다중 용량형에 혼입될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제를 포함한 캡슐제는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로, 캡슐제는 본원에 논의된 비드를 함유할 수 있으며, 상기한 바와 같이 추가의 부형제를 임의로 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 정제에 혼입될 수 있다. 일반적으로, 이러한 공정은 상기한 바와 같이 정제 매트릭스 내로의 비드의 혼입을 포함한다. 당업계의 숙련가는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 목적하는 물리적 특징을 부여하기 위해 추가 성분을 제형에 첨가할 수 있음을 인지할 것이다.
비드의 유형
상기한 중합체에 따르는 다양한 중합체를 함유하는 여러 유형의 비드 제형이 본 발명의 범위내에 포함된다. 당업계의 숙련가는 특정한 화학적 특징을 부여하기 위해 비드 제형을 개질시킬 수 있다. 하나의 측면에서, 본 발명은 4가지 주요 유형의 비드를 기재하고 있다. 즉, 4가지 유형의 비드는 즉시 방출 비드, 지연 방출 비드, 제어 방출 비드 및 지연-제어 방출 비드로서 기재될 수 있다. 즉시 방출 비드는 적합한 중합체성 결합제에 의해 당 구체(sugar sphere) 또는 미세결정성 셀룰로즈 구체와 같은 불활성 코어 위에 적층된 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제를 포함한다. 중합체성 결합제는 불활성 코어 물질 주위에 밀봉코트(sealcoat)를 생성하여 불활성 코어의 파쇄성(friability)을 개선시키는 기능을 한다. 중합체성 결합제는 상기한 즉시 방출 중합체 중의 어느 것을 포함할 수 있다. 하나의 측면에서, 중합체성 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함한다. 본원에 기재된 다양한 비드 조성을 목적으로 하여, 중합체성 결합제 성분은 즉시 방출 중합체와 동일한 물질을 포함할 것이고, 즉시 방출 중합체의 조성 %는 불활성 코어를 둘러싸고 있는 즉시 방출 층에 사용되는 즉시 방출 중합체 뿐만 아니라 불활성 코어를 위한 밀봉코트를 제공하는 중합체성 결합제를 포함할 것이다.
즉시 방출 비드는 전형적으로 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 약 5% 내지 약 55%(w/w), 불활성 코어 약 20% 내지 약 80%(w/w) 및 즉시 방출 중합체 약 1% 내지 약 40%(w/w)를 포함한다. 하나의 측면에서, 즉시 방출 비드는 전형적으로 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 약 25% 내지 약 35%(w/w), 불활성 코어 약 40% 내지 약 60%(w/w) 및 즉시 방출 중합체 약 10% 내지 약 20%(w/w)를 포함한다. 또다른 측면에서, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제는 총 조성물의 약 29% 내지 약 34%(w/w)로 포함되고, 불활성 코어는 총 조성물의 약 50% 내지 약 55%(w/w)로 포함되고, 즉시 방출 중합체는 총 조성물의 약 14% 내지 약 18%(w/w)로 포함된다.
본 발명에 의해 고려되는 추가의 유형의 비드는 지연 방출 비드이다. 지연 방출 비드는 즉시 방출 비드를 수성 분산액 중에서 또는 유기 용매 중에서 지연 방출 장용 중합체로 피복시킴으로써 수득되는 피복된 비드이다. 이러한 중합체는 중합체 상의 관능 그룹에 따라 pH 의존적 용해도를 갖는다. 적당량의 지연 방출 장용 중합체로 피복된 지연 방출 비드의 경우, 매질의 pH가 중합체가 용해되는 pH 초과가 아닌 경우 매질에서 약물 방출이 일어나지 않을 것이다. 본 발명의 지연 방출 장용 중합체는 일반적으로 비드가 위의 환경보다 일반적으로 덜 산성인 pH 수준에 노출되는 경우 용해된다. 구체적으로, 지연 방출 중합체는 4.5; 4.6; 4.7; 4.8; 4.9; 5.0; 5.1; 5.2; 5.3; 5.4; 5.5; 5.6; 5.7; 5.8; 5.9; 6.0; 6.1; 6.2; 6.3; 6.4; 6.5; 6.6; 6.7; 6.8; 6.9; 7.0; 7.1; 7.2; 7.3; 7.4; 7.5; 7.6; 7.7; 7.8; 7.9; 8.0; 8.1; 8.2; 8.3; 8.4; 8.5; 8.6; 8.7; 8.8; 8.9; 9.0; 9.1; 9.2; 9.3; 9.4; 9.5; 9.6; 9.7; 9.8; 9.9; 및 10.0 이상의 pH 수준에서 용해될 수 있다. 하나의 측면에서, 지연 방출 중합체는 5.5, 6.0 및 6.8 이상의 pH 수준에서 용해된다.
지연 방출 비드의 즉시 방출 성분의 조성은 상기한 바와 동일하며, 일반적으로 상기한 바와 같이 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제, 불활성 코어 및 즉시 방출 중합체를 포함한다. 지연 방출 비드는 추가로 상기한 바와 같이 pH-민감성 장용 중합체를 포함한다. 지연 방출 비드의 비제한적인 예는 비드가 6.0 이상의 pH 수준에서 용해성을 갖는 것이다. 이러한 지연 방출 pH 6.0 비드는 전형적으로 전체 지연 방출 비드의 약 5% 내지 약 50%(w/w)의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제, 총 지연 방출 비드의 약 20% 내지 약 70%(w/w)로 포함되는 불활성 코어, 총 지연 방출 비드의 약 1% 내지 약 35%(w/w)로 포함되는 즉시 방출 중합체 및 총 지연 방출 비드의 약 1% 내지 약 35%(w/w) 범위의 양의 지연 방출 장용 중합체를 포함한다. 하나의 측면에서, 지연 방출 비드는 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 약 20% 내지 약 30%(w/w), 불활성 코어 약 40% 내지 약 50%(w/w), 즉시 방출 중합체 약 10% 내지 약 16%(w/w) 및 지연 방출 중합체 약 13% 내지 약 20%(w/w)를 포함한다. 이러한 예의 추가의 반복에서, 지연 방출 pH 6.0 비드는 대략 1% 내지 대략 3%(w/w)의 가소제를 추가로 포함한다.
지연 방출 비드의 또다른 비제한적인 예는, 비드가 6.8 이상의 pH 수준에서 용해성을 갖는 것이다. 이러한 지연 방출 pH 6.8 비드는 전형적으로 전체 지연 방출 비드의 약 5% 내지 약 50%(w/w)의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제, 총 지연 방출 비드의 약 20% 내지 약 70%(w/w)로 포함되는 불활성 코어, 총 지연 방출 비드의 약 1% 내지 약 35%(w/w)로 포함되는 즉시 방출 중합체 및 총 지연 방출 비드의 약 1% 내지 약 35%(w/w) 범위의 양의 지연 방출 장용 중합체를 포함한다. 하나의 측면에서, 지연 방출 pH 6.8 비드는 약 20% 내지 약 30%(w/w)의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제, 약 40% 내지 약 50%(w/w)의 불활성 코어, 약 10% 내지 약 16%(w/w)의 즉시 방출 중합체 및 약 13% 내지 약 20%(w/w)의 지연 방출 중합체를 포함한다. 하나의 측면에서, 지연 방출 pH 6.8 비드는 약 23% 내지 약 27%(w/w)의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제, 약 40.5% 내지 약 43%(w/w)의 불활성 코어, 약 12% 내지 약 14%(w/w)의 즉시 방출 중합체 및 약 17% 내지 약 19%(w/w)의 하나 이상의 지연 방출 장용 중합체를 포함한다. 이러한 예의 추가의 반복에서, 지연 방출 pH 6.8 비드는 대략 1% 내지 대략 3%(w/w)의 가소제를 추가로 포함한다.
본 발명에 의해 고려되는 추가의 유형의 비드는 제어 방출 비드이다. 제어 방출 비드는 즉시 방출 비드를 당업계에 최근에 공지된 방법에 따라 제어 방출 중합체로 피복시켜 수득된 피복된 비드이다. 일반적으로, 제어 방출 비드는, 약물이 연장된 시간에 걸쳐 방출되도록, 비드로부터의 약물의 방출 속도를 감소시키는 하나 이상의 중합체를 함유한다. 제어 방출 비드는, 제어 방출 비드로부터의 방출이 용해 매질에 노출된 후 연장된 시간에 걸쳐 연속적인 반면 지연 방출 비드로부터의 방출은 일단 비드가 지연 방출 장용 중합체가 용해될 수 있는 pH에 노출되면 매우 신속하다는 점에서, 지연 방출 비드와는 상이하다. 일반적으로, 제어 방출 중합체 층의 조성은 방출이 대략 1시간 내지 대략 24시간 범위의 시간에 걸쳐 가능하도록 개질시킬 수 있다. 구체적으로, 제어 방출 제형은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 및 24시간에 걸쳐 활성 약물을 방출할 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, 제어 방출 비드는 대략 4시간 내지 대략 6시간 범위의 시간에 걸쳐 활성 화합물을 방출할 수 있는 조성으로 함유한다. 당해 양태의 제어 방출 비드는 일반적으로 약 5% 내지 약 40%(w/w)의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제, 약 20% 내지 약 50%(w/w)의 불활성 코어, 약 5% 내지 약 25%(w/w)의 즉시 방출 중합체, 약 10% 내지 약 50%(w/w) 제어 방출 중합체를 포함한다. 하나의 측면에서, 제어 방출 비드는 약 20% 내지 약 24%(w/w)의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제, 약 30% 내지 약 40%(w/w)의 불활성 코어, 약 9% 내지 약 13%(w/w)의 즉시 방출 중합체, 약 25% 내지 약 35%(w/w)의 제어 방출 중합체를 포함한다. 하나의 측면에서, 제어 방출 비드는 약 25% 내지 약 35%(w/w)의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제, 약 40% 내지 약 60%(w/w)의 불활성 코어, 약 12% 내지 약 18%(w/w)의 즉시 방출 중합체, 약 3% 내지 약 9%(w/w)의 제어 방출 중합체를 포함한다.
추가의 양태에서, 제어 방출 비드는 대략 10시간 내지 대략 12시간 범위의 시간에 걸쳐 활성 화합물을 방출할 수 있는 조성으로 함유한다. 당해 양태의 제어 방출 비드는 일반적으로 약 10% 내지 약 50%(w/w)의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제, 약 30% 내지 약 70%(w/w)의 불활성 코어, 약 5% 내지 약 25%(w/w)의 즉시 방출 중합체 및 약 1% 내지 약 15%(w/w)의 제어 방출 중합체를 포함한다. 하나의 측면에서, 제어 방출 비드는 약 25% 내지 약 35%(w/w)의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제, 약 40% 내지 약 60%(w/w)의 불활성 코어, 약 12% 내지 약 18%(w/w)의 즉시 방출 중합체 및 약 3% 내지 약 9%(w/w)의 제어 방출 중합체를 포함한다. 하나의 측면에서, 제어 방출 비드는 약 28% 내지 약 31%(w/w)의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제, 약 47% 내지 약 51%(w/w)의 불활성 코어, 약 14% 내지 약 16%(w/w)의 즉시 방출 중합체 및 약 5% 내지 약 7%(w/w)의 제어 방출 중합체를 포함한다.
본 발명에 의해 고려되는 추가의 유형의 비드는 지연-제어 방출 비드이다. 지연-제어 방출 비드는 상기한 지연 방출 비드와 상기한 제어 방출 비드의 특성을 조합하며, 중합체가 용해되는 pH 초과의 pH에 비드가 노출될 때까지 약물 방출을 지연시키고, 후속적으로 연장된 시간에 걸쳐 약물 방출을 연장시키는 것을 목표로 한다. 예시하기 위해, 제어 방출 비드는, 단독으로 투여되어, 전형적으로 섭취 직후 방출을 시작하여 연장된 시간에 걸쳐 활성 성분을 방출한다. 지연 방출 비드는, 단독으로 투여되어, 환경이 최소 pH 수준을 충족할 때까지 활성 성분의 방출을 시작하지 않는다. 예를 들면, 장에서의 pH 수준은 위에서의 pH 수준보다 높으므로, 지연 방출 비드는, 위에서와 같이 pH 수준이 낮은 영역에서는 활성 성분을 방출하지 않으면서, 일단 장에서 발견되는 pH 수준에 도달하면 활성 성분을 방출하도록 설계될 수 있다. 그러나, 일단 pH 수준이 개시되면, 약물 방출은 전형적으로 신속하다.
당해 양태에서, 지연 방출 중합체 층은, 제어 방출 중합체에 의해 허용되는 활성 성분의 연장된 방출이 지연-제어 방출 비드가 최소 pH 수준에 노출될 때까지 시작되지 않도록, 제어 방출 중합체 층을 캡슐화한다. 따라서, 당업계의 숙련가는 상기한 바와 같이, 비드가 일반적으로 약 5 내지 약 10에 이르는 pH 수준에 노출될 때까지 지연 방출 중합체가 용해되지 않도록, 지연-제어 방출 비드의 특징을 개질시킬 수 있음을 인지할 것이다. 추가로, 지연-제어 방출 비드는 상기한 바와 같이 약 1시간 내지 약 24시간 범위의 기간 동안 활성 성분을 방출하도록 설계될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, 지연-제어 방출 비드는 6.8 이상의 pH 수준에서 용해성을 갖는 지연 방출 장용 중합체 및 4 내지 6시간에 걸쳐 활성 화합물의 연장된 전달을 가능하게 하는 제어 방출 중합체를 함유한다. 당해 양태의 지연-제어 방출 비드는 일반적으로 약 5% 내지 약 35%(w/w)의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제, 약 20% 내지 약 50%(w/w)의 불활성 코어, 약 5% 내지 약 20%(w/w)의 즉시 방출 중합체, 약 5% 내지 약 20%(w/w)의 제어 방출 중합체 및 약 5% 내지 약 35%(w/w)의 지연 방출 장용 중합체를 포함한다. 하나의 측면에서, 지연-제어 방출 비드는 약 15% 내지 약 25%(w/w)의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제, 약 30% 내지 약 40%(w/w)의 불활성 코어, 약 8% 내지 약 14%(w/w)의 즉시 방출 중합체, 약 8% 내지 약 15%(w/w)의 제어 방출 중합체 및 약 13% 내지 약 22%(w/w)의 지연 방출 장용 중합체를 포함한다. 또다른 측면에서, 지연-제어 방출 비드는 20% 내지 약 23%(w/w)의 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제, 약 34% 내지 약 37%(w/w)의 불활성 코어, 약 10% 내지 약 12%(w/w)의 즉시 방출 중합체, 약 11% 내지 약 13%(w/w)의 제어 방출 중합체 및 약 17% 내지 약 20%(w/w)의 지연 방출 장용 중합체를 포함한다.
당업계의 숙련가는 본 발명의 다양한 조절 방출 비드가 당업계에 공지된 수단에 의해 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 비드의 비제한적인 제조방법의 예는 유동상 가공, 원심분리 과립화, 압축-구형화, 고전단 과립화, 용융 압출 및 용액 또는 현탁액 적층을 포함한다. 유동상 공정에서는, 즉시 방출 중합체를 물에 용해시키고, 미분화된 약물을 즉시 방출 중합체 용액에 현탁시킨다. 이어서, 이러한 현탁액을 불활성 구형 지지체 비드, 예를 들면, 당 구체 또는 미세결정성 셀룰로즈 구체에 분무한다. 대안적으로, 미분화되지 않은 약물을 즉시 방출 중합체 용액에 현탁시킬 수 있으며, 현탁액을 밀(mill)을 통해 통과시킬 수 있다. 원심분리 과립화 공정에서는, 불활성 비드를 과립기의 바닥에 있는 회전 디스크 상의 과립기에 배치한다. 미분화된 약물을 과립기에 도입하고, 즉시 방출 중합체의 용액을 동시에 분무한다. 압출 및 구형화는 즉시 방출 비드의 또다른 제조방법이고, 여기서, 약물을 무수 부형제와 혼합하고, 결합제 용액을 가하여 습윤-매스화시키고, 압출시켜 스파게티형 가닥을 형성한다. 그후, 압출물을 초핑(chopping)시키고, 구형화기(spheronizer)를 사용하여 조밀한 구형 비드로 전환시킨다. 비드의 또다른 제조방법은 고전단 과립화를 포함한다. 고전단 과립화는 활성 성분 및 기타 성분을 건식 혼합함을 포함한다. 그후, 혼합물을 고전단-과립기/혼합기에서 결합제 용액을 첨가하여 습윤시킨다. 과립은 혼합 및 밀링의 조합된 작용에 의해 습윤 후 혼련시킨다. 이어서, 생성된 과립 또는 펠렛을 건조시키고 체질한다. 추가의 방법은 용융-압출 또는 용융-과립화를 포함한다. 이러한 공정들은 일반적으로 통상적으로 고체 소수성 결합제 물질, 예를 들면, 왁스 또는 유사 물질을 용융시키고, 그 안에 분말상 약물을 혼입시킴을 포함한다. 제어 또는 연장 방출 용량형을 수득하기 위해, 추가의 소수성 방출 물질, 예를 들면, 에틸셀룰로즈 또는 수불용성 아크릴 중합체를 용융된 왁스 소수성 결합제 물질에 혼입할 수 있다. 또한, 용액 또는 현탁액 적층은 결합제를 갖거나 갖지 않는 활성 성분 용액 또는 분산액을 유동상 프로세서 또는 기타의 적합한 장치에서 특정 입자 크기를 갖는 출발 시드에 분무하는 공정을 포함한다. 이에 따라, 약물이 출발 시드의 표면 상에 피복된다. 약물-부하된 펠렛을 추가의 용도를 위해 건조시킨다.
약제학적 용량형
별개의 활성 방출 프로파일을 갖는 본원에 기재된 각종 유형의 비드를 단일 또는 다중 약제학적 용량형에서 배합하여 본원에 기재된 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제의 펄스 약물 전달을 제공할 수 있음은 당업계의 숙련가에 의해 이해될 것이다. 즉시 방출 비드, 지연 방출 비드, 제어 방출 비드 및 지연-제어 방출 비드의 다양한 조합을 사용하여 별개의 방출 프로파일을 부여할 수 있다. 본원에 기재된 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제의 분포를 위한 즉시 방출, 지연 방출, 제어 방출 및 지연-제어 방출 비드의 가능한 조합은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 즉시 방출 비드 및 6.8 이상의 pH 수준에서 용해성을 갖는 지연 방출 비드 둘 다를 함유하는 단일 약제학적 조성물을 포함한다. 당해 양태의 약제학적 조성물은 상기 조성물 총 중량의 대략 20% 내지 대략 40%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드 및 상기 조성물 총 중량의 대략 60% 내지 대략 80%(w/w)의 범위의 양의 pH 6.8 지연 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 포함한다.
즉시 방출 비드는, a.) 상기 즉시 방출 비드 중량의 약 50% 내지 약 55%(w/w) 범위의 양의 불활성 코어; 및 b.) 불활성 코어를 캡슐화시키는, 상기 즉시 방출 비드 중량의 약 45% 내지 약 50%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 층[상기 즉시 방출 층은 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제와 결합제, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 또는 하이드록시프로필 셀룰로즈와의 혼합물(하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제의 비는 약 1.5 내지 약 3의 범위이다)을 포함한다]을 포함한다. 저치환도 하이드록실프로필 셀룰로즈(L-HPC)와 같은 불용성 붕해제를 활성제의 방출을 가속시키기 위해 가할 수 있다.
pH 6.8 지연 방출 비드는, a.) 상기 지연 방출 비드 중량의 약 40.5% 내지 약 43%(w/w) 범위의 양의 불활성 코어; b.) 불활성 코어를 캡슐화시키는, 상기 지연 방출 비드 중량의 약 35% 내지 약 40%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 층(상기한 바와 같음)(하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제의 비는 약 1.5 내지 약 3의 범위이다); c.) 상기 지연 방출 비드의 약 17% 내지 약 20%(w/w) 범위의 양의, 즉시 방출 층을 캡슐화시키는 지연 방출 장용 중합체 층(상기 지연 방출 장용 중합체는 메타크릴산 공중합체 타입 A와 메타크릴산 공중합체 타입 B의 혼합물을 대략 0.1 내지 대략 0.5 범위의 비로 포함한다); 및 d.) 상기 지연-제어 방출 비드 중량의 약 1% 내지 약 3%(w/w) 범위의 양의 가소제를 포함한다. 약제학적 조성물의 하나의 측면에서, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제는 페북소스타트를 포함하고, 가소제는 트리에틸 시트레이트를 포함한다. 또다른 측면에서, 약제학적 조성물 중의 크산틴 옥시다제 억제제는 알로푸리놀을 포함하고, 가소제는 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
본 발명의 또다른 양태에서, 약제학적 용량형은, 즉시 방출 비드, 6.0 이상의 pH 수준에서 용해성을 갖는 지연 방출 비드 및 6.8 이상의 pH 수준에서 용해성을 갖는 지연 방출 비드를 함유하는 단일 약제학적 조성물을 포함한다. 당해 양태의 약제학적 조성물은 상기 조성물 총 중량의 대략 25% 내지 대략 35%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드, 상기 조성물 총 중량의 대략 25% 내지 대략 35%(w/w) 범위의 양의 pH 6.0 지연 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드, 및 상기 조성물 총 중량의 대략 35% 내지 대략 45%(w/w) 범위의 양의 pH 6.8 지연 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 포함한다.
즉시 방출 비드는, a.) 상기 즉시 방출 비드 중량의 약 50% 내지 약 55%(w/w) 범위의 양의 불활성 코어; 및 b.) 불활성 코어를 캡슐화시키는, 상기 즉시 방출 비드 중량의 약 45% 내지 약 50%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 층[상기 즉시 방출 층은 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제와 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와의 혼합물(하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제의 비는 약 1.5 내지 약 3의 범위이다)을 포함한다]을 포함한다.
지연 방출 pH 6.0 비드는, a.) 지연 방출 pH 6.0 비드 중량의 약 40.5% 내지 약 43%(w/w) 범위의 양의 불활성 코어; b.) 불활성 코어를 캡슐화시키는, 지연 방출 pH 6.0 비드 중량의 약 35% 내지 약 40%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 층[상기 즉시 방출 층은 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제와 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와의 혼합물(하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제의 비는 약 1.5 내지 약 3의 범위이다)을 포함한다]; c.) 즉시 방출 층을 캡슐화시키는, 상기 지연 방출 비드의 약 17% 내지 약 19%(w/w) 범위의 양의, 지연 방출 장용 중합체를 포함하는 지연 방출 pH 6.0 장용 중합체 층(상기 지연 방출 pH 6.0 장용 중합체는 메타크릴산 공중합체 타입 A를 포함한다); 및 d.) 상기 지연-제어 방출 비드 중량의 약 1% 내지 약 3%(w/w) 범위의 양의 가소제를 포함한다.
두 가지 유형의 비드, 즉, 즉시 방출 및 pH 6.0 지연 방출 비드를, 편의상 pH 6.0 지연 방출 피막의 상부에 즉시 방출 피막을 도포함으로써, 단일 비드로 되도록 함께 배합할 수 있다. 생성되는 조성물은 a.) 조합된 즉시 방출-지연 방출 pH 6.0 비드 중량의 약 25% 내지 약 35%(w/w) 범위의 양의 불활성 코어; b.) 불활성 코어를 캡슐화시키는, 합한 비드 중량의 약 25% 내지 약 31%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 층[상기 즉시 방출 층은 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈의 혼합물을 포함한다]; c.) 상기 지연 방출 비드의 약 11% 내지 약 15%(w/w) 범위의 양의, 지연 방출 장용 중합체를 포함하는 상기 즉시 방출 층을 캡슐화하는 지연 방출 pH 6.0 장용 중합체 층(상기 지연 방출 pH 6.0 장용 중합체는 메타크릴산 공중합체 타입 A를 포함한다); d.) 상기 지연-제어 방출 비드 중량의 약 1% 내지 약 3%(w/w) 범위의 양의 가소제; 및 e.) 상기 합한 비드 중량의 약 23% 내지 약 29%(w/w) 범위의 양의, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제와 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈의 혼합물을 포함하는 즉시 방출 오버코트 층을 함유한다.
지연 방출 pH 6.8 비드는, a.) 상기 지연 방출 비드 중량의 약 40.5% 내지 약 43%(w/w) 범위의 양의 불활성 코어; b.) 불활성 코어를 캡슐화시키는, 상기 지연 방출 비드 중량의 약 35% 내지 약 40%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 층[상기 즉시 방출 층은 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제와 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와의 혼합물(하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제의 비는 약 1.5 내지 약 3의 범위이다)을 포함한다]; c.) 즉시 방출 층을 캡슐화시키는, 지연 방출 pH 6.8 비드의 약 17% 내지 약 20%(w/w) 범위의 양의, 지연 방출 장용 중합체를 포함하는 지연 방출 pH 6.8 장용 중합체 층(상기 지연 방출 장용 중합체는 메타크릴산 공중합체 타입 A와 메타크릴산 공중합체 타입 B의 혼합물을 대략 0.1 내지 대략 0.5 범위의 비로 포함한다); 및 d.) 상기 지연-제어 방출 비드 중량의 약 1% 내지 약 3%(w/w) 범위의 양의 가소제(상기 가소제는 트리에틸 시트레이트를 포함한다)를 포함한다. 약제학적 조성물의 또다른 측면에서, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제는 페북소스타트를 포함하고, 가소제는 트리에틸 시트레이트를 포함한다. 당해 약제학적 조성물의 여전히 또다른 측면에서, 크산틴 옥시다제 억제제는 알로푸리놀을 포함하고, 가소제는 트리에틸 시트레이트를 포함한다. 본 발명의 추가의 양태에서, 약제학적 조성물은 즉시 방출 비드와 지연-제어 방출 비드를 함유하는 단일 약제학적 조성물을 포함하며, 이때, 지연 방출 중합체는 적어도 6.8의 pH 수준에서 용해성을 갖고 대략 4 내지 6시간의 제어 방출 속도를 갖는다. 당해 양태의 약제학적 조성물은 상기 조성물 총 중량의 대략 20% 내지 대략 40%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드 및 상기 조성물 총 중량의 대략 60% 내지 대략 80%(w/w) 범위의 양의, 6.8 이상의 pH 수준에서 용해성을 갖고 약 4시간 내지 약 6시간의 기간에 걸쳐 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제의 연장 방출을 제공하는 지연-제어 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 포함한다. 예를 들면, 하나의 측면에서, 약제학적 조성물은 상기 조성물 총 중량의 대략 20%(w/w)의 양의 즉시 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드 및 상기 조성물 총 중량의 대략 80%(w/w)의 양의 pH 6.8에서 방출되는 지연 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 포함한다. 또다른 측면에서, 약제학적 조성물은 상기 조성물 총 중량의 대략 25%(w/w)의 양의 즉시 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드 및 상기 조성물 총 중량의 대략 75%(w/w)의 양의 pH 6.8에서 방출되는 지연 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 포함한다. 여전히 또다른 측면에서, 약제학적 조성물은 상기 조성물 총 중량의 대략 30%(w/w)의 양의 즉시 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드 및 상기 조성물 총 중량의 대략 70%(w/w)의 양의 pH 6.8에서 방출되는 지연 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 포함한다. 여전히 또다른 측면에서, 약제학적 조성물은 상기 조성물 총 중량의 대략 40%(w/w)의 양의 즉시 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드 및 상기 조성물 총 중량의 대략 60%(w/w)의 양의 pH 6.8에서 방출되는 지연 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 포함한다.
즉시 방출 비드는, a.) 상기 즉시 방출 비드 중량의 약 50% 내지 약 55%(w/w) 범위의 양의 불활성 코어; 및 b.) 불활성 코어를 캡슐화시키는, 상기 즉시 방출 비드 중량의 약 45% 내지 약 50%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 층[상기 즉시 방출 층은 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제와 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와의 혼합물(하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제의 비는 약 1.5 내지 약 3의 범위이다)을 포함한다]을 포함한다.
지연-제어 방출 비드는, a.) 상기 지연-제어 방출 비드 중량의 약 34% 내지 약 37%(w/w) 범위의 양의 불활성 코어; b.) 불활성 코어를 캡슐화시키는, 상기 지연-제어 방출 비드 중량의 약 31% 내지 약 34%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 층[상기 즉시 방출 층은 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제와 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와의 혼합물(하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제의 비는 약 1.5 내지 약 2.5의 범위이다)을 포함한다]; c.) 즉시 방출 층을 캡슐화시키는, 상기 지연-제어 방출 비드 중량의 약 10% 내지 약 14%(w/w) 범위의 양의, 제어 방출 중합체를 포함하는 제어 방출 층(상기 제어 방출 중합체는 에틸셀룰로즈 수성 분산액과 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈의 혼합물을 포함하고, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 에틸셀룰로즈 분산액의 비는 약 1.5 내지 약 3의 범위이다); d.) 상기 지연-제어 방출 비드 중량의 약 17.5% 내지 약 20%(w/w) 범위의 양의, 지연 방출 pH 6.8 중합체를 포함하는 제어 방출 층을 캡슐화시키는 지연 방출 pH 6.8 층(상기 지연 방출 pH 6.8 중합체는 메타크릴산 공중합체 타입 A와 메타크릴산 공중합체 타입 B의 혼합물을 포함하고, 상기 공중합체 타입 B에 대한 상기 공중합체 타입 A의 비는 약 0.1 내지 약 0.5의 범위이다); 및 e.) 상기 지연-제어 방출 비드 중량의 약 1% 내지 약 3%(w/w) 범위의 양의 가소제(상기 가소제는 트리에틸 시트레이트를 포함한다). 약제학적 조성물의 하나의 측면에서, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제는 페북소스타트를 포함하고, 가소제는 트리에틸 시트레이트를 포함한다. 당해 약제학적 조성물의 또다른 측면에서, 크산틴 옥시다제 억제제는 알로푸리놀을 포함하고, 가소제는 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
본 발명의 여전히 또다른 양태에서, 약제학적 조성물은 대략 10시간 내지 대략 12시간에 걸쳐 활성제를 방출할 수 있는 제어 방출 비드 및 즉시 방출 비드를 함유하는 단일 약제학적 조성물을 포함한다. 당해 양태의 약제학적 조성물은 일반적으로 상기 조성물 총 중량의 대략 10% 내지 대략 30%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드 및 상기 조성물 총 중량의 대략 70% 내지 대략 90%(w/w) 범위의 양의, 약 10시간 내지 약 12시간에 걸쳐 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제의 연장된 방출을 제공하는 제어 방출 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제 비드를 포함한다.
즉시 방출 비드는, a.) 상기 즉시 방출 비드 중량의 약 50% 내지 약 55%(w/w) 범위의 양의 불활성 코어; 및 b.) 불활성 코어를 캡슐화시키는, 상기 즉시 방출 비드 중량의 약 45% 내지 약 50%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 층[상기 즉시 방출 층은 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제와 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와의 혼합물(하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제의 비는 약 1.5 내지 약 3의 범위이다)을 포함한다]을 포함한다.
10시간 내지 12시간 제어 방출 비드는, a.) 상기 제어 방출 비드 중량의 약 47% 내지 약 51%(w/w) 범위의 양의 불활성 코어; b.) 상기 불활성 코어를 캡슐화하는, 상기 제어 방출 비드 중량의 약 42% 내지 약 48%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 층[상기 즉시 방출 층은 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제와 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와의 혼합물(하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 크산틴 옥시다제 억제제의 비는 약 1.5 내지 약 2.5의 범위이다)을 포함한다]; 및 c.) 즉시 방출 층을 캡슐화시키는, 상기 제어 방출 비드 중량의 약 4% 내지 약 8%(w/w) 범위의 양의, 제어 방출 중합체를 포함하는 제어 방출 층(상기 제어 방출 중합체는 에틸셀룰로즈와 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈의 혼합물을 포함하고, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 에틸셀룰로즈는 약 1 내지 약 2의 범위이다)을 포함한다. 약제학적 조성물의 또다른 측면에서, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제는 페북소스타트를 포함한다. 당해 약제학적 조성물의 여전히 또다른 측면에서, 크산틴 옥시다제 억제제는 알로푸리놀을 포함한다.
당업계의 숙련가는 본원에 기재된 다양한 양태 및 용량형은 당업계에 공지된 어떠한 용량형도 함유할 수 있음을 인지할 것이다. 하나의 측면에서, 용량형은 환제, 정제 및 캡슐제를 포함한다. 또한, 약제학적 조성물은 대략 5mg 내지 대략 240mg 범위의 상기 조성물 총 중량을 가질 수 있다. 하나의 측면에서, 전체 약제학적 조성물 중량(총 중량)은 대략 60mg 내지 대략 100mg을 포함한다. 또다른 측면에서, 총 약제학적 조성물 중량은 대략 80mg이다.
치료 방법
본 발명의 용량형은 각종 질환 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 용량형이 페북소스타트를 함유하는 경우, 이러한 용량형은, 이에 제한되지 않지만, 통풍, 고요산혈증, 전립선염, 염증성 장 질환, QT 간격 연장, 심근 경색, 심장 비대, 고혈압, 신결석증, 신장 장애, 만성 신장 질환, 대사 증후군("X 증후군"이라고도 하며, 복부 비만, 동맥경화성 이상지질혈증, 인슐린 내성, 내당능 장애, 전혈전 상태 또는 전염증 상태 중의 하나 이상을 포함함), 당뇨병, 당뇨병성 신증, 울혈성 심부전 등의 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 질환 상태 중의 하나를 앓고 있는 대상, 및 상기 질환 상태 중의 하나의 치료가 필요한 대상에게 유효량(또는 치료학적 유효량)의 본 발명의 용량형을 투여하여 상기 질환 상태를 치료할 수 있다.
본 발명의 용량형이 알로푸리놀 또는 옥시푸리놀을 함유하는 경우, 이러한 용량형은, 이에 제한되지 않지만, 통풍, 고요산혈증, 전립선염, 염증성 장 질환, QT 간격 연장, 심근 경색, 심장 비대, 고혈압, 신결석증, 신장 장애, 만성 신장 질환, 대사 증후군("X 증후군"이라고도 하며, 복부 비만, 동맥경화성 이상지질혈증, 인슐린 내성, 내당능 장애, 전혈전 상태 또는 전염증 상태 중의 하나 이상을 포함함), 당뇨병, 당뇨병성 신증, 울혈성 심부전 등과 같은 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 질환 상태 중의 하나를 앓고 있는 대상 및 상기 질환 상태 중의 하나의 치료가 필요한 대상에게 유효량(또는 치료학적 유효량)의 본 발명의 용량형을 투여하여 상기 질환 상태를 치료할 수 있다.
이에 제한되지 않지만, 예의 방법으로, 본 발명의 실시예가 이하에 제공될 것이다.
실시예 1 : 높은 크산틴 옥시다제 억제 수준을 수득하는 방법 - 비교 실시예
건강한 사람 대상에서, 경구 투여된 페북소스타트의 대부분은 대략 1시간내에 흡수된다(즉, tmax는 대략 1시간이다). 또한, 혈장으로부터의 페북소스타트의 경구 청소율(oral clearance)은 대략 7.3-15.1 L/hr이고, 유효 반감기는 대략 6시간이다. 사실상, 약물은 혈중 알부민에 매우 잘 결합되며(~99.3%), 대략 0.7 L/kg의 분포의 낮은 내지 중간의 겉보기 용적을 갖는 것으로 보인다.
페북소스타트의 비교적 짧은 유효 반감기에도 불구하고, 임상 연구에서는 10mg만큼 적은 페북소스타트를 함유하는 즉시 방출 제형의 1일 1회 투약이 건강한 대상에서 혈청 요산 농도의 변동을 최소한으로 하면서 요산 농도를 낮추는 것으로 나타났다. 이것은 페북소스타트의 혈장 농도(PK 마커)와 혈청 요산 농도(PD 마커) 간의 약동학적(PK) - 약력학적(PD) 관계의 특성으로 인한 것이다. 10mg만큼 적은 페북소스타트를 함유하는 즉시 방출 제형의 1일 1회 투약이 낮은 혈청 요산 농도(즉, 7mg/dL)를 갖는 통풍 환자에 대해 혈청 요산 농도를 효과적으로 감소시키고 치료학적 목표치(즉, <6 mg/dL)로 유지시킬 것으로 예상되지만, 이러한 용량형은 다중 투약 후에도 투약 간격(즉, 24시간) 동안 크산틴 옥시다제 효소의 높은 억제도, 즉, 80% 이상의 억제도를 유지하지 못한다.
하기 표 1은 페북소스타트를 포함하는 1기, 다중-용량, 무작위화된, 위약-조절된, 이중-맹검, 단일-중심, 다중-위치 용량-단계적 확대 연구로부터의 결과를 보여준다. 당해 연구에서는 건강한 대상에서의 페북소스타트의 약동학과 약력학을 평가하였다. 당해 연구에서, 페북소스타트의 즉시 방출 용량형의 경구 용량은 1일 1회(이하 "QD") 10mg 내지 1일 1회 240mg 및 1일 2회(이하 "BID") 30mg이었다. 페북소스타트 및 대사산물, 요산, 크산틴 및 하이포크산틴 농도 측정을 위해 혈장, 혈청 및 뇨 샘플을 수집하였다. 샘플은 고성능 액체 크로마토그래피로 분석하였다.
Figure pct00008
a AUC는 각각 1일째(QD & BID), 14일째(QD) 및 14일째(BID)에 대한 AUC∞, AUC24 및 AUC12를 나타낸다.
b 산술 평균(조화 평균)
또한, 건강한 대상에서 70mg 및 120mg의 페북소스타트를 함유하는 즉시 방출 용량형을 다중 투약한지 12, 16 및 24시간(투약 후) 후의 크산틴 옥시다제의 억제율을 아래 식 1을 사용하여 계산하였다. 이러한 계산의 결과를 아래에 논의된 식 2에 삽입하며, 식 2의 결과는 아래 표 2에 열거되어 있다:
[식 1] - 크산틴 옥시다제("XOD")의 억제율("% 억제")
Figure pct00009
여기서, C = 혈장 중의 페북소스타트의 혈장 농도, fu = 혈장 중의 페북소스타트의 유리 분율, Ki = 페북소스타트의 크산틴 옥시다제 억제 상수.
페북소스타트의 혈장 농도는 검증된 고성능 액체 크로마토그래피와 형광 검출을 사용하여 측정할 수 있다(참조: Biopharmaceutics Coordinating Committee in the Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for industry: bioanalytical method validation. May 2001 and Mayer, M. et al., American Journal of Therapeutics, 12:22-34 (2005), 각각 본원에 참고로 인용되어 있음). 혈장 샘플 0.5mL의 정량 하한치는 페북소스타트에 대해 0.01㎍/mL이었다.
fu는 당업계에 널리 공지되어 있는 평형 투석 기술을 사용하여 1㎍/mL의 공칭 농도에서의 14C 페북소스타트의 시험관내 결합을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들면, 페북소스타트에 대한 fu %는 정상 환자에서는 0.9 ± 0.2인 것으로 계산되었고, 심각한 신장 장애를 가진 환자에서는 1.2 ± 0.2인 것으로 계산되었다(참조: Mayer, M. et al., American Journal of Therapeutics, 12:22-34 (2005), 본원에 참고로 인용되어 있음). 다수의 대상이 참여한 또다른 연구에서, 혈장 중의 페북소스타트의 유리 분율 %는 대상의 남성, 여성, 어린이 및 노인 그룹에서 0.7 ± 0.1인 것으로 계산되었다(참조: Khosravan R., et al, Clinic. Pharmacology & Therapeutics, P50 (2005), 본원에 참고로 인용되어 있음).
페북소스타트에 대한 Ki는 문헌[참조: Osada Y., et al., European J. Pharmacology, 241: 183-188 (1993), 본원에 참고로 인용되어 있음]에 기재된 바와 같은 크산틴 옥시다제 분석을 사용하여 측정하였다. 보다 구체적으로, 페북소스타트에 대한 Ki는 각각 0.7nM 및 0.6nM인 것으로 측정되었다(참조: Osada Y., et al., European J. Pharmacology, 241: 183-188 (1993) and Takano, Y., et al., Life Sciences, 76: 1835-1847 (2005)). 페북소스타트에 대한 Ki는 당업계에서 0.6nM인 것으로 공지되어 있다(참조: Takano, Y., et al., Life Sciences, 76: 1835-1847 (2005), 본원에 참고로 인용되어 있음).
또한, 크산틴 옥시다제 활성의 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 99% 억제를 나타내는 페북소스타트의 농도는 아래 식 2를 사용하여 계산하였다(식 1을 사용하여 위에 이루어진 계산을 기초로 함). 모든 용량 용법에 대한 이러한 계산의 결과가 아래 표 2에 열거되어 있다.
[식 2]
Figure pct00010
여기서, C = 혈장 중의 페북소스타트의 혈장 농도, fu = 혈장 중의 페북소스타트의 유리 분율, 및 Ki = 페북소스타트의 크산틴 옥시다제 억제 상수.
Figure pct00011
* 80mg 데이터는 모의 억제율을 계산하는데 사용된 모의 데이터의 결과이다.
표 2에 나타난 바와 같이, 대상이 고용량의 페북소스타트(120mg)를 제공받은 경우에도, 크산틴 옥시다제 효소의 적어도 80% 억제가 16시간 이상 동안 제공되지 못하였다. 또한, 페북소스타트의 즉시 방출 용량형 120mg를 포함하는 또다른 연구에서는 이러한 용량형이 약 3.9 및 약 4.2㎍/mL의 Cmax를 제공하고, 크산틴 옥시다제의 적어도 80% 억제를 약 14시간 동안 나타내는 것으로 입증되었다. 페북소스타트의 즉시 방출 용량형 240mg을 포함하는 추가의 연구에서는 이러한 용량형이 10.2㎍/mL의 Cmax를 제공하고, 크산틴 옥시다제의 적어도 80% 억제를 약 22시간 동안 나타내는 것으로 입증되었다. 따라서, 이러한 결과를 고려하여, 본 발명자들은 본 발명의 조절 방출 용량형을 구상하였다. 이러한 용량형은 환자 순응도를 손상시키지 않으면서 높은 (적어도 80%) 크산틴 옥시다제 억제 수준을 16시간 이상 나타낸다. 본 발명의 용량형은 고용량의 페북소스타트(즉, 120mg 및 240mg QD)와 비교하여 유사하거나 보다 낮은 총 혈장 노출 수준에서 높은 크산틴 옥시다제 효소 억제 수준을 유지한다.
실시예 2: 연장 방출 페북소스타트 제형에 대한 추정된 혈장 프로파일
실시예 1에 포함된 즉시 방출 페북소스타트 제형에 관한 약동학적 데이터를 고려하여, 본 발명자들은 각종 연장 방출 제형에 대한 추정된 혈장 프로파일을 전개하였다. 구체적으로, 본 발명자들은 3가지 유형의 제형에 대한 추정된 혈장 프로파일을 전개하였다: 연장 방출 제형, 2-펄스 제형 및 3-펄스 제형. 연장 방출 제형에 대한 혈장 프로파일 정보는 시간 경과에 따라 일정한 속도로 페북소스타트 방출을 제공하는 중합체성 성분을 갖는 제형을 기초로 하며, 매트릭스 제형과 같은 기술을 도입할 수 있다. 추정된 2-펄스 제형 데이터는 즉시 방출 비드 및 대략 5시간 후 페북소스타트를 방출하는 비드를 갖는 페북소스타트 제형을 기초로 한다. 추정된 3-펄스 제형 데이터는 즉시 방출 비드, 대략 5시간 후 페북소스타트를 방출하는 비드 및 대략 10시간 후 페북소스타트를 방출하는 비드를 갖는 페북소스타트 제형을 기초로 한다. 각종 제형에 대해 추정된 혈장 프로파일은 표 3에서 찾아볼 수 있다. 표 3에 나타낸 즉시 방출 제형에 속하는 혈장 프로파일 정보는 임상 시험에서 수득된 실제 데이터를 나타낸다는 것에 주목해야 한다.
Figure pct00012
* 즉시 방출 제형에 대한 혈장 프로파일은 실제 데이터를 나타내며, 추정치가 아니다.
실시예 3: 위장관의 다양한 위치에서 방출된 페북소스타트의 생체이용률
본 발명자들은, 즉시 방출 용량형의 생체이용률과 비교하여, 12명의 건강한 남성 대상의 소장 근위부, 소장 원위부 및 결장에서 방출되는 80mg 페북소스타트의 상대적인 생체이용률을 시험하였다.
대상은 표 4에 나타낸 바와 같이 동일한 숫자로 4가지 용법 순서 중의 하나에 무작위로 선정하였다. 대상 모두는 무작위화 일정에 따라 교차 방식으로 용법을 제공받았다. 대상 용량 방출 문제가 용법 반복을 필요로 하는 경우에는 추가 기간(대상당 2까지)을 추가하였다. 기간내의 용량과 후속 기간내의 다음 용량 사이에 적어도 7일의 워쉬아웃(washout) 간격이 있었다.
Figure pct00013
용법 A: 페북소스타트 80mg 즉시 방출 정제(기준)
용법 B: 소장 근위부에서 방출되는 80mg 페북소스타트 약물 성분을 함유하는 인델리사이트(InteliSite) 캡슐
용법 C: 소장 원위부에서 방출되는 80mg 페북소스타트 약물 성분을 함유하는 인델리사이트 캡슐
용법 D: 결장에서 방출되는 80mg 페북소스타트 약물 성분을 함유하는 인델리사이트 캡슐
각 기간의 1일째에 투약하기 전(0시간), 임상시험 제품(investigational product)이 용법 B, C 및 D에 대해 인텔리사이트 캡슐로부터 방출되기 전(0시간 전활성화) 및 위장관의 선택된 단편에서 정제 투약 또는 페북소스타트의 방출 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 30 및 36시간째에 혈액 샘플을 입수하였다. 페북소스타트의 혈장 농도는 PPD(제조원: Richmond, VA)에서 양이온 전기분무 이온화를 사용하는 질량 분광 검출을 갖는 검증된 액체 크로마토그래피 분석을 사용하여 EDTA-처리된 샘플로부터 측정하였다. 당해 방법은 100-㎕ 분취량의 혈장의 아세토니트릴을 사용한 단백질 침전을 이용하며, 검출 하한치는 10.0ng/mL이다.
페북소스타트에 대한 약동학적 파라미터는 표준 비구획 방법을 사용하여 추정하였다. 계산은 WinNonlin Pro Version 5.2(Mountain View, CA, USA)를 사용하여 수행하였다. 약동학적 파라미터 추정치에 대한 기술적 통계를 산정하였다. 분산분석(ANOVA)을 순서, 순서내에 중첩된 대상, 기간 및 용법을 인자로 하는 페북소스타트 Tmax 및 Cmax의 자연 로그, AUC(O-tlqc) 및 AUC(O-inf)에 대해 수행하였다. 페북소스타트의 생체이용률에 대한 소장 근위부, 소장 원위부 및 결장에서의 방출의 효과는 각각 용법 B 대 용법 A, 용법 C 대 용법 A 및 용법 D 대 용법 A의 페북소스타트 Cmax와 AUC에 대한 중심값의 비에 대한 90% 신뢰구간 및 점 추정치(point estimates)를 통해 평가하였다. 부적절한 캡슐 방출을 갖는 대상은 예정된 순서가 끝난 후 2회의 추가 기간까지 반복하도록 하였다. ANOVA 목적을 위해, 부적절한 캡슐 방출을 갖는 기간으로부터의 빠뜨리거나 불완전한 데이터는 해당 용법에 대해 원래 계획되었던 기간을 사용하여 상응하는 반복 기간으로부터의 데이터로 대체하였다.
각각의 용법 및 흡수 부위에 대한 평균 혈장 페북소스타트 농도-시간 프로파일(선형 및 로그-선형 포맷)이 도 1에 도시되어 있다. 모든 4개 기간 동안의 페북소스타트 80mg의 단일 용량 후의 페북소스타트에 대한 평균 약동학적 파라미터 추정치의 요약이 표 5에 나타내어져 있다. 각각의 대상로부터의 모든 페북소스타트 혈장 농도를 약동학적 파라미터 추정에 사용하지만, 대상 017-JDF(무작위화 번호 112)는 다른 모든 대상과 비교할 때 소장의 원위부(용법 C)로의 약물 제품의 명백한 지연(대략 3시간) 방출 때문에 혈장 노출(Cmax 및 AUC)이 상당히 더 적었다. 대상 017-JDF 장 원위부 방출은 모든 다른 원위부 방출의 5-13%의 페북소스타트 Cmax 값 및 12-28%의 AUC 값을 제공하였다. 따라서, 이러한 대상에 대한 장 원위부 방출로부터의 데이터는 통계학적 분석에 포함시키지 않았다.
Figure pct00014
용법 A: 페북소스타트 80mg 즉시 방출 기준
용법 B: 페북소스타트 80mg 장 근위부 방출
용법 C: 페북소스타트 80mg 장 원위부 방출
용법 D: 페북소스타트 80mg 결장 방출
소장 근위부(용법 B) 또는 소장 원위부(용법 C)에서 방출되는 페북소스타트 80mg의 투여 후, 평균 Tmax 값은, 즉시 방출 정제(용법 A)와 비교할 때, 각각 65% 및 49% 더 짧았다(대상 017-JDF의 46%는 배제함). 결장(용법 D)에서, 평균 Tmax는 즉시 방출 정제(용법 A)의 2배 이상이었다. 페북소스타트가 소장 근위부(용법 B) 또는 원위부(용법 C)에서 방출되는 경우(대상 017-JDF와 관계없이), 두 가지 평균 Cmax 값 모두는 즉시 방출 정제(용법 A)로부터 수득된 평균 Cmax 값과 대략 동일한 반면; 결장 방출(용법 D)에 대한 페북소스타트 평균 Cmax 값은 즉시 방출 정제(용법 A)로부터의 평균 Cmax 값의 14%이었다. 평균 페북소스타트 AUC 값은 일반적으로 장 근위부(용법 B)에서 및 즉시 방출 정제(용법 A)로부터의 페북소스타트 방출 후 유사하지만, 원위부(용법 C) 방출의 겨우, 평균 AUC 값은, 즉시 방출 정제(용법 A) 평균 AUC 값과 비교할 때, 75%로 감소하였다(대상 017-JDF를 배제할 경우 81%). 결장(용법 D)에서의 페북소스타트 방출 후, 평균 AUC 값은 즉시 방출 정제(용법 A)로부터의 AUC 값의 대략 35%이었다.
페북소스타트 즉시 방출(용법 A)과 비교하여 투여된 페북소스타트(용법 B, C 및 D)의 생체이용률에 대한 통계학적 평가는 Cmax, AUC(O-tlqc) 및 AUC(O-inf)에 대한 중심값의 비에 대한 90% 신뢰 구간 및 점 추정치를 통해 평가하였으며, 표 6에 요약되어 있다(대상 017-JDF 장 원위부 방출 데이터는 배제함).
Figure pct00015
용법 A: 페북소스타트 80mg 즉시 방출 기준
용법 B: 페북소스타트 80mg 장 근위부 방출
용법 C: 페북소스타트 80mg 장 원위부 방출
용법 D: 페북소스타트 80mg 결장 방출
12명의 대상(11명은 장 원위부 방출 - 용법 C)로부터의 데이터를 기초로 하여, 즉시 방출 정제(용법 A)로서의 투약과 비교하여 페북소스타트 80mg을 소장 근위부, 소장 원위부 또는 결장(각각 용법 B, C 또는 D)에서 투여하였을 때 중심값의 비에 대한 90% 신뢰 구간은 페북소스타트 Cmax, AUC(O-tlqc) 또는 AUC(O-inf)에 대해 0.80 내지 1.25의 생물학적 동등성 한계(bioequivalence limit)를 벗어났다. 근위부(B) 및 원위부(용법 C) 방출에 대한 페북소스타트 Cmax 중심값은 즉시 방출 정제(용법 A) 후의 Cmax 중심값보다 각각 대략 7% 및 6% 더 높았다. 근위부 방출(용법 B) 또는 원위부 방출(용법 C)에 대한 AUC 중심값은 즉시 방출 정제(용법 A) 후의 값과 비교하여 각각 약 3% 및 16%까지 감소하였다. 결장 방출(용법 D)에 대한 페북소스타트 Cmax, AUC(O-tlqc) 및 AUC(O-inf) 중심값은 각각 즉시 방출 정제(용법 A) 후의 값의 14%, 35% 및 37%이었다.
따라서, 12명의 건강한 남성 대상(소장 원위부 방출에 대한 대상 017-JDF 제외)에서 소장 근위부, 소장 원위부 또는 결장(용법 B, C 또는 D)에서 방출되는 페북소스타트 80mg의 단일 용량 경구 투여 후, 페북소스타트의 전신 노출(systemic exposure)이 페북소스타트 80mg 즉시 방출 정제(A) 투여 후 수득되는 것과 생물학적으로 동등하지 않은 것으로 관찰되었다.
또한, 본 발명자들은 표 3, 4 및 5에 포함된 추정 데이터를 사용하여 도 2 내지 4를 만들었다. 본 발명자들은 위장관의 다양한 부분(즉, 위, 소장 근위부, 소장 원위부 및 결장)에서의 페북소스타트의 흡수에 대한 추정된 약동학적 값을 계산하고, 이러한 파라미터를 80mg 3-펄스 페북소스타트 제형, 80mg 2-펄스 페북소스타트 제형 및 80mg 연장 방출(ER) 페북소스타트 제형을 포함한 각종 용량형에 대한 시간 경과에 따른 페북소스타트 혈장 농도의 로그-선형 그래프를 개발하는데 사용하였다.
실시예 4: 조절 방출 매트릭스 정제 제형
크산틴 옥시도리덕타제 억제제, 즉, 페북소스타트를 연속적으로 방출하는 조절 방출 용량형을 도 5에 나타낸 성분들을 함유하는 매트릭스 정제로서 제조하였다(성분들은 중량%로 나타내어져 있다). 보다 구체적으로, 정제는 블랙 앤드 데커핸디 초퍼(Black & Decker Handy Chopper)를 사용하여 습식 과립화에 의해 제조하였다. 성분들을 첨가하는 순서는 중요하지 않다. V-블렌더(제조원: Blend Master Lab, LC 9292659)를 사용하여 최종 블렌드를 제조하였다. 정제를 A-2308 툴링 또는 타원형(A-2253) 장치를 사용함으로써 카버 프레스(carver press) 상에서 프로토타입으로 되도록 압축시켰다. 도 5에 나타낸 각각의 용량형에 대해, 약물 방출 특징을 측정하였으며, 수득된 용해 프로파일이 도 6에 나타내어져 있다. 보다 구체적으로, 약물 방출 특징 및 용해 프로파일에 대해, 본원에 기재된 바와 같고 도 5에 나타낸 성분들을 함유하는 페북소스타트의 경구 용량형을 50rpm에서 패들법(USP Apparatus 2)을 사용하여 37℃±0.5℃에서 평형화된 0.5M 인산염 완충액, pH 6.8 900mL에서의 용해에 대해 평가하였다. 상이한 시간 간격으로 샘플 분취량을 수집하고, 고성능 액체 크로마토그래피로 분석하였다. 도 5에 나타낸 조성물은 연장 방출 페북소스타트 제형을 나타낸다.
실시예 5: 3상(Triphasic) 용량형
아래 표 7에 열거된 성분들(중량%로 나타냄)을 함유하는, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제, 예를 들면, 페북소스타트를 방출하는 3상 용량형을 제조할 수 있다. 이러한 용량형은 3세트의 과립을 포함한다. 과립 A는 위에서 활성제를 방출하도록 설계된다. 과립 B는 공장(jejunum)에서 활성제를 방출하도록 설계된다. 과립 C는 회장 원위부 및 상행 결장에서 활성제를 방출하도록 설계된다.
보다 구체적으로, 다수의 약물 과립을 수득하기 위해 활성제의 수성 현탁액을 다수의 중성 코어에 분무함으로써 활성제-부하된 층을 침착시킬 수 있다. 이러한 약물 과립이 "과립 A"로서 확인된다. 과립 A의 제1 부분을 제거한 다음, 활성제를 함유하는 메타크릴산 공중합체 분산액(예를 들면, Eudragit® L30D-55 또는 Eudragit® L100-55)로 피복시킨다. 상기 수성 분산액을 과립 A에 직접 분무함으로써 메타크릴산 공중합체 분산액을 과립 A에 도포할 수 있다. 이러한 메타크릴산 공중합체 피복된 과립 A를 이하에서는 "과립 B"라고 한다. 과립 A의 제2 부분을 제거하고, 메타크릴산 공중합체 타입 A(예를 들면, Eudragit® L100 및 Eudragit® L12.5)와 타입 B(예를 들면, Eudragit® S100 및 Eudragit® S12.5)의 혼합물 및 활성제를 함유하는 수성 분산액으로 피복시킨다. 상기 혼합물을 과립 A에 직접 분무함으로써 이러한 메타크릴산 공중합체 타입 A와 타입 B의 혼합물을 함유하는 수성 분산액을 과립 A에 도포할 수 있다. 이러한 피복된 과립 A를 이하에서는 "과립 C"라고 한다. 그후, 잔여 과립 A를 과립 B 및 C와 함께 블렌딩하여 경질 젤라틴 사이즈 0 캡슐에 충전한다.
Figure pct00016
도 2는 위의 표 7에 나타낸 바와 같이(3가지 과립 모두를 함유하는) 3가지 유형의 과립(3 펄스)을 갖는 용량형에 대한 추정된 혈장 프로파일을 보여준다. 구체적으로, 도 2는 실시예 1-3으로부터의 사람 약동학적 데이터 및 기타의 연구 및 1차 흡수(first order absorption)를 갖는 2-구획 모델을 사용하고 추정된 혈장 프로파일을 80mg 즉시 방출 제형과 비교한, 페북소스타트 제어 방출(3-비드, IR = 24mg, CR = 5.0시간내에 방출된 24mg, CR= 10시간내에 방출된 32mg) 용량형을 다수회 투약 후의 추정된 혈장 페북소스타트 농도-시간 프로파일을 보여준다.
실시예 6: 즉시 방출 페북소스타트 비드 30%와 지연 방출 6.8 페북소스타트 비드 70%를 갖는 조성물
다음의 조성물은 2펄스 약물 전달 시스템으로서 개발하였으며, 여기서, 단일 캡슐은 2가지 유형의 페북소스타트 비드를 포함하였다. 제1 펄스는 24mg의 즉시 방출 페북소스타트 비드로 이루어지며, 여기서, 페북소스타트는 환자에 의해 섭취된 직후 방출된다. 제2 펄스는 56mg의 지연 방출 6.8 페북소스타트 비드로 이루어지며, 여기서, 페북소스타트는 비드가 적어도 6.8의 pH 수준에 노출될 경우에 방출된다. 하기 표 8 및 9는 즉시 방출 및 지연 방출 6.8 비드의 성분을 열거한다.
Figure pct00017
Figure pct00018
실시예 7: 즉시 방출 페북소스타트 비드 30%, 지연 방출 6.0 페북소스타트 비드 30% 및 지연 방출 페북소스타트 비드 40%를 갖는 조성물
다음의 조성물을 3펄스 약물 전달 시스템으로서 개발하였으며, 여기서, 단일 캡슐은 3가지 유형의 페북소스타트 비드를 포함하였다. 제1 펄스는 24mg의 즉시 방출 페북소스타트 비드로 이루어지며, 여기서, 페북소스타트는 환자에 의해 섭취된 직후 방출된다. 제2 펄스는 24mg의 지연 방출 6.0 페북소스타트 비드로 이루어지며, 여기서, 페북소스타트는 비드가 적어도 6.0의 pH 수준에 노출될 경우에 방출된다. 제3 펄스는 42mg의 지연 방출 6.8 페북소스타트 비드로 이루어지며, 여기서, 페북소스타트는 비드가 적어도 6.8의 pH 수준에 노출될 경우에 방출된다. 즉시 방출 페북소스타트 비드 및 지연 방출 6.8 페북소스타트 비드의 조성은 각각 위의 표 8 및 9에 열거되어 있다. 지연 방출 6.0 비드의 조성은 아래 표 10에 열거되어 있다.
Figure pct00019
실시예 8: 즉시 방출 페북소스타트 비드 30%와 지연-제어 방출 페북소스타트 비드 70%를 갖는 조성물
다음의 조성물을 1펄스 및 지연 제어 방출 약물 전달 시스템으로서 개발하였으며, 여기서, 단일 캡슐은 2가지 유형의 페북소스타트 비드를 포함하였다. 1펄스는 24mg의 즉시 방출 페북소스타트 비드로 이루어지며, 여기서, 페북소스타트는 환자에 의해 섭취된 직후 방출된다. 캡슐의 나머지는 56mg의 지연 제어 방출 비드를 포함하며, 이에 의해, 최외각 지연 방출 층은 6.8 이상의 pH 수준에서 용해되며, 최외각 층이 용해된 후, 제어 방출 층이 4 내지 6시간의 연장된 시간에 걸쳐 페북소스타트를 방출한다. 즉시 방출 페북소스타트 비드의 조성은 위의 표 8에 열거되어 있다. 지연-제어 방출 비드의 조성은 하기 표 11에 열거되어 있다.
Figure pct00020
실시예 9: 즉시 방출 페북소스타트 비드 20%와 제어 방출 10-12시간 비드 80%를 갖는 조성물
다음의 조성물을 1펄스 및 제어 방출 약물 전달 시스템으로서 개발하였으며, 여기서, 단일 캡슐은 2가지 유형의 페북소스타트 비드를 포함하였다. 1펄스는 16mg의 즉시 방출 페북소스타트 비드로 이루어지며, 여기서, 페북소스타트는 환자에 의해 섭취된 직후 방출된다. 캡슐의 나머지는 64mg의 제어 방출 페북소스타트 비드를 포함하며, 이에 의해, 페북소스타트는 환자에 의해 섭취된 직후부터 시작하여 10 내지 12시간의 연장된 시간에 걸쳐 방출된다. 즉시 방출 페북소스타트 비드의 조성은 위의 표 8에 열거되어 있다. 제어 방출 10-12시간 비드의 조성은 아래 표 12에 열거되어 있다.
Figure pct00021
실시예 10: 개에서의 페북소스타트 조절 방출 약동학적 데이터
8개의 별개의 페북소스타트 제형을 크로스-오버 방식으로 6마리의 개에게 투여하고, 개의 혈장 농도(ng/ml)를 투약한지 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18 및 24시간째에 측정하는 연구를 수행하였다. 시험은 각종 제형이 개 모델에서 어떻게 흡수되는지를 측정하고 시간 경과에 따른 혈장 농도 프로파일을 측정하기 위해 수행하였다. 구체적으로, 6마리의 수컷 순종 비글 개를 연구에 사용하였으며, 여기서, 8개의 시험 제형 각각을 동일한 세트의 6마리 개에게 투여하였다. 개들은 개별적으로 수용하였으며, 시험 제품-관련 효과를 모니터링하기 위해 용량 투여후 적어도 24시간 동안 함께 두지 않았다. 시험 제형은 캡슐 또는 정제를 포함하는 경구 용량형으로서 투여하였다. 투약한지 대략 4시간을 거쳐 개를 밤새 공복시켰다. 각각의 투약일에 측정한 체중을 기준으로 하여 개별 용량을 계산하였다. 6㎍/kg(0.048mL/kg) 근육내 용량의 펜타가스트린(pentagastrin)을 시험 제형을 투여하기 대략 1시간 전에 각각의 개에게 투여하였다. 상기 열거한 시간 간격으로 경정맥으로부터 시린지 및 니들을 통해 K2 EDTA 항응고제 사전용량(predose)을 함유하는 튜브에 수집된 혈액 샘플(대략 2mL)에 의해 평균 혈장 페북소스타트 농도를 측정하였다. 이어서, 혈장 샘플을 분석을 위해 현장-외로 발송하였다. 개에서 다른 약물에 대한 지연 방출 비드 투약의 이전 경험 및 개 데이터와 사람 데이터의 상관성 때문에 개 모델이 선택되었다. 선행 연구들에서, 개에서 약 2시간의 관찰된 Tmax에 의한 지연 방출 비드에 대한 Tmax의 지연은 사람에서 8시간까지 지연된 Tmax를 초래한다.
즉시 방출, 지연 방출, 제어 방출 및 지연-제어 방출 비드의 상이한 조성을 갖는 모든 8개의 페북소스타트 제형은 80mg 페북소스타트의 총 용량을 포함하였다. 8개의 페북소스타트 제형은 다음을 포함하였다:
(1) 즉시 방출 정제(기준 제형) 80mg("1기"라고 함);
(2) 5.5의 pH 수준에서 용해성을 갖는 지연 방출 5.5 비드 80mg("2기"라고 함);
(3) 즉시 방출 비드 24mg과 지연 방출 pH 6.0 비드 56mg("3기"라고 함);
(4) 즉시 방출 비드 24mg과 지연 방출 pH 6.8 비드 56mg("4기"라고 함);
(5) 즉시 방출 비드 24mg, 지연 방출 pH 6.0 비드 24mg 및 지연 방출 pH 6.8 비드 32mg("5기"라고 함);
(6) 즉시 방출 비드 24mg과 제어 방출 4-6시간 비드 56mg("6기"라고 함);
(7) 즉시 방출 비드 24mg과 지연-제어 방출 비드 56mg("7기"라고 함)(여기서, 지연 방출 층은 적어도 6.0의 pH 수준에서 용해되고, 제어 방출 층은 4-6시간에 걸쳐 페북소스타트를 방출한다); 및
(8) 즉시 방출 비드 24mg과 제어 방출 10-12시간 비드 56mg("8기"라고 함).
각종 용량형에 대한 혈장 농도가 도 7에 도시되어 있다. 구체적으로, 도 7은 용량형을 섭취한지 6시간에 걸친 각 제형에 대한 평균 페북소스타트 혈장 농도를 나타내는, 각 제형에 대한 선 그래프를 예시한다. 혈장 샘플을 24시간까지 수집하기는 했지만, 대부분의 동물에 대해 6-8시간을 지나서는 매우 낮은 혈장 농도가 측정되었다. 이것은 문헌 보고들과 일치하며, 이는 개의 위장관 길이가 사람에 비해 짧다는 것을 시사한다. 따라서, 고체 용량형은 사람에 비해 개 위장관을 통해 더 신속하게 변한다. 그 결과, 특정 pH 자극에서 페북소스타트를 신속하게 방출하도록 설계된 지연 방출 제형은, 일정 시간에 걸쳐 약물을 방출하는 제어 방출 제형과 비교하여 훨씬 더 잘 흡수되었다.
또한, 투약한지 4시간, 5시간 및 6시간 후 연구의 각각의 기에 대해 페북소스타트의 평균 혈장 농도를 실험하여, 모든 8개의 제형에 대한 비교를 수행하였다. 결과는 일반적으로, 제어 방출 비드를 포함하는 제형이 즉시 방출 비드만을 포함하는 제형보다 상당히 더 높은 페북소스타트 혈장 농도를 달성하지 못하기 때문이라고 예상되었다. 다시 말해서, 이러한 결과는 개의 위장관이 사람의 위장관보다 더 짧기 때문이라고 예상된다. 개 모델에서의 약동학적 시험과 관련된 이러한 생리학적 결과는 하기 논문에 보다 상세하게 논의되어 있다[참조: Stephen C. Sutton, Companion animal physiology and dosage from performance, ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, 2004, vol. 56, pp. 1383-1398; and Jennifer B. Dressman, Comparison of Canine and Human Gastrointestinal Physiology, PHARMACEUTICAL RESEARCH, 1986, vol. 3, no. 3, pp. 123-131]. 따라서, 섭취한지 4-6시간 또는 10-12시간까지 활성 성분을 완전히 방출하지 않는 제어 방출 제형은 활성제가 방출을 시작하는 시간까지 개의 위장관의 전부는 아니지만 대부분을 통과할 수 있으며, 높은 혈장 농도는 달성할 수 없다. 이러한 결과의 요약이 아래 표 13에 포함되어 있다.
Figure pct00022
투약한지 4시간 후, 즉시 방출 비드 80mg을 포함하는 1기 제형은 평균 혈장 농도가 289.8ng/ml이었다. 이러한 값은, 2기, 3기, 4기 및 5기 제형이 각각 632.6ng/ml, 785.2ng/ml, 448.3ng/ml 및 827.9ng/ml의 평균 농도를 나타내기 때문에, 지연 방출 비드를 함유하는 용량형에 대한 평균 혈장 농도보다 상당히 더 낮았다. 개 위장관 pH 수준은 사람에서 발견되는 것과 유사하므로, 지연 방출 비드는, 제어 방출 비드에서 알 수 있는 바와 같이, 개 위장관의 길이에 의해 영향을 받지 않았다. 즉시 방출 비드와 제어 방출 비드의 배합물을 함유하는 용량형은 일반적으로, 예상되는 바와 같이, 1기과 유사한 평균 혈장 농도를 경험하였다. 6기, 7기 및 8기 제형은 각각 319.0ng/ml, 329.8ng/ml 및 86.2ng/ml의 평균 혈장 농도를 보였다. 이들 경우에서, 6기, 7기 및 8기 제형에서 발견되는 바와 같이 혈장 농도는 즉시 방출 비드에 적어도 부분적으로 의존적이기 때문에 제어 방출 비드 중의 소량의 페북소스타트만이 방출된 것으로 여겨진다.
투약한지 5시간 후에 나타난 평균 농도를 보면, 1기 제형은 평균 혈장 농도가 73.2ng/ml이었다. 비교하면, 2기, 3기, 4기 및 5기의 지연 방출 제형은 각각 207.8ng/ml, 283.7ng/ml, 151.3ng/ml 및 249.1ng/ml로 보다 높은 평균 혈장 농도를 나타내었다. 6기, 7기 및 8기의 제어 방출 제형은 각각 124.2ng/ml, 95.5ng/ml 및 50.2ng/ml의 평균 혈장 농도를 나타내었다.
추가로, 투약한지 6시간 후의 평균 혈장 농도는 투약한지 4시간 후 및 5시간 후의 데이터와 유사한 비교 데이터를 보여주었다. 1기 제형은 평균 혈장 농도가 53.8ng/ml이었다. 4시간 및 5시간째의 데이터와 유사하게, 2기, 3기, 4기 및 5기의 지연 방출 제형은 각각 79.1ng/ml, 105.3ng/ml, 69.3ng/ml 및 104.9ng/ml로 보다 높은 평균 혈장 농도를 나타내었다. 6기, 7기 및 8기의 제어 방출 제형은 각각 64.2ng/ml, 44.3ng/ml 및 25.6ng/ml의 평균 혈장 농도를 나타내었다.
따라서, 개 모델에서의 혈장 농도의 수집이 사람 위장관과 비교하여 짧은 개 위장관 길이에 의해 본래부터 제한되기는 하지만, 비교 결과는 즉시 방출 제형에 비해 조절 방출 제형에 대한 개선된 페북소스타트 혈장 농도를 뒷받침한다. 2기, 3기, 4기 및 5기의 지연 방출 제형은 기준 즉시 방출 제형과 비교하여 모든 제형에 대해 투약한지 4, 5 및 6시간 후에 보다 높은 평균 혈장 농도를 나타내었다. 6기 및 7기의 제어 방출 제형(둘 다 4-6시간 제어 방출 비드를 함유함)은 4, 5 및 6시간에 개선된 평균 혈장 농도를 나타내었지만(6시간에서의 7기에 대한 평균 농도는 제외함), 지연 방출 제형에서 보여지는 정도까지는 아니었다. 이러한 결과는 6기 및 7기에 대한 제어 방출 성분이 4-6시간에 걸쳐 활성제를 방출하기 위해 설계된 것이라는 사실로 인한 것인 것으로 여겨지고, 이는 제형이 위장관의 전체 길이를 통과하기 전에 제형이 페북소스타트의 일부만을 방출시킬 수 있음을 의미한다. 8기의 제어 방출 제형(10-12시간 제어 방출 비드를 함유함)은 기준 즉시 방출 제형보다 더 낮은 최저 평균 혈장 농도를 나타내었다. 앞서 논의한 바와 같이, 제어 방출 10-12시간 비드(제형의 70%로 포함됨)는 개의 위장관을 통과하기 전에 페북소스타트의 적은 부분만을 방출할 것으로 여겨지므로, 이러한 결과는 예상치 못한 것이다.
실시예 11: 4개의 페북소스타트 연장 방출 제형과 1개의 즉시 방출 페북소스타트 제형의 사람에서의 1기, 단일-용량 연구의 결과
당해 실시예는 1기, 단일-중심, 개방-표지, 무작위화, 5-방향 교차 연구의 결과를 기재한다. 건강이 양호한 18세에서 55세까지의 35명의 성인 남성 및 여성 대상을 선택하여 당해 연구에 참여시켰다. 대상을 표 14에 나타낸 바와 같이 5개의 제형 순서 그룹 중의 하나에 동일한 숫자로 무작위로 할당하였다.
Figure pct00023
제형 A(기준): 페북소스타트(Uloric®) IR 80mg 정제
제형 B(시험): 2-박동성 프로토타입(80mg) 페북소스타트 캡슐(TMX-67 XR 제형 B).
제형 C(시험): 3-박동성 프로토타입(80mg) 페북소스타트 캡슐(TMX-67 XR 제형 C).
제형 D(시험): 박동성 방출과 연속 방출의 조합(80mg) 페북소스타트 캡슐(TMX-67 제형 D).
제형 E(시험): 연속 방출(80mg) 프로토타입 페북소스타트 캡슐(TMX-67 XR 제형 E).
연구의 모든 대상은 무작위화 일정에 따라 교차 방식으로 5개의 페북소스타트 제형(IR, 2-박동성, 3-박동성, 박동성 방출과 연속 방출의 조합, 및 연속 방출)을 제공받았다. 연구 설계에 관한 개요가 표 15에 나타내어져 있다.
Figure pct00024
약동학적 샘플 수집
혈장 페북소스타트 농도 측정을 위한 혈액 샘플(4mL)을 기간 1 내지 5에서 페북소스타트 80mg을 투여한 후 48시간 동안 지정된 시점에서 수집하였다. 페북소스타트 혈장 농도는 검증된 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분석법(LC/MS/MS)을 사용하여 정량하였다.
약동학적 결과
5개의 상이한 80mg 페북소스타트 제형 투여 후의 페북소스타트에 대해 추정되는 평균 약동학적 파라미터의 요지가 표 16에 요약되어 있다. 단일 80mg 용량의 페북소스타트 즉시 방출 정제 및 4개의 연장 방출 80mg 캡슐 제형의 경구 투여 후 페북소스타트에 대한 평균 혈장 농도-시간 프로파일(선형 및 로그-선형 포맷)이 도 8a 및 도 8b에 도시되어 있다. 모든 대상에서, 페북소스타트는 경구 투약 후 흡수 지연-시간 없이 즉시 혈장에서 검출되었다. 연장 방출 제형(제형 B-E) 투여 후 투약한지 대략 16시간후에 혈장 페북소스타트 농도는 100ng/ml의 목표 농도 아래로 떨어졌다.
Figure pct00025
A = 페북소스타트 80mg IR 정제
B = 페북소스타트 80mg 연장 방출(2-박동성) 캡슐 정제
C = 페북소스타트 80mg 연장 방출(3-박동성) 캡슐 정제
D = 페북소스타트 80mg 연장 방출(박동성 및 연속의 조합) 캡슐 정제
E = 페북소스타트 80mg 연장 방출(연속 방출) 캡슐 정제
실시예 12: 페북소스타트의 삼투성 정제
삼투성 정제 제형은 팽윤성 코어 기술(swellable core technology)을 사용하여 제조하였다. 정제는 약물 층 및 팽윤성 중합체 층으로 이루어진다. 이러한 이중층 정제를 셀룰로즈 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 반투막으로 피복시킨다. 레이저로 정제의 상부면에 구멍을 뚫었다. 반투막은, 물은 정제 내로 흡수되도록 하지만 다른 물질을 막을 통해 확산되지 못하도록 한다. 팽윤성 중합체 층이 물은 흡수하고 약물은 레이저로 뚫은 오리피스에서 밀어내기 때문에 팽윤성 중합체 층이 팽윤된다. 팽윤성 중합체 층의 조성 및 반투막의 두께는 약물의 방출에 영향을 미친다. 각종 정제 제형의 정제 조성이 아래 표 17에 나타내어져 있다. 제형 1은 소량의 삼투제(osmogen) NaCl을 함유하기 때문에 보다 긴 방출 지속시간을 제공하도록 설계된다. 제형 2 중의 보다 많은 양의 삼투제가 중합체를 보다 신속하게 팽윤시킬 것으로 예상된다.
Figure pct00026
제형 3은 셀룰로즈 아세테이트(CA)와 PEG 3350으로 이루어진 반투성 피막으로 피복시켰다. CA:PEG의 비는 변화시킬 수 있다. 예를 들면, CA:PEG의 비는 5:5 내지 9:1의 범위일 수 있다. 도 9에서 알 수 있는 바와 같이, CA:PEG 비 6:4는 7:3 비와 비교하여 정제로부터의 보다 신속한 방출을 초래한다. 용해 프로파일을 목적하는 바와 같이 조절하기 위해 당업계에 공지된 통상의 기술을 사용하여 피막의 양은 변화시킬 수 있다.
도 10에 나타낸 바와 같이 시간-지연을 극복하기 위해 삼투성 정제를 약물(페북소스타트)의 즉시 방출 층으로 오버코팅시킬 수 있다. 당해 도 10에서, 페북소스타트의 60mg 정제(위의 제형 2)를 20mg의 페북소스타트로 오버-코팅시키며, 이는 즉시 방출되어 흡수에 이용될 것으로 예상된다.
삼투성 다중미립자(multiparticulate)는 당업계의 통상의 기술을 사용하여 미세결정성 셀룰로즈 구체 위에 페북소스타트를 적층시켜 제조하였다. 약물 적층 비드를 붕해제(예를 들면, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈 등)의 층으로 피복시킨 다음 에틸셀룰로즈의 수성 분산액으로 오버코팅시켰다. 도 11에서 알 수 있는 바와 같이, 에틸셀룰로즈 피막의 양을 변화시킴으로써 목적하는 방출 특성의 다중미립자를 수득할 수 있다. 생성된 다중미립자를 피복되지 않은 비드와 배합하여, 본원에 기재된 다른 2-펄스 시스템과 유사한 2-펄스 제형 시스템을 제공할 수 있다.
당업계의 숙련가는, 명시될 뿐만 아니라 본원에 고유한 과제를 수행하고 목적 및 잇점을 수득하도록 본 발명을 적절히 개조할 수 있음을 쉽게 인지할 것이다. 본 발명의 범위 및 취지를 벗어나지 않으면서 본원에 기재된 본 발명에 대해 다양한 대체 및 개질이 이루어질 수 있음이 당업계의 숙련가에게 용이하게 자명할 것이다. 명세서에 언급된 모든 특허 및 공보들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련가들의 수준을 나타낸다. 모든 특허 및 공보들은, 각각의 개별 공보들이 구체적으로 및 개별적으로 참조로서 인용되어 나타내는 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 인용된다.
본원에 예시적으로 기재된 발명은 적절하게, 본원에 구체적으로 기재되지 않은 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재하에서 수행할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본원의 각각의 예에서, 용어 "포함하는", "로 필수적으로 이루어진" 및 "로 이루어진"은 다른 두 용어 중의 어느 하나로 대체할 수 있다. 사용된 용어 및 표현은 제한하는 것이 아니라 기술하기 위한 용어로서 사용되며, 이러한 용어 및 표현의 사용시, 나타내어지고 기재되어 있는 특징 또는 이의 일부의 등가물을 배제할 의도는 없으며, 청구된 본 발명의 범위내에서 다양한 개질이 가능한 것으로 인지된다. 따라서, 본 발명이 바람직한 양태 및 임의의 특징에 의해 구체적으로 기재되어 있기는 하지만, 본원에 기재된 개념의 개질 및 변화가 당업계의 숙련가들에 의해 이루어질 수 있고, 이러한 개질 및 변형이 첨부된 청구항에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범위내에 속한다는 것을 이해해야 한다.
또한, 본 발명의 특징 또는 측면이 마쿠쉬 그룹(Markush group)으로 기재되어 있는 경우, 당업계의 숙련가들은 본 발명이 또한 마쿠쉬 그룹의 개별 구성원 또는 구성원의 하위그룹으로 기재된다는 것을 인지할 것이다. 예를 들면, X가 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것으로 기재되어 있다면, X가 브롬인 청구항 및 X가 브롬 및 염소인 청구항이 충분히 기재되어 있다.

Claims (28)

  1. 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조절 방출 용량형(modified release dosage form)으로서,
    상기 용량형은, 상기 용량형에 의한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여된 후, 다음을 나타내는 조절 방출 용량형:
    (a) 상기 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혈장 농도를 약 5시간 내지 약 24시간 동안 약 0.1㎍/mL 초과로 유지하고;
    (b) 상기 대상에서 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도(Cmax)를 약 2.5㎍/mL 내지 약 1.0㎍/mL로 생성한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 용량형이 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 약 40mg 내지 약 240mg을 함유하는, 조절 방출 용량형.
  3. 제1항에 있어서, 상기 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 Cmax가 약 0.70㎍/L인, 조절 방출 용량형.
  4. 제1항에 있어서, 상기 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 Cmax가 약 0.60㎍/L인, 조절 방출 용량형.
  5. 제1항에 있어서, 상기 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 Cmax가 약 0.50㎍/L인, 조절 방출 용량형.
  6. 제1항에 있어서, 상기 크산틴 옥시도리덕타제 억제제가 다음 화학식을 포함하는, 조절 방출 용량형.
    Figure pct00027

    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실 그룹, COOH 그룹, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10 알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10 알콕시, 치환되지 않거나 치환된 하이드록시알콕시, 페닐설피닐 그룹 또는 시아노(-CN) 그룹이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 아래에 나타낸 바와 같은 화학식 A, B, C 또는 D:
    Figure pct00028
    ;
    (여기서, T는 A, B, C 또는 D를 R1, R2, R3 또는 R4에서 상기한 방향족 환에 결합시킨다)이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 하이드록실 그룹, COOH 그룹, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10 알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10 알콕시, 치환되지 않거나 치환된 하이드록시알콕시, COO-글루코로니드 또는 COO-설페이트이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 하이드록실 그룹, COOH 그룹, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10 알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10 알콕시, 치환되지 않거나 치환된 하이드록시알콕시, COO-글루코로니드 또는 COO-설페이트이고;
    R9는 치환되지 않은 피리딜 그룹 또는 치환된 피리딜 그룹이고;
    R10은 수소이거나, 저급 알킬 그룹이거나, 피발로일옥시 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹이고, 각각의 경우에, R10은 상기한 1,2,4-트리아졸 환의 질소원자들 중의 하나에 결합된다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화합물이 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 조절 방출 용량형.
  8. 제6항에 있어서, 상기 화합물이 2-[3-시아노-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 조절 방출 용량형.
  9. 제6항에 있어서, 상기 화합물이 2-[3-시아노-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 조절 방출 용량형.
  10. 제6항에 있어서, 상기 화합물이 2-(3-시아노-4-하이드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 조절 방출 용량형.
  11. 제6항에 있어서, 상기 화합물이 2-[4-(2-카복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 조절 방출 용량형.
  12. 제6항에 있어서, 상기 화합물이 1-3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 조절 방출 용량형.
  13. 제6항에 있어서, 상기 화합물이 피라졸로 [1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-(1H)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨 염(±)인, 조절 방출 용량형.
  14. 제6항에 있어서, 상기 화합물이 3-(2-메틸-4-피리딜)-5-시아노-4-이소부톡시페닐)-1,2,4-트리아졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 조절 방출 용량형.
  15. 통풍, 고요산혈증, 전립선염, 염증성 장 질환, QT 간격 연장, 심근 경색, 심장 비대, 고혈압, 신결석증, 신장 장애, 만성 신장 질환, 대사 증후군, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 울혈성 심부전을 앓고 있는 환자 및 이들 질환의 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 조절 방출 용량형을 투여하는 단계를 포함하는, 통풍, 고요산혈증, 전립선염, 염증성 장 질환, QT 간격 연장, 심근 경색, 심장 비대, 고혈압, 신결석증, 만성 신장 질환, 대사 증후군, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 울혈성 심부전을 앓고 있는 환자 및 이들 질환의 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법.
  16. 조절 방출 약제학적 조성물로서,
    상기 조성물이, 상기 조성물 총 중량의 대략 20% 내지 대략 40%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출(immediate release) 페북소스타트(febuxostat) 비드와, 상기 조성물 총 중량의 대략 60% 내지 대략 80%(w/w) 범위의 양의 6.8 이상의 pH 수준에서 용해성을 갖는 지연 방출(delayed release) 페북소스타트 비드를 포함하고,
    상기 즉시 방출 비드가,
    (a) 상기 즉시 방출 비드 중량의 약 50% 내지 약 55%(w/w) 범위의 양의 불활성 코어 및
    (b) 상기 불활성 코어를 캡슐화하는, 상기 즉시 방출 비드 중량의 약 45% 내지 약 50%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 층(상기 즉시 방출 층은 페북소스타트와 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와의 혼합물(여기서, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 상기 페북소스타트의 비는 약 1.5 내지 약 3의 범위이다)을 포함한다)을 포함하고,
    상기 지연 방출 비드가,
    (a) 상기 지연 방출 비드 중량의 약 40.5% 내지 약 43%(w/w) 범위의 양의 불활성 코어,
    (b) 상기 불활성 코어를 캡슐화하는, 상기 지연 방출 비드 중량의 약 35% 내지 약 40%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 층(상기 즉시 방출 층은 페북소스타트와 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와의 혼합물(여기서, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 상기 페북소스타트의 비는 약 1.5 내지 약 3의 범위이다)을 포함한다),
    (c) 상기 즉시 방출 층을 캡슐화하는, 상기 지연 방출 비드의 약 17% 내지 약 20%(w/w) 범위의 양의, 지연 방출 장용 중합체를 포함하는 지연 방출 장용 중합체 층(여기서, 상기 지연 방출 장용 중합체는 메타크릴산 공중합체 타입 A와 메타크릴산 공중합체 타입 B의 혼합물을 대략 0.1 내지 대략 0.5 범위의 비로 포함한다) 및
    (d) 상기 지연-제어 방출 비드 중량의 약 1% 내지 약 3%(w/w) 범위의 양의 가소제(여기서, 상기 가소제는 트리에틸 시트레이트를 포함한다)를 포함하는, 조절 방출 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 조성물에 함유된 페북소스타트의 총량이 80mg인, 조절 방출 약제학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 비드가 환제, 정제, 캡슐제 등을 포함하는 경구 용량형으로 혼입되는, 조절 방출 약제학적 조성물.
  19. 조절 방출 약제학적 조성물로서,
    상기 조절 방출 약제학적 조성물은, 상기 조성물 총 중량의 대략 25% 내지 대략 35%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 페북소스타트 비드, 상기 조성물 총 중량의 대략 25% 내지 대략 35%(w/w) 범위의 양의, 6.0 이상의 pH 수준에서 용해성을 갖는 지연 방출 pH 6.0 페북소스타트 비드, 및 상기 조성물 총 중량의 대략 35% 내지 대략 45%(w/w) 범위의 양의 6.8 이상의 pH 수준에서 용해성을 갖는 지연 방출 pH 6.8 페북소스타트 비드를 포함하고,
    상기 즉시 방출 비드가,
    (a) 상기 즉시 방출 비드 중량의 약 50% 내지 약 55%(w/w) 범위의 양의 불활성 코어 및
    (b) 상기 불활성 코어를 캡슐화하는, 상기 즉시 방출 비드 중량의 약 45% 내지 약 50%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 층(상기 즉시 방출 층은 페북소스타트와 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와의 혼합물(여기서, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 상기 페북소스타트의 비는 약 1.5 내지 약 3의 범위이다)을 포함한다)을 포함하고;
    상기 지연 방출 pH 6.0 비드가,
    (a) 상기 지연 방출 pH 6.0 비드 중량의 약 40.5% 내지 약 43%(w/w) 범위의 양의 불활성 코어,
    (b) 상기 불활성 코어를 캡슐화하는, 상기 지연 방출 pH 6.0 비드 중량의 약 35% 내지 약 40%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 층(상기 즉시 방출 층은 페북소스타트와 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와의 혼합물(여기서, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 상기 페북소스타트의 비는 약 1.5 내지 약 3의 범위이다)을 포함한다),
    (c) 상기 즉시 방출 층을 캡슐화하는, 상기 지연 방출 비드의 약 17% 내지 약 19%(w/w) 범위의 양의, 지연 방출 장용 중합체를 포함하는 지연 방출 pH 6.0 장용 중합체 층(여기서, 상기 지연 방출 pH 6.0 장용 중합체는 메타크릴산 공중합체 타입 A를 포함한다) 및
    (d) 상기 지연-제어 방출 비드 중량의 약 1% 내지 약 3%(w/w) 범위의 양의 가소제(여기서, 상기 가소제는 트리에틸 시트레이트를 포함한다)를 포함하고;
    상기 지연 방출 pH 6.8 비드가,
    (a) 상기 지연 방출 비드 중량의 약 40.5% 내지 약 43%(w/w) 범위의 양의 불활성 코어,
    (b) 상기 불활성 코어를 캡슐화하는, 상기 지연 방출 비드 중량의 약 35% 내지 약 40%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 층(상기 즉시 방출 층은 페북소스타트와 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와의 혼합물(여기서, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 상기 페북소스타트의 비는 약 1.5 내지 약 3의 범위이다)을 포함한다),
    (c) 상기 즉시 방출 층을 캡슐화하는, 상기 지연 방출 pH 6.8 비드의 약 17% 내지 약 20%(w/w) 범위의 양의, 지연 방출 장용 중합체를 포함하는 지연 방출 pH 6.8 장용 중합체 층(여기서, 상기 지연 방출 장용 중합체는 메타크릴산 공중합체 타입 A와 메타크릴산 공중합체 타입 B의 혼합물을 대략 0.1 내지 대략 0.5의 비로 포함한다) 및
    (d) 상기 지연-제어 방출 비드 중량의 약 1% 내지 약 3%(w/w) 범위의 양의 가소제(여기서, 상기 가소제는 트리에틸 시트레이트를 포함한다)를 포함하는, 조절 방출 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 조성물에 함유된 페북소스타트의 총량이 80mg인, 조절 방출 약제학적 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 상기 비드가 환제, 정제, 캡슐제 등을 포함하는 경구 용량형으로 혼입되는, 조절 방출 약제학적 조성물.
  22. 조절 방출 약제학적 조성물로서,
    상기 조절 방출 약제학적 조성물은, 상기 조성물 총 중량의 대략 20% 내지 대략 40%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 페북소스타트 비드, 및 상기 조성물 총 중량의 대략 60% 내지 대략 80%(w/w) 범위의 양의, 6.8 이상의 pH 수준에서 용해성을 갖고 약 4시간 내지 약 6시간에 걸쳐 페북소스타트의 연장된 방출을 제공하는 지연-제어 방출 페북소스타트 비드를 포함하고,
    상기 즉시 방출 비드가,
    (a) 상기 즉시 방출 비드 중량의 약 50% 내지 약 55%(w/w) 범위의 양의 불활성 코어 및
    (b) 상기 불활성 코어를 캡슐화하는, 상기 즉시 방출 비드 중량의 약 45% 내지 약 50%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 층(상기 즉시 방출 층은 페북소스타트와 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와의 혼합물(여기서, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 상기 페북소스타트의 비는 약 1.5 내지 약 3의 범위이다)을 포함한다)을 포함하고;
    상기 지연-제어 방출 비드가,
    (a) 상기 지연-제어 방출 비드 중량의 약 34% 내지 약 37%(w/w) 범위의 양의 불활성 코어,
    (b) 상기 불활성 코어를 캡슐화하는, 상기 지연-제어 방출 비드 중량의 약 31% 내지 약 34%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 층(상기 즉시 방출 층은 페북소스타트와 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와의 혼합물(여기서, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 상기 페북소스타트의 비는 약 1.5 내지 약 2.5의 범위이다)을 포함한다),
    (c) 상기 즉시 방출 층을 캡슐화하는, 상기 지연-제어 방출 비드 중량의 약 10% 내지 약 14%(w/w) 범위의 양의, 제어 방출 중합체를 포함하는 제어 방출 층(여기서, 상기 제어 방출 중합체는 에틸셀룰로즈 수성 분산액과 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와의 혼합물을 포함하고, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 상기 에틸셀룰로즈 수성 분산액의 비는 약 1.5 내지 약 3의 범위이다),
    (d) 상기 제어 방출 층을 캡슐화하는, 상기 지연-제어 방출 비드 중량의 약 17.5% 내지 약 20%(w/w) 범위의 양의, 지연 방출 pH 6.8 중합체를 포함하는 지연 방출 pH 6.8 층(여기서, 상기 지연 방출 pH 6.8 중합체는 메타크릴산 공중합체 타입 A와 메타크릴산 공중합체 타입 B의 혼합물을 포함하고, 상기 공중합체 타입 B에 대한 상기 공중합체 타입 A의 비는 약 0.1 내지 약 0.5의 범위이다) 및
    (e) 상기 지연-제어 방출 비드 중량의 약 1% 내지 약 3%(w/w) 범위의 양의 가소제(여기서, 상기 가소제는 트리에틸 시트레이트를 포함한다)를 포함하는, 조절 방출 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 조성물에 함유된 페북소스타트의 총량이 80mg인, 조절 방출 약제학적 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 상기 비드가 환제, 정제, 캡슐제 등을 포함하는 경구 용량형으로 혼입되는, 조절 방출 약제학적 조성물.
  25. 조절 방출 약제학적 조성물로서,
    상기 조절 방출 약제학적 조성물은, 상기 조성물 총 중량의 대략 10% 내지 대략 30%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 페북소스타트 비드, 및 상기 조성물 총 중량의 대략 70% 내지 대략 90%(w/w) 범위의 양의, 약 10시간 내지 약 12시간에 걸쳐 페북소스타트의 연장된 방출을 제공하는 제어 방출 페북소스타트 비드를 포함하고,
    상기 즉시 방출 비드가,
    (a) 상기 즉시 방출 비드 중량의 약 50% 내지 약 55%(w/w) 범위의 양의 불활성 코어,
    (b) 상기 불활성 코어를 캡슐화하는, 상기 즉시 방출 비드 중량의 약 45% 내지 약 50%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 층(상기 즉시 방출 층은 페북소스타트와 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와의 혼합물(여기서, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 상기 페북소스타트의 비는 약 1.5 내지 약 3의 범위이다)을 포함한다)을 포함하고;
    상기 제어 방출 비드가,
    (a) 상기 제어 방출 비드 중량의 약 47% 내지 약 51%(w/w) 범위의 양의 불활성 코어,
    (b) 상기 불활성 코어를 캡슐화하는, 상기 제어 방출 비드 중량의 약 42% 내지 약 48%(w/w) 범위의 양의 즉시 방출 층(상기 즉시 방출 층은 페북소스타트와 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와의 혼합물(여기서, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 상기 페북소스타트의 비는 약 1.5 내지 약 2.5의 범위이다)을 포함한다) 및
    (c) 상기 즉시 방출 층을 캡슐화하는, 상기 제어 방출 비드 중량의 약 4% 내지 약 8%(w/w) 범위의 양의, 제어 방출 중합체를 포함하는 제어 방출 층(여기서, 상기 제어 방출 중합체는 에틸셀룰로즈와 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와의 혼합물을 포함하고, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에 대한 상기 에틸셀룰로즈의 비는 약 1 내지 약 2의 범위이다)을 포함하는, 조절 방출 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 조성물에 함유된 페북소스타트의 총량이 80mg인, 조절 방출 약제학적 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 상기 비드가 환제, 정제, 캡슐제 등을 포함하는 경구 용량형으로 혼입되는, 조절 방출 약제학적 조성물.
  28. 통풍, 고요산혈증, 전립선염, 염증성 장 질환, QT 간격 연장, 심근 경색, 심장 비대, 고혈압, 신결석증, 신장 장애, 만성 신장 질환, 대사 증후군, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 울혈성 심부전을 앓고 있는 대상 및 이들 질환의 치료가 필요한 대상에게, 치료학적 유효량의 제16항, 제19항, 제22항 또는 제25항 중의 어느 한 항의 조절 방출 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 통풍, 고요산혈증, 전립선염, 염증성 장 질환, QT 간격 연장, 심근 경색, 심장 비대, 고혈압, 신결석증, 만성 신장 질환, 대사 증후군, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 울혈성 심부전을 앓고 있는 환자 및 이들 질환의 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법.
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