JPH0673029A - テトラゾール誘導体の製造法 - Google Patents
テトラゾール誘導体の製造法Info
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- JPH0673029A JPH0673029A JP16664093A JP16664093A JPH0673029A JP H0673029 A JPH0673029 A JP H0673029A JP 16664093 A JP16664093 A JP 16664093A JP 16664093 A JP16664093 A JP 16664093A JP H0673029 A JPH0673029 A JP H0673029A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】シアノベンゼン化合物からテトラゾールベンゼ
ン化合物を工業的かつ安全に製造する方法を提供する。 【構成】式 【化１】 で表される化合物に、式（Ｒ)3ＳｎＮ3［式中、Ｒは炭
素数１〜６のアルキルまたはフェニルを示す］で表され
る化合物を反応させた後、亜硝酸またはその塩の存在下
に反応液を酸性にすることを特徴とする式 【化２】
ン化合物を工業的かつ安全に製造する方法を提供する。 【構成】式 【化１】 で表される化合物に、式（Ｒ)3ＳｎＮ3［式中、Ｒは炭
素数１〜６のアルキルまたはフェニルを示す］で表され
る化合物を反応させた後、亜硝酸またはその塩の存在下
に反応液を酸性にすることを特徴とする式 【化２】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、シアノベンゼン化合物
からテトラゾールベンゼン化合物を工業的かつ安全に製
造する方法に関し、より具体的には、アンジオテンシン
II拮抗作用に基づく降圧作用を有するテトラゾール誘導
体あるいはその製造中間体の安全かつ工業的に有利な製
造法に関する。
からテトラゾールベンゼン化合物を工業的かつ安全に製
造する方法に関し、より具体的には、アンジオテンシン
II拮抗作用に基づく降圧作用を有するテトラゾール誘導
体あるいはその製造中間体の安全かつ工業的に有利な製
造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】特開平１−１１７８７６号公報には、抗
高血圧化合物のためのテトラゾール中間体の製造法の例
として下記に示すスキームの方法が記載されている。 （反応Ａ）
高血圧化合物のためのテトラゾール中間体の製造法の例
として下記に示すスキームの方法が記載されている。 （反応Ａ）
【化３】 すなわち、ニトリル体と過剰のトリメチルスズアジドを
反応させ、反応後結晶として析出するトリメチルスズテ
トラゾール誘導体をろ過により残存するトリメチルスズ
アジドと分離した後、塩化水素でトリメチルスズ基を脱
離して所望のテトラゾール体を得ている。また、特開昭
６３−２３８６８号公報には下記の方法が記載されてい
る。 （反応Ｂ）
反応させ、反応後結晶として析出するトリメチルスズテ
トラゾール誘導体をろ過により残存するトリメチルスズ
アジドと分離した後、塩化水素でトリメチルスズ基を脱
離して所望のテトラゾール体を得ている。また、特開昭
６３−２３８６８号公報には下記の方法が記載されてい
る。 （反応Ｂ）
【化４】
【０００３】
【本発明が解決しようとする課題】しかし、上記反応Ａ
では、一貫収率が７８％と不充分であること、２段階の
反応を行わなければならないことなどから工業的製造法
としては問題がある。また、過剰のトリメチルスズアジ
ドは一部トリメチルスズテトラゾール誘導体に混入して
いると考えられる。トリメチルスズテトラゾール誘導体
を塩化水素で加水分解した場合、混入したトリメチルス
ズアジドが分解し、有毒で極めて爆発性の高いアジ化水
素が発生することが考えられ、工業的な製造法としては
安全性の面から非常に問題がある。一方、上記反応Ｂに
おいては、適応できる化合物の範囲が有機スズアジドに
比べ限定される。たとえば、イミダゾール環の２位置換
基が低級アルコキシである化合物の場合には分解を引き
起こし、目的物の収率が低下する。また、反応中に爆発
性のアジ化アンモニウム［Ｎ．イルヴィング・サック
ス，リチャード・Ｊ．ルイス，Sr.，デンジャラス・プ
ロパティ・オブ・インダストリアル・マテリアルズ，２
巻，２３２頁，１９８９年（N. Irving Sax, Richard
J. Lewis, Sr.,Dengerous Properties of Industrial M
aterials, Van Nostland Reinhold (1989)）］が昇華
し、冷却器あるいは反応機上部等に付着するため、安全
性の面から工業的製造法としては非常に問題がある。
では、一貫収率が７８％と不充分であること、２段階の
反応を行わなければならないことなどから工業的製造法
としては問題がある。また、過剰のトリメチルスズアジ
ドは一部トリメチルスズテトラゾール誘導体に混入して
いると考えられる。トリメチルスズテトラゾール誘導体
を塩化水素で加水分解した場合、混入したトリメチルス
ズアジドが分解し、有毒で極めて爆発性の高いアジ化水
素が発生することが考えられ、工業的な製造法としては
安全性の面から非常に問題がある。一方、上記反応Ｂに
おいては、適応できる化合物の範囲が有機スズアジドに
比べ限定される。たとえば、イミダゾール環の２位置換
基が低級アルコキシである化合物の場合には分解を引き
起こし、目的物の収率が低下する。また、反応中に爆発
性のアジ化アンモニウム［Ｎ．イルヴィング・サック
ス，リチャード・Ｊ．ルイス，Sr.，デンジャラス・プ
ロパティ・オブ・インダストリアル・マテリアルズ，２
巻，２３２頁，１９８９年（N. Irving Sax, Richard
J. Lewis, Sr.,Dengerous Properties of Industrial M
aterials, Van Nostland Reinhold (1989)）］が昇華
し、冷却器あるいは反応機上部等に付着するため、安全
性の面から工業的製造法としては非常に問題がある。
【０００４】そして、いずれの方法においても収率向上
および反応時間短縮のために過剰のアジド化合物を使用
するのが一般的であるが、反応系内に存在する未反応の
アジド化合物からは、反応液を酸性にすることにより有
毒で極めて爆発性の高いアジ化水素が発生する。このア
ジ化水素は揮発性の液体（沸点３７℃）であるため、作
業者に危険を及ぼすことは明らかである。アジ化水素は
０．０５−０．１mg/kgの量を投与すればヒトに虚脱状
態を引き起こすと言われており、また、アジ化水素はそ
れ自体極めて爆発し易いものであるが、溶液中でも１７
％以上であれば極めて爆発性が高いと言われている。こ
れは有機物中のアジ化水素濃度が高い場合も非常に危険
であることを示している。さらに、アジ化水素は重金属
と爆発性の塩を作ることも知られている。特に、トリア
ルキルスズアジドまたはトリフェニルスズアジドなどの
有機スズアジドを用いる場合は、トリアルキルスズテト
ラゾール誘導体またはトリフェニルスズ化合物を無機酸
で加水分解してテトラゾール誘導体を得る際、過剰の有
機スズアジドに由来するアジ化水素を反応液から追い出
しアルカリで捕集するなどの対策が必要であるが、操作
が煩雑で非常に危険であることから工業的製法とするこ
とはできない。工業的にトリアルキルスズアジドまたは
トリフェニルスズアジドによりテトラゾール誘導体を容
易に得るために、過剰の有機スズアジドを安全に加水分
解する方法の確立が望まれていた。
および反応時間短縮のために過剰のアジド化合物を使用
するのが一般的であるが、反応系内に存在する未反応の
アジド化合物からは、反応液を酸性にすることにより有
毒で極めて爆発性の高いアジ化水素が発生する。このア
ジ化水素は揮発性の液体（沸点３７℃）であるため、作
業者に危険を及ぼすことは明らかである。アジ化水素は
０．０５−０．１mg/kgの量を投与すればヒトに虚脱状
態を引き起こすと言われており、また、アジ化水素はそ
れ自体極めて爆発し易いものであるが、溶液中でも１７
％以上であれば極めて爆発性が高いと言われている。こ
れは有機物中のアジ化水素濃度が高い場合も非常に危険
であることを示している。さらに、アジ化水素は重金属
と爆発性の塩を作ることも知られている。特に、トリア
ルキルスズアジドまたはトリフェニルスズアジドなどの
有機スズアジドを用いる場合は、トリアルキルスズテト
ラゾール誘導体またはトリフェニルスズ化合物を無機酸
で加水分解してテトラゾール誘導体を得る際、過剰の有
機スズアジドに由来するアジ化水素を反応液から追い出
しアルカリで捕集するなどの対策が必要であるが、操作
が煩雑で非常に危険であることから工業的製法とするこ
とはできない。工業的にトリアルキルスズアジドまたは
トリフェニルスズアジドによりテトラゾール誘導体を容
易に得るために、過剰の有機スズアジドを安全に加水分
解する方法の確立が望まれていた。
【０００５】また、国際公開ＷＯ９２／０２５０８号公
報には、４’−［［２−エチルキノリン−４−イルオキ
シ］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルとトリブ
チルスズアジ化物との反応により得られた、２−エチル
−４−［［２−トリブチルスタンニル−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル］ビフェニル−４−イル］メトキシキノ
リンを単離せずに、亜硝酸ナトリウムと塩酸との混合物
を添加し酸性化し、最終物の２−エチル−４−［［２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メトキシ］−キノリンヒドロクロリドを得たこと
が開示されているが、その収率は５３％であり十分なも
のとは言えない。
報には、４’−［［２−エチルキノリン−４−イルオキ
シ］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルとトリブ
チルスズアジ化物との反応により得られた、２−エチル
−４−［［２−トリブチルスタンニル−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル］ビフェニル−４−イル］メトキシキノ
リンを単離せずに、亜硝酸ナトリウムと塩酸との混合物
を添加し酸性化し、最終物の２−エチル−４−［［２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メトキシ］−キノリンヒドロクロリドを得たこと
が開示されているが、その収率は５３％であり十分なも
のとは言えない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは下記化合物
（I）の工業的製造法を鋭意研究した結果、適当に置換
されたシアノベンゼン化合物（II）に過剰の一般式
（Ｒ)3ＳｎＮ3[式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキルまた
はフェニルを示す。]で表されるトリアルキルスズアジド
またはトリフェニルスズアジドを１，３−双極性シクロ
付加することにより製造されたトリアルキルスズテトラ
ゾール誘導体またはトリフェニルスズテトラゾール誘導
体の反応液に亜硝酸ソーダ水溶液と低級アルコール類を
加えた後、反応液を塩酸酸性にすることで、残存するア
ジド化合物由来のアジ化水素を系外に出すことなく安全
に分解するとともに、トリアルキルスズテトラゾール誘
導体またはトリフェニルスズテトラゾール誘導体を分離
することなしに加水分解し、所望のテトラゾール誘導体
が１段階で工業的に安全に製造できることを見い出し、
本発明を完成させるに至った。すなわち、反応液を加水
分解する前に過剰に使用したトリアルキルスズアジドあ
るいはトリフェニルスズアジド量に対し1.5〜3当量の亜
硝酸ソーダを加えた後、加水分解するために液性を酸性
にすると、発生するアジ化水素は瞬間的に亜硝酸と定量
的に反応して、酸化二窒素と窒素および水に分解され
る。一般にアジ化水素は、過剰の第二鉄の塩を含有する
水溶液と混ぜると血赤色を呈するので、この呈色反応が
その検出に使用されるが、亜硝酸が残存している液では
この呈色反応は認められない。すなわちアジ化水素は完
全に分解している。このように反応液に亜硝酸ソーダを
加えた後酸性にすることによって、安全かつ完全に過剰
のアジド化合物を分解することができる。
（I）の工業的製造法を鋭意研究した結果、適当に置換
されたシアノベンゼン化合物（II）に過剰の一般式
（Ｒ)3ＳｎＮ3[式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキルまた
はフェニルを示す。]で表されるトリアルキルスズアジド
またはトリフェニルスズアジドを１，３−双極性シクロ
付加することにより製造されたトリアルキルスズテトラ
ゾール誘導体またはトリフェニルスズテトラゾール誘導
体の反応液に亜硝酸ソーダ水溶液と低級アルコール類を
加えた後、反応液を塩酸酸性にすることで、残存するア
ジド化合物由来のアジ化水素を系外に出すことなく安全
に分解するとともに、トリアルキルスズテトラゾール誘
導体またはトリフェニルスズテトラゾール誘導体を分離
することなしに加水分解し、所望のテトラゾール誘導体
が１段階で工業的に安全に製造できることを見い出し、
本発明を完成させるに至った。すなわち、反応液を加水
分解する前に過剰に使用したトリアルキルスズアジドあ
るいはトリフェニルスズアジド量に対し1.5〜3当量の亜
硝酸ソーダを加えた後、加水分解するために液性を酸性
にすると、発生するアジ化水素は瞬間的に亜硝酸と定量
的に反応して、酸化二窒素と窒素および水に分解され
る。一般にアジ化水素は、過剰の第二鉄の塩を含有する
水溶液と混ぜると血赤色を呈するので、この呈色反応が
その検出に使用されるが、亜硝酸が残存している液では
この呈色反応は認められない。すなわちアジ化水素は完
全に分解している。このように反応液に亜硝酸ソーダを
加えた後酸性にすることによって、安全かつ完全に過剰
のアジド化合物を分解することができる。
【０００７】すなわち、本発明は、式（II）で表される
化合物に、式（Ｒ)3ＳｎＮ3［式中、Ｒは炭素数１〜６
のアルキルまたはフェニルを示す。]で表される化合物を
反応させた後、亜硝酸またはその塩の存在下に反応液を
酸性にすることを特徴とする式（I）で表される化合物
の製造法を提供するものである。
化合物に、式（Ｒ)3ＳｎＮ3［式中、Ｒは炭素数１〜６
のアルキルまたはフェニルを示す。]で表される化合物を
反応させた後、亜硝酸またはその塩の存在下に反応液を
酸性にすることを特徴とする式（I）で表される化合物
の製造法を提供するものである。
【化５】 [式中、Ａは水素，フタルイミド，または式
【化６】 (式中、Ｒ1は置換されていてもよく、ヘテロ原子を介し
てイミダゾール環に結合していてもよいアルキルを示
し、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ水素，ハロゲン，ホルミ
ル，アルコキシカルボニル，または水酸基で置換されて
いてもよいアルキルを示し、またＲ2およびＲ3が結合し
てイミダゾール環上の隣接する２個の炭素原子とともに
置換されていてもよいベンゼン環を形成していてもよ
い)で表される基を示す。]
てイミダゾール環に結合していてもよいアルキルを示
し、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ水素，ハロゲン，ホルミ
ル，アルコキシカルボニル，または水酸基で置換されて
いてもよいアルキルを示し、またＲ2およびＲ3が結合し
てイミダゾール環上の隣接する２個の炭素原子とともに
置換されていてもよいベンゼン環を形成していてもよ
い)で表される基を示す。]
【０００８】上記式（II）で表されるシアノベンゼン化
合物は、式（Ｒ)3ＳｎＮ3［式中、Ｒは炭素数１〜６の
アルキルまたはフェニルを示す。]で表される化合物（以
下、一般式（Ｐ）と称することがある。）と反応してテ
トラゾール環を形成し得るものである。上記式（I）
中、Ｒ1としては、置換されていてもよく、ヘテロ原子
（例、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−など）を介して結合し
ていてもよいアルキルなどが挙げられるが、より具体的
には低級（C1-4）アルキル，低級（C1-4）アルコキシ，
低級（C1-4）アルキルチオ，低級（C1-4）アルキルアミ
ノなどが挙げられ、なかでもエトキシ，ブチルなどが好
ましい。また、Ｒ2およびＲ3としては、水素，ハロゲン
（例、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉなど），ホルミル，アルコキシカ
ルボニル（例、低級（C1-4）アルコキシカルボニルな
ど），水酸基で置換されていてもよいアルキル（例、低
級（C1-4）アルキル，ヒドロキシメチルなど）などが挙
げられる。上記式（II）中、Ｒ2およびＲ3がベンゼン環
を形成する場合、該ベンゼン環上への置換基（好ましく
は、１〜２個）としては、低級（C1-4）アルキル，ハロ
ゲン，低級（C1-4）アルコキシ，置換されていてもよい
低級（C1-4）アルコキシカルボニル、フェニル−低級
（C1-4）アルコキシカルボニルなどが挙げられるが、式
（II）のＡとしては式
合物は、式（Ｒ)3ＳｎＮ3［式中、Ｒは炭素数１〜６の
アルキルまたはフェニルを示す。]で表される化合物（以
下、一般式（Ｐ）と称することがある。）と反応してテ
トラゾール環を形成し得るものである。上記式（I）
中、Ｒ1としては、置換されていてもよく、ヘテロ原子
（例、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−など）を介して結合し
ていてもよいアルキルなどが挙げられるが、より具体的
には低級（C1-4）アルキル，低級（C1-4）アルコキシ，
低級（C1-4）アルキルチオ，低級（C1-4）アルキルアミ
ノなどが挙げられ、なかでもエトキシ，ブチルなどが好
ましい。また、Ｒ2およびＲ3としては、水素，ハロゲン
（例、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉなど），ホルミル，アルコキシカ
ルボニル（例、低級（C1-4）アルコキシカルボニルな
ど），水酸基で置換されていてもよいアルキル（例、低
級（C1-4）アルキル，ヒドロキシメチルなど）などが挙
げられる。上記式（II）中、Ｒ2およびＲ3がベンゼン環
を形成する場合、該ベンゼン環上への置換基（好ましく
は、１〜２個）としては、低級（C1-4）アルキル，ハロ
ゲン，低級（C1-4）アルコキシ，置換されていてもよい
低級（C1-4）アルコキシカルボニル、フェニル−低級
（C1-4）アルコキシカルボニルなどが挙げられるが、式
（II）のＡとしては式
【化７】 ［Ｒ1は前記と同意義、Ｒ4は水素、または水酸基，アミ
ノ，ハロゲン，低級（Ｃ 2-6）アルカノイルオキシ
（例、アセチルオキシ，ピバロイルオキシなど），１−
低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メト
キシカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシな
ど），１−低級（Ｃ3-6）シクロアルコキシカルボニル
オキシ（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシな
ど）もしくは低級（Ｃ1-4）アルコキシなどで置換され
ていてもよい低級（C1-4）アルキル基（好ましくは、メ
チル，エチル）を示す。］で表される基が好ましく、特
に好ましくは式
ノ，ハロゲン，低級（Ｃ 2-6）アルカノイルオキシ
（例、アセチルオキシ，ピバロイルオキシなど），１−
低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メト
キシカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシな
ど），１−低級（Ｃ3-6）シクロアルコキシカルボニル
オキシ（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシな
ど）もしくは低級（Ｃ1-4）アルコキシなどで置換され
ていてもよい低級（C1-4）アルキル基（好ましくは、メ
チル，エチル）を示す。］で表される基が好ましく、特
に好ましくは式
【化８】 ［Ｒ4は前記と同意義を示す。］で表される基である。
【０００９】本発明の製造法において、一般式（Ｐ）
中、Ｒで示されるアルキル基としては、直鎖状あるいは
分枝状のＣ1-6アルキル基が挙げられ、例えば、メチ
ル，エチル，プロピル，ブチル，ペンチル，ヘキシルな
どが挙げられる。
中、Ｒで示されるアルキル基としては、直鎖状あるいは
分枝状のＣ1-6アルキル基が挙げられ、例えば、メチ
ル，エチル，プロピル，ブチル，ペンチル，ヘキシルな
どが挙げられる。
【００１０】亜硝酸またはその塩としては、ナトリウ
ム，カリウムなどのアルカリ金属との塩などが好まし
く、なかでも亜硝酸ソーダが好ましい。また、亜硝酸ま
たはその塩の存在下に反応液を酸性にする場合、無機酸
でｐＨ４程度以下，好ましくはｐＨ１〜３程度に調整す
るのが望ましく、無機酸としては例えば、塩酸，硫酸，
リン酸などが挙げられるが、なかでも塩酸が好ましい。
上記反応は溶媒中で行われる。溶媒としては、反応に関
与しないものであればいかなるものであってもよいが、
トルエン，キシレン，ジメチルホルムアミド，ジメチル
イミダゾリジノンなどの比較的に高沸点の有機溶媒が好
ましい。溶媒量は特に制限はないが、好ましくは反応基
質の３〜１０倍である。反応温度は通常９０℃〜１５０
℃であり、好ましくは１００℃〜１３０℃である。一般
式（Ｐ）で表されるトリアルキルスズアジドまたはトリ
フェニルスズアジドの使用量は特に制限はないが、シア
ノベンゼン化合物に対して１〜３当量を用いることが経
済的である。反応時間は特に制限されないが、一般には
５〜４０時間であることが好ましい。
ム，カリウムなどのアルカリ金属との塩などが好まし
く、なかでも亜硝酸ソーダが好ましい。また、亜硝酸ま
たはその塩の存在下に反応液を酸性にする場合、無機酸
でｐＨ４程度以下，好ましくはｐＨ１〜３程度に調整す
るのが望ましく、無機酸としては例えば、塩酸，硫酸，
リン酸などが挙げられるが、なかでも塩酸が好ましい。
上記反応は溶媒中で行われる。溶媒としては、反応に関
与しないものであればいかなるものであってもよいが、
トルエン，キシレン，ジメチルホルムアミド，ジメチル
イミダゾリジノンなどの比較的に高沸点の有機溶媒が好
ましい。溶媒量は特に制限はないが、好ましくは反応基
質の３〜１０倍である。反応温度は通常９０℃〜１５０
℃であり、好ましくは１００℃〜１３０℃である。一般
式（Ｐ）で表されるトリアルキルスズアジドまたはトリ
フェニルスズアジドの使用量は特に制限はないが、シア
ノベンゼン化合物に対して１〜３当量を用いることが経
済的である。反応時間は特に制限されないが、一般には
５〜４０時間であることが好ましい。
【００１１】トリアルキルスズアジドまたはトリフェニ
ルスズアジドが酸で分解されて生じるアジ化水素を、亜
硝酸またはその塩により分解する時の条件は特に制限は
ないが、温度は５〜４０℃を保持するのが望ましい。加
水分解が終了し、亜硝酸の残存が確認できれば分解は終
了である。亜硝酸またはその塩の量は一般に過剰に使用
したアジド化合物に対し、当量以上あればよいが、１．
２〜３倍が安全かつ経済的である。亜硝酸またはその塩
の存在下に反応液を酸性にすることによって、過剰に存
在するアジ化物を安全に分解できるので、反応混合物中
のトリアルキルスズテトラゾール誘導体またはトリフェ
ニルスズテトラゾール誘導体は単離する必要がなく、し
かも容易に加水分解され、テトラゾールベンゼン化合物
に導くことができ、多くの場合は、目的化合物を結晶と
して析出させることができる。テトラゾールベンゼン化
合物の分離精製は通常の手段（例、ろ過，抽出，濃縮，
再結晶，カラムクロマトグラフィーなど）を用いて行う
ことができる。
ルスズアジドが酸で分解されて生じるアジ化水素を、亜
硝酸またはその塩により分解する時の条件は特に制限は
ないが、温度は５〜４０℃を保持するのが望ましい。加
水分解が終了し、亜硝酸の残存が確認できれば分解は終
了である。亜硝酸またはその塩の量は一般に過剰に使用
したアジド化合物に対し、当量以上あればよいが、１．
２〜３倍が安全かつ経済的である。亜硝酸またはその塩
の存在下に反応液を酸性にすることによって、過剰に存
在するアジ化物を安全に分解できるので、反応混合物中
のトリアルキルスズテトラゾール誘導体またはトリフェ
ニルスズテトラゾール誘導体は単離する必要がなく、し
かも容易に加水分解され、テトラゾールベンゼン化合物
に導くことができ、多くの場合は、目的化合物を結晶と
して析出させることができる。テトラゾールベンゼン化
合物の分離精製は通常の手段（例、ろ過，抽出，濃縮，
再結晶，カラムクロマトグラフィーなど）を用いて行う
ことができる。
【００１２】
【発明の効果】本発明により、テトラゾールベンゼン化
合物，とりわけアンジオテンシンII拮抗作用に基づく降
圧作用を有するテトラゾール誘導体あるいはその製造中
間体が安全にしかも収率よく得られ、本発明はテトラゾ
ールベンゼン化合物の工業的製造法として有用である。
合物，とりわけアンジオテンシンII拮抗作用に基づく降
圧作用を有するテトラゾール誘導体あるいはその製造中
間体が安全にしかも収率よく得られ、本発明はテトラゾ
ールベンゼン化合物の工業的製造法として有用である。
【００１３】
【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて本発明を
説明するが、もとより本発明はこれらに限定されるもの
ではない。 参考例１ トリ−ｎ−ブチルスズアジドの合成 アジ化ナトリウム３０．６ｇを純水１００ｍｌに溶解
し、４℃に冷却した。トリブチルスズクロリド１００ｇ
を３０分間で滴下し、同温度で２時間撹拌した。反応液
をトルエン２００ｍｌ、次いで１００ｍｌで抽出し、１
０％食塩水１００ｍｌで洗浄後、濃縮してトリブチルス
ズアジド１１１．５ｇを得た。
説明するが、もとより本発明はこれらに限定されるもの
ではない。 参考例１ トリ−ｎ−ブチルスズアジドの合成 アジ化ナトリウム３０．６ｇを純水１００ｍｌに溶解
し、４℃に冷却した。トリブチルスズクロリド１００ｇ
を３０分間で滴下し、同温度で２時間撹拌した。反応液
をトルエン２００ｍｌ、次いで１００ｍｌで抽出し、１
０％食塩水１００ｍｌで洗浄後、濃縮してトリブチルス
ズアジド１１１．５ｇを得た。
【００１４】実施例１ ５−［２−（４’−メチルビフェニリル）］−１Ｈ−テ
トラゾール ２−（４−メチルフェニル）ベンゾニトリル５．００
ｇ、トリブチルスズアジド２５．６ｇ、トルエン２５ｍ
ｌを１２０℃で１０時間撹拌した。冷却後濃縮し、メタ
ノール４４ｍｌ、亜硝酸ソーダ水溶液（５．６ｇ／２２
ｍｌ）を加え、濃塩酸でｐＨ３．２に調整した。酢酸エ
チル１０ｍｌとｎ−ヘキサン３０ｍｌを加え、濃塩酸で
ｐＨ１に調整した。結晶が析出したところで１Ｎ−水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ３．２に調整し、結晶を分離
した。乾燥して結晶５．２１ｇを得た。母液を塩化メチ
レンで抽出し、塩化メチレン層を水洗した後、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液で抽出した。水酸化ナトリウム層を
塩化メチレンで洗浄した後、濃塩酸でｐＨ２．６に調整
し、析出した結晶を分離した。乾燥して結晶１．５１ｇ
を得た。結晶を合わせて酢酸エチル３７ｍｌに加熱溶解
し、ｎ−ヘキサン３７ｍｌ加えて冷却した。析出した結
晶を分離し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混液（１：１）
で洗浄した。乾燥して５−［２−（４’−メチルビフェ
ニリル）］−１Ｈ−テトラゾール５．０８ｇを得た。収
率９２％
トラゾール ２−（４−メチルフェニル）ベンゾニトリル５．００
ｇ、トリブチルスズアジド２５．６ｇ、トルエン２５ｍ
ｌを１２０℃で１０時間撹拌した。冷却後濃縮し、メタ
ノール４４ｍｌ、亜硝酸ソーダ水溶液（５．６ｇ／２２
ｍｌ）を加え、濃塩酸でｐＨ３．２に調整した。酢酸エ
チル１０ｍｌとｎ−ヘキサン３０ｍｌを加え、濃塩酸で
ｐＨ１に調整した。結晶が析出したところで１Ｎ−水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ３．２に調整し、結晶を分離
した。乾燥して結晶５．２１ｇを得た。母液を塩化メチ
レンで抽出し、塩化メチレン層を水洗した後、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液で抽出した。水酸化ナトリウム層を
塩化メチレンで洗浄した後、濃塩酸でｐＨ２．６に調整
し、析出した結晶を分離した。乾燥して結晶１．５１ｇ
を得た。結晶を合わせて酢酸エチル３７ｍｌに加熱溶解
し、ｎ−ヘキサン３７ｍｌ加えて冷却した。析出した結
晶を分離し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混液（１：１）
で洗浄した。乾燥して５−［２−（４’−メチルビフェ
ニリル）］−１Ｈ−テトラゾール５．０８ｇを得た。収
率９２％
【００１５】実施例２ メチル ２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルベンズ
イミダゾール−７−カルボキシラート メチル １−（２’−シアノビフェニル−４−イル）メ
チル−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カルボキ
シラート１５．０ｇ、トリブチルスズアジド３５．０ｇ
およびトルエン６６ｍｌを１２０℃で３６時間還流し
た。冷却後濃縮し、メタノール６０ｍｌと亜硝酸ソーダ
水溶液（８．４ｇ／３０ｍｌ）を加え、濃塩酸でｐＨ
４．１に調整し、酢酸エチル６０ｍｌを加えた。さらに
濃塩酸でｐＨ１．７に調整し、ｎ−ヘキサン６０ｍｌを
加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３．３に調整
した。結晶を分離し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混液
（１：３）、ｎ−ヘキサンで洗浄乾燥し、メチル ２−
エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチルベンズイミダゾール
−７−カルボキシラート１５．２ｇを得た。収率９２％
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルベンズ
イミダゾール−７−カルボキシラート メチル １−（２’−シアノビフェニル−４−イル）メ
チル−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カルボキ
シラート１５．０ｇ、トリブチルスズアジド３５．０ｇ
およびトルエン６６ｍｌを１２０℃で３６時間還流し
た。冷却後濃縮し、メタノール６０ｍｌと亜硝酸ソーダ
水溶液（８．４ｇ／３０ｍｌ）を加え、濃塩酸でｐＨ
４．１に調整し、酢酸エチル６０ｍｌを加えた。さらに
濃塩酸でｐＨ１．７に調整し、ｎ−ヘキサン６０ｍｌを
加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３．３に調整
した。結晶を分離し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混液
（１：３）、ｎ−ヘキサンで洗浄乾燥し、メチル ２−
エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチルベンズイミダゾール
−７−カルボキシラート１５．２ｇを得た。収率９２％
【００１６】実施例３ メチル ２−ブチル−１−
［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチルベンズイミダゾール−７−カルボキ
シラート メチル ２−ブチル−１−（２’−シアノビフェニル−
４−イル）メチルベンズイミダゾール−７−カルボキシ
ラートおよびトリブチルスズアジドより実施例４と同様
の操作で、メチル ２−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ルベンズイミダゾール−７−カルボキシラートを得た。
収率９０％1 H NMR(CDCl3)δ：０．９４（３Ｈ，ｔ），１．３５−
１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．９３（２Ｈ，
ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ），３．１５（３Ｈ，ｓ），
５．８２（２Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ），６．９
７（２Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｔ），７．４８−
７．６７（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ），７．
９５（１Ｈ，ｄｄ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１５２０，１４１５，１２
９０，１２６０，１２００，１１２５，７８０，７５０
ｃｍ−１
［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチルベンズイミダゾール−７−カルボキ
シラート メチル ２−ブチル−１−（２’−シアノビフェニル−
４−イル）メチルベンズイミダゾール−７−カルボキシ
ラートおよびトリブチルスズアジドより実施例４と同様
の操作で、メチル ２−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ルベンズイミダゾール−７−カルボキシラートを得た。
収率９０％1 H NMR(CDCl3)δ：０．９４（３Ｈ，ｔ），１．３５−
１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．９３（２Ｈ，
ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ），３．１５（３Ｈ，ｓ），
５．８２（２Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ），６．９
７（２Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｔ），７．４８−
７．６７（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ），７．
９５（１Ｈ，ｄｄ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１５２０，１４１５，１２
９０，１２６０，１２００，１１２５，７８０，７５０
ｃｍ−１
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 209:00 257:00） (Ｃ０７Ｄ 403/10 233:00 257:00） (Ｃ０７Ｄ 403/10 235:00 257:00）
Claims (10)
- 【請求項１】式 【化１】 (式中、Ｒ1は置換されていてもよく、ヘテロ原子を介し
てイミダゾール環に結合していてもよいアルキルを示
し、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ水素，ハロゲン，ホルミ
ル，アルコキシカルボニル，または水酸基で置換されて
いてもよいアルキルを示し、またＲ2およびＲ3が結合し
てイミダゾール環上の隣接する２個の炭素原子とともに
置換されていてもよいベンゼン環を形成していてもよ
い)で表される基を示す］で表される化合物に、 式 （Ｒ)3ＳｎＮ3 [式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキルまたはフェニルを
示す。]で表される化合物を反応させた後、亜硝酸または
その塩の存在下に反応液を酸性にすることを特徴とする
式 【化２】 [式中、各記号は前記と同意義。]で表されるテトラゾー
ル誘導体の製造法。 - 【請求項２】ヘテロ原子が酸素原子，硫黄原子または窒
素原子である請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】Ｒ1が低級(C1-4)アルキル，低級(C1-4)ア
ルコキシ，低級(C1-4)アルキルチオまたは低級（C1-4）
アルキルアミノである請求項１記載の製造法。 - 【請求項４】Ｒ1がブチルまたはエトキシである請求項
１記載の製造法。 - 【請求項５】Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素，ハロゲン，
ホルミル，低級（C1-4）アルコキシカルボニル，ヒドロ
キシメチルまたは低級（C1-4）アルキルである請求項１
記載の製造法。 - 【請求項６】置換されていてもよいベンゼン環が1〜2個
のハロゲン，低級(C1-4)アルキル，低級（C1-4）アルコ
キシ，低級（C1-4）アルコキシカルボニルまたはフェニ
ル−低級（C1-4）アルコキシカルボニルで置換されてい
てもよいベンゼン環である請求項１記載の製造法。 - 【請求項７】Ｒ2およびＲ3が結合してイミダゾール環上
の隣接する２個の炭素原子とともに１個の低級（C1-4）
アルコキシカルボニルで置換されたベンゼン環を形成し
ていることを特徴とする請求項１記載の製造法。 - 【請求項８】Ａが２−エトキシ−７−メトキシカルボニ
ルベンズイミダゾール−１−イルである請求項１記載の
製造法。 - 【請求項９】亜硝酸塩が亜硝酸ソーダである請求項１記
載の製造法。 - 【請求項１０】塩酸の添加により反応液を酸性にするこ
とを特徴とする請求項１記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16664093A JPH0673029A (ja) | 1992-07-06 | 1993-07-06 | テトラゾール誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4-178484 | 1992-07-06 | ||
| JP17848492 | 1992-07-06 | ||
| JP16664093A JPH0673029A (ja) | 1992-07-06 | 1993-07-06 | テトラゾール誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0673029A true JPH0673029A (ja) | 1994-03-15 |
Family
ID=26490934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16664093A Pending JPH0673029A (ja) | 1992-07-06 | 1993-07-06 | テトラゾール誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0673029A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5459148A (en) * | 1992-12-17 | 1995-10-17 | Sankyo Company, Limited | Biphenyl derivatives and their use for the treatment of hypertension and cardiac disease |
| US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
-
1993
- 1993-07-06 JP JP16664093A patent/JPH0673029A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| US5646171A (en) * | 1991-02-21 | 1997-07-08 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagonist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| US5459148A (en) * | 1992-12-17 | 1995-10-17 | Sankyo Company, Limited | Biphenyl derivatives and their use for the treatment of hypertension and cardiac disease |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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