KR20010014166A - 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

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KR20010014166A
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노리쯔구 야마사끼
다까후미 이모또
데루오 오꾸
아끼라 가따야마
히로시 가야끼리
오사무 오노무라
다까히로 히라무라
마사히로 니시까와
히또시 사와다
Original Assignee
후지야마 아키라
후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 의약으로서 유용한 신규한 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 1>
상기 식에 있어서,
R1은 알킬기 등이고,
R2는 치환될 수 있는 방향환 저급 알킬기이고,
R3은 알킬기 등이고,
-X-은 하기 화학식 V 등으로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염이다.
<화학식 V>

Description

벤즈이미다졸 유도체{Benzimidazole Derivatives}
본 발명은 신규한 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 상기 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하고, 내당능 장해, 당뇨병(II형 당뇨병), 당뇨병 합병증(예를 들어, 당뇨병성 회저, 당뇨병성 관절증, 당뇨병성 골감소증, 당뇨병성 사구체 경화증, 당뇨병성 신장 질환, 당뇨병성 피부 장해, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 백내장, 당뇨병성 망막증 등), 인슐린 저항성 증후군(인슐린 수용체 이상증, 랩슨-멘덴할(Rabson-Mendenhall) 증후군, 레프리코니즘, 코벨링-듄니간(Kobberling-Dunnigan) 증후군, 세이프(Seip) 증후군, 로렌스(Lawrence) 증후군, 쿠싱(Cushing) 증후군, 선단 거대증 등), 다낭포성 난소 증후군, 고지질혈증, 아테롬성 동맥 경화증, 심장 혈관 질환(협심증, 심부전 등), 고혈당증(예를 들어, 섭식 장해 등의 이상 당대사로 특징지어지는 것), 고혈압증, 협심증, 폐고혈압, 울혈성 심부전, 사구체 질환(예를 들어, 당뇨병성 사구체 경화증 등), 뇨세관 간질성 질환(예를 들어, FK506, 시클로스포린 등에 의해 유발된 신장병), 신부전, 아테롬성 동맥 경화, 혈관 협착(예를 들어, 경피성 동맥 형성술 후), 말초 혈관 질환, 뇌졸중, 만성 가역성 폐색성 질환[예를 들어, 기관지염, 천식(만성 천식, 알레르기성 천식)], 자기 면역 질환, 알레르기성 비염, 두드러기, 녹내장, 장 운동성 장해를 특징으로 하는 질환(예를 들어, 과민증 장 증후군), 임포텐스(예를 들어, 기질적 임포텐스, 정신적 임포텐스 등), 신장염, 악액질(예를 들어, 암·결핵·내분비성 질환 및 에이즈 등의 만성 질환에서의 지방 분해·근육 변성·빈혈·부종·식욕 부진 등에 의한 진행성 체중 감소), 췌장염, 또는 PTCA 후의 재협착 등의 예방·치료제로서 사용되는 약학 제제를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명은 신규한 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 혈당 강하 활성 또는 PDE 5 저해 작용을 갖는 신규한 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는 약학 제제에 관한 것이다.
도 1은, 화합물 (13) 내지 (16)의 화학식을 나타내는 도면이다.
도 2는, 화합물 (17) 내지 (20)의 화학식을 나타내는 도면이다.
도 3은, 화합물 (21) 내지 (24)의 화학식을 나타내는 도면이다.
도 4는, 화합물 (25) 내지 (28)의 화학식을 나타내는 도면이다.
도 5는, 화합물 (29) 내지 (32)의 화학식을 나타내는 도면이다.
도 6은, 화합물 (33) 내지 (36)의 화학식을 나타내는 도면이다.
도 7은, 화합물 (37) 내지 (40)의 화학식을 나타내는 도면이다.
도 8은, 화합물 (41) 내지 (44)의 화학식을 나타내는 도면이다.
도 9는, 화합물 (45) 내지 (48)의 화학식을 나타내는 도면이다.
도 10은, 화합물 (49) 내지 (52)의 화학식을 나타내는 도면이다.
도 11은, 화합물 (53) 내지 (56)의 화학식을 나타내는 도면이다.
도 12는, 화합물 (57) 내지 (60)의 화학식을 나타내는 도면이다.
도 13은, 화합물 (61) 내지 (64)의 화학식을 나타내는 도면이다.
도 14는, 화합물 (65) 내지 (68)의 화학식을 나타내는 도면이다.
도 15는, 화합물 (69) 내지 (72)의 화학식을 나타내는 도면이다.
도 16은, 화합물 (73) 내지 (76)의 화학식을 나타내는 도면이다.
도 17은, 화합물 (77) 내지 (80)의 화학식을 나타내는 도면이다.
도 18은, 화합물 (81) 내지 (84)의 화학식을 나타내는 도면이다.
도 19는, 화합물 (85) 내지 (88)의 화학식을 나타내는 도면이다.
도 20은, 화합물 (89) 내지 (92)의 화학식을 나타내는 도면이다.
도 21은, 화합물 (93) 내지 (96)의 화학식을 나타내는 도면이다.
도 22는, 화합물 (97) 내지 (98)의 화학식을 나타내는 도면이다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명하겠지만, 본 발명은 이들의 실시예로 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1>
<4-(아세틸아미노)-3-((이소퀴놀린-3-일메틸)아미노)벤조산에틸의 제조>
4-(아세틸아미노)-3-아미노벤조산에틸(1.11 g), 3-(브로모메틸)이소퀴놀린 (1.37 g), 탄산나트륨(0.74 g), 요오드화나트륨(0.15 g), 아세트산에틸(10 ml) 및 물(2.5 ml)의 혼합물을 70 ℃에서 20시간 교반하였다. 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 건조한 후, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 메탄올/아세트산에틸=1/9)로 정제함으로써, 목적하는 4-(아세틸아미노)-3-((이소퀴놀린-3-일메틸)아미노)벤조산에틸(0.91 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.37(3H,t,J=7.1Hz), 2.69(3H,s), 4.36(2H,q,J=7.1Hz), 5.65 (2H,s), 7.04(1H,s), 7.60-7.66(3H,m), 7.76(1H,d,J=8.5Hz), 7.99(2H,m), 8.06 (1H ,d,J=1.1Hz), 9.25(1H,s).
<제조예 2>
<4-(아세틸아미노)-3-(((4-클로로이소퀴놀린-3-일)메틸)아미노)벤조산에틸의 제조>
제조예 1의 방법에 따라, 4-(아세틸아미노)-3-아미노벤조산에틸(0.524 g), 4-클로로-3-(클로로메틸)이소퀴놀린(0.50 g), 탄산나트륨(0.300 g), 요오드화나트륨(0.071 g)으로부터 목적하는 4-(아세틸아미노)-3-(((4-클로로이소퀴놀린-3-일)메틸)아미노)벤조산에틸(0.536 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.38(3H,t,J=7.0Hz), 2.30(3H,s), 4.35(2H,q,J=7.1Hz), 4.72 (2H,s), 4.91(1H,brs), 7.58(1H,d,J=7.8Hz), 7.68(2H,m), 7.85(2H,m), 8.01(2H,m), 8.26(1H,d,J=6.4Hz), 9.16(1H,s).
<제조예 3>
<6-(에톡시카르보닐)-1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 1에서 얻어진 4-(아세틸아미노)-3-((이소퀴놀린-3-일메틸)아미노)벤조산에틸(0.90 g), 농염산(1 ml) 및 에탄올(10 ml)의 혼합물을 2시간 가열 환류하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 농축함으로써 목적하는 6-(에톡시카르보닐)-1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-2-메틸벤즈이미다졸(0.92 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.41(3H,t,J=7.1Hz), 2.70(3H,s), 4.36(2H,q,J=7.1Hz), 5.65 (2H,s), 7.04(1H,s), 7.60-7.66(3H,m), 7.77(1H,d,J=8.5Hz), 7.99(2H,m), 8.07(1H ,d,J=1.3Hz), 9.25(1H,s).
<제조예 4>
<1-((4-클로로이소퀴놀린-3-일)메틸)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 3의 방법에 의해 4-(아세틸아미노)-3-(((4-클로로이소퀴놀린-3-일)메틸)아미노)벤조산에틸로부터 합성하였다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.38(3H,t,J=7.1Hz), 2.76(3H,s), 4.34(2H,q,J=7.1Hz), 5.77 (2H,s), 7.69(2H,m), 7.86(2H,m), 7.94(2H,m), 8.13(1H,d,J=1.3Hz), 8.28 (1H,d, J=8.4Hz), 8.98(1H,s).
<제조예 5>
<6-카르복시-1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 3에서 얻어진 6-(에톡시카르보닐)-1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-2-메틸벤즈이미다졸(0.91 g), 10 % 수산화나트륨 수용액 (10 ml) 및 에탄올(10 ml)의 혼합물을 1시간 가열 환류하였다. 농염산(2 ml)을 첨가하여 일단 산성으로 한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 석출된 결정을 모아 건조함으로써, 목적하는 6-카르복시-1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-2-메틸벤즈이미다졸(0.79 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.66(3H,s), 5.75(2H,s), 7.58(1H,d,J=8.4Hz), 7.65 (1H,t ,J=7.1Hz), 7.72(1H,s), 7.76(2H,m), 7.93(1H,d,J=8.3Hz), 8.09(2H,m), 9.28 (1H ,s).
<제조예 6>
<6-카르복시-1-((4-클로로이소퀴놀린-3-일)메틸)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 5의 방법에 의해 1-((4-클로로이소퀴놀린-3-일)메틸)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸로부터 합성하였다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.59(3H,s), 5.90(2H,s), 7.50(1H,d,J=8.4Hz), 7.44 (1H, dd,J=8.4 및 1.3Hz), 7.79(1H,t,J=7.5Hz), 7.99(2H,m), 8.15(1H,d,J=8.1Hz), 8.26 (1H,d,J=8.5Hz), 9.13(1H,s).
<제조예 7>
<1-((1-브로모나프탈렌-2-일)메틸)-6-카르복시-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 1의 방법에 따라, 4-(아세틸아미노)-3-아미노벤조산에틸(0.50 g), 1-브로모-2-(브로모메틸)나프탈렌(0.81 g), 탄산나트륨(0.38 g), 요오드화나트륨 (0.10 g)으로부터 목적하는 4-(아세틸아미노)-3-(((1-브로모나프탈렌-2-일)메틸)아미노)벤조산에틸의 조정제물을 얻었다.
이것은 즉시 제조예 3, 이어서 제조예 5의 방법에 의해, 1-((1-브로모나프탈렌-2-일)메틸)-6-카르복시-2-메틸벤즈이미다졸(0.514 g)로 변환하였다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.56(3H,s), 5.84(2H,s), 6.61(1H,d,J=8.6Hz), 7.63 (1H,t ,J=7.8Hz), 7.66(1H,d,J=8.5Hz), 7.75(1H,t,J=7.8Hz), 7.81(1H,d,J=8.6Hz), 7.86 (1H,d,J=8.6Hz), 7.95(1H,d,J=8.2Hz), 7.99(1H,s), 8.30(1H,d,J=8.6Hz), 12.69 (1H ,s).
<제조예 8>
<1-(2,4-디클로로벤질)-6-(히드라지노카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 14에서 얻어진 6-카르복시-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸 (597 mg), 1,1'-카르보닐디이미다졸(433 mg) 및 건조 N,N-디메틸포름아미드(6.0 ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 디아자비시클로운데센 (0.40 ml)과 tert-부톡시카르보닐히드라진(353 mg)을 첨가하여 100 ℃에서 4시간 교반하였다. 방냉한 후, 물(30 ml)을 첨가하여 염산으로 pH 4로 조정하고, 클로로포름과 메탄올의 혼합 용매(4/1)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축 건조하고, 잔사를 에테르로 세정하여 1-(2,4-디클로로벤질)-6-(히드라지노카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸(250 mg)을 담황색 분말로서 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6): 2.52(3H,s), 5.64(2H,s), 6.51(1H,d,J=8Hz), 7.34(1H,d,J=8Hz), 7.65(1H,d,J=8Hz), 7.72(1H,d,J=8Hz), 7.90(1H,s).
<제조예 9>
<6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 14에서 얻어진 6-카르복시-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸 (200 mg), tert-부틸알코올(5.7 ml), 디페닐인산아지드(1.54 ml), 트리에틸아민 (1.0 ml) 및 1,4-디옥산(20 ml)의 혼합물을 12시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉한 후, 아세트산에틸로 희석하고 포화 중조수로 3회, 물로 1회 세정하였다. 유기층을 감압하에서 농축 건조하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=200/1)로 정제하여 6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(2.15 g)을 백색 분말로서 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6): 1.42(9H,s), 2.42(3H,s), 5.40(2H,s), 6.44(1H,d,J=8Hz), 7.12 (1H,d,J=8Hz), 7.32(1H,d,J=8Hz), 7.42(1H,d,J=8Hz), 7.49(1H,brs), 7.72(1H,s), 9.27(1H,brs).
<제조예 10>
<6-아미노-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 9에서 얻어진 6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(2.05 g)을 4 N 염화수소/아세트산에틸(20 ml)에 용해하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축 건조하고, 잔사를 클로로포름과 포화 중조수로 분액하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축 건고하여 6-아미노-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(1.52 g)을 백색 분말로서 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6): 2.38(3H,s), 5.32(2H,s), 6.32(1H,s), 6.43(1H,d,J=8Hz), 6.48 (1H,d,J=8Hz), 7.22(1H,d,J=8Hz), 7.33(1H,dd,J=8,2Hz), 7.72(1H,d,J=8Hz).
<제조예 11>
<2-클로로-1-((메탄술포닐옥시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠의 제조>
2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질알코올(2.64 g), 무수 트리에틸아민(2.3 ml)의 무수 디클로로메탄(30 ml) 용액에 질소 기류, 빙냉하에서 메탄술포닐클로라이드 (1.1 ml)를 적가하였다. 그대로 30분간 교반한 후, 반응액을 물, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여액을 농축하여 2-클로로-1-((메탄술포닐옥시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 백색 결정 (3.62 g)으로서 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3): 3.08(3H,s), 5.37(2H,s), 7.58(1H,d,J=8Hz), 7.65(1H,d,J=8Hz), 7.70(1H,s).
<제조예 12>
<4-(아세틸아미노)-3-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)벤조산에틸의 제조>
4-(아세틸아미노)-3-아미노벤조산에틸(700 mg)과 2-클로로-1-((메탄술포닐옥시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(909 mg)으로부터, 용매로서 N,N-디메틸포름아미드를 사용하고, 또한 염기로서 탄산칼륨을 사용한 것 이외는, 제조예 1과 동일한 방법에 의해 4-(아세틸아미노)-3-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)벤조산에틸(915 mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3): 1.33(3H,t,J=7Hz), 2.25(2H,s), 4.31(2H,q,J=8Hz), 4.53(3H,s), 7.33(1H,s), 7.40(1H,d,J=8Hz), 7.46-7.55(3H,m), 7.68(1H,s).
<제조예 13>
<6-카르복시-1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 3 및 5와 동일한 방법을 연속적으로 행함으로써, 제조예 12에서 얻어진 4-(아세틸아미노)-3-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)벤조산에틸 (910 mg)로부터 6-카르복시-1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(777 mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6): 2.51(3H,s), 5.71(2H,s), 6.63(1H,d,J=8Hz), 7.63(2H,t,J=8Hz), 7.82(1H,d,J=8Hz), 8.01(2H,s).
<제조예 14>
(제1 공정)
<4-(아세틸아미노)-3-니트로벤조산에틸의 제조>
4-아미노-3-니트로벤조산에틸(142 g) 및 N,N-디메틸아닐린(110 ml) 및 톨루엔(940 ml)의 혼합물에 빙냉하에서 염화아세틸(62 ml)을 적가하였다. 50 ℃에서 3시간 교반한 후, 냉각하고 물(142 ml)을 첨가하여 반응을 정지하였다. 톨루엔층을 분리하고, 유기층을 희석 염산으로 세정한 후, 물로 세정하였다. 유기층을 약 1/3용량까지 농축하고, 헥산(248 ml)을 첨가하여 결정화시켰다. 결정을 여과 분리하고 헥산으로 세정하여 목적하는 4-(아세틸아미노)-3-니트로벤조산에틸(157.7 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.42(3H,t,J=7.1Hz), 2.33(3H,s), 4.42(2H,q,J=7.1Hz), 8.28 (1H,dd,J=2.1 및 8.9Hz), 8.89(1H,d,J=2.1Hz), 8.91(1H,d,J=8.9Hz), 10.55 (1H,brs).
(제2 공정)
<4-(아세틸아미노)-3-아미노벤조산에틸의 제조>
4-(아세틸아미노)-3-니트로벤조산에틸의 습윤된 결정(45.3 g, 순도 66.2 %), 에탄올(191.6 g), 물(31.9 g), 팔라듐-탄소(담지율 5 %, 함수율 50 %, 3.0 g)의 혼합물을 수소 분위기하에서 40 ℃로 19시간 교반하였다. 촉매를 여과 분리하고, 촉매와 물과 에탄올의 혼합 용매(1/9,30.0 g)로 세정하였다. 여액을 농축하고, 50 ℃에서 t-부틸메틸에테르(33.0 g)를 적가하고, 이 혼합물을 10 ℃까지 냉각하여 결정을 석출시켰다. 결정을 모아 t-부틸메틸에테르(30.0 g)로 세정하고, 감압하에서 60 ℃로 건조함으로써 4-(아세틸아미노)-3-아미노벤조산에틸(18.2 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 1.27(3H,t), 2.05(3H,s), 4.23(2H,q), 5.19(2H,s), 7.13 (1H,d,J=8.2Hz), 7.35(1H,s), 7.47(1H,d,J=8.2Hz), 9.19(1H,s).
(제3 공정)
<4-(아세틸아미노)-3-((2,4-디클로로벤질)아미노)벤조산에틸의 제조>
제조예 1의 방법에 따라, 4-(아세틸아미노)-3-아미노벤조산에틸(40 g), 염화 2,4-디클로로벤질(42.2 g), 탄산칼륨(30 g) 및 요오드화나트륨(8.1 g)으로부터 표제의 화합물(46.8 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3δppm): 1.37(3H,t,J=7.1Hz), 2.23(3H,s), 4.30(2H,q,J=7.1Hz), 4.38 (1H,d,J=5.3Hz), 4.41(2H,d,J=5.7Hz), 7.18(1H,d,J=8.3Hz), 7.31(1H,d,J=8.3Hz), 7.39(1H,d,J=7.3Hz), 7.42(1H,d,J=2.0Hz), 7.46(1H,d,J=8.2Hz), 7.51 (1H,d,J= 8.2Hz)
(제4, 제5 공정)
<6-카르복시-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 3, 이어서 제조 방법 5에 따라, 4-(아세틸아미노)-3-((2,4-디클로로벤질)아미노)-벤조산에틸(40 g)으로부터 1-(2,4-디클로로벤질)-6-(에톡시카르보닐) -2-메틸벤즈이미다졸을 경유하여 표제의 화합물(34.7 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.52(3H,s), 5.62(2H,s), 6.53(1H,d,J=8.5Hz), 7.33 (1H, dd,J=8.5 및 2.1Hz), 7.64(1H,d,J=8.4Hz), 7.74(1H,d,J=2.2Hz), 7.81 (1H,dd,J=8.4 및 1.4Hz), 7.98(1H,s), 12.74(1H,brs).
<제조예 15>
(제1 공정)
<N-t-부틸메탄술폰아미드의 제조>
t-부틸아민(420 g)의 클로로포름(800 ml) 용액에, 빙냉하에서 염화메탄술포닐(229 g)을 90분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉하고, 희석 염산을 첨가하고 산성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층은 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 증류하여 N-t-부틸메탄술폰아미드(244 g)를 백색 고체로서 얻었다. 이것은 즉시 다음 공정에 사용하였다.
(제2 공정)
<N-t-부틸-2-히드록시-1-펜탄술폰아미드의 제조>
질소 분위기하에서 2.0 M 리튬디이소프로필아미드의 헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠 용액(400 ml)을 -45 내지 -50 ℃로 냉각하고, 여기에 N-t-부틸메탄술폰아미드(55.0 g)의 테트라히드로푸란(100 ml) 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 1시간에 걸쳐 5 ℃까지 승온시킨 후, 다시 냉각하고 -65 ℃로 냉각하였다. 여기에 n-부틸알데히드(28.8 g)의 테트라히드로푸란(100 ml) 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 실온까지 서서히 승온하면서 18시간 교반하였다. 빙냉하, 과잉의 희석 염산에 반응액을 넣고 산성으로 하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 고체의 조생성물(90.5 g)을 얻었다. 여기에 헥산(300 ml)을 첨가하여 교반하였다. 결정을 여취하여, 헥산으로 세정한 후, 감압 건조하여 N-t-부틸-2-히드록시-1-펜탄술폰아미드(46.2 g)를 백색 결정으로서 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 0.95(3H,t,J=7.0Hz), 1.39(9H,s), 1.41-1.49(3H,m), 1.60 (1H ,m), 3.15(2H,m), 3.28(1H,d,J=2.1Hz), 4.20(1H,m), 4.48(1H,s).
(제3 공정)
<N-t-부틸-2-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드의 제조>
질소 분위기하, N,N'-카르보닐디이미다졸(123.3 g)과 테트라히드로푸란(500 ml)의 혼합물에 실온하에서 벤조산(92.8 g)을 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, N-t-부틸-2-히드록시-1-펜탄술폰아미드(84.9 g)의 테트라히드로푸란(300 ml) 용액을 15분에 걸쳐 적가하고, 이어서 디아자비시클로운데센 (57.9 g)의 테트라히드로푸란(200 ml) 용액을 35분에 걸쳐 적가한 후, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 넣고, 희석 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 N-t-부틸-2-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드(132.8 g)를 황갈색 오일로서 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 0.96(3H,t,J=7.4Hz), 1.32(9H,s), 1.41-1.49(2H,m), 1.75-1.87(2H,m), 3.30(1H,dd,J=14.7 및 3.8Hz), 3.49(1H,dd,J=14.7 및 7.5Hz), 4.41 (1H,s), 5.63(1H,m), 7.45(2H,t,J=7.7Hz), 7.57(1H,m), 8.05(2H,d,J=8.2Hz).
(제4 공정)
<2-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드의 제조>
N-t-부틸-2-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드(132.8 g)에 트리플루오로아세트산 (200 ml)을 첨가하여 실온에서 32시간 교반하고 감압 농축하였다. 다시 트리플루오로아세트산(100 ml)을 첨가하여 실온에서 16시간 교반한 후, 감압 농축하여 오일상의 물질(165 g)을 얻었다. 이것을 아세트산에틸에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 유기층을 5 % 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 감압 농축하여 2-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드 (92.8.g)를 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 0.97(3H,t,J=6.9Hz), 1.39-1.55(2H,m), 1.73-1.81(1H,m), 1.82-1.91(1H,m), 3.39(1H,dd,J=14.8 및 3.5Hz), 3.52(1H,dd,J=14.8 및 8.2Hz), 5.00(2H,s), 5.67(1H,m), 7.46(2H,t,J=7.8Hz), 7.59(1H,t,J=7.4Hz), 8.05 (2H,dd, J=8.5 및 1.2Hz).
(제5 공정)
<6-((2-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 14에서 얻어진 6-카르복시-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸 (50.3 g) 및 N,N'-카르보닐디이미다졸(48.7 g)을 N,N-디메틸포름아미드(400 ml) 중에 첨가하여 40 ℃에서 30분, 이어서 실온에서 30분간 교반하였다. 2-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드(81.4 g) 및 디아자비시클로운데센(45.7 g)을 적가하여 실온에서 22시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 희석 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 얻어진 오일상 물질(156 g)에 아세토니트릴(100 ml), 이소프로필에테르 (500 ml)를 첨가하여 60 ℃까지 가열한 후, 실온까지 방냉하였다. 석출된 결정을 여취하고, 이것을 아세토니트릴(50 ml) 및 이소프로필에테르(200 ml)의 혼합액으로 세정하였다. 감압 건조시켜 6-((2-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(52.2 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.85(3H,t,J=7.3Hz), 1.31(2H,m), 1.74(2H,q,J=6.4Hz), 2.47(3H,s), 3.93(1H,d,J=15.0Hz), 4.11(1H,dd,J=15.1 및 8.6Hz), 5.41-5.58(3H ,m), 6.36(1H,d,J=8.4Hz), 7.24(2H,t,J=7.7Hz), 7.30(1H,d,J=8.4Hz), 7.45 (1H,t, J=7.4Hz), 7.59(1H,d,J=8.5Hz), 7.74(4H,m), 7.97(1H,s), 12.01(1H,brs).
<제조예 16>
(제1 공정)
<4-펜텐-1-술폰산나트륨의 제조>
5-브로모-1-펜텐(199.74 g), 아황산나트륨(202.67 g) 및 물(650 ml)을 실온에서 첨가한 후, 환류하에 19시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, t-부틸메틸에테르를 첨가하여 분액하였다. 수층을 농축하고, 다시 톨루엔으로 공비 탈수하여 무기물을 함유하는 4-펜텐-1-술폰산나트륨(1)을 백색 고체(387.51 g)로서 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 1.60-1.67(2H,m), 2.05(2H,q,J=7.2Hz), 2.38-2.42 (2H,m), 4.92-5.00(2H,m), 5.72-5.81(1H,m).
(제2 공정)
<4-펜텐-1-술폰산클로라이드의 제조>
4-펜텐-1-술폰산나트륨(199.18 g)에 옥시염화인(570.02 g)을 실온에서 첨가하고 3시간 환류한 후, 빙욕하에서 냉각하였다. 대량의 빙수에 반응액을 서서히 첨가하였다. 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하여 4-펜텐-1-술폰산클로라이드(106.31 g)를 흑갈색 오일로서 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 2.13-2.19(2H,m), 2.28(2H,q,J=6.9Hz), 3.65-3.68(2H,m), 5.10-5.14(2H,m), 5.72-5.81(1H,m).
(제3 공정)
<N-t-부틸-4-펜텐-1-술폰아미드의 제조>
빙욕하, t-부틸아민(289.70 g)의 클로로포름(300 ml) 용액에 4-펜텐-1-술폰산클로라이드(190.85 g)의 클로로포름(30 ml) 용액을 1시간 20분에 걸쳐 적가하였다. 3시간 환류한 후, 냉각하였다. 희석 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압 농축하여 얻은 잔사(261.9 g)를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 아세트산에틸/헥산=1/1)에 의해 정제하여 N-t-부틸-4-펜텐-1-술폰아미드(194.73 g)를 오렌지색 오일로서 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.37(9H,s), 1.89-1.96(2H,m), 2.19(2H,q,J=7.0Hz), 3.01-3.05(2H,m), 4.11(1H,s), 5.03-5.09(2H,m), 5.72-5.81(1H,m).
(제4 공정)
<N-t-부틸-(3-(2-옥시라닐)-1-프로판)술폰아미드의 제조>
N-t-부틸-4-펜텐-1-술폰아미드(194.73 g)의 염화메틸렌(600 ml) 용액에 빙욕하에서 m-클로로과벤조산(214.82 g)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 빙욕하에서 5시간 교반한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. m-클로로과벤조산(55.47 g)을 추가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 여과하여 얻어진 여액에 5 % 아황산수소나트륨 수용액과 포화 식염수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층은 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축함으로써 N-t-부틸-(3-(2-옥시라닐)]-1-프로판술폰아미드(166.61 g)를 담황색 오일로서 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.38(9H,s), 1.50-1.62(1H,m), 1.81-1.91(1H,m), 1.95-2.05 (2H,m), 2.49-2.51(1H,m), 2.76-2.80(1H,m), 2.92-2.96(1H,m), 3.03-3.19(2H,m), 4.23(1H,s).
(제5 공정)
<N-t-부틸-4-히드록시-1-펜탄술폰아미드의 제조>
질소 분위기하, 1.0 M 리튬트리에틸히드로보레이트의 테트라히드로푸란 용액(800 ml)에 -70 내지 -55 ℃에서 N-t-부틸-(3-(2-옥시라닐)-1-프로판)술폰아미드 (83.36 g)의 테트라히드로푸란(200 ml) 용액을 1시간에 걸쳐 적가하고, 1시간 30분간 교반하였다. 빙욕하에서 5 % 염산을 첨가하고, 반응을 정지하였다. 다시 농염산을 첨가하고 반응액을 중화하였다. 반응액을 약 1/2 용량까지 농축하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하여 얻어진 잔사 (92.21 g)에 헥산(400 ml)을 첨가하고, 교반하면서 결정 시드를 첨가하여 정석하였다. 석출된 결정을 여과 분리, 헥산 세정, 감압 건조하여 N-t-부틸-4-히드록시-1-펜탄술폰아미드(57.07 g)를 백색 고체로서 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.22(3H,d,J=6.3Hz), 1.37(9H,s), 1.54-1.62(2H,m), 1.66 (1H,brs), 1.86-2.00(2H,m), 3.09(2H,t,J=7.8Hz), 3.81-3.87(1H,m), 4.19(1H,brs).
(제6 공정)
<N-t-부틸-4-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드의 제조>
질소 분위기하, 벤조산(114.46 g)의 테트라히드로푸란(600 ml) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸(152.07 g)을 빙욕하에서 첨가하고, 1시간 교반하였다. 빙욕하에서 N-t-부틸-4-히드록시-1-펜탄술폰아미드(99.73 g)와 디아자비시클로운데센 (142.78 g)를 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에서, 약 1/2 용량의 테트라히드로푸란을 증류 제거하였다. 빙욕하에서, 반응액을 희석 염산으로 산성화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사(148.18 g)에 헥산 (500 ml)과 t-부틸메틸에테르(25 ml)를 첨가하고, 결정 시드를 첨가하여 정석하였다. 석출된 결정을 여과 분리, 세정(헥산/t-부틸메틸에테르=20/1), 감압 건조하여 N-t-부틸-4-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드(137.89 g)를 담황색 고체로서 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.33(9H,s), 1.37(3H,d,J=6.3Hz), 1.76-1.99(4H,m), 3.03-3.13(2H,m), 4.12(1H,s), 5.17-5.23(1H,m), 7.42-7.46(2H,m), 7.54-7.58(1H,m), 8.02-8.04(2H,m).
(제7 공정)
<4-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드의 제조>
N-t-부틸-4-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드(15.0 g)와 트리플루오로아세트산 (70 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 잔사에 물과 클로로포름을 첨가하고, 교반하면서 수층이 중성이 될 때까지 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조, 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드(11.1 g)를 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.38(3H,d,J=6.2Hz), 1.77-2.05(4H,m), 3.17(2H,m), 4.72 (2H,brs), 5.21(1H,m), 7.44(2H,t), 7.57(1H,t), 8.03(2H,m).
(제8 공정)
<6-((4-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 14에서 얻어진 6-카르복시-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸 (10.2 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(90 ml)에 N,N'-카르보닐디이미다졸(6.60 g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 4-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드(11.1 g) 및 디아자비시클로운데센(6.20 g)을 첨가하여 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사에 에탄올(100 ml)과 물(50 ml)을 첨가하여 균일 용액으로 한 후, 희석 염산을 첨가하여 약 pH 5로 조정하였다. 석출된 결정을 여과 분리하고, 에탄올과 물의 혼합 용액(2/1)으로 세정, 감압 건조함으로써 6-((4-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(15.54 g)을 얻었다. 이것은 즉시 다음 공정에 사용하였다.
<제조예 17>
(제1 공정)
<N-t-부틸-3-히드록시-1-펜탄술폰아미드의 제조>
질소 분위기하, 디이소프로필아민(120 ml)의 테트라히드로푸란(480 ml) 용액에 -60 내지 -50 ℃에서 1.6 Mn-부틸리튬의 헥산 용액(520 ml)을 천천히 첨가하고, 빙욕하에서 1시간 교반하였다. -50 ℃까지 냉각하고, -50 내지 -45 ℃에서 N-t-부틸메탄술폰아미드(60.0 g)의 테트라히드로푸란(100 ml) 용액을 45분에 걸쳐 적가하였다. 1시간에 걸쳐 0 ℃까지 승온시키고, 보다 빙욕하에서 45분간 교반하였다. -40 ℃까지 냉각하고, 부틸렌옥시드(42.9 g)의 테트라히드로푸란(50 ml) 용액을 -40 내지 -30 ℃에서 첨가하였다. 천천히 실온까지 승온하고, 하룻밤 교반하였다. 빙욕하에서 물을 첨가하여 반응을 정지하고, 희석 염산으로 산성화한 후, 테트라히드로푸란층을 분리하였다. 수층은 클로로포름으로 추출하였다. 테트라히드로푸란층 및 클로로포름층은 각각 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사에 t-부틸메틸에테르(89 g)를 첨가하고, 보다 헥산(200 ml)을 첨가하여 결정화시켰다. 결정을 여과 분리하고, 소량의 t-부틸메틸에테르와 헥산의 혼합액(1/2)으로 세정한 후, 감압 건조함으로써 N-t-부틸-3-히드록시-1-펜탄술폰아미드(60.6 g)를 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 0.97(3H,t,J=7.4Hz), 1.38(9H,s), 1.46-1.57(2H,m), 1.80 (1H,d,J=5.1Hz), 1.81-1.89(1H,m), 2.00-2.07(1H,m), 3.14-3.30(2H,m), 3.68 (1H, m), 4.20(1H,s).
(제2 공정)
<N-t-부틸-3-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드의 제조>
질소 분위기하, 벤조산(67.7 g)의 테트라히드로푸란(400 ml) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸(90.0 g)을 빙욕하에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 실온하에서 N-t-부틸-3-히드록시-1-펜탄술폰아미드(59.0 g)를 첨가하고, 이어서 빙욕하에서 디아자비시클로운데센(84.5 g)을 첨가하였다. 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에서 약 1/2 용량의 테트라히드로푸란을 증류 제거하였다. 빙욕하에서 반응액을 희석 염산으로 산성화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨으로 세정하였다. 석출된 고체를 여과 분리하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 용매를 증류 제거하여 N-t-부틸-3-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드(90.42 g)를 유상물로서 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 0.97(3H,t,J=7.5Hz), 1.33(9H,s), 1.67-1.81(2H,m), 2.13-2.26(2H,m), 3.12(2H,m), 4.66(1H,s), 5.15(1H,m), 7.44(2H,m), 7.56(1H,m), 8.01-8.04(2H,m).
(제3 공정)
<3-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드의 제조>
N-t-부틸-3-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드(90.4 g)와 트리플루오로아세트산 (200 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에서 트리플루오로아세트산을 증류 제거하고, 잔사에 물과 클로로포름을 첨가하여 격렬히 교반하면서 수층이 중성을 나타낼 때까지 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산에틸= 2/1 내지 1/1)로 정제함으로써 3-벤조일옥시-1- 펜탄술폰아미드(60.6 g)를 유상물로서 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 0.99(3H,t,J=7.5Hz), 1.77(2H,m), 2.26(2H,m), 3.22 (2H,t, J=8.0Hz), 4.77(2H,s), 5.19(1H,m), 7.46(2H,t), 7.59(1H,t), 8.04 (2H,dd,J=1.3 및 8.3Hz).
(제4 공정)
<6-((3-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸·나트륨염의 제조>
제조예 14에서 얻어진 6-카르복시-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸 (19.65 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(150 ml)에 N,N'-카르보닐디이미다졸(10.48 g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 3-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드(21.0 g) 및 디아자비시클로운데센(9.40 g)을 첨가하여 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사에 메탄올과 물을 첨가하여 균일 용액으로 한 후, 희석 염산을 첨가하여 약 pH 6으로 조정하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 4시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 분리, 물 세정, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압 건조함으로써 6-((3-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸·나트륨염(18.90 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.83(3H,t,J=7.1Hz), 1.64(2H,m), 1.99(2H,m), 2.47 (3H,m), 3.09(2H,m), 5.03(1H,m), 5.51(2H,s), 6.40(1H,d,J=8.3Hz), 7.28 (1H,d, J=8.1Hz), 7.49(3H,m), 7.63(1H,t), 7.70(1H,s), 7.85(2H,m), 7.94 (2H,d,J= 7.5Hz).
<실시예 1>
<1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(13)의 합성>
제조예 5에서 얻어진 6-카르복시-1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-2-메틸벤즈이미다졸(0.413 g)의 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸(0.324 g)을 한번에 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 이어서, 1-펜탄술폰아미드 (0.302 g)와 디아자비시클로운데센(0.304 g)을 첨가하여 100 ℃에서 6.5시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 식염수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 메탄올/클로로포름=1/19), 이어서 헥산/아세트산에틸(2/3)로부터 재결정함으로써, 목적하는 1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(13)(0.142 g)을 얻었다.
[화합물(13)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.76(3H,t,J=7.3Hz), 1.22(2H,m), 1.33(2H,m), 1.65 (2H, m), 2.65(3H,s), 3.47(2H,t,J=7.7Hz), 5.74(2H,s), 7.64(2H,m), 7.76(2H,m), 7.92 (1H,d,J=8.2Hz), 8.09(1H,d,J=8.2Hz), 8.23(1H,d,J=1.2Hz), 9.27(1H,s), 11.86 (1H,brs).
IR(Nujol): 1674 cm-1.
mp: 209-212 ℃.
<실시예 2>
<1-((4-클로로이소퀴놀린-3-일)메틸)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(14)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 6에서 얻어진 카르복실산과 1-펜탄술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(14)을 얻었다.
[화합물(14)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.76(3H,t,J=7.3Hz), 1.22(2H,m), 1.31(2H,m), 1.64 (2H, m), 2.56(3H,s), 3.45(2H,t,J=7.9Hz), 5.92(2H,s), 7.62(1H,d,J=7.5Hz), 7.75 (1H, m), 7.80(1H,t,J=7.7Hz), 8.00(1H,t,J=7.7Hz), 8.10(1H,s), 8.16 (1H,d,J=8.1Hz), 8.27(1H,d,J=8.5Hz), 9.12(1H,s), 11.84(1H,brs).
IR(Nujol): 1677 cm-1.
mp: 209-210 ℃.
<실시예 3>
<1-((1-브로모나프탈렌-2-일)메틸)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(15)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 7에서 얻어진 카르복실산과 1-펜탄술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(15)을 얻었다.
[화합물(15)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.78(3H,t,J=7.3Hz), 1.19-1.28(2H,m), 1.28-1.35 (2H,m), 1.61-1.68(2H,m), 2.51(3H,s), 3.47(2H,t,J=7.8Hz), 5.81(2H,s), 6.51 (1H,d,J= 8.6Hz), 7.63(1H,t,J=7.7Hz), 7.71(1H,d,J=8.5Hz), 7.75(1H,t,J=7.2Hz), 7.82(1H, d,J=8.4Hz), 7.86(1H,d,J=8.6Hz), 7.95(1H,d,J=8.1Hz), 8.15(1H,s), 8.31 (1H,d, J=8.6Hz), 12.15(1H,s).
IR(Nujol): 1688 cm-1.
mp: 260-263 ℃.
<실시예 4>
<1-(2,4-디클로로벤질)-6-((2-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(16)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 14에서 얻어진 카르복실산과 (2-히드록시-1-펜탄)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(16)을 얻었다.
[화합물(16)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.82(3H,t,J=7.3Hz), 1.22-1.51(4H,m), 2.49(3H,s), 3.51 (1H,dd,J=14.5 및 4.1Hz), 3.61(1H,dd,J=14.5 및 7.3Hz), 3.95(1H,m), 4.91 (1H, m), 5.58(2H,s), 6.43(1H,d,J=8.4Hz), 7.32(1H,dd,J=8.4 및 2.1Hz), 7.68 (1H,d,J= 8.5Hz), 7.77(1H,m), 7.80(1H,d,J=8.4Hz), 8.10(1H,s), 11.77(1H,brs).
1H-NMR(CD2Cl2,δppm): 0.90(3H,t,J=7Hz), 1.30-1.80(4H,m), 2.56(3H,s), 3.6-3.7 (3H,m), 5.43(2H,s), 6.37(1H,d,J=8Hz), 7.12(1H,dd,J=8 및 2Hz), 7.52 (1H,d,J= 2Hz), 7.69(1H,dd,J=8 및 2Hz), 7.76-7.79(2H,m).
IR(Nujol): 1684, 1670 cm-1.
Mass: m/e 484(M+1).
mp: 228-230 ℃.
<실시예 4-2>
<1-(2,4-디클로로벤질)-6-((2-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸의 합성(16)>
제조예 15에서 얻어진 6-((2-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(10.00 g)을 메탄올(450 ml)과 함께 가열하여 용해시키고, 그 후 실온까지 냉각하였다. 이 용액에 10 % 수산화나트륨 수용액(7 ml)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 보다 10 % 수산화나트륨 수용액(13.4 ml)을 첨가하여 50 ℃에서 80분간 가열 교반하였다. 반응액을 빙냉하면서, 1 규정염산(약 50 ml)을 천천히 첨가하여 pH 4 내지 5로 조정하고, 감압하에서 메탄올(약 300 ml)을 증류 제거하였다. 농축된 반응액(약 150 ml)을 빙냉하고 석출된 결정을 여취하여, 물(50 ml) 및 클로로포름(50 ml)으로 차례로 세정하였다. 결정을 감압하에서 가열하여 건조시킨 후, 아세톤(450 ml)을 첨가하여 30분간 환류시키고, 다시 빙온까지 냉각하여 결정을 여취하였다. 이것을 감압하에서 가열 건조하고, 무색 분말상 결정으로서 1-(2,4-디클로로벤질)-6-((2-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(16)(6.69 g)을 얻었다.
[화합물(16)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.82(3H,t,J=7.2Hz), 1.26-1.46(4H,m), 2.49(3H,s), 3.51 (1H,dd,J=14.5 및 4.1Hz), 3.61(1H,dd,J=14.5 및 7.3Hz), 3.96(1H,brs), 4.91(1H ,brs), 5.58(2H,s), 6.43(1H,d,J=8.4Hz), 7.32(1H,dd,J=8.4 및 1.8Hz), 7.68(1H,d, J=8.4Hz), 7.75(1H,d,J=1.1Hz), 7.80(1H,d,J=8.4Hz), 8.10(1H,s), 11.77 (1H,brs).
IR(Nujol): 1684 cm-1.
mp: 224.0-224.4 ℃.
<실시예 5>
<1-(2,4-디클로로벤질)-6-((4-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(17)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 14에서 얻어진 카르복실산과 (4-히드록시-1-펜탄)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(17)을 얻었다.
[화합물(17)의 물성]
1H-NMR(CD2Cl2,δppm): 1.15(3H,t,J=7Hz), 1.55(2H,m), 1.90(2H,m), 2.58(3H,s), 3.60(2H,m), 3.80(1H,m), 5.44(2H,s), 6.37(1H,d,J=8Hz), 7.12(1H,dd,J=8 및 2Hz), 7.52(1H,d,J=2Hz), 7.70(1H,dd,J=8 및 2Hz), 7.76-7.79(2H,m), 8.40(1H,brs).
1NMR(DMSO-d6,δppm): 0.99(3H,d,J=6.2Hz), 1.37-1.47(2H,m), 1.66-1.80(2H,m), 2.49(3H,s), 3.50(1H,t,J=7.8Hz), 3.55(1H,m), 5.58(2H,s), 6.43(1H,d,J=8.3Hz), 7.32(1H,dd,J=8.4 및 2.1Hz), 7.67(1H,d,J=8.4Hz), 7.75(1H,d,J=2.0Hz), 7.80 (1H,d,J=8.4Hz), 8.10(1H,s), 11.84(1H,brs).
IR(Nujol): 1694 cm-1.
mp: 186.7-187.6 ℃.
Mass: m/e 484(M+1).
<실시예 5-2>
<1-(2,4-디클로로벤질)-6-((4-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(17)의 합성>
제조예 16에서 얻어진 6-((4-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-메틸벤즈이미다졸(15.0 g), 수산화나트륨(4.08 g), 에탄올(80 ml)과 물(120 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 염산으로 중화한 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 2회 물 세정하고, 건조, 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세톤(50 ml)과 디에틸에테르(75 ml)를 첨가하였다. 석출된 결정을 여과 분리하고, 디에틸에테르로 세정하고, 건조함으로써 백색 결정(4.2 g)을 얻었다. 동일한 방법을 반복하여 6-((4-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-메틸벤즈이미다졸(5.0 g)로부터, 동일하게 백색 결정(3.0 g)을 얻었다. 결정을 합쳐(7.2 g), 아세톤과 물의 혼합 용매(아세톤/물= 9/1, 150 ml)을 첨가하여 60 ℃로 가열하고, 결정을 용해시켰다. 60 ℃에서 물(400 ml)을 첨가하여 1시간 교반한 후, 실온까지 천천히 냉각하였다. 석출된 결정을 여과 분리, 건조함으로써 1-(2,4-디클로로벤질)-6-((4-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(17)(6.2 g)을 얻었다.
[화합물(17)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.99(3H,d,J=6.2Hz), 1.37-1.47(2H,m), 1.66-1.80 (2H,m), 2.49(3H,s), 3.50(1H,t,J=7.8Hz), 3.55(1H,m), 5.58(2H,s), 6.43 (1H,d,J=8.3Hz), 7.32(1H,dd,J=8.4 및 2.1Hz), 7.67(1H,d,J=8.4Hz), 7.75 (1H,d,J=2.0Hz), 7.80 (1H,d,J=8.4Hz), 8.10(1H,s), 11.84(1H,brs).
IR(Nujol): 1694 cm-1.
mp: 186.7-187.6 ℃.
<실시예 6>
<1-(2,4-디클로로벤질)-6-((3-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(18)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 14에서 얻어진 카르복실산과 (3-히드록시-1-펜탄)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(18)을 얻었다.
[화합물(18)의 물성]
1H-NMR(CD2Cl2,δppm): 0.92(3H,t,J=7Hz), 1.40-1.90(4H,m), 2.57(3H,s), 3.6-3.8 (3H,m), 5.44(2H,s), 6.36(1H,d,J=8Hz), 7.11(1H,dd,J=8 및 2Hz), 7.53 (1H,d, J=2Hz), 7.69(1H,dd,J=8 및 2Hz), 7.76-7.79(2H,m), 8.40(1H,brs).
1NMR(DMSO-d6,δppm): 0.80(3H,t,J=7.3Hz), 1.25-1.40(2H,m), 1.64(1H,m), 1.79(1H ,m), 2.49(3H,s), 3.37-3.48(1H,m), 3.58(1H,m), 4.64(1H,m), 5.58(2H,s), 6.43 (1H,d,J=8.4Hz), 7.32(1H,d,J=8.3Hz), 7.67(1H,d,J=8.3Hz), 7.75(1H,s), 7.80 (1H ,d,J=8.3Hz), 8.09(1H,s), 11.85(1H,brs).
IR(Nujol): 1694 cm-1.
mp: 205.5-206.0 ℃.
Mass: m/e 484(M+1).
<실시예 6-2>
<1-(2,4-디클로로벤질)-6-((3-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(18)의 합성>
제조예 17에서 얻어진 6-((3-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸·나트륨염(15.55 g, 25.47 mmol)에 수산화나트륨(2.03 g) 수용액(65 ml)과 메탄올(105 ml)을 첨가하고, 60 ℃에서 6.5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 내려 염산으로 중화(pH 5)하고, 클로로포름으로 추출하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 고체를 물(50 ml)과 메탄올(160 ml)의 혼합용매에 가열하에서 용해하였다. 감압하에서 약 1/2 용량의 메탄올을 증류 제거하여 얻어진 용액을 하룻밤 방치하고, 석출된 결정을 여과 분리, 건조함으로써 1-(2,4-디클로로벤질)-6-((3-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(18)(9.00 g)을 얻었다.
[화합물(18)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.80(3H,t,J=7.3Hz), 1.25-1.40(2H,m), 1.64(1H,m), 1.79 (1H,m), 2.49(3H,s), 3.37-3.48(1H,m), 3.58(1H,m), 4.64(1H,m), 5.58(2H,s), 6.43 (1H,d,J=8.4Hz), 7.32(1H,d,J=8.3Hz), 7.67(1H,d,J=8.3Hz), 7.75(1H,s), 7.80 (1H, d,J=8.3Hz), 8.09(1H,s), 11.85(1H,brs).
IR(Nujol): 1694 cm-1.
mp: 205.5-206.0 ℃.
<실시예 7>
<1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-(((E)-1-펜트-1-엔)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(19)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 14에서 얻어진 카르복실산과 (1-펜트-1-엔)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(19)을 얻었다.
[화합물(19)의 물성]
1H-NMR(CD3OD,δppm): 0.85(3H,t,J=7.4Hz), 1.44(2H,m), 2.18(2H,m), 2.51 (3H,s), 5.52(2H,s), 6.48(1H,d,J=8.4Hz), 6.59(1H,m), 6.91(1H,m), 7.14 (1H,dd,J=8.4 및 2.2Hz), 7.51(1H,d,J=2.0Hz), 7.61(1H,d,J=8.5Hz), 7.73 (1H,dd,J=8.5 및 1.6Hz), 7.87(1H,s).
IR(Nujol): 1674 cm-1.
mp: 243-245 ℃.
<실시예 8>
<6-(벤젠술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(20)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 14에서 얻어진 카르복실산과 벤젠술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(20)을 얻었다.
[화합물(20)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6): 2.50(3H,s), 5.58(2H,s), 6.41(1H,d,J=8.5Hz), 7.31 (1H,d,J= 8.4Hz), 7.59-7.76(6H,m), 7.98(2H,d,J=7.9Hz), 8.06(1H,s), 12.38 (1H,brs).
IR: 1684 cm-1.
mp: 230.5-234.0 ℃.
<실시예 9>
<6-(N'-부탄술포닐히드라지노카르보닐)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(21)의 합성>
제조예 8에서 얻어진 1-(2,4-디클로로벤질)-6-(히드라지노카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸(246 mg)과 트리에틸아민(0.196 ml)을 건조 디클로로메탄(5.0 ml)에 용해하고, 실온에서 n-부탄술포닐클로라이드를 적가하였다. 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 클로로포름과 물로 분액하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축 건고하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올= 30/1)로 정제하고, 보다 아세트산에틸로부터 결정화하여 6-(부탄술포닐히드라지노카르보닐)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(21)(76 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
[화합물(21)의 물성]
mp: 208-210 ℃.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.97(3H,t,J=6Hz), 1.53(2H,m), 1.92(2H,m), 2.60(3H,s), 3.55 (2H,t,J=Hz), 5.42(2H,s), 6.30(1H,d,J=8Hz), 7.10(1H,d,J=8Hz), 7.52(1H,s), 7.72 (1H,s), 7.84(2H,s).
<실시예 10>
<6-((n-부틸아미노술포닐)카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(22)의 합성>
제조예 8과 동일하게 하여, 6-카르복시-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(200 mg)과 N-(n-부틸)술파미드(182 mg)로부터 6-((n-부틸아미노술포닐)카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(22)(271 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
[화합물(22)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6): 0.78(3H,t,J=6Hz), 1.24(2H,m), 1.42(2H,m), 2.52(3H,s), 2.90 (2H,m), 5.59(2H,s), 6.48(1H,d,J=8Hz), 7.33(1H,d,J=8Hz), 7.64-7.83(4H,m), 8.08 (1H,s).
<실시예 11>
<1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-[N'-(4-메틸페닐술포닐)우레이도]벤즈이미다졸(23)의 합성>
제조예 10에서 얻어진 6-아미노-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸 (60 mg)을 건조 1,4-디옥산(1.0 ml)에 용해하고, (4-메틸페닐술포닐)이소시아네이트(46 mg)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 석출 결정을 여취하여 1,4-디옥산으로 세정하고, 1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-[N'-(4-메틸페닐술포닐)우레이도]벤즈이미다졸(23)(95 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
[화합물(23)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6): 2.37(3H,s), 2.42(3H,s), 5.42(2H,s), 6.46(1H,d,J=8Hz), 7.00 (1H,d,J=8Hz), 7.29(1H,d,J=8Hz), 7.35-7.47(4H,m), 7.70(1H,s), 7.80 (2H,d,J= 8Hz), 8.76(1H,s).
<실시예 12>
<1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-(N'-페닐우레이도)벤즈이미다졸(24)의 합성>
실시예 11과 동일하게 하여, 6-아미노-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(157 mg)과 페닐이소시아네이트(0.06 ml)로부터 1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-(N'-페닐우레이도)벤즈이미다졸(24)(177 mg)을 얻었다.
[화합물(24)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6): 2.44(3H,s), 5.44(2H,s), 6.50(1H,d,J=8Hz), 6.93(1H,t,J=8Hz), 7.08(1H,d,J=8Hz), 7.25(2H,t,J=8Hz), 7.34(1H,d,J=8Hz), 7.41(2H,d,J=8Hz), 7.49 (1H,d,J=8Hz), 7.59(1H,s), 7.75(1H,s), 8.58(1H,s), 8.67(1H,s).
<실시예 13>
<1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(25)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 13에서 얻어진 6-카르복시-1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(200 mg)과 1-펜탄술폰아미드 (123 mg)로부터 1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(25)(210 mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
[화합물(25)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6): 0.90(3H,t,J=8Hz), 1.20-1.40(4H,m), 1.62-1.72(2H,m), 2.50 (3H,s), 3.49(2H,t,J=8Hz), 5.70(2H,s), 6.56(1H,d,J=8Hz), 7.62(1H,d,J=8Hz), 7.70(1H,d,J=8Hz), 7.82(1H,d,J=8Hz), 8.13(1H,s), 8.12(1H,s).
Mass(ESI): m/z 500(M-H).
<실시예 14>
<1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-6-(((E)-1-펜트-1-엔)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(26)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 13에서 얻어진 6-카르복시-1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(200 mg)과 (1-펜트-1-엔)술폰아미드(121 mg)로부터 1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-6-(((E)-1-펜트-1-엔)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(26)(192 mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
[화합물(26)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6): 0.84(3H,t,J=8Hz), 1.36-1.49(2H,m), 2.21(2H,q,J=7Hz), 2.50 (3H ,s), 5.67(2H,s), 6.54(1H,d,J=8Hz), 6.73(1H,d,J=14Hz), 6.80-6.90(1H,m), 7.60 (1H,d,J=8Hz), 7.68(1H,d,J=8Hz), 7.78(1H,d,J=8Hz), 8.00(1H,s), 8.07 (1H,s).
Mass(ESI): m/z 498(M-H).
<실시예 15>
<1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-((E)-2-페닐에테닐술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(27)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 14에서 얻어진 카르복실산과 (E)-2-페닐에테닐술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(27)을 얻었다.
[화합물(27)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.48(3H,s), 5.57(2H,s), 6.42(1H,d,J=8.4Hz), 7.31 (1H,d, J=8.4Hz), 7.41-7.52(4H,m), 7.61-7.68(2H,m), 7.72-7.82(4H,m), 8.11(1H,s), 12 .17(1H,brs).
IR(Nujol): 1674 cm-1.
mp: 291-293 ℃.
<제조예 18>
(제1 공정)
<4-(아세틸아미노)-3-((2-클로로-4-페닐벤질)아미노)벤조산에틸의 제조>
제조예 1의 방법에 따라, 4-(아세틸아미노)-3-아미노벤조산에틸(2.22 g), 브롬화 2-클로로-4-페닐벤질(3.37 g) 및 탄산칼륨(1.66 g)으로부터 표제의 화합물 (3.10 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.36(3H,t,J=7.1Hz), 1.92(1H,brs), 2.23(3H,s), 4.2-4.6 (5H,m), 7.37(1H,t,J=7.3Hz), 7.41-7.58(9H,m), 7.64(1H,s).
(제2, 제3 공정)
<6-카르복시-1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 3, 이어서 제조예 5의 방법에 따라, 4-(아세틸아미노)-3-((2-클로로-4-페닐벤질)아미노)벤조산에틸(3.00 g)로부터 1-(2-클로로-4-페닐벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸을 경유하여 표제의 화합물(2.50 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.68(3H,s), 7.76(2H,s), 6.79(1H,d,J=8.1Hz), 7.38 (1H,t, J=7.2Hz), 7.45(2H,t), 7.56(1H,dd,J=1.7 및 8.1Hz), 7.67(2H,d,J=7.4Hz), 7.76 (1H,d,J=8.5Hz), 7.86(1H,d,J=1.7Hz), 7.93(1H,d,J=8.5Hz), 13.0(1H,brs).
<실시예 16>
<1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(28)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 18에서 얻어진 카르복실산과 1-펜탄술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(28)을 얻었다.
[화합물(28)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.80(3H,t,J=7.3Hz), 1.20-1.28(2H,m), 1.31-1.38 (2H,m), 1.63-1.71(2H,m), 2.54(3H,s), 3.49(2H,t,J=7.7Hz), 5.65(2H,s), 6.50 (1H,d,J= 8.2Hz), 7.39(1H,t,J=7.1Hz), 7.46(2H,t,J=7.6Hz), 7.54(1H,dd,J=8.0 및 1.6Hz), 7.66(2H,d,J=7.5Hz), 7.70(1H,d,J=8.6Hz), 7.81(1H,dd,J=8.5 및 1.3Hz), 7.87(1H, d,J=1.8Hz), 8.15(1H,s), 11.89(1H,s).
IR(Nujol): 1683 cm-1.
mp: 210-212.5 ℃.
<실시예 17>
<1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-(((E)-1-펜트-1-엔)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(29)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 18에서 얻어진 카르복실산과 (1-펜트-1-엔)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(29)을 얻었다.
[화합물(29)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.84(3H,t,J=7.3Hz), 1.38-1.47(2H,m), 2.2 1(2H,quartet, J=7.0Hz), 2.52(3H,s), 5.63(2H,s), 6.47(1H,d,J=8.1Hz), 6.75 (1H,d,J=15.2Hz), 6.82-6.88(1H,m), 7.38(1H,t,J=7.2Hz), 7.45(2H,t,J=7.6Hz), 7.52(1H,d,J=8.0Hz), 7.65(2H,d,J=7.8Hz), 7.68(1H,d,J=8.6Hz), 7.78 (1H,d,J=8.6Hz), 7.86(1H,s), 8.12 (1H,s), 12.00(1H,brs).
IR(Nujol): 1672 cm-1.
mp: 234-235 ℃.
<실시예 18>
<1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(30)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 18에서 얻어진 카르복실산과 4-메틸벤젠술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(30)을 얻었다.
[화합물(30)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.35(3H,s), 2.51(3H,s), 5.63(2H,s), 6.46 (1H,d,J= 8.1Hz), 7.37-7.40(3H,m), 7.45(2H,t,J=7.6Hz), 7.51(1H,dd,J=8.0 및 1.6Hz), 7.63-7.67(3H,m), 7.72(1H,dd,J=8.5 및 1.4Hz), 7.83-7.87(3H,m), 8.08 (1H,d,J= 1.2Hz), 12.33(1H,brs).
IR(Nujol): 1682 cm-1.
mp: 251.8-252.3 ℃.
<실시예 19>
<1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-((E)-2-페닐에테닐술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(31)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 18에서 얻어진 카르복실산과 ((E)-2-페닐에테닐)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(31)을 얻었다.
[화합물(31)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.52(3H,s), 5.63(2H,s), 6.46(1H,d,J=8.1Hz), 7.36-7.47 (6H,m), 7.50(1H,s), 7.51(1H,d,J=8.7Hz), 7.60(1H,d,J=15.5Hz), 7.64 (2H,d,J= 8.6Hz), 7.67(1H,d,J=8.6Hz), 7.73(2H,d,J=6.9Hz), 7.80(1H,d,J=8.6Hz), 7.85(1H ,s), 8.15(1H,s), 12.15(1H,brs).
IR(Nujol): 1677 cm-1.
mp: 267-268 ℃.
<실시예 20>
<1-(2-클로로-4-페닐벤질)-6-((5-클로로티오펜-2-일)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(32)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 18에서 얻어진 카르복실산과 (5-클로로티오펜-2-일)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(32)을 얻었다.
[화합물(32)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.61(3H,s), 5.71(2H,s), 6.63(1H,d,J=7.8Hz), 7.16 (1H,d, J=4.0Hz), 7.38(1H,t,J=7.2Hz), 7.45(2H,t,J=7.6Hz), 7.53(1H,d,J=8.1Hz), 7.56(1H ,brs), 7.66(2H,d,J=8.6Hz), 7.70(1H,d,J=8.6Hz), 7.86(1H,d,J=1.5Hz), 7.89(1H,d, J=8.4Hz), 8.13(1H,s).
IR(Nujol): 1691 cm-1.
mp: 292-293 ℃.
<제조예 19>
(제1 공정)
<4-(아세틸아미노)-3-((4-브로모-2-클로로벤질)아미노)벤조산에틸의 제조>
제조예 1의 방법에 따라, 4-(아세틸아미노)-3-아미노벤조산에틸(2.22 g), 브롬화 4-브로모-2-클로로벤질(2.60 g), 및 탄산칼륨(1.66 g)으로부터 표제의 화합물 (3.00 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 1.23(3H,d,J=7.1Hz), 2.10(3H,s), 4.18(2H,q,J=7.1Hz), 4.39(2H,d,J=5.8Hz), 6.05(1H,t,J=5.8Hz), 6.89(1H,d,J=1.7Hz), 7.19(1H,dd,J=1.7 및 8.2Hz), 7.35(1H,d,J=8.3Hz), 7.40(1H,d,J=8.2Hz), 7.50(1H,dd,J=1.8 및 8.3 Hz), 7.75(1H,d,J=1.7Hz), 9.38(1H,s).
(제2, 제3 공정)
<1-(4-브로모-2-클로로벤질)-6-카르복시-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 3, 이어서 제조예 5의 방법에 따라, 4-(아세틸아미노)-3-((4-브로모-2-클로로벤질)아미노)벤조산에틸(3.00 g)로부터 1-(4-브로모-2-클로로벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸을 경유하여 표제의 화합물(2.03 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.50(3H,s), 5.58(2H,s), 6.45(1H,d,J=8.4Hz), 7.45 (1H,dd,J=2.0 및 8.4Hz), 7.63(1H,d,J=8.4Hz), 7.80(1H,dd,J=1.4 및 8.4Hz), 7.84 (1H,d,J=2.0Hz), 7.97(1H,d,J=1.4Hz), 12.7(1H,brs).
<실시예 21>
<1-(4-브로모-2-클로로벤질)-2-메틸-6-(((E)-1-펜트-1-엔)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(33)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 19에서 얻어진 카르복실산과 (1-펜트-1-엔)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(33)을 얻었다.
[화합물(33)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.85(3H,t,J=7.3Hz), 1.40-1.47(2H,m), 2.22 (2H,quartet, J=7.0Hz), 2.48(3H,s), 5.55(2H,s), 6.34(1H,d,J=8.4Hz), 6.75(1H,d,J=15.2Hz), 6.82-6.88(1H,m), 7.44(1H,d,J=8.4Hz), 7.66(1H,d,J=8.4Hz), 7.77(1H,d,J=8.4Hz), 7.85(1H,s), 8.06(1H,s), 11.95(1H,brs).
IR(Nujol): 1678 cm-1.
mp: 254-255 ℃.
<실시예 22>
<1-(4-브로모-2-클로로벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(34)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 19에서 얻어진 카르복실산과 (4-메틸벤젠)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(34)을 얻었다.
[화합물(34)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.37(3H,s), 2.47(3H,s), 5.54(2H,s), 6.32 (1H,d,J= 8.4Hz), 7.40(2H,d,J=8.2Hz), 7.43(1H,dd,J=8.5 및 1.8Hz), 7.63 (1H,d,J= 8.5Hz), 7.71(1H,d,J=8.4Hz), 7.84-7.88(3H,m), 8.04(1H,s), 12.31 (1H,brs).
mp: 245-246 ℃.
<실시예 23>
<1-(4-브로모-2-클로로벤질)-2-메틸-6-((E)-2-페닐에테닐술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(35)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 19에서 얻어진 카르복실산과 ((E)-2-페닐에테닐)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(35)을 얻었다.
[화합물(35)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.47(3H,s), 5.54(2H,s), 6.34(1H,d,J=8.4Hz), 7.41-7.45 (4H,m), 7.48(1H,d,J=15.5Hz), 7.62(1H,d,J=15.4Hz), 7.65(1H,d,J=8.5Hz), 7.75 (2H,d,J=7.8Hz), 7.79(1H,d,J=8.6Hz), 7.85(1H,d,J=1.8Hz), 8.10(1H,s), 12.18 (1H ,brs).
IR(Nujol): 1672 cm-1.
mp: 292.5-293.5 ℃.
<실시예 24>
<1-(4-브로모-2-클로로벤질)-6-((5-클로로티오펜-2-일)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(36)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 19에서 얻어진 카르복실산과 (5-클로로티오펜-2-일)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(36)을 얻었다.
[화합물(36)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.55(3H,s), 5.62(2H,s), 6.48(1H,d,J=8.5Hz), 7.18 (1H,d,J=4.0Hz), 7.44(1H,dd,J=8.3 및 1.8Hz), 7.57(1H,s), 7.68(1H,d,J=8.6Hz), 7.85-7.88(2H,m), 8.07(1H,s).
IR(Nujol): 1692 cm-1.
mp: 308-309 ℃.
<제조예 20>
(제1, 제2, 제3 공정)
<1-(4-(벤질옥시벤질)-2-클로로벤질)-6-카르복시-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 1, 제조예 3, 이어서, 제조예 5의 방법에 따라, 4-(아세틸아미노)-3-아미노벤조산에틸(0.74 g), 염화 4-(벤질옥시벤질)-2-클로로벤질(1.07 g), 탄산칼륨 (0.55 g) 및 요오드화나트륨(0.25 g)으로부터 4-(아세틸아미노)-3-((4-(벤질옥시벤질)-2-클로로벤질)아미노)벤조산에틸 및 1-(4-(벤질옥시벤질)-2-클로로벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸을 경유하여 표제의 화합물(0.50 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.55(3H,s), 5.09(2H,s), 5.55(2H,s), 6.62(1H,d,J=8.8Hz), 6.92(1H,dd,J=2.2 및 8.8Hz), 7.22(1H,d,J=2.2Hz), 7.29-7.42 (5H,m), 7.63(1H,d, J=8.8Hz), 7.80(1H,dd,J=1.3 및 8.8Hz), 7.97(1H,s), 12.76 (1H,brs).
<실시예 25>
<1-(4-벤질옥시-2-클로로벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(37)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 20에서 얻어진 카르복실산과 1-펜탄술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(37)을 얻었다.
[화합물(37)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.81(3H,t,J=7.2Hz), 1.22-1.38(4H,m), 1.64-1.72 (4H,m), 2.49(3H,s), 3.49(2H,t,J=7.7Hz), 5.09(2H,s), 5.51(2H,s), 6.46 (1H,d,J=8.7Hz), 6.90(1H,dd,J=8.7 및 2.5Hz), 7.24(1H,d,J=2.5Hz), 7.31 (1H,t,J=7.0Hz), 7.34-7.42(4H,m), 7.66(1H,d,J=8.4Hz), 7.79(1H,d,J=8.4Hz), 8.09 (1H,s), 11.88(1H ,brs).
IR(Nujol): 1681 cm-1.
mp: 190.5-191.5 ℃.
<실시예 26>
<1-(4-벤질옥시-2-클로로벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(38)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 20에서 얻어진 카르복실산과 (4-메틸벤젠)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(38)을 얻었다.
[화합물(38)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.37(3H,s), 2.47(3H,s), 5.08(2H,s), 5.49(2H,s), 6.43 (1H,d,J=8.7Hz), 6.88(1H,dd,J=8.7 및 2.5Hz), 7.23(1H,d,J=2.6Hz), 7.30-7.42(7H ,m), 7.61(1H,d,J=8.5Hz), 7.70(1H,dd,J=8.5 및 1.6Hz), 7.85(2H,d,J=8.3Hz), 8.02 (1H,s), 12.35(1H,brs).
IR(Nujol): 1710 cm-1.
mp: 235.5-236.5 ℃.
<실시예 27>
<6-((5-브로모티오펜-2-일)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(39)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 14에서 얻어진 카르복실산과 (5-브로모티오펜-2-일)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(39)을 얻었다.
[화합물(39)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.56(3H,s), 5.64(2H,s), 6.56(1H,d,J=8.0Hz), 7.28 (1H,d, J=4.0Hz), 7.32(1H,dd,J=8.4 및 2.1Hz), 7.54(1H,d,J=1.6Hz), 7.69(1H,d,J=8.5Hz), 7.75(1H,d,J=2.2Hz), 7.86(1H,d,J=7.7Hz), 8.08(1H,s) .
IR(Nujol): 1699, 1683 cm-1.
mp: 302-303 ℃.
<실시예 28>
<6-((5-브로모티오펜-2-일)술포닐카르바모일)-1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(40)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 18에서 얻어진 카르복실산과 (5-브로모티오펜-2-일)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(40)을 얻었다.
[화합물(40)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.61(3H,s), 5.71(2H,s), 6.63(1H,d,J=8.0Hz), 7.26 (1H,d, J=4.0Hz), 7.38(1H,t,J=7.3Hz), 7.45(2H,t,J=7.6Hz), 7.51-7.54(2H,m), 7.66 (2H, d,J=7.5Hz), 7.71(1H,d,J=8.6Hz), 7.86(1H,d,J=1.7Hz), 7.89(1H,d,J=8.7Hz), 8.14(1H,s).
IR(Nujol): 1700, 1684 cm-1.
mp: 280-281 ℃.
<제조예 21>
(제1, 제2, 제3 공정)
<6-카르복시-1-(2-클로로-4-(시클로헥실메틸옥시)벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 1, 제조예 3, 이어서 제조예 5의 방법에 따라, 4-(아세틸아미노)-3-아미노벤조산에틸(0.333 g), 염화 2-클로로-4-(시클로헥실메틸옥시)벤질(0.49 g),탄산칼륨(0.25 g) 및 요오드화나트륨(0.15 g)으로부터 4-(아세틸아미노)-3-((2-클로로-4-(시클로헥실메틸옥시)벤질)아미노)벤조산에틸 및 1-(2-클로로-4-(시클로헥실메틸옥시)벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸을 경유하여 표제의 화합물(0.52 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 1.00(2H,m), 1.21(3H,m), 1.61-1.83(6H,m), 2.52 (3H,s), 3.75(2H,d,J=6.4Hz), 5.51(2H,s), 6.55(1H,d,J=8.7Hz), 6.81(1H,dd,J=2.4 및 8.6Hz), 7.10(1H,d,J=2.4Hz), 7.61(1H,d,J=8.4Hz), 7.78(1H,dd,J=1.4 및 8.4Hz), 7.94(1H,s), 12.70(1H,brs).
<실시예 29>
<1-(2-클로로-4-(시클로헥실메틸옥시)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(41)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 21에서 얻어진 카르복실산과 1-펜탄술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(41)을 얻었다.
[화합물(41)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.81(3H,t,J=7.3Hz), 0.95-1.03(2H,m), 1.11-1.39(5H,m), 1.60-1.78(8H,m), 2.49(3H,s), 3.49(2H,t,J=7.7Hz), 3.75(2H,d,J=6.4Hz), 5.50(2H ,s), 6.44(1H,d,J=8.7Hz), 6.80(1H,dd,J=8.7 및 2.6Hz), 7.12(1H,d,J=2.6Hz), 7.66 (1H,d,J=8.5Hz), 7.78(1H,dd,J=8.5 및 1.7Hz), 8.09 (1H,d,J=1.3Hz), 11.86(1H ,brs).
IR(Nujol): 1700, 1666 cm-1.
mp: 184-185 ℃.
<실시예 30>
<1-(2-클로로-4-(시클로헥실메틸옥시)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(42)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 21에서 얻어진 카르복실산과 (4-메틸벤젠)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(42)을 얻었다.
[화합물(42)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.95-1.04(2H,m), 1.09-1.26(3H,m), 1.60-1.79(6H,m), 2.37 (3H,s), 2.47(3H,s), 3.75(2H,d,J=6.4Hz), 5.49(2H,s), 6.41(1H,d,J=8.6Hz), 6.79 (1H,dd,J=8.6 및 2.5Hz), 7.11(1H,d,J=2.6Hz), 7.41(2H,d,J=8.2Hz), 7.62 (1H,d,J= 8.5Hz), 7.70 (1H,d,J=8.0Hz), 7.86(2H,d,J=8.2Hz), 8.04(1H,s), 12.30 (1H,brs).
IR(Nujol): 1698 cm-1.
mp: 228-230 ℃.
<실시예 31>
<6-((5-클로로티오펜-2-일)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(43)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 14에서 얻어진 카르복실산과 (5-클로로티오펜-2-일)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(43)을 얻었다.
[화합물(43)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.57(3H,s), 5.65 (2H,s), 6.59(1H,d,J=8.4Hz), 7.19 (1H,d ,J=4.1Hz), 7.32(1H,dd,J=8.4 및 2.1Hz), 7.60(1H,d,J=3.6Hz), 7.70(1H,d,J=8.5Hz) , 7.76(1H,d,J=2.1Hz), 7.88(1H,d,J=8.7Hz), 8.10(1H,s) .
IR(Nujol): 1700, 1684 cm-1.
mp: 301-302 ℃.
<실시예 32>
<1-(4-브로모-2-클로로벤질)-6-((5-브로모티오펜-2-일)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(44)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 19에서 얻어진 카르복실산과 (5-브로모티오펜-2-일)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(44)을 얻었다.
[화합물(44)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.55(3H,s), 5.62(2H,s), 6.49(1H,d,J=8.3Hz), 7.29 (1H,d, J=4.0Hz), 7.44(1H,dd,J=8.4 및 1.9Hz), 7.55(1H,d,J=3.9Hz), 7.69(1H,d,J= 8.5Hz) , 7.85-7.88(2H,m), 8.09(1H,s) .
IR(Nujol): 1700, 1684 cm-1.
mp: 310.5-311.5 ℃.
<실시예 33>
<1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-((4-비닐벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(45)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 14에서 얻어진 카르복실산과 (4-비닐벤젠)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(45)을 얻었다.
[화합물(45)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.47(3H,s), 5.45(1H,d,J=11.0Hz), 5.57(2H,s), 6.01 (1H, d,J=17.7Hz), 6.41(1H,d,J=8.4Hz), 6.81(1H,dd,J=17.7 및 11.0Hz), 7.30 (1H,dd,J= 8.4 및 2.0Hz), 7.64(1H,d,J=8.5Hz), 7.67-7.74(4H,m), 7.93 (2H,d,J=8.4Hz), 8.05 (1H,s) .
IR(Nujol): 1683 cm-1.
mp: 213-214 ℃.
<실시예 34>
<1-(2-클로로-4-브로모벤질)-2-메틸-6-((4-비닐벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(46)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 19에서 얻어진 카르복실산과 (4-비닐벤젠)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(46)을 얻었다.
[화합물(46)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.46(3H,s), 5.45(1H,d,J=11.0Hz), 5.55(2H,s), 6.01 (1H, d,J=17.6Hz), 6.33(1H,d,J=8.4Hz), 6.81(1H,dd,J=17.6 및 11.0Hz), 7.43 (1H,dd,J= 8.4 및 2.0Hz), 7.64(1H,d,J=8.5Hz), 7.67-7.73(3H,m), 7.85 (1H,d,J=2.0Hz), 7.93 (1H,d,J=8.4Hz), 8.05(1H,d,J=1.3Hz).
IR(Nujol): 1683 cm-1.
mp: 241-243 ℃.
<실시예 35>
<1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-((4-비닐벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(47)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 18에서 얻어진 카르복실산과 (4-비닐벤젠)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(47)을 얻었다.
[화합물(47)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.51(3H,s), 5.42(1H,d,J=11.0Hz), 5.62(2H,s), 5.97 (1H, d,J=17.7Hz), 6.46(1H,d,J=8.1Hz), 6.78(1H,dd,J=17.6 및 10.9Hz), 7.37 (1H,t,J= 7.1Hz), 7.44(2H,t,J=7.5Hz), 7.51(1H,d,J=8.2Hz), 7.59-7.69(5H,m), 7.74 (1H,d, J=8.5Hz), 7.84(1H,s), 7.91(2H,d,J=8.3Hz), 8.07(1H,s) .
IR(Nujol): 1694 cm-1.
mp: 174-175 ℃.
<실시예 36>
<1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(48)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 14에서 얻어진 카르복실산과 (4-메틸벤젠)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(48)을 얻었다.
[화합물(48)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.37(3H,s), 2.46(3H,s), 5.56(2H,s), 6.40 (1H,d,J= 8.5Hz), 7.30(1H,dd,J=8.4 및 2.1Hz), 7.40(2H,d,J=8.3Hz), 7.63 (1H,d,J=8.5Hz), 7.71(1H,dd,J=8.5 및 1.5Hz), 7.74(1H,d,J=2.2Hz), 7.85 (2H,d,J=8.3Hz), 8.04 (1H,d,J=1.2Hz), 12.35(1H,brs).
IR(Nujol): 1684 cm-1.
mp: 248-250 ℃.
<실시예 37>
<(+)-1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(49)의 합성>
특개평 8-325213호 공보의 방법에 의해 얻어진 (R)-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아민(광학 순도: 93 % ee)과 3-플루오로-4-니트로벤조산으로부터 (R)-3-((1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-4-니트로벤조산을 얻었다. 이것을 에탄올 용매 중, 황산 산성하에서 에틸에스테르화한 후, 환원 철로 환원하고, 피리딘 중 염화아세틸에 의해 아세틸화, 이어서 에탄올 중 염산에 의해 환화하고, 이어서 가수 분해함으로써 대응하는 카르복실산을 얻었다.
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 이 카르복실산과 1-펜탄술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(49)을 얻었다.
[화합물(49)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.81(3H,t), 1.26(2H,m), 1.36(2H,m), 1.67(2H,m), 1.95 (3H,d,J=7.0Hz), 2.56(3H,s), 3.48(2H,t), 6.01(1H,q,J=7.0Hz), 7.57-7.61 (2H,m), 7.63(1H,d,J=2.2Hz), 7.70(1H,d,J=8.5Hz), 7.75(1H,s), 7.87 (1H,d,J=8.5Hz), 11.93(1H,brs).
IR(Nujol): 1683 cm-1.
mp: 248.5-251 ℃.
[α]D 25: +12.7(c 0.31, MeOH).
광학 순도: 90 % ee(Chiralpak AS를 사용하여 액체 크로마토그래피 분석).
<실시예 38>
<(-)-1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(50)의 합성>
특개평 8-325213호 공보의 방법에 의해 얻어진 (S)-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아민(광학 순도: 96 % ee)과 3-플루오로-4-니트로벤조산으로부터 (S)-3-((1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-4-니트로벤조산을 얻었다. 이것을 에탄올 용매 중, 황산 산성하에서 에틸에스테르화한 후, 환원 철로 환원하고, 피리딘중 염화아세틸에 의해 아세틸화, 이어서 에탄올 중 염산에 의해 환화하고, 이어서 가수 분해함으로써 대응하는 카르복실산을 얻었다.
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 이 카르복실산과 술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(50)을 얻었다.
[화합물(50)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.81(3H,t), 1.26(2H,m), 1.36(2H,m), 1.67(2H,m), 1.95 (3H,d,J=7.0Hz), 2.56(3H,s), 3.48(2H,t), 6.01(1H,q,J=7.0Hz), 7.57-7.61 (2H,m), 7.63(1H,d,J=2.2Hz), 7.70(1H,d,J=8.5Hz), 7.75(1H,s), 7.87 (1H,d,J=8.5Hz), 11.93(1H,brs).
IR(Nujol): 1683 cm-1.
mp: 243-246 ℃.
[α]D 25: -7.99(c 0.31, MeOH).
<실시예 39>
<1-(4-브로모-2-클로로벤질)-2-메틸-6-((1-펜토-4-엔)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(51)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 19에서 얻어진 카르복실산과 (1-펜토-4-엔)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(51)을 얻었다.
[화합물(51)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 1.75-1.81(2H,m), 2.12-2.18(2H,m), 2.50(3H,s), 3.50 (2H, t,J=7.7Hz), 4.97(1H,d,J=10.0Hz), 5.10(1H,dd,J=1.7 및 18.2Hz), 5.56(2H,s), 5.70-5.79(1H,m), 6.36(1H,d,J=8.4Hz), 7.44(1H,dd,J=8.4 및 1.9Hz), 7.68(1H,d ,J=8.4Hz), 7.89(1H,dd,J=8.4 및 1.5Hz), 7.86(1H,d,J=2.0Hz), 8.10(1H,d,J= 1.4Hz), 11.95(1H,brs).
IR(Nujol): 1687 cm-1.
mp: 196-198.5 ℃.
<실시예 40>
<1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-((1-펜토-4-엔)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(52)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 18에서 얻어진 카르복실산과 (1-펜 토-4-엔)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(52)을 얻었다.
[화합물(52)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 1.75-1.81(2H,m), 2.11-2.17(2H,m), 2.54(3H,s), 3.50(2H, t,J=7.7Hz), 4.96(1H,d,J=10.3Hz), 5.00(1H,dd,J=17.2 및 1.6Hz), 5.65(2H,s), 5.70-5.78(1H,m), 6.50(1H,d,J=8.1Hz), 7.39(1H,t,J=7.3Hz), 7.46(2H,t,J=7.4Hz), 7.54(1H,dd,J=8.1 및 1.8Hz), 7.66(2H,d,J=7.7Hz), 7.70(1H,d,J=8.5Hz), 7.82 (1H,dd,J=8.5 및 1.6Hz), 7.86(1H,d,J=1.7Hz), 8.16(1H,s), 11.98(1H,brs).
IR(Nujol): 1682 cm-1.
mp: 180-185 ℃.
<제조예 22>
(제1, 제2, 제3 공정)
<6-카르복시-1-(2-클로로-4-니트로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 1, 제조예 3, 이어서 제조예 5의 방법에 따라, 4-(아세틸아미노)-3-아미노벤조산에틸(1.11 g), 염화 2-클로로-4-니트로벤질(1.29 g), 탄산칼륨(1.38 g), 및 요오드화나트륨(0.30 g)으로부터 4-(아세틸아미노)-3-((2-클로로-4-니트로벤질)아미노)벤조산에틸 및 1-(2-클로로-4-니트로벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸을 경유하여 표제의 화합물(0.37 g)을 얻었다. 이것은 즉시 다음 반응에 사용하였다.
<실시예 41>
<1-(2-클로로-4-니트로벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(53)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 22에서 얻어진 카르복실산과 1-펜탄술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(53)을 얻었다.
[화합물(53)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.80(3H,t,J=7.3Hz), 1.21-1.37(4H,m), 1.62-1.68 (2H,m), 2.49(3H,s), 3.40-3.47(2H,m), 5.72(2H,s), 6.62(1H,d,J=8.7Hz), 7.68 (1H,d,J= 8.5Hz), 7.81(1H,d,J=8.7Hz), 8.06-8.10(2H,m), 8.42(1H,d,J=2.3Hz), 11.88(1H, brs).
<제조예 23>
(제1, 제2 공정)
<1-(2-클로로-4-요오도벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 1, 이어서 제조예 3의 방법에 따라, 4-(아세틸아미노)-3-아미노벤조산에틸(2.44 g), 브롬화 2-클로로-4-요오도벤질(4.53 g) 및 탄산칼륨(3.73 g)으로부터 4-(아세틸아미노)-3-((2-클로로-4-요오도벤질)아미노)벤조산에틸을 경유하여 표제의 화합물(2.75 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.39(3H,t,J=7.2Hz), 2.56(3H,s), 4.38(2H, q,J=7.2Hz), 5.38(2H,s), 6.11(1H,d,J=8.2Hz), 7.42(1H,dd,J=8.2 및 1.5Hz), 7.75 (1H,d,J= 8.5Hz), 7.75(1H,d,J=8.5Hz), 7.82(1H,d,J=1.6Hz), 7.96(1H,dd,J=8.4 및 1.4Hz).
(제3 공정)
<1-(2-클로로-4-(페닐에티닐)벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
1-(2-클로로-4-요오도벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸(0.91 g), 페닐아세틸렌(1.02 g), 아세트산팔라듐(II)(0.045 g), 트리페닐포스핀(0.105 g), 트리 n-부틸아민(1.12 g), 요오드화구리(I)(0.038 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)의 혼합물을 70 ℃에서 1시간, 100 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 냉각하고, 아세톤을 첨가하여 셀라이트를 사용해서 여과하였다. 여액을 농축하여 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해시키고, 1 규정 염산과 10 % 수산화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 건조, 농축하여 1-(2-클로로-4-(페닐에티닐)벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸의 조정제물을 얻었다. 이것은 즉시 다음 공정에 사용하였다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.40(3H,t,J=7.2Hz), 2.61(3H,s), 4.38(2H, q,J=7.1Hz), 5.46(2H,s), 6.39(1H,d,J=8.1Hz), 7.25(1H,d,J=8.3Hz), 7.32-7.36(3H,m), 7.48-7.52(2H,m), 7.64(1H,d,J=1.4Hz), 7.81(1H,d,J=8.5Hz), 7.95(1H,s), 8.00(1H,d,J= 8.5Hz).
(제4 공정)
<6-카르복시-1-(2-클로로-4-(페닐에티닐)벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 5의 방법에 따라, 상기한 방법에서 얻은 1-(2-클로로-4-(페닐에티닐)벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸로부터 표제의 화합물(0.100 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.52(3H,s), 5.66(2H,s), 6.55(1H,d,J=8.1Hz), 7.38-7.44 (4H,m), 7.52-7.57(2H,m), 7.64(1H,d,J=8.4Hz), 7.76(1H,d,J=1.5Hz), 7.80(1H,d,J= 8.4Hz), 7.99(1H,s), 12.72(1H,brs).
<실시예 42>
<1-(2-클로로-4-(페닐에티닐)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(54)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 23에서 얻어진 카르복실산과 1-펜탄술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(54)을 얻었다.
[화합물(54)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.80(3H,t,J=7.3Hz), 1.21-1.38(4H,m), 1.63-1.71(2H,m), 2.49(3H,s), 3.49(2H,t,J=7.7Hz), 5.63(2H,s), 6.47(1H,d,J=8.0Hz), 7.40-7.46(4H, m), 7.52-7.57(2H,m), 7.69(1H,d,J=8.4Hz), 7.77-7.82(2H,m), 8.12(1H,s), 11.90 (1H,brs).
mp: 224-225 ℃.
<제조예 24>
(제1 공정)
<1-(2-클로로-4-(2-페닐에테닐)벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조 방법>
제조예 23에서 얻어진 1-(2-클로로-4-요오도벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸(0.91 g), 페닐아세틸렌(1.04 g), 아세트산팔라듐(II)(0.068 g), 트리페닐포스핀(0.16 g), 트리 n-부틸아민(1.12 g), 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)의 혼합물을 60 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 냉각하고, 아세트산에틸과 물을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 건조, 농축하여 얻어진 잔사를 아세톤에 용해시키고, 활성탄으로 탈색하였다. 여과에 의해 고체를 제거하고, 여액을 농축함으로써 1-(2-클로로-4-(2-페닐에테닐)벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸의 조정제물(0.68 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.39(3H,t,J=7.1Hz), 2.59(3H,s), 4.37(2H, q,J=7.1Hz), 5.46(2H,s), 6.40(1H,d,J=8.0Hz), 6.98(1H,d,J=16.2Hz), 7.08(1H,d,J=16.2Hz), 7.20(1H,d,J=8.0Hz), 7.28(1H,t,J=7.4Hz), 7.36(2H,t,J=7.5Hz), 7.48(2H,d,J= 7.8Hz), 7.61(1H,s), 7.56(1H,d,J=8.5Hz), 7.96(1H,s), 8.00 (1H,d,J=8.4Hz).
(제2 공정)
<6-카르복시-1-(2-클로로-4-(2-페닐에테닐)벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 5의 방법에 따라, 1-(2-클로로-4-(2-페닐에테닐)벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸(0.68 g)로부터 표제의 화합물(0.49 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d5,δppm): 2.54(3H,s), 5.62(2H,s), 6.58(1H,d,J=8.1Hz), 7.21(1H,d, J=16.5Hz), 7.27(1H,t,J=7.5Hz), 7.31(1H,d,J=16.4Hz), 7.36 (2H,t,J=7.5Hz), 7.44 (1H,d,J=8.1Hz), 7.57(2H,d,J=7.7Hz), 7.64(1H,d,J=8.4Hz), 7.80(2H,dd,J=8.4 및 1.5Hz), 7.97(1H,s), 12.69(1H,brs).
<실시예 43>
<1-(2-클로로-4-((E)-2-페닐에테닐)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(55)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 24에서 얻어진 카르복실산과 1-펜탄술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(55)을 얻었다.
[화합물(55)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.79(3H,t,J=7.3Hz), 1.21-1.37(4H,m), 1.63-1.70 (2H,m), 2.51(3H,s), 3.48(2H,t,J=7.7Hz), 5.60(2H,s), 6.48(1H,d,J=8.2Hz), 7.21 (1H,d,J= 16.5Hz), 7.27(1H,t,J=7.3Hz), 7.31(1H,d,J=16.5Hz), 7.36(2H,t,J=7.5Hz), 7.44 (1H,d,J=8.1Hz), 7.57(2H,d,J=8.0Hz), 7.68(1H,d,J=8.5Hz), 7.80 (1H,d,J=8.5Hz), 7.83(1H,s), 8.12 (1H,s), 11.90(1H,brs).
mp: 242-243 ℃.
<실시예 44>
<1-(2-클로로-4-((E)-2-페닐에테닐)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(56)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 24에서 얻어진 카르복실산과 (4-메틸벤젠)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(56)을 얻었다.
[화합물(56)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.35(3H,s), 2.49(3H,s), 5.58(2H,s), 6.46(1H,d,J=8.1Hz), 7.21(1H,t,J=16.5Hz), 7.28(1H,t,J=7.4Hz), 7.31 (1H,d,J=16.6Hz), 7.34-7.44 (6H,m), 7.58(2H,d,J=7.6Hz), 7.64(1H,d,J=8.5Hz), 7.71(1H,d,J=8.6Hz), 7.82(1H ,s), 7.85(1H,d,J=8.3Hz), 8.06(1H,s), 12.30 (1H,brs).
mp: 250-252 ℃.
<제조예 25>
(제1, 제2 공정)
<6-카르복시-1-(2-클로로-4-(1-헥센-1-일)벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 23에서 얻어진 1-(2-클로로-4-요오도벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸(1.21 g), 1-헥센(1.12 g), 아세트산팔라듐(II)(0.09 g), 트리페닐포스핀(0.21 g), 트리 n-부틸아민(1.49 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(15 ml)의 혼합물을 60 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산에틸=1/2)로 정제함으로써, 1-(2-클로로-4-(1-헥센-1-일)벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸(0.99 g)을 얻었다. 이것은 즉시 제조예 5의 방법에 따라, 6-카르복시-1-(2-클로로-4-(1-헥센 -2-일)벤질)-2-메틸벤즈이미다졸을 약 10 % 함유하는 표제의 화합물(0.64 g)로 변환하였다. 또한, 이것은 즉시 다음 공정에 사용하였다.
<실시예 45>
<1-(2-클로로-4-(1-헥센-1-일)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(57)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 25에서 얻어진 카르복실산과 1-펜탄술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(57)을 얻었다.
[화합물(57)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.70-0.90(6H,m), 1.21-1.71(10H,m), 1.91-2.17(2H,m), 2.49(3H,s), 3.48(2H,t,J=7.7Hz), 5.10-5.85(3H,m), 6.33-6.41(2H,m), 7.03-7.40 (1H,m), 7.53-7.59(1H,m), 7.67(1H,d,J=8.5Hz), 7.79(1H,d,J=8.5Hz), 8.10(1H,s), 11.87(1H,brs).
mp: 175-177 ℃.
<실시예 46>
<1-(2-클로로-4-(1-헥센-1-일)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(58)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 25에서 얻어진 카르복실산과 (4-메틸벤젠)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(58)을 얻었다.
[화합물(58)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.81-0.91(3H,m), 1.23-1.60(4H,m), 1.90-2.17(2H,m), 2.36 (3H,s), 2.488 및 2.491(3H, 2 s), 5.08-5.86(3H,m), 6.31-6.42(2H,m), 7.02-7.38 (1H,m), 7.39(2H,d,J=8.1Hz), 7.52-7.60(1H,m), 7.62(1H,d,J=8.4Hz), 7.71(1H,d,J= 8.6Hz), 7.85(2H,d,J=8.1Hz), 8.02-8.07(1H,m), 12.31(1H,brs).
mp: 190-192 ℃.
<실시예 47>
<1-(2-클로로-4-(2-페닐에틸)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(59)의 합성>
실시예 43에서 얻은 화합물(55)(0.24 g)의 아세트산(10 ml) 용액에 산화 백금(0.010 mg)을 첨가하고, 수소 분위기(1기압)하, 실온에서 1시간 30분 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거한 후, 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 2-프로판올과 물의 혼합 용매로부터 결정화시켜 목적하는 벤즈이미다졸 (59)(0.22 g)을 얻었다.
[화합물(59)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.80(3H,t,J=7.1Hz), 1.21-1.40(4H,m), 1.64-1.72 (2H,m), 2.48(3H,s), 2.84(4H,s), 3.48(2H,t,J=7.6Hz), 5.55(2H,s), 6.39 (1H,d,J=7.9Hz), 7.09(1H,d,J=8.0Hz), 7.15(1H,t,J=7.5Hz), 7.27(3H,m), 7.19 (2H,d,J=7.5Hz), 7.24 (2H,t,J=7.5Hz), 7.43(1H,s), 7.67(1H,d,J=8.3Hz), 7.79 (1H,d,J=8.5Hz), 8.09 (1H,s), 11.85(1H,brs).
mp: 187-189 ℃.
<제조예 26>
(제1 공정)
<1-(4-t-부틸티오-2-클로로벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 23에서 얻어진 1-(2-클로로-4-요오도벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸(0.702 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.357 g), 트리 n-부틸아민(0.573 g), t-부틸머캅탄(0.397 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)의 혼합물을 60 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제함으로써, 1-(4-t-부틸티오-2-클로로벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸(0.500 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.28(9H,s), 1.39(3H,m), 2.56(3H,s), 4.37(2H,m), 5.43 (2H, s), 6.36(1H,d,J=8.0Hz), 7.25(1H,dd,J=1.5 및 8.0Hz), 7.65(1H,d,J=1.5Hz), 7.75 (1H,d,J=8.4Hz), 7.94(1H,s), 8.00(1H,dd,J=1.4 및 8.4Hz).
(제2 공정)
<6-카르복시-1-(4-t-부틸티오-2-클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 5의 방법에 따라, 1-(4-t-부틸티오-2-클로로벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸(0.500 g)로부터 표제의 화합물(0.356 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 1.21(9H,s), 2.51(3H,s), 5.65(2H,s), 6.56 (1H,d, J=8.0Hz), 7.36(1H,dd,J=1.6 및 8.0Hz), 7.62(1H,d,J=1.6Hz), 7.63 (1H,d,J= 8.4Hz), 7.79(1H,d,J=8.4Hz), 7.97(1H,s), 12.7(1H,brs).
<실시예 48>
<1-(4-t-부틸티오-2-클로로벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(60)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 26에서 얻어진 카르복실산과 1-펜탄술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(60)을 얻었다.
[화합물(60)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.80(3H,t,J=7.2Hz), 1.21-1.29(11H,m), 1.34(2H,m), 1.67 (2H,m), 2.49(3H,s), 3.49(2H,m), 5.62(2H,s), 6.46(1H,d,J=8.0Hz), 7.36 (1H,d,J= 8.0Hz), 7.64(1H,s), 7.68(1H,d,J=8.5Hz), 7.80(1H,d,J=8.5Hz), 8.12 (1H,s), 11.84(1H,brs).
mp: 163-165 ℃.
<실시예 49>
<1-(4-t-부틸티오-2-클로로벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(61)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 26에서 얻어진 카르복실산과 (4-메틸벤젠)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(61)을 얻었다.
[화합물(61)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 1.21(9H,s), 2.37(3H,s), 2.46(3H,s), 5.61 (2H,s), 6.44(1H,d,J=7.9Hz), 7.35(1H,d,J=7.9Hz), 7.40(2H,d,J=8.1Hz), 7.61-7.67 (2H,m), 7.71(1H,d), 7.85(2H,d,J=8.3Hz), 8.05(1H,s), 12.3(1H,brs).
mp: 208.5-210.5 ℃.
<제조예 27>
(제1 공정)
<4-(아세틸아미노)-3-((2-클로로-4-(페녹시메틸)벤질)아미노)벤조산에틸의 제조>
제조예 1의 방법에 따라, 4-(아세틸아미노)-3-아미노벤조산에틸(0.80 g), 염화 2-클로로-4-(페녹시메틸)벤질(0.96 g), 탄산나트륨(0.47 g), 요오드화나트륨 (0.30 g)으로부터 표제의 화합물(1.63 g)을 얻었다. 이것은 즉시 다음 공정에 사용하였다.
(제2 공정)
<1-(2-클로로-4-(페녹시메틸)벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 3의 방법에 따라, 4-(아세틸아미노)-3-((2-클로로-4-(페녹시메틸)벤질)아미노)벤조산에틸(1.63 g)로부터 표제의 화합물을 얻었다. 이것은 즉시 다음 공정에 사용하였다.
(제3 공정)
<6-카르복시-1-(2-클로로-4-(페녹시메틸)벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 5의 방법에 따라, 상기한 방법에서 얻어진 1-(2-클로로-4-(페녹시메틸)벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸로부터 표제의 화합물(0.78 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.52(3H,s), 5.07(2H,s), 5.61(2H,s), 6.56(1H,d,J=7.8Hz), 6.92(1H,t,J=7.1Hz), 6.97(2H,d,J=7.5Hz), 7.27(3H,m), 7.62(2H,s), 7.79(1H,d,J= 8.0Hz), 7.95(1H,s).
<실시예 50>
<1-(2-클로로-4-(페녹시메틸)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(62)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 27에서 얻어진 카르복실산과 1-펜탄술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(62)을 얻었다.
[화합물(62)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.80(3H,t,J=7.2Hz), 1.24(2H,m), 1.34(2H,m), 1.66(2H,m), 2.49(3H,s), 3.48(2H,t,J=7.7Hz), 5.07(2H,s), 5.59(2H,s), 6.46 (1H,d,J=8.0Hz), 6.92(1H,t,J=7.7Hz), 6.97(2H,d,J=8.5Hz), 7.27(3H,m), 7.64(1H,s), 7.67(1H,d,J= 8.4Hz), 7.79(1H,d,J=8.4Hz), 8.10(1H,s), 11.86(1H,brs).
mp: 169-173 ℃.
<실시예 51>
<1-(2-클로로-4-(페녹시메틸)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(63)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 27에서 얻어진 카르복실산과 (4-메틸벤젠)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(63)을 얻었다.
[화합물(63)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.37(3H,s), 2.47(3H,s), 5.07(2H,s), 5.58(2H,s), 6.43 (1H,d,J=7.8Hz), 6.93(1H,t,J=7.3Hz), 6.97(2H,d,J=7.9Hz), 7.27(3H,m), 7.39 (2H, d,J=7.7Hz), 7.63(2H,m), 7.71(1H,d,J=8.5Hz), 7.85(2H,d,J=7.5Hz), 8.04 (1H,s), 12.31(1H,brs).
mp: 161-165 ℃.
<제조예 28>
(제1 공정)
<4-(아세틸아미노)-3-((2-클로로-4-(시클로헥실옥시메틸)벤질)아미노)벤조산에틸의 제조>
제조예 1의 방법에 따라, 4-(아세틸아미노)-3-아미노벤조산에틸(0.89 g), 염화 2-클로로-4-(시클로헥실옥시메틸)벤질(1.09 g), 탄산나트륨(0.51 g), 요오드화나트륨(0.30 g)으로부터 표제의 화합물(1.94 g)을 얻었다. 이것은 즉시 다음 공정에 사용하였다.
(제2 공정)
<1-(2-클로로-4-(시클로헥실옥시메틸)벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 3의 방법에 따라, 4-(아세틸아미노)-3-((2-클로로-4-(시클로헥실옥시메틸)벤질)아미노)벤조산에틸(1.94 g)로부터 표제의 화합물을 얻었다. 이것은 즉시 다음 공정에 사용하였다.
(제3 공정)
<6-카르복시-1-(2-클로로-4-(시클로헥실옥시메틸)벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 5의 방법에 따라, 상기한 방법에서 얻어진 1-(2-클로로-4-(시클로헥실옥시메틸)벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸로부터 표제의 화합물 (1.13 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 1.17-1.24(5H,m), 1.44(1H,m), 1.62(2H,m), 1.81 (2H,m), 2.50(3H,s), 4.44(2H,s), 4.55(1H,m), 5.58(2H,s), 6.52(1H,d,J=7.7Hz), 7.15(1H, d,J=8.0Hz), 7.45(1H,s), 7.60(1H,d,J=8.3Hz), 7.78(1H,d,J=8.4Hz), 7.92 (1H,s).
<실시예 52>
<1-(2-클로로-4-(시클로헥실옥시메틸)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(64)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 28에서 얻어진 카르복실산과 1-펜탄술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(64)을 얻었다.
[화합물(64)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.80(3H,t,J=7.2Hz), 1.15-1.30(7H,m), 1.34(2H,m), 1.45 (1H,m), 1.66(4H,m), 1.81(2H,m), 2.49(3H,s), 3.48(2H,t,J=7.7Hz), 4.45 (2H,s), 4.56(1H,d,J=4.6Hz), 5.57(2H,s), 6.43(1H,d,J=8.0Hz), 7.16 (1H,d,J=7.5Hz), 7.48 (1H,s), 7.67(1H,d,J=8.4Hz), 7.79(1H,d,J=8.8Hz), 8.09 (1H,s), 11.87(1H,brs).
mp: 129-133 ℃.
<실시예 53>
<1-(2-클로로-4-(시클로헥실옥시메틸)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(65)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 28에서 얻어진 카르복실산과 (4-메틸벤젠)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(65)을 얻었다.
[화합물(65)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 1.17-1.24(5H,m), 1.46(1H,m), 1.63(2H,m), 1.82(2H,m), 2.37(3H,s), 2.47(3H,s), 4.45(2H,s), 4.56(1H,d,J=7.1Hz), 5.56(2H,s), 6.41(1H, d,J=7.7Hz), 7.15(1H,d,J=8.0Hz), 7.40(2H,d,J=7.8Hz), 7.47(1H,s), 7.63 (1H,d,J= 8.5Hz), 7.71(1H,d,J=8.4Hz), 7.85(2H,d,J=7.7Hz), 8.04(1H,s), 12.29 (1H,brs).
mp: 143-151 ℃.
<실시예 54>
<1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-((n-펜틸아미노술포닐)카르바모일)벤즈이미다졸(66)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 18에서 얻어진 카르복실산과 N-(n-펜틸)술파미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(66)을 얻었다.
[화합물(66)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.73(3H,t,J=6.8Hz), 1.09-1.21(4H,m), 1.36-1.42 (2H,m), 2.53(3H,s), 2.86(2H,t,J=6.4Hz), 5.63(2H,s), 6.51(1H,d,J=8.2Hz), 7.38 (1H,t,J= 7.4Hz), 7.45(2H,t,J=7.5Hz), 7.53(1H,d,J=8.1Hz), 7.62-7.70(4H,m), 7.79 (1H,d, J=8.4Hz), 7.85(1H,s), 8.12(1H,s), 11.58(1H,brs).
mp: 193.5-195.2 ℃.
<실시예 55>
<1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-(((4-메틸페닐)아미노술포닐)카르바모일)벤즈이미다졸(67)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 14에서 얻어진 카르복실산과 N-(4-메틸페닐)술파미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(67)을 얻었다.
[화합물(67)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.16(3H,s), 2.47(3H,s), 5.53(2H,s), 6.43(1H,d,J=8.4Hz), 7.01(2H,d,J=8.4Hz), 7.06(2H,d,J=8.4Hz), 7.30(1H,dd,J=8.3 및 2.0Hz), 7.61(1H, d,J=8.4Hz), 7.69(1H,d,J=8.6Hz), 7.75(1H,d,J=2.0Hz), 7.96(1H,s), 10.30(1H,brs) , 11.82(1H,brs).
mp: 190-191 ℃.
<실시예 56>
<1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-(((4-메틸페닐)아미노술포닐)카르바모일)벤즈이미다졸(68)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 18에서 얻어진 카르복실산과 N-(4-메틸페닐)술파미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(68)을 얻었다.
[화합물(68)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.10(3H,s), 2.49(3H,s), 5.60(2H,s), 6.49(1H,d,J=8.0Hz), 6.99(2H,d,J=8.4Hz), 7.05(2H,d,J=8.4Hz), 7.38(2H,t,J=7.4Hz), 7.45(1H,t,J= 7.4Hz), 7.52(1H,dd,J=8.1 및 2.2Hz), 7.65(3H,m), 7.70(1H,dd,J=8.5 및 1.4Hz), 7.86(1H,d,J=1.8Hz), 8.01(1H,s), 10.31(1H,brs), 11.85(1H,brs).
mp: 182.5-183.5 ℃.
<제조예 29>
<6-카르복시-1-(2-클로로-4-요오도벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 5의 방법에 따라, 제조예 23에서 얻어진 1-(2-클로로-4-요오도벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸로부터 표제의 화합물(0.86 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.50(3H,s), 5.57(2H,s), 6.28(1H,d,J=8.3Hz), 7.59 (1H,dd,J=8.2 및 1.6Hz), 7.63(1H,d,J=8.4Hz), 7.80(1H,dd,J=8.4 및 1.5Hz), 7.93 (1H,d,J=1.6Hz), 7.96(1H,d,J=1.3Hz), 12.70(1H,brs).
<실시예 57>
<1-(2-클로로-4-요오도벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(69)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 29에서 얻어진 카르복실산과 1-펜탄술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(69)을 얻었다.
[화합물(69)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.80(3H,t,J=7.4Hz), 1.21-1.30(2H,m), 1.31-1.39(2H,m), 1.63-1.71(2H,m), 2.48(3H,s), 3.49(2H,t,J=7.7Hz), 5.54(2H,s), 6.18(1H,d,J= 8.2Hz), 7.59(1H,d,J=8.3Hz), 7.67(1H,d,J=8.4Hz), 7.79(1H,d,J=8.4Hz), 7.95(1H, s), 8.08(1H,s), 11.88(1H,brs).
mp: 226-228.5 ℃.
<실시예 58>
<1-(2-클로로-4-요오도벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(70)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 29에서 얻어진 카르복실산과 (4-메틸벤젠)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(70)을 얻었다.
[화합물(70)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.38(3H,s), 2.46(3H,s), 5.52(2H,s), 6.15(1H,d,J=8.2Hz), 7.40(2H,d,J=8.2Hz), 7.57(1H,dd,J=8.2 및 1.5Hz), 7.62 (1H,d,J=8.5Hz), 7.70 (1H,dd,J=8.5 및 1.5Hz), 7.85(2H,d,J=8.3Hz), 7.94 (1H,d,J=1.7Hz), 8.03(1H,s), 12.34(1H,brs ).
mp: 226-228.5 ℃.
<제조예 30>
(제1 공정)
<4-(아세틸아미노)-3-((2-클로로-4-에톡시벤질)아미노)벤조산에틸의 제조>
제조예 1의 방법에 따라, 4-(아세틸아미노)-3-아미노벤조산에틸(1.12 g), 염화 2-클로로-4-에톡시벤질(0.96 g), 탄산나트륨(0.80 g), 요오드화나트륨(0.38 g)으로부터 표제의 화합물(1.34 g)을 얻었다. 이것은 즉시 다음 공정에 사용하였다.
(제2 공정)
<1-(2-클로로-4-에톡시벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 3의 방법에 따라, 4-(아세틸아미노)-3-((2-클로로-4-에톡시벤질)아미노)벤조산에틸(1.34 g)로부터 표제의 화합물을 얻었다. 이것은 즉시 다음 공정에 사용하였다.
(제3 공정)
<6-카르복시-1-(2-클로로-4-에톡시벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 5의 방법에 따라, 상기한 방법에서 얻어진 1-(2-클로로-4-(시클로헥실옥시메틸)벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸로부터 표제의 화합물 (0.91 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 1.27(3H,t,J=6.9Hz), 2.49(3H,s), 3.99(2H,q,J=6.9Hz), 5.52(2H,s), 6.56(1H,d,J=6.4Hz), 6.81(1H,d,J=6.8Hz), 7.09(1H,d,J=2.0Hz), 7.66 (1H,brs), 7.78(1H,brs), 7.99(1H,brs), 12.69(1H,brs).
<실시예 59>
<1-(2-클로로-4-에톡시벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(71)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 30에서 얻어진 카르복실산과 1-펜탄술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(71)을 얻었다.
[화합물(71)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.81(3H,t,J=7.3Hz), 1.27(5H,m), 1.35(2H,m), 1.67(2H,m), 2.49(3H,s), 3.49(2H,t,J=7.6Hz), 3.99(2H,q,J=6.9Hz), 5.51(2H,s), 6.46 (1H,d,J= 8.6Hz), 6.80(1H,d,J=8.6Hz), 7.11(1H,d,J=1.3Hz), 7.68(1H,brs), 7.79 (1H,d,J= 6.4Hz), 8.12(1H,s), 11.89(1H,brs).
mp: 190-191 ℃.
<실시예 60>
<1-(2-클로로-4-에톡시벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(72)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 30에서 얻어진 카르복실산과 (4-메틸벤젠)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(72)을 얻었다.
[화합물(72)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 1.27(3H,t,J=6.8Hz), 2.37(3H,s), 2.46(3H,s), 3.99 (2H,q, J=6.8Hz), 5.50(2H,s), 6.42(1H,d,J=8.4Hz), 6.79(1H,d,J=7.9Hz), 7.10(1H,s), 7.40(2H,d,J=7.9Hz), 7.71(2H,brs), 7.85(2H,d,J=7.9Hz), 8.15(1H,brs).
mp: 254-256 ℃.
<제조예 31>
(제1 공정)
<4-(아세틸아미노)-3-((2-클로로-4-(메톡시카르보닐)벤질)아미노)벤조산에틸의 제조>
제조예 1의 방법에 따라, 4-(아세틸아미노)-3-아미노벤조산에틸(4.44 g), 브롬화 2-클로로-4-(메톡시카르보닐)벤질(6.85 g), 및 탄산칼륨(5.5 g)으로부터 표제의 화합물(5.00 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.34(3H,t,J=7.0Hz), 2.24(3H,s), 3.91(3H,s), 4.31(2H,q,J= 7.0Hz), 4.45-4.53(3H,m), 7.36(2H,brs), 7.45(2H,t,J=7.1Hz), 7.51 (1H,d,J=8.3Hz ), 7.87(1H,d,J=8.0Hz), 8.07(1H,s).
(제2 공정)
<1-(2-클로로-4-(메톡시카르보닐)벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 3의 방법에 따라, 4-(아세틸아미노)-3-((2-클로로-4-(메톡시카르보닐)벤질)아미노)벤조산에틸(5.00 g)로부터 표제의 화합물(2.40 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.38(3H,t,J=7.1Hz), 2.57(3H,s), 3.91(3H,s), 4.37 (2H,q,J= 7.1Hz), 5.48(2H,s), 6.46(1H,d,J=8.1Hz), 7.75(1H,dd,J=8.1 및 1.4Hz), 7.77(1H, dd,J=8.6Hz), 7.91(1H,s), 8.01(1H,dd,J=8.4 및 1.2Hz), 8.14 (1H,d,J=1.6Hz).
(제3 공정)
<6-카르복시-1-(2-클로로-4-카르복시벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 5의 방법에 따라, 1-(2-클로로-4-카르복시벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸(0.60 g)부터 표제의 화합물(0.36 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.51(3H,s), 5.69(2H,s), 6.59(1H,d,J=8.1Hz), 7.65 (1H,d, J=8.4Hz), 7.76(1H,d,J=8.1Hz), 7.80(1H,d,J=8.4Hz), 7.98(1H,s), 7.99(1H,s), 13.02(2H,brs).
<실시예 61>
<1-(2-클로로-4-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(73)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 31에서 얻어진 카르복실산과 1-펜탄술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(73)을 얻었다.
[화합물(73)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.77-0.86(6H,m), 1.20-1.39(8H,m), 1.63-1.70(4H,m), 2.49(3H,s), 3.43-3.52(4H,m), 5.67(2H,s), 6.54(1H,d,J=7.9Hz), 7.70 (1H,d,J= 8.4Hz), 7.75(H,d,J=8.1Hz), 7.81(1H,d,J=8.5Hz), 8.10(1H,s), 8.12(1H,s), 11.95 (1H,brs).
mp: 254-255 ℃.
<실시예 62>
<1-(4-브로모-2-클로로벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(74)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 19에서 얻어진 카르복실산과 1-펜탄술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(74)을 얻었다.
[화합물(74)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.82(3H,t,J=7.2Hz), 1.22-1.29(2H,m), 1.31-1.39(2H,m), 1.62-1.70(2H,m), 2.50(3H,s), 3.50(2H,t,J=7.7Hz), 5.57(2H,s), 6.37(1H,d,J= 8.4Hz), 7.45(1H,dd,J=8.4 및 2.0Hz), 7.68(1H,d,J=8.5Hz), 7.80 (1H,dd,J=8.4 및 1.5Hz), 7.87(1H,d,J=2.0Hz), 8.10(1H,d,J=1.3Hz), 11.86(1H,brs)
mp: 222-223 ℃.
<실시예 63>
<1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(75)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 13에서 얻어진 6-카르복시-1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(175 mg)과 (4-메틸벤젠)술폰아미드(121 mg)로부터 1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(186 mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
[화합물(75)의 물성]
1H-NMR(CDCl3): 2.42(3H,s), 2.56(3H,s), 5.44(2H,s), 6.40(1H,d,J=8Hz), 7.28-7.33(3H,m), 7.70-7.80(4H,m), 7.98(2H,d,J=18Hz)
Mass(ESI): m/z 420(M-H).
<실시예 64>
<1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-6-((4-비닐벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(76)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 13에서 얻어진 6-카르복시-1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(175 mg)과 (4-비닐벤젠)술폰아미드(121 mg)로부터 1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-6-((4-비닐벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(190 mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
[화합물(76)의 물성]
1H-NMR(CDCl3): 2.56(3H,s), 5.42(2H,s), 5.45(1H,d,J=10Hz), 5.89(1H,d,J=16Hz), 6.38(1H,d,J=8Hz), 6.74(1H,dd,J=16,10Hz), 7.29(1H,d,J=8Hz), 7.53(2H,d,J=8Hz), 7.66-7.79(5H,m), 8.05(2H,s,J=8Hz)
Mass(ESI): m/z 532(M-H).
<제조예 32>
(제1 공정)
<(R)-3-히드록시-1-(p-톨루엔술포닐옥시)부탄의 제조>
(R)-1,3-부탄디올(86.0 g)에 피리딘(100 ml)을 첨가하고, 질소 분위기하 -25 ℃까지 냉각하였다. 거기에 p-톨루엔술포닐클로라이드(200 g)의 피리딘(200 ml) 용액을 -20 내지 -10 ℃의 범위에서 천천히 적가하였다. -20 내지 -10 ℃의 범위에서 1시간 교반한 후, 물을 소량 첨가하여 반응을 정지하였다. 또한, 톨루엔과 물을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 감압 농축하여 (R)-3-히드록시-1-(p-톨루엔술포닐옥시)부탄(209 g)을 엷은 갈색 오일로서 얻었다. 얻어진 오일은 정제를 하지 않고, 그대로 다음 공정에 사용하였다.
(제2 공정)
<(R)-2-메틸-옥세탄의 제조>
수산화칼륨(180 g)과 물(18.0 g)의 혼합물을 150 ℃에서 가열하고, 수산화칼륨을 용융시켰다. 여기에 (R)-3-히드록시-1-(p-톨루엔술포닐옥시)부탄(209 g)을 적가하였다. 반응에서 유출된 액체는 상압 증류하여 용기에 모았다. 얻어진 엷은 갈색의 액체를 하룻밤 정치하여, 상층을 채취하였다. 이것을 수산화칼륨으로 건조하고, 상압 증류하여 (R)-2-메틸옥세탄(16.6 g)을 얻었다. 얻어진 오일은 즉시 다음 공정에 사용하였다.
(제3 공정)
<(R)-N-t-부틸-4-히드록시-1-펜탄술폰아미드의 제조>
질소 분위기하, N-t-부틸메탄술폰아미드(15.1 g)의 테트라히드로푸란(100 ml) 용액에 -50 내지 -20 ℃에서 2.0 M 리튬디이소프로필아미드의 헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠 용액(100 ml)을 약 1시간에 걸쳐 천천히 적가하였다. 0 ℃에서 1시간 교반한 후, -50 ℃까지 냉각하고 (R)-1-메틸옥세탄(8.51 g)을 적가하였다. 실온에서 5일간 교반한 후, 물과 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산에틸=1/2)로 정제함으로써, (R)-N-t-부틸-4-히드록시-1-펜탄술폰아미드의 조생성물(6.6 g)을 고체로서 얻었다. 이 고체는 클로로포름을 첨가하여 용해한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고 결정화시켰다. 결정을 여과 분리하고 감압 건조하여, 백색 결정의 (R)-N-t-부틸-4-히드록시-1-펜탄술폰아미드(3.39 g)를 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.22(3H,d,J=6.1Hz), 1.38(9H,s), 1.53-1.63(3H,m), 1.85-2.02(2H,m), 3.09(2H,t,J=7.8Hz), 3.80-3.87(1H,m), 4.10(1H,brs).
(제4 공정)
<(R)-N-t-부틸-4-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드의 제조>
제조예 16의 제6 공정과 동일한 방법에 의해, (R)-N-t-부틸-4-히드록시-1-펜탄술폰아미드(1.50 g), 벤조산(1.72 g), N,N'-카르보닐디이미다졸(2.29 g), 및 디아자비시클로운데센(0.92 g)으로부터 표제의 화합물(2.35 g)을 황색 오일로서 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.33(9H,s), 1.37(3H,d,J=6.3Hz), 1,77-2.02(4H,m), 3.03-3.13(2H,m), 4.02(1H,brs), 5.17-5.22(1H,m), 7.44(2H,t,J=7.8Hz), 7.56(1H,t,J= 7.4Hz), 8.03(2H,dd,J=1.4 및 8.3Hz).
광학 순도: 97.2 % ee(HPLC 분석조: CHIRALPAK AD, 헥산/에탄올=9/1, 1.0 ml/min., 254 nm, 40 ℃).
(제5 공정)
<(R)-4-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드의 제조>
제조예 16의 제7 공정과 동일한 방법에 의해, (R)-N-t-부틸-4-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드(2.15 g)로부터 엷은 황색 오일상의 표제 화합물(1.62 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.38(3H,d,J=6.3Hz), 1,77-2.03(4H,m), 3.12-3.22(2H,m), 4.68(2H,brs), 5.18-5.24(1H,m), 7.44(2H,t,J=7.9Hz), 7.56(1H,t,J=7.5Hz), 8.03 (2H,dd,J=1.4 및 8.0Hz).
(제6 공정)
(R)-6-((4-벤조일-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸·나트륨염
제조예 14에서 얻어진 6-카르복시-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸 (1.28 g), N,N'-카르보닐디이미다졸(0.84 g)에 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 실온에서 약 30분간 교반하였다. 이어서, 디아자비시클로운데센(0.78 g), (R)-4-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드(1.40 g)을 첨가하고, 80 ℃에서 15시간 교반하였다. 농축한 후, 에탄올(15 ml)과 물(7.5 ml)을 첨가하고, 희석 염산으로 약 pH 5로 조정하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 교반하였다. 실온에서 약 1시간 교반한 후, 석출된 결정을 여과 분리하고, 물 및 아세트산에틸로 세정하고, 감압 건조하여 엷은 황백색 결정의 (R)-6-((4-벤조일-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸·나트륨염(1.82 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 1.24(3H,d,J=6.8Hz), 1.48-1.75(4H,m), 2.47(3H,s), 3.07 (2H,t,J=7.8Hz), 5.00-5.08(1H,m), 5.51(2H,s), 7.42-7.47(3H,m), 7.61(1H,t,J=7.4 Hz), 7.71(1H,d,J=2.2Hz), 7.81-7.85(2H,m), 7.89(2H,dd,J=1.2 및 8.1Hz).
<실시예 65>
<(R)-1-(2,4-디클로로벤질)-6-((4-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(77)의 제조>
제조예 32에서 얻어진 (R)-6-((4-벤조일-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸·나트륨염(1.70 g)에 수산화나트륨(0.335 g)과 물(15 ml), 에탄올(10 ml)을 첨가하고, 70 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 염산으로 pH 5로 조정하였다. 석출된 결정을 여과하여 에탄올과 물의 혼합 용액(1:1, 8 ml)으로 세정하고, 약 80 ℃에서 감압 건조하여 백색의 조결정(1.06 g)을 얻었다. 조결정(1.00 g)에 아세톤(20 ml)을 첨가하여 용해한 후, 디에틸에테르(20 ml)를 첨가하고, 잠시 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여, 보다 디에틸에테르로 세정하고, 감압 건조하여 (R)-1-(2,4-디클로로벤질)-6-((4-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(0.76 g, 56 %)을 얻었다. 이 결정(168 mg)을 보다 아세톤과 물의 혼합 용액(9:1, 4 ml)에서 오일 배스 60 ℃로 용해하고, 거기에 물(10 ml)을 천천히 적가하여 결정을 석출시켰다. 천천히 실온까지 냉각시키면서, 1.5시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, 건조하여 백색 결정의 (R)-1-(2,4-디클로로벤질)-6-((4-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(77)(144 mg)을 얻었다.
[화합물(77)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 1.00(3H,d,J=6.1Hz), 1.35-1.48(2H,m), 1.65-1.85(2H,m), 2.49(3H,s), 3.51(2H,t,J=7.9Hz), 3.56(1H,m), 4.44(1H,brs), 5.59(2H,s), 6.44 (1H,d,J=8.4Hz), 7.33(1H,dd,J=8.4 및 2.1Hz), 7.69(1H,d,J=8.5Hz), 7.76(1H,d,J= 2.1Hz), 7.81(1H,dd,J=8.4 및 1.5Hz), 8.11(1H,d,J=1.5Hz), 11.86(1H,brs).
IR(Nujol): 1682 cm-1.
mp: 194.6-194.9 ℃.
광학 순도: 97.9 % ee(유지 시간: 23.3 min, 고속 액체크로마토그래피, 칼럼: CHIRALCEL OD 250 mm×4.6 mmφ, 충전제 입자 직경: 20 μm, 용리액: 헥산/에탄올/메탄올/트리플루오로아세트산=85/10/5/0.1, 유속: 1.0 ml/분, 칼럼 온도: 실온).
<제조예 33>
(제1 공정)
<(S)-3-히드록시-1-(p-톨루엔술포닐옥시)부탄의 제조>
제조예 32의 제1 공정과 동일한 방법에 의해, (S)-1,3-부탄디올(30.0 g) 및 p-톨루엔술포닐클로라이드(69.8 g)로부터 표제의 화합물(77.5 g)을 엷은 갈색 오일로서 얻었다. 얻어진 오일은 즉시 다음 공정에 사용하였다.
(제2 공정)
<(S)-2-메틸옥세탄의 제조>
제조예 32의 제2 공정과 동일한 방법에 의해, 수산화칼륨(74.7 g), 물(7.0 g)과 (S)-3-히드록시-1-(p-톨루엔술포닐옥시)부탄(75.3 g)으로부터 투명 무색의 표제 화합물(5.28 g)을 무색 액체로서 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.42(3H,d,J=6.1Hz), 2.28-2.37(1H,m), 2.67-2.73(1H,m), 4.47-4.54(1H,m), 4.60-4.67(1H,m), 4.96-5.04(1H,m).
(제3 공정)
<(S)-N-t-부틸-4-히드록시-1-펜탄술폰아미드의 제조>
제조예 32의 제3 공정과 동일한 방법에 의해, N-t-부틸메탄술폰아미드(9.86 g), 2.0 M 리튬디이소프로필아미드의 헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠 용액(65 ml) 및 (S)-1-메틸옥세탄(4.54 g)으로부터 백색 결정의 표제 화합물(1.98 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.22(3H,d,J=6.3Hz), 1.37(9H,s), 1.54-1.62(2H,m), 1.64-1.73(1H,brs), 1.85-2.02(2H,m), 3.08(2H,t,J=7.7Hz), 3.80-3.87(1H,m), 4.32(1H, brs).
(제4 공정)
<(S)-N-t-부틸-4-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드의 제조>
제조예 32의 제4 공정과 동일한 방법에 의해, (S)-N-t-부틸-4-히드록시-1-펜탄술폰아미드(1.50 g), 벤조산(1.72 g), N,N'-카르보닐디이미다졸(2.29 g), 디아자비시클로운데센(2.15 g)으로부터 황색 오일의 조생성물(2.29 g)을 얻었다. 이것을보다 가열한 t-부틸메틸에테르(4 ml)에 용해하고, 헥산(10 ml)을 첨가하여 결정화시켰다. 결정은 여과한 후, 헥산으로 세정하고 건조함으로써 표제의 화합물(1.63 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.33(9H,s), 1.37(3H,d,J=6.2Hz), 1,77-2.01(4H,m), 3.03-3.12(2H,m), 4.06(1H,brs), 5.16-5.23(1H,m), 7.44(2H,t,J=7.6Hz), 7.55(1H,t,J= 7.5Hz), 8.03(2H,dd,J=8.1 및 0.8Hz).
광학 순도: 99.6 % ee(HPLC 분석 조건: CHIRALPAK AD, 헥산/에탄올=9/1, 1.0 ml/min., 254 nm, 40 ℃).
(제5 공정)
<(S)-4-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드의 제조>
제조예 32의 제5 공정과 동일한 방법에 의해, (S)-N-t-부틸-4-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드(1.63 g)로부터 표제의 화합물(1.28 g)을 엷은 황색 오일로서 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.38(3H,d,J 6.2Hz), 1,78-2.06(4H,m), 3.13-3.24(2H,m), 4.68(2H,brs), 5.18-5.24(1H,m), 7.44(2H,t,J=7.9Hz), 7.56(1H,t,J=7.4Hz), 8.03 (2H,dd,J=7.8 및 1.4Hz).
(제6 공정)
<(S)-6-((4-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 14에서 얻어진 6-카르복시-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸 (1.26 g), N,N'-카르보닐디이미다졸(0.80 g)에 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 실온에서 약 30분간 교반하였다. 이어서, 디아자비시클로운데센(0.75 g), (S)-4-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드(1.28 g)를 첨가하여, 90 ℃에서 14시간 교반하였다. 농축한 후, 에탄올(15 ml)과 물(7.5 ml)을 첨가하고, 희석 염산으로 pH 5로 조정하였다. 실온에서 약 1시간 교반한 후, 석출된 결정을 여과 분리한 후, 에탄올과 물의 혼합액(1/1)으로 세정하고, 감압 건조하여 백색 결정으로서 (S)-6-((4-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(1.91 g)을 얻었다. 이것은 즉시 다음 공정에 사용하였다.
<실시예 66>
<(S)-1-(2,4-디클로로벤질)-6-((4-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(78)의 제조>
실시예 65와 동일한 방법에 의해, 제조예 33에서 얻어진 (S)-6-((4-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(1.88 g),수산화 나트륨(0.391 g)과 물(10 ml), 에탄올(10 ml)로부터 조결정(1.01 g)을 얻었다. 70 ℃에서 조결정(0.72 g)을 메탄올(15 ml)에 용해하여 교반하면서, 실온까지 냉각하였다. 석출된 결정을 여과하고, 감압 건조하여 백색 결정(307 mg)을 얻었다. 이 결정을 아세톤과 물의 혼합 용액(9/1, 8 ml)에 60 ℃에서 용해하고, 거기에 물(20 ml)을 천천히 적가하여 결정을 석출시켰다. 천천히 실온까지 냉각시키면서, 2시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과, 건조함으로써, 백색 결정의 (S)-1-(2,4-디클로로벤질)-6-(4-히드록시-1-펜탄술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(78)(218 mg)을 얻었다.
[화합물(78)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 1.00(3H,d,J=6.1Hz), 1.35-1.47(2H,m), 1.65-1.85 (2H,m), 2.49(3H,s), 3.50(2H,t,J=7.9Hz), 3.56(1H,m), 4.43(1H,brs), 5.59(2H,s), 6.44 (1H,d,J=8.4Hz), 7.32(1H,dd,J=8.4 및 2.0Hz), 7.68(1H,d,J=8.5Hz), 7.75 (1H,d,J= 2.0Hz), 7.81(1H,dd,J=8.4 및 1.0Hz), 8.11(1H,s), 11.85(1H,brs).
IR(Nujol): 1682 cm-1.
mp: 195.0-195.8 ℃.
광학 순도: 99.7 % ee(유지 시간: 20.5 min, 고속 액체크로마토그래피, 칼럼: CHIRALCEL OD 250 mm×4.6 mmφ, 충전제 입자 직경: 20 μm, 용리액: 헥산/에탄올 /메탄올/트리플루오로아세트산=85/10/5/0.1, 유속: 1.0 ml/분, 칼럼 온도: 실온).
<제조예 34>
<광학 활성인 6-((2-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 15에서 얻어진 6-((2-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(580 mg)을 에탄올(29 ml) 용액으로 하고, 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: CHIRALPAK AD 250 mm×10 mmφ, 충전제 입자 직경: 20μm, 용리액: 헥산/에탄올/트리플루오로아세트산=50/50/0.1, 유속: 3.0 ml/분, 칼럼 온도: 40 ℃, 샘플 주입량: 20 mg/1 ml×29회)에 의해 양(兩) 광학 이성체를 분취하였다. 유지 시간이 짧은 이성체를 포함하는 플랙션(420 ml)을 약 1/2 용량까지 농축하고, 여기에 클로로포름(200 ml) 및 물(400 ml)을 첨가하고, 교반하면서 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ml)을 첨가하여 수층을 pH 7로 하였다. 보다 1 규정 염산(3 ml)을 첨가한 후, 분액하였다. 유기층을 물(200 ml)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 감압 농축하여 광학 활성인 6-((2-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 유지 시간이 짧은 이성체(285 mg, 유지 시간: 10.9분)을 광학 순도 100 % ee로 얻었다.
유지 시간이 긴 이성체를 포함하는 플랙션(800 ml)도 동일한 조작을 행하여 광학 활성인 6-((2-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 유지 시간이 긴 이성체(273 mg, 유지 시간: 19.1분)을 광학 순도 100 % ee로 얻었다. 이것은 즉시 다음 공정에 사용하였다.
<실시예 67>
<유지 시간이 긴 광학 활성인 1-(2,4-디클로로벤질)-6-((2-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(79)의 합성>
제조예 34에서 얻어진 광학 활성인 6-(2-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 유지 시간이 짧은 이성체(277 mg)에 메탄올(2 ml) 및 10 % 수산화나트륨 수용액(0.2 ml)을 첨가하여 실온에서 90분간 교반하였다. 그 후, 보다 10 % 수산화나트륨 수용액(0.36 ml)을 첨가하고, 50 ℃에서 50분간 가열 교반하였다. 실온에서 70분간 방냉하고, 1 규정 염산(1.4 ml)을 첨가하고, 빙냉하여 석출된 결정을 여취하고, 물(2 ml)로 3회, 클로로포름(1 ml)으로 2회 순차 세정하였다. 결정을 감압하에서 가열 건조하고, CHIRALPAK AD 에 의한 분석에서 유지 시간이 긴 광학 활성인 1-(2,4-디클로로벤질)-6-((2-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(79)(143 mg)을 얻었다.
[화합물(79)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.81(3H,t,J=7.2Hz), 1.26-1.46(4H,m), 2.49(3H,s), 3.49 (1H,dd,J=14.4 및 4.1Hz), 3.59(1H,dd,J=14.4 및 7.2Hz), 3.95(1H,brs), 4.90(1H, brs), 5.57(2H,s), 6.42(1H,d,J=8.4Hz), 7.32(1H,d,J=8.4Hz), 7.67(1H,d,J=8.4Hz), 7.75(1H,s), 8.79(1H,d,J=8.4Hz), 8.09(1H,s), 11.77(1H,brs).
mp: 183-185 ℃.
광학 순도: 100 % ee(유지 시간: 22.3 min, 고속 액체크로마토그래피, 칼럼: CHIRALPAK AD 250 mm×4.6 mmφ, 충전제 입자 직경: 20 μm, 용리액: 헥산/에탄올/이소프로판올/트리플루오로아세트산=85/10/5/0.1, 유속: 1.0 ml/분, 칼럼 온도: 실온).
<실시예 68>
<유지 시간이 짧은 광학 활성인 1-(2,4-디클로로벤질)-6-((2-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(80)의 합성>
실시예 67과 동일한 방법에 의해, 제조예 34에서 얻어진 광학 활성인 6-((2-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 유지 시간이 긴 이성체(260 mg)로부터, CHIRALPAK AD에 의한 분석에서 유지 시간이 짧은 광학 활성인 1-(2,4-디클로로벤질)-6-((2-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일) -2-메틸벤즈이미다졸(80)(136 mg)을 얻었다.
[화합물(80)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.81(3H,t,J=7.2Hz), 1.26-1.46(4H,m), 2.49(3H,s), 3.49 (1H,dd,J=14.4 및 4.1Hz), 3.59(1H,dd,J=14.4 및 7.2Hz), 3.95(1H,brs), 4.90(1H, brs), 5.57(2H,s), 6.42(1H,d,J=8.4Hz), 7.32(1H,d,J=8.4Hz), 7.67(1H,d,J=8.4Hz), 7.75(1H,s), 8.79(1H,d,J=8.4Hz), 8.09(1H,s), 11.77(1H,brs).
mp: 187-188 ℃.
광학 순도: 100 % ee(유지 시간: 17.2 min, 고속 액체크로마토그래피, 칼럼: CHIRALPAK AD 250 mm×4.6 mmφ, 충전제 입자 직경: 20 μm, 용리액: 헥산/에탄올/이소프로판올/트리플루오로아세트산=85/10/5/0.1, 유속: 1.0 ml/분, 칼럼 온도: 실온).
<제조예 35>
<광학 활성인 3-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드의 제조>
제조예 17의 제3 공정에서 얻어진 3-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드(1.50 g)를 헥산과 이소프로판올의 혼합 용매(7/3, 50 ml)에 용해시키고, 이 용액을 고속 액체크로마토그래피(칼럼: CHIRALPAK AS 250 mm×10 mmφ, 충전제 입자 직경: 20 μm, 용리액: 헥산/이소프로판올=7/3, 유속: 5.0 ml/분, 칼럼 온도: 40 ℃, 샘플 주입량: 1.0 내지 1.2 ml×22회)에 의해 양 광학 이성체를 분취하였다. 각각의 성분을 농축하고, 보다 톨루엔(5 ml x 2회)을 첨가하여 재차 감압 농축하였다. 광학 활성인 3-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드의 유지 시간이 짧은 이성체(350 mg, 유지 시간: 10.7분, 광학 순도: 99.08 % ee)와 유지 시간이 긴 이성체(350 mg, 유지 시간: 16.2분, 광학 순도: 99.57 % ee)를 얻었다. 이것은 즉시 다음 공정에 사용하였다.
<제조예 36>
<광학 활성인 6-((3-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸·나트륨염의 제조>
제조예 14에서 얻어진 6-카르복시-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸 (0.288 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(2 ml)에 N,N'-카르보닐디이미다졸(0.209 g)을 첨가하여 실온에서 40분간 교반하였다. 제조예 35에서 얻어진 광학 활성인 3-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드의 유지 시간이 짧은 이성체(0.350 g) 및 디아자비시클로운데센(0.196 g)을 첨가하여 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사에 메탄올(3 ml)과 물(3 ml)을 첨가하여 균일 용액으로 한 후, 염산을 첨가하여 약 pH 6으로 조정하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 2회 추출하고, 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸(5 ml)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(4 ml)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 분리, 물로 세정, 아세트산에틸로 세정하고, 건조함으로써 광학 활성인 6-((3-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸·나트륨염(0.497 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 라세미체와 일치하였다.
<제조예 37>
<광학 활성인 6-((3-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸·나트륨염의 제조>
제조예 36의 방법에 따라, 제조예 14에서 얻어진 6-카르복시-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(0.288 g), N,N'-카르보닐디이미다졸(0.209 g), 제조예 35에서 얻어진 광학 활성인 3-벤조일옥시-1-펜탄술폰아미드의 유지 시간이 긴 이성체(0.350 g) 및 디아자비시클로운데센(0.196 g)으로부터 광학 활성인 6-((3-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸·나트륨염(0.436 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 라세미체와 일치하였다.
<실시예 69>
<유지 시간이 긴 광학 활성인 1-(2,4-디클로로벤질)-6-((3-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(81)의 합성>
제조예 36에서 얻어진 광학 활성인 6-((3-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸·나트륨염(0.400 g), 수산화나트륨 (0.053 g), 물(1.7 ml) 및 메탄올(2.7 ml)의 혼합물을 60 ℃에서 6.5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 내려 1 규정 염산을 첨가하고, pH 4 내지 5로 조정함으로써 유상물이 침전하였다. 상청을 제거하고, 유상물을 물(1 ml)로 세정하였다. 유상물에 물(1.7 ml) 및 메탄올(6.5 ml)을 첨가하고, 가열 환류하여 균일 용액으로 하였다. 이 용액을 실온까지 냉각하고 석출된 결정을 여과 분리, 세정 (메탄올/물= 3/1, 18 ml), 건조하였다. 얻어진 결정에 다시 물(1.7 ml) 및 메탄올 (6.5 ml)을 첨가하고, 가열 환류하여 균일 용액으로 하였다. 이 용액을 실온까지 냉각하고, 석출된 결정을 여과 분리, 세정(메탄올/물=3/1, 10 ml), 건조함으로써 CHIRALCEL OD-RH에 의한 분석에서 유지 시간이 긴 광학 활성인 1-(2,4-디클로로벤질)-6-((3-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(81)(125 mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
[화합물(81)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 라세미체의 스펙트럼과 일치하였다.
mp: 191.5-192.8 ℃.
광학 순도: 98.7 % ee(유지 시간: 45.2 min, 고속 액체크로마토그래피, 칼럼: CHIRALCEL OD-RH 150 mm×4.6 mmφ, 충전제 입자 직경: 20 μm, 용리액: 0.1 M 6 플루오로화인산칼륨 수용액(85 % 인산으로 pH 2.0으로 조정)/아세토니트릴=7/3, 유속: 0.7 ml/분, 칼럼 온도: 10 ℃).
<실시예 70>
<유지 시간이 짧은 광학 활성인 1-(2,4-디클로로벤질)-6((3-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(82)의 합성>
실시예 69의 방법에 따라, 제조예 37에서 얻어진 광학 활성인 6-((3-벤조일옥시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸·나트륨염(0.400 g)으로부터 CHIRALCEL OD-RH에 의한 분석에서 유지 시간이 짧은 표제의 화합물(82)(118 mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
[화합물(82)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 라세미체의 스펙트럼과 일치하였다.
mp: 192.8-193.6 ℃.
광학 순도: > 99 % ee(유지 시간: 36.6 min, 고속 액체크로마토그래피, 칼럼: CHIRALCEL OD-RH 150 mm×4.6 mmφ, 충전제 입자 직경: 20 μm, 용리액: 0.1 M 6플루오로화인산칼륨 수용액(85 % 인산으로 pH 2.0으로 조정)/아세토니트릴=7/3, 유속: 0.7 ml/분, 칼럼 온도: 10 ℃).
<실시예 71>
<1-(2-클로로-4-(1-헥실)벤질)-2-메틸-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(83)의 합성>
실시예 46에서 얻어진 1-(2-클로로-4-(1-헥센-1-일)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(0.082 g), 아세트산(1 ml), 아세트산에틸(4 ml), 및 산화백금(0.015 g)의 혼합물을 수소 분위기하에서 3시간 교반하였다. 고체를 여과 분리하고, 여액을 농축한 후, 제조용 실리카 겔 박층 크로마토그래피(전개액: 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 1-(2-클로로-4-(1-헥실)벤질)-2-메틸-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(83)(0.080 g)을 얻었다.
[화합물(83)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.82(3H,t), 1.23(6H,m), 1.50(2H,m), 2.37(3H,s), 2.46(3H ,s), 2.52(2H,m), 5.53(2H,s), 6.33(1H,m), 7.04(1H,t,J=8.2Hz), 7.41(3H,m), 7.63 (1H,d,J=8.2Hz), 7.70(1H,d,J=8.5Hz), 7.85(2H,d,J=8.3Hz), 8.04(1H,s), 12.29(1H ,brs).
IR(Nujol): 1619 cm-1.
mp: 195-196.5 ℃.
<실시예 72>
<1-(2-클로로-4-(1-헥실)벤질)-2-메틸-6-(펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(84)의 제조>
실시예 71과 동일한 방법에 의해, 실시예 45에서 얻어진 1-((2-클로로-4-(1-헥센-1-일)]벤질)-2-메틸-6-(펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(0.093 g)로부터 표제의 화합물(0.064 mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.80(6H,m), 1.19-1.39(10H,m), 1.50(2H,m), 1.67 (2H,m), 2.48(3H,s), 2.53(2H,m), 3.48(2H,m), 5.55(2H,s), 6.36(1H,d,J=8.0Hz), 7.05(1H,d ,J=8.0Hz), 7.39(1H,s), 7.67(1H,d,J=8.5Hz), 7.79(1H,d,J=8.5Hz), 8.10 (1H,s), 11.86(1H,brs).
[화합물(84)의 물성]
IR(Nujol): 1669 cm-1.
mp: 167-169 ℃.
<제조예 38>
(제1 공정)
<1-(2-클로로-4-(티오펜-2-일)벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 23에서 얻어진 1-(2-클로로-4-요오도벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸(1.00 g), 티오펜-2-붕산(0.34 g), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (IV)(0.06 g), 2 M 탄산나트륨 수용액(2.2 ml), 톨루엔(3 ml), 에탄올(1 ml)을 혼합하여 2.5시간 가열 환류하였다. 실온까지 방냉하고, 톨루엔(50 ml), 물(50 ml)을 첨가하여 셀라이트 여과하고 얻어진 여액을 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축하여 얻어진 오일을 에탄올/물(15 ml/15 ml)로부터 재결정 정제하여, 목적하는 1-(2-클로로-4-(티오펜-2-일)벤질)-6-에톡시카르보닐 -2-메틸벤즈이미다졸(0.60 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 1.28(3H,t,J=7.0Hz), 2.54(3H,s), 4.26(2H,q,J=7.0Hz), 5.63(2H,s), 6.61(1H,d,J=8.0Hz), 7.13(1H,d,J=4.0Hz), 7.49(1H,d,J=8.0Hz), 7.57 (1H,d,J=4.2Hz), 7.66(1H,d,J=8.4Hz), 7.81(1H,d,J=8.4Hz), 7.84(1H,s), 8.01(1H, s).
(제2 공정)
<6-카르복시-1-(2-클로로-4-(티오펜-2-일)벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
1-(2-클로로-4-(티오펜-2-일)벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸(0.60 g), 10 % 수산화나트륨 수용액(2 ml), 에탄올(5 ml)을 혼합하여 15분간 가열 환류하였다. 실온까지 방냉한 후, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하고, 1 규정 염산(약 4 ml)을 첨가하여 pH 6으로서 석출된 결정을 여취하였다. 50 % 수분 함유 에탄올로 세정한 후, 감압하에서 건조하여, 목적하는 6-카르복시-1-(2-클로로-4-(티오펜-2-일)벤질)-2-메틸벤즈이미다졸(0.208 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.53(3H,s), 5.61(2H,s), 6.56(1H,d,J=8.1Hz), 7.13(1H,m), 7.50(1H,dd,J=1.8 및 8.1Hz), 7.58(2H,m), 7.61(1H,d,J=8.4Hz), 7.80 (1H,dd,J=1.4 및 8.4Hz), 7.84(1H,d,J=1.8Hz), 7.97(1H,s).
<실시예 73>
<1-(2-클로로-4-(티오펜-2-일)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(85)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 38에서 얻어진 카르복실산과 (4-메틸벤젠)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(85)을 얻었다.
[화합물(85)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.36(3H,s), 2.49(3H,s), 5.59(2H,s), 6.45(1H,d,J=8.1Hz), 7.13(1H,m), 7.38(2H,d,J=8.2Hz), 7.48(1H,d,J=8.2Hz), 7.58(2H,m), 7.64(1H,d,J= 8.5Hz), 7.71(1H,d,J=8.5Hz), 7.85(3H,m), 8.07(1H,s), 12.32 (1H,brs).
IR(Nujol): 1698 cm-1.
mp: 207.5-208.5 ℃.
<실시예 74>
<1-(2-클로로-4-(티오펜-2-일)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(86)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 38에서 얻어진 카르복실산과 1-펜탄술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(86)을 얻었다.
[화합물(86)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.79(3H,t,J=7.3Hz), 1.24(2H,m), 1.33(2H,m), 1.66(2H,m), 2.52(3H,s), 3.48(2H,t,J=7.7Hz), 5.61(2H,s), 6.48(1H,d,J=8.2Hz), 7.13(1H,m), 7.49(1H,d,J=8.1Hz), 7.58(2H,m), 7.68(1H,d,J=8.5Hz), 7.80(1H,d,J=8.4Hz), 7.86 (1H,s), 8.12(1H,s), 11.88(1H,brs).
IR(Nujol): 1684 cm-1.
mp: 213-216 ℃.
<제조예 39>
(제1 공정)
<1-(2-클로로-4-(푸란-2-일)벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 23에서 얻어진 1-(2-클로로-4-요오도벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸(1.00 g), 푸란-2-붕산(0.30 g), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (IV)(0.06 g), 2 M 탄산나트륨 수용액(2.2 ml), 톨루엔(3 ml), 에탄올(1 ml)을 혼합하여 2.5시간 가열 환류하였다. 실온까지 방냉하고, 톨루엔(50 ml)과 물(50 ml)로부터 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축하여 얻어진 오일을 에탄올/물(20 ml/20 ml)로부터 재결정 정제하여, 목적하는 1-(2-클로로-4-(푸란-2-일)벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸(0.73 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 1.27(3H,t,J=7.1Hz), 2.53(3H,s), 4.26(2H,q,J=7.1Hz), 5.63(2H,s), 6.59(1H,dd,J=3.3 및 1.8Hz), 6.65(1H,d,J=8.1Hz), 7.05(1H,d,J=3.2 Hz), 7.50(1H,d,J=8.1Hz), 7.65(1H,d,J=8.4Hz), 7.75(1H,s), 7.80 (1H,d,J=8.4Hz), 7.86(1H,s), 8.00(1H,s).
(제2 공정)
<6-카르복시-1-(2-클로로-4-(푸란-2-일)벤질)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
1-(2-클로로-4-(티오펜-2-일)벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸(0.73 g, 1.85 mmol), 10 % 수산화나트륨 수용액(2 ml), 에탄올(15 ml)을 혼합하여 1.5시간 가열 환류하였다. 실온까지 방냉한 후, 1 규정 염산(약 6 ml)을 첨가하여 pH 6으로 하고, 물(10 ml)을 첨가하여 석출된 결정을 여취하였다. 50 % 수분 함유 에탄올로 세정한 후, 감압하에서 건조하여, 목적하는 6-카르복시-1-(2-클로로-4-(푸란-2-일)벤질-2-메틸벤즈이미다졸(0.305 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.53(3H,s), 5.62(2H,s), 6.59(1H,m), 6.62(1H,d, 8.1Hz), 7.05(1H,d,J=3.3Hz), 7.54(1H,d,J=8.0Hz), 7.64(1H,d,J=8.4Hz), 7.75(1H,s), 7.80 (1H,d,J=8.4Hz), 7.86(1H,s), 7.99(1H,s), 12.70(1H,brs).
<실시예 75>
<1-(2-클로로-4-(푸란-2-일)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(87)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 39에서 얻어진 카르복실산과 1-펜탄술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(87)을 얻었다.
[화합물(87)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.79(3H,t,J=7.3Hz), 1.24(2H,m), 1.35(2H,m), 1.66(2H,m), 2.51(3H,s), 3.48(2H,t,J=7.7Hz), 5.60(2H,s), 6.53(1H,d,J=8.2Hz), 6.59(1H,m), 7.05(1H,d,J=3.3Hz), 7.54(1H,d,J=8.1Hz), 7.68(1H,d,J=8.6Hz), 7.76(1H,s), 7.80 (1H,d,J=8.4Hz), 7.88(1H,s), 8.12(1H,s), 11.90(1H,brs).
IR(Nujol): 1690 cm-1.
mp: 221.8-222.7 ℃.
<실시예 76>
<1-(2-클로로-4-(푸란-2-일)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(88)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 39에서 얻어진 카르복실산과 (4-메틸벤젠)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(88)을 얻었다.
[화합물(88)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.36(3H,s), 2.50(3H,s), 5.59(2H,s), 6.50(1H,d,J=8.2Hz), 6.60(1H,m), 7.05(1H,d,J=3.2Hz), 7.39(2H,d,J=8.0Hz), 7.53(1H,d,J=8.1Hz), 7.64 (1H,d,J=8.5Hz), 7.72(1H,d,J=8.4Hz), 7.76(1H,s), 7.85(2H,d,J=8.2Hz), 7.87(1H, s), 8.07(1H,s), 12.31(1H,brs).
IR(Nujol): 1614 cm-1.
mp: 154.2-155.9 ℃.
<실시예 77>
<1-(2-클로로-4-(페닐에티닐)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(89)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 23에서 얻어진 카르복실산과 (4-메틸벤젠)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(89)을 얻었다.
[화합물(89)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.34(3H,s), 2.47(3H,s), 5.61(2H,s), 6.44(1H,d,J=8.1Hz), 7.37-7.44(6H,m), 7.52-7.57(2H,m), 7.64(1H,d,J=8.2Hz), 7.72(1H,d,J=7.1Hz), 7.77(1H,d,J=1.7Hz), 7.85(2H,d=8.3Hz), 8.06(1H,s).
IR(Nujol): 1682 cm-1.
mp: 222.4-228.5 ℃.
<실시예 78>
<1-(2-클로로-4-(페닐에티닐)벤질)-2-메틸-6-((E)-1-펜텐-1-술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(90)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 23에서 얻어진 카르복실산과 1-펜텐-1-술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(90)을 얻었다.
[화합물(90)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.85(3H,t,J=7.0Hz), 1.43(2H,q,J=7.3Hz), 2.22(2H,m), 5.62(2H,s), 6.48(1H,d,J=8.3Hz), 6.76(1H,d,J=14.9Hz), 6.81-6.89(1H,m), 7.39-7.45(4H,m), 7.52-7.58(2H,m), 7.67(1H,d,J=3.9Hz), 7.78(2H,m), 8.10(1H,s), 11.97(1H,brs).
IR(Nujol): 1673 cm-1.
mp: 242.7-244.0 ℃.
<실시예 79>
<1-(2-클로로-4-(페닐에티닐)벤질)-2-메틸-6-((4-비닐벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(91)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 23에서 얻어진 카르복실산과 (4-비닐벤젠)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(91)을 얻었다.
[화합물(91)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 5.44(1H,d,J=11.0Hz), 5.62(2H,s), 5.99 (1H,d,J=17.7Hz), 6.44(1H,d,J=8.1Hz), 6.80(1H,dd,J=11.0, 17.7Hz), 7.38-7.45 (4H,m), 7.52-7.56 (2H,m), 7.62-7.74(4H,m), 7.77(1H,d,J=1.6Hz), 7.93 (2H,d,J=8.4Hz), 8.07(1H,s), 12.39(1H,brs).
IR(Nujol): 1694 cm-1.
mp: 237.5-238.5 ℃.
<실시예 80>
<1-(2-클로로-4-(페닐에티닐)벤질)-2-메틸-6-((E)-2-페닐에테닐술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(92)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 23에서 얻어진 카르복실산과 ((E)-2-페닐에테닐)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(92)을 얻었다.
[화합물(92)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 5.62(2H,s), 6.45(1H,d,J=8.2Hz), 7.38-7.47(7H,m), 7.49 (1H,d,J=15.6Hz), 7.53-7.58(2H,m), 7.63(1H,d,J=15.5Hz), 7.67 (1H,d,J=8.5Hz), 7.73-7.77(2H,m), 7.78(1H,s), 7.80(1H,d,J=8.5Hz), 8.13(1H,s), 12.17(1H,brs).
IR(Nujol): 1672 cm-1.
mp: 239.1-241.8 ℃.
<실시예 81>
<1-(2-클로로-4-((E)-2-페닐에테닐)벤질)-6-((4-비닐벤젠)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(93)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 24에서 얻어진 카르복실산과 (4-비닐벤젠)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(93)을 얻었다.
[화합물(93)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 5.39(1H,d,J=11.0Hz), 5.57(2H,s), 5.95(1H,d,J=17.6Hz), 6.45(1H,d,J=8.1Hz), 6.77(1H,dd,J=17.6 및 10.9Hz), 7.19(1H,d,J=6.5Hz), 7.22-7.32(2H,m), 7.36(2H,t,J=7.6Hz), 7.42(1H,d,J=8.0Hz), 7.54-7.64(5H,m), 7.74 (1H,d,J=8.4Hz), 7.81(1H,s), 7.89(2H,d,J=8.3Hz), 8.02(1H,s).
IR(Nujol): 1682 cm-1.
mp: 142.5-144.5 ℃.
<실시예 82>
<1-(2-클로로-4-((E)-2-페닐에테닐)벤질)-6-((E)-1-펜텐-1-술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(94)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 24에서 얻어진 카르복실산과 1-펜텐-1-술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(94)을 얻었다.
[화합물(94)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.84(3H,t,J=7.3Hz), 1.37-1.44(2H,m), 2.21(2H,q,J=6.8 Hz), 2.51(3H,s), 5.59(2H,s), 6.46(1H,d,J=8.1Hz), 6.75(1H,d,J=15.2Hz), 6.80-6.87(1H,m), 7.21(1H,d,J=16.4Hz), 7.24-7.37(4H,m), 7.43(1H,dd,J=8.2 및 1.5Hz), 7.57(1H,d,J=7.4Hz), 7.66(1H,d,J=8.5Hz), 7.78(1H,dd,J=8.4 및 1.5Hz), 7.83 (1H,d,J=1.6Hz), 8.09(2H,d,J=1.4Hz), 12.04 (1H,brs).
IR(Nujol): 1674 cm-1.
mp: 224.5-227.5 ℃.
<실시예 83>
<1-(2-클로로-4-((E)-2-페닐에테닐)벤질)-2-메틸-6-((E)-2-페닐에테닐술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(95)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 24에서 얻어진 카르복실산과 ((E)-2-페닐에테닐)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(95)을 얻었다.
[화합물(95)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 2.50(3H,s), 5.59(2H,s), 6.46(1H,d,J=8.1Hz), 7.20(1H,d, J=16.4Hz), 7.25-7.32(2H,m), 7.36(2H,t,J=7.7Hz), 7.41-7.45(4H,m), 7.49(1H,d, J=15.4Hz), 7.57(2H,d,J=7.9Hz), 7.62(1H,d,J=15.5Hz), 7.66(1H,d,J=8.5Hz), 7.74 (2H,d,J=7.8Hz), 7.80(1H,d,J=8.5Hz), 8.82(1H,s), 8.13(1H,s).
IR(Nujol): 1672 cm-1.
mp: 249.9-251.4 ℃.
<제조예 40>
(제1 공정)
<1-(2-클로로-4-히드록시벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
4-(아세틸아미노)-3-아미노벤조산에틸(6.34 g), 브롬화 4-아세톡시-2-클로로벤질(14.0 g), 탄산칼륨(5.12 g), 요오드화나트륨(1.28 g)을 아세트산에틸(35 ml)과 물(13 ml)에 첨가하여 70 ℃에서 15시간 교반하였다. 유기층을 분리하여 물로 세정한 후, 감압 농축하였다. 유상의 잔사에 에탄올(30 ml)과 35 % 염산(3.2 g)을 첨가하여 70 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로부터 추출한 후, 유기층을 분리, 농축하고, 잔사에 에탄올을 첨가하여 결정화시켰다. 여과하여 얻어진 결정을 건조하여, 1-(2-클로로-4-히드록시벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸(1.53 g)을 얻었다.
또한, 여액은 농축하고, 에탄올을 첨가하여 결정화시켰다. 여과하여 얻어진 결정을 건조하여, 1-(2-클로로-4-히드록시벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸(4.72 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 1.39(3H,t,J=7.1Hz), 2.50(3H,s), 4.37(2H,q,J=7.1Hz), 5.37 (2H,s), 6.14(1H,d,J=8.4Hz), 6.47(1H,dd,J=8.5 및 2.2Hz), 7.01 (1H,d,J=2.2Hz), 7.67(1H,d,J=8.4Hz), 7.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.99(1H,s).
(제2 공정)
<1-(4-부틸옥시-2-클로로벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
60 % 수소화나트륨(0.20 g, 유상)에 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)를 첨가하고, 실온에서 1-(2-클로로-4-히드록시벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸(0.80 g)의 결정을 서서히 첨가하였다. 1시간, 실온에서 교반한 후, 브롬화 n-부틸(0.28 g, 4.14 mmol)을 첨가하고, 보다 실온에서 15시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 보다 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 분리하고, 보다 물로 2회 세정한 후, 농축하여 0.62 g의 오일을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 0.95(3H,t,J=7.5Hz), 1.39(3H,t,J=7.3Hz), 1.42-1.50(2H,m), 1.70-1.78(2H,m), 2.57(3H,s), 3.90(2H,t,J=6.4Hz), 4.37(2H,q,J=6.9Hz), 5.38 (2H,s), 6.37(1H,d,J=8.6Hz), 6.62(1H,dd,J=8.6 및 2.5Hz), 7.00(1H,d,J=2.5Hz), 7.73(1H,d,J=8.5Hz), 7.96(1H,s), 7.98(1H,d,J=8.6Hz).
(제3 공정)
<1-(4-부틸옥시-2-클로로벤질)-6-카르복시-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
1-(4-부틸옥시-2-클로로벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸(0.62 g)에 수산화나트륨(0.17 g)과 에탄올(8 ml), 물(4 ml)을 첨가하여 80 ℃에서 4시간 교반하였다. 35 % 염산으로 약 pH 5로 조정하였다. 석출된 결정을 여과, 건조하여, 1-(4-부틸옥시-2-클로로벤질)-6-카르복시-2-메틸벤즈이미다졸의 결정(0.42 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.89(3H,t,J=7.5Hz), 1.35-1.42(2H,m), 1.60-1.68 (2H,m), 2.52(3H,s), 3.94(2H,t,J=6.4Hz), 5.51(2H,s), 6.56(1H,d,J=8.7Hz), 6.81(1H,dd,J= 8.7 및 2.5Hz), 7.10(1H,d,J=2.5Hz), 7.61(1H,d,J=8.4Hz), 7.88(1H,dd,J=8.4 및 1.3Hz), 7.94(1H,s), 12.68(1H,brs).
<실시예 84>
<1-(4-부틸옥시-2-클로로벤질)-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(96)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 40에서 얻어진 카르복실산과 1-펜탄술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(100)을 얻었다.
[화합물(100)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.81(3H,t,J=7.2Hz), 0.89(3H,t,J=7.4Hz), 1.21-1.29(2H,m) , 1.31-1.42(4H,m), 1.61-1.71(4H,m), 2.49(3H,s), 3.49(2H,t,J=7.7Hz), 3.94(2H, t,J=6.5Hz), 5.50(2H,s), 6.45(1H,d,J=8.7Hz), 6.81(1H,dd,J=8.7 및 2.5Hz), 7.12 (1H,d,J=2.5Hz), 7.65(1H,d,J=8.5Hz), 7.78(1H,dd,J=8.4 및 1.5Hz), 8.09(1H,s), 12.24(1H,brs).
IR(Nujol): 1674 cm-1.
mp: 166.0-172.5 ℃.
<제조예 41>
(제1 공정)
<1-(2-클로로-4-(3-메틸부톡시)벤질)-6-(에톡시카르보닐)-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 40의 제2 공정과 동일한 방법에 의해, 1-(2-클로로-4-히드록시벤질)-6-에톡시카르보닐-2-메틸벤즈이미다졸(0.600 g)과 1-브로모-3-메틸부탄으로부터 표제의 화합물(0.600 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(CDCl3,δppm): 0.94(6H,d,J=6.7Hz), 1.39(3H,t,J=7.0Hz), 1.64(1H,q,J=6.6Hz ), 1.76-1.83(1H,m), 2.57(3H,s), 3.93(2H,t,J=6.6Hz) , 4.37(2H,q,J=7.1Hz), 5.38 (2H,s), 6.36(1H,d,J=8.6Hz), 6.62(1H,dd,J=8.7 및 2.5Hz), 7.00(1H,d,J=2.5Hz), 7.73(1H,d,J=8.5Hz) , 7.95-8.04(2H,m).
(제2 공정)
<1-(2-클로로-4-(3-메틸부톡시)벤질)-6-카르복시-2-메틸벤즈이미다졸의 제조>
제조예 40의 제3 공정과 동일한 방법에 의해, 1-(2-클로로-4-(3-메틸부톡시)벤질)-6-에톡시카르보닐-2-메틸벤즈이미다졸(0.600 g)로부터 표제의 화합물(0.509 g)을 얻었다.
[화합물의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.89(6H,d,J=6.8Hz), 1.56(2H, q,J=6.6Hz), 1.68-1.77 (1H,m), 2.52(3H,s), 3.96(2H,t,J=6.7Hz), 5.52(2H,s), 6.56(1H,d,J=8.7Hz), 6.82 (1H,dd,J=8.6 및 2.5Hz), 7.12(1H,d,J=2.6Hz), 7.61(1H,d,J=8.5Hz), 7.88(1H,dd,J= 8.5 및 1.6Hz), 7.94(1H,d,J=1.3Hz), 11.70(1H,brs).
<실시예 85>
<1-(2-클로로-4-(3-메틸부톡시)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(97)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 41에서 얻어진 카르복실산과 1-펜탄술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(97)을 얻었다.
[화합물(97)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.80(3H,t,J=7.2Hz), 0.88(6H,d,J=6.6Hz), 1.26(2H,m), 1.34(2H,m), 1.56(2H,m), 1.67(3H,m), 2.49(3H,s), 3.47(2H,t,J=7.7Hz), 3.96(2H, t,J=6.6Hz), 5.50(2H, s), 6.45(1H,d,J=8.7Hz), 6.81(1H,d,J=8.6Hz), 7.13(1H,d,J= 2.4Hz), 7.65(1H,d,J=8.5Hz), 7.78(1H,d,J=8.4Hz), 8.09(1H,s), 11.87 (1H,brs).
IR(Nujol): 1672 cm-1.
mp: 178.1-179.0 ℃.
<실시예 86>
<1-(2-클로로-4-(3-메틸부톡시)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(98)의 합성>
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 제조예 41에서 얻어진 카르복실산과 (4-메틸벤젠)술폰아미드로부터 목적하는 벤즈이미다졸(98)을 얻었다.
[화합물(98)의 물성]
1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.89(6H, d,J=6.7Hz), 1.56(2H,m), 1.72(1H,m), 2.38(3H,s) , 2.47(3H,s), 3.96(2H,t,J=6.5Hz), 5.49(2H,s), 6.43(1H,d,J=8.5Hz), 6.80(1H,d, J=8.5Hz), 7.13(1H,s), 7.41(2H,d,J=8.0Hz), 7.62(1H,d,J=8.4Hz), 7.70(1H,d,J=8.2 Hz), 7.86(2H,d,J=8.2Hz), 8.04(1H,s).
IR(Nujol): 1606 cm-1.
mp: 218-226 ℃.
<시험예; db/db 마우스를 이용한 혈당 강하 작용>
시험 화합물
1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸(13)
사용 동물
C57BL/KsJ-dbm db+/db+, C57BL/KsJ-dbm + m/+m(Jackson Laboratory)의 5주된 암컷 마우스를 구입하여, 2 내지 3주간의 순화 기간 후, 실험에 사용하였다.
약품 제조
유발을 사용하여 검체를 분말 먹이(CE-2, 닛본 구레아)에 혼합하였다. 혼합비는 0.01 %의 비율로 하였다. 군마다 2회/1주로 먹이를 공급하고, 먹이 공급량과 먹이 잔여량을 기록하여 그 차이로부터 섭이량을 산출하였다.
시험 스케줄
암컷 db/db 마우스를 체중, 혈당치, 혈장 중 트리글리셀라이드 농도에 근거하여 군을 나눈 후, 14일간 약물의 혼이(混餌) 투여를 행하였다(실험 기간은 8주 내지 10주). 7일째와 14일째 오전 중에, 헤파린 처리를 한 유리 모세관(Chase Heparinized Capillary Tubes)을 사용하여 안와 정맥총에서 채혈하여, 원심 분리에 의해 혈장 획분을 얻었다. 측정 항목은 0일째와 14일째의 혈당치, 혈장 중의 트리글리세라이드 농도, 혈장 인슐린 농도, 7일째의 혈당치, 혈장 중의 트리글리세라이드 농도로 하였다. 또한, 0.7, 14일째에 체중을 측정하였다. 최종 채혈후, CO2가스에 의해 도살하였다.
측정법
혈당치의 측정에는 10 내지 15 μ1의 혈장을 사용하고, 글루코오스 산화 효소법(글루코오스 CII-테스트 와꼬-, 와꼬 쥰야꾸)에 의해 측정하였다. 혈장 중 트리글리세라이드 농도의 측정에는 10 내지 15 μ1의 혈장을 사용하고, GPO-p-클로로페놀법(트리글리세라이드 G-테스트 와꼬-) 또는 GPO-DAOS법(트리글리세라이드 E-테스트 와꼬)에 의해 측정하였다. 상기의 측정은 채혈 후, 신속히 행하였다. 혈장 인슐린 농도의 측정에는 20 μ1의 혈장(-20 ℃에서 보존 가능)을 사용하여, 항체법(파데세프 인슐린 RIA 키트, 카비 파르마시아)에 의해 측정하였다.
결과
db/db 마우스의 대조군과, +/+ 마우스의 혈당치, 혈장 중의 트리글리세라이드농도의 차를 100 %로 하여, 피검 약제 투여군의 혈당치, 혈장 중의 트리글리세라이드 농도의 강하율(%)을 구하였다. 결과는 10 mg/kg을 투여했을 경우, 혈당 강하 작용이 44 %, TG 농도 강하 작용이 77 %였다.
본 발명자들은 하기 화학식 I로 표시되는 신규한 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 또한, 이 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하며, 내당능 장해, 당뇨병(II형 당뇨병), 당뇨병 합병증(예를 들어, 당뇨병성 회저, 당뇨병성 관절증, 당뇨병성 골감소증, 당뇨병성 사구체 경화증, 당뇨병성 신장 질환, 당뇨병성 피부 장해, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 백내장, 당뇨병성 망막증 등), 인슐린 저항성 증후군(인슐린 수용체 이상증, 랩슨-멘덴할 증후군, 레프리코니즘, 코벨링-듄니간 증후군, 세이프 증후군, 로렌스 증후군, 쿠싱 증후군, 선단 거대증 등), 다낭포성 난소 증후군, 고지질혈증, 아테롬성 동맥 경화증, 심장 혈관 질환(협심증, 심부전 등), 고혈당증(예를 들어, 섭식 장해 등의 이상 당대사로 특징지어지는 것), 고혈압증, 협심증, 폐고혈압, 울혈성 심부전, 사구체 질환(예를 들어, 당뇨병성 사구체 경화증 등), 뇨세관 간질성 질환(예를 들어, FK506, 시클로스포린 등에 의해 유발된 신장병), 신부전, 아테롬성 동맥 경화, 혈관 협착(예를 들어, 경피성 동맥 형성술 후), 말초 혈관 질환, 뇌졸중, 만성 가역성 폐색성 질환[예를 들어, 기관지염, 천식(만성 천식, 알레르기성 천식)], 자기 면역 질환, 알레르기성 비염, 두드러기, 녹내장, 장 운동성 장해를 특징으로 하는 질환(예를 들어, 과민증 장 증후군), 임포텐스(예를 들어, 기질적 임포텐스, 정신적 임포텐스 등), 신장염, 악액질(예를 들어, 암·결핵·내분비성 질환 및 에이즈 등의 만성 질환에서의 지방 분해·근육 변성·빈혈·부종·식욕 부진 등에 의한 진행성 체중 감소), 췌장염, 또는 PTCA 후의 재협착 등의 예방·치료제로서 사용되는 약학 제제를 제공하였다.
상기 식에 있어서,
R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬티오기이고,
R2는 방향환 저급 알킬기이며, 이 방향환 저급 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자, 알킬기, 할로 저급 알킬기, 니트로기, 저급 알콕시카르보닐기, 방향환기, 방향환 저급 알킬옥시기, 저급 시클로알킬옥시 저급 알킬기, 방향환 저급 알킬기, 방향환 저급 알케닐기, 방향환 저급 알키닐기, 방향환 옥시 저급 알킬기, 저급 시클로알킬 저급 알킬옥시기, 알케닐기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알칸술피닐기, 및 저급 알칸술포닐기 및 저급 알칸술포닐카르바모일기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고,
R3은 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 알케닐기, 방향환기, 할로 방향환기, 저급 알킬 방향환기, 저급 알케닐 방향환기, 방향환 저급 알킬기 또는 방향환 저급 알케닐기이고,
-X-는 하기 화학식 II 내지 VI 중 어느 하나로 표시되는 가교기이다.
또한, 상기 화학식 I에서, 보다 바람직하게는 R1은 저급 알킬기이고, X는 상기 화학식 V에 의해 표시되는 가교기이다.
본 발명에 의해 제공되는 벤즈이미다졸 유도체는 이하의 반응식 (a) 내지 (m)에 따라 제조할 수 있다.
상기 식에 있어서,
R1, R2및 R3은 각각 상기와 동일한 의미를 나타내고,
R은 카르복시 보호기이며,
Z는 할로겐 원자이다.
화학식 1의 화합물은, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기에 의해 가수 분해함으로써 화학식 2의 화합물로 변환할 수 있다[반응식 (a)]. 화학식 2의 화합물에 N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 또는 그의 염 또는 디시클로헥실카르보디이미드 또는 염화이소부틸옥시카르보닐 또는 염화이소부틸로일 또는 염화 피발로일 또는 이소부틸클로로포르메이트 또는 디페닐포스포릴아지드 또는 시아노인산디에틸로 대표되는 카르복실산 활성화제를 작용시킨 후, 디아자비시클로운데센 또는 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘 또는 N,N-디메틸아닐린 또는 피리딘 또는 N-메틸모르폴린 또는 N-에틸피페리딘 또는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 또는 인산칼륨 또는 탄산수소칼륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 또는 수소화나트륨 또는 t-부톡시칼륨 또는 나트륨메톡시드 또는 나트륨에톡시드로 대표되는 염기의 존재하에서 대응하는 술폰아미드류를 작용시킴으로써 화학식 3의 화합물을 얻을 수 있다[반응식 (b)]. 화학식 2와 카르복실산 활성화제와의 반응에서 얻어진 화합물은 단리할 수도, 하지 않을 수도 있다.
화학식 2의 화합물을 카르보닐디이미다졸 등의 존재하에서, 아미노술폰아미드류와 반응시킴으로써 화학식 6의 화합물을 얻을 수 있다[반응식 (g)].
화학식 2의 화합물을 카르보닐디이미다졸 등의 존재하에서, 한쪽의 아미노기가 보호된 히드라진과 반응시키고, 보다 산성 조건에서 처리함으로써 화학식 7의 화합물을 얻을 수 있다[반응식 (h)]. 화학식 7의 화합물은 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에서, 술포닐클로라이드류와 반응시킴으로써, 화학식 8의 화합물로 변환할 수 있다[반응식 (i)].
화학식 2의 화합물은 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에서, 디페닐인산아지드 및 알코올류와 반응시킴으로써, 화학식 9의 화합물로 변환할 수 있다[반응식 (j)]. 화학식 9의 화합물은 산성 조건하에서 처리함으로써, 화학식 10의 화합물로 변환할 수 있다[반응식 (k)]. 화학식 10의 화합물은 술포닐이소시아네이트류와 반응시킴으로써, 화학식 11의 화합물로 변환할 수 있고[반응식 (l)], 이소시아네이트류와 반응시킴으로써 화학식 12의 화합물로 변환할 수 있다[반응식 (m)].
여기에서 말하는 술폰아미드류, 아미노술폰아미드류, 술포닐클로라이드류, 술포닐이소시아네이트류, 이소시아네이트류는, 상기한 치환기 R3을 갖는 것이고, 그 탄소상에 관능기를 갖는 경우, 그 관능기는 보호되어 있을 수도, 그렇지 않을 수도 있다. 보호된 관능기를 갖는 화학식 3의 화합물은 탈보호에 의해 목적하는 화합물로 변환된다.
화학식 2의 화합물은, 염화티오닐 또는 브롬화티오닐 또는 삼염화인 또는 오염화인 또는 옥시염화인 또는 염화옥살릴 또는 삼브롬화인 등에 의해 화학식 4로 표시되는 산 할라이드로 변환할 수 있다[반응식 (c)]. 염기의 존재하 또는 비존재하에서 화학식 4의 화합물과 술폰아미드류로부터 화학식 3의 화합물은 합성할 수 있다[반응식 (d)].
화학식 4의 화합물과 암모니아 또는 암모니아수로부터 화학식 5의 화합물을 합성할 수 있다[반응식 (e)]. 또는 화학식 1의 화합물과 암모니아 또는 암모니아수로부터도 화학식 5의 화합물은 합성할 수 있다. 또는 반응식 (b)에 있어서 화학식 2와 카르복실산 활성화제로 생성된 중간체에 암모니아 또는 암모니아수를 작용시켜도 화학식 5의 화합물을 얻을 수 있다. 염기의 존재하 또는 비존재하에서 화학식 5의 화합물과 술포닐클로라이드로부터도 화학식 3의 화합물을 합성할 수 있다[반응식 (f)].
화합물 (1) 내지 (12)에서 R1, R2및 R3에 반응성 치환기가 결합되어 있는 경우, 반응식 (a) 내지 (m)의 공정 사이 또는 최종 공정에서 치환기의 교체를 행할 수 있다.
상기 각 반응의 중간체는 모두, 필요에 따라 통상의 합성시에 사용되는 정제법, 즉 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 고속 액체 크로마토그래피 등의 수단에 의해 정제하여 사용하는 것도 가능하다. 반응의 최종 생성물인 본 발명의 화합물은, 필요에 따라 통상의 유기 화합물 정제법, 즉 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 고속 액체 크로마토그래피 등의 수단에 의해 정제할 수 있다. 또한 화합물의 동정은, NMR 스펙트럼 분석, 매스 스펙트럼 분석, IR 스펙트럼 분석, 원소 분석, 융점 측정 등에 의해 행해진다.
본 명세서의 상기 및 이하의 기재에 있어서, 본 발명이 그 범위 내에서 함유하는 정의의 바람직한 예 및 상세한 것을 이하에 설명한다.
알킬기란, 탄소 원자수가 1 내지 20인 것을 의미하며, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, sec-펜틸기, 2,2-디메틸펜틸기, 2-메틸부틸기, n-헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸-1-메틸프로필기, n-헵틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 1-에틸펜틸기, 2-에틸펜틸기, 1,1-디메틸펜틸기, 2,2-디메틸펜틸기, 3,3-디메틸펜틸기, n-옥틸기, 1-메틸헵틸기, 2-메틸헵틸기, 3-메틸헵틸기, 4-메틸헵틸기, 5-메틸헵틸기, 6-메틸헵틸기, 1-에틸헥실기, 2-에틸헥실기, 1,1-디메틸헥실기, 2,2-디메틸헥실기, 3,3-디메틸헥실기, n-노닐기, 1-메틸옥틸기, 2-메틸옥틸기, 3-메틸옥틸기, 4-메틸옥틸기, 5-메틸옥틸기, 6-메틸옥틸기, 7-메틸옥틸기, 1-에틸헵틸기, 2-에틸헵틸기, 1,1-디메틸헵틸기, 2,2-디메틸헵틸기, 3,3-디메틸헵틸기, n-데실기, 1-메틸노닐기, 2-메틸노닐기, 3-메틸노닐기, 4-메틸노닐기, 1-에틸옥틸기, 2-에틸옥틸기, n-운데실기, n-도데실기, n-트리데실기, n-테트라데실기, n-펜타데실기, n-헥사데실기, 및 n-옥타데실기 등의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수가 2 내지 8인 것을 들 수 있다.
저급이란 말은 특히 언급하지 않는 한, 탄소 원자수 1 내지 6을 의미하며, 저급 알킬기의 바람직한 것으로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, sec-펜틸기, t-펜틸기, 2-메틸부틸기, n-헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 및 1-에틸-1-메틸프로필기 등의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수가 1 내지 3인 것을 들 수 있다.
히드록시 저급 알킬기란, 상기 저급 알킬기에 수산기가 결합된 것을 의미하며, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 1-히드록시부틸기, 2-히드록시부틸기, 3-히드록시부틸기, 4-히드록시부틸기, 1-히드록시펜틸기, 2-히드록시펜틸기, 3-히드록시펜틸기, 4-히드록시펜틸기, 5-히드록시펜틸기, 1-히드록시헥실기, 2-히드록시헥실기, 3-히드록시헥실기, 4-히드록시헥실기, 5-히드록시헥실기, 6-히드록시헥실기, 3,4-디히드록시부틸기, 2,4-디히드록시펜틸기, 1,3,5-트리히드록시헥실기, (2-히드록시-1-메틸)에틸기, (1-히드록시-2-메틸)프로필기, (2-히드록시-2-메틸)프로필기, (2-히드록시메틸)프로필기, (3-히드록시-1-메틸)프로필기, (4-히드록시-1-메틸)부틸기, (1-히드록시-3-메틸)부틸기, (2-히드록시-3-메틸)부틸기, (3-히드록시-3-메틸)부틸기, (3-히드록시메틸)부틸기, (1-히드록시-4-메틸)펜틸기, (2-히드록시-4-메틸)펜틸기, (3-히드록시-4-메틸)펜틸기, (4-히드록시-4-메틸)펜틸기, (4-히드록시메틸)펜틸기, (1,1-디메틸-2-히드록시)에틸기, (1,1-디메틸-2-히드록시)프로필기, (1,1-디메틸-3-히드록시)프로필기, (1,1-디메틸-2-히드록시)부틸기, (1,1-디메틸-3-히드록시)부틸기, (1,1-디메틸-4-히드록시)부틸기, (1-히드록시메틸-1-메틸)부틸기, (2,2-디메틸-1-히드록시)부틸기, (2,2-디메틸-3-히드록시)부틸기, (2,2-디메틸-4-히드록시)부틸기, (2-히드록시메틸-2-메틸)부틸기, (3,3-디메틸-1-히드록시)부틸기, (3,3-디메틸-2-히드록시)부틸기, (3,3-디메틸-4-히드록시)부틸기, (3-히드록시메틸-3-메틸)부틸기 등이 예시된다.
알케닐기란, 탄소수가 2 내지 20인 것을 의미하며, 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 1-메틸-2-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 4-펜테닐기, 1-메틸-1-부테닐기, 2-메틸-1-부테닐기, 3-메틸-1-부테닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 2-메틸-3-부테닐기, 1,3-부타디에닐기, 3-메틸-3-부테닐기, 1-헥세닐기, 2-헥세닐기, 3-헥세닐기, 4-헥세닐기, 5-헥세닐기, 2-메틸-1-펜테닐기, 3-메틸-1-펜테닐기, 4-메틸-1-펜테닐기, 1-헵테닐기, 1-옥테닐기, 1-노네닐기, 1-데세닐기, 1-운데세닐기, 1-도데세닐기, 1-트리데세닐기, 1-테트라데세닐기, 1-펜타데세닐기, 1-헥사데세닐기 및 1-옥타데세닐기 등의 직쇄상 또는 분지상의 알케닐기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수가 2 내지 8인 것을 들 수 있다.
저급 알케닐기의 바람직한 예로서는, 직쇄 또는 분지된 저급 알케닐기, 예를 들어 에테닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1,3-부타디에닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 4-펜테닐기, 1-헥세닐기, 2-헥세닐기, 3-헥세닐기, 4-헥세닐기, 5-헥세닐기 및 1,4-메틸펜테닐기 등을 들 수 있다.
할로겐 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자이며, 바람직한 것으로서는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 들 수 있다.
할로 저급 알킬기란, 상기 할로겐 원자가 치환한 상기 저급 알킬기이고, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 브로모메틸기, 디브로모메틸기, 트리브로모메틸기, 이오드메틸기, 1-플루오로에틸기, 1-클로로에틸기, 1-브로모에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 1,1-디클로로에틸기, 1,1-디브로모에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2-디클로로에틸기, 2,2-디브로모에틸기, 1,2-디플루오로에틸기, 1,2-디클로로에틸기, 1,2-디브로모에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 헵타플루오로에틸기, 1-플루오로프로필기, 1-클로로필기, 1-브로모프로필기, 2-플루오로프로필기, 2-클로로프로필기, 2-브로모프로필기, 3-플루오로프로필기, 3-클로로필기, 3-브로모프로필기, 1,1-디플루오로프로필기, 1,1-디클로로프로필기, 1,1-디브로모프로필기, 1,2-디플루오로프로필기, 1,2-디클로로프로필기, 1,2-디브로모프로필기, 2,3-디플루오로프로필기, 2,3-디클로로프로필기, 2,3-디브로모프로필기, 3,3,3,-트리플루오로프로필기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필기, 2-플루오로부틸기, 2-클로로부틸기, 2-브로모부틸기, 4-플루오로부틸기, 4-클로로부틸기, 4-브로모부틸기, 4-이오드부틸기, 3,4-디클로로부틸기, 2,4-디브로모펜틸기, 3,3, 4,4,4-펜타플루오로부틸기, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸기, 퍼플루오로부틸기, 2-플루오로펜틸기, 2-클로로펜틸기, 2-브로모펜틸기, 5-플루오로펜틸기, 5-클로로펜틸기, 3-이오드펜틸기, 5-브로모펜틸기, 2-플루오로헥실기, 2-클로로헥실기, 2-브로모헥실기, 6-플루오로헥실기, 6-클로로헥실기, 6-브로모헥실기, 1,3,5-트리플루오로헥실기, 퍼플루오로헥실기 등이 예시된다.
저급 알콕시기란, 탄소수 6까지의 직쇄상 및 분지상 알킬옥시기이다. 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, i-프로필옥시기, n-부틸옥시기, i-부틸옥시기, sec-부틸옥시기, t-부틸옥시기, n-펜틸옥시기, i-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, 2,2-디메틸프로필옥시기, 2-메틸부톡시기, n-헥실옥시기, i-헥실옥시기, t-헥실옥시기, sec-헥실옥시기, 2-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기, 1-에틸부틸옥시기, 2-에틸부틸옥시기, 1,1-디메틸부틸옥시기, 2,2-디메틸부틸옥시기, 3,3-디메틸부틸옥시기 및 1-에틸-1-메틸프로필옥시기 등을 들 수 있다.
저급 알콕시카르보닐기란, 상기 저급 알콕시기가 결합한 카르보닐기를 의미하며, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로필옥시카르보닐기, i-프로필옥시카르보닐기, n-부틸옥시카르보닐기, i-부틸옥시카르보닐기, sec-부틸옥시카르보닐기, t-부틸옥시카르보닐기, n-펜틸옥시카르보닐기, i-펜틸옥시카르보닐기, sec-펜틸옥시카르보닐기, t-펜틸옥시카르보닐기, 2,2-디메틸프로필옥시카르보닐기, 2-메틸부틸옥시카르보닐기, n-헥실옥시카르보닐기, i-헥실옥시카르보닐기, t-헥실옥시카르보닐기, sec-헥실옥시카르보닐기, 2-메틸펜틸옥시카르보닐기, 3-메틸펜틸옥시카르보닐기, 1-에틸부틸옥시카르보닐기, 2-에틸부틸옥시카르보닐기, 2,2-디메틸부틸옥시카르보닐기, 3,3-디메틸부틸옥시카르보닐기 및 1-에틸-1-메틸프로필옥시카르보닐기 등이 예시된다.
저급 시클로알킬옥시 저급 알킬기란, 상기 저급 알킬기에 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬옥시기, 예를 들어 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 및 시클로헵틸옥시기 등이 결합한 것을 의미하며, 예를 들어, (시클로프로필옥시)메틸기, 2-(시클로프로필옥시)에틸기, (시클로부틸옥시)메틸기, 3-(시클로부틸옥시)프로필기, 시클로펜틸옥시메틸기, 2-(시클로펜틸옥시)에틸기, 4-(시클로펜틸옥시)부틸기, (시클로헥실옥시)메틸기, 1-(시클로헥실옥시)에틸기, 2-(시클로헥실옥시)에틸기, 3-(시클로헥실옥시)프로필기, 2-(시클로헥실옥시)프로필기, 1-(시클로헥실옥시)프로필기, 4-(시클로헥실옥시)부틸기, 3-(시클로헥실옥시)부틸기, 2-(시클로헥실옥시)부틸기, 6-(시클로헥실옥시)헥실기, 1-(시클로헥실옥시)부틸기 및(시클로헵틸옥시)메틸기 등이 예시된다.
저급 시클로알킬 저급 알킬옥시기란, 상기 저급 알콕시기에 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 및 시클로헵틸기 등이 결합한 것을 의미하며, 예를 들어, (시클로프로필메틸)옥시기, (2-시클로프로필에틸)옥시기, (시클로부틸메틸)옥시기, (3-시클로부틸프로필)옥시기, (시클로펜틸메틸)옥시기, (2-시클로펜틸에틸)옥시기, (4-시클로펜틸부틸)옥시기, (시클로헥실메틸)옥시기, (1-시클로헥실에틸)옥시기, (2-시클로헥실에틸)옥시기, (3-시클로헥실프로필)옥시기, (2-시클로헥실프로필)옥시기, (1-시클로헥실프로필)옥시기, (4-시클로헥실부틸)옥시기, (3-시클로헥실부틸)옥시기, (2-시클로헥실부틸)옥시기, (6-시클로헥실헥실)옥시기, (1-시클로헥실부틸)옥시기 및 시클로헵틸메틸옥시기 등이 예시된다.
저급 알킬티오기란, 탄소수 6까지의 직쇄상 및 분지상 알킬티오기이다. 예를 들어 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, i-프로필티오기, n-부틸티오기, i-부틸티오기, sec-부틸티오기, t-부틸티오기, n-펜틸티오기, i-펜틸티오기, sec-펜틸티오기, 2,2-디메틸프로필티오기, 2-메틸부틸티오기, n-헥실티오기, i-헥실티오기, t-헥실티오기, sec-헥실티오기, 2-메틸펜틸티오기, 3-메틸펜틸티오기, 1-에틸부틸티오기, 2-에틸부틸티오기, 1,1-디메틸부틸티오기, 2,2-디메틸부틸티오기, 3,3-디메틸부틸티오기 및 1-에틸-1-메틸프로필티오기 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, i-프로필티오기, n-부틸티오기, i-부틸티오기, sec-부틸티오기 및 t-부틸티오기 등의 탄소수가 1 내지 4인 것을 들 수 있다.
저급 알칸술피닐기란, 알킬 부분의 탄소수가 6까지인 직쇄상 및 분지상 알칸술피닐기이다. 예를 들어, 메탄술피닐기, 에탄술피닐기, 1-프로판술피닐기, 2-프로판술피닐기, 1-부탄술피닐기, 2-부탄술피닐기, 1,1-디메틸에탄술피닐기, 1-(2-메틸프로판)술피닐기, 1-펜탄술피닐기, 2-펜탄술피닐기, 3-펜탄술피닐기, 1-(3-메틸부탄)술피닐기, 1,1-디메틸프로판술피닐기, 1-헥산술피닐기, 2-헥산술피닐기, 3-헥산술피닐기, 1-(2-메틸펜탄)술피닐기, 1-(3-메틸펜탄)술피닐기, 1-(4-메틸펜탄)술피닐기, 2-에틸부탄-1-술피닐기, 3-에틸부탄-1-술피닐기, 1,1-디메틸부탄-1-술피닐기, 2,2-디메틸부탄-1-술피닐기, 3,3-디메틸부탄-1-술피닐기 및 1-에틸-1-메틸프로판-1-술피닐기 등을 들 수 있다.
저급 알칸술포닐기란, 알킬 부분의 탄소수가 6까지인 직쇄상 및 분지상 알칸술포닐기이다. 예를 들어, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 1-프로판술포닐기, 2-프로판술포닐기, 1-부탄술포닐기, 2-부탄술포닐기, 1,1-디메틸에탄술포닐기, 1-(2-메틸프로판)술포닐기, 1-펜탄술포닐기, 2-펜탄술포닐기, 3-펜탄술포닐기, 1-(3-메틸부탄)술포닐기, 1,1-디메틸프로판술포닐기, 1-헥산술포닐기, 2-헥산술포닐기, 3-헥산술포닐기, 1-(2-메틸펜탄)술포닐기, 1-(3-메틸펜탄)술포닐기, 1-(4-메틸펜탄)술포닐기, 2-에틸부탄-1-술포닐기, 3-에틸부탄-1-술포닐기, 1,1-디메틸부탄-1-술포닐기, 2,2-디메틸부탄-1-술포닐기, 3,3-디메틸부탄-1-술포닐기 및 1-에틸-1-메틸프로판-1-술포닐기 등을 들 수 있다.
방향환기란, 아릴기 또는 복소 방향환을 의미한다. 아릴기는, 본 명세서 전체에서 탄소수 6 내지 10인 것, 예를 들어 페닐기, 나프틸기 등을 포함하며, 단순히 나프틸기라고 하는 경우에는 1-나프틸기, 2-나프틸기를 포함한다. 복소 방향환 은 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 등의 1개 이상의 복소 원자를 갖는 불포화의 단환 또는 다환 복소환기를 의미하고, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 피리딜기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조푸릴기, 인돌릴기, 벤조티에닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 티오페닐기, 및 푸라닐기 등이 포함된다. 또한, 상기한 복소 원자의 방향환상의 치환 위치에 대해서는 특별히 규정하지 않는다.
할로 방향환기란, 상기 할로겐 원자가 치환한 상기 방향환기를 의미하며, 예를 들어, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-요오드페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-요오드페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-요오드페닐, 2,3-디클로로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,5-디클로로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 4-브로모-2-클로로페닐기, 4-요오드-2-클로로페닐기, 1-브로모나프탈렌-2-일기, 2-클로로나프탈렌-1-일기, 5-클로로나프탈렌-1-일기, 6-클로로나프탈렌-1-일기, 4-클로로이소퀴놀린-8-일기, 2-클로로퀴놀린-4-일기, 4-브로모이소퀴놀린-1-일기, 5-클로로티오펜-2-일기, 5-브로모티오펜-2-일기, 5-클로로티오펜-3-일기 등이 예시된다.
방향환 저급 알킬기는, 벤질기, 1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기, 페닐프로필기, 페닐부틸기, 페닐펜틸기, 페닐헥실기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기, 나프틸프로필기, 나프틸부틸기, 나프틸펜틸기, 나프틸헥실기, 피리딜메틸기, 피리딜에틸기, 퀴놀릴메틸기, 이소퀴놀릴메틸기 등의 상기 방향환이 결합한 저급 알킬기를 의미한다. 또한, 그 방향환상에 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 니트로기, 저급 알콕시카르보닐기, 방향환기, 방향환 저급 알킬옥시기, 저급 시클로알킬옥시 저급 알킬기, 방향환 저급 알킬기, 방향환 저급 알케닐기, 방향환 저급 알키닐기, 방향환 옥시 저급 알킬기, 저급 시클로알킬 저급 알킬옥시기, 저급 알케닐기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알칸술피닐기, 저급 알칸술포닐기, 저급 알칸술포닐카르바모일기 등의 치환기를 가질 수도 있다.
저급 알킬 방향환기란, 상기 저급 알킬기가 상기 방향환기에 결합한 것을 의미하며, 예를 들어, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2,3-디메틸페닐기, 2,4-디메틸페닐기, 2,5-디메틸페닐기, 2,6-디메틸페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 3,5-디메틸페닐기, 2,3,5,6-테트라메틸페닐기, 펜타메틸페닐기, 2-에틸페닐기, 3-에틸페닐기, 4-에틸페닐기, 2-n-프로필페닐기, 2-i-프로필페닐기, 3-n-프로필페닐기, 3-i-프로필페닐기, 4-n-프로필페닐기, 4-i-프로필페닐기, 2,4,6-트리-i-프로필페닐기, 2-n-부틸페닐기, 2-i-부틸페닐기, 2-t-부틸페닐기, 3-n-부틸페닐기, 3-i-부틸페닐기, 3-t-부틸페닐기, 4-n-부틸페닐기, 4-i-부틸페닐기, 4-t-부틸페닐기, 4-n-펜틸페닐기, 4-i-펜틸페닐기, 4-t-펜틸페닐기, 4-n-헥실페닐기, 2-메틸나프탈렌-1-일기, 3-메틸나프탈렌-1-일기, 4-메틸나프탈렌-1-일기, 5-메틸나프탈렌-1-일기, 6-메틸나프탈렌-1-일기, 7-메틸나프탈렌-1-일기, 8-메틸나프탈렌-1-일기, 1-메틸나프탈렌-2-일기, 3-메틸나프탈렌-2-일기, 4-메틸나프탈렌-2-일기, 5-메틸나프탈렌-2-일기, 6-메틸나프탈렌-2-일기, 7-메틸나프탈렌-2-일기, 8-메틸나프탈렌-2-일기, 5,8-디메틸나프탈렌-1-일기, 5,8-디메틸나프탈렌-2-일 등이 예시된다.
방향환 옥시 저급 알킬기란, 상기 방향환기가 산소 원자를 통해 상기 저급 알킬기에 결합한 것을 의미하며, 예를 들어, (페닐옥시)메틸기, (1-나프틸옥시)메틸기, (2-나프틸옥시)메틸기, 1-(페닐옥시)에틸기, 2-(페닐옥시)에틸기, 1-(1-나프틸옥시)에틸기, 1-(2-나프틸옥시)에틸기, 2-(1-나프틸옥시)에틸기, 2-(2-나프틸옥시)에틸기, 1-(페닐옥시)프로필기, 2-(페닐옥시)프로필기, 3-(페닐옥시)프로필기, 1-(1-나프틸옥시)프로필기, 1-(2-나프틸옥시)프로필기, 2-(1-나프틸옥시)프로필기, 2-(2-나프틸옥시)프로필기, 3-(1-나프틸옥시)프로필기, 3-(2-나프틸옥시)프로필기, 4-(페닐옥시)부틸기, 5-(페닐옥시)펜틸기, 6-(페닐옥시)헥실기 등이 예시된다.
방향환 저급 알킬옥시기란, 상기 방향환기가 상기 저급 알콕시기에 결합한 것을 의미하며, 예를 들어, 벤질옥시기, 1-나프틸메틸옥시기, 2-나프틸메틸옥시기, (1-페닐에틸)옥시기, (2-페닐에틸)옥시기, (1-나프틸에탄-1-일)옥시기, (2-나프틸에탄-1-일)옥시기, (1-나프틸에탄-2-일)옥시기, (2-나프틸에탄-2-일)옥시기, (1-페닐프로필)옥시기, (2-페닐프로필)옥시기, (3-페닐프로필)옥시기, (1-나프틸프로판-1-일)옥시기, (2-나프틸프로판-1-일)옥시기, (1-나프틸프로판-2-일)옥시기, (2-나프틸프로판-2-일)옥시기, (1-나프틸프로판-3-일)옥시기, (2-나프틸프로판-3-일)옥시기, (4-페닐부틸)옥시기, (2-나프틸부탄-4-일)옥시기, (5-페닐펜틸)옥시기, (2-나프틸펜탄-5-일)옥시기, (6-페닐헥실)옥시기, (1-나프틸헥산-6-일)옥시기 등이 예시된다.
방향환 저급 알케닐기는, 상기 방향환기가 상기 저급 알케닐기에 결합한 것을 의미하며, 예를 들어, 1-페닐에테닐기, 2-페닐에테닐기, 1-페닐-1-프로페닐기, 2-페닐-1-프로페닐기, 3-페닐-1-프로페닐기, 1-페닐-2-프로페닐기, 2-페닐-2-프로페닐기, 3-페닐-2-프로페닐기, 1-페닐-1-부테닐기, 2-페닐-1-부테닐기, 4-페닐-2-부테닐기, 3-페닐-2-프로페닐기, 2-페닐-1-펜테닐기, 2-페닐-3-펜테닐기, 2-페닐-1-펜테닐기, 2-페닐-1-헥세닐기 등이 예시된다.
저급 알케닐 방향환기란, 상기 방향환기에 탄소수 2 내지 6인 알케닐기가 결합한 것을 의미하며, 예를 들어 2-비닐페닐기, 3-비닐페닐기, 4-비닐페닐기, 3-이소프로페닐페닐기, 4-이소프로페닐페닐기, 4-알릴페닐기, 4-(1-부테닐)페닐기, 4-(2-부테닐)페닐기, 4-(1,3-부탄디에닐)페닐기, 4-(3-부테닐)페닐기, 4-(1-펜테닐)페닐기, 5-(1-헥세닐)페닐기 등이 예시된다.
방향환 저급 알키닐기란, 상기 방향환기가 탄소수 2 내지 6의 알키닐기에 결합한 것을 의미하며, 예를 들어, 페닐에티닐기, 3-페닐-1-프로피닐기, 3-페닐-1-부티닐기, 4-페닐-1-부티닐기, 4-페닐-2-부티닐기, 1-페닐-2-펜티닐기, 1-페닐-4-펜티닐기, 6-페닐-1-헥시닐기 등이 예시된다.
본 발명의 벤즈이미다졸 유도체의 바람직한 염은, 무독성이고, 의약으로서 허용할 수 있는 관용의 염으로, 예를 들어 나트륨, 칼륨 등과의 알칼리 금속염, 칼슘, 마그네슘 등과의 알칼리 토금속염, 암모늄염 등의 무기 염기와의 염, 및 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N, N'-디벤질에틸렌아민 등과의 유기 아민염 및 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등과의 무기산염 및 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 타르타르산 등과의 유기 카르복실산염, 및 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 술폰산 부가염, 및 아르기닌, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 염기성 또는 산성 아미노산과 같은 염기와의 염 또는 산부가염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 1개소 이상의 부제 중심을 가질 수도 있으며, 따라서 그들은 경상체 또는 디아스테레오머로서 존재할 수 있다. 또한, 알케닐기를 함유하는 화학식의 약간의 화합물은 시스 또는 트랜스 이성체로서 존재할 수 있다. 어떠한 경우든, 본 발명은 그들의 혼합물 및 각각의 이성체를 함께 포함하는 것이다.
본 발명의 화합물은 호변 이성체의 형태로 존재할 수도 있으며, 본 발명은 그들의 혼합물 및 각각의 호변 이성체를 함께 포함하는 것이다.
본 발명의 화합물 및 그의 염은 용매화물의 형태를 취할 수도 있는데, 이것도 본 발명의 범위에 포함된다. 용매화물로서는, 바람직하게는 수화물 및 에탄올화물을 들 수 있다.
본 발명의 구체적인 화합물로서는, 1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-((4-클로로이소퀴놀린-3-일)메틸)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-((1-브로모나프탈렌-2-일)메틸)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2,4-디클로로벤질)-6-((2-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸, 1-(2,4-디클로로벤질)-6-((4-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸, 1-(2,4-디클로로벤질)-6-((3-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸, 1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-(((E)-1-펜트-1-엔)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 6-(벤젠술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸, 6-(N'-부탄술포닐히드라지노카르보닐)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸, 6-((n-부틸아미노술포닐)카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸, 1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-[N'-(4-메틸페닐술포닐)우레이도]벤즈이미다졸, 1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-(N'-페닐우레이도)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질) -2-메틸-6-(((E)-1-펜트-1-엔)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-((E)-2-페닐에테닐술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-(((E)-1-펜트-1-엔)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-((E)-2-페닐에테닐술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-페닐벤질)-6-((5-클로로티오펜-2-일)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸, 1-(4-브로모-2-클로로벤질)-2-메틸-6-(((E)-1-펜토-엔)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(4-브로모-2-클로로벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(4-브로모-2-클로로벤질)-2-메틸-6-((E)-2-페닐에테닐술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(4-브로모-2-클로로벤질)-6-((5-클로로티오펜-2-일)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸, 1-(4-벤질옥시-2-클로로벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(4-벤질옥시-2-클로로벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 6-((5-브로모티오펜-2-일)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸, 6-((5-브로모티오펜-2-일)술포닐카르바모일)-1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(시클로헥실메틸옥시)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(시클로헥실메틸옥시)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 6-((5-클로로티오펜-2-일)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸, 1-(4-브로모-2-클로로벤질)-6-((5-브로모티오펜-1-일)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸, 1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-((4-비닐벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-브로모벤질)-2-메틸-6-((4-비닐벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-((4-비닐벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, (+)-1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, (-)-1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(4-브로모-2-클로로벤질)-2-메틸-6-((1-펜토-4-엔)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-((1-펜토-4-엔)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-니트로벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-페닐에티닐벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-((E)-2-페닐에테닐)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-((E)-2-페닐에테닐)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(1-헥센-1-일)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(1-헥센-1-일)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(2-페닐에틸)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(4-t-부틸티오-2-클로로벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(4-t-부틸티오-2-클로로벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(페녹시메틸)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(페녹시메틸)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(시클로헥실옥시메틸)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(시클로헥실옥시메틸)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-((n-펜틸아미노술포닐)카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-(((4-메틸페닐)아미노술포닐)카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-(((4-메틸페닐)아미노술포닐)카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-요오도벤질) -2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-요오도벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-에톡시벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-에톡시벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(4-브로모-2-클로로벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-6-((4-비닐벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, (R)-1-(2,4-디클로로벤질)-6-((4-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸, (S)-1-(2,4-디클로로벤질)-6-((4-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸, 광학 활성인 1-(2,4-디클로로벤질)-6-((2-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(액체 크로마토그래피 분석에서 유지 시간이 긴 성분), 광학 활성인 1-(2,4-디클로로벤질)-6-((2-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(액체 크로마토그래피 분석에서 유지 시간이 짧은 성분), 광학 활성인 1-(2,4-디클로로벤질)-6-((3-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(액체 크로마토그래피 분석에서 유지 시간이 긴 성분), 광학 활성인 1-(2,4-디클로로벤질)-6-((3-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(액체 크로마토그래피 분석에서 유지 시간이 짧은 성분), 1-(2-클로로-4-(1-헥실)벤질)-2-메틸-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(1-헥실)벤질)-2-메틸-6-(펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로 -4-(티오펜-2-일)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(티오펜-2-일)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(푸란-2-일)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(푸란-2-일)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(페닐에티닐)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(2-페닐에티닐)벤질)-2-메틸-6-((E)-1-펜텐-1-술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(페닐에티닐)벤질)-2-메틸-6-((4-비닐벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(페닐에티닐)벤질)-2-메틸-6-((E)-2-페닐에테닐술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-((E)-2-페닐에테닐)벤질)-6-((4-비닐벤젠)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-((E)-2-페닐에테닐)벤질)-6-((E)-1-펜텐-1-술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-((E)-2-페닐에테닐)벤질)-2-메틸-6-((E)-2-페닐에테닐술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(4-부틸옥시-2-클로로벤질)-6-(1-펜탄술포닐카르바모일) -2-메틸벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(3-메틸부톡시)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(3-메틸부톡시)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸 등을 들 수 있다.
이상에 기술한 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 혈당 강하 활성에 근거하여 예를 들어, 내당능 장해, 당뇨병(II형 당뇨병), 당뇨병 합병증(예를 들어 당뇨병성 회저, 당뇨병성 관절증, 당뇨병성 골감소증, 당뇨병성 사구체 경화증, 당뇨병성 신장 질환, 당뇨병성 피부 장해, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 백내장, 당뇨병성 망막증 등), 인슐린 저항성 증후군(인슐린 수용체 이상증, 랩슨-멘덴할 증후군, 레프리코니즘, 코벨링-듄니간 증후군, 세이프 증후군, 로렌스 증후군, 쿠싱 증후군, 선단 거대증 등), 다낭포성 난소 증후군, 고지질혈증, 아테롬성 동맥 경화증, 심장 혈관 질환(협심증, 심부전 등), 고혈당증(예를 들어, 섭식 장해 등의 이상 당대사로 특징지어지는 것), 고혈압증, 또한 cGMP-PDE(특히 PDE-V) 저해 작용, 평활근 이완 작용, 기관지 확장 작용, 혈관 확장 작용, 평활근 세포 억제 작용, 알레르기 억제 작용 등에 근거하여 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 울혈성 심부전, 사구체 질환(예를 들어, 당뇨병성 사구체 경화증 등), 뇨세관 간질성 질환(예를 들어, FK506, 시클로스포린 등에 의해 유발된 신장병), 신부전, 아테롬성 동맥 경화, 혈관 협착(예를 들어, 경피성 동맥 형성술 후), 말초 혈관 질환, 뇌졸중, 만성 가역성 폐색성 질환(예를 들어, 기관지염, 천식(만성 천식, 알레르기성 천식)], 자기 면역 질환, 알레르기성 비염, 두드러기, 녹내장, 장 운동성 장해를 특징으로 하는 질환(예를 들어, 과민증 장 증후군), 임포텐스(예를 들어, 기질적 임포텐스, 정신적 임포텐스 등), 당뇨병 합병증(예를 들어 당뇨병성 회저, 당뇨병성 관절증, 당뇨병성 골감소증, 당뇨병성 사구체 경화증, 당뇨병성 신장 질환, 당뇨병성 피부 장해, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 백내장, 당뇨병성 망막증 등), 신장염, 악액질(예를 들어, 암·결핵·내분비성 질환 및 에이즈 등의 만성 질환에서의 지방 분해·근육 변성·빈혈·부종·식욕 부진 등에 의한 진행성 체중 감소), 췌장염, PTCA 후의 재협착 등의 여러 가지 질환 치료 및 예방에도 유용하다.
본 발명의 벤즈이미다졸 유도체를 치료 목적으로 사용함에 있어서는, 경구 투여, 비경구 투여 및 외용 투여에 적합한 유기 또는 무기 고체상 또는 액체 부형제와 같은 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여, 상기 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 상용의 약학 제제 형태로서 사용된다. 약학 제제는 정제, 과립, 분말제, 캡슐과 같은 고체상일 수도 있고, 또한 용액, 현탁액, 시럽, 에멀젼, 레몬에이드와 같은 액상일 수도 있다.
필요에 따라 상기 제제 중에 조제, 안정제, 습윤제 및 그 밖의 유당, 시트르산, 타르타르산, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 백토, 자당, 옥수수 전분, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 낙화생유, 올리브유, 카카오유, 에틸렌글리콜 등과 같은 통상 사용되는 첨가제가 함유될 수도 있다.
상기 유도체의 사용량은 환자의 연령, 조건 및 질환의 종류 및 상태, 사용하는 상기 유도체의 종류에 따라 변화하지만, 일반적으로는 경구 투여의 경우, 1 내지 100 mg/kg, 근육 주사나 정맥 주사의 경우 0.1 내지 10 mg/kg를 하루에 1 내지 4회 투여한다.
신규한 벤즈이미다졸 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하였다. 이들 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은, 혈당 강하 활성 또는 PDE 5 정해 작용을 갖고, 내당능 장해, 당뇨병(II형 당뇨병), 당뇨병 합병증(예를 들어 당뇨병성 회저, 당뇨병성 관절증, 당뇨병성 골감소증, 당뇨병성 사구체 경화증, 당뇨병성 신장 질환, 당뇨병성 피부 장해, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 백내장, 당뇨병성 망막증 등), 인슐린 저항성 증후군(인슐린 수용체 이상증, 랩슨-멘덴할 증후군, 레프리코니즘, 코벨링-듄니간 증후군, 세이프 증후군, 로렌스 증후군, 쿠싱 증후군, 선단 거대증 등), 다낭포성 난소 증후군, 고지질혈증, 아테롬성 동맥 경화증, 심장 혈관 질환(협심증, 심부전 등), 고혈당증(예를 들어, 섭식 장해 등의 이상 당대사로 특징지어지는 것), 고혈압증, 협심증, 폐고혈압, 울혈성 심부전, 사구체 질환(예를 들어, 당뇨병성 사구체 경화증 등), 뇨세관 간질성 질환(예를 들어, FK506, 시클로스포린 등에 의해 유발된 신장병), 신부전, 아테롬성 동맥 경화, 혈관 협착(예를 들어, 경피성 동맥 형성술 후), 말초 혈관 질환, 뇌졸중, 만성 가역성 폐색성 질환(예를 들어, 기관지염, 천식(만성 천식, 알레르기성 천식)], 자기 면역 질환, 알레르기성 비염, 두드러기, 녹내장, 장 운동성 장해를 특징으로 하는 질환(예를 들어, 과민증 장 증후군), 임포텐스(예를 들어, 기질적 임포텐스, 정신적 임포텐스 등), 신장염, 악액질(예를 들어, 암·결핵·내분비성 질환 및 에이즈 등의 만성 질환에서의 지방 분해·근육 변성·빈혈·부종·식욕 부진 등에 의한 진행성 체중 감소), 췌장염, 또는 PTCA 후의 재협착 등의 치료제로서 유용하다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식에 있어서, R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬티오기이고,
    R2는 방향환 저급 알킬기이며, 이 방향환 저급 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자, 알킬기, 할로 저급 알킬기, 니트로기, 저급 알콕시카르보닐기, 방향환기, 방향환 저급 알킬옥시기, 저급 시클로알킬옥시 저급 알킬기, 방향환 저급 알킬기, 방향환 저급 알케닐기, 방향환 저급 알키닐기, 방향환 옥시 저급 알킬기, 저급 시클로알킬 저급 알킬옥시기, 알케닐기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알칸술피닐기, 저급 알칸술포닐기 및 저급 알칸술포닐카르바모일기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고,
    R3은 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 알케닐기, 방향환기, 할로 방향환기, 저급 알킬 방향환기, 저급 알케닐 방향환기, 방향환 저급 알킬기 또는 방향환 저급 알케닐기 이고,
    -X-는 하기 화학식 II 내지 VI 중 어느 하나로 표시되는 가교기이다.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
  2. 제1항에 있어서, R1이 저급 알킬기인 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, X가 화학식 V로 표시되는 가교기인 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염.
  4. 하기 화학식 I로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하며, 내당능 장해, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 인슐린 저항성 증후군, 다낭포성 난소 증후군, 고지질혈증, 아테롬성 동맥 경화증, 심장 혈관 질환, 고혈당증, 고혈압증, 협심증, 폐고혈압, 울혈성 심부전, 사구체 질환, 뇨세관 간질성 질환, 신부전, 아테롬성 동맥 경화, 혈관 협착, 말초 혈관 질환, 뇌졸중, 만성 가역성 폐색성 질환, 자기 면역 질환, 알레르기성 비염, 두드러기, 녹내장, 장 운동성 장해를 특징으로 하는 질환, 임포텐스, 신장염, 악액질, 췌장염, 또는 PTCA 후의 재협착의 예방·치료제로서 사용되는 약학 제제.
    <화학식 I>
    상기 식에 있어서,
    R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬티오기이고,
    R2는 방향환 저급 알킬기이며, 이 방향환 저급 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자, 알킬기, 할로 저급 알킬기, 니트로기, 저급 알콕시카르보닐기, 방향환기, 방향환 저급 알킬옥시기, 저급 시클로알킬옥시 저급 알킬기, 방향환 저급 알킬기, 방향환 저급 알케닐기, 방향환 저급 알키닐기, 방향환 옥시 저급 알킬기, 저급 시클로알킬 저급 알킬옥시기, 알케닐기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알칸술피닐기, 저급 알칸술포닐기 및 저급 알칸술포닐카르바모일기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있고,
    R3은 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 알케닐기, 방향환기, 할로 방향환기, 저급 알킬 방향환기, 저급 알케닐 방향환기, 방향환 저급 알킬기 또는 방향환 저급 알케닐기 이고,
    -X-는 하기 화학식 II 내지 VI 중 어느 하나로 표시되는 가교기이다.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
  5. 제1항에 있어서, R2가 방향환 저급 알킬기이며, 이 방향환 저급 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자, 알킬기, 방향환기, 알케닐기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알칸술피닐기 및 저급 알칸술포닐기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있고, R3가 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 알케닐기, 방향환기, 방향환 저급 알킬기, 저급 알킬 방향환기 또는 방향환 저급 알케닐기, X가 화학식 V로 표시되는 가교기인 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염.
  6. 제5항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, R2가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 방향환 저급 알킬기이며, R3가 히드록시 저급 알킬기 또는 알케닐기인 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염.
  7. 제6항에 있어서, R1이 저급 알킬기이고, R2가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 벤질기, 나프틸메틸기 또는 이소퀴놀릴메틸기이며, R3가 히드록시 저급 알킬기 또는 알케닐기인 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염.
  8. R2가 방향환 저급 알킬기이며, 이 방향환 저급 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자, 알킬기, 방향환기, 알케닐기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알칸술피닐기 및 저급 알칸술포닐기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있고, R3가 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 알케닐기, 방향환기, 방향환 저급 알킬기, 저급 알킬 방향환기 또는 방향환 저급 알케닐기, X가 화학식 V로 표시되는 가교기인 제1항에 기재한 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하고, 내당능 장해, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 인슐린 저항성 증후군, 고지질혈증, 아테롬성 동맥 경화증, 심장 혈관 질환, 고혈당증, 고혈압증, 협심증, 폐고혈압, 울혈성 심부전, 사구체 질환, 뇨세관 간질성 질환, 신부전, 아테롬성 동맥 경화, 혈관 협착, 말초 혈관 질환, 뇌졸중, 만성 가역성 폐색성 질환, 알레르기성비염, 두드러기, 녹내장, 장 운동성 장해를 특징으로 하는 질환, 임포텐스, 신장염, 악액질, 또는 PTCA 후의 재협착의 예방·치료제로서 사용되는 약학 제제.
  9. 제8항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, R2가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 방향환 저급 알킬기이며, R3가 히드록시 저급 알킬기 또는 알케닐기인 약학 제제.
  10. 제9항에 있어서, R1이 저급 알킬기이고, R2가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 벤질기, 나프틸메틸기 또는 이소퀴놀린메틸기이며, R3가 히드록시 저급 알킬기 또는 알케닐기인 약학 제제.
  11. 제1항에 있어서, R1이 저급 알킬기이고, R2가 벤질기이며, 이 벤질기는 하나 이상의 할로겐 원자, 알킬기, 할로 저급 알킬기, 방향환기, 저급 시클로알킬옥시 저급 알킬기, 방향환 저급 알케닐기, 방향환 저급 알키닐기, 알케닐기, 저급 알킬티오기 및 저급 알칸술포닐카르바모일기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있고, R3은 알킬기, 알케닐기, 방향환기, 할로 방향환기, 저급 알케닐 방향환기, 방향환 저급 알킬기, 저급 알킬 방향환기 또는 방향환 저급 알케닐기인 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염.
  12. 제11항에 있어서, R1이 메틸기이고, R2가 벤질기이며, 이 벤질기는 하나 이상의 할로겐 원자, 알킬기, 할로 저급 알킬기, 페닐기, 저급 시클로알킬옥시 저급 알킬기, 페닐 저급 알케닐기, 페닐 저급 알키닐기, 알케닐기, 저급 알킬티오기 및 저급 알칸술포닐카르바모일기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있고, R3은 알킬기, 알케닐기, 페닐기, 티오페닐기, 할로페닐기, 저급 알케닐페닐기, 페닐 저급 알킬기, 저급 알킬페닐기 또는 페닐 저급 알케닐기인 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염.
  13. 제4항에 있어서, R1이 저급 알킬기이고, R2가 벤질기이며, 이 벤질기는 하나 이상의 할로겐 원자, 알킬기, 할로 저급 알킬기, 방향환기, 저급 시클로알킬옥시 저급 알킬기, 방향환 저급 알케닐기, 방향환 저급 알키닐기, 알케닐기, 저급 알킬티오기 및 저급 알칸술포닐카르바모일기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있고, R3은 알킬기, 알케닐기, 방향환기, 할로 방향환기, 저급 알케닐 방향환기, 방향환 저급 알킬기, 저급 알킬 방향환기 또는 방향환 저급 알케닐기인 약학 제제.
  14. 제13항에 있어서, R1이 메틸기이고, R2가 벤질기이며, 이 벤질기는 하나 이상의 할로겐 원자, 알킬기, 할로 저급 알킬기, 페닐기, 저급 시클로알킬옥시 저급 알킬기, 페닐 저급 알케닐기, 페닐 저급 알키닐기, 알케닐기, 저급 알킬티오기 및 저급 알칸술포닐카르바모일기로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있고, R3은 알킬기, 알케닐기, 페닐기, 티오펜기, 할로페닐기, 저급 알케닐페닐기, 페닐 저급 알킬기, 저급 알킬페닐기 또는 페닐 저급 알케닐기인 약학 제제.
  15. 제1항에 있어서, 1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-((4-클로로이소퀴놀린-3-일)메틸)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-(((E)-1-펜트-1-엔)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 6-(N'-부탄술포닐히드라지노카르보닐)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸, 6-((n-부틸아미노술포닐)카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸, 1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-[N'-(4-메틸페닐술포닐)우레이도]벤즈이미다졸, 1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-(N'-페닐우레이도)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-6-(((E)-1-펜트-1-엔)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-((E)-2-페닐에테닐술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-(((E)-1-펜트-1-엔)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-((E)-2-페닐에테닐술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-페닐벤질)-6-((5-클로로티오펜-2-일)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸, 1-(4-브로모-2-클로로벤질)-2-메틸-6-(((E)-1-펜트-1-엔)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(4-브로모-2-클로로벤질)-2-메틸-6-((E)-2-페닐에테닐술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(4-브로모-2-클로로벤질)-6-((5-클로로티오펜-2-일)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸, 6-((5-브로모티오펜-2-일)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸, 6-((5-브로모티오펜-2-일)술포닐카르바모일)-1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(시클로헥실메틸옥시)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(시클로헥실메틸옥시)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 6-((5-클로로티오펜-2-일)술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸, 1-(4-브로모-2-클로로벤질)-6-((5-브로모티오펜-1-일)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸, 1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-((4-비닐벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-브로모벤질)-2-메틸-6-((4-비닐벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-((4-비닐벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(4-브로모-2-클로로벤질)-2-메틸-6-((1-펜토-4-엔)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-(((E)-1-펜토-4-엔)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(페닐에티닐)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-((E)-2-페닐에테닐)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-((E)-2-페닐에테닐)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(1-헥센-1-일)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(1-헥센-1-일)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(4-t-부틸티오-2-클로로벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(4-t-부틸티오-2-클로로벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(시클로헥실옥시메틸)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(시클로헥실옥시메틸)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-((n-펜틸아미노술포닐)카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-(((4-메틸페닐)아미노술포닐)카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-(((4-메틸페닐)아미노술포닐)카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-6-((4-비닐벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(페닐에티닐)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(페닐에티닐)벤질)-2-메틸-6-((E)-1-펜텐-1-술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(페닐에티닐)벤질)-2-메틸-6-((4-비닐벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(페닐에티닐)벤질)-2-메틸-6-((E)-2-페닐에테닐술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-((E)-2-페닐에테닐)벤질)-6-((4-비닐벤젠)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-((E)-2-페닐에테닐)벤질)-6-((E)-1-펜텐-1-술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸, 또는 1-(2-클로로-4-((E)-2-페닐에테닐)벤질)-2-메틸-6-((E)-2-페닐에테닐술포닐카르바모일)벤즈이미다졸인 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염.
  16. 제3항에 있어서, 1-((1-브로모나프탈렌-2-일)메틸)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2,4-디클로로벤질)-6-((2-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸, 1-(2,4-디클로로벤질)-6-((4-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸, 1-(2,4-디클로로벤질)-6-((3-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸, 6-(벤젠술포닐카르바모일)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-페닐벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(4-브로모-2-클로로벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(4-벤질옥시-2-클로로벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(4-벤질옥시-2-클로로벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, (+)-1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-메틸 -6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, (-)-1-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-니트로벤질)-2-메틸 -6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(2-페닐에틸)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(페녹시메틸)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(페녹시메틸)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-요오도벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-요오도벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-에톡시벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-에톡시벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(4-브로모-2-클로로벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, (R)-1-(2,4-디클로로벤질)-6-((4-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸, (S) -1-(2,4-디클로로벤질)-6-((4-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸, 광학 활성인 1-(2,4-디클로로벤질)-6-((2-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(액체 크로마토그래피 분석에서 유지 시간이 긴 성분), 광학 활성인 1-(2,4-디클로로벤질)-6-((2-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(액체 크로마토그래피 분석에서 유지 시간이 짧은 성분), 광학 활성인 1-(2,4-디클로로벤질)-6-((3-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(액체 크로마토그래피 분석에서 유지 시간이 긴 성분), 광학 활성인 1-(2,4-디클로로벤질)-6((3-히드록시-1-펜탄)술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸(액체 크로마토그래피 분석에서 유지 시간이 짧은 성분), 1-(2-클로로-4-(1-헥실)벤질)-2-메틸-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(1-헥실)벤질)-2-메틸-6-(펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(티오펜-2-일)벤질) -2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(티오펜-2-일)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(푸란 -2-일)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(2-클로로-4-(푸란-2-일)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 1-(4-부틸옥시-2-클로로벤질)-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)-2-메틸벤즈이미다졸, 1-(2-클로로 -4-(3-메틸부톡시)벤질)-2-메틸-6-(1-펜탄술포닐카르바모일)벤즈이미다졸, 또는 1-(2-클로로-4-(3-메틸부톡시)벤질)-2-메틸-6-((4-메틸벤젠)술포닐카르바모일)벤즈이미다졸인 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염.
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