TW201202249A - Novel modified release dosage forms of xanthine oxidoreductase inhibitor or xanthine oxidase inhibitors - Google Patents

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TW201202249A
TW201202249A TW100120925A TW100120925A TW201202249A TW 201202249 A TW201202249 A TW 201202249A TW 100120925 A TW100120925 A TW 100120925A TW 100120925 A TW100120925 A TW 100120925A TW 201202249 A TW201202249 A TW 201202249A
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TW
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beads
febuxostat
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delayed
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TW100120925A
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Rajneesh Taneja
Vijay Gupte
Majid Vakilynejad
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals North America Inc
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Publication date
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201202249 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含至少一種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或 黃嘌呤氧化酶抑制劑之新穎劑型。另外，本發明亦係關於 使用本發明之新穎劑型治療某些疾病之方法。 相關申請案資訊 本申請案主張20 10年6月16曰申請之美國臨時申請案第 6 1/355,164號之優先權，該案之内容以全文引用之方式併 入本文中。 【先前技術】 2-[3-氰基-4-(2-曱基丙氧基）苯基]-4-甲基噻唑-5-曱酸（亦 稱為「非布索坦（febuxostat)」及「TMX-67」）為黃嘌呤氧 化還原酶之有效之非嗓呤選擇性抑制劑。在美國，非布索 坦40及80 mg，每天一次（QD)經批准用於痛風患者之高尿 酸血症的長期管控。痛風為一種當血液中尿酸鹽過飽和時 由滑液及其他組織中尿酸鹽晶體沈積所引起之疾病。非布 索坦為合成尿酸所需之黃嘌呤氧化還原酶之有效選擇性抑 制劑（或黃嘌呤氧化還原酶抑制劑）。 黃嘌呤氧化還原酶可以兩種不同形成存在（參見Enroth C 等人，r Crystal structures of bovine milk xanthine dehydrogenase A and xanthine oxidase: structure-based mechanism of conversion」，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(20):10723-8 (2000年9月26日））。在一種形式中，黃嘌 呤氧化還原酶合成為黃嘌呤去氫酶形式。此形式之酶呈現 156942.doc 201202249 極二ί反應性。然而’在諸如缺血再灌注損傷及充血性 心蜮农竭之壓力或疾病病狀下，黃^去氫酶可形成 =硫鍵或蛋白水解分裂，由此將該酶轉化為第二種：式 黃嘌呤氧化酶。黃嗓呤氧化酶呈現高氧反應性。因此，經 呈黃嗓吟氧化酶形式之黃嗓吟氧化還原酶自黃嘴吟及次黃 嗓吟合成展酸與諸如超氧陰離子及過氧化氫之氧自由基之 產生相關。此等自由基能夠在體内產生多種毒性活性，諸 如蛋白質之不活化、DNA破環、脂質過氧化（其會引起細 胞膜破環）及促炎性細胞激素增加。 許多疾病病狀與黃嗓呤氧化還原酶活性升高、尤苴黃兩 吟氧化酶活性升高相關。該等疾病包括（但不限於）高^ 血症、高μ'代謝症候群、糖展病、心肌缺血、動脈粥 樣硬化、中風、充血性心臟衰竭、發炎性腸病、腎病進 展、前列腺炎、睡眠啤吸暫停及自體免疫疾病。高尿酸血 症亦與諸如腎臟損傷及高血壓之許多疾病病狀相關。 別嘌呤醇（al1〇purin〇l)用於治療高尿酸血症。別嗓呤醇 已.4示會藉由抑制κ嘌呤氧化還原酶來預防與高尿酸血症 相關之腎臟損傷及高血壓，因此降低尿酸含量。相比較而 言’已發現患有高尿酸企症之個體中，用排尿酸藥苯峡達 隆（benZiQda_)治療之個财，針對腎臟損傷及高血壓之 保護程度較低。苯碘達隆不會抑制黃嘌呤氧化還原酶活 ϋ >但會藉由增加腎臟中尿酸之分泌來降低企聚尿酸含量 (參見 Mazzali Μ等人，「Elevated _ 心 ^賺以 bi〇〇d pressure in the rat by a novel crystal-independent 156942.doc 201202249 mechanism」，/fyperiewhow, 38:1101-1106 (2001)及 Mazzali M 等人，「Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism」，乂尸厂 282:F991_ F997 (2002))。因此，在此項技術中存在對不僅能降低患 尚尿酸血症之個體之尿酸含量且亦能夠在個體中維持對黃 嗓呤氧化還原酶活性之較高（亦即至少8〇%)抑制程度以便 保護接受此等劑型之個體在其整個療程（亦即通常二十四 小時之給藥間隔）中免遭氧自由基濃度增加之新穎劑型的 需要。 如上文所k及，尚尿酸血症之另一治療為與化合物非布 索坦一起。大量藥物動力學及藥效學資料證實血漿中長時 間維持一定濃度之非布索坦提供與用高劑量之該藥物治療 類似之功效。一般而言，此等研究顯示需要維持1〇〇 ng/mi 之非布索坦血漿濃度以提供對黃嘌吟氧化酶之％%或更大 程度的抑制作用。目前，唯-市售之非布索坦調配物為立 即釋放調配物。目前尚無市售之延長或延遲釋放非布索坦 調配物。因此，預期長時間維持藥物濃度高於臨界濃度 1〇〇 ng/mi之非布索坦調配物會產生較高藥物功&且為控制 高尿酸血症、痛風及許多其他疾病病況之合乎需要的治療 選擇。 β μ 【發明内容】 在一實施例中，本發明係關於改良釋放劑型。該等改良 釋放劑型可包含至少-種黃心氧化還原酶抑制劑或至^ 156942.doc 201202249 一種黃嘌呤氧化酶抑制劑。 在另一實施例中，本發明之改良釋放劑型包含：黃嘌呤 氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該劑型 在口服投與有需要個體之後呈現以下至少一者： (a) 在個體中維持黃嗓吟氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上 可接受之鹽的血漿濃度大於約〇1 pg/mL約5小時至約小 時；及 (b) 在個體中產生量為約2 5 pg/mL至約0.5 gg/mL之黃嘌 呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的最大血漿 濃度（C^)。 或者，改良釋放劑型在口服投與有需要個體之後呈現以 下： (a) 在個體中維持黃°票°令氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上 可接受之鹽的血毁農度大於約〇 1 pg/mL約5小時至約24小 時；及 (b) 在個體中產生量為約2.0 pg/mL至約1.0 pg/mL之黃嘌 呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的最大血漿 濃度（C^)。 又或者’改良釋放劑型在口服投與有需要個體之後可呈 現以下各者： (a) 在個體中維持黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上 可接受之鹽的jk漿濃度大於約0.1 pg/mL約5小時至約24小 時；及 (b) 在個體中產生量為約2.5 pg/mL至約0.5 pg/mL之黃嘌 156942.doc 201202249 呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的最大血漿 濃度（Cmax)。 在一態樣中，本發明之改良釋放劑型可含有約5至約24〇 mg至少一種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受 之鹽。在另一態樣中，本發明之改良釋放劑型可含有約4〇 至約240 mg至少一種黃嗓α令氧化還原酶抑制劑或其醫藥學 上可接受之鹽。 當經口投與有需要個體時，本發明之改良釋放劑型可在 個體中產生量為約2.5 pg/mL、約2.4 j^g/mL、約2.3 gg/mL、約 2_2 pg/mL、約 2]…社、2 〇 gg/mL、約 i ξ Rg/mL、約 L8 pg/mL、約！ 7 gg/mL、約！ 6 叫就、約 ^ pg/mL、約 1.4 pg/mL、約！ 3 gg/mL、約 1 2 叫就、約丄】 Kg/mL、約 i.O pg/mL、約"柯就、約 Q 8 gg/mL、約 ^ gg/mL、約0.6 ^/mL或約〇 5叫/mL之黃嗓呤氧化還原酶抑 制劑或其醫藥學上可接受之鹽的c_。特定言之，本發明 之改良釋放劑型當經σ投與有需要個體時可在個體中產生 約2.5 _L至約u 範圍内之黃_氧化__ 制劑或其醫藥學上可接受之鹽的c_。更特定言之，本發 明之改良釋放劑型當經口投與有需要個體時可在個體中產 生約2.0 pg/mL至約15 gg/mL範圍内之黃嗓吟氧化還原酶 抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的。 在又-實施例中，本發明之改良釋放劑型包含：黃嗓吟 氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，纟中該劑； 在口服投與有需要個體之後呈現以下至少一者： 156942.doc 201202249 ⑷在個體中維持黃嗓呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上 可接受之鹽的血漿濃度大於約〇」叫就約5小時至約叫、 時；及 (b)在個體中產生量為約25 ^/mL至約〇〇5〇叫之黃 嗓呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的最大血 漿濃度（Cmax)。 或者’改良釋放劑型在口服投與有需要個體之後呈現以 下： (a) 在個體中維持黃嗓吟氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上 可接受之鹽的血漿濃度大於約〇1 5小時至約丨6小 時；及 (b) 在個體中產生量為約2 〇 ^/mL至約〇 〇75叩之黃 嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的最大血 漿濃度（Cmax) » 又或者，改良釋放劑型在口服投與有需要個體之後可呈 現以下各者： (a) 在個體中維持黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上 了接受之鹽的血漿濃度大於約〇1 約5小時至約丨6小 時；及 (b) 在個體中產生量為約2 5 gg/mL至約〇 〇5〇 gg/mL之黃 嗓吟氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的最大血 漿濃度（Cmax)。 本發明之改良釋放劑型可含有約4〇至約24〇 mg至少一種 黃嗓吟氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。 156942.doc 201202249 當經口投與有需要個體時，本發明之改良釋放劑型可在 個體中產生以下量之黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學 上可接受之鹽的Cmax:約2.5 pg/mL、約2.4 gg/mL、約2.3 pg/mL、約 2.2 pg/mL、約 2.1 pg/mL、2.0 pg/mL、約 1.9 Kg/mL、約 1.8 pg/inL、約 1.7 pg/mL、約 1.6 pg/mL、約 1 ·5 pg/mL、約 1.4 pg/mL、約 1 ·3 pg/mL、約 1.2 pg/mL、約 1 · 1 pg/mL、約 1.0 pg/mL、約 0.9 pg/mL、約 0.8 pg/mL、約 0.7 pg/mL、約 0.6 gg/mL、約 0.5 pg/mL、約 0.4 pg/mL、約 0·3 pg/mL、約 0·2 pg/mL、約 0.1 pg/mL ' 約 0.099 pg/mL、約 0.098 pg/mL、約 0.097 pg/mL、約 0.096 |ig/mL、約 0.095 pg/mL 、 約 0.094 pg/mL 、 約 0.093 pg/mL 、 約 0.092 pg/mL 、 約 0.091 pg/mL 、 約 0.090 pg/mL 、 約 0.089 pg/mL 、 約 0.088 pg/mL 、 約 0.087 pg/mL 、 約 0.086 pg/mL、 約 0.085 pg/mL 、 約 0.084 pg/mL、 約 0.083 pg/mL 、 約 0.082 pg/mL 、 約 0.081 pg/mL 、 約 0.080 pg/mL .、 約 0.079 pg/mL 、 約 0.078 pg/mL 、 約 0.077 pg/mL、 約 0.076 pg/mL 、 約 0.075 pg/mL、 約 0.074 (o^g/mL 、 約 0.073 pg/mL 、 約 0.072 pg/mL 、 約 0.071 pg/mL 、 約 0.070 pg/mL 、 約 0.069 pg/mL 、 約 0.068 pg/mL、 約 0.067 pg/mL 、 約 0.066 pg/mL 、 約 0.065 pg/mL 、 約 0.064 \iglmL 、 約 0.063 pg/mL 、 約 0.062 pg/mL 、 約 0.061 pg/mL、 約 0.060 pg/mL、 約 0.059 pg/mL、 約 0.058 pg/inL 、 約 0.057 pg/mL、 約 0.056 \ig!mL、 約 0.055 pg/mL 、 約 0.054 pg/mL 、 約 0.053 156942.doc -9- 201202249
Pg/mL、約〇·〇52叫就、約〇 〇5i 或約。刚
Mg/mL。特定言之，本發明之改良釋放劑型當經口投與有 需要個體時可在個體中產生約2.5 gg/mL至約〇·㈣_mL 範圍内之黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之 鹽的Cmax。更特定言之’本發明之改良釋放劑型當經口投 與有需要個體時可在個體中產生約2 〇邸就至約Ο。”
Mg/mL範圍内之黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可 接受之鹽的“以。 ' 在 實施例中，本發明之改良釋放劑型包含：黃嘌呤 氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，纟中該劑型 在口服投與有需要個體之後呈現以下至少一者： ⑷在個體中維持黃嗓吟氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上 可接受之鹽的血漿濃度大於約〇1 5小時至約W小 時；及 (b)在個體中產生量為約2 5 ^/mL至約〇 〇9〇 ^/mL之黃 嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的最大血 襞濃度（Cmax)。 或者’改良釋放劑型在口服投與有需要個體之後呈現以 下： (a)在個體中維持黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上 可接受之鹽的血漿濃度大於約〇1叫/11^約5小時至約Η小 時；及 (b)在個體中產生量為約2 〇 ^/mL至約〇 〇95叫化[之黃 嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的最大血 156942.doc •10- 201202249 漿濃度（cmax)。 又或者，改良釋放劑型在口服投與有需要個體之後可呈 現以下各者： (a) 在個體中維持黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上 可接受之鹽的血漿濃度大於約0.1 pg/mL約5小時至約14小 時；及 (b) 在個體中產生量為約2.5 pg/mL至約0.090 gg/mL之黃 嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的最大血 漿濃度（Cmax)。 本發明之改良釋放劑型可含有約40至約240 mg至少一種 黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。 當經口投與有需要個體時，本發明之改良釋放劑型可在 個體中產生以下量之黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學 上可接受之鹽的Cmax :約2.5 pg/mL、約2.4 pg/mL、約2.3 pg/mL、約 2.2 pg/mL、約 2·1 pg/mL、2.0 pg/mL、約 1·9 pg/mL、約 1 ·8 pg/mL、約 1 ·7 pg/mL、約 1 ·6 pg/mL、約 1.5 pg/mL、約 1.4 pg/mL、約 1.3 pg/mL、約 1.2 pg/mL、約 1.1 pg/mL、約 1.0 pg/mL、約 0.9 pg/mL、約 0.8 pg/mL、約 0.7 pg/mL、約 0.6 |ig/mL、約 0.5 pg/mL、約 0·4 pg/mL、約 0.3 pg/mL、約 0.2 pg/mL、約 0.1 pg/mL、約 0.099 pg/mL、約 0.098 pg/mL、約 0.097 pg/mL、約 0.096 pg/mL、約 0.095 pg/mL、約 0.094 pg/mL、約 0.093 pg/mL、約 0.092 pg/mL 或約0.091 pg/mL。特定言之，本發明之改良釋放劑型當 經口投與有需要個體時可在個體中產生約2.5 pg/mL至約 156942.doc -11 - 201202249 0.090 pg/mL範圍内之黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥 子上可接觉之鹽的Cmax 〇更特定言之，本發明之改良釋放 劑型當經口投與有需要個體時可在個體中產生約2〇 Kg/mL至0.095 pg/mL範圍内之黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或 其醫藥學上可接受之鹽的Cmax。 可用於本發明之改良釋放劑型之黃嘌呤氧化還原酶抑制 劑之實例為包含下式之黃嘌呤氧化還原酶抑制劑··
其中心及尺2各獨立地為氫、羥基、C00H基團、未經取 代或經取代之Ci-Cig烷基、未經取代或經取代之Cl_Cl0烷 氧基、未經取代或經取狀m基絲基、笨亞伽基或氛 基（-CN); 其中R3及R4各獨立地為氫或如下所示之A、B、C或〇
C或D連接至上文所示之芳環之&、r 其中T將A、B、 R3或R4處。 未經取 其中R5及R0各獨立地為氫、經基、Cq〇h基團 156942.doc • J2· 201202249 代或經取代之Cl-ClQ烷基' 未經取代或經取代之Ci_Ci〇烷 氧基、未經取代或經取代之羥基烷氧基、〇〇〇_葡萄糖苦 酸或C 0 0 -硫酸g旨基； 其中R7及Rs各獨立地為氮、經基、C〇〇H基團、未經取 代或經取代之Cl-ClG烷基、未經取代或經取代之Ci_Ci〇烷 氧基、未經取代或經取代之羥基烷氧基、€〇〇_葡萄糖苷 酸或COO-硫酸酯基； 其中Ri>為未經取代之》比啶基或經取代之吼咬基；及 其中為氫或低碳烷基、經特戊醯氧基取代之低碳烷 基，且在各情況下，RlQ鍵結至上文所示丨，^‘三唑環中之 一個氮原子。 具有上式之化合物之實例為：（a) 2_[3_氰基_4_(2甲基丙 氧基）苯基]-4_甲基噻唑·5_甲酸或其醫藥學上可接受之鹽； (b) 2-[3-氰基-4-(3-羥基-2-甲基丙氧基）笨基]甲基_5_噻 唑甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；（c) 2_[3_氰基_4_(2•羥 基2甲基丙氧基）苯基]_4_甲基_5_嗟„坐甲酸或其醫藥學上 可接丈之鹽；（d) 2-(3-氰基-4-羥苯基）-4-甲基_5-噻唑甲酸 或其醫藥學上可接受之鹽；（e) 2·[4_(2_羧基丙氧基）_3-氰 基苯基]-4-甲基·5_噻唑甲酸或其醫藥學上可接受之鹽； 1-3-氰基-4-(2,2-二甲基丙氧基）笨基。比唑_4_曱酸或其 醫藥學上可接受之鹽；（g) °比唑并[l，5-a]-l，3,5-三嗪-4-(1H)酮8 [3-甲氧基_4-(苯亞續酿基）苯基]_納鹽（±);及（卜） 3-(2-甲基·4-。比啶基）_5_氰基_4_異丁氧苯基）_丨，24三唑或 其醫藥學上可接受之鹽。 156942.doc •13- 201202249 可用於本發明之改良釋放劑型之至少一種黃嘌呤氧化還 原酶抑制劑之另一實例為包含下式之黃嗓呤氧化還原酶抑 制劑：
B
其中尺^及尺!2各獨立地為氫、經取代或未經取代之低碳 炫基經取代或未經取代之苯基，或Ru及r12可連同其所 連接之碳原子一起形成4至8員碳環； 其中Rn為氫或經取代或未經取代之低碳烧基； 其中R〗4為一或兩個選自由以下組成之群的基團；氫、 鹵素、硝基、經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未 經取代之苯基、--〇1116及_s〇2NRl7Ri7.，其中Ri6為氫、經 取代或未經取代之低碳烷基、經苯基取代之低碳烷基、羧 曱基或其酯、羥乙基或其醚、或烯丙基；Ri7&Ri7,各獨立 地為氫或經取代或未經取代之低碳烷基； 其中為氫或醫藥學活性成酯基團； 其中A為具有1至5個碳原子之直键或分支鍵烴基； 其中B為鹵素、氧或伸乙基二硫基； 其中Y為氧、硫、氮或經取代之氮； 其中Z為氧、氮或經取代之氮；及 點線係指單鍵、雙鍵或兩個單鍵。 在另一實施例中’本發明係關於一種治療患痛風、高尿 156942.doc 201202249 酸血症、前列腺炎、發炎性腸病、QT間隔延長、心肌梗 塞、心肥大、高血壓、腎石病、腎損害、慢性腎病、代謝 症候群、糖尿病、糖尿病性腎病或充血性心臟衰竭且需要 該治療之患者的方法。該方法包含以下步驟：向患痛風、 高尿酸血症、前列腺炎、發炎性腸病、QT間隔延長、心 肌梗塞、心肥大、高血壓、腎石病、腎損害、慢性腎病、 代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎病或充血性心臟衰竭且 需要該治療之個體投與治療有效量之上述包含至少一種黃 嘌呤氧化還原酶抑制劑或至少一種黃嘌呤氧化酶抑制劑的 改良釋放劑型。 在另一實施例中’本發明係關於一種醫藥組合物，其包 含黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或至 y種兴嘌呤氧化酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及至 少-種醫藥學上可接受之聚合物，其中該醫藥組合物包括 至少一種以下各者：立即釋放組分、延遲釋放組分及/或 控制釋放組分。可併人該醫藥組合物中之黃^氧化還原 酶抑制劑之實例包括所有先前所提及者。黃嗓呤氧化酶抑 制劑之實例為奥昔嘌呤醇（〇xypurin〇1)或別嘌呤醇。另外， =即釋放組分、延遲釋放組分及控制釋放組分可包含一或 多種能夠達成？卿放減之輕。立㈣放珠粒在攝取 之後立即釋放黃㉝呤氧化還原酶抑制劑’延遲釋放珠粒在 曝露至特值水準之内部環境時釋放黃嗓吟氧化還原酶 抑制劑，且控制釋放珠粒經與1即釋放珠粒相比較長之時 間釋放黃嘌呤氧化還原酶抑制劑。各種珠粒包含塗有黃嘌 156942.doc 15- 201202249 呤氧化還原酶抑制劑化合物及一或多層醫藥學上可接受之 聚合物的惰性核心。 在另一實施例中，本揭示案涵蓋併有立即釋放珠粒與在 大於或等於6.8之pH值水準下溶解之延遲釋放珠粒的單一 醫藥組合物。此實施例之醫藥組合物包含量在總組合物重 量之大約20%至大約40%(w/w)範圍内之立即釋放黃嘌呤氧 化還原酶抑制劑或黃嘌吟氧化酶抑制劑珠粒，量在總組合 物重量之大約60%至大約80%(w/w)範圍内之在pH 6.8下釋 放之延遲釋放黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑 制劑珠粒。舉例而言，在一態樣中，醫藥組合物包含量為 總組合物重量之大約20%(w/w)之立即釋放黃嘌呤氧化還原 酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑珠粒，量為總組合物重量 之大約80%(w/w)之在pH 6.8下釋放之延遲釋放黃嘌呤氧化 還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑珠粒。在另一態樣 中，醫藥組合物包含量為總組合物重量之大約25%(w/w)之 立即釋放黃嘌。令氧化還原酶抑制劑或黃嘌吟氧化酶抑制劑 珠粒，量為總組合物重量之大約7 5 %(w/w)之在pH 6.8下釋 放之延遲釋放黃嘌吟氧化還原酶抑制劑或黃嘌吟氧化酶抑 制劑珠粒。在另一態樣中，醫藥組合物包含量為總組合物 重量之大約30%(w/w)之立即釋放黃嘌吟氧化還原酶抑制劑 或黃嘌呤氧化酶抑制劑珠粒，量為總組合物重量之大約 70%(w/w)之在pH 6.8下釋放之延遲釋放黃嘌呤氧化還原酶 抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑珠粒。在另一態樣中，醫藥 組合物包含量為總組合物重量之大約40%(w/w)之立即釋放 156942.doc -16- 201202249 黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑珠粒，量 為總組合物重量之大約60%(w/w)之在pH 6 8下釋放之延遲 釋放黃嘌呤氧化還原6|抑制冑或黃嘌呤氧化酶抑制劑珠 粒。 在本揭示案之又一實施例中，醫藥劑型涵蓋併有立即釋 放珠粒、在大於或等於6.0之pH值水準下溶解之延遲釋放 珠粒及在大於或等於6.8之pH值水準下溶解之延遲釋放珠 粒之單一醫藥組合物。此實施例之醫藥組合物包含量在總 組合物重量之大約25%至大約35%(w/w)範圍内之立即釋放 黃嘌呤氧化還原酶抑制劑珠粒，量在總組合物重量之大約 25%至大約35%(w/w)範圍内之pH 6 〇延遲釋放黃嘌呤氧化 還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑珠粒、及量在總組合 物重量之大約35%至大約45%(w/w)範圍内之pH 6 8延遲釋 放黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑珠粒。 在本揭不案之另一實施例中，醫藥組合物涵蓋併有立即 釋放珠粒及延遲-控制釋放珠粒之單一醫藥組合物，其中 延遲釋放珠粒在至少6.8之pH值水準下溶解且控制釋放速 率維持大約4至6小時。此實施例之醫藥組合物包含量在總 組合物重量之大約20%至大約4〇%(w/w)範圍内之立即釋放 黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑珠粒、及 量在總組合物重量之大約60%至大約80%(w/w)範圍内之在 大於或等於6.8之pH值水準下溶解且使黃嘌呤氧化還原酶 抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑經約4小時至約6小時延長釋 放之延遲-控制釋放黃嘌吟氧化還原酶抑制劑或黃嘌吟氧 156942.doc -17· 201202249 化酶抑制劑珠粒。 在本揭示案之另一實施例中’醫藥組合物涵蓋併有立即 釋放珠粒及能夠經大約10至約12小時有效釋放之控制釋放 珠粒之單一醫藥組合物◊此實施例之醫藥組合物包含量在 總組合物重量之大約10°/〇至大約30%(w/w)範圍内之立即釋 放黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑珠粒、 及量在總組合物重量之大約70%至大約90%(w/w)範圍内之 使黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑經約1 〇 小時至約12小時延長釋放之控制釋放黃嘌呤氧化還原酶抑 制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑珠粒。 先前所述實施例之開發由較長藥物開發過程產生。最 初，對12個健康個體執行劑量遞增之安慰劑對照之雙盲研 究，其經設計以評估口服投與非布索坦之安全性及最大耐 受劑量。該研究亦經設計以評估在一定劑量及範圍之範圍 内每天多次口服給藥之藥物動力學及藥效學概況，包括每 天一次及每天兩次投與。此研究之結果確立與活體内非布 索坦生物可用性有關之有價值的藥物動力學及藥效學資 訊。此研究之結果公佈於以下文章中：Reza Khosravan等 人，Pharmeokinetics, Pharmacodynamics and Safety of Febuxostat, a Non-Purine Selective Inhibitor of Xanthine Oxidase, in a Dose Escalation Study in Healthy Subjects, CLINICAL PHARMACOKINETICS, 2006: 45 (8): 821- 841。特定言之，該研究之藥物動力學參數在該文章之第 829頁論述且示於本文所包括之實例1之表中。 156942.doc • 18 · 201202249 在與非布索坦相關之1期、多劑量、隨機、安慰劑對 照、雙盲、單中心、多個位置劑量遞增之研究中，在健康 個體中研究非布索坦之藥物動力學及藥效學。在此研究 中，立即釋放劑型之非布索坦（黃嘌呤氧化還原酶抑制劑） 之口服劑量在10 mg，每天一次至240 mg，每天一次（在下 文中為「QD」）之範圍内及30 mg，每天兩次（在下文中為 「BID」）。在此研究中，確定每天兩次投與3〇 mg非布索 坦劑量（每天總劑量為60 mg)與每天一次120 mg非布索坦 劑量對於降低尿酸含量同樣有效。鑒於此等結果，確定維 持藥物含量高於最低濃度為改良之尿酸降低的關鍵。經由 進一步研究且收集藥物動力學資料，確定維持活體内非布 索坦濃度在100 ng/mL(0.1 pg/mL)或高於1〇〇 ng/niL產生對 尿酸含量之80%或更大程度的抑制作用。鑒於此令人驚奇 之確定結果，本發明者開發一種有效地使高於1〇〇 ng/mL(0· 1 pg/mL)之最低臨界非布索坦濃度所花費之時間 最長的延長釋放非布索坦調配物。 隨後使用上文所參考之臨床試驗中所獲得之藥物動力學 資料來開發包括延長釋放基質錠劑、兩脈衝非布索坦調配 物及二脈衝非布索坦調配物之各種非布索坦調配物之估計 血聚概況。估計延長釋放調配物資料係基於併有一或多種 聚合物之基質調配物，且估計兩脈衝及三脈衝調配物資料 係基於併有兩個或兩個以上類型之具有不同釋放概況之珠 粒的調配物。此資訊及方法在實例2中論述。另外，作為 延長釋玫非布索坦調配物之開發過程之一部分，研究多個 156942.doc •19· 201202249 吸收部位以確定延長釋放非布索坦調配物之藥物吸收之最 佳生理部位。在早期臨床前研究中，在大鼠中研究胃腸道 各個區域之非布索坦吸收。λ鼠模型中之測試顯示結腸區 域非布索坦之吸收極其不良。為指導提供所需血漿濃 度時間概况之劑型的開發，在人類中進行吸收部位研 九此資料及收集資訊之方法包括在實例3中。吸收部位 資料令人驚奇地顯示與立即釋放近端腸道及遠端腸道調配 物所表明之吸收概況相比’結腸中非布索坦之吸收僅為大 約40%，高於由大鼠資料所預期者。 鑒於此令人驚奇之測試資料，本發明者開始開發使結腸 中之非布索坦曝露最小且使包括胃、近端腸道及遠端腸道 在内之其他區域中之非布索坦曝露最大的延長釋放非布索 坦調配物。藉由產生具有立即釋放组分、基於ρΗ值水準之 延遲釋放組分及基於延長釋放概況之連續釋放組分之非布 索坦調配物來開發新穎非布索坦調配物。特定調配物播述 於實例4至9中。接著，如實例1〇所述，在犬模型中測試新 穎非布索坦調配物。鑒於對犬模型中藥物動力學測試之公 〜限制，預期犬模型中之測試結果。不管與犬胃腸道長度 有關之限制如何，延遲釋放（亦即pH依賴）型調配物呈現與 參考立即釋放非布索坦調配物相比改良之藥物動力學參 數。接著，如實例11所述，在人類之單一劑量研究中測試 此專調配物。 延長釋放非布索坦調配物之特定參數及範疇更詳細描述 於實施方式中。 156942.doc •20· 201202249 【實施方式】 I.定義 本章節及本文完整揭示内容中所用之章節標題不意欲具 有限制性。 除非本文另外明確規定，否則如本文所用，單數形式 「一」及「該」包括複數個指示物。對於本文中數值範圍 之敍述’明確涵蓋其間具有相同精度之各插入數字。舉例 而言，對於範圍6至9，除ό及9之外涵蓋數字7及8，且對於 範圍6.0至7.0 ’明確涵蓋數字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、 6.5、6.6、6.7、6.8、0.9及 7.0。 如本文所用，術語「約」與術語「大約」同義使用。舉 例而言，使用術語「約」指示數值略微超出所提及數值之 範圍，亦即加或減10%。因此該等劑量涵蓋於敍述術語 「約」及「大約」之申請專利範圍之範疇内。 如本文所用，術語「AUC」係指活性劑之血漿濃度時間 曲線下之面積，且其使用梯形法則來計算。術語「Αυ(^」 意謂如使用梯形法則所測定之投藥後時間〇至12〇小時之血 漿濃度時間曲線下之面積，以ng.h/mL為單位。術語 「A U C 〇〇」意謂時間〇至無限時間之血漿濃度時間曲線下之 面積。AUCoo以AUCt+LMT/(-p)進行計算，其中「LMT」 為最後可量測血漿濃度且β為最終階段排除速率常數。除 非本文另外說明，AUC之報導值為Auc之中心值。auc之 「中心值」為平均入^^士標準差。 術語「投與」係指向個體或患者提供藥物(諸如黃嗓呤 156942.doc -21- 201202249 氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽)之任何方 式。投藥途徑可經由熟習此項技術者已知之任何方式實 現。該等方式包括(但不限於)口服、頰内、靜脈内、皮 下、肌肉内、經皮、吸入及其類似方式。 如本文所用，術語「活性劑」係指⑴黃嗓。令氧化還原 酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或咖吟氧化酶抑制 :或其醫藥學上可接受之鹽。本文中術語「活性劑」及 藥物」可互換使用製備本發明劑型所用之活性劑的固 態形式並不關鍵。舉例而言’用於製備本發明之改良釋放 劑型之活性劑可為非晶或結晶活性劑。最終劑型至少含有
可㈣量之結晶活性劑。活性劑之結晶性質可使用粉末X 射線繞射分析藉由差示掃描熱量測定或此項技術中已知之 任何其他技術來偵測。 術Cmax」係指藉由攝取本發明之劑型所產生之黃嘌 呤氧化還原酶抑制劑或其鹽之最大觀測血漿濃度。除非本 文另外說明’否則cmax之報導值為Cmax之中心值。之 「中心值」為平均Cmax土標準差。 如本文所用，術語「延遲釋放」係指一種改良釋放，其 中藥物劑型在口服投與藥物劑型與藥物自該劑型釋放之間 呈現時間延遲°脈衝釋放系統（亦稱為「脈衝藥物釋放」） 及使用熟習此項技術者熟知之腸溶包衣為延遲釋放機構之 實例。-般而f，延遲釋放劑型在預定時間Θ <在滿足預 疋條件（諸如曝露至某一 pH值水準）之前釋放少量或不釋放 活性化合物，此後立即釋放活性化合物。 156942.doc -22- 201202249 如本文所用，術語「延遲-控制釋放」係指一種改良釋 放，其中藥物劑型呈現藥物經規定時間之延長釋放，其中 直至在攝取劑型後某一時間延遲之後才起始釋放。一般而 δ，「延遲-控制釋放」劑型在預定時間内或在滿足預定條 件（諸如曝露至某一 ρΗ值範圍）之前釋放少量或不釋放活性 化合物，接著經另一長時間釋放活性化合物。 術5吾「劑型」係指經設計成含有特別預定量（亦即劑量） 之某一活性劑的任何固體、半固體或液體組合物。適合劑 歪可為邊藥藥物傳遞系統，包括用於口服投藥、頰内投 藥、直腸投藥、表面或黏膜傳遞或皮下植入之醫藥藥物傳 遞系統、或其他植入藥物傳遞系統及其類似物。認為本發 明之劑型較佳為固n，然而其可含有液體或半固體組分。 劑型更佳為將活性劑傳遞至個體之胃腸道的經口投與系 統。本發明之劑型呈現活性劑之改良釋放。 活性劑之「有效量”戈「治療有效量」意謂無毒但足以 提供所需作用之活性劑量。「有效」之活性劑量在不同個 體之間有所不同，其視個體之年齡及—般狀況、特定活性 ^及其類㈣素而定。因此，不可能始終指定精確「有效 蕙」。然❿，在任何個別情況下，適當「有效量」可藉由 一般熟習此項技術者使用常規實驗來確定。 如本文所用’術語「延長釋放」係指提供藥物經長時間 逐漸釋放之藥物調配物。術語「控制」釋放係指一種延長 釋放調配物’其中經某—長時間控制或操縱藥物逐漸釋 156942.doc 23- 201202249 術語「立即釋放」以其習知意義使用，係指在藥物投與 之後立即釋放活性劑之劑型。 如本文所用，術語「改良」係指藥物釋放並非立即發生 之含有藥物之調配物（參見例如/or TVii/如卜^ SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry,
Manufacturing, and Controls / In Vitro Dissolution, Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation, U.S.
Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (「CDER」），September 1997 CMC 8，第 34頁，以引用的 方式併入本文中）。在改良調配物、改良釋放劑型或改良 劑型中，投與該調配物或劑型不會使藥物或活性劑立即釋 放至吸收池中。該術語可與如
Praciice 〇/ P/zarwacy ，第 19 版（Easton， Pa.: Mack Publishing Company，1995)中所定義之「非立即釋放」互 換使用。如本文所用，術語「改良釋放」包括延長或控制 釋放、延遲釋放及延遲-控制釋放調配物。 諸如「醫藥學上可接受之賦形劑」或「醫藥學上可接受 之添加劑」之敍述中之「醫藥學上可接受」意謂無生物學 上或其他方面不良之物質，亦即可將該物質併入投與患者 之醫藥組合物中而不會引起任何不良生物作用。 術語「個體」係指動物，較佳為哺乳動物，包括人類或 非人類。在本文中術語患者及個體可互換使用。術語「治 156942.doc -24- 201202249 療」係指降低症狀之嚴重程度及/或發生次數、消除症狀 及/或潛在病因、預防症狀及/或其潛在病因發生，及改良 或補救損傷。因此，舉例而言，「治療」患者涉及預防易 感染個體中之特定病症或不良生理事件，以及藉由抑制病 症或疾病或使病症或疾病衰退來治療有臨床症狀之個體。 如本文所用，術語「黃嘌呤氧化還原酶」係指至少一種 形式之黃嘌呤氧化還原酶酶，亦即黃嘌呤氧化酶及/或黃 嘌呤去氫酶。 如本文所用’短語「黃嘌呤氧化還原酶抑制劑」係指 (1)為黃嘌呤氧化還原酶’諸如（但不限於）黃嘌呤氧化酶之 抑制劑；及（2)化學上在其結構中不含嘌呤環（亦即為「非 嘌呤」）之任何化合物^如本文所定義之短語「黃嘌呤氧 化還原酶抑制劑」亦包括該等化合物之代謝物、多晶型 物、溶劑合物及前藥，包括以下式I及式II所述化合物之代 謝物、多晶型物、溶劑合物及前藥。黃嘌呤氧化還原酶抑 制劑之實例包括（但不限於）2_[4_(2_羧基丙氧基）_3_氰基苯 基]-4-甲基-5-噻唑曱酸及具有以下式I或式化合物： 式I化合物：
其中R1及R2各獨立地為氫、羥基、c〇〇H基團、未經取 代或經取代之CrCw院基、未經取代或經取代烧 156942.doc -25- 201202249 之·經基统氧基、苯亞罐酿基或氰 氧基、未經取代或經取代 基（-CN);
其中RAR4各獨立地為氫或如下所示之A、B、C或D
C或〇連接或附接至上文所示芳環之Rl、 其中T將A、B R2、R3 或 R4 處。 、其中RjR6各獨立地為氫、經基、c〇〇h基團、未經取 代或’生取代之cvc,。烷基、未經取代或經取代之Cl·。〗。烷 氧基、未經取代或經取代之㈣料基、⑽·㈣糖苦 酸或COO-硫酸酯基； 其中rar8各獨立地為氫n c〇〇H基團、未經取 代或經取代之Cl_C丨。烷基、未經取代或經取代之^丨。烷 氧基、未經取代或經取代之㈣絲基、⑺〜葡萄糖苦 酸或COO-硫酸酯基； 其申R9為未經取代之》比啶基或經取代之吼啶基；及 其中Rio為氫或低碳烷基、經特戊醯氧基取代之低碳烷 基，且在各情況下，R1G鍵結至上文式丨所示之U2，‘三唑環 中之一個氮原子。 式π化合物： J56942.doc -26· 201202249
B
其中Ri i及Ru各獨立地為氫、經取代或未經取代之低碳 烧基、經取代或未經取代之苯基（在此式π中經取代之苯基 係指經齒素或低碳烷基及其類似基團取代之苯基。實例包 括（但不限於）對曱苯基及對氣苯基），或Rll及R12可連同其 所連接之碳原子一起形成4至8員碳環； 其中Ru為氫或經取代或未經取代之低碳烷基； 其中Rlit為一或兩個選自由以下組成之群的基團：氫、 鹵素、硝基、經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未 鉍取代之笨基（在此式Π中經取代之苯基係指經函素或低碳 烧基及其類似基團取代之苯基。實例包括（但不限於）對甲 苯基及對氣苯基）、-_〇Rl6&_s〇2NRi7Ri7,，其中Ri6為氫、 經取代或未經取代之低碳烷基、經苯基取代之低碳烷基、 羧甲基或其酯、羥乙基或其醚、或烯丙基；Rn及Rn，各獨 立地為氫或經取代或未經取代之低碳烷基； 其中R15為氫或醫藥學活性成酯基團； 其中A為具有1至5個碳原子之直鏈或分支鏈烴基； 其中B為鹵素、氧或伸乙基二硫基； 其中γ為氧、硫、氮或經取代之氮； 其中z為氧、氮或經取代之氮；及 點線係指單鍵、雙鍵或兩個單鍵（例如當B為伸乙基二硫 156942.doc -27- 201202249 基時’環結構中所示之點線可為兩個單鍵）。 如本文所用’術語「低碳烷基」係指Cl_c7烷基，包括 (但不限於）曱基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、庚基及 其類似基團。 如本文所用，術語「低碳烷氧基」係指由低碳烷基鍵結 至氧原子所形成之彼等基團，包括（但不限於）曱氧基、乙 氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、 己氧基、庚氧基及其類似基團。 如本文所用’術語「低碳烧基硫基」係指由低碳烧基鍵 結至硫原子所形成之彼等基團。 如本文所用，術語「齒素」係指氟、氯、漠及琪。 如本文所用’術語「經取代之η比絲」係指可㈣素、 氰基、低魏基、低魏氧基或低㈣基硫絲代之β比咬 η 」1尔指艰丁暴、 基、環己基、環庚基、環辛基及其類似基團。 如本文所用’短語「醫藥學活性成酯基團」係指經 ^吉合《基之基團。料錢基團可選 =活性物質，尤其前藥之絲保護 ❿ =選自能夠經Μ·合至具有如之化合物（: 之且古〜… 戶斤件酉曰會有效增加相應非醋化, 之吸收，以及延長其有效心胃⑻ 夜3量之時間。另外，酯命 156942.doc -28- 201202249 容易地在體液pH值下或藉由酶促作用在活體内裂解，以提 供生物學活性形式之具有式化合物。較佳醫藥學活性 成酯基團包括（但不限於(經氧取代）_C2至Ci5烷基，例如 直鏈、分支鏈、環狀或部分環狀烷醯基氧基烷基，諸如乙 醯氧基甲基、乙醯氧基乙基、丙醯氧基甲基、特戊醯氧基 甲基、特戊醯氧基乙基、環己烷乙醯氧基乙基、環己烷羰 氧基環己基T基及其類似基團；Me。炫氧基幾氧基院 基諸如乙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、異丙 氧基幾氧基丙基、第三丁氧基㈣基乙基、異戊氧基幾氧 基丙基、環己氧基羰氧基乙基、環己基甲氧基羰氧基乙 基、冰片氧基羰氧基異丙基及其類似基團；匕至匕烷氧基 烧基’諸如甲氧基甲基、甲氧基乙基及其類似基團；c4至 c8 2氧雜環烧基’諸如四氫旅喃基、四氣咬喃基及其類似 基團；經取代之C8iCl2芳烧基，例如苯甲酿甲基、醜基 及/、類似基團，c6至c12芳基，例如苯基二曱笨基、茚滿 基及其類似基團；C2至Cl2稀基，例如稀丙基、（2·側氧 ^ ’3間一氧雜戊烯基）甲基及其類似基團；及[4 5二 氫+側氧基·1Η-Μ并[3,4_d]㈣+基]甲基及其類似^ 式U中之Rl6中，如短語基之醋」中所用之術語 知」係指低碳烧基醋’諸如曱酿或乙酯；且短語「經乙 基：喊」中所用之術語「醚」意謂經乙基中經基：氫原子 經月曰族或芳㈣基（諸如节基）取代所形成之趟。 叛基保護基可以多種方式取代。取代基之實例包㈣素 156942.doc •29· 201202249 原子、烷基、烷氧基、烷基硫基及羧基。 如本文所用，上文式π中人之定義中之術語「直鏈或分 支鍵烴基」係指亞甲基、伸乙基、伸丙基、甲基亞曱基或 伸異丙基。 如本文所用，上文式II中¥及2之定義中之「經取代之 氣」之取代基為氮、低碳烧基或酿基。 如本文所用，術語「經苯基取代之低碳烷基」係指經苯 基取代之低碳烷基，諸如苄基、苯乙基或苯丙基。 如本文所用，術語「前藥」係指具有化學或代謝可裂解 基團且藉由溶劑分解或在生理條件下變為在活體内具有醫 藥學活性之化合物的上述式〗及式„所示之化合物之衍生 物。羧酸之酯為可用於本發明劑型之前藥之實例。曱酯前 藥可藉由使具有上述式之化合物在介質（諸如甲醇）中與酸 或鹼酯化催化劑（例如NaOH、HdO4)反應來製備。乙酯前 藥係以類似方式使用乙醇替代甲醇來製備。 具有上式I之化合物之實例為：2_[3_氰基_4(2曱基丙 基）苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸（亦稱為「非布索坦」）、2 | 氰基-4-(3-羥基-2-甲基丙氧基）苯基]_4_曱基_5_噻唑甲酸 2-[3-氰基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基）苯基]_4_曱基噻唑 酸、2-(3-氰基-4-羥苯基）-4-甲基_5_噻唑甲酸、2_[4_(2、 基丙氧基）-3 -氰基苯基]-4-甲基-5-嗟唑甲酸、丨_(3_氰基 1 -3-氰基 °坐并[l，5-a]_ 基）苯'基]••鈉 (2,2 - 一曱基丙氧基）苯基）-1 H-。比唾_4_甲酸、 (2,2-—甲基丙氧基）苯基]-1//-。比唾_4_甲酸、〇比 1，3,5-三嗪-4-(1Η)-酮8-[3-曱氧基_4_(苯亞磺醯 156942.doc -30· 201202249 鹽⑷或3·(2_甲基杉錢）.5H44T氧苯基H，2,4_ 二口坐ο 較佳之具有上式1之化合物為·· M3·氰基-4-(2-甲基丙氧 基）苯基]_4_甲基㈣I甲酸、M3·氰基邻_經基_2•甲基 丙氧基）苯基]-4_甲基-5“塞唾甲酸、2·[3_氛基邻_經基-2_ 甲基丙氧基）苯基]-4-甲基-5“塞唾甲酸、2_(3_氰基·4_經苯 基Μ-甲基·5+坐甲酸、2_[4_㈣基丙氧基）_3•氛基苯 基]-4-甲基-5-嗟唾甲酸。亦發現治療有效量之此等較佳化 合物在個财對與W及㈣代謝㈣之任何以下酶之活 性無影響：鳥嗓呤去胺酶、次黃料_鳥嗓㈣酸核糖轉 移酶…票吟核#酸填酸化酶、㈣酸鱗酸核糖轉移酶或乳 清酸核苷-5-單磷酸酯去羧酶（亦即意謂其對此等與嘌呤及 嘧啶代謝有關之酶無「選擇性」卜測定上述各酶之活性 的檢定描述於Yasuhiro Takan〇等人，ζ的化·晴以 76:廿1835-1847 (2〇〇5)中。此等較佳化合物在該文獻中亦稱 為η嘌吟氧化酶之非嘌吟選擇性抑制劑（Np/sIX〇)。 具有上式π之化合物的實例描述於美國專利第5,268,386 號及EP 0 415 566 A1中且以全文引用的方式併入本文中。 除吡唑并[l，5-a]-l，3,5_三嗪-4-(1Η)-酮8-[3-曱氧基_4_(苯 亞磺醯基）苯基]-鈉鹽（±)外，用於本發明方法之式〗及式Η 之黃嘌呤氧化還原酶抑制化合物之製造方法在此項技術中 已知且描述例如於美國專利第5,268,386號、第5,614,52〇 號、第 6,225,474號、第 7,〇74,816號及 ΕΡ 0 415 566 Α1 及公 開案Ishibuchi，S.等人，Med. C/zew. Ze".，π·879_ 156942.doc -31- 201202249 882 (2001)中，且各文獻以引用的方式併入本文中。其他 黃嘌呤氧化還原酶抑制化合物可在檢定中使用黃嘌呤氧化 還原酶及黃嘌呤測定該等候選化合物是否會抑制黃嘌呤轉 化為尿酸而發現。該等檢定在此項技術中熟知。 吡唑并[l，5-a]-l，3,5-三嗪-4_(1H)-酮8-[3-曱氧基-4-(苯亞 續酿基）苯基]-納鹽（±)可獲自Otsuka Pharmaceutical Co· Ltd.(Tokyo, Japan)且描述於以下公開案中：Uematsu T.等 人，「Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of a Novel Xanthine Oxidase Inhibitor, BOF-4272, in Healthy Volunteers 」 ， J. Pharmacology and Experimental 270:453-459 (1.994年 8 月）；Sato, S.，A Novel Xanthine Deydrogenase Inhibitor (BOF-4272). In Purine and Pyrimidine Metabolism in Man，第VIA卷，％ A部分， P.A. Harkness 編，第 135-138 頁，Plenum Press，New York。吡唑并[1，5-&]-1，3,5-三嗪-4-(111)-酮8-[3-曱氧基-4-(苯亞磺醯基）苯基]-鈉鹽（±)可使用此項技術中已知之常規 技術來製備。 Π.劑型 本發明係關於包含至少一種活性劑之改良釋放固體劑 型。特定言之，本發明之改良釋放固體劑型中所含之至少 一種活性劑為至少一種黃嘌吟氧化還原酶抑制劑或至少一 種黃嘌呤氧化酶抑制劑。 本發明之改良釋放劑型可達成諸多目的中之任一者。首 先，本發明之改良釋放劑型投與需要該治療之個體時在最 156942.doc -32- 201202249 大觀測灰聚濃度（亦即Cmax)下提供高百分比之黃。票吟氧化 還原酶抑制作用或黃嗓呤氧化酶抑制作用，該最大觀測血 聚濃度明顯低於含有至少—種黃嗓吟氧化還原酶抑制劑之 立即釋放劑型（例如含有40吨、mg、120 mg或240 mg 布索一之立即釋放劑型，其每天一次投與個體）所提供 者類似於或低於現用最高劑量黃嘌呤氧化還原酶抑制劑 (亦即現用劑量（例如8〇 mg(us)或m之2办氣 基4 (2-甲基丙氧基）苯基]_4_甲基。塞唾_5•曱酸（亦稱為「非 布索坦」）)或至少一種黃嘌呤氧化酶抑制劑(例如，含有 扇叫別嗓呤醇之立即釋放劑型，其每天一次投與個 體）°其次，因為本發明之劑型提供黃嗓呤氧化還原酶抑 制作用或黃嗓吟氧化酶抑制作用歷時較長時間（給藥），故 此等固體劑型可用以治療多種不同病狀或疾病，諸如（但 不限於）痛風、高尿酸灰症、前列腺炎、發炎性腸病、卯 間隔延長、心肌梗塞、心肥大、高血壓、腎石病、腎損 。It性腎病、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎病、充 血性心臟衰竭及其他病症。再者，本發明之改良釋放劑型 '、蒦接又此等劑型之個體在其整個療程中免遭氧 度增加。 丞/晨 :獲得此等益處’與立即釋放黃嗓呤氧化還原酶抑制劑 或黃嘌呤氧化酶抑制劑劑型相比時’本發明之改良釋放劑 型必須達到某一藥物動力學概況。 2貫施财，含有至少—種黃嗓呤氧化還原酶抑制劑 之發明之改良釋放劑型在口服投與需要該治療之個體之 156942.doc • 33 · 201202249 後呈現以下至少兩者··⑷在個體中维持黃嗓吟氧化還原酶 抑制劑或其冑帛學上可接受之鹽的血t濃度大於約〇 ^ pg/mL約5小時至約24小時；或（b)在個體中產生量為約2.5 Mg/mL至約〇.5 pg/mL2黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥 學上可接受之鹽的最大血漿濃度（Cmaxp在另一實施例 中’本發明之改良釋放劑型在口服投與需要該治療之個體 之後呈現以下至少兩者：⑷在個體中維持黃料氧化還原 酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的血漿濃度大於約〇1 Hg/mL約5小時至約24小時；或（b)在個體中產生量為約2 〇 pg/mL至約1 .〇叫/„^之黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥 學上可接受之鹽的最大血漿濃度（Cmax)。在另一實施例 中，本發明之改良釋放劑型在口服投與需要該治療之個體 之後呈現以下各者：⑷在個體巾維持黃嗓吟氧化還原酶抑 制劑或其醫藥學上可接受之鹽的血漿濃度大於約〇1 pg/mL約5小時至約24小時；或（b)在個體中產生量為約2 5
Kg/mL至約〇·5 μ§/ηιΕ之黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥 學上可接受之鹽的最大血漿濃度（Cmax)。 如本文先前所提及，本發明之改良劑型在口服投與需要 該冶療之個體之後可在個體中維持黃嘌呤氧化還原酶抑制 劑或其醫藥學上可接受之鹽的血漿濃度大於約〇1 pg/mL 約5小時至約24小時。更特定言之，本發明之改良劑型在 口服投與需要該治療之個體之後可在個體中維持黃嘌呤氧 化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的企漿濃度大於 約0.1 pg/mL約5.0小時、約6 0小時、約7 〇小時、約8 〇小 156942.doc •34· 201202249 時、約9.0小時、約10.0小時、約11.0小時、約12.〇小時、 約13.0小時、約14.0小時、約15·0小時、約16.0小時、約 17.0小時、約18.0小時、約19.0小時、約20.0小時、約21.0 小時、約22.0小時、約23.0小時或約24.0小時。 亦如本文先前所提及’本發明之改良劑型在口服投與需 要該治療之個體之後可在個體中產生以下量之黃嘌呤氧化 還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的最大血漿濃度 (Cmax):約2.5 pg/mL至約0.5 pg/mL(以及其間範圍之任何 組合’諸如約2.5 pg/mL至約0.6 pg/mL、約2.5 pg/mL至約 0.7 pg/mL ' 約 2.5 pg/mL至約 〇.8 pg/mL、約 2.4 pg/mL·至約 0.5 pg/mL、約 2.4 pg/mL至約 〇.6 pg/mL、約 2.3 pg/mL·至約 〇·5 pg/mL、約 2.2 pg/mL至約 〇.5 pg/mL、約 2.1 pg/mL·至約 0.5 pg/mL、約 2·0 pg/mL至約 〇.5 pg/mL、約 2.0 pg/mL·至約 1.0 pg/mL、約 1.9 pg/mL至約 〇·5 pg/mL、約 1·9 pg/mL至約 1.0 pg/mL、約 1.8 pg/mL至約 〇_5 pg/mL、約 1.8 pg/mL·至約 1.0 pg/mL、約 1.7 pg/mL至約 〇_5 pg/mL、約 1.7 pg/mL至約 0.6 pg/mL、約 1.7 pg/mL至約 0.7 、約 i 7 gg/mL至約 0.8 pg/mL、約 1.7 pg/mL至約 i 〇 gg/mL、約 i 6 pg/mL至約 0.5 pg/mL、約1·5 pg/mL至約i.o。更特定言之， 本發明之改良劑型可在口服投與需要該治療之個體之後在 個體中產生以下量之黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學 上可接丈之鹽的（：„^:約2.5 4§/1111^、約2.4 4§/111]^、約2.3 Kg/mL、約 2.2 _mL、約 2<1 盹就、2 〇 ⑽扯、約！ 9 gg/mL、約 h8 _mL、約 h7 '約 i 6 叫就、約 ι $ 156942.doc -35· 201202249 pg/mL、約 1.4 pg/mL、約 1.3 pg/mL、約 1.2 pg/mL·、約 1·ι pg/mL、約 1·〇 pg/mL、約 〇·9 pg/mL、約 0.8 pg/mL·、約 0.7 pg/mL、約 0.6 Kg/mL或約 0.5 pg/mL。 本發明之劑型可含有約5 mg至約240 mg至少一種黃。票吟 氧化還原酶抑制劑。更特定言之，該劑型可含有約5 mg、 約 6.25 mg、約 1〇 mg、約 2〇 mg、約 25 mg、約 3〇 mg、約 40 mg、約 50 mg、約 60 mg、約 70 mg、約 75 mg、約 80 mg、約 90 mg、約 1〇〇 mg、約 11〇 mg、約 12〇 mg、約 13〇 mg、約 140 mg、約 150 mg、約 160 mg、約 170 mg、約 180 mg、約 190 mg、約 200 mg、約 210 mg、約 220 mg、約 230 mg或約240 mg至少一種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑。 在另一實施例中，含有至少一種黃嘌呤氧化還原酶抑制 劑之本發明之改良釋放劑型在口服投與需要該治療之個體 之後呈現以下至少兩者：（a)在個體中維持黃嘌呤氧化還原 酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的血漿濃度大於約〇1 Pg/mL約5小時至約16小時；或（b)在個體中產生量為約2 $ Mg/mL至約〇.05 μ§/π^之黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫 藥學上可接受之鹽的最大血漿濃度（Cmax)。在又一實施例 中’本發明之改良釋放劑型在口服投與需要該治療之個體 之後呈現以下至少兩者：（a)在個體中維持黃嘌呤氧化還原 酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的血·漿濃度大於約0.1 Kg/mL約5小時至約16小時；或（b)在個體中產生量為約2.〇 Kg/mL至約〇.075 gg/mL之黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫 藥學上可接受之鹽的最大血漿濃度（Cmax)。在另一實施例 156942.doc -36 - 201202249 中，本發明之改良釋放劑型在口服投與需要該治療之 之後呈現以下各者：⑷在個體中維持黃心氧化還原 制劑或其醫藥學上可接受之睡
恢又乞鹽的血漿濃度大於約（M gg/mL約5小時至約16小時；或（b)在個體中產生量為約 gg/mL至約0.05 Hg/mL之黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫 藥學上可接受之鹽的最大血漿濃度（Cmax)。 八 如本文先前所提及，本發明之改良劑型在口服投與需要 該治療之個體之後可在健中維持黃嗓呤氡化還原酶抑制 劑或其醫藥學上可接受之鹽的血漿濃度大於約〇i 約5至約16小時。更特定言《，本發明之改良劑型在口服 投與需要該治療之個體之後可在個體中維持黃嘌呤氧化還 原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之血漿濃度大於約 0·1 gg/mL約5.0小時、約6.0小時、約7 〇小時、約8 〇小 時、約9.0小時、約10.0小時、約11〇小時、約n 〇小時、 約13.0小時、約14.0小時、約15.0小時或約16 〇小時。 亦如本文先如所提及，本發明之改良劑型在口服投與需 要該治療之個體之後可在個體中產生以下量之黃嘌呤氧化 還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的最大血漿濃度 (cmax):約2.5 pg/mL至約0.05 gg/mL(以及其間範圍之任何 組合，諸如2.5 pg/mL至約0.06 pg/mL、約2.5 pg/mL至約 〇.〇7 pg/mL、約 2.5 pg/mL至約 〇.〇8 pg/mL、約 2.5 pg/mL·至 約 0.09 pg/mL、約 2.5 pg/mL至約 0.1 pg/mL、約 2·5 pg/mL 至約 0.2 pg/mL、約 2.5 pg/mL至約 0.3 pg/mL、約 2.5 pg/mL 至約 0.40 pg/mL、約 2.5 gg/mL 至約 0.5 pg/mL、約 2.5 156942.doc •37- 201202249 洋吕/1111^至約0.6洋呂/1111^、約2.5 4吕/1111^至約0.7 4呂/1111^、約2.5 pg/mL至約 0.8 pg/mL、約 2.5 pg/mL至約 0·9 pg/mL、約 2.5 pg/mL 至約 1.0 pg/mL、2·4 pg/mL 至約 0.05 pg/mL、2.4 pg/mL至約 0.06 pg/mL、約 2.4 pg/mL至約 0.07 pg/mL、約 2.4 pg/mL至約 0.08 pg/mL、約 2.4 pg/mL至約 0.09 pg/mL、 約 2.4 pg/mL至約 0.1 pg/mL、約 2.4 pg/mL至約 0.2 pg/mL、 約 2.4 pg/mL 至約 0.3 pg/mL、約 2.4 pg/mL 至約 0.40 pg/mL、約 2.4 pg/mL至約 0.5 pg/mL、約 2.4 pg/mL至約 0.6 pg/mL、約 2.4 pg/mL至約 0.7 pg/mL、約 2.4 pg/mL至約 0.8 pg/mL、約 2.4 pg/mL 至約 0.9 pg/mL、2.4 pg/mL 至約 1.0 pg/mL、2.3 pg/mL至約 0.06 pg/mL、約 2.3 pg/mL至約 0.07 pg/mL、約 2.3 pg/mL 至約 0.08 pg/mL、約 2.3 pg/mL 至約 0.09 pg/mL、約 2.3 pg/mL至約 0.1 pg/mL、約 2.3 pg/mL至 約 0.2 pg/mL、約 2.3 pg/mL至約 0.3 pg/mL、約 2.3 pg/mL至 約 0.40 pg/mL、約 2.3 pg/mL至約 0.5 pg/mL、約 2.3 pg/mL 至約 0.6 pg/mL、約 2.3 pg/mL至約 0.7 pg/mL、約 2.3 pg/mL 至約 0.8 gg/mL、約 2.3 pg/mL至約 0.9 pg/mL、約 2.3 pg/mL 至約 1.0 pg/mL、2.2 pg/mL至約 0.05 pg/mL、2.2 pg/mL至 約 0.06 gg/mL、約 2.2 pg/mL至約 0.07 pg/mL、約 2.2 pg/mL 至約 0.08 pg/mL、約 2.2 pg/mL 至約 0.09 pg/mL、約 2·2 pg/mL至約 0.1 pg/mL、約 2.2 pg/mL至約 0.2 pg/mL、約 2.2 pg/mL至約 0.3 pg/mL、約 2.2 pg/mL至約 0.40 pg/mL、約 2.2 pg/mL至約 0.5 pg/mL、約 2.2 pg/mL至約 0.6 pg/mL、約 2.4 pg/mL至約 0.7 pg/mL、約 2.2 pg/mL至約 0.8 pg/mL、約 2·2 156942.doc -38 - 201202249 pg/mL 至約 0.9 pg/mL、約 2.2 pg/mL 至約 1.0 pg/mL、2.1 pg/mL至約 0·05 pg/mL、2.1 pg/mL至約 0·06 pg/mL、約 2.1 pg/mL至約 0.07 pg/mL、約 2.1 pg/mL至約 0.08 pg/mL、約 2.1 pg/mL至約 0.09 pg/mL、約 2.1 pg/mL至約 0.1 pg/mL、 約 2.1 pg/mL至約 0.2 pg/mL、約 2.1 pg/mL至約 0.3 pg/mL、 約 2.1 pg/mL 至約 0.40 pg/mL、約 2.1 pg/mL 至約 0.5 pg/mL、約 2.1 pg/mL至約 0.6 pg/mL、約 2.1 pg/mL至約 0.7 pg/mL、約 2.1 pg/mL至約 0.8 gg/mL、約 2· 1 pg/mL至約 0.9 pg/mL、約 2.1 pg/mL 至約 1.0 pg/mL、2.0 pg/mL 至約 0.05 pg/mL、2.0 pg/mL至約 0.06 pg/mL、約 2.0 pg/mL至約 0.07 pg/mL、約 2.0 pg/mL 至約 0.08 pg/mL、約 2.0 pg/rnL 至約 0.09 pg/mL、約 2.0 pg/mL至約 0.1 pg/mL、約 2.0 pg/mL至 約 0.2 pg/mL、約 2·0 pg/mL至約 0.3 pg/mL、約 2.0 pg/mL至 約 0.40 pg/mL、約 2.0 pg/mL至約 0.5 pg/mL、約 2.0 pg/mL 至約 0.6 pg/mL、約 2.0 pg/mL至約 0.7 pg/mL、約 2.0 pg/mL 至約 0.8 pg/mL、約 2.0 pg/mL至約 0.9 pg/mL、約 2.0 pg/mL 至約 1.0 pg/mL、1.9 pg/mL至約 0.05 pg/mL、1.9 pg/mL至 約 0_06 pg/mL、約 1_9 pg/mL至約 0.07 pg/mL、約 1.9 pg/mL 至約 0.08 pg/mL、約 1.9 pg/mL 至約 0.09 pg/mL、約 1.9 pg/mL至約 0.1 pg/mL、約 1.9 pg/mL至約 0.2 pg/mL、約 1.9 pg/mL至約 0.3 pg/mL、約 1.9 pg/mL至約 0.40 pg/mL、約 1.9 pg/mL至約 0.5 pg/mL、約 1.9 gg/mL至約 0.6 pg/mL、約 1.9 pg/mL至約 0.7 pg/mL、約 1.9 pg/mL至約 0.8 pg/mL、約 1.9 pg/mL 至約 0.9 pg/mL、約 1.9 pg/mL 至約 1.0 pg/mL、1.8 156942.doc -39- 201202249 pg/mL至約 0.05 pg/mL、1.8 pg/mL至約 0.06 pg/mL、約 1·8 pg/mL至約 0.07 pg/mL、約 1.8 pg/mL至約 0.08 pg/mL、約 1.8 pg/mL至約 0.09 pg/mL、約 1.8 pg/mL至約 0.1 pg/mL、 約 1.8 pg/mL至約 0.2 pg/mL、約 1.8 pg/mL至約 0.3 pg/mL、 約 1.8 pg/mL 至約 0.40 pg/mL、約 1.8 pg/mL 至約 0.5 pg/mL、約 1.8 pg/mL至約 0.6 pg/mL、約 1.8 pg/mL至約 0.7 pg/mL、約 1.8 pg/mL至約 0.8 pg/mL、約 1.8 pg/mL至約 0.9 pg/mL、約 1.8 pg/mL至約 1.0 pg/mL、1 ·7 pg/mL至約 0.05 pg/mL、1.7 pg/mL至約 0.06 pg/mL、約 1.7 pg/mL至約 0.07 pg/mL、约 1.7 pg/mL 至約 0.08 pg/mL、約 1.7 pg/mL 至約 0.09 pg/mL、約 1.7 pg/mL至約 0.1 pg/mL、約 1.7 pg/mL至 約 0.2 pg/mL、約 1.7 pg/mL至約 0.3 pg/mL、約 1.7 pg/mL至 約 0.40 pg/mL、約 1.7 pg/mL至約 0.5 pg/mL、約 1.7 pg/mL 至約 0.6 pg/mL、約 1.7 pg/mL至約 0.7 pg/mL、約 1.7 pg/mL 至約 0.8 pg/mL、約 1.7 pg/mL至約 0·9 pg/mL、約 1.7 pg/mL 至約 1.0 pg/mL、1.6 pg/mL至約 0.05 pg/mL、1.6 pg/mL至 約 0.06 pg/mL、約 1.6 pg/mL至約 0.07 pg/mL、約 1.6 pg/mL 至約 0.08 pg/mL、約 1.6 pg/mL 至約 0.09 pg/mL、約 1.6 pg/mL至約 0.1 pg/mL、約 1.6 pg/mL至約 0.2 pg/mL、約 1.6 pg/mL至約 0.3 pg/mL、約 1.6 pg/mL至約 0.40 pg/mL、約 1.6 pg/mL至約 0.5 pg/mL、約 1.6 pg/mL至約 0.6 pg/mL、約 1.6 pg/mL至約 0.7 pg/mL、約 1.6 pg/mL至約 0.8 pg/mL、約 1.6 pg/mL 至約 0·9 pg/mL、約 1.6 pg/mL 至約 1.0 pg/mL、1.5 pg/mL至約 0.05 pg/mL、1.5 pg/mL至約 0.06 pg/mL、約 1.5 156942.doc -40- 201202249 pg/mL至約 0.07 pg/mL、約 1.5 pg/mL至約 0.08 pg/mL、約 1·5 pg/mL至約 0.09 pg/mL、約 1.5 pg/mL至約 0.1 pg/mL、 約 1.5 gg/mL至約 0.2 pg/mL、約 1.5 pg/mL至約 0.3 pg/mL、 約 1.5 pg/mL 至約 0.40 pg/mL、約 1.5 pg/mL 至約 0.5 ‘ pg/mL、約 1.5 pg/mL至約 0.6 pg/mL、約 1.5 pg/mL至約 0.7 pg/mL、約 1.5 pg/mL至約 0.8 pg/mL、約 1.5 pg/mL至約 0.9 pg/mL或約1.5 pg/mL至約1.0 pg/mL)。更特定言之，本發 明之改良劑型在口服投與需要該治療之個體之後可在個體 中產生以下量之黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可 接受之鹽的 Cmax : 2.5 pg/mL、約 2.4 pg/mL、約 2.3 pg/mL、約 2.2 pg/mL、約 2.1 pg/mL、2.0 pg/mL、約 1.9 pg/mL、約 1 _8 pg/mL、約 1.7 pg/mL、約 1 ·6 pg/mL、約 1.5 pg/mL、約 1.4 gg/mL、約 1 ·3 pg/mL、約 1.2 pg/mL、約 1 · 1 pg/mL、約 1 ·0 pg/mL、約 0.9 pg/mL、約 0.8 pg/mL、約 0·7 pg/mL、約 0.6 pg/mL、約 0.5 pg/mL、約 0.4 pg/mL、約 0.3 pg/mL、約 0_2 pg/mL、約 0.1 pg/mL、約 0.099 pg/mL、約 0.098 pg/mL、約 0.097 pg/mL、約 0.096 pg/mL、約 0.095 pg/mL、 約 0.094 pg/mL 、 約 0.093 pg/mL、 約 0.092 pg/mL 、 約 0.091 pg/mL 、 約 0.090 pg/mL 、 約 0.089 pg/mL 、 約 0.088 pg/mL 、 約 0.087 \x,glmL 、 約 0.086 pg/mL 、 約 0.085 pg/mL 、 約 0.084 pg/mL 、 約 0.083 pg/mL 、 約 0.082 pg/mL 、 約 0.081 pg/mL 、 約 0.080 pg/mL、 約 0.079 pg/mL 、 約 0.078 pg/mL、 約 0.077 pg/mL 、 約 0.076 pg/mL 、 約 0.075 pg/mL 、 約 0.074 156942.doc -41- 201202249 pg/mL 、 約 0.073 pg/mL、 約 0.072 pg/mL、 約 0.071 pg/mL 、 約 0.070 \ig/mL、 約 0.069 pg/mL、 約 0.068 pg/mL 、 約 0.067 pg/mL 、 約 0.066 pg/mL、 約 0.065 pg/mL、 約 0.064 pg/mL、 約 0.063 pg/mL、 約 0.062 pg/mL 、 約 0.061 pg/mL 、 約 0.060 jig/mL 、 約 0.059 pg/mL、 約 0.058 pg/mL 、 約 0.057 pg/mL、 約 0.056 pg/mL 、 約 0.055 pg/mL 、 約 0.054 pg/mL 、 約 0.053 pg/mL 、 pg/mL。 約 0.052 pg/mL 、 約 0.051 jig/mL 或 約 0.050 本發明之劑型可含有約5 mg至約240 mg至少一種黃嗓吟 氧化還原酶抑制劑。更特定言之，該劑型可含有約5 mg、 約 6.25 mg、約 10 mg、約 20 mg、約 25 mg、約 30 mg、約 40 mg、約 50 mg、約 60 mg、約 70 mg、約 75 mg、約 80 mg、約 90 mg、約 100 mg、約 110 mg、約 120 mg、約 130 mg、約 140 mg、約 150 mg、約 160 mg、約 170 mg、約 180 mg、約 190 mg、約 200 mg、約 210 mg、約 220 mg、約 23 0 mg或約240 mg至少一種黃嗓吟氧化還原酶抑制劑。 在又一實施例中，含有至少一種黃°票°令氧化還原酶抑制 劑之本發明之改良釋放劑型在口服投與需要該治療之個體 之後呈現以下至少兩者：（a)在個體中維持黃嘌呤氧化還原 酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之血漿濃度大於約〇·1 pg/mL約5小時至約14小時；或（b)在個體中產生量為約2.5 pg/mL至約0.090 pg/mL之黃。票吟氧化還原酶抑制劑或其醫 藥學上可接受之鹽的最大血漿濃度（Cmax)。在又一實施例 156942.doc -42- 201202249 中：本發明之改良釋放劑型在口服投與需要該治療之個體 =後呈現U下至少兩者：（a)在個體中維持黃嗓吟氧化還原 S#抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的血漿濃度大於約〇1 gg/mL約5小時至約14小時；或（b)在個體中產生量為約2.0 =/mL至約〇.〇95叫/灿之黃α票呤氧化還原酶抑制劑或其醫 藥子上可接觉之鹽的最大也聚濃度（Cmax)。在另一實施例 中’本發明之改良釋放劑型在口服投與需要該治療之個體 之後呈現以下各者：⑷在個體中維持黃嗓吟氧化還原酶抑 制劑或其醫藥學上可接受之鹽的血漿濃度大於約(U 叫組約5小時至約14小時；或⑻在個體中產生量為約2.5 Pg/mL至約〇·090 ^/mL之黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫 藥學上可接受之鹽的最大血漿濃度（c_x)。 如本文先前所提及，本發明之改良劑型在口服投與需要 該治療之個體之後可在個财維持黃嗓呤氧化還原酶抑制 劑或其醫藥學上可接受之鹽的血漿濃度大於約〇1肫/mL 約5小時至約14小時。更特定言之，本發明之改良劑型在 口服投與需要該治療之個體之後可在個體中維持黃嘌呤氧 化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的企漿濃度大於 約〇.1 gg/mL約5.0小時、約6.〇小時、約7 〇小時、約8 〇小 時、約9.0小時、約10.0小時、約u 〇小時、約12 〇小時、 約13.0小時或約14. 〇小時。 亦如本文先前所提及，本發明之改良劑型在口服投與需 要該治療之個體之後可在個體中產生量為以下之黃嘌呤氧 化還原酶抑制劑其醫藥學上可接受之鹽的最大血漿濃度 156942.doc •43· 201202249
(Cmax):約2_5 pg/mL至約0.090 pg/mL(以及其間範圍之任 何組合，諸如約2.5 pg/mL至約0.1 pg/mL、約2.5 pg/mL至 約 0.2 pg/mL、約 2.5 pg/mL至約 0.3 pg/mL、約 2.5 pg/mL至 約 0.40 pg/mL、約 2.5 pg/mL至約 0.5 pg/mL、約 2.5 pg/mL 至約 0.6 pg/mL、約 2.5 pg/mL至約 0.7 pg/mL、約 2.5 pg/mL
至約 0.8 pg/mL、約 2.5 pg/mL至約 0.9 pg/mL、約 2.5 pg/mL
至約 1.0 pg/mL、約 2.4 pg/mL至約 0.1 pg/mL、約 2.4 pg/mL
至約 0.1 pg/mL、約 2.4 pg/mL至約 0.2 pg/mL、約 2.4 pg/mL 至約 0.3 pg/mL、約 2.4 pg/mL 至約 0.40 pg/mL、約 2.4 pg/mL至約 0.5 pg/mL、約 2.4 pg/mL至約 0.6 pg/mL、約 2.4 #§/1111^至約0.7 4§/1111^、約2.4 4§/1111^至約0.8终经/1111^、約2.4 pg/mL 至約 0.9 pg/mL、2.4 pg/mL 至約 1.0 pg/mL、約 2.3 pg/mL至約 0.1 pg/mL、約 2.3 pg/mL至約 0.2 pg/mL、約 2.3 pg/mL至約 0.3 pg/mL、約 2.3 pg/mL至約 0.40 pg/mL、約 2·3 4吕/1!11^至約0.5 4§/1111^、約2.3#舀/1111^至約0.6 4§/1111^、約2.3 4层/1111^至約0.7卩居/1111^、約2.3 4§/111[至約0.8 4经/1111^、約2.3 pg/mL至約 0.9 pg/mL、約 2.3 pg/mL至約 1.0 pg/mL、約 2.2 4呂/1111^至約〇.10叾/1111^、約2.2卜吕/111]^至約〇.2 48/1111^、約2.2 pg/mL至約 0.3 pg/mL、約 2.2 pg/mL至約 0.40 pg/mL、約 2_2 pg/mL至約 0.5 pg/mL、約 2.2 pg/mL至約 0.6 pg/mL、約 2.4 pg/mL至約 0.7 pg/mL、約 2.2 pg/mL至約 0.8 pg/mL、約 2.2 pg/mL至約 0.9 pg/mL、約 2.2 pg/mL至約 1.0 pg/mL、約 2.1 pg/mL至約 0.1 pg/mL、約 2.1 pg/mL至約 0.2 pg/mL、約 2·1 pg/mL至約 0.3 pg/mL、約 2.1 pg/mL至約 0.40 pg/mL、約 2.1 156942.doc -44 - 201202249 pg/mL至約 0.5 pg/mL、約 2.1 pg/mL至約 0.6 pg/mL、 pg/mL至約 0.7 pg/mL、約 2.1 pg/mL至約 0.8 pg/mL、 pg/mL至約 0.9 pg/mL、約 2.1 pg/mL至約 1.0 pg/mL、 pg/mL至約 0.1 pg/mL、約 2.0 pg/mL至約 0.2 pg/mL、 pg/mL至約 0.3 pg/mL、約 2.0 pg/mL至約 0.40 pg/mL、 pg/mL至約 0.5 pg/mL、約 2.0 pg/mL至約 0.6 pg/mL、 pg/rnL至.約 0.7 pg/mL、約 2.0 pg/mL至約 0.8 pg/mL、 pg/mL至約 0.9 pg/mL、約 2.0 pg/mL至約 1.0 pg/mL、 pg/mL至約 0.1 pg/mL、約 1.9 pg/mL至約 0.2 pg/mL、 pg/mL至約 0.3 pg/mL、約 1.9 pg/mL至約 0.40 pg/mL、 pg/mL至約 0.5 pg/mL、約 1.9 pg/mL至約 0.6 pg/mL、 pg/mL至約 0.7 pg/mL、約 1.9 gg/mL至約 0.8 pg/mL、 pg/mL至約 0.9 pg/mL、約 1.9 pg/mL至約 1.0 pg/mL、 pg/mL至約 0.1 pg/mL、約 1.8 pg/mL至約 0.2 pg/mL、 pg/mL至約 0.3 pg/mL、約 1.8 pg/mL至約 0.40 pg/mL、 pg/mL至約 0.5 pg/mL、約 1.8 pg/mL至約 0.6 pg/mL、 pg/mL至約 0.7 pg/mL、約 1.8 pg/mL至約 0.8 pg/mL、 pg/mL 至約 0.9 pg/mL、約 1.8 pg/mL 至約 1.0 pg/mL >g/mL至約 0.05 pg/mL、約 1.7 pg/mL至約 0.1 pg/mL、 pg/mL至約 0.2 pg/mL、約 1.7 pg/mL至約 0.3 pg/mL、 pg/mL至約 0.40 pg/mL、.約 1.7 pg/mL至約 0_5 pg/mL、 pg/mL至約 0.6 pg/mL、約 1.7 pg/mL至約 0.7 pg/mL、 pg/mL至約 0.8 pg/mL、約 1.7 pg/mL至約 0.9 pg/mL、 pg/mL 至約 1.0 pg/mL、1.6 pg/mL 至約 0.1 pg/mL、 約2.1 約2.1 約2.0 約2.0 約2.0 約2.0 約2.0 約1.9 約1.9 約1.9 約1·9 約1.9 約1_8 約1.8 約1.8 約1.8 約1.8 ' 1.7 約1·7 約1.7 約1.7 約1.7 約1.7 約1.6 156942.doc -45- 201202249 pg/mL至約 0.2 pg/mL、約 1.6 pg/mL至約 0.3 pg/mL、約 1.6 pg/mL至約 0.40 pg/mL、約 1.6 pg/mL至約 0.5 pg/mL、約 1.6 pg/mL至約 0_6 pg/mL、約 1.6 pg/mL至約 0.7 pg/mL、約 1.6 pg/mL至約 0.8 pg/mL、約 1.6 pg/mL至約 0.9 pg/mL、約 1.6 pg/mL至約 1.0 pg/mL、約 1.5 pg/mL至約 0.1 pg/mL、約 1.5 pg/mL至約 0.2 pg/mL、約 1.5 pg/mL至約 0.3 pg/mL、約 1.5 pg/mL至約 0.40 pg/mL、約 1.5 pg/mL至約 0.5 pg/mL、约 1.5 pg/mL至約 0.6 pg/mL、約 1.5 pg/mL至約 0.7 pg/mL、約 1.5 pg/mL至約 0.8 pg/mL、約 1.5 pg/mL至約 0.9 pg/mL或約 1.5 pg/mL至約1.0 pg/mL)。更特定言之，本發明之改良劑型 在口服投與需要該治療之個體之後可在個體中產生以下量 之黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的 Cmax : 2.5 pg/mL、約 2.4 pg/mL、約 2.3 pg/mL、約 2.2 pg/mL、約 2.1 pg/mL、2.0 pg/mL、約 1.9 pg/mL、約 1.8 pg/mL、約 1.7 pg/mL、約 1.6 pg/mL、約 1.5 pg/mL、約 1.4 pg/mL、約 1.3 pg/mL、約 1·2 pg/mL、約 1.1 pg/mL、約 1.0 pg/mL、約 0.9 pg/mL、約 0.8 pg/mL、約 0.7 pg/mL、約 0.6 j<ig/mL、約 0·5 pg/mL、約 0.4 jag/mL、約 0·3 j_ig/mL、約 0·2 pg/mL、約 0.1 pg/mL、約 0.099 pg/mL、約 0.098 gg/mL、 約 0.097 pg/mL、約 0.096 pg/mL、約 0.095 pg/mL、約 0.094 pg/mL、約 0.093 pg/mL、約 0.092 pg/mL、約 0.091 pg/mL 或約 0.090 pg/mL。 本發明之劑型可含有約5 mg至約240 mg至少一種黃嘌吟 氧化還原酶抑制劑。更特定言之，該劑型可含有約5 mg、 156942.doc -46- 201202249 約 6.25 mg、約 10 mg、約 20 mg、約 25 mg、約 30 mg、約 40 mg、約 50 mg、約 60 mg、約 70 mg、約 75 mg、約 80 mg、約 90 mg、約 100 mg、約 110 mg、約 120 mg、約 130 mg、約 140 mg、約 150 mg、約 160 mg、約 170 mg、約 180 mg、約 190 mg、約 200 mg、約 210 mg、約 220 mg、約 230 mg或約240 mg至少一種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑β 測定黃嘌呤氧化還原酶抑制劑之Cmax及黃嘌呤氧化還原 酶抑制劑之血漿濃度的方法在此項技術中熟知。為測定由 劑型所呈現之對黃嘌呤氧化還原酶之抑制作用百分比，可 使用以下方程式： 黃嘌呤氧化還原酶活性之抑制作用百分比（「抑制 %」）： 黃嘌呤氧化還原酶之抑制作用百分比=100—£i__ C-fu+K; 其中c=個體血漿中黃嘌呤氧化還原酶抑制劑（r x〇RI」） 之血漿濃度，fu=血漿中XORI之游離分率，且Ki=x〇RIi 黃嘌呤氧化還原酶抑制常數。 可使用在此項技術中已知之技術，諸如利用螢光债測之 高效液相層析或經驗證高效液相層析串聯質谱分析測定 XORI之血漿濃度（參見Mayer, M.等人， 12:22-34 (2005))。fu可使用標稱濃度為 t pg/mL之14C XORI之活體外結合使用此項技術中熟知之平 衡透析技術來測定。舉例而言，X〇RI(諸如非布索坦）之£ 經計算在正常患者中為〇.9±〇.2在有嚴重腎損傷之患者中為 156942.doc • 47· 201202249 1.2士0.2(參見 Mayer，Μ.專 k ，American Journal of 77zera/?ewifej，12:22-34 (2005))。在具有較大量個體之另一 研究中，在雄性、雌性、較年輕及年長個體群中血漿中非 布索坦之游離分率百分比經計算為0.7±0· 1 (參見Khosravan R.等人，C/zWc. Pharmacology & Therapeutics, P50 (2005)) ° XORI之Ki可使用在此項技術中已知之常規技術來測 定。舉例而言，XORI(諸如非布索坦）之Ki已使用黃嘌呤氧 化_酶檢定來測定，諸如以下所述之檢定：O s a d a Y.等人， ·/· 241:183-188 (1993)。更特定言 之，已測定非布索坦之Ki分別為0.7 nM及0.6 nM(參見 Osada Y.等人，jBwropean ·/. P/zarmaco/ogy, 241:183-188 (1993)及 Takano，Υ·等人，h/e iSWewces，76:1835-1847 (2005)) ° 在另一實施例中，本發明之改良釋放劑型含有至少一種 黃嘌呤氧化酶抑制劑。與含有別嘌呤醇之立即釋放調配物 相比，此等含有至少一種黃嘌呤氧化酶抑制劑之改良釋放 劑型在口服投與個體之後預期在血漿中維持臨界濃度持續 較長時間，因此抑制目標酶較長時間。因此，此等改良釋 放劑型將優於立即釋放錠劑，此係因為此等改良釋放劑型 將減小由奥昔嘌呤醇及別嘌呤醇之半衰期變化所引起的患 者間變異性，由此改良治療結果。 本發明之劑型除黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化 酶抑制劑之外可含有其他藥物。此等其他藥物可選自包括 156942.doc •48- 201202249 (但不限於）以下之各類藥劑中之任一者：非類固醇消炎 劑、止痛劑、麻醉劑、抗心絞痛劑、抗關節炎劑、抗心律 不整劑、平喘劑、抗菌劑、抗ΒΡη劑、抗癌劑、抗膽鹼 劑、抗凝血劑、抗驚厥劑、抗抑鬱劑、抗糖尿病劑、止瀉 藥、抗癲癇劑、抗真菌劑 '抗痛風劑、驅蠕蟲劑、抗組織 胺、抗高血壓藥劑、消炎藥、抗瘧疾藥、抗偏頭痛藥、抗 毒蕈驗藥劑、止噁心藥、抗贅生劑、抗肥胖藥劑、抗骨質 疏fe劑、抗帕金森氏_症藥劑（antiparkins〇nism agent)、抗 原蟲藥、止癢劑、抗精神病藥劑、退熱劑、鎮痙劑、抗甲 狀腺劑、抗結核劑、抗潰瘍劑、抗尿失禁劑、抗病毒劑、 抗焦慮劑、食慾抑制劑、注意力缺乏症（ADD)及注意力缺 乏過動症（ADHD)藥物、約離子通道阻斷劑、心肌收縮 劑、β-阻斷劑、中樞神經系統刺激劑、認知增強劑、皮質 類固醇、COX-2抑制劑、減充血劑、利尿劑、腸胃病藥、 基因物質、用於管控痛風之藥物（諸如秋水仙鹼；排尿酸 藥’諸如丙磺舒（probenecid)、苯磺嗤酮（sulfinpyrazone)、 笨蛾達隆（benziodarone);黃嘌呤氧化酶抑制劑，諸如奧昔 嘌呤醇、別嘌呤醇等）、組織胺受體拮抗劑、激素溶解劑 (hormonolytic)、安眠藥、降血糖劑、免疫抑制劑 '角質溶 解劑、白三烯抑制劑、脂質調節劑、巨環内酯、有絲分裂 抑制劑、肌肉鬆弛劑、麻醉藥拮抗劑、精神安定劑、菸 驗、營養油（nutritional oil)、黃嘌呤衍生物（諸如（但不限 於）咖啡鹼及咖啡鹼衍生物）、副交感神經抑制劑、鎮靜 劑、性激素、擬交感神經藥、安神劑、血管舒張劑、維生 156942.doc -49- 201202249 素及其組合。任何前述藥物亦可與用於本發明之劑型之黃 嗓吟氧化還原酶抑制劑或黃噪吟氧化酶抑制劑組合投與。 本發明之益處不限於具有特定藥物釋放機制之單一類型 劑型。此增強之藥物動力學概況可遵循上文之教示由此項 技術中已知之任何口服延長劑型，諸如（但不限於）脈衝釋 放劑型、延長釋放劑型或延遲釋放劑型獲得。 許少不同類型之σ服聚合改良釋放劑型在此項技術中已 知且預期用於本發明中。下文更詳細描述三個不同類型之 口服聚合改良釋放劑型之實例，諸如基f系統、滲透果或 膜控制技術（亦稱為儲集系統）。此等劑型之詳細論述亦可 I 於· w Handbook of pharmaceutical controlled release ⑽D. L. Wise編 ’ Marcel Dekker，Inc. New York， N.Y. (2000);及⑼ Treatise 〇n c〇ntr〇Ued 心叫 deUvery， fundamentals, optimization, and applications, A. Kydonieus 編，Marcel Dekker，Inc. New York，N.Y. (1992)，各文獻之 内容均以引用的方式併入本文中。然而，儘管更詳細描述 此三種口服聚合改良釋放劑型，但熟習此項技術者已知之 其他改良釋放劑型預期在本發明範疇内。 基質系統 基質系統在此項技術中熟知。在基質系統中，將藥物結 合習知賦形劑均勻分散於聚合物中。通常在壓力下壓縮此 混雜物以產生錠劑。藥物藉由擴散及侵蝕自此錠劑中釋 放。及尺ycioniei/·?上述詳細描述基質系統。 本發明之基質劑型可包含黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃 156942.doc -50- 201202249 嗓吟氧化酶抑制劑及醫藥學上可接受之聚合物。在一態樣 κ示呤氧化還原酶抑制劑為2_[3·氰基_4_2(2_曱基丙氧 基）苯基]-4-甲基噻唑_5_甲酸。在另一態樣中，黃嘌呤氧化 酶抑制劑為別嘌呤醇。 醫藥學上可接受之聚合物為水溶性親水性聚合物或水不 /合陡疏水性聚合物（包括蠟）。適合水溶性聚合物之實例包 括聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 甲基纖維素 '乙酸乙烯自旨共聚物、多酿（諸如海藻酸鹽、 三仙膠等）、聚氧化乙烯、甲基丙烯酸共聚物、順丁烯二 酸酐/曱基乙烯基醚共聚物及其衍生物及混合物。適合水 不溶性聚合物之實例包括丙烯酸酯、纖維素衍生物（諸如 乙基纖維素或乙酸纖維素）、聚乙烯、甲基丙烯酸醋、丙 烯酸共聚物及高分子量聚乙稀醇。適合躐之實例包括脂肪 酸及甘油酯。 在一態樣令，聚合物係選自羥丙基纖維素、羥丙基子基 纖維素及甲基纖維素。在另一態樣中，聚合物為經丙基； 基纖維素。在另-態樣中，聚合物為黏度在約4,刪¥至 約l〇〇,〇GG啊範@内之高黏度經丙基甲基纖維^最佳高 黏度聚合物為黏度為約15，咖eps之經丙基甲基纖維素， 可以商品名Methocel®購自Dow Chemica丨〜峡町。 劑型中聚合物之量一般在組合物之約1〇重量％至約重 量％範圍内。 本發明之劑型通常將包括醫藥學上可接受之賦形劑。如 熟習此項技術者所熟知，通常將醫藥賦形劑併入固體劑型 156942.doc -51 - 201202249 中。由此使製造過程簡易以及改良劑型之效能。常見賦形 劑包括稀釋劑或增積劑、潤滑劑、黏合劑等。該等賦形劑 可用於本發明之劑型中。 可添加稀釋劑或填充劑以增加個別劑量之質量達到適於 壓鍵·之尺寸。適合稀釋劑包括粉糖、填酸約、硫酸飼、微 晶纖維素、乳糖、甘露糖醇、高嶺土（ka〇lin)、氣化鈉、 乾殿粉、山梨糖醇等。 可出於多種原因將潤滑劑併入劑型中。潤滑劑可減少壓 縮及脫模（ejection)期間顆粒與模壁之間的摩擦。此舉可防 止顆粒黏著於錠劑衝頭，有助於其自錠劑衝頭脫模等。可 使用之適合潤滑劑之實例包括（但不限於）滑石、硬脂酸、 植物油、硬脂酸約、硬脂酸辞、硬脂酸鎂等。 亦可將滑動劑併人該劑型中《•滑動劑可改良顆粒之流動 特徵β適合滑動劑之實例包括（但不限於）滑石、二氧化矽 及玉未殿粉。 亦可將黏合劑併入該劑型中。若劑型之製造包括造粒 驟，則通常利用黏合劑。適合黏合劑之實例包括（但不 於）聚維酮、$乙烯料㈣、三仙膠、纖维素膠（諸如』 :基纖維素 '甲基纖維素、經乙基纖維素、經丙細 =、㈣基甲基纖維素、㈣纖維素）、明膠、殿粉幻 膠凝化澱粉。 rLL型中之其他賦形刺包括（但不限於）防腐濟 或製藥業中通常使用之任何其他賦形劑等4 之賦形劑之量將對應於基質系統中通常所用名 156942.doc •52· 201202249 賦形劑、填充劑及增量劑等之總量可在劑型之ι〇重量％至 約70重量％範圍内。 般使用此項技術中熟知之標準技術製備基質劑型。其 通常糟由乾式掺合聚合物、填充劑、黃嗓+氧化還原酶抑 制劑（諸如2-[3-氰基_4_2(2_甲基丙氧基）苯基]_4_甲基噻 坐5·曱馱）或黃嘌呤氧化酶抑制劑（諸如別嘌呤醇及奥昔嘌 7醇）及其他賦形劑，之後使用醇將該混合物造粒直至獲 仟適虽顆粒來製備。藉由此項技術中已知之方法進行造 粒。在流化床乾燥器中乾燥濕顆粒、篩分且研磨至適當尺 寸。將潤滑劑與乾燥顆粒混合以獲得最終劑型。 芝者基質劑型可使用直接壓縮含有單獨活性劑或活性 劑與—或多種載劑、添加劑或其類似物之組合之粉末狀、 結B曰或顆粒組合物來製造。直接壓縮方法在此項技術中熟 知。 本發明之劑型可以錠劑、丸劑或可疏鬆填充至膠囊中之 ，粒形式經口投與。錠劑可藉由此項技術中已知之技術來 製備且含有治療有效量之黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌 7氧化酶抑制劑及如藉由該等技術形成錠劑所必需之賦形 劑。可另外將錠劑及丸劑製備成具有腸溶包衣及其他控制 釋，包衣’以達到酸防護、能輕鬆吞服等目的。該包衣可 诀藥干上接受之染料著色。包衣液體中染料及其他賦形 劑之量可改變且不會影響改良釋放錠劑之效能。包衣液體 般包含成膜聚合物，諸如（但不限於）羥丙基纖維素、羥 丙基甲基纖維素、纖維素酯或醚（諸如乙酸纖維素或乙基 156942.doc •53· 201202249 纖維素）、丙烯酸系聚合物或聚合物之混合物。包衣溶液 -般為水溶液或有機溶劑’其進一步包含丙二醇、山梨糖 醇軒單油酸醋（sorbitan mon〇leate)、山梨酸、填充劑（諸如 二氧化鈦）及醫藥學上可接受之染料。 滲透泵 在滲透泵系統中，錠劑核心由具有至少一個孔口之半透 膜包裹。半透膜可被水滲透，但不可被藥物滲透。當將系 統曝露於體液時，水將穿過半透❹m含有滲透性賦形劑 及活性藥物之錠劑核心。劑型内滲透壓增加且藥物經由孔 口釋放試圖均衡壓力。 在更複雜泵中，錠劑核心含有兩個内部隔室。第一隔室 含有藥物。第二隔室含有一與流體接觸即膨服之聚合物。 攝取之後，此聚合物以預定速率膨脹至含有藥物之隔室， 且以彼速率將藥物推離劑型。當需要零級釋放概況時，通 常使用該等劑型。 滲透泵在此項技術中熟知且已描述於文獻中。美國專利 第4,088,864號；第4,2GM98號；及第5,573 776號⑼以引 用的方式併入本文中）描述滲透泵及其製造方法。 作為一般準則，本發明之滲透泵可藉由壓縮滲透活性藥 物（或滲透非活性藥物與滲透活性劑或滲透劑（〇smagent)& 合）之錠劑，接著用可被外部水基流體滲透但不可被藥物 及/或滲透劑滲透通過的半透膜包覆錠劑而形成。可穿過 半透膜壁鑽一或多個傳遞孔口。或者，可藉由在壁中併入 可浸出成孔物質就地形成穿過壁之孔口。在操作中，外部 156942.doc -54- 201202249 水基流體經由半透膜壁吸入且接觸藥物及/或鹽以形成藥 物之溶液或懸浮液。接著當新鮮流體經由半透膜吸入時， 經由孔口泵出藥物溶液或懸浮液。 在一實施例中’錠劑含有兩個不同隔室。第一隔室含有 如上所述之藥物。第二隔室含有由一層可膨脹親水性聚合 物組成之可擴張驅動部件，其可用以減小藥物所佔據之體 積’因此經長時間以控制速率自裝置傳遞藥物。 用於半透膜之典型物質包括此項技術中稱為滲透及逆滲 透膜之半透聚合物’諸如醯化纖維素、二醯化纖維素、三 醯化纖維素、乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維 素、乙酸瓊脂、三乙酸直鏈澱粉、乙酸β葡聚糖、乙酸二 甲基乙醛、乙酸乙基胺基甲酸纖維素、聚醯胺、聚胺基曱 酸醋、磺化聚苯乙烯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸甲基 胺基曱酸纖維素、乙酸丁二酸纖維素、乙酸二曱基胺基乙 酸纖維素、乙酸乙基胺基曱酸纖維素、乙酸氣乙酸纖維 素、二棕櫊酸纖維素、二辛酸纖維素（cellul〇se dioctanoate)、二辛酸纖維素（ceiiui〇se dicaprylate)、二戊 酸纖維素、乙酸戊酸纖維素、乙酸丁二酸纖維素、丙酸丁 二酸纖維素、甲基纖維素、乙酸對甲苯磺酸纖維素、乙酸 丁酸纖維素；如美國專利第3,173,876號；第3,276,586號； 第3,541，〇〇5號；第3,541，006號；及第3,546，142號中所示 由聚陰離子及聚陽離子共沈澱所形成之交聯選擇性半透聚 合物；如Loeb及Sourirajan於美國專利第3,133，132號中所 揭示之半透聚合物；如美國專利第4^60,020號中所示之輕 156942.doc •55· 201202249 度交聯之聚苯乙烯衍生物、交聯聚（笨乙烯磺酸鈉）、聚（氣 化乙烯基苄基三曱基銨）、取代度至多為丨且乙醯基含量至 多為50。/。之乙酸纖維素、取代度為1至2且乙醯基含量為 21%至35%之二乙酸纖維素、取代度為2至3且乙醯基含量 為35°/。至44.8%之三乙酸纖維素。 藥物本身不具滲透活性時可使用之存在於泵中之滲透劑 為可溶於進入裝置中之流體中之滲透有效化合物，且跨過 半透壁針對外部流體呈現滲透壓梯度。適用於此目的之滲 透有效滲透劑包括（但不限於）硫酸鎂、硫酸鈣、氣化鎂、 氣化鈉、氣化鋰、硫酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、 氣化鉀、硫酸鈉、d-甘露糖醇、尿素、山梨糖醇、肌醇、 棉子糖、蔗糖、葡萄糖、親水性聚合物（諸如纖維素聚合 物）、其混合物及其類似物。滲透劑通常過量，且其可呈 任何物理形式，諸如粒子、粉末、顆粒及其類似形式。適 用於本揭示案之滲透劑在大氣中之滲透壓將大於〇且一般 尚達約5 0 0 atm或更高。 瓜呢纫邯忏逋常為可膨脹親水性聚合物 水性生物流體相互作用且膨脹或擴張至平衡狀態。聚舍 能在水中膨脹且S聚合物結構内保留顯著部*所吸入 水：聚合物膨脹或擴張至極高程度，通常呈現2至5〇倍 積增加。聚合物可為非交聯或交聯聚合物。可膨脹親水 聚合物可為輕度交聯聚合物’該交聯由共價離子鍵或氫 形成。聚合物可源於植物、動物或合成。適 親水性聚合物包括（但不限於）分子量為軸w 156942.doc 56· 201202249 之聚（曱基丙烯酸羥基烷酯）；K角叉菜膠；分子量為1〇,〇〇〇 至360,000之聚乙烯吡咯啶酮；陰離子型及陽離子型水凝 膠；聚電解質複合物；低乙酸酯殘餘、與乙二醛、甲醛或 戊二醛交聯且聚合度為200至30,000之聚（乙烯醇）；曱基纖 維素之混合物；交聯瓊脂及羧曱基纖維素；水不溶性、水 可膨脹共聚物，藉由形成細微粉碎之順丁稀二酸酐與苯乙 烯、乙烯、丙烯、丁烯或異婦之共聚物的分散液產生，在 共聚物中每莫耳順丁烯二酸酐與0.001至約0.5莫耳飽和交 聯劑交聯；N-乙烯基内醢胺之水可膨脹聚合物，及其類似 物。 如本文所用，表述「孔口」包含適用於自系統釋放藥物 之方式及方法。該表述包括一或多個已藉由機械程序穿過 半透膜鑽得之口孔或孔口。或者，其可由將可侵蝕元件 (諸如明膠塞）併入半透膜中形成。在半透膜可充分被藥物 渗透通過之情況下，膜中之孔隙可足以釋放治療有效量之 藥劑/藥物。在該等情況下，表述「過道」係指膜壁内之 孔隙’儘管並未穿過膜壁鑽孔或其他孔口。滲透過道之詳 細說明及過道之最大及最小尺寸揭示於美國專利第 3,845,770號及第3,916,899號中，其揭示内容以引用的方式 併入本文中。 本發明之滲透泵可藉由標準技術製造。舉例而言，在— 實施例中’可將可置於接近過道之隔室之一個區域中的藥 物及其他成分擠壓成尺寸與藥劑將佔據之隔室區域之内部 尺寸相對應之固體，或藉由諸如球磨、壓延、攪拌或輥壓 156942.doc •57- 201202249 之習知方法將藥劑及其他成分及溶劑混合成固體或半固體 形式，接著擠壓成預先選定之形狀，接下來，以類似方式 置放一親水性聚合物層使其與藥劑層接觸，且該兩個層由 半透壁圍繞。可藉由習知兩層擠壓技術製造藥劑調配物及 親水性聚合物之層。壁可藉由將經擠壓形狀模製、喷霧或 浸潰於成壁物質中來塗覆。可用以塗覆壁之另一技術為空 氣懸浮程序。此程序由於空氣流及成壁組合物令懸浮及滾 轉經擠壓藥劑及乾燥親水性聚合物直至將壁塗覆於藥劑_ 親水性聚合物複合物組成。空氣懸浮程序描述於美國專利 第 2,799,241 號；《/. 3讲.义以％.，第 48卷，第 451- 459頁，（1979)中。其他標準製造程序描述於 ，第 46 卷，第 62-70 期（1969);及 P/zarmacewiica/ «SWewce·?, ，第 14版，第 1626- 1678 頁（1970)，由 Mack Publishing Company，Easton，Pa 出 版中。 儲集聚合物系統 儲集系統在此項技術中熟知。此技術亦通常稱為微囊 封、珠粒技術或包衣錠劑。小藥物粒子經醫藥學上可接受 之聚合物囊封。此聚合物及其相對量對藥物自儲集層擴散 至胃腸道提供預定阻力。因此’藥物自珠粒逐漸釋放至胃 腸道中且提供（1)黃嘌呤氧化還原酶抑制劑，諸如2-[3-氰 基-4-2(2-甲基丙氧基）苯基]-4-甲基噻唑_5-甲酸或（2)黃嗓 呤氧化酶抑制劑，諸如別嘌呤醇及奥昔嘌呤醇之所需控制 釋放。 156942.doc -58 - 201202249 此等劑型在此項技術中熟知。美國專利第5,286,497號及 第5,737,320號描述該等調配物及其製造方式，兩文獻皆以 引用的方式併入本文中。熟習此項技術者考慮本申請案中 之教示以及’3 20及'497專利中之教示可製造匹配上文所述 藥物動力學概況之基於珠粒或小球之劑型。 然而’作為一般準則’珠粒係由惰性核心球體及黃嘌呤 氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑視情況與習知賦 形劑結合形成。s玄等珠粒之核心可視情況包含藥劑學通常 使用之任何物質且應基於與活性藥物之相容性及珠粒之物 理化學特性進行選擇。其他組分可包括（但不限於）黏合 劑、朋解劑、填充劑、界面活性劑、增溶劑、穩定劑及其 類似物。另外，此核心接著用一或多種能賦予不同釋放特 徵之醫藥學上可接受之聚合物塗佈。中心核心可藉由此項 技術中已知之許多技術來製備。通常，用習知黏合劑使黃 嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑結合至惰性 核心。惰性核心通常包含澱粉、糖或微晶纖維素。熟習此 項技術者將瞭解，可將多種糖併入珠粒核心中且當選擇適 當糖時應考慮相容性問題。在使黃嗓吟氡化還原：抑制劑 或κ嘌呤氧化酶抑制劑結合至惰性核心之前，通常將其與 習知賦形劑摻合以加快其處理且改良最終劑型之特性。 等賦形劑與上文對於基質系統所述相同。此= 可在寬範圍内變化，但一般以習知量使用。 π晋精由利用 黏合劑使粉末黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃雨a ,. 、不7乳化轉抑 制劑摻合物附接至固體載劑來產生惰性核心。 此舉可藉由 156942.doc -59- 201202249 此項技術中已知之製造醫藥珠粒的方式實現。適合方式包 括利用習知塗佈盤、流化床處理器、擠壓滾圓機或輪轉式 造粒機。此等中心核心之製造更詳細描述於 Pharmaceutical Pelletization Technology, I. Ghebre-Sellassie編，Marcel Dekker，Inc. New York, N.Y. (1989) 中，其以引用的方式併入本文中。 珠粒之第二主要組分為聚合物塗層。如上所述，聚合物 塗層負責給予珠粒以延長釋放特徵。可使用此項技術中已 知之方法及技術將聚合物塗層塗覆於中心核心。適合塗佈 裝置之實例包括（但不限於）流化床塗佈機、盤式塗佈機 等。塗覆技術更詳細描述於：1) coatings for pharmaceutical dosage forms, J. W. McGinity 編，Marcel Dekker，Inc. New York，N.Y. (1997);及 2) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets 第 3 卷 H. A. Lieberman，L. Lachman及 J. B. Schwartz編，Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y.第 77-287 頁，（1990)，其内容以引用 的方式併入本文中。 聚合物可藉助於附接至醫藥活性物、遠離核心之層併入 珠粒中以及可在多個層中提供，各層併有不同聚合物，從 而為各層提供不同釋放特徵。一個該種聚合物層包括改良 釋放聚合物層。醫藥活性物可自改良釋放聚合物層釋放， 以便在周圍環境下聚合物溶解時釋放活性粒子。可用於立 即釋放聚合物層之立即釋放聚合物之適合實例包括（但不 限於）乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、 156942.doc -60- 201202249 乙酸纖維素、丙酸纖維素（低、中或高分子量）、乙酸丙酸 纖維素、乙酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、三乙 酸纖維素、聚（曱基丙烯酸甲酯）、聚（曱基丙烯酸乙酯）、 聚（甲基丙烯酸丁酯）、聚（曱基丙烯酸異丁酯）、聚（甲基丙 烯酸己酯）、聚（曱基丙烯酸異癸酯）、聚（甲基丙烯酸月桂 酯）、聚（甲基丙烯酸苯酯）、聚（丙烯酸曱酯）、聚（丙烯酸異 丙酯）、聚（丙烯酸異丁酯）、聚（丙烯酸十八烷基酯）、聚（乙 烯）、低密度聚（乙烯）、高密度聚（乙烯）、聚（丙烯）、聚（氧 化乙烯）、聚（對苯二甲酸乙二酯）、聚（乙烯基異丁基醚）、 聚（乙酸乙烯酯）、聚（氯乙烯）、聚胺基曱酸酯、乙基纖維 素水性分散液（AQUACOAT®、SURELEASE®)、聚（曱基丙 烯酸丁酯、甲基丙烯酸（2-二甲基胺基乙基）酯、曱基丙烯 酸曱酯）、聚（曱基丙烯酸、曱基丙烯酸甲酯）、聚（曱基丙 烯酸、丙烯酸乙酯）、聚（丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸甲酯、 甲基丙烯酸）、聚（丙烯酸乙酯、曱基丙烯酸曱酯、氣化曱 基丙烯酸三曱基敍基乙醋（trimethylammonioethyl methacrylate chloride))、聚（丙烯酸乙酯、曱基丙烯酸甲 酯）、聚（曱基丙烯酸、丙烯酸乙酯）、A型甲基丙烯酸共聚 物、B型曱基丙烯酸共聚物、C型甲基丙烯酸共聚物、甲 基丙烯酸共聚物分散液、丙烯酸系聚合物水性分散液、 (EUDRAGIT®化合物）、OPADRY®及其類似物及其混合 物。在一態樣中，立即釋放聚合物包含羥丙基甲基纖維 素。 在患者攝取之後，囊封核心之聚合物層立即溶解且開始 156942.doc •61 - 201202249 釋放’活性藥物。在某些情況下，可能宜用聚合物塗佈核 ^ 從而社、封核心物質且更易塗佈核心。 本揭不案之珠粒亦可包含腸溶包衣層，其藉由諸如盤式 塗佈或、流化床塗佈之習知塗佈技術使用聚合物於水或適合 有機溶劑中之溶液或藉由使用聚合物水性分散液塗覆於有 或無密封塗層之核心上。所有市售pH值敏感性聚合物均包 括於本揭不案之範疇内。在具有腸溶包衣層之情況下，醫 藥活性物不會在大約低於pH 4.5(但不限於此值）之酸性胃 環境中釋放。醫藥活性物通常在較大pH值下pH值敏感層 溶解時釋放。延遲釋放腸溶聚合物之適合實例包括（但不 限於）鄰苯二曱酸乙酸纖維素、偏苯三酸乙酸纖維素、鄰 苯二曱酸經丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸 酯、羧甲基乙基纖維素、共聚甲基丙烯酸/曱基丙烯酸甲 醋（諸如以商標名EUDRAGIT® L12.5、L100、 EUDRAGIT® S12.5、S100已知之物質）或用以獲得腸溶包 衣之類似化合物。共聚曱基丙烯酸/甲基丙烯酸曱酯一般 包含三個子類之化合物：A型甲基丙烯酸共聚物、B型甲 基丙烯酸共聚物及C型甲基丙稀酸共聚物。不同類型之共 聚物表示具有甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯不同比率之化 合物。因此，A型曱基丙烯酸共聚物之甲基丙烯酸與甲基 丙烯酸甲酯之比率大約為〗：1，B型之比率大約為1:2、且c 型之比率與A型類似，但可併有諸如界面活性劑之其他組 分。亦可塗覆膠狀聚合物水性分散液或再分散液，其包括 例如以商標名 EUDRAGIT® L 30D-55、EUDRAGIT® L100_ 156942.doc -62- 201202249 55、EUDRAGIT® S100、EUDRAGIT® 製劑 4110D(Rohm Pharma) ； EUDAGRIT® FS 30 D ; AQUATERIC®、 AQUACOAT® CPD 30(FMC) ; KOLLICOAT MAE® 30D且 30DP(BASF);及 EASTACRYL® 30D(Eastman Chemical)銷 售之聚合物。在一態樣中，延遲釋放腸溶聚合物包含A型 甲基丙烯酸共聚物。在另一態樣中，延遲釋放腸溶聚合物 包含A型曱基丙烯酸共聚物與B型甲基丙烯酸共聚物之混 合物。 熟習此項技術者將瞭解，可在不背離本揭示案之範疇之 情況下，將其他組分添加至延遲釋放聚合物中。舉例而 言，可將塑化劑添加至延遲釋放腸溶聚合物中以改良延遲 釋放聚合物層之物理特徵。塑化劑之非限制性實例包括檸 檬酸三乙酯、檸檬酸乙醯基三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬 酸乙醯基三丁酯、檸檬酸三己酯、檸檬酸乙醯基三己酯、 檸檬酸三辛酯、檸檬酸乙醯基三辛酯、檸檬酸丁醯基三己 酯、檸檬酸乙醯基丁醯基三己酯、檸檬酸三曱酯、乙醯化 單酸甘油酯及烷基磺酸苯酯。在另一態樣中，塑化劑包含 檸檬酸三乙酯。 此外，用於本揭示案中之腸溶聚合物可藉由與非pH值敏 感性之其他已知塗層產品混合來改良。該等塗層產品之實 例包括具有小部分氣化曱基丙烯酸三曱基銨基乙酯之中性 甲基丙烯酸酯，目前以商標名EUDRAGIT®及EUDRAGIT® RL銷售；無任何官能基之中性酯分散液，以商標名 EUDRAGIT® NE30D及EUDRAGIT® NE30銷售；及其他非 156942.doc • 63· 201202249 pH值依賴性塗層產品。 亦在本揭示案範疇内的是，可將其他改良層添加至腸溶 包衣層之上。此改良層可包括透水障壁層（半透性聚合 物），其可在腸溶包衣之後接連塗佈以降低腸溶包衣層之 透水率且因此增加藥物釋放之延遲時間。熟習此項技術者 通常所知之控制釋放塗層可藉由諸如盤式塗佈或流化床塗 佈之習知塗佈技術使用聚合物於水或適合有機溶劑中之溶 液或藉由使用聚合物水性分散液用於此目的。舉例而言， 以下控制釋放聚合物之非限制清單可用於本揭示案甲：乙 酸纖維素、乙酸丁酸纖維素 '乙酸丙酸纖維素、乙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素、丙酸纖維素（低、 中或高分子量）、乙酸丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、鄰 苯二甲酸乙酸纖維素、三乙酸纖維素、聚（甲基丙烯酸曱 酉曰）、聚（甲基丙烯酸乙g旨）、聚（甲基丙烯酸丁醋）、聚（甲基 丙烯酸異丁酯）、聚（甲基丙烯酸己酯）、聚（甲基丙烯酸異 癸酯）、聚（甲基丙烯酸月桂酯）、聚（甲基丙烯酸苯酯）、聚 (丙烯酸甲酯）、聚（丙烯酸異丙酯）、聚（丙烯酸異丁酯）、聚 (丙烯酸十八烷基酯）、聚（乙烯）、低密度聚（乙烯）、高密度 聚（乙烯）、聚（丙烯）、聚（氧化乙烯）、聚（對苯二曱酸乙二 酯）、聚（乙烯基異丁基醚）、聚（乙酸乙烯酯）、聚（氣乙 稀）、聚胺基甲酸醋、乙基纖維素水性分散液（諸如 AQUACOAT®及SURELEASE®)、聚（甲基丙烯酸丁酯、曱 基丙烯酸（2-二甲基胺基乙基）酯、甲基丙烯酸甲酯）、聚 (甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯）、聚（甲基丙烯酸、丙烯酸 I56942.doc -64 - 201202249 乙酯）、聚（丙烯酸曱酯、曱基丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸）、 聚（丙烯酸乙酯、曱基丙烯酸甲酯、氣化甲基丙烯酸三甲 基銨基乙酯）、聚（丙烯酸乙酯、曱基丙烯酸曱酯）' 聚（曱 基丙烯酸、丙烯酸乙酯）、A型曱基丙烯酸共聚物、B型甲 基丙烯酸共聚物、C型曱基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共 聚物分散液、丙烯酸系聚合物水性分散液、（EUDRAGIT® 化合物）、OPADRY®、脂肪酸及其酯、蠟、玉米蛋白及聚 合物水性分散液（諸如EUDRAGIT® RS及RL 30D、 EUDRAGIT® NE 30D、乙酸纖維素乳膠；）。亦可將上述聚 合物及親水性聚合物（諸如經乙基纖維素、經丙基纖維素 (KLUCEL®、Hercules Corp.)、經丙基甲基纖維素 (METHOCEL®、Dow Chemical Corp.)及聚乙烯吡咯啶酮） 之組合併入。在一態樣中，控制釋放聚合物包含乙基纖維 素、羥丙基曱基纖維素及其組合。在另一態樣中，控制釋 放聚合物包含乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素之比率在約 0.1至約10、約0_2至約5、約〇·5至約3及約i至約2範圍内之 乙基纖維素與羥丙基曱基纖維素之組合。在另一態樣中， 控制釋放聚合物包含乙基纖維素水性分散液與羥丙基甲基 纖維素之比率在約0.1至約10、約〇丨至約5、約〇 5至約4及 約1.5至約3範圍内之乙基纖維素水性分散液與經丙基甲基 纖維素之組合》 Α 在一態樣中，本揭示案之醫藥組合物包含一或多個類型 之珠粒’可併入諸如膠囊、丸劑及旋劑之多種劑型中。可 根據此項技術中已知之方法製造包括硬明膠膠囊在内之牌 156942.doc •65- 201202249 囊。一般而言，膠囊可併有本文所論述之珠粒，且可視情 況併有如先前所述之其他賦形劑。亦可將醫藥組合物併入 錠劑中。一般而言，此製程涉及將珠粒併入如先前所述之 錠劑基質中。熟習此項技術者將瞭解，可在不背離本揭示 案之範疇之情況下，將其他組分添加至調配物中以賦予所 需物理特徵。 珠粒類型 存在涵蓋在本揭示案之範疇内，併有與先前所述聚合物 一致之各種聚合物的許多類型之珠粒。熟習此項技術者可 改良珠粒調配物以賦予特定化學特徵。在一態樣中，本揭 示案描述四個主要類型之珠粒。亦即，四類珠粒可稱為立 即釋放珠粒、延遲釋放珠粒、控制釋放珠粒及延遲_控制 釋放珠粒。立即釋放珠粒包含藉助於適合聚合物黏合劑於 諸如糖球或微晶纖維素球之惰性核心上成層之黃嘌呤氧化 還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑。聚合物黏合劑用於 在惰性核心物質周圍產生密封塗層，從而改良惰性核心之 易碎性。聚合物黏合劑可包含任何先前所述立即釋放聚合 物。在一態樣中，聚合物黏合劑包含羥丙基曱基纖維素。 對於本文所述之各種珠粒組合物，聚合物黏合劑組分將包 3與立即釋放聚合物相同之物質，且立即釋放聚合物之百 刀比組成將包括圍繞惰性核心之立即釋放層中所用之立即 釋放聚合物以及為惰性核心提供密封塗層之聚合物黏合 劑。 立即釋放珠粒通常包含約5%至約55%(w/w)黃嘌呤氧化 156942.doc •66· 201202249 還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑、約20%至約 80%(w/w)惰性核心及約1%至約40%(w/w)立即釋放聚合 物。在一態樣中，立即釋放珠粒通常包含約25%至約 35%(w/w)黃嘌呤氡化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制 劑、約40%至約6〇%(w/w)惰性核心及約1〇。/。至約2〇%(w/w) 立即釋放聚合物。在另一態樣中，黃嘌呤氧化還原酶抑制 劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑佔總組合物之約29%至約 34%(w/w) ’惰性核心佔總組合物之約5〇%至約55%(w/w)且 立即釋放聚合物佔總組合物之約丨4〇/。至約丨8%(w/w)。 本揭示案所涵蓋之其他類型之珠粒為延遲釋放珠粒。延 遲釋放珠粒為藉由用於水性分散液或有機溶劑中之延遲釋 放腸溶聚合物塗佈立即釋放珠粒獲得之經塗佈珠粒。此等 聚合物視聚合物上之官能基而定具有p H值依賴性溶解性。 對於塗有適合量之延遲釋放腸溶聚合物之延遲釋放珠粒而 言，藥物釋放不會在介質中發生，除非介質PH值超過聚合 物溶解之pH值》本揭示案之延遲釋放腸溶聚合物一般在珠 粒曝露於一般酸性弱於胃環境之pH值水準時溶解。特定言 4.9 5.9 6.9 7.9 8.9 延遲釋放聚合物在大於 或等 於4. 5 ; 4.6 4.7 ； 4.8 ； 5.0 ; 5.1 ； 5.2 ; 5.3 ； 5.4 ； 5.5 ;5.6 ; 5.7 ; 5.8 ； 6.0 ； 6.1 ; 6.2 ； 6.3 ； 6.4 ； 6.5 ;6.6 ; 6.7 ； 6.8 ； 7.0 ; 7.1 ； 7.2 ； 7.3 ； 7.4 ; 7.5 ;7.6 ; 7.7 ； 7.8 ; 8.0 ； 8.1 ; 8.2 ； 8.3 ； 8.4 ; 8.5 ;8.6 ; 8.7 ； 8.8 ； 9.0 ； 9.1 ; 9.2 ; 9.3 ； 9.4 ； 9.5 ;9.6 ; 9.7 ； 9.8 ; 及10. 〇之pH值水準下溶解。 在一 態樣中 ，延遲釋放 156942.doc -67· 201202249 聚合物在大於或等於5 _5、6.0及6.8之pH值水準下溶解。 延遲釋放珠粒之立即釋放組分之組成與先前所述相同， 且一般包含如先前所述之黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌 呤氧化酶抑制劑、惰性核心及立即釋放聚合物。延遲釋放 珠粒另外包含如先前所述之pH值敏感性腸溶聚合物。延遲 釋放珠粒之非限制性實例為珠粒在大於或等於6.0之pH值 水準下溶解之珠粒。此延遲釋放pH 6.0珠粒通常包含佔總 延遲釋放珠粒之約5%至約50%(w/w)之黃。票呤氧化還原酶 抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑、佔總延遲釋放珠粒之約 20°/。至約70%(w/w)之惰性核心、佔總延遲釋放珠粒之約1% 至約3 5%(w/w)之立即釋放聚合物及量在總延遲釋放珠粒之 約1%至約35°/〇(w/w)範圍内之延遲釋放腸溶聚合物。在一 態樣中，延遲釋放珠粒包含約20%至約30%(w/w)黃嘌呤氧 化還原酶抑制劑或黃嘌吟氧化酶抑制劑、約40%至約 50%(w/w)惰性核心、約10%至約16%(w/w)立即釋放聚合物 及約13%至約20%(w/w)延遲釋放聚合物。在此實例之另一 態樣（iteration)中，延遲釋放pH 6.0珠粒進一步包含大約 1%至大約3%(w/w)塑化劑。 延遲釋放珠粒之另一非限制性實例為珠粒在大於或等於 6.8之pH值水準下溶解之珠粒。此延遲釋放pH 6.8珠粒通 常包含佔總延遲釋放珠粒之約5%至約50%(w/w)之黃嘌呤 氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑、佔總延遲釋放 珠粒之約20%至約70%(w/w)之惰性核心、佔總延遲釋放珠 粒之約1%至約35%(w/w)之立即釋放聚合物及量在總延遲 156942.doc -68 - 201202249 釋放珠粒之約1%至約35%(w/w)範圍内之延遲釋放腸溶聚 合物。在一態樣中，延遲釋放pH 6 8珠粒包含約2〇%至約 30%(W/W)黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制 劑、約40%至約50%(w/w)惰性核心、約1〇%至約16%(w/w) 立即釋放聚合物及約13%至約20❶/Q(w/W)延遲釋放聚合物。 在一態樣中，延遲釋放pH ό·8珠粒包含約23%至約 27%(w/w)黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制 劑、約40.5%至約43%(w/w)惰性核心、約12%至約 14%(w/w)立即釋放聚合物及約17%至約19%(w/w) 一或多種 延遲釋放腸溶聚合物。在此實例之另一態樣中，延遲釋放 pH 6.8珠粒進一步包含大約1%至大約3%(w/w)塑化劑。 本揭示案所涵蓋之其他類型之珠粒為控制釋放珠粒。控 制釋放珠粒為根據此項技術中目前已知之方法藉由用控制 釋放聚合物塗佈立即釋放珠粒獲得之經塗佈珠粒。一般而 言，控制釋放珠粒併有一或多種降低藥物自珠粒之釋放速 率，以便使藥物經長時間釋放之聚合物。控制釋放珠粒與 延遲釋放珠粒之不同之處在於，自控制釋放珠粒釋放為在 曝露於溶解介質之後經長時間不斷進行，而自延遲釋放珠 粒釋放為一旦珠粒曝露於高於使延遲釋放腸溶聚合物溶解 之PH值下即會極快進行。一般而言，可改良控制釋放聚合 物層之組成以便有可能經大約1小時至大約24小時範圍内 之時段釋放。特定言之，控制釋放調配物可經1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、 18、19、20、21、22、23及24小時釋放活性藥物。 156942.doc •69- 201202249 在本揭示案之一實施例中，控制釋放珠粒併有能經大約 4小時至大約6小時範圍内之時段釋放活性化合物之組合 物。此實施例之控制釋放珠粒一般包含約5%至約 40%(w/w)黃嗓呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制 劑、約20%至約50%(w/w)惰性核心、約5%至约25%(w/w) 立即釋放聚合物、約1〇%至約5〇%(w/w)控制釋放聚合物。 在一態樣中’控制釋放珠粒包含約2〇%至約24%(w/w)黃嘌 吟氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑、約3〇%至約 4〇%(w/w)惰性核心及約9°/。至約I3%(w/w)立即釋放聚合 物、約25°/。至約3 5%(w/w)控制釋放聚合物。在一態樣中， 控制釋放珠粒包含約25%至約35%(w/w)黃嘌呤氧化還原酶 抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑、約4〇%至約6〇%(w/w)惰性 核心、約12%至約i8%(w/w)立即釋放聚合物、約3%至約 9%(w/w)控制釋放聚合物。 在另一實施例中’控制釋放珠粒併有能經大約1〇小時至 大約12小時範圍内之時段釋放活性化合物之組合物。此實 施例之控制釋放珠粒-般包含約1〇%至約5〇%(w/w)黃嘌呤 氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑、約3〇%至約 70%(w/w)惰性核心、約5%至約25%(w/w)立即釋放聚合物 及約1。/。至約15%(w/w)控制釋放聚合物。在一態樣中，控 制釋放珠粒包含約25%至約35%(w/w)黃嘌呤氧化還原酶抑 制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑、約4〇%至約6〇%(w/w)惰性核 心、約12°/。至約18%(W/W)立即釋放聚合物及約3%至約 9%(w/w)控制釋放聚合物。在一態樣中，控制釋放珠粒包 156942.doc 201202249 含約28°/。至約31%(w/w)黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤 氧化酶抑制劑、約47%至約5 l%(w/w)惰性核心、約14%至 約1 6°/〇(w/w)立即釋放聚合物及約5%至約7%(w/w)控制釋放 聚合物。 本揭示案所涵蓋之另一類型珠粒為延遲-控制釋放珠 粒。延遲-控制釋放珠粒組合上文所述延遲釋放珠粒與上 文所述控制釋放珠粒之屬性，其目的為延遲藥物釋放直至 珠粒曝露於大於使聚合物溶解之pH值之pH值下，且隨後 延長藥物經長時間釋放。舉例說明，單獨投與之控制釋放 珠粒通常將經長時間釋放活性組分，其中釋放在攝取之後 立即開始。單獨投與之延遲釋放珠粒將直至環境滿足最小 pH值水準之後才開始釋放活性組分。舉例而言，腸中之 pH值水準高於胃，因此延遲釋放珠粒可經設計以便一旦達 到腸中所見之pH值水準即釋放活性組分，而在pH值水準 較低之區域（諸如胃）中不釋放任何活性組分。然而，一！ 觸發該pH值水準’則藥物釋放通常為快速的。 在本實施例中’延遲釋放聚合物層囊封控制釋放聚合物 層以使控制釋放聚合物所允許之活性組分之延長釋放直 至延遲-控制釋放珠粒曝露於最小pH值水準之後才開始。 因此，熟習此項技術者將瞭解可改良延遲_控制釋放珠粒 之特徵，以使延遲釋放聚合物直至如先前所述珠粒曝露於 一般約5至約1〇範圍内ipH值水準之後才溶解。此外，延 遲-控制釋放珠粒可經設計以如先前所述經約i小時至約以 小時範圍内之時段釋放活性組分。 156942.doc •71· 201202249 在本揭示案之一實施例中，延遲-控制釋放珠粒併有在 pH值水準大於或等於6.8下溶解之延遲釋放腸溶聚合物、 及使得活性化合物經4至6小時延長傳遞的控制釋放聚合 物。此實施例之延遲-控制釋放珠粒一般包含約5%至約 35%(w/w)黃嘌吟氧化還原酶抑制劑或黃嘌°令氧化酶抑制 劑、約20%至約50%(w/w)惰性核心、約5%至約20%(w/w) 立即釋放聚合物、約5%至約20%(w/w)控制釋放聚合物及 約5%至約35%(w/w)延遲釋放腸溶聚合物。在一態樣中， 延遲-控制釋放珠粒包含約15%至約25%(w/w)黃嘌呤氧化 還原酶抑制劑或黃嘌吟氧化酶抑制劑、約30%至約 40%(w/w)惰性核心、約8°/。至約14°/❶(w/w)立即釋放聚合 物、約8%至約15%(w/w)控制釋放聚合物及約13°/。至約 22%(w/w)延遲釋放腸溶聚合物。在另一態樣中，延遲-控 制釋放珠粒包含約20%至約23%(w/w)黃嘌呤氧化還原酶抑 制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑、約34%至約37%(w/w)惰性核 心、約10%至約12%(w/w)立即釋放聚合物、約11%至約 13%(w/w)控制釋放聚合物及約17%至約20%(w/w)延遲釋放 腸溶聚合物。 熟習此項技術者將瞭解，本揭示案之各種改良釋放珠粒 可藉由此項技術中已知之任何方式來製造。製造珠粒之非 限制方法之實例包括流化床處理、離心造粒、擠壓滾圓、 高剪切造粒、熔融擠出及溶液或懸浮液成層。在流化床製 程中，將立即釋放聚合物溶解於水中且將微米尺寸化藥物 懸浮於立即釋放聚合物溶液中。接著將此懸浮液喷霧於諸 156942.doc -72- 201202249 如糖球或微晶纖維素球之惰性球狀支撐珠粒上。或者，可 使非微米尺寸化藥物懸浮於立即釋放聚合物溶液中且可使 該懸浮液通過研磨機。在離心造粒製程令，將惰性珠粒置 於造粒機中造粒機底部之旋轉盤上。將微米尺寸化藥物引 入造粒機中且同時喷霧立即釋放聚合物之溶液。擠壓且滾 圓為立即釋放珠粒之另—製造方法，纟中使藥物與乾燥賦 形劑混合，且藉由添加黏合劑溶液濕式集結且擠壓以形成 意大利麵條狀股料。接著切割擠出物且使用滾圓機轉化為 緻密球狀珠粒。製造珠粒之另一種方法包括高剪切造粒。 高剪切造粒涉及使活性組分及其他組分乾式混合。接著， 藉由在高剪切-造粒機/混合器中添加黏合劑溶液來潤濕混 合物。在藉由混合與研磨之組合作用潤濕之後捏合顆粒。 隨後乾燥所得顆粒或小球且筛A。另—種方法包含熔融擠 壓或炫融造粒。&製程-般涉及熔融通常為固冑之疏水性 黏合劑物質，例如蠟或類似物質，及將粉末狀藥物併入其 中。為獲得控制或延長釋放劑型，可將例如乙基纖維素或 不溶於水之丙烯酸系聚合物之其他疏水性釋放物質併入熔 融蠟疏水性黏合劑物質中。此外，溶液或懸浮液成層涉及 藉以在流化床處理器或其他適合設備中將有或無黏合劑之 活性組分溶液或分散液噴霧於某一粒度之起始種核上的製 程。由此將藥物塗佈於起始種核之表面上。乾燥載有藥物 之小球以用於其他應用β 醫藥劑型 熟習此項技術者將瞭解，具有不同活性釋放概況之本文 156942.doc •73· 201202249 所述之各種類型之珠粒可組合於單一或多個醫藥劑型中以 提供本文所述之黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶 抑制劑之脈衝藥物傳遞。可使用立即釋放珠粒、延遲釋放 珠粒、控制釋放珠粒及延遲-控制釋放珠粒之各種組合以 賦予不同釋放概況》應瞭解，用於本文所述之黃嘌呤氧化 還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑之分佈的立即釋放、 延遲釋放、控制釋放及延遲-控制釋放珠粒之任何可能組 合在本揭示案之範疇内。 在一實施例中，本揭示案涵蓋併有立即釋放珠粒與在大 於或等於6.8之pH值水準下溶解之延遲釋放珠粒的單一醫 藥組合物。此實施例之醫藥組合物包含量在總組合物重量 之大約20%至大約40%(w/w)範圍内之立即釋放黃嘌呤氧化 還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑珠粒、及量在總組合 物重量之大約60%至大約8〇%(w/w)範圍内ipH 6 8延遲釋 放黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑珠粒。 立即釋放珠粒包含：a.)量在立即釋放珠粒重量之約5〇% 至約55%(w/w)範圍内之惰性核心；及叫量在立即釋放珠 粒重量之約45%至約50%(w/w)範圍内之囊封該惰性核心之 P釋放層，其包含黃嘌吟氧化還原酶抑制劑或黃嘌吟氧 ^酶抑制劑與諸如㈣|甲基纖維素或Μ基纖維素之黏 合劑之混合物，黃。票吟氧化還原酶抑制劑或黃嗓吟氧化酶 ㈣劑與經丙I甲基纖維素之比率在約1 ·5至約3之範圍 内。可添加諸如低取代羥丙基纖維素（L_Hpc)之不可溶崩 解劑以加快活性物釋放。 156942.doc •74· 201202249 pH 6.8延遲釋放珠粒包含a·)量在延遲釋放珠粒重量之約 40.5%至約43%(w/w)範圍内之惰性核心；b )量在延遲釋放 珠粒重量之約35%至約40%(w/w)範圍内之囊封該惰性核心 之立即釋放層（如先前所述），黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或 黃嘌呤氧化酶抑制劑與羥丙基曱基纖維素之比率在約15 至約3之範圍内；c·)量在延遲釋放珠粒之約17%至約 20%(w/w)範圍内之囊封該立即釋放層之延遲釋放腸溶聚合 物層，其包含延遲釋放腸溶聚合物，該延遲釋放腸溶聚合 物包含比率在大約〇 · i至大約〇 · 5範圍内之A型曱基丙烯酸 共聚物與B型甲基丙烯酸共聚物之混合物；及^量在延遲_ 控制釋放珠粒重量之約1%至約3%(w/w)範圍内之塑化劑。 在醫藥組合物之一態樣中，黃嘌呤氧化還原酶抑制劑包含 非布索坦且塑化劑包含檸檬酸三乙醋。在另一態樣中，醫 藥組合物中之黃嘌呤氧化酶抑制劑包含別嘌呤醇且塑化劑 包含檸檬酸三乙酯。 在本揭示案之又一實施例中，醫藥劑型涵蓋併有立即釋 放珠粒、在大於或等於6.0之pH值水準下溶解之延遲釋放 珠粒及在大於或等於6.8之pH值水準下溶解之延遲釋放珠 粒之單一醫藥組合物。此實施例之醫藥組合物包含量在總 組合物重量之大約25。/〇至大約35%(w/w)範圍内之立即釋: 黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑珠粒、量 在總組合物重量之大約25%至大約35%(w/w)範圍内之 6.0延遲釋放黃。票呤氧化還原酶抑制劑或黃^氧化酶抑 制劑珠粒' 及量在總組合物重量之大約35%至大約 156942.doc -75- 201202249 45〇/〇(w/w)範圍内之pH 6.8延遲釋放黃嘌呤氧化還原酶抑制 劑或黃嗓吟氧化酶抑制劑珠粒。 立即釋放珠粒包含：a.)量在立即釋放珠粒重量之約5〇% 至約55%(w/w)範圍内之惰性核心；及b.)量在立即釋放珠 粒重量之約45%至約50%(w/w)範圍内之囊封該惰性核心之 立即釋放層’其包含黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃。票吟氧 化酶抑制劑與羥丙基甲基纖維素之混合物，黃嗓吟氧化還 原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑與羥丙基甲基纖維素之 比率在約1·5至約3之範圍内。 延遲釋放pH 6.0珠粒包含a.)量在延遲釋放ρΗ 6〇珠粒重 量之約40.5%至約43%(\¥~)範圍内之惰性核心；13)量在延 遲釋放pH 6.0珠粒重量之約35%至約4〇%(w/w)範圍内之囊 封該惰性核心之立即釋放層，其包含黃嘌呤氧化還原酶抑 制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑與羥丙基甲基纖維素之混合 物，黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑與羥 丙基曱基纖維素之比率在約1.5至約3之範圍内；c)量在延 遲釋放珠粒之約17。/。至約19°/〇(w/w)範圍内之囊封該立即釋 放層之延遲釋放pH 6.0腸溶聚合物層，其包含延遲釋放腸 溶聚合物’該延遲釋放pH 6.0腸溶聚合物包含八型甲基丙 稀酸共聚物，及d.)量在延遲-控制釋放珠粒重量之約1 %至 約3%(w/w)範圍内之塑化劑。 兩類珠粒，亦即立即釋放珠粒及pH 6〇延遲釋放珠粒為 方便起見可藉由在pH 6.0延遲釋放塗層之上塗覆立即釋放 塗層而一起組合於單一珠粒中。所得組合物含有a)量在組 156942.doc •76· 201202249 合立即釋放-延遲釋放pH 6.0珠粒重量之約25%至約 35%(W/W)範圍内之惰性核心；b )量在組合珠粒重量之約 25%至約31%(w/w)範圍内之囊封該惰性核心之立即釋放 層，其包含黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制 劑與羥丙基曱基纖維素之混合物；c.)量在延遲釋放珠粒之 約11%至約15%(w/w)範圍内之囊封該立即釋放層之延遲釋 放pH 6.0腸溶聚合物層，其包含延遲釋放腸溶聚合物，該 延遲釋放pH 6.0腸溶聚合物包含a型甲基丙烯酸共聚物； d.)量在延遲-控制釋放珠粒重量之約工。至約3範圍 内之塑化劑’及e.)量在組合珠粒重量之約23%至約 29%(w/w)範圍内之立即釋放外塗層，其包含黃嘌呤氧化還 原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑與羥丙基甲基纖維素之 混合物。 延遲釋放pH 6.8珠粒包含a.)量在延遲釋放ρΗ 6·8珠粒重 量之約40.5%至約43%(w/w)範圍内之惰性核心，· b )量在延 遲釋放珠粒重量之約35%至約40%(w/w)範圍内之囊封該惰 性核心之立即釋放層，其包含黃嗓呤氧化還原酶抑制劑或 黃嘌呤氧化酶抑制劑與羥丙基甲基纖維素之混合物，黃嘌 呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑與羥丙基甲基 纖維素之比率在約丨.5至約3之範圍内；c)量在延遲釋放pH 6,8珠粒之約1 7〇/。至約20%(w/w)範圍内之囊封該立即釋放層 之延遲釋放pH 6.8腸溶聚合物層，其包含延遲釋放腸溶聚 合物，該延遲釋放腸溶聚合物包含比率在大約〇1至大約 0.5範圍内之A型甲基丙烯酸共聚物與B型曱基丙烯酸共聚 156942.doc •77· 201202249 物之混合物；及d.)量在延遲-控制釋放珠粒重量之約1%至 約3%(w/w)範圍内之塑化劑，該塑化劑包含檸檬酸三乙 S旨。在醫藥組合物之另一態樣中，黃嘌呤氧化還原酶抑制 劑包含非布索坦且塑化劑包含檸檬酸三乙醋。在此醫藥組 合物之另一態樣中，黃嘌呤氧化酶抑制劑包含別嘌呤醇且 塑化劑包含檸檬酸三乙酯。 在本揭示案之另-實施例中，醫藥组合物涵蓋併有立即 釋放珠粒及延遲-控制釋放珠粒之單一醫藥組合物，其中 延遲釋放聚合物在至少6.8之阳值水準下溶解且控制釋放 速率維持大約4至6小時。此實施例之醫藥組合物包含量在 總組合物重量之大約20%至大約4〇%(w/w)範圍内之立即釋 放黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑珠粒、 及量在總組合物重量之大約6〇%至大約8〇%(w/w)範圍内之 在大於或等於6.8之pH值水準下溶解且使黃嘌呤氧化還原 酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑經約4小時至約6小時延長 釋放之延遲-控制釋放黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤 氧化酶抑制劑珠粒。舉例而言，在一態樣中，醫藥組合物 包含量為總組合物重量之大約2〇%(w/w)之立即釋放黃嘌呤 氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑珠粒、量為總組 合物重量之大約80%(w/w)之在1311值68下釋放之延遲釋放 黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑珠粒。在 另一態樣中，醫藥組合物包含量為總組合物重量之大約 25%(w/w)之立即釋放黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧 化酶抑制劑珠粒、量為總組合物重量之大約75%(w/w)之在 156942.doc -78- 201202249 pH 6.8下釋放之延遲釋放黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌 吟氧化酶抑制劑珠粒。在另一態樣中，醫藥組合物包含量 為總組合物重量之大約30%(w/w)之立即釋放黃嘌呤氧化還 原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑珠粒、量為總組合物重 量之大約70%(w/w)之在pH值6.8下釋放之延遲釋放黃嘌呤 氧化還原酶抑制劑或黃嘌吟氧化酶抑制劑珠粒。在另一態 樣中’醫藥組合物包含量為總組合物重量之大約4〇%(w/w) 之立即釋放黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制 劑珠粒，量為總組合物重量之大約6〇%(w/w)之在卩11值68 下釋放之延遲釋放黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化 酶抑制劑珠粒。 立即釋放珠粒包含：量在立即釋放珠粒重量之約5〇% 至約55%(w/w)範圍内之惰性核心；及b )量在立即釋放珠 粒重量之約45%至約50%(w/w)範圍内之囊封該惰性核心之 立即釋放層’其包含黃料氧化還原酶抑制劑或黃嗓吟氧 化酶抑制劑與羥丙基甲基纖維素之混合物，黃嘌呤氧化還 原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑與羥丙基曱基纖維素之 比率在約1.5至約3之範圍内。 延遲-控制釋放珠粒包含：a.)量在延遲·控㈣放珠粒重 量之約34%至約37%(w/w)範圍内之惰性核心；b )量在延 遲-控制釋放珠粒重量之約31%至約34%(w/w)範圍内之囊 封該惰性核心之立即釋放層’其包含黃嗓呤氧化還原酶抑 制劑或黃嗓呤氧化酶抑制劑與羥丙基甲基纖維素之混合 物，黃嗓吟氧化還原酶抑制劑或黃嗓呤氧化酶抑制劑盘： 156942.doc -79· 201202249 丙基曱基纖維素之比率在約1.5至約2.5之範圍内；c.)量在 延遲-控制釋放珠粒重量之約10%至約14%(w/w)範圍内之 囊封該立即釋放層之控制釋放層，其包含控制釋放聚合 物，該控制釋放聚合物包含乙基纖維素水性分散液與羥丙 基曱基纖維素之混合物’乙基纖維素分散液與經丙基甲基 纖維素之比率在約1 · 5至約3之範圍内；d.)量在延遲-控制 釋放珠粒重1之約1 7.5%至約2〇%(w/w)範圍内之囊封該控 制釋放層之延遲釋放pH 6.8層，其包含延遲釋放pH 6.8聚 合物’該延遲釋放pH 6.8聚合物包含A型曱基丙稀酸共聚 物與B型甲基丙稀酸共聚物之混合物，A型共聚物與B型共 聚物之比率在約0.1至約0.5之範圍内；及e·)量在延遲_控制 釋放珠粒重量之約1 %至約3%(w/w)範圍内之塑化劑，該塑 化劑包含轉檬酸三乙酯。在醫藥組合物之一態樣中，黃噪 吟氧化還原酶抑制劑包含非布索坦且塑化劑包含擰檬酸三 乙Ss。在此醫藥組合物之另一態樣中，黃嘌呤氧化酶抑制 劑包含別嘌呤醇且塑化劑包含檸檬酸三乙酯。 在本揭不案之另一實施例中，醫藥組合物涵蓋併有立即 釋放珠粒及能夠經大約1〇至大約12小時有效釋放之控制釋 放珠粒之單一醫藥組合物。此實施例之醫藥組合物一般包 含量在總組合物重量之大約1〇%至大約3〇%(w/w)範圍内之 立即釋放黃嘌吟氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑 珠粒、及量在總組合物重量之大約7〇%至大約9〇%(w/w)範 圍内之使黃嗓呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑 經約10小時至約12小時延長釋放之控制釋放黃嘌呤氧化還 156942.doc • 80 - 201202249 原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑珠粒。 立即釋放珠粒包含：a.)量在立即釋放珠粒重量之約5〇% 至約55%(w/w)範圍内之惰性核心；及b )量在立即釋放珠 粒重量之約45%至約5〇%(w/w)範圍内之囊封該惰性核心之 立即釋放層，其包含黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧 化酶抑制劑與羥丙基甲基纖維素之混合物，黃嘌呤氧化還 原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑與羥丙基甲基纖維素之 比率在約1.5至約3之範圍内。 1 〇至12小時控制釋放珠粒包含：a.)量在控制釋放珠粒重 量之約47 /。至約5 1 %(w/w)範圍内之惰性核心；b )量在控制 釋放珠粒重量之約42%至約48%(w/w)範圍内之囊封該惰性 核心之立即釋放層’其包含黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃 嘌呤氧化酶抑制劑與羥丙基甲基纖維素之混合物，黃嘌呤 氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑與羥丙基甲基纖 維素之比率在社5至約2.5之範圍内；及e.)量在控制釋放 珠粒重量之約4。/。至約8%(w/w)範圍内之囊封該立即釋放層 之控制釋放層，其包含控制釋放聚合物，該控制釋放聚合 物包含乙基纖維素與經丙基甲基纖維素之混合物，乙基纖 維素與經丙基甲基纖維素之比率在則至約2之範圍内。在 醫藥組合物之另一態樣中’黃嗓吟氧化還原酶抑制劑包含 非布索坦。在此醫藥組合物之另一態樣中，黃嗓吟氧化酶 抑制劑包含別嘌呤醇。 熟習此項技術者將瞭解，本文所述之各種實施例及劑型 可併有此項技術中已知之任何劑型。在—態樣中，該等劑 156942.doc 201202249 型包括丸劑、錠劑及膠囊。此外，醫藥組合物之總組合物 重量在大約5 mg至大約240 mg之範圍内。在一態樣中，總 醫藥組合物重量（總重量）包含大約60 mg至大約1〇〇 mg。 在另一態樣中，總醫藥組合物重量為大約80 mg。 治療方法 本發明之劑型可用於治療多種疾病病狀。當本發明之劑 型含有非布索坦時’該等劑型可用於治療諸如（但不限於） 以下病狀：痛風、高尿酸血症、前列腺炎、發炎性腸病、 QT間隔延長、心肌梗塞、心肥大、高灰壓、腎石病、腎 損害、慢性腎病、代謝症候群（亦稱為「症候群X」且包括 腹部肥胖症、致動脈粥樣化血脂異常、胰島素抗性、葡萄 糖不耐、血栓前狀態或易發炎狀態中之至少一者）、糖尿 病、糖尿病性腎病、充血性心臟衰竭等。患有一種上述疾 病病狀且需要該治療之個體可投與有效量（或治療有效量） 之本發明劑型以治療該疾病病狀。 當本發明之劑型含有別嘌呤醇或奥昔嘌呤醇時，該等劑 型可用於治療諸如（但不限於）以下病狀：痛風、高尿酸血 症、前列腺炎、發炎性腸病、QT間隔延長、心肌梗塞、 肥大冋血壓、腎石病、腎損害、慢性腎病、代謝症候 群(Π為「症候群X」且包括腹部肥胖症 '致動脈粥樣化 ' 胰島素抗性、葡萄糖不耐、血检前狀態或易發 :狀Γ中之至少―者）、糖尿病、糖尿病性腎病、充血性 =农竭等°患有—種上述疾病病狀且需要該治療之個體 可投與有效量(或治療有效量)之本發明劑型以治療該疾病 156942.doc •82- 201202249 病狀。 現將以舉例方式而非限制性地給出本發明之實例。 貫例1 :獲得高黃嘌呤氧化酶抑制程度之方法_比較實例 在健康人類個體中，大部分經口投與之非布索坦在大約 1J時内吸收（亦即tmax為大約1小時）。此外，血漿之非布索 坦口服清除率為大約7_3至151 L/h，有效半衰期為大約六 ()"夺。實際上’該藥物與血液中之白蛋白高度結合(約 ❷㈠/^且似乎具有大約…心之低至中等表觀分佈容 積。 —、g非布索坦之有效半衰期相對較短，但臨床研究顯示 每天—次給予含有少至1G叫非布索坦之立即釋放調配物 可=低健康個體之尿酸濃度，血清尿酸濃度波動最小。此 ’因於非布索坦血漿濃度(Ρκ標誌物)與血清尿酸濃度 ㈣標諸，之間的藥物動力學(ρκ)藥效學_關係之性 質預期每天-次給予含有少至1〇 mg非布索坦之立即釋 放劑型可有效降低且維持*清尿酸濃度低（亦即7 mg/dL)之 痛風患者的血清尿酸濃度達治療目標（亦即<6 mg/dL);然 p便在夕次給藥之後在給藥間隔（亦即24小時）中此等 劑型仍不能維持對黃以氧化酶之高抑制程度，亦即至少 80%抑制作用。 以下表1顯示涉及非布索坦之1期、多劑量、隨機、安慰 劑對照、雙盲、單中心、多個位置劑量遞增之研究的結 =。此研究評估健康個體中非布索坦之藥物動力學及藥效 學。在此研究中’立即釋放劑型非布素坦之口服劑量在10 156942.doc -83- 201202249 mg，每天一次至240 mg，每天一次（下文為「QD」）之範 圍内及30 mg，每天兩次（下文為「BID」）。收集血漿、血 清及尿樣品以測定非布索坦及代謝物、尿酸、黃嘌呤及次 黃嗓吟濃度。藉由面效液相層析分析樣品。 表1:多劑量多釋放概況非布索坦投與之藥物動力學及藥 效學 劑量 tmax (h) Cmax (pg/mL) AUCa (pg-h/mL) U/2z (h) Vss/F (L) Cl/F (L/h) Cmax/D AUCa/D 10 mg QD 第1天 0.99 0.3362 0.7269 1.5(1.3) 38.2 15.12 0.0336 0.0727 第14天 0.70 0.3995 0.9505 3.0(2.0) 42.7 11.39 0.0399 0.0950 20 mg QD 第1天 1.06 1.1123 2.1816 3.2(2.6) 29.2 10.00 0.0556 0.1091 第14天 0.89 0.9342 2.1125 4.7 (3.8) 33.3 10.01 0.0467 0.1056 30 mg QD 第1天 0.72 1.1192 2.5469 9.2 (4.6) 75.0 12.37 0.0373 0.0849 第14天 0.89 1.2835 2.5681 6.7(5.7) 62.7 12.19 0.0428 0.0856 40 mg QD 第1天 1.44 1.5282 3.9770 4.2 (3.8) 48.7 12.60 0.0382 0.0994 第14天 1.19 1.8221 4.2998 10.3 (6.3) 49.5 10.63 0.0456 0.1075 50 mg QD 第1天 0.78 1.9697 4.4073 5.0(4.5) 43.2 12.38 0.0394 0.0881 第14天 1.14 1.7917 4.3785 10.1 (6.7) 59.1 12.30 0.0358 0.0876 70 mg QD 第1天 1.00 3.0819 6.9335 5.0 (4.7) 41.6 11.21 0.0440 0.0990 第14天 1.10 2.6899 6.9489 12.5 (8.5) 54.1 10.95 0.0384 0.0993 90 mg QD 第1天 0.95 3.4806 9.0927 9.3 (6.8) 56.7 11.68 0.0387 0.1010 第14天 0.95 4.0589 9.6467 14.6(10.0) 63.7 11.17 0.0451 0.1072 120 mg QD 第1天 1.00 4.4720 11.3131 11.4(9.1) 57.8 11.09 0.0373 0.0943 第14天 1.11 5.3076 11.9599 18.2(11.9) 55.1 10.47 0.0442 0.0997 156942.doc -84- 201202249 160 mg QD 0.75 0.80 7.2978 8.7711 20.7463 22.2821 10.7(9.8) 11.8(9.5) 40.7 36.1 8.22 7.82 0.0456 0.0548 0.1297 0.1393 第1天 第14天 180 mg QD 第1天 1.07 8.3986 25.5887 23.6(11.0) 54.6 7.75 0.0467 0.1422 第14天 1.00 8.0488 23.9545 20.8(15.8) 45.6 8.07 0.0447 0.1331 240 mg QD 第1天 1.06 8.3858 28.2692 12.7 (10.2) 54.6 9.53 0.0349 0.1178 第14天 0.94 11.2630 34.9763 9.9(8.1) 31.3 7.28 0.0469 0.1457 30 mg BID 第1天 0.90 1.3091 2.8169 4.0 (3.8) 34.4 11.30 0.0436 0.0939 第14天(AM) 0.70 1.4882 2.9146 4.9 (4.8) 41.1 10.81 0.0496 0.0972 第14天(PM) 1.75 0.8986 3.3083 11.1(5.8) 61.0 9.88 0.0300 0.1103 a AUC係指第1天（QD及BID)、第14天（QD)及第14天（BID)各自之 AUC„、AUC24及 AUC12。 b算術平均值（調和平均值） 此外，使用以下方程式1計算健康個體中多次給予含有 70 mg及120 mg非布索坦立即釋放劑型之後12、16及24小 時（給藥後）之對黃嘌呤氧化酶之抑制作用百分比。將此計 算結果併入以下論述之方程式2中，且方程式2之結果列於 以下表2中： 方程式1-對黃嘌呤氧化酶（「XOD」）之抑制作用百分比 (「抑制％」）
Cf 對XOD之抑制作用百分比=100--— 以+& 其中C=ik漿中非布索坦之血漿濃度，fu=血漿中非布索坦 之游離分率且Ki=非布索坦之黃嘌呤氧化酶抑制常數。 非布索坦之血漿濃度可使用利用螢光偵測之經驗證高效 液相層析測定（參見·fi/op/jarmacewiic*? Coorc/iwaikg 156942.doc -85- 201202249
Committee in the Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for industry: bioanalytical method 2001 年 5 月及 Mayer, M.等人，dwericaw «/owrAia/ 〇/ TTzerctpewiz’c·?，12:22-34 (2005)，各以引用的方式併入本 文中）。定量0.5 mL血漿樣品中非布索坦之下限為0.01 pg/mL 〇 fu可使用標稱濃度為1 pg/mL之14C非布索坦之活體外結 合使用此項技術中熟知之平衡透析技術來測定。舉例而 言，非布索坦之fu百分比經計算在正常患者中為0.9±0.2且 在患有嚴重腎損傷之患者中為1.2士0.2(參見Mayer，M.等 人 > American Journal of Therapeutics, 12:22-34 (2005)， 以引用的方式併入本文中）。在具有較大量個體之另一研 究中，在雄性、雌性、較年輕及年長個體群中血毁中非布 索坦之游離分率百分比經計算為0.7±0.1(參見Khosravan R. 等人，Clinic. Pharmacology & Therapeutics，第 50 展 (2005)，以引用的方式併入本文中）。 非布索.坦之Ki已使用黃嘌呤氧化酶檢定來測定，諸如以 下所述之檢定：Osada Y.等人，Ewrope⑽反y， 241:183-188 (1993)，以引用的方式併入本文中》更特定言 之，已測定非布索坦之Ki分別為0.7 nM及0.6 nM(參見 Osada Y.等人，五wropeaw ·/. P/iarr/waco/og;；, 241:183-188 (1993)及 Takano，Y.等人，Iz/e 心化加以，76:1835-1847 (2005))。非布索坦之Ki在此項技術中已知為0.6 nM(參見 Takano, Y.等人，h/e Sczewca，76:1835-1847 (2005)，以引 156942.doc -86- 201202249 用的方式併入本文中）。 另外，使用以下方程式2計算呈現對黃嗓吟氧化酶活性 50%、60%、70%、80。/。、90%、95。/。及 99〇/〇抑制作用之非 布索坦濃度（基於以上使用方程式1所進行之計算）。所有泠 藥方案之此計算結果列於以下表2中。 方程式2-C=—# X〇D之抑制作用百分比 ΰ〇〇-對XOD之抑用百 其中C=血漿中非布索坦之血漿濃度，fu=血毁中非布索坦 之游離分率且Ki=非布索坦之黃嘌呤氧化酶抑制常數。 表2 .投與IR調配物之後的抑制作用百分比 給藥後時間 8小時 12小時 43.6 27.3 55.9 54.0 62.3 52.5 69.8 55.9 77.9 64.9 81.2 66.3 82.7 71.9 85.6 77.7 89.0 82.6 93.9 90.9 94.7 91.7 95.7 91.4 8〇 mg資料為用以計算模擬抑制作用 16小時 24小時 0 0 42.8 0 37.1 35.9 43.3 36.2 49.1 38.5 56.0 35.3 60.8 37.0 68.1 50.3 75.8 60.5 81.4 67.6 81.5 68.4 86.5 72.4 百分比之模擬資料之結
給藥方案 lOmgQD 20 mg Q〇 3〇 mg QD 4〇 mg Q〇 50 mg QD 7〇 mg QD 80mgQ£)* 90 mg QD 120 mg QD 160 mg QD 180 mg QD 240 mg QD 如表2中所示，即便當個體接受高劑量之非布索坦（ία mg)時’肖黃嗓+氧化酶之至少8〇%抑制作用^乃不會呈現 超過十/、（16)小時。另外’涉及12〇 mg立即釋放劑型之非 156942.doc -87- 201202249 布索坦的其他研究表明該等劑型之Cmax為約3.9及約4.2 gg/mL且呈現對黃嘌呤氧化酶之至少8〇%抑制作用歷時約 十四（14)小時。此外，涉及24〇 即釋放劑型之非布索 坦的研究表明該等劑型之（^以為1〇 2 pg/mL且呈現對黃嘌 吟氧化酶之至少80%抑制作用歷時約22小時。於是，繁於 此等結果，本發明者構想出本發明之改良釋放劑型。此等 劑型呈現對黃嘌呤氧化酶之高（至少8〇%)抑制程度歷時超 過十六（16)小時，同時不會損及患者順應性。本發明之劑 型在與咼劑量非布索坦（亦即12〇 240 mg，qd)相比類 似或較低總血漿曝露程度下維持對黃嘌呤氧化酶之高抑制 程度。 實例2 :延長釋放非布索坦調配物之估計血漿概況 鑒於與實例1中所包括之立即釋放非布索坦調配物有關 之藥物動力學資料’本發明者獲得各種延長釋放調配物之 估計血漿概況。特定言之’本發明者獲得三類調配物之估 計金漿概況：延長釋放調配物、兩脈衝調配物及三脈衝調 配物。延長釋放調配物之血漿概況資訊係基於具有聚合物 組分之調配物，其隨時間以恆定速率釋放非布索坦，且可 併有諸如基質調配物之技術。估計兩脈衝調配物資料係基 於具有立即釋放珠粒及在大約5小時之後釋放非布索坦之 珠粒的非布索坦調配物。估計三脈衝調配物資料係基於具 有立即釋放珠粒、在大約5小時之後釋放非布索坦之珠粒 及在大約10小時之後釋放非布索坦之珠粒的非布索坦調配 物。各種調配物之估計血漿概況見於表3中。應注意，表3 156942.doc -88- 201202249 中所見之與立即釋放調配物有關之金漿概況資訊表示臨床 測試中所獲得之實際資料。 表3.非布索坦延長釋放調配物之估計血漿概況 調配物 給藥 方案 Tmax (h) Cmax (pg/mL) Cmin (pg/mL) AUC〇〇 (pg.h/mL) 濃度 >0.1 pg/mL 之持續時間(小時） IR* 80 QD 0.5 3.06 0.0159 7.99 8 ------- SR 80 QD 2.5 0.99 0.020 7.32 13.75 ------- 2PS-5 h 80 QD 5.75 1.69 0.025 7.46 15 3PS-5 h 80 QD 5.5 0.77 0.028 5.95 17.25 _ ~ 立即釋放調配物之血漿概況表示實際資料而非估計值。 實例3 :在胃腸道之各個位置釋放之非布索坦之生物可 用性 本發明者測試與立即釋放劑型之生物可用性相比，在12 位健康雄性個體之近端小腸、遠端小腸及結腸中釋放之 瓜经非布索坦之相對生物可用性。 如表4所述，將個體以相等數量隨機分配至4個方案序列 中之一者。個體均根據隨機進度以交又方式接受方案。在 個體劑量釋放問題需要重複方案之情況下，添加額外週期 (母位個體至多2個）。在一個週期中給藥與下一週期中下一 次給藥之間存在至少7天之清除間隔期。 156942.doc -89- £ 201202249
表4:用於非布索坦投與之個體及方案進度 序列 個體數量 週期1 週期2 週期3 週期4 1 3 方案A 方案B 方案C 方案D 2 3 方案B 方案A 方案D 方案C 3 3 方案C 方案D 方案A 方案B 4 3 方案D 方案C 方案B 方案A 在近端小腸中釋放之8〇邮非布素坦原料藥之 在遠端小腸中釋放之80 mg非布索坦原料藥之 含有在結腸中釋放之8〇 mg非布索坦原料藥之ΐη^丨丨^化膠 在各週期之第1天給藥（〇小時）之前、在對於方案B、c及 D研究產品自inteiiSite膠囊釋放之前（0小時預先活化）及在 錠劑給藥或非布索坦在胃腸道之所選區段中釋放之後 0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、24、 30及36小時獲得血液樣品。使用利用質譜偵測之經驗證液 相層析檢定使用陽離子電喷霧電離在ppD(Richm〇nd，VA) 測定EDTA治療樣品之非布索坦之血漿濃度。該方法利用 用乙腈使100 pL血漿等分試樣中之蛋白質沈澱，其中偵測 下限為 10.0 ng/mL。 使用標準非隔室方法估計非布索坦之藥物動力學參數。 使用斯111^〇111111?1'〇5.2版（]\4〇111^111\^6^¥，€八，118八）執行士十 算。計算藥物動力學參數估計之描述統計學。對非布索括 Tmax以及Cmax、AUC(O-tlqc)及AUC(O-inf)之自然對數以序 列、置於序列内之個體、週期及方案因素執行方差分析 156942.doc -90· 201202249 方案A、方案C與方案 max 及AUC中心值比率 (ANOVA)。經由點估計值及方案5與 A及方案D與方案A各自之非布索坦〇 之9 0 %信賴區間評估在近端胳 隹迎磲小腸、遠端小腸及結腸中釋放 對非布索坦之生物可用性的影孿。 ]〜響使具有不適當膠囊釋放 之個體在其計劃序列結束之後重複至多兩個額㈣期。對 於ANOVA，具有不適當膠囊釋放之週期的遺漏或不完全 資料替換為使用彼方案之最初許A丨，H 1 & 土 节取初叶劃週期之相應重複週期之 資料。 各方案及吸收部位之平均血毁非布索坦濃度_時間概況 (線性及對數線性型式）料於圖^。所有四個週期在單次 給予非布索坦8G mg之後非布索坦之平均藥物動力學參數 估計值之概述展示於表5中。各個體之所有非布索坦企渡 濃度均用於藥物動力學參數估計：然而，個體❿剛隨 機編號112)具有顯著較少之血漿曝露uauc)，此係 因為與所有其他個體相比時藥品明顯延遲（大約3小時）釋放 至小腸遠端部分（方案C)。個體G17册遠端腸釋放得到之 非布索坦(：„1^值為所有其他遠端釋放之5至13%&auc值為 所有其他遠端釋放之12至28%。因此，此個體之遠端腸釋 放資料不納入統計分析中。 156942.doc 201202249 表5:在單次給予非布索坦80 mg之後非布索坦之平均藥物 動力學參數估計值
Tmax ⑻ Cmax (ng/mL) AUC(O-tlqc) (ng-h/mL) AUC(O-inf) (ng-h/mL) 參考80 mg非布索坦立即釋放(方案A) N 12 12 12 12 平均值 1.42 2650.83 7944.75 8051.70 SD 1.08 762.84 3265.12 3277.36 最小值 0.50 1610.00 4394.53 4494.66 最大值 4.00 4550.00 13795.70 13873.87 80 mg非布索坦近端腸釋放(方案B) N 12 12 12 12 平均值 0.50 3026.67 7600.62 7703.35 SD 0.18 1491.51 3039.19 3042.99 最小值 0.25 1480.00 4441.30 4524.33 最大值 1.00 6540.00 14797.40 14904.24 80 mg非布索坦遠端腸釋放(方案C) N 12 12 12 12 平均值 0.73 2561.83 5964.61 6072.24 SD 0.29 1055.49 2352.75 2352.01 最小值 0.25 212.00 1021.80 1182.78 最大值 1.00 4400.00 9839.35 9967.74 80 mg非布索坦遠端腸釋放(無個體017)(方案C) N 11 11 11 11 平均值 0.77 2775.45 6413.95 6516.73 SD 0.26 789.36 1850.34 1864.71 最小值 0.50 1660.00 4144.80 4218.01 最大值 1.00 4400.00 9839.35 9967.74 80 ing非布索坦結腸釋放(方案D) N 12 12 12 12 平均值 3.25 382.50 2761.97 2953.24 SD 1.91 173.04 1119.74 1094.88 最小值 0.50 100.00 1299.93 1455.35 最大值 6.00 630.00 5259.23 5411.25 方案A : 80 mg非布索坦立即釋放參考。 156942.doc •92- 201202249 方案B: 80 mg非布索坦近端腸釋放。 方案C : 80 mg非布索坦遠端腸釋放。 方案D : 80 mg非布索坦結腸釋放。 在投與在近端小腸中（方案B)或遠端小腸（方案C)中釋放 之非布索坦80 mg之後，與立即釋放錠劑（方案A)相比時平 均Tmax值分別為其65%及49%(個體〇17 JDF除外為仏％)。 在結腸（方案D)中，平均八以為立即釋放錠劑（方案之兩 倍以上。當非布索坦於近端（方案B)或遠端（方案q小腸中 釋放（不考慮個體〇17-JDF)時，兩個平均Cmax值皆大約等於 獲自立即釋放錠劑（方案A)之平均^值；然而，結腸釋放 (方案D)之非布索坦平均Cmax值為立即釋放錠劑（方案A)之 平均Cmax值之14%。在非布索坦於近端（方案B)腸中釋放及 自立即釋放錠劑（方案A)釋放之後平均非布索坦auc值一 般類似；然而與立即釋放錠劑（方案A)平均AUC值相比 時，遠鈿（方案C)釋放之平均auC值降至75%(個體017-JDF 除外時為81%)。非布索坦於結腸（方案D)中釋放之後，平 均AUC值為立即釋放錠劑（方案A)之Auc值之大約35〇/〇。 經由點估計值來評估所投與之非布索坦（方案B、c及D) 之生物可用性相對於非布索坦立即釋放（方案A)之統計學 δ平估且Cmax、AUC(O-tlqc)及AUC(O-inf)之中心值比率的 90%信賴區間概述於表6中（個體〇17_JDF遠端腸釋放資料除 外）。 156942.doc -93· 201202249 表6:與方案A相比方案B、C及D之生物可用性之統計學 評估 參數 相對生物可用性之點估計值 點估計值之90%信賴區間 方案B對方案A Cmax 1.0660 (0.7988 - 1.4226) AUC(O-tlqc) 0.9663 (0.7731 - 1.2078) AUC(O-inf) 0.9663 (0.7839 - 1.1911) 方案C對方案A(個體017除外） Cmax 1.0555 (0.7810- 1.4267) AUC(O-tlqc) 0.8405 (0.6659- 1.0609) AUC(O-inf) 0.8429 (0.6776- 1.0487) 方案D對方案A Cmax 0.1356 (0.1015-0.1811) AUC(O-tlqc) 0.3475 (0.2777 - 0.4347) AUC(O-inf) 0.3706 (0.3004 - 0.4572) 方案A : 80 mg非布索坦立即釋放參考。 方案B : 80 mg非布索坦近端腸釋放。 方案C : 80 mg非布索坦遠端腸釋放。 方案D : 80 mg非布索坦結腸釋放。 基於12位個體（11位為遠端腸釋放-方案C)之資料，非布 索坦80 mg投與近端小腸、遠端小腸或結腸（分別為方案 B、C或D)時相對於以立即釋放錠劑形式給藥（方案A)的非 布索坦Cmax、AUC(O-tlqc)或AUC(O-inf)之中心值比率之 90%信賴區間在0.80至1.25之生物等效性限制之外。近端 (B)及遠端（方案C)釋放之非布索坦Cmax中心值與立即釋放 錠劑（方案A)之後的Cmax中心值相比分別大大約7%及6%。 與立即釋放錠劑（方案A)之後的AUC中心值相比時，近端 釋放（方案B)或遠端釋放（方案C)之AUC中心值分別減少約 3%及16%。結腸釋放（方案D)之非布索坦Cmax、AUC(0- 156942.doc -94- 201202249 tlqc)及AUC(O-inf)中心值各為立即釋放錠劑（方案A)後之彼 等值之14%、35%及37%。 因此，觀測到在12位健康雄性個體（遠端腸釋放之個體 017-JDF除外）中單次劑量口服投與於近端小腸、遠端小腸 或結腸（方案B、C或D)中釋放之非布索坦8〇 mg之後，非布 索坦之全身性曝露並不生物等效於在投與非布索坦8〇 mg 立即釋放錠劑（A)之後所獲得者。 另外，本發明者使用包括在表3、表4及表5中之估計資 料產生圖2-圖4。本發明者計算胃腸道各個部分（亦即胃、 近端小腸、遠端小腸及結腸）中非布索坦吸收之估計藥物 動力學值且使用此等參數獲得各種劑型之非布索坦血漿濃 度隨時間之對數-線性圖’該等劑型包括8〇 mg 3脈衝非布 索坦調配物、80 mg 2脈衝非布索坦調配物及8〇 mg延長釋 放（ER)型非布索坦調配物。 實例4 :改良釋放基質錠劑調配物 將連續釋放黃嘌呤氧化還原酶抑制劑（亦即非布索坦）之 改良釋放劑型製備為含有圖5中所示成分（成分以重量百分 比顯示）之基質錠劑。更特定言之，藉由濕式造粒使用 Black & Decker手動切碎機來製備錠劑。成分添加之次序 並不關鍵。使用V型混合器（Biend Master Lab，LC 9292659)製造最終摻合物。經卡弗壓力機（£；_γ press)藉 由利用A-2308工具或橢圓形（A_2253)裝置將錠劑壓縮成圓 形。對於圖5中戶斤示之各劑，測定藥物釋放特徵且所得 溶解概況示於圖6中。p蛀> > > ^ ^ , Ύ 更特疋吕之’關於樂物釋放特徵及 156942.doc •95· 201202249 溶解概況，使用50 rpm之攪拌紫方法（usp設備2)評估如本 文所述且含有圖5令所示成分之非布索坦口服劑型在 37°C±0.5°C下平衡之900 mL 0.5 Μ磷酸鹽緩衝液（pH 6 8)中 之溶解。以不同時間間隔獲取樣品等分試樣且藉由高效液 相層析來分析。圖5中所示之組成表示延長釋放非布索坦 調配物。 實例5 :三相劑型 可製備釋放黃嘌呤氧化還原酶抑制劑（諸如非布索坦）之 三相劑型，其含有以下表7中所列之成分（以重量百分比顯 示）。此等劑型包含三（3)組顆粒◎顆粒八經設計以在胃中 釋放活性劑。顆粒B經設計以在空腸中釋放活性劑。顆粒 C經設計以在迴腸及升結腸之遠端部分中釋放活性劑。 更特定言之，可藉由將活性劑之水性懸浮液喷霧於許多 中性核心上來沈積載有活性藥劑之層，以獲得複數個藥物 顆粒。此等藥物顆粒稱為「顆粒A广移除第一部分顆粒A 接著用含有活性劑之曱基丙烯酸共聚物分散液（諸如
Eudragit® L30D-55 或 Eudragit® L100-55)塗佈。曱基丙烯 酸共聚物分散液可藉由將此水性分散液直接喷霧於顆粒A 上而塗覆於顆粒Αβ此甲基丙烯酸共聚物塗佈之顆粒A現 稱為「顆粒B」。移除第二部分顆粒a且用含有a型曱基丙 烯酸共聚物（諸如Eudragit® L100及Eudragit® L12.5)與 B 型 甲基丙稀酸共聚物（諸如Eudragit® S100及Eudragit® S12.5) 及活性劑之混合物的水性分散液塗佈。含有A型曱基丙烯 酸共聚物與B型曱基丙烯酸共聚物之混合物的此水性分散 156942.doc -96· 201202249 液可藉由將此混合物直接喷霧於顆粒A上而塗覆於顆粒 A。此經塗佈之顆粒a現稱為「顆粒C」。接下來，接著將 剩餘顆粒A與顆粒B及顆粒C摻合於一起且填充於〇號硬度 明膠膠囊中。
圖2顯不如上表7中所示之具有三類顆粒之劑型（3脈衝） 的估計血漿概況（併有所有三種顆粒）。特定言之，圖2顯示 在使用實例1至實例3及其他研究之人類藥物動力學資料及 具有級吸收之兩隔室模型估計用非布索坦控制釋放珠 粒IR 24 mg ’ 5.〇小時釋放CR=24 mg，10小時釋放 CR—3 2 mg)劑型多次体藥会 入、樂之後的血漿非布索坦濃度·時間概 況且將所估冲之血聚概況與8〇 mg立即釋放調配物比 較0 156942.doc 97· 201202249 實例6 :具有30%立即釋放非布索坦珠粒及70%延遲釋放 6.8非布索坦珠粒之組合物 開發以下組合物作為雙脈衝藥物傳遞系統，其中單一膠 囊包括兩類非布索坦珠粒。第一脈衝由24 mg立即釋放非 布索坦珠粒組成，其中非布索坦在患者攝取之後立即釋 放。第二脈衝由56 mg延遲釋放6.8非布索坦珠粒組成，其 中非布索坦在珠粒曝露於至少6.8之pH值水準時釋放。以 下表8及表9列出立即釋放及延遲釋放6.8珠粒之組分。 表8.立即釋放非布索坦珠粒之組成 成分 含量％ 非布索坦 31.5 糖球 52.25 羥丙甲纖維素 16.25 表9·延遲釋放6.8非布索坦珠粒之組成 成分 含量％ 非布索坦 25.2 糖球 41.8 羥丙f纖維素 13.0 A型甲基丙烯酸共聚物 4.5 B型甲基丙烯酸共聚物 ΠΪ3.7 檸檬酸三乙酯 1.8 實例7 ·具有30%立即釋放非布索坦珠粒、3〇%延遲釋放 6.0非布索坦及40%延遲釋放非布索坦珠粒之組合物 開發以下組合物作為三脈衝藥物傳遞线，其中單一膠 囊包括一類非布索坦珠粒。第一脈衝由24邮立即釋放非 布索i一珠粒組成’其中非布索坦在患者攝取之後立即釋 156942.doc -98· 201202249 放。第二脈衝由24 mg延遲釋放6.0非布索坦珠粒組成，其 中非布索坦在珠粒曝露於至少6_0之PH值水準時釋放。第 三脈衝由42 mg延遲釋放6.8非布索坦珠粒組成，其中非布 索坦在珠粒曝露於至少6.8之pH值水準時釋放。立即釋放 非布索坦珠粒及延遲釋放6.8非布索坦珠粒之組成分別列 於以上表8及表9中。延遲釋放6.0珠粒之組成列於以下表 10中。 表10.延遲釋放6.0珠粒之組成 成分 含量％ 非布索坦 25.2 糖球 41.8 羥丙曱纖維素 13.0 A型甲基丙烯酸共聚物 18.0 檸檬酸三乙酯 2.0 實例8 :具有30%立即釋放非布索坦珠粒及7〇%延遲_控制 釋放非布索坦珠粒之組合物 開發以下組合物作為一脈衝及延遲控制釋放之藥物傳遞 系統，其中單一膠囊包括兩類非布索坦珠粒。一脈衝由24 mg立即釋放非布索坦珠粒組成，其中非布索坦在患者攝取 之後立即釋放。膠囊之其餘部分包含56 mg延遲控制釋放 珠粒’藉此最外面之延遲釋放層在6.8或更大之pH值水準 下且在最外層溶解之後溶解，該控制釋放層經4至6小時長 夺門釋放非布索坦。立即釋放非布索坦珠粒之組成列於以 上表8中。延遲_控制釋放珠粒之組成列於以下表11中。 156942.doc -99- 201202249 表11.延遲-控制釋放非布索坦珠粒之組成 成分 含量％ 非布索坦 21.4 糖球 35.5 羥丙曱纖維素(IR珠粒中） 11.1 Surelease E-7-19010(固體含量） 8.4 羥丙甲纖維素(CR塗層中） 3.6 A型曱基丙烯酸共聚物 4.6 B型曱基丙烯酸共聚物 13.6 檸檬酸三乙酯 1.8 實例9 :具有20%立即釋放非布索坦珠粒及80%控制釋放10 至12小時珠粒之組合物 開發以下組合物作為一脈衝及控制釋放之藥物傳遞系 統，其中單一膠囊包括兩類非布索坦珠粒。一脈衝由16 mg立即釋放非布索坦珠粒組成，其甲非布索坦在患者攝取 之後立即釋放。膠囊之其餘部分包含64 mg控制釋放非布 索坦珠粒，藉此非布索坦在患者攝取之後立即開始經1 0至 12小時長時間釋放。立即釋放非布索坦珠粒之組成列於以 上表8中。控制釋放10至12小時珠粒之組成列於以下表12 中〇 表12.控制釋放10至12小時非布索坦珠粒之組成 成分 含量％ 非布索坦 29.6 糖球 49.1 羥丙甲纖維素(IR珠粒中） 15.3 乙基纖維素 3.6 羥丙甲纖維素(CR塗層中） 2.4 156942.doc •100· 201202249 實例ίο:犬中之非布索坦改良釋放藥物動力學資料 進行如下研究：將8種不同非布索坦調配物以交又方式 投與6隻犬，且在給藥後0.25、〇 5、工、2、3、4、5、6、 8、12、18及24小時量測犬之血漿濃度（ng/ml)。執行測試 以測定各種調配物在犬模型中之吸收概況且測定隨時間之 血漿漢度概況。特定言之，研究中使用6隻雄性純種米格 魯犬（beagle dog) ’其中將8種測試調配物各投與同一組6隻 犬。在劑量投與之後將犬個別圈養且不混到一起至少24小 時以便監測任何測試物相關作用。測試調配物以包含膠囊 或錠劑之口服劑型投與。將犬禁食隔夜至給藥後大約4小 時。基於各給藥日獲取之體重計算個別劑量。在投與測試 調配物之刖大約1小時向各犬投與6 gg/kg(〇.〇48 mL/kg)肌 肉内劑量之五肽胃泌素。以上文所列之時間間隔，由經由 注射器及針自頸靜脈收集於含有K2 EDTA抗凝血劑本底劑 量之管中之血液樣品（大約2 mL)來量測平均,血漿非布索坦 濃度°隨後，將血漿樣品運輸至外地以進行分析。基於在 犬中給予其他藥物之延遲釋放珠粒之先前經驗及犬資料與 人類資料之關係來選擇犬模型。在先前研究中，犬中觀測 到之TmaX為約2小時之延遲釋放珠粒之Tmax延遲在人類中會 引起多達8小時之Tmax延遲。 所有8種非布索坦調配物包含立即釋放、延遲釋放、控 制釋放及延遲-控制釋放珠粒之組成不同之總劑量80 mg非 布索坦。8種非布索坦調配物包括： (1)80 mg立即釋放錠劑（參考調配物稱為「形式
156942.doc •101 S 201202249 (Phase)l」）； (2) 80 mg在至少5.5之pH值水準下溶解之延遲釋放5 5珠 粒（稱為「形式2」）； (3) 24 mg立即釋放珠粒及56 mg延遲釋放pH 6〇珠粒（稱 為「形式3」）； (4) 24 mg立即釋放珠粒及56 mg延遲釋放pH 6.8珠粒（稱 為「形式4」）； (5) 24 mg立即釋放珠粒、24吨延遲釋放pH 6 〇珠粒及 32 mg延遲釋放pH 6.8珠粒（稱為「形式5j ); (6) 24 mg立即釋放珠粒及56 ^^控制釋放4至6小時珠粒 (稱為「形式6」）； (7) 24 mg立即釋放珠粒及56 mg延遲_控制釋放珠粒，其 中延遲釋放層在至少6.0之pH值水準下溶解，且控制 釋放層經4至6小時釋放非布索坦（稱為「形式7」）； 及 (8) 24 mg立即釋放珠粒及56 mg控制釋放1〇至丨2小時珠 粒（稱為「形式8」）。 士各種劑型之血漿濃度示於圖7中。特定言之，圖7說明各 凋配物之線圖，揭示各調配物在攝取劑型之後經6小時之 平均非布索坦血漿濃度。儘管血漿樣品收集至24小時為 止，但對於大多數動物在6至8小時之後量測到極低血漿濃 度此與文獻報導一致，其表明與人類相比犬胃腸道之長 =較短。®此’與人類相比，固體劑型更快通過犬胃腸 道。因此，與經一段時間釋放藥物之控制釋放調配物相 156942.doc 201202249 比，經設計以在特定pH值觸發下快速釋放非布索坦之延遲 釋放調配物吸收更佳。 另外，進行所有8種調配物之比較，檢查該研究之各形 式在給藥後4小時、5小時及6小時之非布索坦平均血漿濃 度。結果一般預計為包含控制釋放珠粒之調配物不會達到 明顯高於僅包含立即釋放珠粒之調配物的非布索坦血漿濃 度。再次，此結果預計為與人類相比犬之胃腸道較短。與 犬模型中之藥物動力學測試相關之此生理學結果在以下文 章中更詳細討論：Stephen C. Sutton， physiology and dosage form performance, Advanced Drug Delivery Reviews, 2004，第 56卷，第 1383-1398 頁；及 Jennifer B. Dressman, Comparison of Canine and Human Gastrointestinal Physiology, Pharmaceutical Research, 1986，第3卷，第3期，第123-131頁。因此，直至攝取之 後4至6小時或10至12小時才完全釋放活性組分的控制釋放 調配物在活性物開始釋放時可能已通過犬胃腸道之大半 (若非全部），且不能達到高血漿濃度。此等結果之概述納 入以下表13中。 表13:犬中非布索坦調配物之平均血漿濃度 輞配物描述 平均濃度(ng/ml) 4小時 5小時 6小時 參考錠劑(形式1) 289.8 73.2 53.8 DR5.5(形式 2) 632.6 207.8 79.1 IR+DR6.0(形式 3) 785.2 283.7 105.3 IR+DR6.8(形式 4) 448.3 151.3 69.3 156942.doc -103- 201202249 IR+DR &0+DR 6.8(形式 5) 827.9 249.1 104.9 IR+短時間CR(形式6) 319.0 124.2 64.2 IR+DCR6.0(形式 7) 329.8 95.5 44.3 IR+長時間CR(形式8) 86.2 50.2 25.6 給藥後4小時’包含80 mg立即釋放珠粒之形式1調配物 之平均血漿濃度為289.8 ng/ml »此值明顯低於併有延遲釋 放珠粒之劑型之平均血漿濃度，形式2、形式3 '形式4及 形式5調配物顯示平均濃度分別為632 6 ng/mi、785.2 ng/ml、448.3 ng/ml及 827.9 ng/ml。犬胃腸 pH值水準類似 於人類’因此延遲釋放珠粒不受如控制釋放珠粒所見之犬 胃腸道長度之影響。併有立即釋放珠粒與控制釋放珠粒之 組合之劑型一般如所預期產生之平均也藥濃度與形式1類 似。形式6、形式7及形式8調配物產生之平均血漿濃度分 別為 319.0 ng/ml、329.8 ng/ml 及 86.2 ng/ml。在此等情況 下’有可能控制釋放珠粒中僅釋放少量非布索坦，此係因 為也漿濃度至少部分依賴於存在於形式6、形式7及形式8 調配物中之立即釋放珠粒。 考慮給藥後5小時所觀察到之平均濃度，形式丨調配物之 平均jk漿濃度為73.2 ng/ml。比較而言，形式2、形式3、 形式4及形式5之延遲釋放調配物顯示較高之平均血漿濃 度’分別為 207.8 ng/ml、283.7 ng/ml、151.3 ng/ml 及 249.1 ng/m卜形式6、形式7及形式8之控制釋放調配物顯示平均 血漿濃度分別為 124.2 ng/ml、95.5 ng/ml及50.2 ng/ml。 另外’給藥後6小時之平均血漿濃度顯示與給藥後4小時 及5小時資料類似之比較資料。形式1調配物之平均血漿濃 156942.doc -104· 201202249 度為53.8 ng/ml。與4及5小時之資料類似，形式2、形式 3、形式4及形式5之延遲釋放調配物顯示較高之平均血漿 濃度’分別為 79.1 ng/ml、105_3 ng/ml、69.3 ng/ml及 104.9 ng/ml。形式6、形式7及形式8之控制釋放調配物顯示平均 血漿濃度分別為 64.2 ng/ml、44.3 ng/ml及 25.6 ng/ml。 因此’儘管犬模型中血漿濃度之收集固有地受與人類胃 腸道相比較短之犬胃腸道長度限制，但比較之結果證明與 立即釋放調配物相比改良釋放調配物之非布索坦血漿濃度 改良。與參考立即釋放調配物相比，形式2、形式3、形式 4及形式5之延遲釋放調配物在給藥後4、5及6小時所有調 配物均展示較高平均血漿濃度。形式6及形式7之控制釋放 調配物（兩者皆併有4至6小時控制釋放珠粒）顯示4、5及6小 時之平均企漿濃度改良（形式7在6小時之平均濃度除外）， 但不及延遲釋放調配物情況下所觀察到之程度。此等結果 可能係因為形式6及形式7之控制釋放組分經設計以經4至6 小時釋放活性物，意謂在調配物通過整個胃腸道長度之前 調配物可能僅釋放一部分非布索坦。形式8之控制釋放調 配物（併有10至12小時控制釋放珠粒）展示最低平均血漿濃 度，其低於參考立即釋放調配物。如上所述，此結果並不 出所料，因為有可能控制釋放1〇至12小時珠粒（構成調配 物之70%)在通過犬胃腸道之前僅釋放一小部分非布索坦。 實例11 : 4種非布索坦延長釋放調配物及一種立即釋放非 布索坦調配物之人類1期單劑量研究之結果 此實例描述1期、單中心、開放標籤、隨機、5向交又研 156942.doc •105· 201202249 究之結果。選擇年齡為18歲至55歲（包括18歲及55歲）之35 位健康狀況良好之成年雄性及雌性個體參與此研究。如表 14中所示，將個體以相等數量隨機分配至5個調配物序列 組中之一組。 表14調配物序列組 _ i 調配物
Ί«胜取 週期1 週期2 週期3 週期4 週期5 1 7 A B E C D 2 7 B C A D E 3 7 C D B E A 4 7 D E C A B 5 7 E A D B C 調配物A(參考）：非布索坦（Uloric®)IR 80 mg旋劑。 調配物B(測試）：兩脈衝原型（80 mg)非布索坦膠囊（TMX-67 XR調 配物B )。 調配物C(測試）：三脈衝原型（80 mg)非布索坦膠囊（TMX-67 XR調 配物C)。 調配物D(測試）：脈衝與連續釋放組合之（80 mg)非布索坦膠囊 (TMX-67調配物 D)。 調配物E(測試）：連續釋放（80 mg)原型非布索坦膠囊（TMX-67 XR 調配物E)。 研究中之所有個體根據隨機進度以交叉方式接受5種非 布索坦調配物（IR、2脈衝、3脈衝、脈衝與連續釋放之組 合及連續釋放）。研究設計之示意圖示於表15中。 表15研究設計之示意圖 篩檢 登記 治療週期 清除 各週期之 前28天至 前2天 各週期之 前1天 非布索坦80 mg QD，各週期之第1天 [各週期中指定之5種含有80 mg非布索坦 劑量之不同調配物(A至E)中之一者] 在一個週期中接 受給藥與下一週 期中給藥之間至 少7天 各週期之第1天至第3天 令--------禁閉於單元中-------- 156942.doc -106- 201202249 藥物動力學樣品收集 在週期1至週期5中投與非布索坦80 mg之後48小時在指 定時間點收集血液樣品（4 mL)以測定血漿非布索坦濃度。 使用經驗證液相層析/聯合質譜分析（LC\MS\MS)檢定定量 非布索坦血漿濃度。 藥物動力學結果 在投與5種不同80 mg非布索坦調配物之後所估計之非布 索坦之平均藥物動力學參數之概述彙總於表1 6中。在口服 投與單一 80 mg劑量之非布索坦立即釋放錠劑及4種延長釋 放80 mg膠囊調配物之後，非布索坦之平均血漿濃度-時間 概況（線性及對數-線性型式）呈現於圖8A及圖8B中。在所 有個體中，在口服給藥之後無吸收延遲時間立即偵測血漿 中之非布索坦。在投與延長釋放調配物（調配物B調配物E) 之後，給藥後大約16小時，血漿非布索坦濃度降至目標濃 度100 ng/mL以下。 表16在投與單一口服80 mg劑量之非布索坦立即釋放錠劑 及4種80 mg延長釋放調配物之後非布索坦之血漿藥物動力 學參數之概述。
Tmax(a) Cmax AUC(O-tlqc) AUC(O-inf) Tl/2 CL/F Vz/F (h) (ng/mL) (ngh/mL) (ng-h/mL) (h) (L/h) (L) IR調配物A N 35 35 35 33 33 33 33 平均值 1.0 3136.5 9495.8 9679.8 6.5 9.18 85.3 SD 0.5-3.0 1139.73 2769.23 2836.58 1.88 3.693 34.91 %cv - 36 29 29 29 40 41 156942.doc -107- 201202249 延長釋放調配物B N 34 34 34 27 27 27 27 平均值 3.0 1186.6 6749.3 7133.2 9.7 12.52 171.1 SD 0.5-6.0 407.31 2198.84 2497.88 3.65 4.333 78.2 %cv - 34 33 35 38 35 46 延長釋放調配物C N 34 34 34 32 32 32 32 平均值 3.0 1292.2 7407.7 7726.7 9.0 11.49 146.6 SD 0.5-6.0 477.16 2556.45 2668.54 3.90 3.683 77.26 %cv - 37 35 35 43 32 53 延長釋放調配物D N 35 35 35 31 31 31 31 平均值 1.0 1132.9 5832.0 6175.8 9.3 14.55 187.7 SD 0.5-6.0 424.30 2254.62 2357.24 3.78 4.844 82.04 %cv - 37 39 38 41 33 44 延長釋放調配物E N 34 34 34 31 31 31 31 平均值 1.5 1246.6 5182.8 5334.2 7.6 17.05 169.1 SD 0.5-3.0 382.04 1911.91 2019.25 4.48 7.423 71.78 %cv _ 31 37 38 59 44 42 A=非布索坦80 mg IR旋劑。 B =非布索坦80 mg延長釋放（兩脈衝）膠囊調配物。 C =非布索坦80 mg延長釋放（三脈衝）膠囊調配物。 D =非布索坦80 mg延長釋放（脈衝及連續之組合）膠囊調配物。 E =非布索坦80 mg延長釋放（連續釋放）膠囊調配物。 實例12:非布索坦之滲透錠劑 使用可膨脹核心技術來製備滲透錠劑調配物。錠劑由一 藥物層及一可膨脹聚合物層組成。用包含乙酸纖維素及聚 乙二醇之半透膜塗佈此雙層錠劑。在錠劑表面上藉由雷射 鑽孔。半透膜允許水吸收至錠劑中，然而不允許任何其他 物質跨膜擴散。可膨脹聚合物層當吸收水時膨脹，且將藥 156942.doc -108 * 201202249 物推出雷射鑽孔。可膨脹聚合物層之組成及半透膜之厚度 影響藥物之釋放。各種錠劑調配物之錠劑組成示於以下表 17中。調配物1經設計以給予較長釋放時間，此係因為其 含有較低量之酶原NaCl。調配物2中較高量之酶原預計使 聚合物較快膨脹。 表17 : 調配物1 調配物2 調配物3 層之重 量％ 每鍵之重量 (mg) 層之重 量％ 每錢之 重量(mg) 層之重 量％ 每旋之 重量(mg) 藥物層 300 300 225 非布索坦 26.7 26.7 35.6 PEO WSRN 10 72.8 72.8 63.9 硬脂酸鎂 0.5 0.5 0.5 推動層 150 150 150 PEO Coag 64.5 49.7 64.5 NaCl 34.8 49.6 34.8 Blue Lake #2 0.2 0.2 0.2 硬脂酸鎂 0.5 0.5 0.5 調配物3塗以由乙酸纖維素（CA)及PEG 3350組成之半透 性塗層。CA:PEG比率可不同。舉例而言，CA:PEG比率可 在5:5至9:1之範圍内。如圖9所示，與7:3 CA:PEG比率相 « 比，6:4 CA:PEG比率容許自錠劑較快釋放。可視需要使用 此項技術中已知之常規技術改變塗層量以調整溶解概況。 如圖10中所示，可在滲透錠劑外層塗以藥物（非布索坦） 立即釋放層以克服延時。在此.圖10中，60 mg非布索坦錠 156942.doc -109- 201202249 劑（以上調配物2)在外層塗以20 mg非布索坦，預計其立即 釋放且因此有效吸收。 藉由使用此項技術中之常規技術使非布索坦於微晶纖維 素球上成層來製備滲透多顆粒。將藥物層珠粒塗以崩解劑 層（諸如交聯羧曱基纖維素鈉、交聯聚維酮等），接著在外 層塗以乙基纖維素水性分散液。如圖1 1所示，可藉由改變 乙基纖維素塗層之量來獲得具有所需釋放特徵之多顆粒。 突釋性多顆粒（Bursting multiparticulate)可組合未塗佈珠粒 以提供與本文所述之其他2脈衝系統類似之2脈衝調配物系 統0 熟習此項技術者容易瞭解，本發明充分適合於實現目的 且獲得所提及之目標及優點，以及其中所固有者。熟習此 項技術者谷易明白，可在不背離本揭示案範疇及精神之情 況下對本文所揭示之揭示内容進行不同替代及修改。說明 書中所提及之所有專利及公開案指示熟習本揭示案所屬技 術者之水準。所有專利及公開案均以引用之方式併入本文 中，其引用的程度如各個別公開案特定且個別地指示以引 用的方式併入一般。 不文所說明性描述之揭示内容宜在無本文所特定揭示之 任何要素、限制存在下實踐。因此，舉例而言，在本文中 t各情況下，#-術語「包含」、「基本上由...組成」及 由...組成」可經任何其他兩個術語置換。已使用之術往 =相作說明術語而不具限制性，且在使用該等術語及 “時不意欲排除具有所示及所述特徵或其部分之任何等 156942.doc 201202249 效物，但應認識到各種修改仍可能處於所主張之揭示案之 範疇内。因此，應瞭解，儘管已由較佳實施例及視情況存 在之特徵特定揭示本發明，但熟習此項技術者可對本文所 揭不之概念進行修改及變化，且認為該等修改及變化在如 隨附申請專利範圍所定義之本揭示案之範_内。 另外，在依據馬庫西群組（Markush group)描述本揭示案 之特徵及態樣之情況下，熟習此項技術者將認識到亦藉此 依據馬庫西群組之任何單個成員或成員子群描述本揭示 案。舉例而言，若χ描述為選自由溴、氯及碘組成之群， 則X為溴之申請專利範圍及χ為溴及氣之申請專利範圍得 以充分描述。 【圖式簡單說明】 圖1顯示經設計以在胃腸道之不同部位釋放非布索坦之 多個80 mg非布索坦調配物之平均非布索坦血漿濃度·時間 概況》特定言之，圖1說明經設計以在胃、近端小腸、遠 端小腸及結腸中立即釋放非布索坦之劑型隨時間之平均血 漿非布索坦濃度》 圖2顯示包含80 mg 3脈衝非布索坦調配物之劑型之模擬 非布索坦血漿濃度-時間概況，其中3〇%之非布索坦劑量立 即釋放（時間=0小時）（亦即脈衝1)，30%之非布索坦劑量在 5小時之後釋放（亦即脈衝2)且40%之非布索坦調配物在1〇 小時之後釋放（亦即脈衝3)。模擬資料使用獲自實例3中所 參考且論述之吸收部位資料之參數進行計算。 圖3顯示包含80 mg 2脈衝非布索坦調配物之劑型之模擬 156942.doc -111- 201202249 Μ布索—血漿濃度-時間概況，其中之非布索坦劑量立 即釋放（時間=〇小時X亦即脈衝〇，75〇/〇之非布索坦劑量在 5 J、時之後釋放’且5%之非布索坦調配物在1〇小時之後於 了腸中釋放（5小時及1G小時釋放共同構成脈衝2)。模擬資 料使用獲自貫例3中所參考且論述之吸收部位資料之參數 進行計算。 圖4顯不包含80 mg延長釋放（ER)非布索坦調配物之劑型 之模擬非布索坦血聚濃度_時間概況，纟中9〇%之非布索坦 劑量在給藥之後6小時内吸收且其餘1〇%之非布索坦劑量 由結腸吸收。模擬資料使用獲自實例3中所參考且論述之 吸收部位資料之參數進行計算。 圖5顯示列舉8種非布索坦改良釋放基質錠劑調配物之組 成的表格。 圖6說明8種不同非布索坦改良釋放基質錠劑調配物隨時 間之溶解概況。特定言之，溶解概況藉由將50 mg改良釋 放基質錠劑調配物溶解於pH值為6.8且存在0.5 Μ磷酸鹽緩 衝液之溶液中獲得。 圖7說明如實例10所述，如犬模型中所測試之多個改良 釋放劑型之血漿非布索坦濃度_時間概況。 圖8 Α及圖8Β顯示如實例11所述在投與單一 80 mg 口服劑 量之4種延長釋放及IR非布索坦調配物之後的平均非布索 坦血漿濃度·時間概況（線性及對數）。在圖8A及圖8B中， 調配物如下： 調配物A(參考）：非布索坦（uioric)IR 80 mg錠劑。 156942.doc •112- 201202249 調配物B(測試）：兩 (TMX-67 XR調配物 B)。 調配物C(測試）：三 (TMX-67 XR調配物 C)。 兩脈衝原型（80 mg)非布索±曰 膠囊 二脈衝原型(80 mg)非布索±旦 〇 少-=¾. 調配物D(測試）··脈衝與連續釋放組合之（8〇功§)非 η® rTA/rY_^7 yp -m ss? hl. ’索 坦膠囊（TMX-67 XR調配物。 冷、 調配物Ε(測試）：連續釋放（8〇 mg)原型非布 'T、—够囊 (TMX-67 XR調配物 Ε)。 圖9顯示實例12中所示之調配物之溶解概況隨乙酸纖維 素與聚乙二醇（PEG)之比率的變化。 圖10顯示實例12中所示之調配物可在外層塗以藥物（非 布索坦）之立即釋放層以克服延時。 圖11顯示可藉由改變實例12中所述之多顆粒調配物上所 含有之乙基纖維素塗層之量來製備具有所需釋放特徵之多 顆粒調配物。 156942.doc 113·

Claims (1)

  1. 201202249 七、申請專利範圍： 1. 一種改良釋放劑型，其包含： 黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽， 其中該劑型在投與需要該治療之個體之後呈現以下： . (a)在該個體中維持黃°票吟氧化還原酶抑制劑或其醫 藥學上可接受之鹽的血漿濃度大於約0.1 μ§/ηιΙ^9 5小 時至約24小時；及 (b)在該個體中產生量為約2_5 pg/mL至約丨〇 gg/mL 之黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之越 的最大血漿濃度（Cmax)。 2·=請求項丨之劑型，其中該劑型含有約4〇 mg至約“ο 黃嘌呤氧化還原酶抑制劑。 3 ·如凊求項1之劑型，其中 其中黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其 的該cmax為約〇 7〇叫/L。 醫藥學上可接受之鹽的該C 4.如請求項1之劑型，其中黃
    含下式·. 其中黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其 的該 Cmax為約 〇·6〇 gg/L。 或其 其中黃°票吟氧化還原酶抑制劑或其 的該Cmax為約〇 5〇 gg/L。 或其 其中該黃嗓呤氧化還原畴抑制 劑包
    156942.doc 201202249 '經基、COOH基團、未經 未經取代或經取代之Cl_CiQ 之經基烷氧基、苯亞磺醯基 其中Rl及R2各獨立地為氫 取代或經取代之Ci-C1Q烷基、 烷氧基、未經取代或經取代 或氰基（-CN); 其中R3及R4各獨 D ： 立地為氫或如 下所示之A、B、C或
    其中MAUD連接至上文所示之芳環之Rl、 R2、R3 或 r4 處； 其中各獨立地為氫、經基、c〇〇h基團、未經 取代或經取代之CVCW基、未經取代或經取代之^_〜 烧氧基、未經取代或經取代之經基燒氧基、COO-葡萄糖 苷酸或COO-硫酸酯基； 其中各獨立地為氫、經基、c〇〇H基團、未經 取代或經取狀成基、未經取代或餘代之〇心 烧氧基、未經取代或經取代之經基貌氧基、⑶0_葡萄糖 苷酸或COO-硫酸酯基； 其中R9為未經取代之^基或經取代之（咬基；及 其中R1Q為线低碳絲、經特戊醯氧基取代之低碳烧 基，且在各情況下，Rlc鍵結至上文所示丨，2,4_三唑環中 156942.doc 201202249 之一個氮原子。 7·如請求項6之劑型，其中該化合物為2-[3-氰基·4_(2•甲基 丙氧基）笨基]-4-曱基噻唑-5-曱酸或其醫藥學上可接受之 鹽。 8，如請求項6之劑型，其中該化合物為2_[3_氰基羥 基2甲基丙氡基）苯基]_4_甲基-5-。塞嗤甲酸或其醫藥學上 可接受之鹽。 9·如請求項6之劑型，其中該化合物為2·[3-氰基_4_(2_羥 基2甲基丙氧基）苯基]_4_曱基_5-嚷唾曱酸或其醫藥學上 可接受之鹽。 如請求項6之劑型，其中該化合物為2(3_氰基羥笨 基）-4-甲基-5-噻唑甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。 11. 如請求項6之劑型，其中該化合物為2_[4_(2•羧基丙氧 基氰基笨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸或其醫藥學上可接受 之鹽。 12. 如請求項6之劑型，其中該化合物為1-3-氰基-4·(2,2·二 曱基丙氧基）苯基]-丨仏吡唑_4·曱酸或其醫藥學上可接受 之鹽。 一月求項6之劑型，其中該化合物為吡唑并 三嗪-4-(1Η)_酮8_[3_甲氧基·4·(笨亞磺醯基）苯基]_鈉鹽 (±) 〇 14.如睛求項6之劑型’其中該化合物為3-(2-曱基-4·吡啶 氰基-4-異丁氧苯基）_ι，2,4-三唑或其醫藥學上可接 受之鹽。 156942.doc 201202249 15. —種如請求項1之劑型的用途，其係用於製造治療患有 以下病狀且需要該治療之患者的藥劑：痛風、高尿酸血 症、前列腺炎、發炎性腸病、QT間隔延長、心肌梗塞、 心肥大、高血壓、腎石病、慢性腎病、代謝症候群、糖 尿病、糖尿病性腎病、充血性心臟衰蝎。 16. —種改良釋放醫藥組合物’其包含量在總組合物重量之 大約20%至大約40%(w/w)範圍内之立即釋放非布索坦 (febuxostat)珠粒及量在總組合物重量之大約6〇%至大約 80%(w/w)範圍内之在大於或等於6 82pH值水準下溶解 之延遲釋放非布索坦珠粒， 其中該等立即釋放珠粒包含 (a) 量在該立即釋放珠粒重量之約5〇%至約55%(w/w) 範圍内之惰性核心，及 (b) 量在該立即釋放珠粒重量之約45%至約5〇%(w/w) 範圍内之囊封該惰性核心之立即釋放層，其包含非布 索坦與羥丙基甲基纖維素之混合物’非布索坦與羥丙 基曱基纖維素之比率在約1·5至約3之範圍内；及 其中該等延遲釋放珠粒包含 (a) 量在該延遲釋放珠粒重量之約4〇 5%至約 43%(w/w)範圍内之惰性核心； (b) 量在該延遲釋放珠粒重量之約35%至約4〇%(w/w) I巳圍内之囊封該惰性核心之立即釋放層，其包含非布 索坦與經丙基曱基纖維素之混合物，非布索坦與經丙 基曱基纖維素之比率在約1.5至約3之範圍内， 156942.doc 201202249 (c) 量在該延遲釋放珠粒之約17%至約20%(w/w)範圍 内之囊封該立即釋放層之延遲釋放腸溶聚合物層，其 包含延遲釋放腸溶聚合物，該延遲釋放腸溶聚合物包 含比率在大約0.1至大約0.5範圍内之A型甲基丙稀酸共 聚物與B型甲基丙烯酸共聚物之混合物，及 (d) 量在該延遲-控制釋放珠粒重量之約1 %至約 3°/〇(w/w)範圍内之塑化劑，該塑化劑包含檸檬酸三乙 酉旨。 17. 如請求項16之改良釋放醫藥組合物，其中該組合物中所 含有之非布索坦之總量為80 mg。 18. 如請求項16之改良釋放醫藥組合物，其中該等珠粒係併 入包含丸劑、錠劑、膠囊及其類似物之口服劑型中。 19. 一種改良釋放醫藥組合物，其包含量在總組合物重量之 大約25%至大約35%(w/w)範圍内之立即釋放非布索坦珠 粒、量在總組合物重量之大約25%至大約35%(w/w)範圍 内之在大於或等於6.0之pH值水準下溶解之延遲釋放pH 6.0非布索坦珠粒、及量在總組合物重量之大約35%至大 約45%(w/w)範圍内之在大於或等於6.8之pH值水準下溶 解之延遲釋放pH 6.8非布索坦珠粒， 其中該等立即釋放珠粒包含 (a) 里在該立即釋放珠粒重量之約5〇%至約55%(w/w) 範圍内之惰性核心，及 (b) 里在該立即釋放珠粒重量之約45%至約5〇d/q(w/w) 乾圍内之囊封該惰性核心之立即釋放層，其包含非布 156942.doc 201202249 索坦與羥丙基甲基纖維素之混合物，非布索坦與羥丙 基甲基纖維素之比率在約1.5至約3之範圍内； 其中該等延遲釋放pH 6.0珠粒包含 (a) 量在該延遲釋放PH 6.0珠粒重量之約4〇 5%至約 43%(w/w)範圍内之惰性核心， (b) 量在該延遲釋放ρΗ 6·〇珠粒重量之約35%至約 40%(w/w)範圍内之囊封該惰性核心之立即釋放層，其 包含非布索坦與羥丙基甲基纖維素之混合物，非布索 坦與經丙基甲基纖維素之比率在約1 ·5至約3之範圍 内， (c) 量在該延遲釋放珠粒之約17%至約19%(w/w)範圍 内之囊封該立即釋放層之延遲釋放pH 6.0腸溶聚合物 層’其包含延遲釋放腸溶聚合物，該延遲釋放pH 6〇 腸溶聚合物包含A型曱基丙烯酸共聚物，及 (d) 量在該延遲-控制釋放珠粒重量之約1 %至約 3%(w/w)範圍内之塑化劑，該塑化劑包含檸檬酸三乙 酯；及 其中該等延遲釋放pH 6.8珠粒包含 (a) 量在該延遲釋放珠粒重量之約4〇 5%至約 43%(w/w)範圍内之惰性核心； (b) 量在該延遲釋放珠粒重量之約35%至約4〇%(w/w) 範圍内之囊封該惰性核心之立即釋放層，其包含非布 索坦與經丙基甲基纖維素之混合物，非布索坦與經丙 基曱基纖維素之比率在約1.5至約3之範圍内， 156942.doc 201202249 (C)量在該延遲釋玫pH 6.8珠粒之約17%至約 20o/〇(w/w)範圍内之囊封該立即釋放層之延遲釋放pH 6.8腸溶聚合物層，其包含延遲釋放腸溶聚合物，該延 遲釋放腸溶聚合物包含比率在大約0>1至大約〇 5範圍 内之A型曱基丙烯酸共聚物與b型甲基丙烯酸共聚物之 混合物，及 (d)量在該延遲-控制釋放珠粒重量之約丨％至約 3%(w/w)範圍内之塑化劑，該塑化劑包含棒檬酸三乙 酉旨。 20.如請求項19之改良釋放醫藥組合物’其中該組合物中所 含有之非布索坦之總量為80 mg。 21·如請求項19之改良釋放醫藥組合物，其_該等珠粒係併 入包含丸劑、錠劑、膠囊及其類似物之口服劑型中。 22. —種改良釋放醫藥組合物，其包含量在總組合物重量之 大約20°/。至大約40%(w/w)範圍内之立即釋放非布索坦珠 粒及量在總組合物重量之大約60%至大約8〇%(w/w)範圍 内之在大於或等於6.8之pH值水準下溶解且使非布索坦 經約4小時至約6小時延長釋放之延遲_控制釋放非布索坦 珠粒， 其中該等立即釋放珠粒包含 (a) 量在該立即釋放珠粒重量之約5〇%至約 範圍内之惰性核心，及 (b) 量在該立即釋放珠粒重量之約45%至約5〇%(w/w) 範圍内之囊封該惰性核心之立即釋放層，其包含非布 156942.doc 201202249 索坦與經丙基甲基纖維素之混合物，非布索坦與經丙 基曱基纖維素之比率在約1.5至約3之範圍内；及 其中該等延遲-控制釋放珠粒包含 (a) 量在該延遲-控制釋放珠粒重量之約34%至約 37°/〇(w/w)範圍内之惰性核心， (b) 量在該延遲-控制釋放珠粒重量之約31%至約 34%(w/w)範圍内之囊封該惰性核心之立即釋放層，其 包含非布索坦與羥丙基曱基纖維素之混合物，非布索 坦與經丙基甲基纖維素之比率在約1 5至約2 5之範圍 内， (C)量在該延遲-控制釋放珠粒重量之約1 至約 14%(w/w)範圍内之囊封該立即釋放層之控制釋放層， 其包含控制釋放聚合物，該控制釋放聚合物包含乙基 纖維素水性分散液與羥丙基甲基纖維素之混合物，乙 基纖維素水性分散液與經丙基甲基纖維素之比率在約 1.5至約3之範圍内， (d) 暈在該延遲-控制釋放珠粒重量之約丨7 5%至約 20%(w/w)範圍内之囊封該控制釋放層之延遲釋放pI1 6.8層，其包含延遲釋放pH 6 8聚合物，該延遲釋放pH 6.8聚合物包含A型甲基丙烯酸共聚物與b型曱基丙烯 酸共聚物之混合物’ A型共聚物與b型共聚物之比率在 約〇·1至約0·5之範圍内，及 (e) 量在該延遲-控制釋放珠粒重量之約1%至.約 3%(w/w)範圍内之塑化劑，該塑化劑包含檸檬酸三乙 156942.doc 201202249 酉旨。 23.如請求項22之改良釋放醫藥組合物，其十該組合物中所 含有之非布索坦之總量為80 mg。 24_如請求項22之改良釋放醫藥組合物，其中該等珠粒係併 入包含丸劑、鍵劑、勝囊及其類似物之口服劑型中。 25. —種改良釋放醫藥組合物，其包含量在總組合物重量之 大約10%至大約30%(w/w)範圍内之立即釋放非布索扫珠 粒及量在總組合物重量之大約70%至大約9〇%(w/w)範圍 内之使非布索坦經約10小時至約12小時延長釋放之控制 釋放非布索坦珠粒， 其中該等立即釋放珠粒包含 (a)量在該立即釋放珠粒重量之約5〇%至約55%(w/w) 範圍内之惰性核心，及 〇)量在該立即釋放珠粒重量之約45%至約5〇%(w~) 範圍内之囊封該惰性核心之立即釋放層，其包含非布 索坦與羥丙基曱基纖維素之混合物，非布索坦與羥丙 基曱基纖維素之比率在約1·5至約3之範圍内；及 其中該等控制釋放珠粒包含 (a) 量在該控制釋放珠粒重量之約47%至約51%(Ww) 範圍内之惰性核心， (b) 量在該控制釋放珠粒重量之約42%至約48%(w/w) 範圍内之囊封該惰性核心之立即釋放層，其包含非布 索坦與羥丙基曱基纖維素之混合物，非布索坦與羥丙 基曱基纖維素之比率在約1.5至約2 5之範圍内，及 156942.doc 201202249 (C)量在該控制釋放珠粒重量之約4%至約8%(w/w)範 圍内之囊封該立即釋放層之控制釋放層，其包含控制 釋放聚合物，該控制釋放聚合物包含乙基纖維素與羥 丙基甲基纖維素之混合物，乙基纖維素與羥丙基曱基 纖維素之比率在約1至約2之範圍内。 26. 如請求項25之改良釋放醫藥組合物，其中該組合物中所 含有之非布索坦之總量為8〇 mg。 27. 如請求項25之改良釋放醫藥組合物，其中該等珠粒係併 入包含丸劑、錠劑、膠囊及其類似物之口服劑型中。 28. —種如請求項16、19、22或25中任一項之改良釋放醫藥 組合物的用途’其係用於製造治療患有以下病狀且需要 該治療之患者的藥劑：痛風、高尿酸血症、前列腺炎、 發炎性腸病、QT間隔延長、心肌粳塞、心肥大、高叙 壓、腎石病、慢性腎病、代謝症候群、糖尿病、糖尿病 性腎病、充血性心臟衰竭。 156942.doc 10-
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