HU211985A9 - Azole derivatives, processes for their preparation, and their use - Google Patents

Azole derivatives, processes for their preparation, and their use Download PDF

Info

Publication number
HU211985A9
HU211985A9 HU95P/P00597P HU9500597P HU211985A9 HU 211985 A9 HU211985 A9 HU 211985A9 HU 9500597 P HU9500597 P HU 9500597P HU 211985 A9 HU211985 A9 HU 211985A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
formula
substituted
Prior art date
Application number
HU95P/P00597P
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Paul Vevert
Jean-Claude Caille
Wolfgang Linz
Adalbert Wagner
Hermann Gerhards
Heinrich Englert
Heinz-Werner Kleemann
Bernward Scholkens
Reinhard Becker
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU211985A9 publication Critical patent/HU211985A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát azol-származékok képezik, valamint ezek előállításaira szolgáló eljárás és e vegyületek alkalmazása.
Az új angiotenzin-H-receptor-antagonisták fejlesztésének növekvő jelentőséget tulajdonítanak. Az EP-A 28 834 1-benzil-szubsztituált imidazol-származékokat, az EP-A 253 310 és EP-A-0 401 030 diarilkarbonsavcsoportot tartalmazó imidazol-származékokat, az EP-A323 841 pirazol- és triazol-származékokat, az EP 0 409 332 diarilkarbonsav-csoportot tartalmazó triazolszármazékokat és az EP-A-324 377 diaril-tetrazolil-csoportot tartalmazó imidazol-származékokat ismertet, amelyek angiotenzin-II-receptorok antagonistái.
A 4 010 797 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat (amely a 07/679 233 sz. USA-beli szabadalmi bejelentésnek felel meg), szulfonil-karbamid-csoportot tartalmazó szubsztituált azolokra vonatkozik.
Azt találtuk, hogy az új szulfonil-karbamid-, szulfonil-uretán- vagy szulfonil-szulfonamid szerkezetű (I) általános képletű azol-származékok in vitro is, in vivő is nagyon hatékony angiotenzin-II-receptor antagonisták. Az (I) általános képletben
a) X, Y és Z jelentése azonos vagy különböző, és N vagy CR2 lehet,
b) R1 jelentése
1. (C3-Ci0)-alkilcsoport.
2. (C3-C|0)-alkenilcsoport,
3. (C3-CI0)-alkinilcsoport,
4. OR3,
5. (C3-Cg)-cikloalkilcsoport,
6. (C4—Ci0)-cikloalkilalki lesöpört,
7. (C5-C10)-cikloalkilalkenilcsoport,
8. (C5-C10)-cikloalkilalkinilcsoport,
9. -(CH2)m-B-(CH2)n-R4,
10. benzilcsoport,
11. az 1., 2., 3. vagy 9. pont szerinti csoport, amelyek COOR3-csoporttal vannak szubsztituálva,
12. a b) 1., 2.. 3. vagy 9. pont szerinti csoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van lecserélve,
13. a 10. pont alatt megnevezett csoport, amely a fenilgyűrűn halogénatommal, (C|-C4)-alkoxicsoporttal és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, különbözően vagy azonosan szubsztituált;
c) R2 jelentése
1. hidrogénatom,
2. halogénatom,
3. nitrocsoport,
4. CvF2v+|,
5. pentafluorfenilcsoport,
6. cianocsoport,
7. -O-R6,
8. fenilcsoport,
9. feniI-(C,-C3)-alkilcsoport,
10. (C|-C,0)-alkilcsoport,
11. (C3-C|0)-alkenilcsoport,
12. fenil-(C2-C6)-alkenil-csoport,
13. l-imidazolil-(CH2)m-,
14. 1,2,3-triazolil-(CH2)n,
15. tetrazolil-(CH2)m-,
16. -íCH2)p_,-CHR7-OR5,
17. -(CH2)p-O-CO-R3,
18. -(CH2)p-S-R6,
19. -S(O)-R19,
20. -CH = CH-(CH2)m-CHR3-OR6,
21. -CH2 = CH-(CH2)m-CO-R8,
22. -CO-R8,
23. -CH2=CH-(CH2)rn-O-CO-R7,
24. -íCH2)m-CH(CH3)-CO-R8,
25. -<CH2)p-CO-R8,
26. -(CH2)p-O-C-H-R9,
II w
27. -(CH2)p-NR7-C-OR9,
II w
28. -(CH2)p-NR7-CONR9,
29. -(CH2)p-NR7-SO2R9,
30. -<CH2)p-NR7-C-R9,
II w
31. -(CH2)n-F,
32. -(CH2)n-O-NO2,
33. -CH2-N3,
34. ~(CH2)n-NO2,
35. -CH=N-NR5R7,
36. ftálimido-(CH2)n-,
37. (a) képletű csoport,
38. (b) képletű csoport,
39. (c) képletű csoport,
40. (d) képletű csoport,
41. fenil-SO2-NH-N=CH-,
42. (e) képletű csoport,
43. -<CH2)n-SO2-NR7-CS-NR6R9,
44. -(CH2)n-SO2-NR7-CO-NR6R9,
45. -<CH2)p-SO2R9,
46. c) szakasz 8. vagy 9. pontja szerinti csoport, amely a fenilcsoportban halogénatommal, hidroxilcsoporttal, trifluormetil-, COOR3- és/vagy fenilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően szubsztituált,
47. c) szakasz 10., 11. vagy 19. pontja szerinti csoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van lecserélve,
48. c) szakasz 14. pontja szerinti csoport, amely metoxi-karbonil-csoporttal és/vagy (Cj-C^j-alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően szubsztituált;
49. -(CH2)n-SO2-NR7-CO-R6,
50. -(CH2)n-SO2-NR7-CS-R6.
d) R3 jelentése
1. hidrogénatom,
2. (Cj-Cgj-alkilcsoport.
3. (C3-Cg)-cikloalkilcsoport,
4. fenilcsoport,
5. benzilcsoport vagy
6. a d) szakasz 2. pontja szerinti csoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van lecserélve;
HU 211 985 A9
e) R4 jelentése
1. hidrogénatom,
2. (C!-C6)-alkilcsoport,
3. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
4. (C2-C4)-alkenil- vagy
5. (C2-C4)-alkinilcsoport;
f) R5 jelentése
1. hidrogénatom,
2. (C]-C6)-alkilcsoport,
3. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
4. fenil- vagy
5. benzilcsoport;
g) R6 és R9 jelentése egymástól függetlenül:
1. hidrogénatom,
2. (C,-C6)-alkilcsoport,
3. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
4. (Cj-C4)-alkanoilcsoport,
5. (C6-C]2)-aril-, előnyösen fenilcsoport,
6. benzilcsoport,
7. (C,-C9)-heteroarilesöpört, amely részben vagy teljesen hidrogénezve lehet,
8. a g) szakasz 5., 7. vagy 9. pontja szerinti csoport, de halogénatommal, hidroxi-, (C|—C4)-alkil-, metoxi-, nitro-, ciano-, COOR3-trifluormetil-, NRR12 képletű vagy (f) képletű csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált;
9. (Q-Cgi-heteroariRCj-Cjj-alkil-csoport, amelyben a heteroarilcsoport részben vagy teljesen hidrogénezve lehet;
10. (C)-C6)-alkilcsoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal lehet lecserélve;
11. 1-naftil-etil-csoport;
h) R7 jelentése
1. hidrogénatom,
2. (Q-Ql-alkilcsoport.
3. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
4. (C6-C12)-aril-(C|-C6)-alkilcsoport, előnyösen benzilcsoport,
5. fenil- vagy
6. (Q-Cgj-heteroarilcsoport,
i) R8 jelentése
1. hidrogénatom,
2. (C]-C6)-alkilcsoport,
3. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
4. fenil-(CH2)-,
5. OR5,
6. NRHR!2vagy
7. (f) képletű csoport;
j) R10 jelentése ciano-, nitro- vagy COOR7 csoport;
k) R11 és R12 jelentése azonos vagy különböző, és
1. hidrogénatom,
2. (C]-C4)-alkilcsoport,
3. fenilcsoport,
4. benzilcsoport vagy
5. α-metilbenzilcsoport lehet;
l) D jelentése NR13, O vagy CH2;
m) R13 jelentése hidrogénatom, (C,-C4)-alkilcsoport vagy fenilcsoport;
n) Ajelentése bifenilcsoport, amely R15 csoporttal vagy R14 és R15 csoporttal együttesen lehet szubsztituálva, ahol R15 jelentése -SO2-NR7-CO-NR6R9, -SO2-NHCOO-R6, -SO2-NH-SO2-NR6-R9, -SO2-NHCO-R6 vagy -SO2-NH-SO2-R6 vagy
R14 és R15 együttes jelentése -CO-NH-SO2-,
q) B jelentése O, -NR7 vagy S;
r) W jelentése O vagy S;
s) L jelentése 1-3 szénatomos alkándiilcsoport,
t) R’9 jelentése
1. (C]-C6)-alkilcsoport,
2. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
3. fenilcsoport,
4. benzilcsoport vagy
5. 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van helyettesítve;
u) m értéke O-tól 5-ig terjedő egész szám;
v) n értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám;
w) p értéke 1-től 10-ig terjedő egész szám;
x) q értéke 0 vagy 1;
y) r értéke 0, 1 vagy 2 és
z) v jelentése 1 -tői 6-ig terjedő egész szám; az (a) képletű vegyület kivételével.
A találmány tárgyát képezik azon (I) általános képletű vegyületek is, amelyek képletében
a) X jelentése N, Y jelentése CR2 és Z jelentése CR2;
b) X jelentése CR2, Y jelentése N és Z jelentése CR2;
c) X jelentése CR2, Y jelentése CR2 és Z jelentése N; vagy
d) X, Y és Z jelentése egyaránt N;
e) R1 jelentése
1. (C2-C10)-alkilcsoport,
2. (C3-C)0)-alkenilcsoport,
3. (C3-C10)-alkinilcsoport,
4. -OR3,
5. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
6. (C4-C10)-cikloalkil-alkilcsoport,
7. (C5-C]0)-cikloalkil-alkenilcsoport,
8. (C5-C10)-cikloalkil-alkinilcsoport,
9. -(CH2)m-B-(CH2)n-R4,
10. benzilcsoport,
11. az e) szakasz 1., 2., 3. vagy 9. pontjaiban lévő csoportok, amelyek C02R3csoporttal vannak monoszubsztituálva,
12. az e) szakasz 1., 2., 3. vagy 9. pontjaiban lévő csoportok, amelyek egy vagy több fluoratommal vannak helyettesítve, vagy
13. benzilcsoport, amely a fenilgyűrűn 1 vagy 2 azonos vagy eltérő halogénatommal, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoporttal van szubsztituálva;
f) R2 jelentése
1. hidrogénatom,
2. halogénatom,
3. nitrocsoport,
4. CvF2v+),
5. pentafluorfenilcsoport,
6. cianocsoport,
7. -O-R6,
8. fenilcsoport,
9. fenil-(C1-C3)-alkilcsoport,
HU 211 985 A9
10. (C1-C)0)-alkilcsoport,
11. (C3-CI0)-alkenilcsoport,
12. fenil-(C2-C5)-alkenil-csoport,
13. l-imidazolil-(CH2)m-,
14. l,2,3-triazolil-(CH2)n
15. tetrazolil-(CH2)m-,
16. -(CH2)p_]-CHR7-OR5,
17. -(CH2)p-O-CO-R3,
18. -(CH2)p-S-R5,
19. -S(O)-R19,
20. -CH=CH-(CH2)m-CHR3-OR6,
21. -CH2=CH-(CH2)m-CO-R8,
22. -CO-R8,
23. -CH2=CH-(CH2)m-O-CO-R7,
24. -4CH2)m-CH(CH3)-CO-R8,
25. -(CH2)p-CO-R8,
26. -(CH2)p-O-C-NH-R9,
II w
27. -(CH2)p-NR7-C-OR9,
II w
28. -(CH2)p-NR7-CO-NHR9,
29. -(CH2)p-NR7-SO2R9,
30. -(CH2)p-NR7-C-R9,
II w
31. -(CH2)n-F,
32. -<CH2)n-O-N02,
33. -CH2-N3,
34. -(CH2)n-NO2,
35. -CH=N-NR5R7,
36. ftálimido-(CH2)n-,
37. (a) képletű csoport,
38. (b) képletű csoport,
39. (c) képletű csoport,
40. (d) képletű csoport,
41. fenil-SO2-NH-N=CH42. (e) képletű csoport,
43. -<CH2)n-SO2-NR7-CS-NR6R9,
44. -(CH2)n-SO2-NR7-CO-NR6R9,
45. -<CH2)p-SO2R9,
46. az f) szakasz 8. vagy 9. pontjában lévő csoportok, amelyek a fenilgyűrűn egy vagy kettő azonos vagy eltérő halogénatommal, hidroxil-, metoxi-, trifluor-metil-, CO2R3 vagy fenilcsoporttal vannak szubsztituálva,
47. az f) szakasz 10, vagy 11., vagy 19. pontjában megadott csoportok, amelyekben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van szubsztituálva;
48. az f) szakasz 14. pontjában megadott csoport, amely egy vagy kettő azonos vagy eltérő metoxikarbonil- vagy egy (C|-C4)-alkilcsoporttal van szubsztituálva;
49. -(CH2)n-SO2-NR7-CO-R6,
50. -(CH2)„-SO2-NR7-CS-R6.
g) R3 jelentése
1. hidrogénatom,
2. (C]-Cg)-alkilcsoport,
3. (C3-Cg)-cikloalkilcsoport,
4. fenilcsoport,
5. benzilcsoport vagy
6. a g) szakasz 2. pontjában megadott csoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van szubsztituálva;
h) R4 jelentése
1. hidrogénatom,
2. (C]-C6)-alkilcsoport,
3. (C3-C8)-cikloalki lesöpört,
4. (C2-C4)-alkenil- vagy
5. (C2-C4)-aIkinilcsoport;
i) R5 jelentése
1. hidrogénatom,
2. (C1-C6)-alkilcsoport,
3. (C3-Cg)-cikloalkilcsoport,
4. fenil- vagy
5. benzilcsoport;
j) R6 és R9 jelentése egymástól függetlenül:
1. hidrogénatom,
2. (C,-C6)-alki le söpört, amely 1-3 (C]-C6)-alkoxi-csoporttal lehet szubsztituálva, amely csoport szintén hordozhat szubsztituensként 1-3 hidroxil-, (C|-C6)-alkoxi-, amino- vagy mono-(C|C6)-alkilaminocsoportot vagy di-(C|—C6)-alkilaminocsoportot, vagy az 1-6 szénatomos alkilcsoportok szubsztituensként (C2-Cl0)-alkenil-, hidroxil-, amino-, mono-(C|-C6)-alkilamino-, di-(C]-C6)-alkilamino-, (Cj-C6)-alkoxikarbonil-amino-, (C6-C12)-aril-(C1-C4)-alkoxikarbonil-amino-, (C6-C]0)-aril-, (C6-C10)-aril-(C,C3)-alkil-, (C1-C9)-heteroaril-, karboxil- vagy (C]-C4)-alkoxikarbonilcsoportot;
3. (C3-Cg)-cikloalkilcsoport, ahol a cikloalkii rész 1-3 (C|-C4)-aIkil- vagy (C2-C4)-alkenilcsoporttal lehet szubsztituálva,
4. (C3-Cg)-cikloalkil-(Ci-C3)-alkilcsoport,
5. (C6-Cl2)-aril-, előnyösen fenilcsoport,
6. (C6-C10)-aril-(C|-C4)-alkilcsoport,
7. (C]-C9)-heteroarilcsoport, amely részben vagy teljesen hidrogénezve lehet,
8. aj) szakasz 5., 6., 7., 9., 15., 16., 17., 19., 20. és 21. pontjaiban meghatározott csoportok, amelyek egy vagy kettő azonos vagy eltérő halogénatommal, hidroxil-, (Ct-C4)-alkil-, metoxi-, nitro-, ciano-, CO2R3-, trifluormetil-, -NRR12 képletű vagy (f) képletű csoporttal van szubsztituálva;
9. (C|-C9)-heteroaril-(C1-C3)-alkil-csoport, amelyben a heteroarilcsoport részben vagy teljesen hidrogénezve lehet;
10. (Ci-C6)-alkilcsoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal lehet helyettesítve;
11. (C2-C10)-alkenil-, (C2-Cl0)-alkenoil- vagy (C2-C10)-alkadienilcsoport,
12. (C3-C8)-cikloalkenilcsoport,
13. (C3-C8)-cikloalkenil-(C|-C3)-alkilcsoport,
14. bi- vagy triciklusos (C4-C10)-cikloalkenil-(C,C4)-alkilcsoport, amely (C|-C4)-alkiIcsoporttal lehet 1-3-szorosan szubsztituálva,
15. (C6-C|0)-aril-(C3-C6)-alkenilcsoport,
HU 211 985 A9
17. (C3-C6)-alkinilcsoport,
18. (C6-C|0)-aril-(C3-C6)-alkinilcsoport,
19. (C1-C9)-heteroaril-(C3-C5)-alkinilcsoport,
20. R6 és R9 együttes jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy heteroarilcsoport, amely részben vagy teljesen hidrogénezve lehet;
k) R7 jelentése
1. hidrogénatom,
2. (Ci-C6)-alkilcsoport,
3. (C3-Cg)-cikloalkilcsoport,
4. (C6-C12)-aril-(C|-C6)-alkilcsoport, előnyösen benzilcsoport,
5. fenil- vagy
6. (C|-C9)-heteroarilcsoport,
l) R8jelentése
1. hidrogénatom,
2. (C|-C6)-alkilcsoport,
3. (C3-Cg)-cikloalkilcsoport,
4. fenil-(CH2)q-,
5. OR5,
6. NR^R^vagy
7. (f) általános képletű csoport;
m) R10 jelentése ciano-, nitro- vagy -CO2R7 csoport;
n) R11 és R12 jelentése azonos vagy különböző, és
1. hidrogénatom,
2. (Ci-C4)-alkiIcsoport,
3. fenilcsoport,
4. benzilcsoport vagy
5. α-metilbenzilcsoport lehet;
o) D jelentése NR13, O vagy CH2;
p) R13 jelentése hidrogénatom, (C1-C4)-alkilcsoport vagy fenilcsoport;
q) Ajelentése bifenilcsoport, amely R15 csoporttal vagy R14 és R15 csoporttal együttesen lehet szubsztituálva, ahol R15 jelentése -SO2-NR7-CO-NR6R9, -SO2-NHCOO-R6, -SO2-NH-SO2-NR6-R9, -so2-nhCO-R6 vagy -SO2-NH-SO2-R6 vagy
s) R14 és R15 együttes jelentése -CO-NH-SO2-,
t) B jelentése O, -NR7 vagy S;
u) W jelentése O vagy S;
v) Ljelentése 1-3 szénatomos alkándiilcsoport,
w) R19 jelentése
1. (Ci-C6)-alkilcsoport,
2. (C3-Cg)-cikloalkilcsoport,
3. fenilcsoport,
4. benzilcsoport vagy
5. a w) szakasz 1. pontjában meghatározott csoport, ahol egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van helyettesítve;
x) m értéke 0 és 5 közötti egész szám;
y) n értéke 1 és 5 közötti egész szám;
z) p értéke 1 és 10 közötti egész szám;
a’) q értéke 0 vagy 1;
b’) r értéke 0, 1 vagy 2 vagy c’) v jelentése 1 és 6 közötti egész szám.
A találmány a fenti vegyületek fiziológiailag elviselhető sóira is vonatkozik. Az (a) képletű vegyületre az oltalmi kör nem terjed ki.
Cikloalkilcsoporton itt az alkilcsoportokkal szubsztituált gyűrűket is értjük.
A (C6-C12)-arilcsoport lehet például fenil-, naftilvagy bifenililcsoport, előnyösen fenilcsoport. Az aroilvagy aralkilcsoportok előnyösen ezekről a csoportokról levezetett csoportok.
A (Ci-C9)-heteroarilcsoportok előnyösen fenilvagy naftilcsoportról levezetett olyan csoportok, amelyekben egy vagy több CH-csoport N-atommal van lecserélve és/vagy amelyekben legalább két szomszédos CH-csoport (öttagú aromás gyűrű keletkezése közben) kénatommmal, oxigénatommal vagy NH-csoporttal van helyettesítve. Továbbá a biciklusos csoportok két közös atomja közül egy vagy mind a kettő lehet nitrogén (pl. indolizinilcsoport).
Az ilyen csoportok példáiként az alábbiakat soroljuk fel: furanil-, tienil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, indolil-, indazolil-, kinolil-, izokinolil-, ftálazinil-, kinoxalinil-, kinazolinil- és cinnolinil-csoport.
Adott esetben előforduló sztereocentrumok egyaránt (R)-, vagy (S)-konfigurációjúak lehetnek.
Az A-csoport alkiléncsoporton, előnyösen metiléncsoporton keresztül kapcsolódik. A metiléncsoport előnyösen közvetlenül kapcsolódik a bifenilcsoporthoz.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elviselhető sóin mind szerves, mind szervetlen sókat értünk (Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. kiadás, 1418. old. 1985). A fizikai és kémiai stabilitásuk alapján savas csoportokkal előnyösen a nátrium-, kálium-, kalcium- és ammóniumsókat képezzük; bázikus csoportok esetén só-, kén-, foszforsavval, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, így például ecetsavval, citromsavval, benzoesavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, p-toluolszulfonsavval képzünk sót.
Előnyben részesítjük az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben
a) X jelentése N, Y jelentése CR2 és Z jelentése CR2;
b) X jelentése CR2, Y jelentése N és Z jelentése CR2;
c) X jelentése CR2, Y jelentése CR2 és Z jelentése N; vagy
d) X, Y és Z jelentése egyaránt N;
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
X jelentése N, Y jelentése CR2 és Z jelentése CR2;
X jelentése CR2, Y jelentése N és Z jelentése CR2;
X jelentése CR2, Y jelentése CR2 és Z jelentése N;
vagy
X, Y és Z jelentése egyaránt N.
a) R1 jelentése
1. (C2-C10)-alkiIcsoport,
2. (C3-C]0)-alkenilcsoport,
3. (C3-C10)-alkinilcsoport,
4. (C3-Cg)-cikloalkilcsoport,
5. benzilcsoport vagy
6. benzilcsoport, amely az 1. igénypont szerint van szubsztituálva;
b) R2jelentése
1. hidrogénatom,
HU 211 985 A9
2. halogénatom,
3. nitrocsoport,
4. CvF2v+i,
5. pentafluorfenilcsoport,
6. cianocsoport,
7. -O-R6,
8. fenilcsoport,
9. fenil-(Cj-C3)-alkilcsoport,
10. (C]-C10)-alkilcsoport,
11. (C3-C|0)-alkenilcsoport,
12. fenil-(C2-C6)-alkenil-csoport,
13. l-imidazolil-(CH2)m-,
14. l,2,3-triazolil-(CH2)p
15. tetrazolil-(CH2)m-,
16. -(CH2)p-l-CHR7-OR5,
17. ~(CH2)p-O-CO-R3,
18. -CO-R8,
19. -<CH2)p-CO-R8,
20. -S(O)r-R19,
21. -CH=CH-(CH2)m-CHR3-OR6,
22. -CH2=CH-(CH2)m-CO-R8,
23. -(CH2)p-NH-CO-OR9,
24. -íCH2)p-NH-SO-,-R9,
25. -<CH2)n-F,
26. -(CH2)p-SO2R9,
27. -(CH2)n-SO2-NH-CO-NR6R9,
28. -(CH2)n-SO2-NH-CS-NR6R9 vagy
29. a b) szakasz 8., 9., 10., 11. vagy 14. pontjában megadott csoportok, amelyek az 1. igénypont f) szakasz 46., 47. vagy 48. pontjában leírtak szerint vannak szubsztituálva, mindegyik esetben az adott csoportnak megfelelően,
30. -(CH2)n-SO2-NR7-CO-R6,
31. -(CH2)n-SO2-NR7-CS-R6;
c) R8 jelentése hidrogénatom, (Cl-C5)-alkilcsoport,
OR6, NRNR12 vagy morfolinocsoport; a többi szubsztituens és változók a 2. igénypontban megadottal azonosak.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a szubsztituensek jelentése az alábbi:
X jelentése N, Y jelentése CR2 és Z jelentése CR2;
X jelentése CR2, Y jelentése N és Z jelentése CR2;
X jelentése CR2, Y jelentése CR2 és Z jelentése N;
vagy
X, Y és Z jelentése egyaránt N;
a) R1 jelentése (C2—C7)-alkil-, (C3-C7)-alkenil- vagy (C3-C7)-alkinilcsoport;
b) R2 jelentése
1. klóratom,
2. brómatom,
3. CvF2v+l, ahol v=l, 2 vagy 3,
4. pentafluorfenilcsoport,
5. -O-R6,
6. -S(O)rR19,
7. -(CH2)p-l-CHR7-OR5,
8. -(CH2)p-O-CO-R3,
9. -COR8,
10. -(CH2)p-CO-R8,
11. -(CH2)-NH-CO-R8,
12. -(CH2)p-NH-SO2-R9,
13. -CH=CH-CHR3-OR6,
14. tetrazolil-(CH2)m-,
15. -(CH2)n-SO2-NH-CO-NR6R9,
16. -<CH2)p-SO2R9 vagy (Cl-C6)-alkilcsoport, ami adott esetben hidroxil-, előnyösen hidroxi-metil-csoporttal van szubsztituálva;
c) R3 jelentése hidrogénatom, (C1 -C4)-alkil- vagy benzil-csoport;
d) R7 jelentése hidrogénatom, (C1—C4)-alkil-, (ClC9)-heteroaril- vagy (C6-C12)-aril-(Cl-C4)-alkilcsoport;
e) R8 jelentése hidrogénatom, (Cl-C4)-alkilcsoport,
OR6 vagy morfolinocsoport;
f) q=O és L jelentése metiléncsoport, az egyéb szubsztituensek és változók a 2. igénypontban megadottal azonosak.
Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése nitrogénatom és Y, valamint X egymástól függetlenül CR2 képletű csoport, míg a többi szubsztituens jelentése a fent megadott.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és ezen vegyületek fiziológiailag megfelelő sói, amelyek képletében
a) Z jelentése nitrogénatom,
b) X és Y jelentése egymástól függetlenül CR2,
c) R1 jelentése (C2—C7)-alkiI-, (C3-C7)-alkenil- vagy (C3-C7)-alkinilcsoport.
d) R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, (Cl-C3)-perfluoralkil-, ciano-, (Cl-ClO)-alkil-, (C3-C10)-alkenil-, CH2OR5, -S(O)r-R19, -CO-R8 vagy -O-R6,
e) R5 jelentése hidrogénatom vagy (Cl-C6)-alkilcsoport,
f) R6 és R9 jelentése
1. hidrogénatomm,
2. (Cl-C6)-alkilcsoport, amely 1-3 (Cl-C6)-alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, amely szintén 1-3 hidroxil-, (Cl-C6)-alkoxi-, amino-, mono-(ClC6)-alkilamino- vagy di(C 1—C6)-alkilaminocsoportot hordozhat szubsztituensként, vagy a (Cl-C6)-alkilcsoport szubsztituensként (C2C10)-alkenil-, hidroxil-, amino-, mono-(Cl-C6)-alkilamino-, di-(Cl-C6)-alkilamino-, (CI-C6)-alkoxikarbonil-amino-, (C6-C12)-aril-(C l-C4)-alkoxikarbonil-amino-, (C6-C10)-aril-, (C6-C10)-aril(C1-C3 j-alkil-, (Cl-C9)-heteroaril-, karboxil- vagy (Cl-C4>alkoxi-karbonilcsoportot hordozhat;
3. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
4. (C3-C6)-cikloalkil-(C 1 -C3)-alkil-,
5. (C6-C12)-arilcsoport, célszerűen fenilcsoport,
6. (C6-C10)-aril-(Cl-C4)-alkilcsoport,
7. (Cl-C9)-heteroarilcsoport, amely részben vagy teljesen hidrogénezve lehet,
8. (Cl-C9)-heteroaril-(Cl-C3)-alkilcsoport, ahol a heteroarilcsoport részben vagy teljesen hidrogénezve lehet,
9. az 5., 6., 7. és 8. pontban meghatározott csoportok, amelyek egy vagy kettő azonos vagy eltérő
HU 211 985 A9 halogénatommal, (Cl-C4)-alkil-, hidroxil-, metoxi-, nitro-, ciano-, CO2R3, trifluor-metil-, NRnR12 és f) általános képletű csoporttal vannak szubsztituálva,
10. (Cl-C6)-alkilcsoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van helyettesítve,
11. (C2-C6)-alkenil- vagy (C3-C6)-alkenoilcsoport,
12. (C3-C8)-cikloalkenilcsoport,
13. (C3-C8)-cikloalkenil -(C1 -C3)-alkilcsoport,
14. (C6-C10)-aril-(C3-C6)-alkenilcsoport,
15. (C1 -C9)-heteroaril-(C3-C6)-alkenilcsoport,
16. (C3-C6)-alkinilcsoport,
17. (C6-C10)-aril-(C3-C6)-alkinilcsoport,
18. (Cl-C9)-heteroaril-(C3-C6)-alkinilcsoport,
19. R6 és R9 jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy heteroarilcsoport, amely részben vagy teljesen hidrogénezve lehet,
g) R7 jelentése hidrogénatom,
h) R8 jelentése hidrogénatom vagy -OR6,
i) R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (Cl-C4)-alkilcsoport,
j) D jelentése-NR13,-O vagy-CH2,
k) R13 jelentése hidrogénatom vagy (Cl-C4)-alkilcsoport,
l) A jelentése egy bifenilcsoporl, amely egy R15 vagy
R14 és R15 csoporttal együtt van szubsztituálva,
m) R15 jelentése -SO2-NR7-CO-NR6R9, -SO2-NHCOO-R6, -SO2-NH-SO2-NR6R9, -SO2-NH-COR6 vagy -SO2-NH-SO2-R6 vagy
n) R14 és R15 együttes jelentése -CO-NH-SO2-,
o) L jelentése-CH2-,
p) q értéke 0 és
q) r értéke 0, 1, vagy 2, továbbá e vegyületek fiziológiailag megfelelő sói.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárásra is vonatkozik. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet a (II) általános képletben R1, X, Y és Zjelentése a fent megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben L, A és q jelentése a fenti, míg U kilépő csoportot jelent - alkilezünk, adott esetben átmenetileg bevezetett védőcsoportokat lehasítjuk, majd a kapott (I) általános képletű szulfonamidokat kívánt esetben (I) általános képletű uretánszármazékokká alakítjuk, a kapott (I) általános képletű szulfonamid- vagy (I) általános képletű uretánszármazékokat kívánt esetben (I) általános képletű szulfonil-karbamid származékokká alakítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületekből kívánt esetben fiziológiailag megfelelő sókat képzünk.
A kilépő csoport előnyösen nukloefug csoport [Angew. Chem. 72 (1960) 71], pl. halogénatom, p-toluolszulfonát, mezilát vagy triflát.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítása például ismert a 4 355 044 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, valamint a 324 377 és a 323 841 sz. publikált európai szabadalmi leírásból.
További eljárások lásd: G. L’abbe, Chem. Rév. 6Í>, 345 (1969); T. Srodsky a „The Chemistry of the Azido Group” c. gyűjtőmunkában, Wiley, New York, 1971, 331. old.; H. Wamhoff a „Comprehensive Heterocyclic Chemistry” c. gyűjtőmunkában, S. Katritzky Ed., Pergamon Press, New York, 1984.
A (II) általános képletű vegyületek előállítására ismert további eljárás l-cianoglioxilsav-2-oxim-származékokból indul ki; az oximet ismert módon redukáljuk, a nitrilcsoportra merkaptovegyületet addicionáltatunk (alkalmas védőcsoportot is alkalmazva), és a kapott intermediert vízlehasító körülmények között imidazollá ciklizáljuk. A gyűrűzárásos lépéshez például PC15 és dimetil-amino-piridin (DMAP), POC13 vagy SOC12 és a DMAP-nel készített elegyei alkalmazhatók.
Az R2 -S(O),R19 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű tiovegyületeket (r=0 vagy 1) előnyösen persavval oxidáljuk a megfelelő szulfonná vagy szulfoxiddá, alkalmas oldószerben, például diklór-metánban.
A (II) általános képletű azolok alkilezéséhez pl. a megfelelő benzilhalogenidek, -tozilátok, -mezilátok vagy -trillátok vagy a megfelelő alkilhalogenidek, -tozilátok, -mezilátok vagy -triflátok alkalmazhatók.
Az alkilezést ismert módon végezzük.
A (II) általános képletű azolszármazékot például bázisjelenlétében fémszármazékká alakítjuk. Előnyös bázisok például az MH általános képletű fémhidridek, így pl. lítium-, nátrium- vagy kálium-hidrid dimetil-formamiddal vagy dimetil-szulfoxiddal készített oldata, továbbá MÓR általános képletű fémalkoxidok, amelyekben R metil-, etil- vagy t-butilcsoportot jelent; ez esetben a reagáltatást a megfelelő alkoholban, vagy dimetil-formamidban, vagy dimetil-szulfoxidban végezzük. Az így képzett sót aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban oldjuk és megfelelő mennyiségű alkilezőszerrel reagáltatjuk.
Az azol-származékok deprotonálásának másik lehetősége az, hogy az azolszármazékot kálium-karbonáttal reagáltatjuk dimetil-formamidban vagy dimetilszulfoxidban.
A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet alatti hőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedhet, az előnyös reakcióhőmérséklet 20 C és a reakcióelegy forráspontja között van; a reakcióidő általában I és 10 óra közötti.
A bifenil-származékokat például arilboronsav-származékokból kiindulva állíthatjuk elő oly módon, hogy ezeket átmenetifém katalizátor, előnyösen palládium jelenlétében szubsztituált arilhalogeniddel összekapcsoljuk. Az ilyen reakciót leírták például R. B. Miller (Organometallics 1984, 3, 1261), illetve A Zuzuki és munkatársai [Synthetic. Commun. 11 (7), 513, 1981].
Az (I) általános képletű szulfonil-uretánokat a megfelelő (I) általános képletű szulfonamidokból készíthetjük. AY szulfonil-uretánt klórszénsavészterrel reagáltatjuk közömbös, magas forráspontú oldószerben, pl. toluolban kb. 100 a ’C-on vagy az alkalmazott oldószer forráspontján.
Hasonlóképpen szulfonil-szulfonamidot állíthatunk elő úgy, hogy a megfelelő szulfonamidot szulfonsavkloridda! vagy szulfamoilkloriddal reagáltatjuk.
HU 211 985 A9
Szükség esetén a szulfonamid-csoportot aminocsoportból kiindulva a Meerwein-reakció segítségével alakíthatjuk ki. Első lépésben az amin hidrokloridját diazotáljuk, majd rézkatalizátor jelenlétében, jégecetben kéndioxiddal reagáltatjuk. Ammóniás kezelés hatására kialakul a szulfonamidcsoport.
Alternatív megoldás, ha a megfelelő tiofenilt klórral oxidáljuk és utána ammóniával kezeljük; így is szulfonamid keletkezik.
Az (I) általános képletű vegyületek az angiotenzinII-receptorokra antagonista hatást fejtenek ki, ezért az angiotenzin-II-től függő magas vérnyomás kezeléséhez használhatók fel. További alkalmazási lehetőségek: szívelégtelenség, szívizominfarktus, szívnagyobbodás, arterioszklerózis, vesebetegségek, veseelégtelenség, valamint az agy érmegbetegedései, pl. tranzisztoros ischiémiás roham és szélhüdés. A renin: az aszpartilproteáz enzimek osztályába tartozó proteolitikus enzim, amelyet különböző ingerek következtében (pl. térfogatcsökkenés, nátriumhiány, β-receptor ingerlés) a vese juxtaglomeruláris sejtjei választanak ki a vérkeringésbe. Ott a máj által kiválasztott angiotenzinogénről lehasítja az angiotenzin-I nevű dekapeptidet, amelyet majd az „angiotensin converting enzyme” (ACE) angiotenzin-II-vé alakít. Az angiotenzin-II-nek lényeges szerepe van a vérnyomás szabályozásában, mert képes a vérnyomást közvetlenül, érösszehúzódás kiválasztásával növelni. Emellett angiotenzin-II a mellékvesék aldoszteron-termelését serkenti, így a nátriumkiválasztás gátlásán keresztül növeli a sejtközi állományban lévő folyadéktérfogatot, ami hozzájárul a vérnyomás emelkedéséhez.
A postreceptor-hatások egyebek között a foszfonoinozitol-anyagcserét (Ca++-felszabadítás, a C-proteinkináz aktiválása, c-AMP-függő hormon-receptorok facilitása).
Az (I) általános képletű vegyület és az angiotenzinII-receptor közötti affinitást szarvasmarha mellékveséből preparált Zona-glomerulosa-membránokon úgy határozhatjuk meg, hogy a 125J-angiotenzin-II, vagy a 3H-angiotenzin-II kiszorítását mérjük a receptorokból. A preparált membránokat 7,4 pH-jú pufferban szuszpendáljuk. Hogy inkubálás alatt a radioligandum ne degradálódjon, aprotinint, azaz peptidáz-inhibitort adunk az elegyhez. Emellett még kb. 14000 cpm tracert, amelynek fajlagos aktivitása 74 T Bq/mmol (Amersham B Buchler-nál vásárolható), valamint a tracer 50%-át kötni képes receptorproteint adagolunk. A 100 μΐ pufferból+aprotininből; 50 μΙ pufferból angiotenzin-II-vel vagy anélkül; vagy receptorantagonistából és 50 μΐ tracerból álló reakcióelegyhez 50 μΙ membrán-szuszpenziót adva beindítjuk a reakciót. Az elegyeket 25 ’C-on 60 percen át inkubáljuk, utána szűrési vizsgálattal (Whatmann GFIC típusú szűrők Skatron-sejtgyűjtőn) a szabad és a kötött radioligandumot elválasztjuk egymástól. Nem fajlagos kötések kialakulását a szűrő 0,3%-os polietiléniminoval (pH 10, Sigma, megrendelési szám: 3143) végzett kezelésével megakadályozzuk. A radioaktivitást gamma-szcintillációs számlálóval mérve meghatározzuk, hogy a radioligandom milyen mértékben szorult ki a receptorokból. Az IC50-értékek, azaz a ligandum 50%-os kiszorításához elegendő inhibitor-koncentráció meghatározása az alábbi irodalom szerint történik: Chem et al., J. Theor. Bioi. 59, 253 (1970). Az (I) általános képletű vegyületek IC50-koncentrációja 10-4 és 10-9 M között van.
Az (I) általános képletű vegyületek és az angiotenζίη-Π-receptorok közötti affinitást különböző szervekből (máj, tüdő, mellékvese, agy stb.) preparált receptorokkal is mérhetjük oly módon, hogy a 125J-angiotenzin-Π, vagy a 3H-angiotenzin-II kiszorítását mérjük a receptorokból. A preparált membránokat inkubációs pufferban (20 mM trisz, pH 7,4; 135 mM NaCl, 10 mM KC1, 10 mM MgC12, 5 mM glükóz, 0,2% marhaszérum albumin, valamint 0,3 mM PMSF proteázinhibitor és 0,1 mM bacitracin proteázinhibitor) szuszpendáljuk és a radioaktívan jelzett angiotenzin-ü-vel, valamint a vizsgálni kívánt vegyület különböző koncentrációival 25 ’C-on 90 percen át inkubáljuk. Utána mikroüvegszűrőn (GFS1, Schleicher & Schüll), SKATRON sejtgyűjtőn végzett szűréssel a szabad és a kötött radioligandumot szétválasztjuk.
A receptorhoz kötött radioaktivitást a szűrőn mérjük béta- vagy gamma-spektrométerrel, ebből megállapítható, milyen mértékben szorította ki az (I) általános képletű vegyület a radioligandumot. Az IC50-értékek, azaz a ligandum 50%-os kiszorításához elegendő inhibitor-koncentráció meghatározása számítógépes programmal történik (LIGAND, G. A. McPherson 1985, Elsevier-BIOSOFT, 68 Hills Road, Cambridge CB 2 1LAQ). Az (I) általános képletű vegyületek IC50-értékei 1x10-5 és 1x10-11 mól közöttiek (lásd 1. táblázat, amelyben az (I) általános képletű vegyületek IC50-értékeit összeállítottuk).
1. táblázat
Az (I) általános képletű vegyületek IC50-értékei
Példa IC50 [nM]
1 5000
2 8000
3 1100
4 1100
5 16 000
22 2000
24 800
25 1400
29 1,1
30 2030,0
31 153,0
32 3,5
33 34,0
34 1,0
35 50,0
36 16,0
37 1,1
HU 211 985 A9
Példa 1C50 [nM]
55 8,8
56 4,6
57 1100
58 3,0
59 1,3
60 2,2
61 1,1
62 3,6
63 1,3
64 0,5
65 1,8
66 6,9
67 0,91
68 12,0
69 3,2
70 4,4
71 2,2
73 2,5
76 9,5
79 5,8
80 0,69
81 0,79
83 0,96
84 4,3
85 3,9
89 1,1
90 0,69
92 280,0
93 3,3
95 1,8
98 1,4
99 26,6
100 68,5
101 2,4
102 2,3
105 3,0
107 2,5
108 0,95
109 0,6
110 0,5
111 2,9
112 1,5
113 0,3
115 0,9
116 2,4
117 1,2
Példa 1C50 [nM]
124 1,8
125 2,8
127 3,0
128 5,6
129 1,5
134 180,0
135 5,6
138 1,7
139 2,8
140 8,2
141 4,4
144 5,3
146 40,0
151 0,4
152 1,5
153 0,88
154 1,8
155 6,0
156 4,7
157 1,4
159 8,7
160 0,73
161 57,0
162 3,9
163 3.7
164 0,86
165 2,3
166 1,2
167 4,0
168 7,0
169 2,9
170 2,7
171 0,7
172 0,48
174 5,1
179 2,6
181 1,0
183 1,7
185 5,9
186 6,5
187 1,2
190 22,0
191 21,4
194 21,7
195 3,0
HU 211 985 A9
Az (I) általános képletű vegyületek antagonista hatásának meghatározásához altatott Sprague-Dawley patkányokon az angiotenzin-II-vel indukált vérnyomásemelkedésre kifejtett hatásukat mérjük. Az altatáshoz Na-tiobarbitált használtunk (Trapanal, Byk Gulden) 100 mg/kg i:p. dózisban. Az angiotenzin-Π i.v. adagolása a Véna jugularis-ba történt. A vérnyomást az A. carotisban mértük. Előzetesen az állatokat pentoliniumtartaráttal (10 mg/kg. i. m.), ezzel (idegduc blokád) a vérnyomás csökkenését váltottuk ki. Az angiotenzin-H-t (HypertensinR, CIBA) 0,1 ml/100 g koncentrációban adagoltuk 10 perces intervallumokban. A dózis 0,5 pg/kg volt. Az (I) általános képletű vegyületeket desztillált vízben feloldva 0,1-1,0 intravénásán, illetve 10 és 100 mg/kg dózisban intraduodenálisan adagoltuk.
Az (I) általános képletű vegyületek a 0,1 és 100 mg/kg tartományban, előnyösen 0,1-3 mg/kg dózisban mutatnak hatást.
A találmány olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet és valamilyen más hatóanyagot, pl. diuretikumot vagy nem szteroid gyulladáscsökkentőt tartalmaz. Az (I) általános képletű vegyületek a renin-angiotenzinrendszer diagnosztikumaként is alkalmazhatók.
A találmány az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is kiterjed. A készítmények az (I) általános képletű vegyület hatásos dózisát, valamint a gyógyszergyártásban általánosan alkalmazott hordozó és egyéb segédanyagot tartalmazzák. Az alkalmazás intranazálisan, intravénásán, szubkután, perorálisan történhet. A dózis a melegvérű fajától, a testtömmegtől, életkortól és az alkalmazott módtól függ. A találmány szerint a gyógyszerkészítményeket önmagukban ismert oldási. keverési, granulálási vagy egyéb eljárásokkal állítjuk elő.
Orális alkalmazásnak szánt készítmények előállítására a hatóanyagot összekeverjük a szokásos hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy közömbös hígítószerekkel, majd alkalmas adagolási formában (tabletta, drazsé, kapszulák, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenziók vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldatok) kiszereljük. Közömbös hordozóként például gumi arabikum, magnézia, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz, magnézium-szlearil-fumarát vagy keményítő, különösen kukoricakeményítő kerülhet alkalmazásra. Száraz vagy nedves granulálási végezhetünk. Olajos hordozóanyagként például növényi és állati eredetű olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj jöhet számításba.
Szubkután vagy intravénás alkalmazás céljára az aktív anyagot vagy fiziológiailag elviselhető sóját feloldjuk, szuszpendáljuk, emulgeáljuk, kívánt esetben a szokásos segédanyagokkal (oldódást elősegítő anyagok, emulgeátorok, egyéb segédanyagok) együtt. Oldószerként például az alábbiakat alkalmazhatjuk: víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkoholok, például etanol, propanol vagy glicerin, továbbá cukoroldat. így glükóz- vagy mannitoldat, vagy a felsoroltak elegyei.
Az alkalmazott rövidítések listája:
DMF N,N-dimetil-formamid NBS N-bróm-szukcinimid
AIBN α,α-azo-bisz-izobutiro-nitril
El electron impact
DCI Desorption-Chemical Ionisation
EE etil-acetát
DIP diizopropiléter
MTB metil-terc-butiléter
HEP n-heptán
DME dimetoxi-etán
FAB fást atom bombardment
CH2C12 diklór-metán.
Az alábbi példákkal a találmányt közelebbről ismertetjük anélkül, hogy a példákra korlátoznánk.
/. példa ]-[(2’-Fenil-amino-karbonil-amino-szulfonil-bifenil-4-il)-metilJ-2-n-butil-4-klór-imidazol-5-karboxaldehid (1) képletű vegyület
a) 4’-metil-bifenil-2-amin előállítása
23,9 g (0,112 mól) 4’-metil-2-nitro-bifenil (R. B. Müller és S. Dugar, Organometallics 1984, 3, 1261) 50 ml metanollal készített oldatához 3 g Raney-nikkelt adunk és az elegyet légköri nyomáson és szobahőmérsékleten az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 500 g kovasavgélen EE és HEP 1:6 tf-arányú elegyével kromatografáljuk. 19 g (92,5%) cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában.
Rf (EE/HEP 1/4)=0,3: MS(EI)=183 (M+).
b) 4 '-metil-bifenil-2-ammónium-hidroklorid g la) szerinti vegyület 50 ml 6n sósavoldat és 100 ml dioxán elegyével készített oldatából az oldószert ledesztilláljuk. A kapott cím szerinti vegyületet tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben.
c) 4 ’-metil-bifenil-2-szulfonamid g (140 mmol) lb) szerinti vegyület 200 ml 6n sósavoldattal készített szuszpenziójához -10 C-on 7,9 g (114 mmol) nátrium-nitritet adunk. A keletkező tiszta oldatot 0 C-on olyan oldathoz adunk, amely 200 ml jégecetet (kén-dioxiddal telítve), 17 g réz(II)klorid-monohidrátot és 25 ml vizet tartalmaz. Az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre felemelkedni, majd az elegyet ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. 250 ml etilacetát adagolása után a fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Bepárláskor olajat kapunk, ezt 300 ml acetonban feloldjuk. Az oldathoz 150 ml 25%-os ammónia-oldatot adunk, és az elegyet 2 órán át keverjük. Bepárlás után 500 ml etilacetátot adagolunk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Kovasavgélen EE/HEP 1:1 arányú elegyével végzett kromatográfiás tisztítás során 4,6 g cím szerinti terméket kapunk.
Rf (EE/HEP 1/1)=0,25: MS(DCI)=248 (M+H+); O.p.: 122 °C.
d) 4’-metil-bifenil-2-N,N-dimetil-amino-formilszulfonamid
4,6 g (18,6 mmol) 1c) szerinti vegyület és 2,5 g
HU 211 985 A9 (19,3 mmol) Ν,Ν-dimetil-formamid-dirnetil-acetál 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően 100 ml vizet adagolunk, a kivált csapadékot leszívatjuk és a levegőn szárítjuk. 4,2 g cím szerinti terméket kapunk.
Rf (EE/HEP 1/1)=0,2; MS(DCI)=303 (M+H+).
e) 4 ’-brómmetil-bifenil-2-(N,N-dimetil-amino)-formil-szulfonamid
3,76 g (13,5 mmol) ld) szerinti vegyület és 2,4 g NBS (13,5 mmol) klór-benzollal készített oldatához 150 mg benzoilperoxidot adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk, 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, az etil-acetátos fázist egyszer telített Na2SO3oldattal, egyszer vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kovasavgélen EE és HEP 2:1 arányú elegyével kromatografáljuk.
Rf (EE/HEP 2/1 )=0,23; MS(DCI)=381, 383 (M+H+).
f) 2-n-Butil-4-klór-5-formil-imidazoI g (0,106 mól) 2-n-butil-4-klór-5-hidroximetilimidazol (előállítás EP-A 253310 szerint) 350 ml jégecettel készített oldatához 10-15 C-on lassan 305 ml 1 mólos vizes (NH4)2Ce(NO3)6-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, utána pH-értékét 2n kálium-hidroxid-oldattal 4-re állítjuk, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet az adagolás közben 20 °C fölé ne emelkedjék. Az elegyet 4x500 ml diklórmetánnal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat 3x300 ml telített vizes NaHCO3-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Színtelen szilárd anyagként kapjuk a cím szerinti vegyületet (18 g=92%); op.: 90 °C.
Rf(DIP/MTB 1/1)=0,5.
g) l-[(2’-N,N-dimetilamino-formil-szulfonamidobifenil-4-il)-metil]-2-n-butil-4-klór-imidazol-5-karboxaldehid
690 mg (1,98 mmol) le) szerinti vegyület, 370 mg (1,98 mmol) lf) szerinti vegyület és 270 mg (1,98 mmol) kálium-karbonát 10 ml dimetil-formamiddal készített elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően 50 ml etil-acetátot adagolunk és az elegyet kétszer vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen EE/HEP 2:1 arányú elegyével kromatografáljuk. 380 g (40%) cím szerinti terméket kapunk.
Rf (EE/HEP 2/1)=0,15: MS (DCI)=487 (M+H+)
h) l-[2’-szulfonamido-bifenil-4-il)-metil]-2-n-butil4-klór-imidazol-5-karboxaldehid
280 mg (0,58 mmol) lg) szerinti vegyület 7 ml metanol és 14 ml víz elegyével készített oldatához 110 mg (2,88 mmol) nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet 4 órán át forraljuk. A szobahőmérsékletre lehűlt elegy pH-értékét 4n sósavoldattal kb. 6-ra állítjuk és az elegyet 3x30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 190 mg cím szerinti terméket kapunk. Rf (EE/HEP 2/1)=0,45; MS (DCI)=432 (M+H+)
i) l-[(2'-Fenil-amino-karbonil-amino-szulfonil-bifenil-4-il)-metil]-2-n-butil-4-klór-imidazol-5-karboxaldehid
730 mg (1,69 mmol) lh) szerinti vegyületet 10 ml fenil-izocianátban 80 C-ra melegítünk és 4 órán át ezen a hőmérsékleten tartunk. Utána az elegyet kovasavgélen EE/HEP 2:1 arányú elegyével kromatografáljuk. 400 mg cím szerinti terméket kapunk.
Rf (EE/HEP 2/1 )=0,15; MS (DCI)=551 (++H).
4’-metil-bifenil-2-N,N-dimetil-amino-formilszulfonamid (ld) alternatív előállítása g (37,9 mmmol) 2-(N,N-dimetil-amino)-formil-szulfon-amido-brómbenzol (2-bróm-anilinból állítjuk elő 1 b)— ld) szerint], 1 g trifenil-foszfin és 8 g nátrium-karbonát 150 ml toluol és 40 ml víz elegyével készített oldatához argon-légkör alatt 420 mg Pd(OAc)2-t, majd 5,66 g (41,9) mmol) 4-tolilboronsav 100 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 4 órán át forraljuk. Bepárlás után a maradékot 500 ml etil-acetáttal és 500 ml vízzel felvesszük, a keletkező csapadékot (a cím szerinti vegyületet) kiszűrjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen etil-acetáttal kromagotrafáljuk; további cím szerinti vegyületet nyerünk. Az összhozam 7,6 g (66%).
2-brómbenzol-szulfonamid (1c analóg közbenső terméke) alternatív előállítása
4,7 g 2-brómtiofenol 60 ml vízzel készített oldatába
0-10 C-on 30 percen át klórgázt vezetünk be. Utána az oldatot 0 C-on 30 percen át klórgázt vezetünk be. Utána az oldatot 0 C-on 30 percen át keverjük, utána hűtés nélkül 30 percen át levegőt buborékoltatunk az oldaton keresztül. 60 ml aceton adagolása után az oldatot ismét 0 C-ra hűtjük és lassan 10 ml telített NH4OH-oldatot csepegtetünk hozzá. További 30 perc elteltével az oldat pH-értékét 4n sósavval 3-ra állítjuk és a terméket szűrjük. Hozam: 4,5 g (77%).
O.p.: 190-191 °C. Rf EE/HEP (1/1 )=0,4.
2. példa l-[(2’-n-propil-amino-karbonil-amino-szulfonil-bifenU-4-il)-metil]-2-n-butil-4-klór-imidazol-5-karboxaldehid (2) képletű vegyület
Az 1. példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Rf EE=0,6; MMS (FAB)=517 (M++H).
3. példa l-[(2'-Piridil-2-amino-karbonil-amino-szulfonilbifenil-4-il)-metil}-2-n-butil-4-klór-imidazol-5-karboxaldehid (3) képletű vegyület
a) 1 -[(2’-etoxi-karbonil-amino-szulfonil-bifenil-411
HU 211 985 A9 il)-metil]-2-n-butil-4-klór-imidazol-5-karboxaldehid, továbbá 1,1 g (2,5 mmol) lh) vegyület és 0,78 g (5,6 mmol) kálium-karbonát 20 ml vízmentes dimetoxietánnal készített oldatához 0,48 ml (5,1 mmol) klórhangyasav-etilésztert adunk. Egy óra elteltével a szobahőmérsékletre lehűlt elegyhez 50 ml 10 %-os KH2PO4-oldatot adunk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kovasavgélen EE/HEP 2:1 arányú elegyével kromatografáljuk. 840 mg cím szerinti terméket kapunk.
Rf EE/HEP (2/1 )=0,32; MS (DCI)=504 (M+H).
b) l-[(2’-piridil-2-amino-szulfonil-bifenil-4-il)-metil]-2-n-butil-4-klór-imidazol-5-karboxaldehid 150 mg (0,3 mmol) 3a. vegyület és 28,5 mg (0,3 mmol) 2-amino-piridin 8 ml vízmentes toluollal készí5 tett oldatát 2 órán át forraljuk. Bepárlás után a maradékot kovasavgélen etil-acetáttal kromatografáljuk. 34 mg cím szerinti terméket kapunk.
Rf EE/metanol (10/1)=0,4: MS (FAB)=552 (M++H)—.
A 4-39. példa szerinti vegyületeket is a 3. példa szerint állítjuk elő. Az (A) általános képletű vegyületeket a 2. táblázatban foglaltuk össze.
2. táblázat (A) képletű vegyületek
Példa MS (FAB; M++H) Kapcsolódás helye R
4(16) 553 3’(2’)
5(17) 543 3’(2’) -f—l -N 1 H
6(18) 558 3’(2’) -0
7 (19) 559 3’(2')
8 (20) 597 3’(2’)
9(21) 541 3’(2’) 1 X
10(22) 596 3’(2') -O“!
11 (23) 596 3'(2’)
12(24) 569 3’(2’)
13(25) 569 3’(2’)
HU 211 985 A9
Példa MS (FAB; M++H) Kapcsolódás helye R
14 (26) 631 3’(2') CF-
15 (27) 631 3'(2’)
28 552 3’ -o
29 580 2’
30 586 2’
31 584 2’ -ΐ&
32 572 2’
33 1 581 2’ OCH3
34 595 2’
35 565 2’
36 565 2’ CH, -b
37 579 2’ -<CH2)2^Q
38 583 2’
39 589 2’ CH3^c^CB3 1 ^CH-CO.CH, (5)
HU 211 985 A9
40. példa l-[(2’-Fenil-amino-karbonil-amino-szulfonil-bifenil-4-il)-metil]-2-n-butil-4-klór-5-hidrOximetilimidazol
100 mg (0,18 mmol) (1) képletű vegyület 5 ml etanollal készített oldatához szobahőmérsékleten 10 mg (0,27 mmol) nátrium-bórhidridet adunk. Húsz óra elteltével 20 ml 5%-os nátrium-hidrogénszulfát-oldatot adagolunk és az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen EE/HEP3:1 arányú elegyével kromatografáljuk. 55 mg cím szerinti terméket kapunk.
Rf EE/HEP (3/1)=0,25; MS (DCI)=553 (M++H).
A 41-54. példa szerinti vegyületeket a 40. példa szerint állítjuk elő a 2., 3. és 16-27. példa szerinti vegyületből. Ezeket a (B) általános képletű vegyületeket a 3. táblázatban foglaltuk össze.
3. táblázat
Példa MS FAB; M++H R
41 519 n-propil
42 554 2-piridil
43 555 •o
44 545 ^Zí H
45 560 <3
46 561
47 599
48 543 -CL
49 598
50 598 K -0
51 571 2-fluor-fenil
52 571 4-fluor-fenil
53 633 4-(trifluormetil)-fenil
54 633 2-(trifluormetil)-fenil
55. példa
1-1(2 ’-Allil-amino-karbonil-amino-szulfonil-bifenil-4-il)-metil]-2-n-butil-4-klór-imidazol-5-karboxaldehid
730 mg (1,69 mmol) lh) szerinti vegyületet 10 ml allil-izocianátban 80 °C-ra melegítünk és ezen a hőmérsékleten 4 órán keresztül tartunk. Bepárolás után a maradékot kovasavgélen EE/HEP 2:1 arányú elegyével kromatografáljuk. 400 mg cím szerinti terméket kapunk.
Rf EE/HEP (2/1 )=0,15; MS (FAB)=515 (M++H).
56. példa l-[(2'-Allil-amino-karbonil-amino-szulfonil-bifenil-4-il)-metil]-2-n-butil-4-metiltio-imidazol-5-karbonsav
a) 2-amino-2-ciano-ecetsav-etilészter g (0,246 mól) 2-ciano-glioxilsav-etilészter-2oxim 350 ml víz és 280 ml telített NaHCO3-oldat elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten kis adagokban 15 perc alatt 119 g nátrium-ditionitot adunk. Az elegyet 1 órán át 35 °C-on tartjuk, utána nátrium-kloriddal telítjük és diklór-metánnal ötször extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kalcium-kloriddal szárítjuk, majd bepároljuk. 11,8 g cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában.
Rf (CH2C12/CH3OH 9:1 )=0,6.
b) 2-Ciano-2-n-butil-karbonil-amino-ecetsav-etilészter
3,6 g (28,09 mmol) 56a) vegyület 50 ml vízmentes diklór-metán és 2,3 ml (28,09 mmol) piridin elegyével készített oldatához -5 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten 3,39 ml (28,09 mmol) valeroilklorid 5 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A szerves fázist kalcium-kloriddal szárítjuk, majd bepároljuk. Diizopropiléterből átkristályosítva 1,7 g cím szerinti terméket kapunk.
Rf (CH2C12/CH3OH 9:1 )=0,35: op.: 87 ’C.
c) 3-Amino-2-n-butil-karbonil-amino-metiltioakrilsav-etilészter
2,9 g (13,67 mmol) 56b) szerinti vegyület és 0,19 ml (1,36 mmol) trietil-amin 60 ml vízmentes etanollal készített oldatához szobahőmérsékleten 2 ml (27,26 mmol) kondenzált metil-merkaptámot adunk. Három nap elteltével még 0,5 ml metil-merkaptánt és 0,19 ml trietil-amint adagolunk, és az elegyet még 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot diizopropiléterből átkristályosítjuk. 2,4 g cím szerinti terméket kapunk.
Rf (CH2C12/EE=4:l)=0,3; op.: 120’C.
d) 2-n-Butil-4-metiltio-imidazol-5-karbonsav-etilészter
4,17 g (20,0 mmol) foszforpentaklorid 20 ml diklór-metánnal készített oldatához -78 ’C-on 2,44 g (20,0 mmol) 4-dimetiI-amino-piridin 12 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. Öt perc elteltével
HU 211 985 A9
2,42 g (10,0 mmol) 56c) vegyület 25 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük az első oldatba. A szobahőmérsékletre felmelegedett elegyet 30 ml diklór-metánnal hígítjuk. Két óra múlva jeges hűtés közben 300 ml In nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adagolunk, és a keverést még egy órán át folytatjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat s kalcium-kloriddal szárítjuk. Kovasavgélen diklórmetán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével végzett kromatografálás után megkapjuk a cím szerinti terméket.
Rf (EE/CH2C12, 9/1)=0,6; MS (DCI)=243 (M++H).
e) ]-[(2’-szulfonamido-bifenil-4-il)-metil]-2-n-butil-4-metiltio-imidazol-5-karbonsav-etilészter
1,35 g (2,5 mmol) l-[(2’-N,N-dimetilamino-formilszulfonamido-bifenil-4-il)-metil]-2-n-butil-4-metiltioimidazol-5-karbonsav-etilészter (az 56d és az le) vegyületekből az lg) példa szerint előállítva) 30 ml metanollal készített oldatához 15 ml tömény sósavat adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 90 percen át forraljuk. A szobahőmérsékletre lehűlt elegy pH-ját 2n nátrium-hidroxid-oldattal 5-6-ra állítjuk. Utána az elegyet 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A cím szerinti terméket hab alakjában kapjuk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
RfEE/HEP (1/1)=0,2; MS (DCI)=488 (M++H).
f) Az 56. példa cím szerinti vegyületét úgy kapjuk. hogy 120 mg l-[(2’-allil-amino-karbonil-aminoszulfonil-bifenil-4-il)-metil]-2-n-butil-4-metiltio-imi dazol-5-karbonsav-etilésztert (az 55. példához hasonlóan állítható elő) 10 ml etanol és 1 ml 2n nátriumhidroxid-oldat elegyében szobahőmérsékleten 4 napon át keverünk, majd az elegyet In sósavval pH 4-re állítjuk. A kivált, cím szerinti terméket szűréssel elkülönítjük.
Rf EE/MeOH (10/1 )=0,1; MS (FAB)=543 (M++H).
57. példa l-[(2 ’-Piridil-etil-2-amino-karbonil-amino-szulfonil-bifenil-4-il)-mettl]-2-n-butiI-4-metiltio-imidazol-5-karbonsav (57) képletű vegyület
a) l-[(2 ’-etoxi-karbonil-amino-szulfonil-bifetiil-4il)-metil]-2-n-butil-4-metiltio-imidazol-5-karbonsav-etilészter
1,21 g (2,5 mmol) 56e) vegyület és 0,78 g (5,6 mmol) kálium-karbonát 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát forrásig melegítjük, majd 0,48 ml (5,1 mmol) klórhangyasav-etilésztert adunk hozzá. Egy óra elteltével az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és 50 ml 10%-os KH2SO4-oldatot adagolunk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk majd bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen etil-acetát és n-heptán 2:1 arányú elegyével kromatografáljuk. 840 mg cím szerinti terméket kapunk.
RfEE/HEP (2/1 )=0,5; MS (DCI)=559 (M++H).
b) l-[(2 ’-Piridil-etil-2-amino-karbonil-amino-szulfonil-bifenil-4-il)-metil]-2-n-butil-4-metiltio-imidazol-5-karbonsav-etilészter
168 mg (0,3 mmol) 57a) vegyület és 37 mg (0,3 mmol) 2-(2-amino-etil)-piridin 8 ml vízmentes toluollal készített oldatát 2 órán át forraljuk. Bepárlás után a maradékot kovasavgélen etil-acetáttal kromatografáljuk. 34 mg cím szerinti terméket kapunk.
Rf EE=0,15; MS (FAB)=636 (M++).
c) Az 57. képletű vegyületet az 56f) példában leírtak szerint állítjuk elő.
Rf EE/MeOH (5/1)=0,1; MS (FAB)=608 (M++H).
Az 57. példában leírtak szerint a 4. táblázatban összefoglalt (C) általános képletű vegyületeket is előállítjuk.
4. Táblázat
Példa MS FAB; M++H R R’ R’’
58 571 C2H5 -ch2— H
59 585 H -o H
60 599 H -ch2-O H
61 583 H -ch2— -ch2-^
HU 211 985 A9
Példa MS FAB; M++H R R' R”
62 611 H -(anrO H
63 668 H H
64 541 H -ch2-=-h H
65 636 c2h5 -(O.j)r0 H
66 635 c2h5 H
67 607 H H
68 659 c2h5 H3C (sí H
69 645 C2Hs (S) H
70 657 c2h5 H-C— CCLCH, 1 2 3(S) H
71 603 c2h5 -CH2-CO-,CH3 H
72 693 c2h5 £> ^.3 'Sl H
73 621 c2h5 -CHj—θ H
74 703 c2h5 H
75 561 H OH -CT2—Ls. CHj H
HU 211 985 A9
Példa MS FAB; M++H R R’ R”
76 649 c2h5 -<°φΧ0> H
77 663 C2H5 H
78 653 C2H5 -C»2— o
79 675 H H
80 593 H H
81 621 H H
82 635 H H
83 623 H H
84 651 c2h5 -<v0 ööf H
85 651 c2h5 PTH. H
86 627 c2h5 -“2-O H
87 611 C2H,
88 635 c2h5 H
89 653 H H
HU 211 985 A9
Példa MS FAB; M++H R R’ R”
90 623 H H
91 639 c2h5 H
92 681 c2h5 H
93 623 H -“J0 H
94 611 H ^φ-r H
— 95 635 c2h5 t,® H
96 625 H o
97 561 H -ch2-co2h H
98 651 H $ H
99 607 c2h5 0 H
100 625 c2h5 -0-F H
101 597 H 0·* H
102 579 H 0 H
HU 211 985 A9
Példa MS FAB; M++H R R’ R”
103 677 c2h5 04 H
104 649 H H
105 573 c2h5 -(CH2)2-CH3 H
106 545 H -(CH2)2-CH, H
107 616 H H
108 614 H 1 «3 H
109 557 H -c«r0 H
110 585 c2h, H
111 642 H H
112 594 H -»0, H
113 594 H H
114 638 C2H5 -K»2>2-O H
115 594 H O0« H
116 628 H z -'«j’joQ H
117 628 c2h5 090« H
HU 211 985 A9
Példa MS FAB; M++H R R’ R”
118 628 C2H5 H
119 644 c2h5 -ΚΗ,Ι,-θ H
120 600 H H
121 642 c2h5 -ιαφ,-Ο H
122 614 H éa3 H
123 651 C2H, (S) H
124 623 H H
125 623 H H
126 661 c2h5 a^si^aMa^ H
127 633 H H
128 665 c2h5 0 H
129 637 H H
130 600 H H
131 642 c2h5 -ιαφ,-iQ H
HU 211 985 A9
Példa MS FAB; M++H R R’ R”
132 665 c2h5 -ích2)2-^Ö^-cm· H
133 637 H -<αφ2-ζ0^-0Μβ H
134 667 c2h5 H
135 639 H H
136 664 c2h5 H
137 636 H H
Az alábbi 5. táblázat szerinti (D) általános képletű vegyületeket az 57. példa szerint állítjuk elő.
5. táblázat
Példa MS FAB; M++H R R'
138 581 c2h, -a
139 553 H d
140 601 c2h5 o
141 585 c2h, -O
142 557 H
143 573 H -o
144 617 C2H5 •O
HU 211 985 A9
Példa MS FAB; M++H R R’
145 603 c2h5
146 714 c2h5 Ot*4-
147 589 H -O
148 686 H
149 575 H
150. példa l-{[(2 '-benzoiloxikarbonil-amino-szulfonil)-bifenil-4-il]-metil/-2-n-butil-4-klór-imidazol-5-karbal- 25 dehid (150) képletűvegyület
215 mg (0,5 mmol) lh) vegyület, 71,3 μΐ (0,5 mmol) klórhangyasav-benzilészter és 70 mg (0,5 mmol) K2CO, 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 1,5 órán át 30 forraljuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet 100 ml etilacetáttal hígítjuk és 40 ml NaHSO4-oldattal, majd 40 ml NaCl-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot kovasavgélen metil-terc-butilészterrel kromagtografáljuk. 120 mg (42%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 56 “C.
Rf (MTC)=0,20; MS (FAB)=566 (M++H).
Az alábbi 6. táblázatban szereplő (E) általános képletű vegyületeket a 150., illetve 57a) példa szerint állítjuk elő.
6. táblázat
Példa MS FAB; M++H R R’ R”
151 674 -OC2H5 -CH2-CH2-Ph -SMe
152 646 -OH -CH2-CH2-Ph -SMe
153 558 -OH -CH2-CH2-CH=CH2 -SMe
154 556 -OH -ch2ch2-c=ch -SMe
155 558 -OH -ch2- -SMe
156 618 -OC2H5 -CH2-CH2-O-i-Pr -SMe
157 590 -OH -CH2-CH2-O-iPr -SMe
158 666 -OC2H5 -CH2-CH2-O-CH2-Ph -SMe
159 628 -oc2h5 -SMe
160 600 -OH -SMe
161 648 -OC2H5 -CH2-CH=CH-Ph -SMe
162 620 -OH -CH2-CH=CH-Ph -SMe
HU 211 985 A9
Példa MS FAB; M++H R R’ R”
163 628 -OC2H5 -SMe
164 600 -OH -SMe
165 572 -OH -CH2-CH=C(CH3)2 -SMe
166 558 -OH -CH2-C(CH3)=CH2 -SMe
167 572 -OH -ΟΗ2-ΟΗ2-ΟΗ2- ch=ch2 -SMe
168 598 -OH -®aO -SMe
169 556 -OH -CH2-C=C-CH3 -SMe
170 560 -OC2H5 -ch2-ch3 -SMe
171 532 -OH -ch2-ch3 -SMe
172 638 -OH -CH2-CH2-O-CH2-Ph -SMe
173 600 -OH -SMe
174 584 -OC2H5 -CH, -SMe
175 556 -OH -CH, -SMe
176 611 -H Cl
177 612 -H Cl
178 példa
-[(2' -dimetil-szulfamoil-amino-szulfonil-bifenil-4il)-metil]-2-n-butil-4-metiltio-imidazol-5-karbonsav-etilészter (178) képletű vegyület 244 mg (0,5 mmol) 56e) vegyület, 108 μΐ (1,0 mmol) szulfamoil-klorid és 140 mg (1,0 mmol) K2CO3 10 ml vízmentes dimetil-etánnal készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 napon át forraljuk. Az elegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 50 ml KHSO4/H2SO4-oldattal (pH= 1,0) mossuk, a szeres fázist vízmentes nátrium-szul- 50 fáttal szárítjuk és rotációs bepárlón bepároljuk. Etil-acetáttal kromatografálva 69 mg (23%) cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában.
Rf EE=0,15; MS (FAB)=617 (M++H)-.
779. példa
-[ 1 -(2’-dimetil-szulfamoil-amino-szulfonil-bifenil-4il)-metil]-2-n-butil-4-metiltio-imidazol-5-karbonsav (179) képletűvegyület mg (84 pmol) 178. példa szerinti vegyület és
0,84 ml In NaOH 3 ml etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten 2 napon keresztül keverjük. Az etanolt ledesztilláljuk és a maradékot 5 ml vízzel hígítjuk, majd sósavval pH 2-re állítjuk. A keletkező csapadékot 45 2x1 ml vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 33 mg (70%) cím szerinti terméket kapunk színtelen por alakjában.
Rf EE/metanol (5/1)=0,11; MS (FAB )=567 (M++H).
180. példa
1-((2 '-alliloxikarbonil-amino-szulfonil-bifenil-4il)-metil]-2-n-butil-4-metiltio-imidazol-5-karbonsav-etilészter
244 mg (0,5 mmol) 56e) szerinti vegyület, 106 μΐ (1,0 mmol) klórhangyasav-allilészter és 140 mg (1,0 mmol) K2CO3 elegyét visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk, majd 50 ml 10%-os KHSO4-oldattal hígítjuk és 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd be23
HU 211 985 A9 pároljuk. MTB/DIP 1:1 arányú elegyével kromatografálva 115 mg (40%) cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában.
Rf MTB/DIP (1/1 )=0,15; MS (FAB)=572 (M++H).
181. példa [(2’-alliloxikarbonil-amino-szulfonil-bifenil-4-il)metil]-2-n-butil-4-metiltio-imidazol-5-karbonsav 95 mg (0,17 mmol) 180. példa szerinti vegyületet a
179. példában leírtak szerint elszappanosítunk. 30 mg (33%) cím szerinti terméket kapunk színtelen hab alakjában.
Rf EE/MeOH (10/1)=0,1; MS (FAB)=544.
182. példa l-[(2 ’-Benziloxikarbonil-amino-szulfonil-bifenil-4il)-metil]-2-n-butil-4-metiltio-imidazol-5-karbonsav-etilészter
A 180. példa szerint szintetizáljuk a cím szerinti vegyületet.
Rf=MTB/DIP(l/l)=0,15; MS (FAB)=622 (M++H).
183. példa l -[( 2 '-Benzitoxikarbonil-amino-szulfonil-bifenil-4il)-metil]-2-n-butil-4-metiltio-imidazol-5-karbonsav (183) képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet a 181. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Rf EE/MeOH (10/1 )=0,1; MS(FAB)=594 (M++H).
184. példa l-l[(2’-allil-aminO-karbonil-amino-szulfonil)-bifenil-4-HJ-metil)-2-n-butil-4-metoxi-imidazol-5karbaldehid (184) képletű vegyület
a) l-[(2'-szulfonamido-bifenil-4-il)-metil]-2-n-butil-4-metoxi-imidazol-5-karbaldehid
215 mg (0,5 mmol) lh) vegyület és 1,5 ml In NaOH 10 ml metanollal készített oldatát 19 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Utána a metanolt rotációs bepárlóban eltávolítjuk, az oldatot NaHSO4-oldattal pH 2-re állítjuk, majd 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Kovasavgélen MTB/DIP 1:1 arányú elegyével kromatografálva 170 mg (80%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 189 °C.
Rf MTB/DIP (1/1 )=0,19; MS (DCI)=428 (M++H).
b) 150 mg (0,35 mmol) 184a) szerinti vegyület és 3 ml allilizocianát elegyét visszafolyató hűtő alatt 5 órán át forraljuk. Az elegyet rotációs bepárlón bepároljuk és a maradékot kovasavgélen etil-acetáttal kromatografáljuk. 60 mg (34%) cím szerinti terméket kapunk színtelen hab alakjában.
Rf EE=0,34; MS (DCI)=511 (M++H).
185. példa
-/l(2’-Etoxi-karbonil-aniino-szulfonil)-bifenil-4il]-metil}-n-butil-4-metoxi-imidazol-5-karbaldehid (185) képletű vegyület
1,0 g (2,34 mmol) 184a) vegyület 50 ml vízmentes acetonnal készített oldatához 650 mg kálium-karbonátot adunk, az elegyet reflux hőmérsékletig melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 0,45 ml klórhangyasav-etilésztert adagolunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt még 4 órán át forraljuk, utána rotációs bepárlón bepároljuk. A NaHSO4-oldattal pH 2-re savanyított oldatot 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen MTB/DIP/HOAc 15:83:2 arányú elegyével kromatografáljuk. 550 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 134 'C.
Rf (MTB)=0,24; MS (FAB)=500 (M++H).
186. példa
-/í(2'-Benziloxi-karbonil-amino-szulfonil)-bifenil-4-il]-metil}-n-butil-4-metoxi-imidazol-5-karbaldehid (186) képletű vegyület
A 185. példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Rf (MTB)=0,16; MS (FAB)=562 (M++H).
187. példa ]-{[(2’-Benzil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-bifenil-4-il]-metil)-n-butil-4-metoxi-imidazol-5-karbonsav-etilészter
150 mg (0,24 mmol) 73. példa szerinti vegyület 50 ml MeOH és 5 ml HOAc elegyével készített oldatát katalitikus mennyiségű palládiumcsontszén jelenlétében hidrogén légkör alatt 12 órán át keverjük, utána rotációs bepárlón bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal kromatografáljuk. 30 mg (22%) színtelen habot kapunk.
Rf (EE)=0,42; MS(FAB)=575 (M++H).
188. példa
I-fl(2 ’-etoxikarbonil-amino-szulfonii)-bifenil-4il]-metil)-2-n-butil-imidazol-5-karbonsav-etilészter (188) képletű vegyület
300 mg (0,5 mmol) 57a. vegyület 10 ml etanollal készített oldatához kb. 200 mg Raney-nikkelt adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 10 órán át forraljuk, és további 200 mg Raney-nikkel adagolása után a forralást még 5 órán át folytatjuk. A katalizátor kiszűrése után az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk és a maradékot metil-terc-butil-éterrel kromatografáljuk. 50 mg (18%) cím szerinti terméket kapunk színtelen hab alakjában.
Rf (EE)=0,27; MS (FAB )=514 (M++H).
189. példa
1-(12 ’-(2-tienil-szulfonil-amino-szulfonil)-bifenil-4il]-metil}-2-n-butil-4-metiltio-imidazol-5-karbonsav-etilészter (189) képletű vegyület
244 mg (0,5 mmol) 56e) példa szerinti szulfonamid 10 ml vízmentes dietilén-glikol-dimetil-éterrel készített oldatához 346 mg (0,5 mmol) kálium-karbonátot és 81 mg (0,5 mmol) 2-tienil-szulfonil-kloridot adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 órán át keveijük. A lehűlt reakcióelegyet 50 ml 5%-os NaHSO4-oldatba öntjük és 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist víz24
HU 211 985 A9 mentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal kromagtografáljuk. 310 mg cím szerinti terméket kapunk halványsárga kristályok alakjában, amelyek 120-122 ’C-on olvadnak.
Rf (EE)=0,24; MS (FAB)=634 (M++H).
190. példa l-{[2 ’-(2-tienil-szulfonil-amino-szulfonil)-bifenil-4il)-metil}-2-n-butil-4-metiltio-imidazol-5-karbonsav (190) képletű vegyület
A 189. példa szerinti etilésztert az 56f) példa szerint elszappanosítjuk.
Rf (EE/MeOH 5:1)=0,13; MS (FAB)=606 (M++H).
Az alábbi 7. táblázatban szereplő (F) általános képletű vegyületeket a 189., illetve a 190. (ill. 56f) példa szerint állítjuk elő.
7. táblázat
Példa MS (FAB) (M++H) R R'
191 673 C2H5 4-nitrofenil
192 645 H 4-nitrofenil
193 579 c2h5 c2h5
194 634 c2h5 2-tienil
195. példa l-[2 ’-Metil-amino-karboml-amino-szulfonil-bifenil-4-il)-metil]-2-n-butil-4-metiltio-imidazol-5-karbonsav-etilészter
Autoklávban 1 g 57a) példa szerinti szulfonil-karbamát 50 ml toluollal készített oldatába 80 °C-on 5 percen át metilamint vezetünk be. Az elegyet 8 órán át 80 ’C-on tartjuk, később vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgélen EE/n-HEP 2:1 arányú elegyével kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet amorf por alakjában kapjuk.
R, (EE/n-HEP 2:1 )=0,1; MS (FAB)=545 (M++H).
Analóg módon, ill. az 56f) példa szerint a 8. táblázatban szereplő (Cl) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
8. táblázat
Példa MS (FAB) (M++H) R R’
195 545 -C2H5 -CH,
196 517 H -CH,
197 559 -C2H5 -c2h5
198 531 H -c2h5
199* 619 -C2H2 -ch2ch2-o- ch2ch2-oh
200* 591 H -ch2ch2-o- ch2ch2-oh
* E két vegyületet az 57. példa szerint állítjuk elő.

Claims (50)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek és ezek fiziológiailag megfelelő sói, az (I) általános képletben
    a) X, Y és Z jelentése azonos vagy különböző, és N vagy CR2 lehet,
    b) R1 jelentése
    1. (C2-C10)-alkilcsoport,
  2. 2. (C3-C10)-alkenilcsoport,
  3. 3. (C3-C10)-alkinilcsoport,
  4. 4. OR3,
  5. 5. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
  6. 6. (C4-C10)-cikloalkilalkilcsoport,
  7. 7. (C5-C10)-cikloalkilalkenilcsoport,
  8. 8. (C5-C10)-cikloalkilalkinilcsoport,
  9. 9. -(CH2)m-B-(CH2)n-R4,
  10. 10. benzilcsoport,
  11. 11. az 1., 2., 3. vagy 9. pont szerinti csoport, amelyek COOR3-csoporttal vannak szubsztituálva,
  12. 12. a b) 1., 2., 3. vagy 9. pont szerinti csoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van lecserélve,
  13. 13. a 10. pont alatt megnevezett csoport, amely a fenilgyűrűn halogénatommal, (Cl-C4)-alkoxicsoporttal és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, különbözően vagy azonosan szubsztituált;
    c) R2jelentése
    1. hidrogénatom,
    2. halogénatom,
    3. nitrocsoport,
    4. CvF2v+l,
    5. pentafluorfenilcsoport,
    6. cianocsoport,
    7. -O-R6,
    8. fenilcsoport,
    9. fenil-(Cl-C3)-alkilcsoport,
    10. (Cl-ClO)-alkilcsoport,
    11. (C3-C10)-aIkenilcsoport,
    12. fenil-(C2-C6)-alkenil-csoport,
    13. l-imidazolil-(CH2)m-,
  14. 14. l,2,3-triazolil-(CH2)n,
  15. 15. tetrazolil-(CH2)m-.
  16. 16. -(CH2)p-l-CHR7-OR5,
  17. 17. -(CH2)p-O-CO-R3,
  18. 18. -(CH2)p-S-R6,
  19. 19. -S(O)r-R19,
  20. 20. -CH=CH-(CH-,)m-CHR3-OR6,
  21. 21. -CH2=CH-(CH2)m-CO-R8,
  22. 22. -CO-R8,
  23. 23. -CH2=CH-(CH2)m-O-CO-R7,
  24. 24. -(CH2)m-CH(CH,)-CO-R8,
  25. 25. -(CH2)p-CO-R8,
  26. 26. -(CH2)p-O-C-H-R9,
    II w
  27. 27. -(CH2)p-NR7-C-OR9,
    II w
  28. 28. -<CH2)p-NR7-CONR9,
    HU 211 985 A9
  29. 29. -(CH2)p-NR7-SO2R9,
  30. 30. -(CH2)p-NR7-C-R9,
    II w
  31. 31. -(CH2)„-F,
  32. 32. -(CH2)„-O-NO2,
  33. 33. -CH2-N3,
  34. 34. -(CH2)n-NO2,
  35. 35. -CH=N-NR5R7,
  36. 36. ftálimido-(CH2)n-,
  37. 37. (a) képletű csoport,
  38. 38. (b) képletű csoport,
  39. 39. (c) képletű csoport,
  40. 40. (d) képletű csoport,
  41. 41. fenil-SO2-NH-N=CH-,
  42. 42. (e) képletű csoport,
  43. 43. -(CH2)n-SO2-NR7-CS-NR6R9,
  44. 44. -(CH2)n-SO2-NR7-CO-NR6R9,
  45. 45. -(CH2)p-SO2R9,
  46. 46. c) szakasz 8. vagy 9. pontja szerinti csoport, amely a fenilcsoportban halogénatommal, hidroxilcsoporttal, trifluormetil-, COOR3- és/vagy fenilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően szubsztituált,
  47. 47. c) szakasz 10., 11. vagy 19. pontja szerinti csoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoralommal van lecserélve,
  48. 48. c) szakasz 14. pontja szerinti csoport, amely metoxi-karbonil-csoporttal és/vagy (Cl-C4)-alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően szubsztituált;
  49. 49. -(CH2)n-SO2-NR7-CO-R6,
  50. 50. -(CH2)n-SO2-NR7-CS-R6.
    d) R3 jelentése
    1. hidrogénatom,
    2. (Cl-C8)-alkilcsoport,
    3. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
    4. fenilcsoport,
    5. benzilcsoport vagy
    6. a d) szakasz 2. pontja szerinti csoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van lecserélve;
    e) R4jelentése
    1. hidrogénatom,
    2. (Cl-C6)-alkilcsoport,
    3. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
    4. (C2-C4)-alkinil- vagy
    5. (C2-C4)-alkenilcsoport;
    f) R5 jelentése
    1. hidrogénatom,
    2. (Cl-C6)-alkilcsoport,
    3. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
    4. fenil- vagy
    5. benzilcsoport;
    g) R6 és R9 jelentése egymástól függetlenül:
    1. hidrogénatom,
    2. (Cl-C6)-alkilcsoport,
    3. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
    4. (Cl-C4)-alkanoilcsoport,
    5. (C6—Cl2)-aril-, előnyösen fenilcsoport,
    6. benzilcsoport,
    7. (Cl-C9)-heteroarilcsoport, amely részben vagy teljesen hidrogénezve lehet,
    8. a g) szakasz 5., 7. vagy 9. pontja szerinti csoport, de halogénatommal, hidroxi-, (Cl — C4)-alkil-, metoxi-, nitro-, ciano-, COOR3trifluormetil-, NRI,R12 képletű vagy (f) képletű csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált;
    9. (Cl-C9)-heteroaril-(C 1 -C3)-alkil-csoport, amelyben a heteroari le söpört részben vagy teljesen hidrogénezve lehet;
    10. (Cl-C6)-alkilcsoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal lehet lecserélve;
    11. 1-naftil-etil-csoport;
    h) R7jelentése
    1. hidrogénatom,
    2. (Cl-C6)-alkilcsoport,
    3. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
    4. (C6-C12)-aril-(Cl-C6)-alkilcsoport, előnyösen benzilcsoport,
    5. fenil- vagy
    6. (Cl-C9)-heteroarilcsoport,
    i) R8 jelentése
    1. hidrogénatom,
    2. (Cl-C6)-alkilcsoport,
    3. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
    4. fenil-(CH2)q-,
    5. OR5,
    6. NRRl2vagy
    7. (f) képletű csoport;
    j) R10 jelentése ciano-, nitro- vagy -COOR7 csoport;
    k) R11 és R12 jelentése azonos vagy különböző, és
    1. hidrogénatom,
    2. (Cl-C4)-alkilcsoport,
    3. fenilcsoport,
    4. benzilcsoport vagy
    5. α-metilbenzilcsoport lehet;
    l) D jelentése NR13, O vagy CH2;
    m) R13 jelentése hidrogénatom, (Cl-C4)-alkilcsoport vagy fenilcsoport;
    n) Ajelentése bifenilcsoport, amely R15 csoporttal vagy R14 és R15 csoporttal együttesen lehet szubsztituálva, ahol R15 jelentése -SO2-NR7-CO-NR6R9, -SO2-NHCOO-R6, -SO2-NH-SO2-NR6-R9, -so2-nhCO-R6 vagy -SO2-NH-SO2-R6 vagy
    R14 és R15 együttes jelentése -CO-NH-SO2-,
    q) B jelentése O,-NR7 vagy S;
    r) W jelentése O vagy S;
    s) Ljelentése 1-3 szénatomos alkándiilcsoport,
    t) R19 jelentése
    1. (Cl-C6)-alkilcsoport,
    2. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
    3. fenilcsoport,
    4. benzilcsoport vagy
    5. 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van helyettesítve;
    u) m értéke O-tól 5-ig terjedő egész szám;
    HU 211 985 A9
    v) n értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám;
    w) p értéke 1 -tői 10-ig terjedő egész szám;
    x) q értéke 0 vagy 1;
    y) r értéke 0, 1 vagy 2 és
    z) v jelentése 1-től 6-ig terjedő egész szám; az (a) képletű vegyület kivételével.
    2. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    a) X jelentése N, Y jelentése CR2 és Z jelentése CR2;
    b) X jelentése CR2, Y jelentése N és Z jelentése CR2;
    c) X jelentése CR2, Y jelentése CR2 és Z jelentése N; vagy
    d) X, Y és Z jelentése egyaránt N;
    e) R1 jelentése
    1. (C2-C10)-alkilcsoport,
    2. (C3-C10)-alkenilcsoport,
    3. (C3-C10)-alkinilcsoport,
    4. -OR3,
    5. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
    6. (C4-C10)-cikloalkil-alkilcsoport,
    7. (C5-C10)-cikloalkil-alkenilcsoport,
    8. (C5-C10)-cikloalkil-alkinilcsoport,
    9. -(CH2)m-B-(CH2)n-R4,
    10. benzilcsoport,
    11. az e) szakasz 1., 2., 3. vagy 9. pontjaiban lévő csoportok, amelyek CO2R3csoporttal vannak monoszubszti luálva,
    12. az e) szakasz 1., 2., 3. vagy 9. pontjaiban lévő csoportok, amelyek egy vagy több fluoratommal vannak helyettesítve, vagy
    13. benzilcsoport, amely a fenilgyűrűn 1 vagy 2 azonos vagy eltérő halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoporttal van szubsztituálva;
    f) R2 jelentése
    1. hidrogénatom,
    2. halogénatom,
    3. nitrocsoport,
    4. CvF2v+l,
    5. pentafluorfenilcsoport,
    6. cianocsoport,
    7. -O-R6,
    8. fenilcsoport,
    9. fenil-(Cl-C3)-alkilcsoport,
    10. (Cl-ClO)-alkilcsoport,
    11. (C3-C10)-alkenilcsoport,
    12. fenil-(C2-C5)-alkenil-csoport,
    13. l-imidazolil-(CH2)m-,
    14. 1,2,3-triazolil-(CH2)n
    15. tetrazolil-(CH2)m-,
    16. -(CH2)p-l-CHR7-OR5,
    17. -(CH2)p-O-CO-R3,
    18. -(CHijp-S-R5,
    19. -S(O)r-R19,
    20. -CH=CH-(CH2)m-CHR3-OR6,
    21. -CH2=CH-(CH2)m-CO-R8,
    22. -CO-R8,
    23. -CH2=CH-(CH2)m-O-CO-R7,
    24. -(CH2)m-CH(CH3)-CO-R8,
    25. -(CHt)p-CO-R8,
    26. -<CH2)p-O-C-NH-R9,
    II w
    27. -(CH2)p-NR7-C-OR9,
    II w
    28. -(CH2)p-NR7-CO-NR9,
    29. -(CH2)p-NR7-SO2R9,
    30. -<CH2)p-NR7-C-R9,
    II w
    31. -(CH2)n-F,
    32. -(CH2)n-O-NO2,
    33. -CH2-N3,
    34. -(CH2)n-NO2,
    35. -CH=N-NR5R7,
    36. ftálimido-(CH2)n-,
    37. (a) képletű csoport,
    38. (b) képletű csoport,
    39. (c) képletű csoport,
    40. (d) képletű csoport,
    41. fenil-SO2-NH-N=CH42. (e) képletű csoport,
    43. -(CH2)n-SO2-NR7-CS-NR6R9,
    44. -(CH2)n-SO2-NR7-CO-NR6R9,
    45. -(CH2)p-SO2R9,
    46. az f) szakasz 8. vagy 9. pontjában lévő csoportok, amelyek a fenilgyűrűn egy vagy kettő azonos vagy eltérő halogénatommal, hidroxil-, metoxi-, trifluor-metil-, CO2R3 vagy fenilcsoporttal vannak szubsztituálva,
    47. az f) szakasz 10 vagy 11., vagy 19. pontjában megadott csoportok, amelyekben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van szubsztituálva;
    48. az f) szakasz 14. pontjában megadott csoport, amely egy vagy kettő azonos vagy eltérő metoxikarbonil- vagy egy (Cl-C4)-alkilcsoporttal van szubsztituálva;
    49. -(CH2)n-SO2-NR7-CO-R6,
    50. -(CH2)n-SO2-NR7-CS-R6.
    g) R3 jelentése
    1. hidrogénatom,
    2. (Cl-C8)-alkilcsoport,
    3. (C3-C8)-cikloaIkilcsoport,
    4. fenilcsoport,
    5. benzilcsoport vagy
    6. a g) szakasz 2. pontjában megadott csoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van szubsztituálva;
    h) R4jelentése
    1. hidrogénatom,
    2. (Cl-C6)-alkilcsoport,
    3. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
    4. (C2-C4)-alkenil- vagy
    5. (C2-C4)-alkinilcsoport;
    i) R5 jelentése
    1. hidrogénatom,
    2. (Cl-C6)-alkilcsoport,
    3. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
    4. fenil- vagy
    HU 211 985 A9
    5. benzilcsoport;
    j) R6 és R9 jelentése egymástól függetlenül:
    1. hidrogénatom,
    2. (Cl-C6)-alkilcsoport, amely 1-3 (Cl-C6)-alkoxi-csoporttal lehet szubsztituálva, amely csoport szintén hordozhat szubsztituensként 1-3 hidroxil-, (Cl-C6)-alkoxi-, amino- vagy mono(Cl-C6)-alkilaminocsoportot vagy di-(Cl-Có)alkilaminocsoportot, vagy az 1-6 szénatomos alkilcsoportok szubsztituensként (C2-C10)-alkenil-, hidroxil-, amino-, mono-(Cl-C6)-alkilamino-, di-(Cl-C6)-alkilamino-, (Cl-C6)-alkoxikarbonil-amino-, (C6-C12)-aril-(Cl-C4)-alkoxikarbonil-amino-, (C6-C10)-aril-, (C6C10)-aril-(C 1 —C3)-alki 1-, (C1 -C9)-heteroaril-, karboxil- vagy (Cl-C4)-alkoxikarbonilcsoportot;
    3. (C3-C8)-cikloalkilcsoport, ahol a cikloalkil rész 1-3 (Cl-C4)-alkil- vagy (C2-C4)-alkenilcsoporttal lehet szubsztituálva,
    4. (C3-C8)-cikloalkil-(C 1 -C3)-alkilcsoport,
    5. (C6-C12)-aril-, előnyösen fenilcsoport,
    6. (C6-C10)-aril-(Cl-C4)-alkiIcsoport,
    7. (Cl-C9)-heteroarilcsoport, amely részben vagy teljesen hidrogénezve lehet,
    8. aj) szakasz 5., 6., 7., 9., 15., 16., 17., 19., 20. és 21. pontjaiban meghatározott csoportok, amelyek egy vagy kettő azonos vagy eltérő halogénatommal, hidroxil-, (Cl—C4)-alkil-, metoxi-, nitro-, ciano-, CO2R3-, trifluormetil-,
    -NRHR12 képletű vagy (f) képletű csoporttal van szubsztituálva;
    9. (C1 -C9)-heteroaril-(C 1 -C3)-alkil-csoport, amelyben a heteroarilcsoport részben vagy teljesen hidrogénezve lehet;
    10. (Cl-C6)-alkilcsoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal lehet helyettesítve;
    11. (C2-C10)-alkenil-, (C2-C10)-alkenoil- vagy (C2-C10)-alkadienilcsopori,
    12. (C3-C8)-cikloalkenilcsoport,
    13. (C3-C8)-cikloalkenil-(Cl-C3)-alkilcsoport,
    14. bi- vagy triciklusos (C4-C10)-cikloalkenil(Cl-C4)-alkilcsoport, amely (Cl-C4)-alkilcsoporttal lehet 1-3-szorosan szubsztituálva,
    15. (C6-C10)-aril-(C3-C6)-alkenilcsoport,
    17. (C3-C6)-alkinilcsoport,
    18. (C6-C10)-aril-(C3-C6)-alkinilcsoport,
    19. (Cl-C9)-heteroaril-(C3-C5)-alkinilcsoport,
    20. R6 és R9 együttes jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy heteroarilcsoport, amely részben vagy teljesen hidrogénezve lehet;
    k) R7 jelentése
    1. hidrogénatom,
    2. (Cl-C6)-alkilcsoport,
    3. (C3-C8)-cikloalkiIcsoport,
    4. (C6-C12)-aril-(Cl-C6)-alkilcsoport, előnyösen benzilcsoport,
    5. fenil- vagy
    6. (Cl-C9)-heteroarilcsoport,
    l) R8 jelentése
    1. hidrogénatom,
    2. (Cl-C6)-alkilcsoport,
    3. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
    4. fenil-(CH2)q-,
    5. OR5,
    6. NRnR12vagy
    7. (f) általános képletű csoport;
    m) R10 jelentése ciano-, nitro- vagy -CO2R7 csoport;
    n) R11 és R12 jelentése azonos vagy különböző, és
    1. hidrogénatom,
    2. (Cl-C4)-alkilcsoport,
    3. fenilcsoport,
    4. benzilcsoport vagy
    5. α-metilbenzilcsoport lehet;
    o) D jelentése NR13, O vagy CH2;
    p) R13 jelentése hidrogénatom, (Cl-C4)-alkilcsoport vagy fenilcsoport;
    q) Ajelentése bifenilcsoport, amely R15 csoporttal vagy R14 és R15 csoporttal együttesen lehet szubsztituálva, ahol R15 jelentése -SO2-NR7-CO-NR6R9, -SO2-NHCOO-R6, -SO2-NH-SO2-NR6-R9, -so2-nhCO-R6 vagy -SO2-NH-SO2-R6 vagy
    s) R14 és R15 együttes jelentése-CO-NH-SO2-,
    t) B jelentése O, -NR7 vagy S;
    u) W jelentése O vagy S;
    v) L jelentése 1-3 szénatomos alkándiilcsoport,
    w) R19 jelentése
    1. (Cl-C6)-alkilcsoport,
    2. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
    3. fenilcsoport,
    4. benzilcsoport vagy
    5. a w) szakasz 1. pontjában meghatározott csoport, ahol egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van helyettesítve;
    x) m értéke 0 és 5 közötti egész szám;
    y) n értéke 1 és 5 közötti egész szám;
    z) p értéke 1 és 10 közötti egész szám;
    a’) q értéke 0 vagy 1;
    b’) r értéke 0, 1 vagy 2 vagy c’) v jelentése 1 és 6 közötti egész szám.
    3. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben
    X jelentése N, Y jelentése CR2 és Z jelentése CR2;
    X jelentése CR2, Y jelentése N és Z jelentése CR2;
    X jelentése CR2, Y jelentése CR2 és Z jelentése N;
    vagy
    X, Y és Z jelentése egyaránt N;
    a) R1 jelentése
    1. (C2-C10)-alkilcsoport,
    2. (C3-C10)-alkenilcsoport,
    3. (C3-C10)-alkinilcsoport,
    4. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
    5. benzilcsoport vagy
    6. benzilcsoport, amely az 1. igénypont szerint van szubsztituálva;
    b) R2 jelentése
    1. hidrogénatom,
    HU 211 985 A9
    2. halogénatom,
    3. nitrocsoport,
    4. CvF2v+l,
    5. pentafluorfenilcsoport,
    6. cianocsoport,
    7. -O-R6,
    8. fenilcsoport,
    9. fenil-(Cl-C3)-alkilcsoport,
    10. (Cl-ClO)-alkilcsoport,
    11. (C3-C10)-alkenilcsoport,
    12. fenil-(C2-C6)-alkenil-csoport,
    13. l-imidazolil-(CH2)m-,
    14. l,2,3-triazolil-(CH2)p
    15. tetrazolil-(CH2)m-,
    16. -(CH2)p-l-CHR7-OR5,
    17. -<CH2)p-O-CO-R3,
    18. -CO-R8,
    19. -(CH2)p-CO-R8,
    20. -S(O)r-R19,
    21. -CH=CH-(CH2)m-CHR3-OR6,
    22. -CH2=CH-(CH2)m-CO-R8,
    23. -(CH2)p-NH-CO-OR9,
    24. -(CH-Op-NH-SCrt-R9,
    25. -(CH2)n-F,
    26. -(CH2)p-SO2R9,
    27. -(CH2)n-SO2-NH-CO-NR6R9
    28. -<CH2)n-SO2-NH-CS-NR6R9 vagy
    29. a b) szakasz 8., 9., 10.. 11. vagy 14. pontjában megadott csoportok, amelyek az 1. igénypont f) szakasz 46., 47. vagy 48. pontjában leírtak szerint vannak szubsztituálva, mindegyik esetben az adott csoportnak megfelelően,
    30. -<CH2)n-SO2-NR7-CO-R6,
    31. -(CH2)„-SO2-NR7-CS-R6;
    c) R8 jelentése hidrogénatom, (Cl-C5)-alkilcsoport,
    OR6, NRR12 vagy morfolinocsoport; a többi szubsztituens és változók a 2. igénypontban megadottal azonosak.
    4. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben
    X jelentése N, Y jelentése CR2 és Z jelentése CR2;
    X jelentése CR2, Y jelentése N és Z jelentése CR2;
    X jelentése CR2, Y jelentése CR2 és Z jelentése N;
    vagy
    X, Y és Z jelentése egyaránt N;
    a) R1 jelentése (C2-C7)-alkil-, (C3-C7)-alkenil- vagy (C3-C7)-alkinilcsoport;
    b) R2 jelentése
    1. klóratom,
    2. brómatom,
    3. CvF2v+l, ahol v=l, 2 vagy 3,
    4. pentafluorfenilcsoport,
    5. -O-R6,
    6. -S(O)rR19,
    7. -(CH2)p-l-CHR7-OR5,
    8. -<CH2)p-O-CO-R3,
    9. -COR8,
    10. -íCH2)p-CO-R8,
    11. -(CH2)-NH-CO-R8,
    12. -(CH2)p-NH-SO2-R9,
    13. -CH=CH-CHR3-OR6,
    14. tetrazolil-(CH2)m-,
    15. -(CH2)n-SO2-NH-CO-NR6R9,
    16. -(CH2)p-SO2R9 vagy (Cl-C6)-alkilcsoport, ami adott esetben hidroxil-, előnyösen hidroxi-metil-csoporttal van szubsztituálva;
    c) R3 jelentése hidrogénatom, (C1 -C4)-alkil- vagy benzil-csoport;
    d) R7 jelentése hidrogénatom, (C1—C4)-alkíl-, (Cl —
    C9)-heteroaril- vagy (C6-C12)-aril-(Cl-C4)-alkilcsoport;
    e) R8 jelentése hidrogénatom, (Cl-C4)-alkilcsoport,
    OR6 vagy morfolinocsoport;
    f) q=0 és L jelentése metiléncsoport, az egyéb szubsztituensek és változók a 2. igénypontban megadottal azonosak.
    5. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Z jelentése nitrogénatom és Y és X jelentése egymástól függetlenül CR2, és a többi szubsztituensen a 2. igénypontban megadott jelentéssel azonos, továbbá ezek fiziológiailag megfelelő sói.
    6. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek fiziológiailag megfelelő sói, ahol a képletben
    a) Z jelentése nitrogénatom,
    b) X és Y jelentése egymástól függetlenül CR2,
    c) R1 jelentése (C2-C7)-alkilcsoport,
    d) R2 jelentése-SCH3 vagy-CO-R8;
    e) mindegyik R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (Cl-C6)-alkilcsoport;
    f) mindegyik R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -OR6;
    g) R9 jelentése hidrogénatom, (C1 —C6)-alkil- vagy (C2-C4)-alkenilcsoport;
    h) Ajelentése egy bifenilcsoport, amely R15 csoporttal van szubsztituálva; és
    i) R15 jelentése-SO2-NH-CO-R6R9;
    j) Ljelentése-CH2-és
    k) q értéke 0.
    7. l-[(2’-n-propil-amino-karbonil-amino-szulfonilbifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-metil-tio-imidazol-5-karbonsav-etil-észter és e vegyület fiziológiailag megfelelő sója.
    8. l-[(2’-n-propil-amino-karbonil-amino-szulfonilbifenil-4-il)-metil]-2-n-butil-4-metil-tio-imidazol-5karbonsav és e vegyület fiziológiailag megfelelő sója.
    9. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület és e vegyületek fiziológiailag megfelelő sói, ahol a képletben
    a) Z jelentése nitrogénatom,
    b) X és Y jelentése egymástól függetlenül CR2,
    c) R1 jelentése (C2—C7)-alkil-, (C3-C7)-alkenil- vagy (C3-C7)-alkinilcsoport,
    d) R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, (C1 -C3)-perfluoralkil-, ciano-, (Cl-ClO)-alkil-, (C3-C10)-alkenil-, CH2OR\ -S(O)r-R19, -CO-R8 vagy -OR6,
    e) R5 jelentése hidrogénatom vagy (Cl-C6)-alkilcsoport,
    HU 211 985 A9
    í) R6 és R9 jelentése
    1. hidrogénatom,
    2. (Cl-C6)-alkilcsoport, amely 1-3 (Cl—C6)-alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, amely szintén 1-3 hidroxil-, (Cl-C6)-alkoxi-, amino-, mono-(Cl-C6)-alkilamino- és/vagy di(Cl-C6)-alkilaminocsoportot hordozhat szubsztituensként, vagy a (Cl-C6)-alkilcsoport szubsztituensként (C2-C10)-alkenil-, hidroxil-, amino-, mono(Cl-C6)-alkilamino-, di-(Cl-C6)-alkilamino-, (Cl-C6)-alkoxikarbonil-amino-, (C6-C12)aril-(Cl-C4)-alkoxikarbonil-amino-, (C6C10)-aril-, (C6-C10)-aril-(Cl-C3)-alkil-, (ClC9)-heteroaril-, karboxil- vagy (Cl-C4)-alkoxikarbonilcsoportot hordozhat;
    3. (C3-C8)-cikloalkilcsoport,
    4. (C3-C6)-cikloalkil-(Cl-C3)-alkil-,
    5. (C6-C12)-arilcsoport, célszerűen fenilcsoport,
    6. (C6-C10)-aril-(Cl-C4)-alkilcsoport,
    7. (Cl-C9)-heteroarilcsoport, amely részben vagy teljesen hidrogénezve lehet,
    8. (Cl-C9)-heteroaril-(Cl-C3)-alkilcsoport, ahol a heteroarilcsoport részben vagy teljesen hidrogénezve lehet,
    9. az f)-ben 5., 6., 7. és 8. pontban meghatározott csoportok, amelyek egy vagy kettő azonos vagy eltérő halogénatommal, (Cl-C4)-alkil-, hidroxil-, metoxi-, nitro-, ciano-, CO2R3, trifluor-metil-, -NRnR12 és f) általános képletű csoporttal vannak szubsztituálva,
    10. (Cl-C6)-alkilcsoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van helyettesítve,
    11. (C2-C6)-alkenil- vagy (C3-C6)-alkenoilcsoport,
    12. (C3-C8)-cikloalkenilcsoport,
    13. (C3-C8)-cikloalkenil-(Cl-C3)-alkilcsoport,
    14. (C6-C10)-aril-(C3-C6)-alkenilcsoport.
    15. (Cl-C9)-heteroariI-(C3-C6)-alkenilcsoport,
    16. (C3-C6)-alkinilcsoport,
    17. (C6-C10)-aril-(C3-C6)-alkinilcsoport,
    18. (Cl-C9)-heteroaril-(C3-C6)-alkinilcsoport,
    19. R6 és R9 jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy heteroarilcsoport, amely részben vagy teljesen hidrogénezve lehet,
    g) R7 jelentése hidrogénatom,
    h) R8 jelentése hidrogénatom vagy -OR6,
    i) R és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (Cl-C4)-alkilcsoport,
    j) D jelentése -NR13, -O vagy -CH2,
    k) R13 jelentése hidrogénatom vagy (Cl-04)-alkil csoport,
    l) A jelentése egy bifenilcsoport, amely egy R15 vagy
    R14 és R15 csoporttal együtt van szubsztituálva,
    m) R15 jelentése -SO2-NR7-CO-NR6R9, -SO-NHCOO-R6, -SO2-NH-SO2-NR6R9, -SO2-NH-COR6 vagy -SO2-NH-SO2-R6 vagy
    n) R14 és R15 együttes jelentése -C0-NH-S02-,
    o) L jelentése-CH2-,
    p) q értéke 0 és
    q) r értéke 0, 1, vagy 2.
    10. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására, ahol a képletben a szubsztituensek jelentése az 1-9. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol képletben R1, X, Y és Zjelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, valamely (III) általános képletű vegyülettel, a képletben L, A és q jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos és U jelentése egy leszakadó csoport, alkilezünk, majd amikor az indokolt, az ideiglenesen felvitt védőcsoportot leszakítjuk, majd a kapott (I) általános képletű szulfonamidszármazékokat kívánt esetben (I) általános képletű uretánszármazékokká alakítjuk, majd a kapott (I) általános képletű szulfonamid- vagy (I) általános képletű uretánszármazékokat kívánt esetben (I) általános képletű szulfonilkarbamid-származékká alakítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben fiziológiailag megfelelő sóvá alakítjuk.
    11. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy ezek valamely 1-9. igénypont szerinti vegyületet, továbbá ezzel összekeverve gyógyászatilag megfelelő segéd- és/vagy vivőanyagokat tartalmaznak.
    12. A 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy ezek a magas vérnyomás kezelésére alkalmas segéd- és/vagy vivőanyagokat tartalmaznak.
    13. Magas vérnyomás kezelésére alkalmas kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelt betegek hatásos mennyiségben valamely 1-9. igénypont szerinti vegyületet kapnak.
    14. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1-9. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet valameny fiziológiásán megfelelő segéd- és/vagy vivőanyaggal elegyítve megfelelő készítménnyé alakítunk.
HU95P/P00597P 1991-01-04 1995-06-29 Azole derivatives, processes for their preparation, and their use HU211985A9 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4100109 1991-01-04
DE4109949 1991-03-26
DE4121229 1991-06-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211985A9 true HU211985A9 (en) 1996-01-29

Family

ID=27202079

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200021A HUT60249A (en) 1991-01-04 1992-01-03 Process for producing new imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU95P/P00597P HU211985A9 (en) 1991-01-04 1995-06-29 Azole derivatives, processes for their preparation, and their use

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200021A HUT60249A (en) 1991-01-04 1992-01-03 Process for producing new imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5482957A (hu)
EP (1) EP0503162B1 (hu)
JP (1) JPH07110854B2 (hu)
KR (1) KR920014785A (hu)
AT (1) ATE165351T1 (hu)
AU (1) AU653760B2 (hu)
BR (1) BR9200011A (hu)
CA (1) CA2058198A1 (hu)
CS (1) CS1092A3 (hu)
DE (1) DE59209292D1 (hu)
DK (1) DK0503162T3 (hu)
ES (1) ES2114874T3 (hu)
FI (1) FI920017A (hu)
HR (1) HRP940767A2 (hu)
HU (2) HUT60249A (hu)
IE (1) IE920020A1 (hu)
IL (1) IL100568A (hu)
LV (1) LV10435B (hu)
MX (1) MX9200026A (hu)
NO (1) NO301881B1 (hu)
NZ (1) NZ241169A (hu)
PH (1) PH30954A (hu)
PL (1) PL168887B1 (hu)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
EP0505098A1 (en) * 1991-03-19 1992-09-23 Merck & Co. Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
TW215434B (hu) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
RU2109736C1 (ru) * 1992-12-17 1998-04-27 Санкио Компани Лимитед Производные бифенила и способ их получения
TW348175B (en) * 1993-01-06 1998-12-21 Hoechst Ag Process for the preparation of biphenyl derivatives
FR2711367B1 (fr) * 1993-10-19 1995-12-01 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
US5395844A (en) * 1993-06-10 1995-03-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists
FR2708612B1 (fr) * 1993-08-05 1996-03-01 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés bicycliques de l'imidazole, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2716883B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-26 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2716882B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-05 Roussel Uclaf Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques.
EP0855392A3 (de) * 1997-01-22 2000-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19802969A1 (de) * 1998-01-27 1999-07-29 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verfahren zur Herstellung von S-Alkyl(Aryl)-substituierten Imidazol-Derivaten
DE19820064A1 (de) * 1998-05-06 1999-11-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DE19832429A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19832428A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
YU78601A (sh) * 1999-05-05 2005-07-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. 1-(p-tienilbenzil)-imidazoli kao agonisti angiotenzin-(1-7)- receptora, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena i farmaceutski preparati koji ih sadrže
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
EP1663204B1 (en) * 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
KR101156367B1 (ko) * 2006-06-01 2012-06-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 티아졸 유도체
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2393885T7 (es) 2007-06-04 2014-01-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
US7828840B2 (en) 2007-11-15 2010-11-09 Med Institute, Inc. Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists
BRPI0820203A2 (pt) 2007-11-30 2015-06-16 Hoffmann La Roche Compostos de pirrdina, processo para a sua preparação, composição farmacêutica que os compreende, uso de composto e método para o tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus do tipo ii e outras enfermidades
JP2011518884A (ja) * 2008-04-29 2011-06-30 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重活性抗高血圧剤
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
TWI545114B (zh) 2009-09-29 2016-08-11 施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 製備聯苯基咪唑化合物之方法
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
GB2605148A (en) * 2021-03-23 2022-09-28 Vicore Pharma Ab New compounds

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
US4355044A (en) * 1980-12-19 1982-10-19 Bernardo Heller D-Phenylalanine treatment
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
ZA875052B (en) * 1986-07-11 1989-03-29 Du Pont Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
WO1991000281A2 (en) * 1989-06-30 1991-01-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fused-ring aryl substituted imidazoles
DE69025473T2 (de) * 1989-06-30 1996-10-17 Du Pont Substituierte imidazole und ihre verwendung als hemmmstoff fur angiotensin ii
EP0409332A3 (en) * 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
JPH03218371A (ja) * 1989-08-02 1991-09-25 Takeda Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
WO1992000067A2 (en) * 1990-06-22 1992-01-09 E.I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists
US5126342A (en) * 1990-10-01 1992-06-30 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups
US5087634A (en) * 1990-10-31 1992-02-11 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
IL100568A0 (en) 1992-09-06
AU653760B2 (en) 1994-10-13
EP0503162A1 (de) 1992-09-16
EP0503162B1 (de) 1998-04-22
FI920017A (fi) 1992-07-05
JPH04308587A (ja) 1992-10-30
FI920017A0 (fi) 1992-01-02
AU9011091A (en) 1992-07-09
US5482957A (en) 1996-01-09
HUT60249A (en) 1992-08-28
ATE165351T1 (de) 1998-05-15
IL100568A (en) 1996-11-14
MX9200026A (es) 1992-08-01
HU9200021D0 (en) 1992-03-30
IE920020A1 (en) 1992-07-15
CA2058198A1 (en) 1992-07-05
NO920048L (no) 1992-07-06
HRP940767A2 (en) 1997-02-28
NO920048D0 (no) 1992-01-03
NZ241169A (en) 1995-01-27
KR920014785A (ko) 1992-08-25
PH30954A (en) 1997-12-23
NO301881B1 (no) 1997-12-22
JPH07110854B2 (ja) 1995-11-29
BR9200011A (pt) 1992-09-08
ES2114874T3 (es) 1998-06-16
DK0503162T3 (da) 1998-12-07
PL293064A1 (en) 1992-09-21
LV10435B (en) 1995-08-20
DE59209292D1 (de) 1998-05-28
CS1092A3 (en) 1992-07-15
PL168887B1 (pl) 1996-04-30
LV10435A (lv) 1995-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211985A9 (en) Azole derivatives, processes for their preparation, and their use
JP3542813B2 (ja) ビフェニルスルホニル尿素またはビフェニルスルホニルウレタン側鎖を有するイミダゾール誘導体、その製法およびそれからなる高血圧治療剤
JP4426660B2 (ja) ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用
US5162326A (en) Pyrimidinedione derivatives, their production and use
US5183899A (en) Pyrazole derivative
HU212420B (en) Process for producing substituted azole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
MXPA01012903A (es) Compuestos de 5-aril-1h-1, 2, 4-triazola como inhibidores de ciclooxigenasa-2 y composiciones farmaceuticas que los contienen.
WO1992016552A1 (en) 1-imidazolgemethyl benzofuran derivatives as inhibitors of angiotensin ii activity
US20060041000A1 (en) 5-[3-(4-Benzyloxyphenylthio)-fur-2-yl]-imidazolidin-2, 4-dione and analogues as inhibitors of macrophage elastase
RU2288223C2 (ru) 1, 2, 4-триазольное производное, способы его получения, фармацевтическая композиция, промежуточное соединение и способ его получения
ES2372306T3 (es) 4-cromenonil-1,4-dihidropiridincarbonitrilos y su uso.
JP4464559B2 (ja) ビフェニルスルホニルシアナミド、それらの製法および医薬としてのそれらの使用
KR20010071957A (ko) 비페닐설포닐 치환된 이미다졸 유도체, 이의 제조 방법 및약제 또는 진단제로서의 이의 용도
WO2005037802A1 (ja) ５－アリールピリミジン誘導体
EP1095039B1 (en) New pharmaceutically active compounds
JP3116256B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
PL196477B1 (pl) Pochodne benzofuranu
RU2104272C1 (ru) Производные имидазола, способ их получения и фармацевтическая композиция, понижающая кровяное давление
JP2837318B2 (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
HUT51292A (en) Process for production of amin-methil-peptides and medical compositions containinh them as active substance
JPH10226649A (ja) 医薬組成物
LT3373B (en) Azole derivatives, process for preparing and using thereof
IE920928A1 (en) Benzofuran derivatives