TW453999B - Benzimidazole derivatives - Google Patents

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TW453999B
TW453999B TW087110304A TW87110304A TW453999B TW 453999 B TW453999 B TW 453999B TW 087110304 A TW087110304 A TW 087110304A TW 87110304 A TW87110304 A TW 87110304A TW 453999 B TW453999 B TW 453999B
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benzimidazole
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methyl
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TW087110304A
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Noritsugu Yamasaki
Takafumi Imoto
Teruo Oku
Akira Katayama
Hiroshi Kayakiri
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 53 99 9 A7 B7 五、發明說明（1 ) 、 技術領域 本發明為有關於新型之苯並咪唑衍生物，明白的說 就是與具血糖下降及阻礙PDE5作用之新型苯並咪唑衍 生物，及醫藥上容許的鹽類有關。此外本發明亦包含上 述之苯並咪唑衍生物及醫藥上容許其有效成分的鹽類之 醫藥製劑有關。 發明之說明 本發明為含有苯並咪唑衍生物或醫藥上可容許之該 苯並咪唑衍生物的鹽類以當作有效成分，用來當作耐糖 能失調、糖展病（II型糠尿病）、糖展病.合併症（例如糖展 病性壞死、糠尿病性關節炎、糠尿病性骨質疏鬆、糖尿 病性腎小球疾病、糖展病性腎臟病、糠尿病性皮膚病、 糖展病性神經障礙、糖尿病性白内障、糖尿病性視網膜 疾病等等）、胰島素抗性症候群（胰島素接受體異常、 Rabson-mendenhaU 症候群、Leprechaunism、Kobberling-dimnigan 症候群、Seip 症候群、Lawrence 症候群、Cushing 症候群、末梢肥大症等等）、多囊胞性卵巢症候群、高脂 血症、動脈粥樣硬化症、心血管疾病（狹心症、心不全等）、 高血糖症（例如攝食障礙等異常糖代謝有關疾病）、高血 壓症、狹心症、高血壓、肺高血Μ、充血性心不全、腎 小球疾病（例如糖尿病性腎小球硬化症等）、尿細管間質 性疾病（例如FK506、環孢子素所誘發之腎臟病）、腎不 全、動脈粥樣硬化、血管狹窄（例如經皮性動脈形成術後 -之血管狹窄）、末稍血管疾病、腦溢血、慢性可逆性閉塞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n n n n · i ϋ ϋ l·— n ^^4 IB I I I E Bi I I I 1 i . <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 453 9 9 9 A7 ________ B7 五、發明說明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 性疾病（例如支氣管炎、氣喘（慢性氣喘、過敏性氣端））、 自體免疫疾病、過敏性鼻炎、蓴麻療、青光眼、特徵為 腸運動性異常之疾病（例如過敏性腸症候群）、陽萎（例如 器官性陽萎、精神性陽萎）、腎炎、惡性癌（例如癌結核. 内分泌性疾病及愛滋病等慢性疾病所引起之脂肪分解肌 肉變性.貧血.浮腫.食慾不振等進行性之體重減少）、胰臟 炎、或PTCA後的再狹窄等的預防/治療劑之提供為課題。 本發明者提供含有笨並咪唑衍生物或醫藥上可容許 之該苯並咪唑衍生物的鹽類以當作有效成分，進而含有 該化合物或醫藥上可容許之該苯並咪唑衍生物的鹽類以 當作有效成分’用來當作耐糖能失調、糖尿病（11型糖嚴 病）、糖尿病合併症（例如糖尿病性壞死、糖尿病性關節 炎、糖屎病性骨質疏鬆、糖尿病性腎小球疾病、糖尿病 性腎臟病、糖尿病性皮膚病、糖尿病性神經障礙、糖屎 病性白内障、糖尿病性視網膜疾病等等）、胰島素抗性症 候群（膜島素接受體異常、Rabson-mendenhall症候群、
Leprechaunism、Kobberling-dunnigan 症候群、Seip 症候 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 群、Lawrence症候群、Cushing症候群、末梢肥大症等 等）、多囊胞性卵巢症候群、高脂血症、動脈粥樣硬化症、 心血管疾病（狹心症、心不全等）、高血糖症（例如攝食障 礙等異常糖代謝有關疾病）、高血壓症、狹心症、高血壓、 肺高血壓、充血性心不全、腎小球疾病（例如糖尿病性腎 小球硬化症等）、尿細管間質性疾病（例如FK506、環孢 子素所誘發之腎臟病）、腎不全、動脈粥樣硬化、血管狹 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
X 453 999 五、發明說明（3 ) 窄（例如經皮性動脈形成術後之血管狹窄）、末稍血管疾 病、腦溢血、慢性可逆性閉塞性疾病（例如支氣管炎、氣 ，（慢性氣喘、過敏性氣喘））、自體免疫疾病、過敏性鼻 炎1麻瘡、f光眼、特徵為腸運動性異常之疾病（例如 2敏性腸症候群）、陽蒌（例如器官性陽萎、精神性陽萎）、 腎炎、惡性癌（例如癌.結核.内分泌性疾病及愛滋病等慢 性疾病所引起之脂肪分解·肌肉變性貧血浮腫.食慾不振 等進行性之體重減少）、胰臟炎、或PTCA後的再狹窄等 的預防/治療劑之提供為課題。
R R2 〔式中’心為氫原子低級烷基、低級烷氧基、或低級烷 硫代基，Ra為芳基低級烷基、該芳基低級烷基為一個以 上的i素原子，烷基，_化低級烷基、低級烷氧羰基、 硝基、芳基、芳基低級烷羥基、低級環烷羥、低級烷基、 芳基低級烷基、芳基低級鏈烯基、芳基低級炔基、芳基 環羥低級烷基、低級環烷低級烷羥基、鏈烯基、低級烷 氧基' 低級烷硫代基、低級鍵烧亞績醯基、低級鏈烧績 醯基及低級鏈烷磺醯氨基甲醯基所構成群中之一個基取 代之，R3為烷基、羥基低級烷基、鏈烯基、芳基、鹵化 芳基、低級烷芳基、低級鏈烯芳基、芳基低級烷基、芳 基低級鏈烯基等等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ,,—v^----------訂---------線v - .一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 453 9 9 9 A7 _B7_ 五、發明說明（4 ) -—X---為下式（II)〜(VI)中所表示之架橋基〕
Η Η 此外，上式（I)中，Κ為低級烷基較佳，X為上式（V)之架 橋基，本發明所提供之苯並咪唑衍生物，可依下列反應 式（a)〜(m)來製造 ------------^ ----t----訂---------線，- ! ../fv. 〈請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 453 993 A7 B7 五、發明說明（5) zocO^)~r· \ ⑷ R2
N r2 (d) z°cC0 ⑷ R?_ h2noc ai> (5) r2
Rl (e) (f) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 453 999 A7 ---------B7 五、發明說明（6 )
Ri r3. Η Η .'r2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (各式中，R!、R2及R3與前述意義相同，R為羧基，Ζ 為鹵素原子）。 式（1)之化合物可因氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀 等鹼基加水分解而得式（2)之化合物（反應式（a))。式（2)之 化合物與Ν,Ν'-羰二咪唑、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基 碳化二亞胺或其鹽類、二環己基碳化二亞胺、異丁基氣 經基羰、氣化異丁基、氣化三甲基乙醯、氯甲酸異丁酯、 二苯基磷醯胺、氰基磷酸二曱基等代表性羧酸活化劑， 在 Si雜雙環 ~j--烯（diazabicycloundecene)、三乙基胺、4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4現格（210 χ 297公釐） ------------,{取，----t-I ^訂---------線"-. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 453 99 9 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7 ) 二乙基胺基吡啶、N，N-二乙基苯胺、吡啶、N_甲基嗎啉、 N-乙基哌咬、氫氧化鈉 '氫氧化卸、磷酸鉀、碳酸氫卸、 碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉、t-丁氧基甲、鈉甲醇鹽、鈉 乙醇鹽等代表性驗基存在下與對應之項胺類作用而得式 (3)之化合物（反應式（b))。式（2)與羧酸活化劑反應所得之 化合物分離與否皆無所謂。 式（2)之化合物在羰二咪唑等存在下，與胺基磺胺類 反應而得式（6)之化合物（反應式（g))。 式（2)之化合物’在羰二咪唑等存在下，與單方面之 胺基受保護之肼反應後’再以酸性條件下處理得到式（7) 之化合物（反應式（h))。式（7)之化合物在三乙基胺等鹼基 之存在下，與磺醯氣類反應，能變換成式（8)之化合物（反 應式（0)。 式（2)之化合物在三6基胺等驗基之存在下，與二苯 磷酸醯胺及乙醇類反應，得以變換成式（9)之化合物（反 應式（j))。式（9)之化合物再以酸性條件下處理，則可得 式（10)之化合物（反應式（k))。式（1〇)之化合物與磺醯異氰 醆·醋類反應得以生成式（11)之化合物（反應式（1 ))，與異 氰酸酯類反應生成式（12)之化合物（反應式（m))。 在此，項胺類’胺基績胺類’績酿氣類，績酿異氰 酸酯類’異氰酸酯類為具前述R3取代基之化合物，其 碳上所連接之官能基有無保護皆可。具保護官能基之式（3) 之化合物以脫保護後得所要之化合物。 式（2)之化合物與氣化亞硫醯’溴化亞硫醯，氣氧化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 言
T t 453 999 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7_________ 五、發明說明（8 ) 磷’五氯化磷，氣化磷羥基，草醯氣，或三溴化磷等反 應得式（4)中代表酸齒化物（反應式（c);^鹼之存在與否， 由式（4)之化合物與磺胺類得以合成式（3)化合物（反應式 ⑷）。 式（4)之化合物與氨或氨水反應生成式（5)之化合物 (反應式（e))。或式（1)之化合物與氨或氨水亦可形成式（5) 之化合物。或在反應式（b)，式（2)與羧酸活化劑反應生成 之中間產物與氨或氨水作用得到式（5)之化合物。無論鹼 之存在與否，皆可由式（5)之化合物與磺醯氣反應合成式 (3)化合物。 在與化合物（1)到（12)之，112及R3等反應性取代 基結合時，反應式（a)到（m)之各步驟或最後步驟中皆可 進行取代基之置換工作。上述反應中間產物，皆可以一 般合成時所用之精製法，即在結晶，管柱層析，薄膜層 析’上述各反應之任一中間體係，視需要可採用通常合 成時所使用之精製法，亦即再結晶、柱色譜分離、薄層 色譜分離、高速液體色譜分離等方法精製之。反應的最 終生成物之本發明的化合物係’視需要可採用通常的有 機化合物精製法，亦即再結晶、柱色譜分離、薄層色譜 分離、高速液體色譜分離等方法精製之。又化合物的測 定係可藉由NMR光譜分析、質譜分析、ir光譜分析、 元素分析、融點測定等方法進行之。 本說明書之以上及以下所記載之本發明所包含的範 圍内之各種定義係’藉由以下之較佳例以詳細說明之。 11 _. __ 本紙張尺度適用1»國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --— ----- -- - --- Id !*----訂 ------!線. . . / (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 453999 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 ) \ ，虎基為碳原子數丨〜加之烷基，其結構有直鏈狀及 分支狀，最適合之碳原子數為2〜8個，例如曱基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第2 丁基、第3丁 基、正戊基、異戊基、第2戊基、2,2_二曱基戊基、2_ 曱基丁基、正己基、1_甲基戊基、2_甲基戍基、3_曱基 戊基、4-曱基戊基、ι_乙基丁基、2_乙基丁基、lsl_二甲 基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3_二甲基丁基、卜乙基甲 基丙基、正庚基、丨-甲基己基、2-甲基己基、3-曱基己 基、4-曱基己基、5-甲基己基、卜乙基戍基、2_乙基戍基、 U-二甲基戊基、2,2-二曱基戊基、3,3_二甲基戊基、正 辛基、1-曱基庚基、2-曱基庚基、3_甲基庚基、甲基庚 基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、卜乙基己基、2_乙基己基、 1,1-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3_二甲基己基、正 壬基、1-曱基辛基、2-甲基辛基、3_甲基辛基、4_曱基辛 基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7_曱基辛基、^乙基庚基、 2-乙基庚基、1，1-二甲基庚基、2,2-二甲基庚基、3,3-二 甲基庚基、正癸基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、3_甲基 壬基、4-曱基壬基、1-乙基辛基、2_乙基辛基、正十一 烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五 院基、正十六烧基、正十八院基等。 低級之用語在沒有特別的限定時代表碳原子數為 1〜6。適於作為低級烷基者可舉曱基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、第2丁基、第3丁基、正戊基、 異戊基、第2戊基、第3戊基、2-甲基丁基、正己基、u 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------— VV---------訂-------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 453 999 A7. B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（10) 甲基戊基、2-曱基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙 基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、 3,3-二甲基丁基、卜乙基-1-曱基丙基等直鏈狀或分枝狀 的烷基為例；且以碳數1〜3者為較佳。 羥基低級烷基乃指前述之低級烷基與羥基結合之 意’ 1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基、 3-羥基丙基、1-羥基丁基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-經基丁基、1-經基戊基、2-經基戊基、3-經基戍基、4-經 基戍基、5-經基戊基、1-羥基己基、2-羥基己基、3-經基 己基、4-羥基己基、5-羥基己基、6-羥基己基、3.，4-二羥 基丁基、2,4-二羥基戊基、1,3,5-三羥基己基、（2-羥基-1-甲基）乙基、（1-羥基-2-曱基）丙基、（3-羥基-1-甲基）丙基、 (4-羥基-1-甲基）丁基、（1-羥基-3-甲基）丁基、（2-羥基-2-甲基）丁基、（3-經基-3-曱基）丁基、（3-經基甲基）丁基、（1-羥基-4-甲基）戊基、（2-羥基-4-甲基）戊基、（3-羥基-4-甲 基）戊基、（4_經基-4-甲基）戊基、（4-經基曱基）戊基、（ι,ι_ 二曱基-2-羥基）乙基、（1,1-二曱基_2_羥基）丙基、-二 甲基-3-羥基）丙基、（1,1-二甲基—2-羥基）丁基、（ι,ι_二甲 基-4-羥基）丁基、（1-羥基甲基_〗_甲基）丁基、（2,2_二甲基 -1-羥基）丁基、（2,2-二曱基-3-羥基）丁基、（2,2-二曱基-4-羥基）丁基、（2·羥基-2-甲基）丁基、（3,3-二曱基-1-羥基） 丁基、（3,3-二曱基-2-經基）丁基、（3,3-二曱基-4-經基）丁 基、（3-羥基曱基-3-甲基）丁基等。 鏈稀則為碳原子數2〜20，乙稀基、1_丙烯基、2-丙 13 本紙張尺度適用_國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;\取----- 線· A7 453 999 五、發明說明（η ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 烯基、1-丁基、2-丁基、3-丁基、N甲基丙烯基、2·? 基-1-丙烯基、1-曱基·2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、丨_戊 烯基' 2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、丨_甲基_丨·丁烯 基、2-甲基-1-丁烯基、3_曱基丁烯基、2_甲基―丨·丁烯 基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-甲基„3_丁烯 基、1，3-丁二烯基、3-曱基-3-丁烯基、1_己烯基、2_已烯 基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-曱基_丨_戊烯基、 3- 甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、丨_庚烯基、丨_辛烯 基、1-壬稀基' 1-癸烯基、丨_十一烯基、丨十二烯基、^ 十三烯基、1-十四烯基、十五烯基、丨，十六烯基、丨_十 八烯基等直鏈狀或分支狀，而碳原子數最好是在2〜8之 鏈烯基。 低級鏈烯基可分直鏈或分支狀之低級鏈烯基，例如 乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、〗_丁婦基、2—丁烯基、3_ 丁烯基、1，3-丁二烯基、戊烯基、2_戊烯基、3_戊烯基、 --線· 4- 戊烯基、1-己烯基、2_己烯基、3_己埽基、‘己烯基、 5- 己烯基及1，4-曱基戊烯基等例子。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鹵素原子可舉氟原子、氣原子、溴原子、碘原子為 例；而較佳者為氟原子、氣原子、溴原子。 _低級烷基可為經氟原子、氣原子、溴原子或碘原 子取代之碳數8為止的直鏈狀或分枝狀的烷基；可舉氟 化曱基、二氟化甲基、三氟化曱基、氯化曱&、二氣化 甲基、二氣化曱基、溴化甲基、二溴化曱基、三溴化甲 基、碘化曱基、化乙基、1-氣化乙基、1-漠化乙基、 14 453 99 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（I2 ) 2- 氟化乙基、2-氣化乙基、2-溴化乙基、1,1-二氟化乙基、 1,1-二氯化乙基、1,1-二溴化乙基、2,2-二氟化乙基、2,2-二氯化乙基、2,2二溴化乙基、1，2-二氟化乙基、1,2-二 氣化乙基、1,2-二溴化乙基、2,2,2-三氟化乙基、七氟化 乙基、1-氣化丙基、1-氯化丙基、1-漠化丙基、2-氟化丙 基、2-氯化丙基、2-漠化丙基、3-氟化丙基、3-氯化丙基、 3- 溴化丙基、1,1-二氟化丙基、1，1_二氣化丙基、1，1_二 溴化丙基、2,2-二氟化丙基、2,2-二氣化丙基、2,2二溴 化丙基、1，2-二氟化丙基、1,2-二氯化丙基、1,2-二溴化 丙基、2,3-二氟化丙基、2,3-二氯化丙基、2,3-二溴化丙 基、3,3,3-三氟化丙基、2,2,3,3,3-五氟化丙基、2-氟化丁 基、2-氯化丁基、2-溴化丁基、4-氟化丁基、4-氯化丁基、 4- 溴化丁基、4-碘化丁基、3,4-二氯化丁基、2,4-二溴化 丁基、3,3,4,4,4-五氟化丁基、，2,3,3,4,4,4-七氟化丁基、 全氟化丁基、2 -乳化戍基、2 -氯化戊基、2 -漠化戍基、5 _ 氟化戊基' 5-氣化戊基' 3-蛾化戊基、5-溴化戊基、2·氟 化己基、2-氣化己基、2-溴化己基、6-氟化己基、6-氣化 己基、6-溴化己基、1，3,5-三氟化己基、全氟化已基等為 例。 低級烧氧基為碳數至6為止之直鏈狀或分枝狀的烧 氧基。可舉曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正 丁氧基、異丁氧基、第2 丁氧基、第3 丁氧基、正戊氧 基、異戊氧基、第2戊氧基、第3戊氧基、2,2-二甲基 丙氧基、2-甲基丁氧基、正己氧基、異己氧基、第3己 本紙張尺度適用中固國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n n 1 h ϋ 、著 訂---------線. 453 999 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（13 ) \ 氧基、第2己氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戍氧基、“ 乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1-二甲基丁氡基、2,2_二 甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、乙基_ι_曱基丙氧基 等為例。 低級貌氧基徵基為與前述低級院氧基結合之幾基。 可舉甲氧基幾基、乙氧基幾基、正丙氧基幾基、異丙氧 基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第2 丁氧基羰 基、第3 丁氧基羰基、正戊氧基羰基、異戊氧基羰基、 第2戊氧基羰基、第3戊氧基藏基、2,2-二曱基丙氧基 羰基、2-甲基丁氧基羰基、正己氧基羰基、異己氧基羰 基、第3己氧基羰基、第2己氧基羰基、2-甲基戊氧基 羰基、3-甲基戊氧基羰基、1-乙基丁氧基羰基、2_乙基 丁氧基事炭基、2,2-二曱基丁氧基截基、3,3-二甲基丁氧基 羰基、1-乙基-1-甲基丙氧基羰基等為例。 低級環院經低級燒基是為前述低級烧基與碳原子數 3〜7之環烷羥基’例如環丙羥基，環丁羥基，環戊羥基， 環己羥基’及環庚羥基等結合之意，例如（環丙羥基）甲 基’ 2-(環丙經基）乙基，（環丁經基）曱基，3-(環丁經基） 丙基’環戊羥基甲基，2-(環戊羥基）乙基，4-(環戊羥基) 丁基’（i衣己經基）曱基’ 1-(辕己經基）乙基’ 2-(環己經基） 乙基，3-(環己羥基）丙基，2-(環己羥基）丙基，1-(環己羥 基）丙基，4-(環己羥基）丁基，3-(環己羥基）丁基，2-(環 己羥基）丁基，6-(環己羥基）己基，1-(環己羥基）丁基，及 (環庚羥基）甲基等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 κ 297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·' --線· 453 999 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（14 ) 低級環烧低級烷羥基為前述低級烷氧基與碳原子數 3〜7之環烷基，例如環丙’環丁基，環戊基，環己基， 及環庚基等結合之意，例如（環丙基甲基）羥基，（2_環丙 基甲基）羥基’（環丁基曱基）羥基，（3-環丁基丙基）羥基， 環戊基曱基）羥基’（2-環戊基乙基）羥基’（4·環戊基丁基) 羥基，（環己基曱基）羥基，（1_環己基丙基）羥基，（2_環己 基乙基）經基’（3-¼己基丙基）輕基，（2-環己基丙基）經基， (1-環己基丙基）羥基，（4-環己基丁基）羥基，,（3-環己基丁 基）羥基’（2-環己基丁基）羥基，（6_環己基己基）羥基，（1_ 環己基丁基）經基，及環庚基曱基經基等.等。 低級烧硫基為碳數至6為止之直鏈狀或分枝狀的烧 硫基。可舉曱硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正 丁硫基、異丁硫基 '第2 丁硫基、第3 丁硫基、正戊硫 基、異戊硫基、第2戊硫基、2,2-二甲基丙硫基、2-甲基 丁硫基、正己硫基、異己硫基、第3己硫基、第2己硫 基、2-甲基戊硫基、3 -甲基戊硫基、1-乙基丁硫基、2_乙 基丁硫基、1,1-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、3,3-一曱基丁硫基、1-乙基-1-曱基丙硫基等為例。較佳者為 碳數1〜4者’可舉甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫 基、正丁硫基、異丁硫基、第2 丁硫基、第3 丁硫基為 例0 低級鏈規·亞確醯基為烧基部分之破原子數在6以下 之直鏈狀或分支狀鏈燒亞確醯基。例如曱烧亞續醯基， 乙烧亞確醯基’ 1-丙烧亞績醯基’ 2-丙燒亞續醯基，ι_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210 X 297公釐） ---------------------訂---------線.V <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 453 999 …… A7 B7 五、發明說明（16 ) 丁烷亞磺醯基’ 2-丁烷亞磺醯基，1，1-二甲基乙烷亞磺 醯基’ 1-(2-曱基丙烷）亞磺醯基，1-戊烷亞磺醯基，2_ 戊貌亞橫酿基，3-戊烧亞續驢基，1-(3-甲基丁貌）亞續 醯基’ 1,1-二甲基丙烷亞磺醯，1-己烷亞磺醯基，2-己 院亞續酿基’ 3-己娱/亞續酿基，1-(2-甲基戊烧）亞績酿 基，1-(3-甲基戊烧）亞續酿基’ i-(4-甲基戊烧）亞續酿 基’2-乙基丁院-1-亞績醯基’3-乙基丁烧-1-亞績醯基， 1，1-二甲基丁烧-1-亞項醢基，2, 2-二曱基丁烧-1-亞項 酿基’ 3,3- —甲基丁燒-1-亞確龜基’及1-乙基-1-甲基 丙烷亞磺醯基等等。 低級鏈烷磺醯基為烷基部分碳數至6為止之直鏈狀 或分枝狀的鏈烷磺醯基。可舉甲磺醯基、乙磺醯基、卜 丙磺醯基、2-丙磺醯基、1-丁磺醯基、2-丁磺醯基、1，卜 一甲基6績酿基、1-(2-甲基丙）績醯基、i_戊續醯基、 2-戊磺醯基、3-戊磺醯基、1-(3-甲基丁）磺醯基、〗，卜 二甲基丙磺醯基、1-己磺醢基、2-己磺醯基、3-己磺醯 基、1-(2-甲基戊）碳酿基、卜（3_曱基戊）績醯基、卜（[ 甲基戍）續酿基、2-乙基丁烧-1-續酿基、3-乙基丁烧 磺醯基、1,1-二甲基丁烷-卜磺醯基、2, 2_二甲基丁烷— 卜磺醯基、3, 3-二曱基丁烷-1-磺醯基、i—乙基―卜甲基 丙烷-1-磺醯基等為例。 芳環基、芳基或複素芳環基之意，芳基為本專利說明 書中所有碳數目10之結構，例如含苯基、萘基等， 單獨以萘基而言，卜萘基、2_萘基包含在内。複素芳環 18 本紙張尺㈣用中國國家標準（CNS)A4規格（21() χ挪公爱） ------I I — I I -----— I I 訂-I — ！ I -% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4戲3¾¾丨9 第87110304號十文説明書修额修正日期：9〇仙 一· — B7___ , ' " " " 11 *..... 1^— 五、發明說明（15 ) 基為氧原子，硫原子，氮原子等至少具有一個以上複素 原子之不飽和單環或多環複素環基之意，其中包含毗咯 基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基’苯並 咪唑基，苯並呋喃基，吲哚基，笨並噻吩基，喹啉基， 異哇琳基，本硫基，及咲喃基等等，再者對上述之複素 原子之芳基環上之位置並無特定規定。 鹵芳環基為前述ii素原子所取代之上述芳環基，例 如’ 2-襄本基’ 2-氣笨基，2-?臭笨基，2-蛾苯基，3-氧 笨基’ 3-氯苯基，3-溴苯基，3-碘笨基，4-氟苯基，4-氣苯基’ 4-溴苯基，4-碘苯基，2, 3-二氣笨基，2,4-二 氯笨基，2, 5~二氣笨基，2, 6-二氣苯基，4-溴-2-氣苯 基’ 4-碘-2-氯笨基，1-溴萘—2-基（yl)基，2-氣萘-1-基，5-氯萘-1-基，6-氯萘-1-基，4-氣異喹啉-8-基，2-氣喹啉-4-基’ 溴異喹啉-1-基，5-氣噻吩-2-基，5-ί臭噻吩-2-基，5-氯噻吩-3-基等等。 芳環基低級烷基為苄基，1-笨乙基，2-笨乙基，苯 丙基，笨丁基，苯戊基，苯己基，萘甲基，萘乙基，萘 丙基’萘丁基，萘戊基’萘己基，吡啶曱基，吡啶乙基， 喹啉甲基’異喹啉甲基.等，前述芳環基結合烷基之意， 另外，其芳環基上齒素原子’低級烷基，鹵化低級烷基、 确基、低級烷氧羰基、芳香基、芳基低級烷羥基、低級 環烧羥低級烷基、芳基低級烷基、芳基低級鏈烯基、芳 基低級炔基、芳基環羥低級烷基、低級環烷低級烷羥基、 低級鏈烯基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級鏈烷亞磺 19 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注专？事項再填寫本頁} 裝！ — 訂_!!^. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 453999 A7 !__— —_ B7____ 五、發明說明（17) . 醯基、低級鏈烷磺醯基及低級鏈烷亞磺醯氨基甲醯基所 構成群中之一個基取代之。 低級烷芳環基為前述烷基與上述芳環基結合之意， 例如：2-甲基苯基、3_甲基苯基、4-甲基苯基、2,3-二甲 基笨基、2,4-二甲基苯基、2,5-二曱基笨基、2,6-二甲基 苯基、3,4-二甲基笨基、3,5-二甲基笨基、2,3,5,6-四甲基 苯基、五曱基苯基、2-乙基苯基、3-乙基笨基、4-乙基 笨基、2-正丙基笨基、2-異丙基苯基、3-正丙基笨基、3_ 異丙基苯基、4-正丙基苯基、4-異丙基苯基、2,4,6-三-異 丙基笨基、2-正丁苯基、2-異丁苯基、2-第3-丁苯基、3-正丁笨基、3-異丁苯基、3_第3-丁苯基、4-正丁苯基、4-異丁苯基、4-第3 丁苯基、4-正戊基苯基、4-異戍基苯 基、4-弟3-戊基苯基、4-正己基苯基、2-曱萘基_ι_基、3_ 甲萘基-1-基 ' ‘甲萘基-1-基、5_甲萘基-1-基、6_甲萘基 -1-基、7-甲秦基-1-基' 8_甲蔡基_1-基、]^曱蔡基_2_基、 3_甲萘基-2-基、4-曱萘基-2-基、5_甲萘基基、6_甲萘 基-；2-基、曱萘基‘2·基、甲萘基—2_基、5,8_二甲萘基— 1-基、5,8-二甲萘基·2-基等等。 芳環觀低級院基為前述芳環基由於氧原子介入而與 上述烷基結合之意，例如：（笨羥基）曱基、（1_萘經基）曱 基、2-(蔡羥基）甲基、1-(笨經基）乙基、2_(笨羥基）乙基、 1-(卜蔡羥基）乙基、2-(笨羥基）乙基、ι_(ι_萘經基）乙基、 1-(2_萘羥基）乙基、2_(1-萘經基）乙基、2_(2_萘經基）乙基、 1-(笨經基）丙基、2-(笨經基）丙基、3-(苯經基）丙基、〗_(ι_ 20 紙尺度適用中國固家標準（CMS〉A4規格（21〇 X 297公愛） "**一 ... --------i\ ^ in r---訂！-----線 ./.|\ ; - (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 453 99 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（18) 萘羥基）丙基、1-(2-萘羥基）丙基、3-(1-萘羥基）丙基、3-(2-萘羥基）丙基、4-(苯羥基）丁基、5-(苯羥基）戊基、6-(笨 羥基）己基等。 . 芳環基低級烷羥基為上述芳環基與低級烷氧基結合 之意，例如：苄羥基、1-萘曱基羥基、2-萘甲基羥基、（1-苯乙基）羥基、（2-笨乙基）羥基、（1-萘乙烷-1-基）羥基、（2-萘乙烷-1-基）羥基、（1-萘乙烷-2-基）羥基、（2-萘乙烷-2-基）羥基、（1-笨丙基）羥基、（2-苯丙基）羥基、（3-苯丙基） 經基、（1-茶丙院-1-基）經基、（2-蔡丙烧-1-基）經基、（1_ 萘丙烷-2-基）羥基、（2·萘丙烷-2-基）羥.基、（1-萘丙烷-3-基）羥基、（2-萘丙烷-3·基）羥基、（4-苯丁基）羥基、（2-萘 丁院·4_基）羥基、（5_苯戊基）羥基、（2-萘戊烷-5-基）羥基、 (6_笨己基）羥基、（1-萘己烷-6-基）羥基等。 芳環基低級鏈烯基為上述芳環基與鏈烯基結合之 意’例如：1-笨基乙烯基、2-苯基乙烯基、1-苯基-1-丙 烯基、2-笨基-1-丙烯基、3·苯基丙烯基 烯基、2-苯基-2-丙烯基 烯基、2-苯基-1-丁烯基 稀基、2-笨基-3-戊烯基 烯基等等。 低級鏈烯芳環基則為上述之芳環基與碳原子數2〜6 之鏈烯基結合之意，例如：2-乙烯笨基、3-乙烯苯基、4-乙烯本基、3-異丙烯苯基、4-異丙稀苯基、4-(2·丙稀）苯 基、4-(1-丁烯）苯基、4-(2-丁烯）苯基、4-(1,3-丁烷）苯基、 21 :297公釐） ------------,/w --------丨訂·--------線I <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-苯基-2-丙 1- 苯基-1-丁 2- 苯基-1-戊 2-笨基-1-己 3 -苯基-2-丙缚基 4-苯基-2-丁稀基 2-苯基-1-戍稀基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 453 999 A7 _________B7___ 五、發明說明（19) 4-(3-丁婦）笨基、4-(1-戊稀）苯基、5-(1-己稀）笨基等。 芳環基低級快基’前述芳環基與碳原子數2〜6之快 基結合之意，例如：苯乙炔基、3-笨基-l_丙炔基、3-苯 基-1-丁快基、4-苯基-1 -丁快基、4-笨基-2-丁块基、1-笨 基-2-戍快基、1-笨基_4_戍快基、6-苯基-1-己快基等β 本發明之笨並味峻之鹽類為無毒性醫藥上容許之慣 用鹽類’可舉鈉、鉀等的鹼金屬鹽、鈣、鎂等的鹼土金 屬鹽、銨鹽等無機驗之鹽、及三乙基胺、Π比咬、甲基吼 啶、乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、n，n，-二咲基乙稀 胺等之有機胺鹽、及鹽酸、溴化氫酸、.硫酸、攝酸等之 無機酸鹽、及蟻酸、醋酸、三氟醋酸、馬來酸、酒石酸 等之有機碳酸鹽、及甲確酸、笨續酸、對甲苯確酸等之 磺酸加成鹽、及精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等鹼性或酸 性氨基酸之鹼性的鹽類或酸加成鹽為例。 本發明的化合物為具有1個以上不對稱中心者，因 此存在有其等之鏡像體或非對映異構物。再者，化學式 中含有鏈烯基之部分化合物係，存在有正反異構物。在 各個情況下，本發明係包含其等之混合物及各個異構物。 本發明之化合物亦可形成互變異構物之形.態，本發 明係包含此等之混合物及各個異構物。 本發明之化合物及其鹽類可形成溶媒合物之形態， 此亦包含於本發明的範圍内。所形成之溶媒合物較2者 為水合物及乙醇合物。 本發明之具體化合物為，異嗤琳_3_基甲基甲 ------------..ίβ,----------訂---------線 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 22
453999
五、發明說明（2〇 ) (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基-6-(1-戊烷磺醯氨基曱醯）苯並咪唑、1-((4-氯異喹啉-3-基）曱基）-2-甲基-6-(1-戊烧績醯氨基甲醯）笨並咪嗤、i_ (2，4-二氯苄基）-2-甲基_6_(((Ε)_ι_戊_1_烯烴）磺醯氨基曱 醯）苯並咪唾、6-(正丁烷磺醢肼基羰）小(2,4-二氯〒基）-2· 甲基苯並咪0坐、6、(（正丁基胺基磺醯;)氨基甲醯，4-二氣T基）-2-甲基苯並咪„坐、卜(2，4-二氯T基）-2-甲基-6-〔 N'-(4-甲基苯磺醯基）脲基〕苯並咪唑、；[_(2，心二氯 苄基）-2-甲基-6_〔 Ν'-苯脲基〕笨並咪唑、1-(2-氯-4-(三 氟曱基）节基）-2-甲基_卜((⑻小戊小稀煙）績醯氨基甲醯） 笨並咪唑、1-(2 ’ 4-二氣苄基）-2-曱基-6·-((Ε)-2-苯基乙烯 磺醯氨基甲醯）笨並咪唑、1-(2-氣-4-苯苄基）-2-曱基-6-(((E)-卜戊-卜烯烴）磺醯氨基甲醯）笨並咪唑、ι_(2-氣-4-苯 苄基）-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙烯磺醯氨基甲醯）苯並咪 唑、1-(2-氯-4-苯苄基氣噻吩_2_基）磺醯氨基甲醯） 苯並咪唑、1-(4-溴-2-氣苄基)-2-曱基-6-(((Ε)-1-戊-1-芳烴） 磺醯氨基甲醯）苯並咪唑、1-(4-漠-2-氯苄基）-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙烯磺醯氨基曱醯）苯並咪唑、^(心溴-2-氣苄 基）-6-((5-氯噻吩~2_基）續酿氨基甲醯）_2_曱基笨並_ a全、 6-((5-演噻吩-2-基）續醯氧基曱酿）_ι_(2，4-二氣〒基-2-曱 基笨並咪唑、6-((5-溴噻吩-2-基）磺醯氨基曱醯）-1-(2-氣-4-苯卞基）-2-曱基笨並f米峻、1-(2-氣-4-(環己基甲基烴基） 苄基）-2-曱基-6-(1-戊烷磺醯氨基甲醯）苯並咪唑、1_(2_氯 -4-(環己基甲基烴基）苄基）-2-曱基-6-((4-曱基苯）磺醯氨 基曱醯）笨並咪唑、6-((5-氯噻吩-2-基）磺醯氨基甲醯）-i- 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 453 999 A7 B7 五、發明說明（21 ) \ C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2，4-二氯节基_2_甲基笨並味嗤、1-(4-漠氣节基）-6-((5-ί臭嚷吩-1-基）罐酿氨基甲酿）-2-曱基苯並p米唾、1-(2，4· 二氣T基）-2-甲基-6-((4-苯乙烯）磺醯氨基甲醯）苯並咪 唑、1-(2-氯-4-溴苄基）-2-甲基-6-((4-笨乙烯）磺醯氨基甲 醯）笨並咪唑、1-(2-氯-4-苯苄基）-2-甲基-6-((4-苯乙烯）磺 醯氨基甲醯）笨並咪唑、1-(4-溴-2-氯苄基）-2-甲基-6-((1-戊-4-芳烴)磺醯氨基甲醯）苯並咪唑、1-(2-氣-4-苯苄基)-2_ 曱基-6-(((Ε)-1-戊-4·芳烴）續醢氨基曱醯）笨並味吐、1-(2-氯-4-(乙炔基苯苄基）-2-甲基-6-(1-戍烷磺醯氨基曱醯）苯 並咪唑、1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯）苄基）-2-甲基-6-(1-戊 炫續醯氨基甲醯）苯並咪嗤、1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙稀） 卞基）-2-甲基-6-((4-甲基苯）續酿氨基甲醯）苯並咪嗤、ι_ (2-氯-4-(1-己烧-1-基）卞基）-2-甲基-6-(1-戊貌確醯氨基甲 醯）苯並咪唑、1-(2-氯-4-(1-己烷-1-基）〒基）-2-曱基-6-((4-甲基苯）續醯氨基甲醯）苯並咪唑、l-(4-t-丁基硫代-2-氯 节基）-2 -甲基戊貌項醯氨基甲酿）苯並u米嗤、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丁基硫代-2-氣苄基）-2-甲基-6-((4-甲基苯）磺醯氨基曱醯） 苯並咪唑、1-(2-氯-4-(環己基烴基曱基）苄基）_2_甲基_6_(1_ 戊炫續醯氨基甲醯）苯並咪唑、1-(2·氯-4-(環己基烴基曱 基）T基）-2-曱基-6-((4-甲基笨）續酿氨基曱醯）笨並咪吐、 1-(2-氣-4-苯节基）-2-甲基-6-((正戊基胺基績醯氨基曱醯） 苯並咪唑、1-(2 ’ 4-二氯苄基）-2-甲基_6_(((4_甲基苯）胺 基續醯）氨基甲醯）苯並咪嗤、1-(2-氣-4-苯节基）-2-曱基-6-(((4-甲基笨）胺基續酿）氨基甲酿）苯並味嗤、1_(2_氣_4_ 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 53 999 A7 五、發明說明（22 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1-戊烷磺醯氨基甲醯）苄基）_2_甲基_6_(1_戊烷磺醯氨基 曱醯）笨並咪唑、1-(2-氯-4-(三氟曱基）苄基)_2-曱基_6_((4_ 笨乙烯）磺醯氨基甲醯）笨並咪唑、乙炔基苯） T基）-2-甲基-6-((4-曱基笨）磺醯氨基甲醯）苯並咪唑、^ (2-氯-4-(乙炔基笨）亨基）-2-曱基-6-((Ε)-1-戊烯-1-磺醯氨 基甲醯）苯並咪唑、1-(2-氣_4-(乙炔基笨）节基）_2-甲基-6-((4-笨乙烯）磺醯氨基曱醯）苯並咪唑、1_(2„氣_4_(乙炔基 苯）T基）-2-曱基-6-((E)-2笨基乙烯磺醯氨基甲醯）苯並咪 唑、1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯）节基）«(4-苯乙烯）績醯 氨基甲醯）-2-苯並咪唑、i_(2_氯_4_((E)_2_苯基乙烯）苄 基）-6-((Ε)-1-戊烯-1-績醯氨基甲癒）_2_苯並咪„坐、ι_(2·氯 -4-((E)-2-笨基乙烯）节基)_2-曱基-6-((E)-2-乙炔基苯磺醯 氨基曱醯）苯並咪唑。1-((1-溴苄_2_基）甲基）-2-甲基-6-(1-戊烷磺醯氨基甲醯）笨並咪唑、卜(2，4-二氯〒基）-6-((2-羥基-1-戊烷）磺醯氨基曱醯）-2-甲基苯並咪唑、1-(2，4-二氯苄基）-6-((4-羥基-1-戍烷）磺醯氨基曱醯）_2-曱基苯並 咪唑、1-(2 ’ 4-二氣〒基）-6-((3-羥基-1-戊烷）磺醯氨基甲 醯）-2-甲基笨並咪唑、6-(苯磺醯氨基甲醯）-1-(2，4-二氯 苄基）-2-甲基苯並咪唑、1-(2-氣-4-(三氟甲基）苄基）-2-甲 基-6-(1-戊烷磺醯氨基曱醯）笨並咪唑、1-(2-氣-4-苯苄 基）-2-甲基-6-(1-戊烷磺醯氨基曱醯）苯並咪唑、1-(2-氯-4-苯苄基）-2-甲基-6-((4-甲基笨）磺醯氨基曱醯）苯並咪唑、 1-(4-溴-2-氯苄基）-2-甲基-6-((4-曱基苯）磺醯氨基曱醯）苯 並咪唑、1-(4-苄氧基-2-氯苄基）-2-甲基-6-(1-戊烷磺醯氨 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 453999 A7 ___B7___ 五、發明說明（23) 基甲醯）苯並咪唑、1-(‘苄基羥基-2-氯〒基)-2-甲基-6-((4-甲基苯）磺醢氨基甲醯）苯並咪唑、1-(2，4-二氯苄基）-2-甲基-6-((4-曱基苯）磺醯氨基曱醯）苯並咪唑、（+)-1-(1-2， 4-二氯苯）乙基）-2-甲基-6-(1-戍烷磺醯氨基f醯）苯並咪 唑、（-)-1-(1-2，4-二氣笨）乙基）-2-甲基-6-(1-戊烷磺醯氨 基甲醯）苯並咪唑、1-(2-氯-4-硝基苄）-2-甲基-6-(1-戍烷 磺醯氨基甲醯）苯並咪唑、1-(2-氯-4-(2-乙炔基苯）苄基）-2-曱基-6-(1-戊烷磺醯氨基甲醯）苯並咪唑、1-(2-氯-4-(苯氧 基曱基）〒基）-2-甲基-6-(1-戊烷磺醯氨基甲醯）苯並咪 唑、1-(2-氣-4-(苯氧基曱基）苄基）-2-曱基-6-((4-曱基苯） 磺醯氨基曱醯）苯並咪唑、1-(2-氯-4-(碘代苄基）-2-曱基-6-(1-戊烷磺醯氨基曱醯）苯並咪唑、1-(2-氯-4-溴苄基）-2-甲基-6-((4-甲基苯）磺醯氨基曱醯）苯並咪唑、1-(2-氣-4-乙氧基苄基）-2-甲基-6-(1-戊烷磺醯氨基曱醯）苯並咪唑、 1-(2-氯-4-乙氧基苄基）-2-甲基-6-((4-甲基苯）磺醯氨基甲 醯）苯並咪唑、1-(4-溴-2-氯苄基）-2-曱基-6-(1-戊烷磺醯 氨基甲醯）苯並咪唑、1-(2-氣-4-(三氟甲基）T基）-2-甲基-6-((4_甲基苯）磺醯氨基曱醯）苄基）苯並咪唑、（R)-l-(2，4-二氣苄基）-6-((4-烴基-1-戊烷）磺醯氨基曱醯）-2-曱基苯並 咪唑、（S)-l-(2，4-二氯〒基）-6-((4-烴基-1-戊烷）磺醯氨 基甲醯）-2-甲基苯並咪唑、1-(2，4·二氯〒基）-6-((2-烴基 -1-戊烷）磺醯氨基甲醯）-2-甲基苯並咪唑、1-(2，4-二氯 苄基）-6-((2-烴基-1-戍烷）磺醯氨基甲醯）-2-甲基苯並咪 «坐、1-(2 ’ 4-二氯▼基）-6-((3-烴基-1-戊烷）磺醯氨基曱 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： .線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 453 999 A7 _______ B7 五、發明說明（24 ) 醯）-2-甲基苯並咪唑、1-(2，4-二氯苄基）-6-((3-烴基-1-戊 烷）磺醯氨基曱醯）-2-甲基苯並咪唑、1-(2-氯-4-(1-己基） 〒基）-2-甲基-((4-曱基苯）磺醯氨基甲醯）笨並咪唑、1-(2-氣-4-(1-己基）节基）-2-甲基-6-戊院）石黃酿氣基甲酿）苯並π米 唑、1-(2-氯-4-(噻吩-2-基）Τ基）-2-甲基-6-((4-甲基苯）磺 醯氨基曱隨）苯並咪唾、1-(2-氯-4-(噻吩-2-基）节基）-2-甲 基-6-(1-戊烷磺醯氨基甲醯）苯並咪唑、1-(2-氣-4-(呋喃-2-基）〒基）-2-甲基-6-(1-戊烷磺醯氨基曱醯）苯並咪唑、i_(2-氯-4-(咲喃-2-基）节基）-2-曱基-6-((4-甲基苯）續醯氨基曱 醯）苯並咪唑、1-(4-丁基烴基-2-氯苄基）-6-(1-戊烷磺醯氨 基甲醯）-2-甲基苯並咪唑、氯-4-(3-甲基丁氧基）苄 基）-2-甲基-6-(1-戊烷磺醯氨基甲醯）苯並咪唑、1气2_氣_ 4-(3-甲基丁氧基）苄基）_2-甲基·6_((4-甲基苯磺醯氨基甲 酉& )笨並味嗤。 以上所述之本發明的苯並咪唑衍生物及其等之作為 醫藥可谷許的鹽類係，基於其血糖下降效果之活性，例 如對於耐糖能失調、糖尿病（11型糖尿病）、糖尿病合併 症（例如糖尿病性壞死、糖尿病性關節炎、糖尿病性骨質 疏鬆、糖尿病性腎小球疾病、糖尿病性腎臟病、糖尿病 性皮膚病、糖尿病性神經障礙、糖尿病性白内障、糖尿 病性視網膜疾病料）、胰島素抗性錢群（胰島素接受 體異常、Rabs〇n-mendenhall症候群、續_、 K〇bberling—dunnigan 症候群、Sdp 症候群、症 候群、㈤ing症候群、末梢肥大症等等）、多囊胞 ----------------f I —tr---------線， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 27 453 999 A7 B7 五、發明說明（25) 巢症候群、高脂血症、動脈粥樣硬化症、心血管疾病（狹 心症、心不全等）、高血糖症（例如攝食障礙等異常糖代 謝有關疾病）、高血壓症，再者基於其CGMP_PDE(特別 是PDE-V)抑制作用、平滑筋弛緩作用、支氣管擴張作用、 血管擴張作用、平滑筋細胞抑制作用、過敏抑制作用等， 對於狹心症、高血壓、肺高血壓、充血性心不全、腎小 球疾病（例如糖尿病性腎小球硬化症等）、尿細管間質性 疾病（例如基於FK506、環孢子素等所引起的腎藏病）、 腎不全、動脈粥樣硬化、血管狹窄（例如經皮性動脈形成 手術後者）、末稍血管疾病 '腦溢血、慢性可逆性閉塞性 疾病（例如支氣管炎、氣喘（慢性氣喘、過敏性氣喘乃、自 體免疫性疾病 '過敏性鼻炎、蓴麻疹、青光眼、特徵為 腸運動性異常之疾病（例如過敏症腸症候群）' 陽萎（例如 器官性陽萎、精神性陽萎等）、糖尿病合併症（例如糖尿 病壞疽、糖尿病關節症、糖展病性骨質疏鬆、糖展病性 腎小球硬化症、糖屎病性腎病、糖尿病性皮膚異常 '糖 尿病性神經異常、糖尿病性白内障、糖尿病性網膜症等卜 腎炎、惡性癌、惡性癌（例如癌.結核内分泌性疾病及愛 滋病等慢性疾病所引起之脂肪分解.肌肉變性.貧血.浮腫 食愁不振等進行性之體重減少）、胰臟炎、或pCTA後的 再狹窄等各種疾病的預防及治療相當有效。 當本發明之苯並咪唑衍生物用在治療上時，可令其 混合適於經口服用或外用之有機、無機固狀體或液體賦 形劑般之醫藥上可容許的擔體，藉此以形成以前述衍生 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買} 訂· •線』 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明說明（26 ) 物作為有效成分之常用的醫藥製劑。醫藥製劑可為錠劑、 顆粒、粉劑、或膠嚢等般之固狀體，又亦可為溶液、懸 濁液、糖漿、乳液、檸檬水等般之液狀。 視必要上述製劑中亦可含有助劑、安定劑、濕潤劑 及其他通常所使用的添加劑如乳糖、檸檬酸、酒石酸、 硬脂酸、硬脂酸鎂、白土、蔗糖、澱粉、滑石、明膠、 寒天、果膠、落花生油、撖欖湳、可可油、乙烯醇等。 雖然前述衍生物的使用量係隨著患者的年齡、條件 及疾病的種類、狀態、所使用之前述衍生物的種類而變 化之’但一般之經口服用時，為1〜1〇〇mg/kg的量每天1〜4 次’筋脈或靜脈注射時為〇. 1〜l〇mg/kg的量每天1~4次。 【圖面之簡單說明】 圖1係顯示化合物（13)〜化合物（16)之化學式圖。 圖2係顯示化合物（17)〜化合物（20)之化學式圖。 圖3係顯示化合物（21)〜化合物（24)之化學式圖。 圖4係顯示化合物（25)〜化合物（28)之化學式圖。 圖5係顯示化合物（29)〜化合物（32)之化學式圖。 , 圖6係顯示化合物（33)~化合物（36)之化學式圖。 圖7係顯示化合物（3乃〜化合物（40)之化學式圖。 圖8係顯示化合物（41)〜化合物（44)之化學式圖。 圖9係顯示化合物（45)~化合物（48)之化學式圖。 圖10係顯示化合物（49)〜化合物（52)之化學式圖。 圖11係顯示化合物（53)~化合物（56)之化學式圖。 圖12係顯示化合物（57)~化合物（60)之化學式圖。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) -----*— 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 53 9 9 9 A7 B7 五、發明說明（27) 圖13係顯示化合物（61)〜化合物（64)之化學式圖。 圖14係顯示化合物（65)〜化合物（68)之化學式圖。 圖15係顯示化合物（69)〜化合物（72)之化學式圖。 圖16係顯示化合物（73)〜化合物（76)之化學式圖。 圖17係顯示化合物（77)〜化合物（80)之化學式圖。 圖18係顯示化合物（81)M匕合物（84)之化學式圖。 圖19係顯示化合物（85)〜化合物（88)之化學式圖。 圖20係顯示化合物（89)〜化合物（92)之化學式圖。 圖21係顯示化合物（93)〜化合物（96)之化學式圖。 圖22係顯示化合物（97)〜化合物（98)之化學式圖。 [實施本發明的最佳狀態] 製造例1: <4-(乙醯胺基）_3((異喹啉-3-基曱基（ylmethyl))胺基） 苯甲酸乙基之製造> 4-(乙醯胺基）-3-胺基苯曱酸乙基（l.llg)、3-(溴曱基） 異喹啉（1.37g)、碳酸鈉（0.74g)、溴化鈉（0.15g)、乙酸乙 酯（10ml)及水（2.5ml)之混合物在70°C下攪拌20小時。加 水並以乙酸乙酯抽出後，將此有機層乾燥後濃縮，殘留 物以矽膠柱色譜分離（溶離液：曱醇/乙酸乙酯=1/9)進行精 製，得到目的4-(乙醯胺基）-3((異喹啉-3-基曱基）胺基）苯 曱酸乙基（0.91g)。 [化合物之物性] 'H-NMRCCDCh, i? ppm) : 1.3Y(3H, t, J=7.1Hz), 2.69(3H, s), 4.36(2H, q, J =7.1Hz), 5.65(2H, s), 7.04(1H, s), 7.60-7.66(3H, m), 7.76(1H, d, J=8.5Hz 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) ----------1 — 一 Ά----J_il 訂-------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 453 999 A7 B7 五、發明說明（Μ ) )，7.99(2H， m)， 8.06(1H， d， J=l.lHz)， 9.25(1H， s)。 製造例2: < 4-(乙醯胺基）-3-(((4-氯異喹啉-3-基）甲基）胺基）笨 甲酸乙基之製造> 依製造例1之方法，將4-(乙醯胺基）-3-胺基苯甲酸 乙基（0.524g)、4-氯-3-(氯曱基）異喹啉（0.50g)、碳酸鈉 (0.300g)、溴化鈉（0.071g)合成目的化合物4-(乙醯胺基）-3-(((4-氯異喹啉-3-基）甲基）胺基）苯曱酸乙基。 [化合物之物性] H-NMRCCDCh, 6 ppm) : 1.38(3Η, t3 J=7.0Hz), 2.30(3H, s), 4.35(2Ha q, J ：-7.1Hz), 4.72(2H, s), 4.91(1H, brs),. 7.58(1H, d, J=7.8Hz), 7.68(2Η, m), 7.85(2H, m), 8.01(2H, m), 8.26(1H, d, J=6.4Hz), 9.16(1H, s)〇 . 拿拿 , · _ _ - 製造例3 < 6-(乙氧基截）-1-(異嗤琳-3-基曱基)-2-甲基苯並味 唑之製造> 由製造例1所得之化合物4-(乙醯胺基)-3((異喹啉-3-基曱基）胺基）苯曱酸乙基（0.90g)，與濃鹽酸鹼lml)及 乙醇（10ml)之混合液加熱回流2小時，先以飽和碳酸氫 鈉水溶液中和後，再用乙酸乙酯加以抽出，最後濃縮溶 媒後得到6-(乙氧基羰）-1-(異喹啉-3-基甲基）-2-曱基苯並 咪唑（0.92g)目的產物。 [化合物之物性] 'H-NMRiCDCla, tJppm) : 1.41(3H, t, J=7.1Hz), 2.70(3Ha s)a 4.36(2Η, q, J=7 1Hz), 5.65(ZH, s), 7.04(1H, s), 7.60-7.66(3H3 m), 7.77(^, (1, J=8.5Hz)3 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------I--— 1—^----J--II 訂-----I ---線 ' 二 一 . /(、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 453 999 A7 ______B7____ 五、發明說明（29 ) w 7.99(2H, m), 8.07(1H, d, J=1.3Hz), 9.25(iH, s)〇 製造例4: < 1-((4-氯異喹啉-3-基甲基）甲基）-6-(乙氧基幾）_2_曱 基苯並咪唑之製造> 由製造例3之方法’以4-(乙醯胺基）-34((4-氣異喹 啉-3-基）曱基）胺基）苯甲酸乙基進行合成而得。 [化合物之物性] 'H-NMRtCDCh, <5ppm) : 1.38(3H, t, J=7.1Hz)3 2.76(3Η5 s), 4.34(2Η, q J=7 • 1Hz)，5.77(2H，s)，7.69(2H，mh 7·86(2Η, m), 7.94UH，m), 8.13UH，d，J; =1.3Hz)，8.28UH，d，J=8.4Hz)，8.98(1H，s>。 ’ 製造例5.· <6-缓基-1-(異喹啉-3-基曱基)-2-甲基苯並咪啥之製 造> 由製造例3所得之6-(乙氧基羰）-1-(異喹啉基甲 基）-2-甲基苯並咪唑（〇.91g)、10%氫氧化鈉水溶液（1〇mI) 及乙醇（10ml)之混合物加熱回流1小時後，加入濃鹽酸 (2ml)，一旦呈酸性後’馬上以飽和碳酸氫鈉水溶液中和， 收集所得析出之結晶乾燥後即可得目標產物6-羧基(異 喹啉-3-基甲基)-2-甲基苯並咪唑（〇.79g)。 [化合物之物性] lH-NMR(DHS0-d6, dppm) : 2.66(3H, s), 5.75(2H, s), 7.58(1H, d, J=8.4Hz), 7.65(1H, t, J=7.lHz), 7.72(1H, s), 7.76(ZH, m), 7.93(1H, d, J=8.3Hz), 8 09(2H, m)a 9.28(1H, s)〇 製造例6: 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------llk-! — J----訂！ 線 ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 53 9 9 9 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) < 6-叛基-1-((4-氣異喹啉_3_基）甲基）_2_甲基苯並咪 唑之製造> 由製造例5之方法，以^((肛氯異喹啉_3_基）曱基）_ 6-(乙氧基载）-2-甲基苯並咪β坐合成得之。 [化合物之物性] 'H-NMR(DMS0-d6, dppm) ： 2.59(3^ s), 5.90(2H, s), 7.50(1Η, d, 7.44(1H，d(W=8.4 及 tM.3Hz)，7 79(1H，t，J=75Hz)，7·99(軋认 8 ⑸ 1H， d， J=8.1Hz)， 8.26(1H， d， J=8_5Hz)， 9.13(1H， s)。 製造例7·. < 1-((1-溴苄基·2-基）甲基）_6-羰基-2-曱基苯並妹唑 之製造> 依製造例1之方法，由4-(乙醯胺基）-3-胺基苯曱酸 曱基（0.50g)、1-溴-2(溴曱基）苯（〇,8ig)、碳酸鈉（〇.38g)、 >臭化納（0.1 Og) ’得到未純化產物。再將產物直接以製造 例3及製造例5中方法轉換成1-((1-溴苄基-2-基）曱基)_6_ 羰基-2-甲基苯並咪唑。 [化合物之物性] lH-NMR(DMS0-d6, <5ppm) : 2.56(3Ha s), 5.84(ZH, s), 6.61(1Η, d, J=8.6Hz), 7.63(1H, t, J=7.8Hz), 7.66(1H, d, J=8.5Hz), 7.75(IH, t, α=7.8Ηζ), 7.81(1 H, ds J-8.6Hz), 7.86(1H, d, J=8.6Hz), 7.95(111, d, J=8.2Hz), 7.99(1H, s), :8.30(1H; d， J=8.6Hz>, 12.69(1H, s>。 製造例8: < l-(2,4-二氯苄基）-6-(肼基羰）-2-甲基笨並咪唑之 製造> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) \"---------- 訂-------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 453 99 9 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（31 ) 製造例14中所得之6-幾基-1-(2,4-二氣节基）_2-曱 基並咪唑（597mg)、1，1、羰二咪唑（433mg)、及乾燥的N，N_ 二曱基曱醯胺（60ml)之混合物在室溫下攪拌丨小時。反 應中加入氮雜雙環十一烯（〇.40ml)及第三-丁氧基羰肼 (353mg)在100 C下搜摔4小時。放冷後，加水（3〇ml)， 以鹽酸調整pH值至4後’再用氣仿與甲醇之混合溶媒（4_ 1) 抽取。有機層以硫酸鎂來乾燥後，.減壓濃縮乾涸，殘渣 以乙醚洗淨後得到1-(2,4-二氯苄基）-6-(肼基羰）-2-甲基 笨並咪唑之淡黃色粉末。 [化合物之物性] lH-NMR (DMS0-d6) : 2.52(3H, s), 5.64(2H, s), 6.51(1H, d, J=8Hz), 7.34(1H ，d， J=8Hz)a 7.65(1H, d， J=8Hz), 7.72(1H， d， J=8Hz), 7.90(1H， s)。 製造例9: < 6-(第三-丁氧基羰胺基）-1-(2,4-二氯苄基）-2-甲基 苯並咪嗤之製造> 製造例14中所得之6-羰基-1-(2,4-二氯苄基)-2-曱基 並咪唑（200mg)、第三-丁醇（5.7ml)、二苯基磷酸醯胺 ((1.5ml)、三乙基胺（1.0ml)及1，4-二噁烷（20ml)之混合物， 加熱迴流12小時。反應一夜放冷後，以乙酸乙酯稀釋， 再用碳酸氫鈉水3次、水1次洗淨。將有機層減壓濃縮 乾燥，殘留以矽膠柱色層分離（氯仿/甲醇=200/1)精製後 得到6-(第三-丁氧基幾胺基）-1-(2,4-二氣卞基）_2_曱基本 並咪唑之白色粉末。 [化合物之物性] 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------农 — ！*----訂 ------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 453999 A7 __________B7 五、發明說明（32 ) lH-NMR (DMS0-d6) : 1.42(9H, s), 2.42(3H, s), 5.40(2Η, s), 6.44(1HS d, 8Hz), 7.12(1H, d, J=8Hz), 7.32(1H, d, J=8Hz), 7.42(1H} d, J=8Hz)} 7.49( 1H, brs), 7.72(1H, s), 9.27(1H, brs)〇 製造例10: <6-胺基- l- (2,4 - 一亂卞基）—2-甲基苯並味峻之製造 > 製造例9所得之6-(第三-丁氧基羰胺基二氯 T基）-2-曱基苯並咪唑（2.05g)以4N之氣化氫/乙酸乙酯 (20ml)溶解後在室溫下擾拌1小時。反應混合物以減壓 乾燥後’殘留以氯仿及碳酸氫納水分層。其中有機層以 硫酸鎂乾燥’減壓乾涸後得6-胺基-1-(2,4-二氯苄基）·2-曱基苯並咪嗤（l_52g)之白色粉末。 [化合物之物性] 'H-NMR (DMS0-d6) : 2.38(3H, s), 5.32(2H,s), 6.32(1H, s), 6.43(1H, d, 8Hz), 6.48{1H3 d, α=8Ηζ), 7.22(1H, d, J=8Hz), 7.33(1H, dd, J=8, 2Hz), 7·72(1Η， d, J=8Hz)。 製造例11: < 2-氯-1-((甲磺醯羥基）曱基）_心（三氟甲基）苯之製造 > 2-氯-4-(三氟曱基）苄基乙醇（2.64g)，無水三甲基胺 (2‘3ml)之無水二氯甲烷（30ml)溶液在氮氣、冰冷下滴入 曱磺醯氣（1.1ml) ’保持30分鐘攪拌後，以水、飽和碳酸 氫鈉水、飽和食鹽水等洗淨反應液，在以硫酸鎂進行乾 燥’將濾液濃縮得到2-氯-1-((甲磺醯羥基）曱基）-4-(三氟 35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210 X 297公釐） -----------1/—"·! — ,!----訂---------線'" β ^ 广請先閱讀背面之泣意事禎舟填寫本頁'> 453999 A7 B7 五、發明說明（33) 、 曱基）苯之白色結晶（3.6¾) *> [化合物之物性] <請先閱讀背面之注意事頊再填寫本頁) lH-NMR(CDCl3) : 3.08(3H, s), 5.37(2H, s), 7.58(1H, d, J=8Hz), 7.65(1H, d ,J=8Hz), 7.70(1H, s)〇 製造例12: < 4-(乙醯胺基）-3-((2-氯-4-(三氟甲基）苄基）胺基）笨 曱酸乙基之製造> 4-(乙醯胺基）-3-胺基笨曱酸乙基（700mg)及2-氯-Ια 甲磺醯羥基） 甲基)-4-(三氟 甲基）笨（909mg)， 使用 Ν,Ν-二甲基醯胺當溶媒，另外以碳酸鉀當成鹽基，此外與製 造例11相同之方法，得到4-(乙醯胺基）-3-((2-氯-4-(三 氟曱基）〒基）胺基）苯曱酸乙基(915mg)之白色結晶。 [化合物之物性] lH-NMR(CDCl3) : 1.33(3H, t, J=7Hz), 2.25(2H, s), 4.31(2H, q, J=8Hz), 4.5 3(3H, s), 7.33(1H, s), 7.40(1H, d, J=8Hz), 7.46-7.55(3H, m), 7.68(1H s) io 3 製造例13: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 <6·叛基-1-(2-氯_4-(二氟i甲基）卞基）-2·甲基苯並tr米 唑之製造> 與製造例3及5相同的方法連續地操作得到由製造 例124-(乙醯胺基）-3-((2-氯-4-(三氟甲基）苄基）胺基）笨甲 酸乙基衍生之6-羧基-1-(2-氣-4-(三氟甲基）苄基）_2_曱基 苯並咪唑（777mg)之白色結晶。 [化合物之物性] 36 本紙張尺度適^中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） " ~ 453 999 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（34)
V H-NMR(DMS0-d6) : 2.51(3Ha s), 5.71(2HS s), 6.63(1H, d, J=8Hz), 7.63(2H, t, J=8Hz), 7.82(1H, d, J=8Hz), 8.01(2H, s)〇 製造例14 (第一工程） < 4-(乙醯胺基）·3-硝基苯曱酸乙基之製造> 4-胺基-3-硝基笨甲酸乙基（142mg)、Ν，Ν-二曱基苯胺 (11 Oml)及曱笨（940ml)之混合物中，在冰浴下滴入氯化乙 醯（62ml)。50°C下攪拌3小時後，冷卻加水管142ml)停 止反應。將曱苯層分離，有機層以稀鹽酸洗淨後續以水 洗淨。有機層約濃縮至1/3體積為止，再加己烷（248ml) 結晶。將結晶濾出以己烷洗淨得到目的之4-(乙醯胺基）-3-硝基笨甲酸乙基（157.9g)。 [化合物之物性] 'H-NMRiCDCla, <Jppm) : 1.42(3H, t, J=7.1Hz), 2.33(3H, s), 4.4E(2H, q, J= 7.1Hz), 8.28(1H, dd, J=2.1 and 8.9Hz), 8.89(1H, d, J=2.1Hz), 8.9K1H, d, J=8.9Hz), 10.55(1H, brs)〇 (第二工程） < 4-(乙醯胺基）-3-胺基苯甲酸乙基之製造> 4-(乙醯胺）-3-硝基苯甲酸乙基之含水結晶（45.3g，純 度 66.2%)、乙醇（191.6g)、水（31.9g)、鈀-碳（含量 5%， 含水50%’3.0g)之混合物在氫氣中40°C下攪拌19小時， 觸媒濾除後以觸媒及水及乙醇（1/9，30.0g)洗淨，濾液濃 縮後，50°C下滴入第三-丁基曱基醚（33,0g)，將此混合物 冷卻到l〇°C使結晶析出，收集結晶後以第三-丁基甲基 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------訂·--------線- (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 453999 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（35) 醚（30.Og)洗淨後，以減壓乾燥得到4-(乙醯胺）-3-胺基 苯甲酸乙基（18.2g)。 [化合物之物性] •H-NMRCDMSO-dG, <5ppm) : 1.27(3H, t), 2.05(3H, s), 4.23(2H, q), 5.19(2H3 s), 7.13(1H, d3 J=8.2Hz), 7.35(1H, s), 7.47(1Η} d, J=8.2Hz), 9.19(1H3 s )〇...... (第三工程） < 4-(乙醯胺基）-3-((2,4-二氯苄基）胺基）苯甲酸乙基 之製造> 依製造例1之方法，以4-(乙醯胺）-3-胺基苯甲酸乙 基(4〇g)，氣化2,4-二氯〒基(42.2@)、碳酸鉀（3(^)及溴化 鈉（8.lg)來合成標題之化合物。 [化合物之物性] 'H-NMRiCDCl, δ ppm) ： 1.37(3H, t, J-7.1HZ), 2.23(3H, s), 4.30(2H, q, ,1Hz), 4.38(1H, d, J=5.3Hz), 4.41(2H, d, J=5.7Hz), 7.18(1H, d, J=8.3Hz), 7.3K1H, d, α=8.3Ηζ), 7.39(1H, d, J=7.3Hz), 7.42{1H, d, J=2.0Hz), 7.46( 1H, d, J=e.ZHz), 7.51(1H, d, J^.2Hz) (第四、五工程） < 6-羧基-l-(2,4-二氣苄基）-2-甲基苯並咪唑之製造 > 依製造例3及製造方法5之方法，以4-(乙醯胺基）-3-((2,4-二氯苄基）胺基）苯曱酸乙基（40g)’經由1-(2,4-二 氯T基）-6-(乙氧羧基）-2-曱基苯並咪唑得到標題化合物類 (34.7g) 〇 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） III!--------,^ίί---------— 11«^-— ... (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 453 9 9 9 A7 B7 五、發明說明（36) v [化合物之物性] MMR(DMS0-d6, ppm) : 2·52(3Η, s), 5·62(2Η，s), 6.53(1H，d，㈣.5Hz) ,7.33(1H, dd, J=8.5 and 2.1Hz), 7.64(111, d, J^.4Hz)3 7.74(1H, d, J^.2
Hz), 7.81(1Η, dd, J=8.4 and 1.4Hz), 7.98(1H} s), 12.74(lHa brs)〇 製造例15: (第一工程） <N，第三-丁基曱磺胺之製造> 第三-丁基胺（420g)之氯仿（800ml)溶液中，冰冷下90 分鐘内滴入氯化甲磺醯（229g)。在室溫下攪拌3小時後， 1小時加熱迴流。反應液在冰冷後，加入稀鹽酸使呈酸 性後以氣仿抽出。有機層以水洗淨，硫酸鈉乾燥後，減 壓蒸餾得到N-第三-丁基甲磺胺。此化合物直接用於下 次工程。 (第二工程） <N-第三-丁基-2-羥基-1-戊烷磺胺之製造> 在氮氣環境下，2.0M鋰二異嗤啉丙醯胺之戊烷/四. 氫呋喃/乙苯溶液(400ml)冷卻到-45 ~ -50°C，再花20分 鐘滴入N-第三-丁基甲磺醯（55.0g)之四氫咲喃溶液。在1 小時升溫到5°C後再冷卻到-65°C。之後30分之間滴入 正丁駿（28.8g)之四氫D夫味（100ml)溶液。18小時内一面升 溫一面攪拌。冰冷下，將過量的稀鹽酸注入反應ml翼中 使成酸性，得到固體之粗生成物（90.5g)。以己烷（300ml) 加於此物並攪拌。結晶濾出以己烷洗淨後，減壓乾燥， 得到白色結晶之N-第三-丁基-2-羥基-1-戊烷磺胺。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d hi 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印Μ 53 9 9 9 A7 ------------B7______ 五、發明說明（37 ) \ [化合物之物性] Ή-NMR(CDC1j, ΰ pDni^ * π oti/ou + T « ηγ.. PPmJ . 0.95(3H, t, J=7.0Hz), l.39(9H, s)5 1.41-l.49(3H, m)，1.60(1H3 m), 3.15(2H, mJ.S.ESdH, d, J^.lHz), 4.20(1H, m), 4.48(1H ,s)〇 (第三工程） <N-第三-丁基_2_苯醯羥基_丨_戍烧續胺之製造> 在氮氣環境下’ Ν,Ν，-羰二咪唑（123.3g)及四氫呋喃 (500ml)之混合物在室溫下以1〇分鐘之内依次少量添加 苯曱酸(92.8g)。又在室溫下攪拌1小時後，沁第三-丁基 -2-經基-1-戊烷磺胺（84.9g)之四氫呋喃（3〇Oml)溶液，分15 分鐘滴入’接著氮雜雙環十—烯（57_9g)之四氫呋喃（2〇〇ml) 溶液分35分鐘滴入，在室溫下攪拌17小時。反應液在 冰水下，加入稀鹽酸成酸性後以氯仿抽出。有機層以飽 和之碳酸氫鈉水溶液及水洗淨後，再以硫酸鈉乾燥，最 後減壓濃縮得到N-第三-丁基-2-苯醯羥基-1 -戊烷磺胺 (132.8g)之黃褐色油。 [化合物之物性] 'H-NMRiCDCL·, δ ppm) : 0.9G(3H, t, J^7.4Hz), 1.32(9H, s), 1.41-1.49(2H, m), 1.75-1.87(2H, m), 3.30(1H, dd, J=14.7 and 3.8Hz), 3.49(1H, dd, J-14. 7 and 7.5Hz)3 4.4K1H, s), 5.63(1H, m), 7.45(2H, t, J^.THz), 7.57(1H, m h8.05(2H，d, J=8.2Hz)。 (第四工程） <2-苯醯羥基-1·戍烷磺胺之製造> Ν-第三-丁基-2-苯醯羥基-1-戍烷磺胺（132.8g)中加入 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------- I---..^!·*----訂----------線 . ^1\ . ί\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 _ 五、發明說明（38) 三氟醋酸(200ml) ’室溫下攪拌32小時後減壓濃縮。再 次加入三氟醋酸（100ml)’室溫下攪拌16小時後減壓濃 縮，得到油狀物質（165g)。將此以乙酸乙酯溶解後，加 入飽和碳酸氫鈉水溶液，室溫下攪拌15分鐘。有機層以 5°/〇食鹽水洗淨後，硫酸鈉乾燥再減壓濃縮得2-苯醯羥基 -1-戊烷磺胺之製造（92.8g) [化合物之物性] ，H-NMR(CDC1】，（5 ppm) : 0.97(3H，t，J=6.9Hz)，1.39-1.55(2H，mh 1.73-1.81 (1H, b), 1.82~1.91(1H, e), 3.39(1H, dd, J-14.8 and 3.5Hz), 3.52(1H3 dd J=14.8 and 8.2Hz), 5.00(2H, s), 5.67(1H, m), 7.46(2H, t3 8Hz) 7 59( 1H, t, J=7.4Hz), 8.05(2H, dd, J=8.5 and 1.2Hz)〇 (第五工程） < 6-((2-苯酶羥基-1-戊烷）磺醯氨基曱醯二氯 苄基）-2-曱基苯並咪唑之製造> 由製造例14中所得之6-羧基-1-(2,4-二氯节基)-2-曱 基苯並味11 坐（50.3g)及N，N’-截二味β全（48.7g)加入Ν,Ν-二 甲醯胺（400ml)中’ 40°C下30分鐘，接著室溫下3〇分鐘 撥拌。以2-苯酿經基-1-戊確酿胺（81.4g)及氣雜雙環十一 烯（45.7g)滴入後’在室溫下攪拌22小時。反應液在冰冷 後，加入稀鹽酸使成酸性後’以氣仿抽出，有機層在水 洗，硫酸鈉乾燥後’減壓乾燥所得之油狀物質（156g)中 加入乙腈（l〇〇ml) ’異丙醚_(500ml)後，加熱到6〇。〇後放 冷至室溫。濾取析出之結晶’以乙腈（50ml)及異丙醚 (200ml)之混合液洗淨。最後減壓乾燥得6_((2_苯醢經基_ 41 本紙張尺度適用中國國家^ (CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) V-------- - - 訂---------線 453 999 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（39) 1-戍烧）項酿氨基甲醯卜^^孓二氯苄基）_2•甲基苯並咪 。坐。 [化合物之物性] 'H-NMRCDHSO-dG, δ ppm) ： 〇.85(3H, t, J-7.3Hz), 1.3K2H, n), 1.74(2Η, q, J=€.4Hz)3 2.47(3H, s), 3.93(1Η, d, J-15.0Hz), 4*11(1Η5 dd, J=15.1 and 8 .6Hz), 5.41-5.58(3^ m), 6.36(iH, d, J=8.4Hz)3 7.24(2H, t, J^r.7Hz)3 7.3 0(1H, d, J^.4Hz), 7.45(1H3 t, J=7.4Hz), 7.59(1H, d, J^8.5Hz), 7.74(4H, in), 7.97(1H, s), 12.01(1H, brs)〇 製造例16: (第一工程） 〈4-戊歸罐酸鈉之製造> 5-浪-1-戊烯（199.74g)、亞硫酸鈉（202.67g)及水在室 溫下加溫’迴流下攪拌19小時。冷卻到室溫後，加入第 三-丁基甲趟來分層。將水層濃縮後，與甲苯共沸脫水， 得到含4-戊烯磺酸鈉（丨）之白色固體（387 51g)。 [化合物之物性] 'H-NMRiDHSO-de, dppm) ； 1.60-1.67(2H, m), 2,05(2H, q, J=7.2Hz), 2.38-2. 42(2H，m)，4.92-5.0Q(2H，m), 5.72-5.81(1H, m)。 (第二工程） <4_戊烯-1-氯磺酸之製造> 4-戊烯-1_磺酸鈉（19918g)在室溫下添加羥基氯化磷 (570_02g) ’ 3小時迴流後以冰浴冷卻。將反應液緩缓加 入大量冰水中=以乙醚抽出後，有機層以食鹽水洗淨後， 以硫酸鎂乾燥，減壓乾燥得黑色油狀之4-戊烯_ι_氯磺酸 本紙張尺度關_ (CNS)A4規·格mo X 297公釐） --!!1 — ！·衣！ — 訂·---!—線 1 Λ·_ . . ./----. ... • /.ιν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 453 999 A7 ______B7 五、發明說明（4〇 ) (106.31g) [化合物之物性] MMR (CDCl·, dippm) : 2.13-2.19(2H, m), 2.28(2H, q, J=6.9Hz), 3.65-3.68 (2H, m), 5.10-5.14(2H, m), 5.72-5.81(lH, m)0 (第三工程） <N-第三-丁基-4-戊烯_i_磺胺之製造> 在冰浴下，第三-丁胺（289.70g)之氯仿（300ml)溶液 中，以1小時20分之時間内滴入戊稀_ι·氣續酸（bo.85g) 之氣仿（300ml)溶液，經3小時迴流後冷卻之。在添加稀 鹽Ssc成® ^性後以氣仿抽出，有機層減壓濃縮所得殘淺 (261.9g)以石夕膠柱色層分離（溶離液：乙酸乙酯/己统 加以精製’得到橙色油狀之N-第三-丁基-4-戍烯-1-續胺 (194.73g)。 [化合物之物性] 'H-NMR(CDC13) <5ppm) : 1.37(9H, s), 1.89-1.96(2H3 m), 2.19(2H, q, J^.〇Hz ),3.01-3.05(2H, m), s), 5.03-5.09(2Η, m), 5.72-5.81(1H, m)〇 (第®工程） < N-第三-丁基-(3-(2-環氧乙醯）-1-丙燒）項胺之製造 > 在冰浴下，N-第三-丁基_4_戊烯-1-磺胺（194.73g)之 氣化曱撐（600ml)溶液，在2小時中加入m-氯化過苯曱 酸（214.82g)。冰浴中攪拌5小時後，室溫下過夜攪拌。 追加m-氣化過苯曱酸（55.47g)，室溫下過夜攪拌，以減 壓過濾所得之濾液，以5%亞硫酸氫鈉水溶液及飽和食鹽 本紙張尺度逵用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣-----*-1!訂-------！線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 453999 A7 _ B7 五、發明說明（ο )
V 水加入後’以氯化甲撐進行抽出。有機層以碳酸氫鈉水 溶液洗淨後’硫酸鎂乾燥，再減壓濃縮即得N-第三-丁 基-(3-(2-ί哀乳乙酿）-1-丙燒）續胺（166.61 g)之淡黃色油。 [化合物之物性]. H-NM^CDCl,，dppm> : 1_38(9H，s)，L5Q-1.62(1H，m), 1.8卜 1.91(1H, m), 1 ·95_2·05(2Η，m), 2.49-2·51(1Η，m)，2.76-2.80UH, m), 2.92-2.96(lH，m), 3 .03-3.19(2H, m)， 4.23(1H， s)。， (第五工程） <N-第三-丁基-4-羥基-1-戊烷磺胺之製造> 在氮氣環境下’ 1.0M三乙基氫硼酸裡之四氫p夫喃溶 液（800ml)中’在-70 ~ -55°C下，1小時内滴入N-第三-丁 基-(3-(2-環氧乙醯）-1-丙烧）確胺（83.36g)之四氫咲喃 (200ml)溶液’並授摔1小時30分’在冰浴下，加入5% 鹽酸後停止反應’接著加入濃鹽酸中和反應液。反應液 約ί農縮至1 /2體積時以乙酸乙酯進行抽出，有機層以硫 酸鎂乾燥，減壓乾燥所得之殘渣（92.21g)中，添加己燒 (4〇Oml) ’ 一邊攪拌一邊加入種晶進行晶析，濾出結晶以 己烧洗淨’再減壓乾燥則可得N-第三-丁基-4-經基-1-戊 烷磺胺之白色固體（57.07g)。 [化合物之物性] ‘H-Mt(CDCl,，dppm) : 1.22(3H，d，J4.3HZ)，1·37(9Η，s>，1,54-1.62(2H, m ),1.66(1H, brs), 1.86-2.〇〇(2H, m), 3.09(2H, t3 J^7.8Hz), 3.81-3.87(1H, in), 4.19(1H, brs)〇 (第六工程） <N-第三-丁基苄基羥基-1_戊烷磺胺之製造> 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 訂 _線· 453 999 A7 B7 五、發明說明（42) 、 在氮氣環境下，苯甲酸（114.46g)之四氫呋喃（600ml) 溶液中’冰洛下加入N，-羰二咪唑（152.07g)接著攪拌1 小時。在冰浴下加入N-第三-丁基-4-羥基-1-笨磺胺 (99.73g)及氮雜雙環十一烯（142.78g)，及在室溫下過夜攪， 拌。減壓去除約1/2體積之四氫呋喃。在冰浴下，反應 液加稀鹽酸成酸性後以氯仿進行抽iB。有機層以碳酸氫 鈉水溶液洗淨後，再以疏酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘 渣（148.18g)中加強己烷（5〇〇ml)及第三-丁基甲醚（25ml)， 再添加種晶進行晶析。將結晶過濾、洗淨（己烷/第三-丁 基曱醚=70/1)，減壓乾燥後得到N-第三-丁基-4-苄基羥 基-1-戊烷磺胺之淡黃色固體（137.89g)。 [化合物之物性] 'H-NMRiCDCl,, (Jppm) ； l.33(9H, s), 1.37(3H, d, J=6.3Hz), 1.76-1.99(4H, » ),3.03-3.13(2H, m), 4.12(1H, s), 5.17-5.23(1Η, m), 7.42-7.46(2H, m), 54-7,58(lH, m)， 8.G2~8.04(2H， m)。 (第七工程） <4-苯甲酸基—ί•戊烷磺胺之製造> N-第三-丁基_4-苄基羥基-1-戊烷磺胺（15.0g)及四氟 醋酸（70ml)之混合物在室溫下過夜攪拌。反應液在減歷 下濃縮所得之殘渣加入水及氯仿，邊攪拌邊加入飽和之 碳酸氫鈉水溶液至水層成中性為止。氯仿層以硫酸鈉乾 燥、濃縮，所得之殘渣以矽膠枉色層分離（溶離液：乙酸 乙酯）進行精製，得到4-苯曱酸基-1-戊烷磺胺（11·lg)。 [化合物之物性] 45 本紙張尺度適財國國家標準（CNS)k4規格（21〇 x 2_巧公愛> (請先間讀背面之ji意事項再填寫本頁) 取----ΓΙ —訂----- 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 453 999 A7 ______B7___ 五、發明說明（43) 、 'H-NHRiCDCl,, δ ppm) ： 1.38(3Ha d, J=6.2H2), 1.77-2.05(4H, m), 3.17(2H, p), 4.72(2H, brs), 5.21C1H, m), 7.44(2HS t), 7.57(1H, t), 8.03(2HS m)〇 (第八工程） < 6-((4-笨羥基-1-戊烷）磺胺）-1-(2,4-二氣〒基）-2-曱 基苯並咪唑之製造> 製造例14所得之6-羧基-1-(2,4-二氯ΐ基)-2-甲基苯 並咪唑（10.2g)之N，N-二曱基甲醯胺溶液（90ml)中，加入 Ν,Ν’-羰二咪唑（6.60g)在室溫下攪拌1小時。加入4-笨甲 酸基-1-戊烷磺胺（ll.lg)及氮雜雙環十一烯（6.20g)後，在 80°C下過夜攪拌。減壓除去溶媒，殘渣中加入乙醇（100ml) 及水（50ml)成均勻溶液後，加入稀鹽酸調整pH值到5。 過濾所得析出之結晶後，以乙醇與水之混合物（2/1)來洗 淨’再減壓乾燥得6-((4-笨羥基-1-戊烷）磺胺）-1-(2,4-二 氯苄基）-2-甲基苯並咪唑（15.54g)，此化合物直接用於下 一步工程。 製造例17: <N-第三-丁基_3-羥基-1-戊烷磺胺之製造> 氮氣環境下’二異丙胺（120ml)之四氫呋喃（480ml)溶 液’在-60〜-50°C下徐徐加入6M η-丁基鋰之己烷溶液 (520ml)，冰浴下攪拌1小時。冷卻至_50°c，在_5〇〜_45 °C下’ 45分鐘内滴入N-第三-丁基甲磺胺（60.〇g)之四氫 呋喃（100ml)溶液。1想像内升溫到〇。匚後，再冰浴中攪 拌45分鐘。冷卻至_40〇C ’在-40〜-30°C下加入丁基氧 撐持42_9g)之四氫呋喃（50ml)溶液。徐徐地升溫到室溫 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） ------— 1----一衣 i!f!i 訂-----！ * 線—J ί· .. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 453 999 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（44) 、 後過夜攪拌。冰浴下加水停止反應，加稀鹽酸使成酸性 後，將四氫咲喃層分離。水層以氣仿抽出。四氫咲喃層 及氯仿層各以飽和食鹽水洗淨。收急有機層，以硫酸鈉 乾燥，減壓濃縮所得之殘渣加入第三-丁基曱醚（89g)後， 再加入己烷（200ml)使結晶析出。過濾結晶，以少量之第 三-丁基甲醚及己烷混合液（1/2)洗淨後，減壓乾燥得到N-第二-丁基-3 -經基-1 -戍说確胺（6 0，6 g)。 [化合物之物性] 'H-NMRiCDCL·, <5 ppm) : 0.97(3H, t, J=Y.4Hz), 1.38(9H, s), 1.46-1.57(2H3 a), 1.80(1H, d, J=5.1Hz), 1.81-1.89(1H3 m), 2.00-2.07{lH, h), 3.14-3.30( 2H, m), 3.68(1Η, m), 4.20(1H, s)〇 (第二工程） <N-第三-丁基-3-苯甲酸基-1-戊烷磺胺之製造> 氮氣環境下，苯曱酸（67.7g)之四氳呋喃（400ml)溶液 中，在冰浴下，加入Ν’-羰二咪唑（90.0g)，並在室溫下 攪拌1小時。室溫下加入N-第三-丁基-3-羥基-1-戊烷磺 胺（(59.0g)，接著在冰浴下加入氮雜雙環十一烯（84.5g)。 室溫下過夜攪拌。減壓下，約除去1/2體積之四氫呋喃。 冰浴下，反應液在加入稀鹽酸成酸性後，以氯仿抽出。 有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。析出之固體濾出， 有機層以飽和食鹽水洗淨後，再以硫酸鈉乾燥，減壓下 除去溶媒，得到N-第三-丁基-3-苯甲酸基-1-戊烷磺胺之 油狀物。 [化合物之物性] 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --I — —-------'衣. — i — J----訂-- -------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 53 9 9 g A7 B7 五、發明說明（45) 'H-NMRtCDCL, <5 ppm) : 0.97(3H, t, J^7.5Hz), 1-33(9H, s), 1.67-1.81(2H, m), Z.13-2.Z6(2H, m), 3.12(EH, m), 4.66(1H, s), 5.15(1H, m), 7.44(2H, m). ,7.56(1H, m)a 8.01-8.04(2H, m)〇 (第三工程） < 3-笨甲酸基-1-戊烷磺胺之製造> N-第三··丁基-3-笨甲酸基-1-戊烷磺胺（90.4g)及三氟 醋酸（200ml)之混合物在室溫下過夜攪拌，減壓下，除去 三氟醋酸，殘渣加入水及氯仿，強烈授拌中加入飽和碳 酸氫鈉水溶液至水層成中性為何。以氯仿抽出，有機層 以飽和食鹽水洗淨，硫酸鈉來乾燥後，減壓濃縮。殘渣 以矽膠柱色層分離（溶離液：己烷/乙酸乙酯=2/1〜1/1)得 到3-笨甲酸基-1-戊烧續胺（90.42g)之油狀物質。 [化合物之物性] Ή-NMRtCDCl,, δ ppm) ： 〇.99(3H, t, 1.77(2H3 m), 2.26(ZH3 m), 3 .22(2H, t, J^.OHz), 4.77(2H, s), 5.19(1H, m), 7.46(2H, t)5 7.59(1H, t), 8.04(2H，dd, J=1.3 and 8.3Hz)。 (第四工程） ’ < 6-((3-苯甲酸基-1-戊烷)續醯氨基甲醯）+(2,4-二氯 T基）-2-甲基苯並咪唑•鈉鹽之製造> 製造例14所得之6-羧基-1-(2,4-二氣苄基）_2_甲基苯 並咪唑（19.65g)之N，N-二曱醯胺溶液（l5〇ml)中，加入 N，N’-羰二咪唑（10.48g)在室溫下攪拌}小時。加入3_苯 甲酸基-1-戊烷磺胺（21.0g)及氮雜雙環十一稀（94〇g)後， 在80°C下過夜攪拌。減壓除去溶媒，殘渣中加入甲醇及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .-裝----<----訂·----i-線，.. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ^53 999 B7______ 五、發明說明（46 ) v 水成均勻溶液後，加入稀鹽酸調整pH值到6。加水後以 乙酸己酯抽出，再將有機層減壓濃縮。所得之殘渣加入 乙酸乙酯及碳酸氫納水溶液，授拌4小時。析出之固體 經過濾、水洗，乙酸乙酯洗淨後，減壓乾燥得到6-((3-笨曱酸基戊烷）磺醯氨基甲醯）-1-(2,4-二氣苄基）_2_甲 基苯並咪唑（18.9g)。 [化合物之物性] 'H-NMR(DMS0-d6, δ ppm) : 0.83(3H, t, J^.lHz), 1.64(2H, mj, 1.99(2H, m) ,2.47(3H, ra), 3.09(2H, m), 5.03(1H, m), 5.5K2H, s), 6.40(1H, d, J=8.3H z), 7.28(1H, d, J=8.1Hz), 7.49(3H3 m)3 7.63(1H, t), 7.70(1H, s), 7.85(2H ,m), 7.94(2H, d, J^T.5Hz)〇 實施例1. < 1-(異喹啉-3-基曱基）-2-曱基-6-(1-戊續酸氨基曱醢） 苯並咪唑（13)之合成> 製造例5所得之6-羧基-1-(異喹啉-3-基曱基）-2-甲基 苯並咪唑（0‘413g)之Ν,Ν-二甲醯胺溶液（i〇mi)中，一口氣 倒入N，N’-羰二咪唑（〇.324g)，在室溫下攪拌1<5小時。 接著加入1-戊烷磺胺（0.302g)及氮雜雙環十一婦（〇 3〇4g) 後’在100°C下攪拌6.5小時，反應液濃縮，加食鹽水並 以氯仿抽出。有機層濃縮後殘渣以碎膠柱色層分離（溶離 液：曱醇/氯仿=1/19) ’接著以己烷/乙酸乙酯（2/3)進行再 結晶得1 -(異喹啉-3-基曱基）-2-甲基-6-( 1 _戊磺醯氨基甲 醯）苯並咪唑（13)(0.142g)。 [化合物（13)之物性] 49 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐) -----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.___ 訂---------線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7____ 五、發明說明（47) 、 - · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'H-NMR(DMS0-d6, ¢5ppm) : 0.76(3H, t, J=7.3Hz), 1.22(2H, m), I-33(2H, m), 1.65(2H, m)3 2.65(3H, s), 3.47(2H, t, J=7.7Hz), 5.74(2H, s), 7.64(2HS m) ,7.Υ6(2Η, m), 7.92(1H, d, J=8.2Hz), 8.09(1H, d, J=8.2Hz), 8.23(1H, d, J =1.2Hzh 9.27(1H，s)，11.86(1H5 brs)。 IR(Nujol) : 1674 cm'l〇 mp : 209-212eCe 實施例2. < 1-((4-氯異喹琳·3-基）甲基）-2-曱基-6-(卜戊磺醯氨 基曱醯）笨並咪唑（14)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例6中之羧酸及ΙΑ 烧續 胺得到 苯並味 唾 （ 14) 。 [化合物（14)之物性] 'H-NMRiDMSO-dG, <5ppm) : 〇.76(3H, t, J=7.3Hz), 1.22{2H, m), 1.31(2H, m), 1.64(2H, m), 2.-56(3H, s), 3.45(2H5 t5 J=7.9Hz), 5.92(2H, s)5 7.62(1H, d, J=7.5Hz), 7.75(1H, m), 7.80{1Η, t, J=7.7Hz), 8.00(1H, t, J=7.7Hz), 8.10 (1H, s), 8.16(1H, d, α=8.1Ηζ), 8.27(1H, d, J=8.5Hz), 9.12(1H, s), 11.84( 1H, brs)〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IR(Nujol) ： 1677 cm-'〇 mp : 209-210°C〇 實施例3. < 1-((1-溴萘-2-基）甲基）-2-曱基-6-(1-戊磺醯氨基甲 酿）苯並咪°坐（15)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例7中之叛酸及1 -戊燒續胺得到笨並咪tf坐（1 5 )。 50 Ϊ紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵〇 x 297公愛）-- 4 53 99 0 A7 B7 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 五、發明說明（48 ) [化合物（15)之物性] 'H-NMR(DMS0-d6, <5ppm) : 0.78(3H, t, J=7.3Hz), 1.19-1.28(2H, in), 1.28-1. 35(2H, m), 1.61-1.68(2H, m), 2.51(3H, s)a 3.47(2H, t, J=7.8Hz), 5.8K2H, s), 6.5K1H, d, J=8.6Hz), 7.63(1H, t, J=7.7Hz), 7.7K1H, d, J=8.5Hz), 7 .75(1H3 t3 J=7.2Hz), 7.82(1H3 d, J=8.4Hz), 7.86(1H, d, J=8.6Hz), 7.95(1H ,d, J=8.1Hz), 8.15(1H, s), 8.31(1H, d, J=8.6Hz), 12.15(^, s)〇 IR(Nujol) : 1688 cm_l〇 mp : 260-263eC。 實施例4. < l-(2,4-二氯苄基）-6-((2-羥基-1-戊烷）磺醯氨基曱 醯）-2-曱基苯並咪唑（16)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例14中之羧酸及（2-羥基-1-戊烷)磺胺得到目的產物苯並咪唑（16)。 [化合物（16)之物性] 'H-NMR(DMS0-d6, δ ppm) : 0.82(3H, t, J=7.3Hz), 1.22-1.51(4H, m), 2.49(3 H, s), 3·51(1Η，dd，《Μ4.5 及邙 4.1Hz)，3.6U1H, dd，J=14.5 及汀 7·3Ηζ)， 3.95(1H, in), 4.91(1H, m), 5.58(2H, s), 6.43(1H, d, J=8.4Hz), 7.32(1H, d d, J=8.4 及2.1Hz), 7.68(1H, d， J=8.5Hz)s 7·77(1Η, m), 7.8〇(lH， d， J=8 •4Hz), 8.10(1Η, s), 11.77(1H, brs)〇
lH-NMR(CD2Cl25 ci ppm) : 0.90(3H, t, J=7Hz), 1.30-1.80(4H, m), 2.56(3HS s), 3.6-3.7(3H, m)， 5·43(2Η, s), 6.37(1H, d, J=8Hz)， 7.i2(lH， dd， J=8 及 汀 2Hz), 7.52(lH，d，J=2Hz)，7.69( 1H，dd，J=8 及汀 2Hz)，7.76-7.79(211, m )〇 IR(Nujol) : 1684， 1670 cur1。 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —--------In ^ i I I ----I I -----^ < . .i:. C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 453999 A7 B7 五、發明說明（49)
Mass : m/e 484(M+1)。' 、 即：228-230°C〇 實施例4-2. < 1_(2,4-二氯卞基）_6_((2_羥基七戊烷）績醢氨基甲 醯）-2-甲基苯並u米<1坐（16)之合成> 製造例15中所得6-((2-笨醯羥基戊烷）磺醯氨基 甲1) 1 (2,4-二氯苄基）_2_曱基笨並咪唑（1〇 〇〇幻與甲醇 450ml)—起加熱溶解，之後冷卻至室溫。此溶液加入1〇% 氫氧化鈉水溶液（7ml) ’在室溫下攪摔i小時後，接著加 入10%氫氧化鈉水溶液（l3.4ml)，在5〇<t下加熱攪拌80 分鐘。反應液一邊冰冷一邊徐徐加入i規定鹽酸（約5〇ml) 調整pH值至4 ~ 5，在減壓下除去曱醇約3 〇〇ml)。濃縮 反應液（約150ml)在冰冷下所析出結晶過濾後，以水（50ml) 及氯仿（50ml)先後洗淨。結晶在減壓加熱乾燥後’加入 丙酮（450ml)並迴流30分鐘，再降至冰溫冷卻濾取結晶。 此結晶在減壓下加熱乾燥，得到無色粉末狀結晶之卜(2,4-一亂卞基）-6-((2-經基-1-戊貌）續酿氨基甲酿）-2-曱基本並 咪唑（16)(6.69g)。 [化合物（16)之物性] lH-NMR(DMS0-d6, ά ppm) : 0.82(3H3 t, J^.2Hz), 1.26-1·46(4Η, m)3 2.49(3 H, s), 3.51(1H3 dd, J=14.5 and 4.1Hz), 3.61(1H, dd, J^-5 and 7.3Hz), 3 .96(1Η, brs), 4.9K1H, brs), 5.58(2H, s), 6.43(1H, d, J^.4Hz), 7.32(1H, dd, J^.4 and 1.8Hz), 7.68(1Η, d, J-8.4Hz), 7.75(1H, d, J-l.lHz), 7.80( 1H, d, J=8.4Hz), 8.10(1H, s), 11.77(1H, brs)〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) % ---訂---II----線 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經 濟 部 智 財 j. 局 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（5〇 ) IR(Nujol) : 1684cm !0 mp : 224.0-224.4°C〇 實施例5. < 1-(2,4-一氣卞基）_6((4_羥基_丨_戊烷）磺醯氨基甲 醯）-2-甲基笨並咪唑（〖7)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例U中所得之缓酸 及(4-故基_1.戍烧㈣胺得到目的產物苯並_峻⑽。 [化合物（17)之物性] HNMR(CDzC12j <5 ppm) : 1.15(3H, t, J=7Hz), 1.55(2H, m), 1.90(2H, m), 2 .58(3H, s), 3.60(2H, m), 3.80(1H, m)j 5.44(2η, s), 6.37(1H, d, J=8Hz), 7 • 12(1H，dd, J=8 及2Hz), 7.52(1H, d，J=2Hz), 7.70(1H，dd, J=8 及汀 2Hz )> 7·76"7·79(2Η3 in), 8,40(1H3 brs)〇 ^(DMSO-dG，<5 ppm) : 0.99(3H，d，J=6,2Hz)，1.37-1.47(2H，m), 1.66-1.8 0(2H, m), 2.49(3H, s), 3.50(1H, t5 J=7,8Hz)i 3.55(1Η, m), 5.58(2H, s), 6 _43(1H, d, J=8.3Hz)，7.32(1H，dd，J=8.4 及2.1Hz), 7.67(1H, d，J=8.4Hz )，7.75(1H, d， J=2.0Hz)， 7.80(1H, d， J=8.4Hz), 8.10(1H， s)， 11.84(1H， br s)〇 IR(Nujol) : 1694cm_l。 mp : 186.7-187,6°C。
Mass : m/e 484(M+1)。 實施例5-2. < 1-(2,4-二氣苄基）-6-((4-羥基-1-戊烷）磺醢氨基曱 醯）-2-曱基苯並咪唑（17)之合成> 製造例16中所得6-((4-苯羥基-1-戊烷）磺胺）-1-(2,4- 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝illj--—丨訂-----線· A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 53 99 9 五、發明說明（51 ) 二氣苄基）甲基苯並咪唑（15.0g)，氫氡化鈉（4.08g)，乙醇 (80ml)及水管120ml)之混合物在8CTC下攪拌2小時。反 應液加入鹽酸中和後’加水，以乙酸乙酯抽出。有機層 以水洗2次’乾燥、濃縮後，可得殘渣加入丙酮（5〇ml) 及二乙醚（75ml)。析出之結晶過濾，以二乙醚洗淨，乾 紐後白色結晶（4.2g)。重覆相同方法以6 _((4_苯經基_ 1 _戍 烧）確胺）-1-(2,4-二氣苄基）甲基苯並咪唑（5.〇g)同樣的得 到白色結晶（3.0g)。綜合以上結晶（7.2g)，加入丙酮與水 之混合溶媒（丙酮/水=9/1，150ml)在60°C加熱使結晶溶 解。60°C下加水(400ml)授拌1小時後，徐徐地冷卻至室 溫。過濾所析出之結晶，乾燥得到1-(2,4-二氣苄基）-6-((4-羥基-1-戊烷)磺醯氨基甲醯)-2-甲基苯並咪唑（17)(6.2g)。 .[化合物（17)之物性] tH-NM(DMS0-d6, <5 ppm) : G.99(3H，d，J却·2Ηζ>，1.37-1.47(2H, m)，1.66-1 .80(2H, m), 2.49(3H, s), 3.50(1H, t, J^.8Hz)a 3.55(1H5 m), 5.58{2Η, s),
6.43(1H, d, J=e.3Hz), 7.32(1H, dd, J=e.4 and 2.1Hz), 7.67(1H, d, J^8.4H z), 7.75(1H, d, J-2.0Hz), 7.80(1H, d, J=8.4Hz), 8.10UH, s), 11.84(1Η, b rs)〇 IR(Nujol) ; 1694cm'l〇 mp : 186.7-187.6°C。 實施例6. < l-(2,4-二氯苄基）-6_((3_羥基-1-戊烷）磺醯氨基曱 醯）-2-曱基苯並咪唑（18)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例14中所得之羧酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 453 999 __B7____ 五、發明說明（52) , 及（3-羥基-1-戊烷）磺胺得到目的產物苯並咪唑（18)。 [化合物（18)之物性] lH-NMR(CD2C；l2，6 ppm) : G.92(3H，t, J=7Hz)，1,4Q-1,9Q(4H，m)，2.57(3H， s)，3.6-3.8(3H, m)，5.44(2H，s)，6.36(瓜 d，J=8Hz)，7_11(1H，dd，J=8 及 莎 2Hz)，7.53(111，d，J=2Hz)，7.69(1H，dd，J=8 及汀 2Hz)，7.76-7.79(2H，m ),8.40(1H, brs)〇 ^NMEiDMSO-de， ppm> : 0,8Q(3H， t， J=7.3Hz)， 1.25-1.40(2H, m)， 1.64(1H， m), 1.79(1H, m), 2.49(3H, s), 3.37-3.48(lH, m), 3.58(1H, m), 4.64(iH, m ),5.58(2H, s), 6.43(1^ d, J=8.4Hz), 7.32{1H, d, J=8.3Hz), 7.67(1Η, d, J=8.3Hz), 7.75(1H3 s), 7.80(1H, d, J=8.3Hz), 8.09(1H, s), 11.85(1H, brs) o IIl(Nujol) : 1694CJT1。 mp : 205.5-206.0°C。
Mass : m/e 484(M+1)。 實施例6-2. < 1-(2,4-二氯苄基）-6-((3-羥基-1-戊烷）磺醯氨基曱 醯）-2-曱基笨並咪唑（18)之合成> 由製造例17中所得之6-((3-苯甲酸基-1-戊烷）磺醯 我基甲酿）-1-(2,4-二氣卞基）-2-甲基苯並°米唾•納鹽 (15.55g，25.47mmol)中加入氫氧化納（2.03g)水溶液（65ml) 及甲醇105mI)，60°C下攪拌6.5小時。反應液降溫至室 溫後’以鹽酸中和（pH 5)後以氯仿抽出。除去溶媒所得 固體以水（50ml)及甲醇（160ml)之混合溶媒加熱溶解。減 壓除去約1/2體積之甲醇，所得溶液經一整夜置放後， 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚〉 -------------^----------訂---------線 ,/ίν , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 453 999 _______B7_______ 五、發明說明（53) 、 過濾所析出之結晶，經乾燥得1，(2,4-二氯T基）-6-((3-羥 基-1-戊烷)磺醯氨基甲醯)-2-甲基笨並咪唑（18)(9.OOg)。 [化合物（18)之物性] lH-NMR(DMS0-d6, 6 ppm) : 0.80(3H, t, J=7.3Hz), 1.25-1.40(2H, m), 1.64(1 H, m), 1.79(1Η, m), 2.49(3Η, s), 3.37-3.48(lH, m), 3.58(1H3 m), 4.64(1Η, m), 5.58(2H, s), 6.43(1H, d, J=8.4Hz), 7.32(1H, d, J=8,3Hz)a 7.67(1H, d ,J-8.3HZ), 7.75(1H, s), 7.80(1H, d, J^8.3Hz), 8.09(1H, s)3 11.85(1H, br s)〇 IR(Nujol) : 1694cm'〇 mp : 205.5-206.0°C。 實施例7. < 1-(2,4-,一鼠〒基）-2-甲基- 6-(((E) -1-戍-1-芳經）石黃酿 氨基甲醯）苯並咪唑（19)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例14中所得之羧酸 及（1-戊-1-芳羥）磺胺得到目的產物苯並咪唑（19)。 [化合物（19)之物性] .lH-NMR(CD3〇D3 6 ppm) : 0.85(3H, t, J=7.4Hz)3 1.44(2H, m), 2.18(2H, m), 2.5K3H, s), 5.52(2H, s), 6.48(1H, d, J=8.4Hz), 6.59(IH, m), 6.91(1Η, m) ，7.14(1H, dd，J=8.4 及2.2Hz), 7.51UH，d, J=2.0Hz), 7.61UH，d，J=8_ 5Hz)，7.73(1H，dd，J=8.5 及汀 i.6Hz)，7.87UH, s)。 IR(Nujol) : 1674cm'1. mp : 243-245°C〇 實施例8. < 6-(苯磺醯氨基甲醯）―卜^^二氯苄基）_2_曱基苯並 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衮---------訂---------線'! 經濟部智慧財產局員工消費合作故印製 453 999 A7 B7 五、發明說明（54 ) 咪唑（20)之合成> 、 依與實施例1相同方法’由製造例14中所得之觀酸 及本％胺得到目的產物笨並味唾（2〇)。 [化合物（20)之物性] 'H-KMRiDMSO-dS) : 2.50(3H)s)J5.58(2H,s)16.41(lH,d,^8.5Ηζ)}7.31(1Η,ε1,J=8 .4Hz), 7.59-7.76(611,10), 7.98(2H,dJJ=7.9Hz)>8.06(lH,s),12.38(lHJbrs)〇 IR : 1684cm-l〇 mp : 230.5-234.0°Ce 實施例9. < 6-(N’-丁烷磺醯肼基羰）-i_(2,4-二氯苄基）-2·甲基 苯並咪唑（21)之合成> 製造例8中所得1-(2,4-二氣苄基）_6-(肼基羰）-2-甲 基笨並咪唑（246g)及三乙胺（0.196ml)以乾燥之二氯甲烷 (5.0ml)溶解，室溫下滴入正-丁烷氯化續醯，授掉2小時 後反應混合物以氯仿及水分層，有機層以硫酸鎮乾燥後 減壓濃縮乾涸之。.殘渣以薄層分離奇氯仿/甲醇=30/1)精 製’接著用乙酸乙酯予以結晶，得到6-(N’_丁烷磺醯肼 基羰）-1-(2,4-二氯苄基）-2-曱基苯並咪唑（21)(76mg)之無 色結晶。 [化合物（21)之物性] mp : 208-210flC〇
'H-m (DMS0-d6) ： 0.97(3H, t, J-6Hz), i.53(2H, m)3 i,92(2H, a), 2.60(3H ，s>，3·55(2Η, t，J=Hz), 5.42(2H, s>，6.30(1H，d, J=8Hz), 7-10(：lH，d, J= 8Hz), 7.52UH, s), 7·72(1Η, s), 7.84(2H，.s)。 實施例10. 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
农-----.L-i·訂--------1^- I
經濟部智慧財產局員工消费合作社印M A7 B7 五、發明說明（55) <6-((正-丁胺基磺醯）氨基曱醯）-1-(2,4-二氣苄基）-2-甲基苯並D米峻（22)之合成> 依與製造例8相同方法，由6-羧基-l-(2,4-二氣节 基）-2-甲基苯並咪唑（200mg)及N-(正-丁基）磺醯胺 (182mg)，得到目的產物6-((正-丁胺基磺醯）氨基甲醯> 1-(2,4-二氣苄基）-2-甲基苯並咪唑（22) (271mg)之無色結 晶 [化合物（22)之物性] •H-NMR (DMS0-d6) : 0.78(3Η, t, J=6Hz)5 1.24(2H, m), 1.42(2H, m), 2.52(3H .s), 2.90(EH, m), 5.59(2H, s), 6.48(1H, d, J=8Hz), 7.33(1H, d, J=8Hz), 7,64-7.83(4H, m), 8.08(1Η, s)〇 實施例11. < 1-(2,4-二氣苄基）-2-甲基-6-[1\[’-(4-曱基磺醯）苄基] 笨並咪唑（23)之合成> 由製造例10所得之6-胺基-1-(2,4·二氯苄基）_2_曱基 苯並咪唑（60mg) ’以乾燥的1，4-二噁烷（i.〇mi)溶解後， 加入(4-曱苯績醯）異氰酸酯（46mg)在室溫下授拌1小時。 析出之結晶過濾後，以1，4-二噁烷洗淨得到i-(2,4-二氯 苄基）-2-甲基-6-[N，-(4-曱基績醯）脲基]苯並咪唑 (23)(95mg)之白色粉末。 [化合物（23)之物性] 'H-NMR (DMS0-d6) ·· 2.37(3H, s)，2.42(3H，s}，5.42(2H，s)，6·46(1Η，d，J= 8Hz), 7.00(1Η, d, J=8Hz)} 7.29(1H, d, J=8Hz)s 7.35-7.47(4Η, m), 7.70(1 H, s), 7.80(2H, d, J=8Hz), 8.76(1H, s)〇 58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '衣·！-I----訂 ---1---線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 45399， A7 _ B7 五、發明說明（56 ) 實施例12. < 1-(2,4-二氯〒基）-2-甲基_6_(N，苯羥基）苯並咪唑 (24)之合成> 依與實施例11相同，由6-胺基_1_(2,4_二氣苄基）-2-甲基苯並咪唑（157mg)及苯異氰酸酯（〇 〇6ml)得到 二氯〒基)-2-甲基-6-(N’笨羥基）笨並咪唑（24)(i77mg)。 [化合物（24)之物性] Ή-KMR (DMS0-d6) : 2.44(3H, s), 5.44(2H, s), 6.50(1H, d, J^Hz), 6.93(1H ,t, J=8Hz), 7.08(1H, d, J=8Hz), 7.25(2H, t, J=8Hz), 7.34(1H, d, J=8Hz) ,7.4K2H, d, J=8Hz), 7.49(1H, d, J=8Hz), 7.59( 1H, s), 7.75(lHa s), 8.5 8(1H5 s), 8,67(1H， s)。 實施例13. < 1-(2-氯-4-(三氟曱基）苄基）-2-曱基-6-(1-戊磺醯氨 基甲醯）苯並咪唑（25)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例13中得之6-羧基 -1-(2-氣-4-(二I甲基）卞基）-2-甲基'苯並嘯α圭（2〇〇mg)及1-戊烷磺胺（123mg)得到1-(2-氯-4-(三氟甲基）节基）-2-曱基 -6-(1-戊續驢氨基曱醢）笨並咪唾（25)之（21 Omg)白色結 晶。 [化合物（25)之物性] 'H-NMR(DMS0-d6) : 0.90(3H, t, J=8Hz), 1.20-1.40(4H, m), 1.62-1.72(2H, m) ,2.50(3H, s), 3.49(2H, t, J=8Hz), 5.70C2H, s), 6.56(1H, d, J=8Hz), 7.62 (1H, d, J=8Hz), 7.70(1Η, da J=8Hz), 7.82(1H, d, J=8Hz), 8.13(1H, s), 8.L 2(1H, s)〇
Mass(ESl) : m/z 500(H-H)〇 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------till- i I I ^----訂！-----線 . ; ·-,---'-. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裂 453 9 9〇 A7 B7 五、發明說明（57 ) \ 實施例14. < 1-(2 -氣-4-(二氣甲基）卞基）-2-乙基·6-((Ε)-1 -戊-1 -芳烴）磺醯氨基甲醯）苯並咪唑（26)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例13中得之6-羧基 -1-(2-氯-4-(三氟甲基）苄基）-2-曱基苯並咪唑（200mg)及 (1-戊-1-芳烴）烷磺胺（121mg)得到1-(2-氯-4·(三氟曱基）苄 基）-2-乙基-6-((Ε)-1-戊-1-芳烴）磺醯氨基甲醯）苯並咪唑 (26)之（192mg)之白色結晶。 [化合物（26)之物性] 'H-NMRiDHSO-dG) : O.B4(3H, t, J=8Hz), 1.36-1.49(2H, m), 2.21(2H, q, J=7H z), 2.50(3H, s), 5.67(2H, s), 6.54(1H, d, J=8Hz), 6.73(1Η, d, J=14Hz), 6 ,80-6.90(lH, m), 7.60{1H5 d, J=8Hz)a 7.-68(lH, d, J=8Hz), 7.78(1Η, d, J=8 Hz), 8.00(1H， s)， 8.07(1H, s)。
Mass(ESI) ： m/z 498{M-H)〇 -- 實施例15. 〈1-(2,4-一氣卞基）-2-曱基-6-(+(Ε)-2·苯乙稀續酿氨基 曱醯）笨並咪唑（27)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例14中之緩酸及 (Ε)-2-笨乙烯磺胺得到目的產物苯並咪吨（27)。 [化合物（27)之物性] mM^DMSO-dG，<5 ppm) : 2.48(3H，s)，5.57(2H，s)，6.42(1H，d3 J=8.4Hz) ,7.3K1H, d, J=8.4Hz), 7.41-7.52(4H, m), 7.61-7.68(2H, m), 7.72-7.82(4H ,m), 8.1K1H, s), 12.17(1H, brs)〇 IR(Nujol) : 1674 cm_1〇 60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------I — — — —— ^ - — — — till ^ « — — — —— — [a I J- n .( . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 53931： A7 _ B7 五、發明說明（58) πρ ： 291-293*0〇 製造例18: (第一工程） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) <4-己醯胺基-1-(2-氣-4-笨〒基）-2-甲基苯並咪唑之 製造> 依製造例1之方法，由4-(乙醯胺基）-3-胺基苯甲酸 乙基（2.22g)，溴化-2-氯-4-苯苄基（3.3 7g)，及碳酸鉀（l.66g) 合成標題化合物（3.10g)。 [化合物之物性] · · - - · ... , . . .· 1H-NMR(CDC13j δ ppm) : 1.36(3Η, t, J^.lHz), 1.92(1H, brs), E.23(3H, s)3： 4.2-4.6(5H, m), 7.37(1H, t, J^.3Hz), 7.41-7.58(9Η, m), 7.64(1H, s)〇 (第二、三工程） < 6-殿基-1-(2-氯-4-苯节基)·2-甲基苯並啼唾之製造> 依製造例3及例5之方法’由4-(乙醯胺基）-3((2-氯 -4-笨T基）胺基）苯曱酸乙基（3.00g) ’經由中間物ι_(2_氣 -4-苯卞基）-6-(乙氧基幾）-2-甲基苯並w米嗤，合成標題化 合物（2.50g)。 [化合物之物性] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 'H-NMRiDMSO-de, 6 ppm) : 2.68(3H, s), 7.76(2H, s), 6.79(1Η, d, J^.lHz) ，7.38(1H，t，J4.2HZ)，7.45(2H，t)，7.56(1H，dd，and 8.1Hz), 7·67 {2H, d, J=7.4Hz)J 7.76(1H, d, J^.SHz), 7.86(1H, d, J-1.7Hz), 7.93(1H, d ,J=8.5Hz), 13.0(1H, brs)〇 實施例16. < 1 -(2-氯-4-苯卞基）-2-甲基_6_(1-戊烧）續酿氨基甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明說明（59) 、 酿）苯並喷吐（28)之合成> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依與實施例1相同方法，由製造例18中所得之羧酸 及（1-戊烷）磺胺合成目的產物苯並咪唑（28)。 [化合物（28)之物性] lH-NM(DMS0-d6, ¢5 ppm) ： 0.80(3H3 t, J=7.3Hz), 1.20-1.28(2H, m), 1.31-1 .38(2H, m), 1.63-1.7K2H, m), 2.54(3H3 s), 3.49(2H, t, J=7.7Hz), 5.65(2 H, s), 6.50(1H, da J=8.2Hz), 7.39(1H, t, J=7.1Hz), 7.46(2H, ta J=7.6Hz )，7.54(1H, dd, J=8.0 及σ 1.6Hz)， 7.66(2H, d, J=7.5Hz)， 7.70(1H, d, J= 8.6Hz), 7.81(1H, dd, J=8.5 及汀 1.3Hz)，7.87(1H，d, J=1.8Hz), 8.15(1H， s)， 11.89(1H， s)。 IR(Nujol) : 1683 cir1。 即：210-212.5。。。 實施例17. < 1-(2-氯-4-苯 T 基）-2-曱基-6-(((E)-l-戍-1-芳羥）磺 醯氨基曱醯）苯並咪唑（29)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例18中所得之羧酸 及（1-戊-1-芳羥）磺胺得到目的產物苯並咪唑（29)。 [化合物（29)之物性] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^-NMRCDMSO-dG, ippm) : 0.84(3H, t, J=7.3Hz), 1.38-1.47(2H3 m)5 2.2K2H ： ,quartet, J=7.0Hz), 2,52(3H, s)3 5,63(2H, s), 6.47(1H3 d, J=8.1Hz), 6.7 5(1H, d, J=15.2Hz), 6.82-6.88(lH9 m), 7.38(1H3 t, J=7.2Hz), 7.45(2H, t, ：J=7.6Hz), 7.52(1H, d, J=8.0Hz), 7.65(2H, d, J=7.8Hz), 7.68(1H, d, J=8.6H z), 7.78(1Η, d, J=8.6Hz), 7.86(1H, s), 8.12(1H, s), 12.00(1H, brs)〇 IR(Nujol) : 1672 cnT1。 62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 53 9 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -·~-------------- 五、發明說明（60 ) nip : 234_235eC。 實施例18. < 1-(2-氣-4-笨苄基）_2_甲基_6_((4_甲笨）磺醯氨基甲 醯）笨並咪唑（30)之合成> 依與貫施例1相同方法，由製造例18中所得之羧酸 及4_甲基笨磺胺得到目的產物苯並咪唑（30)。 [化合物（30)之物性] 旧僅⑽卩成 : 2,35(3H，s)，2_5謂，s)，5.63伽，S)，6,46(1H，
d, 7.37-7.40(3H, m), 7.45(2H, t, J=7.6Hz), 7.51(1HS dd, J=B.O 及1.6Hz)，7·63-7·67(3Η，m)，7.72(1H，dd, J=8.5 及σ 1.4Hz), 7.83-7-8 7(3H， b)， 8·08(1Η， d， J=1.2Hz)， 12.33(1H， brs)。 IR(Nujol) : 1682 cm_1〇 ,mp : 251.8-252.3°C〇 實施例19. < 1-(2-氯-4-笨苄基）_2-甲基·6-((Ε)-2-笨乙烯磺醯氨 基甲醯）苯並咪唑（31)之合成> 依與實施例1柑同方法，由製造例丨8中所得之羧酸 及（〇B)-2-苯乙烯）磺胺得到目的產物苯並咪唑（31)。 [化合物（31)之物性] 'H-NMR(DMS0-d6s ippm) : 2.52(3H3 s), 5.63(2H, s), 6.46(1H, d, J=8.lHz), 7.36-7.47(6H，m)，7.50(1H，s), 7.51UH，d，J=8_7Hz)，7.60(1H，d, J=15.5
Hz), 7.64(2H3 d, J=8.6Hz), 7.6T(1H, d, J=8.6Hz), 7.73(2H, d, J^6.9Hz), 7 .80(1H, d, J-8.6Hz), 7.85C1H, s), 8.15(1H, s), 12.15(1H, brs)〇 IR(Nujol) : 1677 cm^o 63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !!! ^ -I I —l·" — 1 I ^--ml—--線胃 V- .(~ -,Ly (請先間讀背面之注項再填寫本頁) 99 9 A7 B7 五、發明說明（61) .、 mp : 267-268°C。 實施例20. (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) < 1-(2-氯-4-苯苄基)-6-((5-氯噻吩_2_基）磺醯氨基甲 醯）-2-甲基苯並咪唑（32)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例18中所得之羧酸 及（5-氣噻吩-2-基）磺胺得到目的產物苯並咪唑（32)。 [化合物（32)之物性] 'H-NMRiDMSO-dG, δρντα) ： 2-6Κ3Η, s)a 5.7K2H, s)3 6.63(1H, d, J=7.8Hz), 7.16(1H, d, J=4.0Hz), 7.38(1H, t, J=7.2Hz), 7.45(2H, t, J=7.6Hz), 7.53( 1H, d, J=8.1Hz), 7.56(1H, brs), 7.66(2H, d3 J=8.6Hz), 7.70(1H, d, J=8.6H z)3 7.86(1H, d, J=1.5Hz), 7.89(1H, d, J=8.4Hz), 8.13(1H, s)〇 IR(Nujol) : 1691 erf1。 mp : 292-293eC。 --. - . 製造例19: (第一工程） < 4-(乙醯胺基）-3-((4-溴-2-氯噻吩）胺基）笨甲酸乙基 之製造> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依製造例1之方法’將4-(乙醯胺基）-3-胺基笨甲酸 乙基（2.22g)，溴化4_溴2-氣苄基（2,60g)，及碳酸鉀合成 標題化合物（3.00g)。 [化合物之物性]
'H-NMR(DMS〇-d6, <5 ppm) ： 1.23(3H3 d, J=7.1Hz), 2.10(3H, s), 4.18(2H5 q, 4.39(2H, d, J-5.8Hz), 6.05(1H, t, J-5.8Hz), 6.89(1H, d3 δ=\.Ί Hz), 7.19UH, dd, J~=1.7 and 8.2Hz), 7.35(1Η, d, J^.3Hz), 7.40(1H, d, J 64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐〉 4 53 999 A7 B7 五、發明說明（62) =β.2Ηζ), 7.50(1H, dd, J4.8 and 8.3Hz), Y.75(1H, d, J4.7Hz)1 9.38(1H, s )〇 (第二、三工程） — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) < 1-(4-溴-2-氣〒基）-6-羥基-2-曱基苯並咪唑之製造 > 依製造例3及例5之方法，由4-(乙醯胺基）-3((4-溴 -2·氯卞基）胺基）苯甲酸乙基（3.〇〇g)，經由中間物1_(4_漠 -2-氯苄基）-6-(乙氧基羰）-2-曱基苯並咪唑’合成標題化 合物（2.03g)。 [化合物之物性] H-NMR(DMS0-d6, d ppm) ： 2.5〇(3Η, s), 5.58(2Η, s), 6.45(1Η, d, J^.4Hz)； ,7.45(1H, dd, J^2.0 and 8.4Hz), 7.63(1H, d, J=8.4Hz), 7.80(1H, dd, J=l. 4and8.4Hz)3 7.84(1H3 d5 J^2.0Hz)3 7.97(1H, d, J=1.4Hz), 12.7(1H, brs)〇 實施例21. < 1-(4-溴_2-氯〒基）-2-曱基-6-(((Ε)-1·戊-1-芳經）績 醯氨基曱醯）笨並咪唑（33)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例19中所得之羧酸 及（1-戊-1-芳經）績胺得到目的產物苯並味嗤（33)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [化合物（33)之物性] iH-NMRiDMSO-dS，（Jppm) : 0·85(3Η，t，J=7.3Hz)，1,40-1.47(2H, m)，2.22(2H ,quartet, J=7.0Hz), 2.48(3H, s)5 5.55(2H, s), 6.34(1H, d, J=8.4Hz), 6.7 5(1Η, d, J=15.2Hz), 6.82-6.88(lH, m)3 7.44(1Η, d3 J=8.4Hz), 7.66(1H, d, J=8.4Hz), 7.77(1H, d, J=8.4Hz), 7.85(1H, s), 8.06(1H, s), 11.95(1H, brs)： o 65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4^3S99 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（63) IR(Nujol) : 1678 cm-1» ' mp : 254-255eC。 實施例22. < 1-(4-溴-2-氣苄基）-2·曱基_6_((4_曱苯）磺醯氨基甲 醯）苯並咪唑（34)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例丨9中所得之羧酸 及（4-曱苯)磺胺得到目的產物笨並η米唑（34)。 [化合物（34)之物性] *H-MR(DMS(Hi6, dppm) : 2.37(3H，s), 2.47(3H，s)，5.54(2H，s)，6.32(ίΗ, d，J=8.4Hz), 7.40(2Η，d，J=8.2Hz)，7,43(1Η，dd，J=8_5及ίΠ.8Ηζ)，7.63(1 H, d, J=8.5Hz), 7.71(1H, d, J=8.4Hz)5 7.84-7.88(3H, m), 8.04(1H, s), 12. 3K1H, brs)〇 mp : 245-Z46°C〇 實施例23. < 1-(4-溴-2-氯T基）-2-甲基-6-((E)-2-·苯乙烯磺醯氨 基甲醯）苯並咪唑（35)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例19中所得之羧酸 及（(E)-2-笨乙烯）績胺得到目的產物笨並咪唑（35)。 [化合物（35)之物性]
•H-NMRiDHSO-dS, dppi) ： 2.47(3H, s), 5.54(2H, s), 6.34(1Η, d, J=8.4Hz)5 7.41-7.45(4H, m), 7.48(1H, d, J=15.5Hz), 7.62(1H, d, J=15.4Hz), 7.65(1H d, J=8.5Hz), 7.75(2H, d, J=7.8Hz), 7.79(1H, d, J=8.6Hz), 7.85(1H, d, J =1.8Ηζ)} 8.10(1H, s), 12.18(1H, brs)〇 IE(Nujol) : 1672 cm~'0 66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I------------. 衣----------訂------1_ 線 1-- c: i ,v (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 453 99s A7 B7 五、發明說明（04 ) mp : 292.5-293.5。0。 實施例24. < 1-(4-溴_2-氣苄基)_ 6_((5_氣噻吩_2—基)磺醯氨基甲 酿）-2-笨並喃《坐（36)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例19中所得之羧酸 及（5-氣噻吩-2-基）磺胺得到目的產物苯並咪唑(36)。 [化合物（3 6)之物性] •H-NMR(DMS0-d6, (ίρρπΟ ： 2.55(3H, s), 5.62(2fl, s), 6.48(1H, dj J=8.5Hz)} r 7.18(1H, d5 J=4.0Hz), 7.44(1H, dd, J=8.3^m.8Hz), 7.57(1Η, s), 7.68(1 H，d，J=8.6Hz), 7.85-7.88(2H，m), 8.07(1H, s)。 IR(Nujol) ： 1692 cm_1〇 mp : 308-309。。〇 製造例20: (第一、二、三工程） < 1 -(4-(苄基羥苄基）-2-氣苄基）-6-羥基-2-甲基苯並 咪唑之製造> 依製造例1、例3及例5之方法，由4-(乙醯胺基）-3-胺基苯曱酸乙基（0.74g)、氣化4-(苄基羥苄基)-2-氯苄基 (1.07g)、碳酸鉀（0.55g)，及碘化鈉（〇.25g)經由4-(乙醯胺 基）-3-((4-(苄基羥苄基）_2_氯苄基）胺基）笨曱酸乙基及ι_ (4-(苄基羥苄基）-2-氣苄基）-6-(乙氡基羰）_2_甲基苯並咪 唑，得到標題化合物（0.50g)。 [化合物之物性] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 & 297公釐） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 技 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 453999 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（65 )
:H-NHE(DMS0-d6, <5 ppm) : E.55(3H, s), 5.09(2H, s), 5.55(2H, s), 6.6Z(1H ,d, J^8.8Hz), 6.92(1Η, dd, J=2.2 and 8.8Hz), 7.22(1H, d, J=2.2Hz), 7.29 -7.42(5H, m), 7.63(1H, d, J^8.8Hz), 7.80(1H, dd, J^1.3 and 8.8Hz), 7.97( 1H, s), 12.76(1H, brs)〇 實施例25. < l-(4-(节基羥-2-氣苄基）-2-甲基-6-(1-戍烷）續醯氨 基甲醯）苯並咪唑（37)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例20中所得之羧酸 及（1-戊烷)磺胺合成目的產物笨並咪唑（37)。 [化合物（37)之物性] 'H-NMR(DMS0-d6, dppm) : 〇.81(3Η, t, J-7.2Hz), 1.22-1.38(4H, m), 1.64-1； 72(4H, m), 2.49(3H, s), 3.49(2Η, t, J=7.7Hz), 5.09(2H, s), 5.5K2H, s), 6.46(1H, d, J=8.7Hz), 6.90(1H, dd, J=8.7^tK2.5Hz), 7.24(1H, d, J=2.5Hz) ,7.31(1H, t, J=7.0Hz), 7.34-7.42(4H, m), 7.66(1H, d, J=8.4Hz), 7.79(1H, d, J=8.4Hz), 8.09(¾ s), 11.88(1H, brs)〇 IR(Nujol) : 1681 cm^o 即：190.5-191.5°C。 實施例26. < 1-(4-(苄基羥-2·氯苄基)-2-甲基-6-((4-曱苯）磺醯氨 基曱醯）苯並咪唑（38)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例20中所得之羧酸 及（4-甲苯)磺胺來合成目的產物苯並咪唑（38)。 [化合物（38)之物性] 68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------衣 ---------訂·-----I — *線 1 i ί\ - V (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) A7 B7 ^53 99 9 五、發明說明（66 )
V 'H-HMRfDMSO-dG, dppm) : 2.37(3H, s), 2.47(3H, s), 5.08(2H, s), 5.49(2H, s), 6.43(1H, d, J=8.7Hz)，6.88(1H, dd, J=8.7及tF2.5Hz), 7.23(1H，d， • 6Hz), 7.30-7.42(7H, m), 7.61(1H, d, J=8.5Hz), 7·70(1Η，dd，J:8.5及莎U 6Hz)， 7.85(2H, d, J=8.3Hz)， 8.02(1H， s), 12·35(1Η， brs)。 IR(Nujol) : 1710 cm-'〇 mp. : 235.5~236.5°C。 -· · . ·_ . 實施例27. < 6-((5-溴噻吩_2_基）磺醯氨基甲醯）-1-(2,4-二氯苄 基）-2-曱基笨並味嗤（39)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例14中所得之羧酸 及（5-溴噻吩-2-基）磺胺得到目的產物笨並咪唑（39)。 [化合物（39)之物性] lH-NMR(DMS0-d6s ^ppm) ： 2.56(3H, s), 5.64(2H, s), 6.56(1H, d, J^.OHz)^ 7.28(1H， d， J=4.0Hz)， 7·32(1Η， dd, J=8.4及f2.1Hz)， 7.54(1H， d, J=l.6Hz ),7.69(1H, d, J=8.5Hz), 7.75(1H, d, J=2.2H2), 7.86C1H, d, J=7.7Hz)J 8*° 8(1H， s)。 IR(Nujol) : 1699, 1683 cnr1。 mp : 302-303°Co 實施例28. < 6_((5-溴噻吩-2-基）磺醯氨基甲醯）-1-(2-氯_4-苯苄 基）-2-曱基苯並咪tr坐（40)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例18中所得之叛酸 及（5->臭嚷吩-2-基）績胺得到目的產物苯並咪唾（4〇)。 [化合物（40)之物性] 69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先Mlt背面之注意事項再填寫本買'> 訂-- --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（67 ) 、 'H-NMRCDHSO-dG, <5ppm) ： 2.61(3HS s), 5.7K2H, s), 6.63(1H, d, J=8.0Hz), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.26(1H, d, J=4.0Hz), 7.38(1H, t, J=7.3Hz), 7.45(2H, t, J=7.6Hz), 7.51-7.54(2H, m), 7.66(2HS d, J-7.5Hz), 7.71(1H3 d, J=8.6Hz), 7.86{1HS d, J=1 •THzh 7,89(1H，d, J=8.7Hz)，8,14(1H，s)。 IR(Nujol) ： i7〇〇a !684 cm-1 〇 mp ： 280-281eC〇 製造例21: (第一、二、三工程） < 6-羧基-1-(2-氣-4-(環己烷羥基）苄基）-2-甲基苯並 咪唑之製造> 依製造例1、例3及例5之方法’由4-(乙醯胺基）-3-胺基苯乙酸乙基（0.333g)、氯化2-氯-4-(環己烷甲基羥）苄 基（0.49g)、碳酸鉀（0.25g)，及碘化鈉（0.15g)經由4-(乙醯 胺基）-3-((2-氯-4-(環己烷甲基羥）苄基）胺基）苯甲酸乙基 及1-(2-氣-4-(環己烷曱基羥）〒基）-6-(乙氧基羰）-2-甲基 苯並咪唑，來合成標題化合物（〇.52g)。 [化合物之物性] 'H-NMR(DMS0-d6, δ ppm) : 1.00(2H, m), 1.21(3H, m), 1.61-1.83(6H, m), 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ .52(3Ha s), 3,75{2H, d, J=6.4Hz), 5.5K2H, s), 6.55(1H, d, J^8.7Hz), 6.8 1(1H, dd, J^.4 and 8.6Hz), 7.10(1Η, d, J=2.4Hz), 7.61(1H, d, J^8.4Hz), 7.78(1H, dd, J-1.4 and 8.4Hz), 7.94(1H, s), 12.70(1H, brs)〇 實施例29. < 1-(2-氯-4-(環己烷曱基羥）苄基）-2-曱基-6-(1-戊烷） 磺醯氨基甲醯）苯並咪唑（41)之合成> ;· 70 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 4^3 99 9 A7 ____B7 五、發明說明（68) 依與實施例1相同方法，由製造例21中所得之羧酸 及（1-戊燒)確胺合成目的產物苯並咪唑（41)。 [化合物（41)之物性] 1祖⑽S0-d6, <5Wm):0.81(3H,t，<M.3HZ)，0.95-1.03(2H,m)，l.U-i· 39(5H} m), 1.60-1.78(8H, m), 2.49(3H, s), 3.49(2Η5 t, J-7.7Hz), 3.75(2H, d，JMjHz)，5.50(211，s)，6.44( 1H，d, J=8.7Hz), 6_80(1H，dd，J=8.7及⑽ -6Hz), 7.12(1Η, ά, J=2.6Hz), 7.66(1H, d, J=8.5Hz)3 7.78(1H, dd3 J=8.5^t5 1·7Ηζ), 8.Q9(1H， d， J=1.3Hz), 11,86(1H, brs)。 IR(Nujol) : 1700, 1666 cm"l〇 mp : 184-_185°C。 *···..·· · · ^ * . ‘· 實施例30.。 < 1-(2-氯-4-(環己烷.甲基羥）苄基）-2-曱基-6-((4-曱基 苄基）磺醯氨基曱醯）笨並咪唑（42)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例21中所得之羧酸 及（4-曱苯）磺胺來合成目的產物苯並咪唑（42)。 [化合物（42)之物性] iH-MUDMSO-dS，6卯m) : 0.95-1.04(2H, m)，1.09-1.26(3H，m)，1.60-1.79(6 H, m), 2.37(3H, s)t 2.47(3H, s), 3.75(2Ha d3 J=6.4Hz), 5,49(EH, s), 6.41 (1H, d, J=8-6Hz)a 6.79(1H, dd, J=8.6 41(2H, ds J=8.2Hz), 7.62(1Η, d, J=8.5Hz), 7.70 (1H, d, J=8.0Hz), 7.86(2H ,d, J=8.2Hz), 8.04(1H, s)5 12.30(1H5 brs)〇 ,IR(Nujol) : 1698 cm~l〇 mp : 228-230°C〇 實施例31. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) ----------- 二衣------ ---訂 -----!線— J· ,·__、. ' . · ·1 -\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（69)
V < 6-((5-氯噻吩-2-基）磺醯氨基曱醯）_1_(2,4_二氯苄 基）-2-甲基苯並咪唑（43)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例14中所得之羧酸 及（5-氯嚷吩-2-基）績胺得到目的.產物苯並υ米唾（43)。 [化合物（43)之物性] 'H-NHR(DMS0-d6, 5PPM) ： 2.57(3H3 s), 5.65 (2H, s), 6.59(1H3 d3 J=8.4HZ)
,7.19UH, d3 J=4.1Hz)3 7.32(1H, dd, J=8.4S^2.1Hz), 7.60(1H, d, J=3.6H z), 7.70(1H, d, α=8.5ΗΖ)> 7.76(1H, d, J=2.1Hz)J 7.88(1H, d, J=8.7Hz)3 8. 10(1H, s)。 ;IR(Nujol) : 1700, 1684 cur1。 mp ·· 301-302°C。 實施例32. < 1-(4-溴-2-氣苄基溴噻吩_2_基）磺醯氨基曱 醯）-2-曱基苯並咪唑（44)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例19中所得之羧酸 及（5-溴噻吩-2-基）磺胺得到目的產物苯並咪唑（44)。 [化合物（44)之物性] 'H-NMRiDMSO-dG, (ίρριη) : 2.55(3Η, s), 5.6E(2H, s), 6.49(1H, d, J=8.3Hz), 7.29(1H，d, J=4.0Hz)，7.44(m, dd, J=8.4及乳9Hz)，7.55(1H，d, J=3.9Hz >，7.69(1H， d， J=8.5Hz)， 7.85-7.88(2H， m)，8.09(lH， s)。 ;IR(Nujol) : 1700， 1684 cm—% mp : 310.5-311.5°C。 ·> 實施例33. 〈1-(2,4-一氣卞基）-2-甲基-6-( (4-苯乙稀）績酿氨基曱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I--I I--In "I i 1 I ----—訂 -- - - ---線，- /ί... -. . .... <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 53 99 9 A7 B7 五、發明說明（70) 酿）笨並啤唾（45)之合成> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依與實施例1相同方法，由製造例14中所得之羧酸 及（4-苯乙烯)磺胺得到目的產物笨並咪唑（45)。 [化合物（45)之物性] lH-NMR(DMS0-d6, <5ppm) : 2.47(3Η, s), 5.45(1H, d, J=ll.〇Hz), 5.57(2^ s) ,6.0K1H, d, J-17.7Hz), 6.41(1H, d, J=8.4Hz), 6.81(1H, dd, J=17.7^t^ll .0Hz), 7.30(1H, dd, J=8.4^t^2.0Hz), 7.64(iH, d, J=8.5Hz), 7.67-7.74(4H, m), 7.93(2H， d, J=8.4Hz), 8.05(1H, s)。 IR(Nujol) : 1683 cm'l〇 mp : 213-2140C0 實施例34. 〈1-(2-氣-4-?臭卞基）-2-甲基- 6-((4-苯乙稀）績酿氨基 甲醯）笨並咪唑（46)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例19中所得之羧酸 及（4-苯乙烯）磺胺得到目的產物苯並咪唑（46)。 [化合物（46)之物性] ^-NMRiDMSO-dG, dppm) : 2.46(3H, s), 5.45( 1H, d, J=11.0Hz), 5.55(2H, s) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，6.01(1H, d， J=17.6Hz)， 6.33(1H, d, J=8.4Hz)， 6.81(1H， dd, J=17.6及 • CiHz), 7.43(1H，dd，J=8.4及7·64(1Η，d，J=8.5Hz), 7.67-7.73(3H, m), 7.85 (1H, d, J=E.0Hz), 7.93(lfl, d, J=8.4Hz), 8.05(1H, d, J=1.3Hz)〇 IR(Nujol) : 1683 cm—1。 mp : 241-243°C〇 .* 實施例35. < 1-(2-氯-4-本卞基）_2-曱基- 6-((4-苯乙稀）確酿氨基 73 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ 53 9 9 s A7 ______B7___________ 五、發明說明（71) 甲醯）苯並咪唑（47)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例18中所得之羧酸 及（4-苯乙烯）績胺得到目的產物苯並味b坐（47)。 [化合物（47)之物性] 'H-NMR(DMS0-d6, (5ppm) : 2.51(3H, s), 5.42(1H, d, J=11.0Hz), 5.62(2H, s) ,5.97(1H, d, J=17.7Hz), 6.46(1Η, d, J=8.1Hz), 6.78(1H} dd, .9Hz), 7.37(1H, t, J=7.1Hz), 7.44(2H, t, J=7.5Hz), 7.51(1H, d, J=8.2Hz), 7.59-7.69(5Ht m), 7.74(1H, d, J=8.5Hz), 7.84(1H, s), 7.91(2H, d, J=8.3H z)， 8.07(1H, s)。 IB_(Nujol) : 1694 cm-1。 rap : 174-175eC〇 實施例36. < H2,4-二氯苄基）-2-甲基-6-((4-曱苯）續醯氨基甲醯） 苯並咪坐（48)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例14中所得之缓酸 及（4-甲苯）磺胺得到目的產物苯並咪唑（48)。 [化合物（48)之物性] Η-腿(DMS0-d6，t^ppm) : 2·37(3Η，s)，2.46(3H，s), 5.56(2H, s)，6.4〇(1Η， d， J=8.5Hz), 7.30(1Η， dd, J=8.4及σ2.1Ηζ)， 7*40(2Η， d，扣83Ηζ)， ？·63(1 Η，d，J=8.5Hz), 7.71(1Η3 dd, J=8.5及m.SHzh 7.74(1Η, d，j=2.2Hz)，7_85 (2H5 d, J=8.3Hz), 8.04(1H, d, J=1.2Hz), 12.35(1H, brs)〇 IR(Nujol) : 1684 cm"l〇 mp : 248-250oC。 實施例37_ 74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---1--------"i-------- 訂----i "線—二 一請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁〕 4 53 9 9 9 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明說明（72) < (+)-1-( 1-(2,4-二氯苯）乙基）-2曱基-6-(1-戊院）橫醮 氨基曱醯）笨並咪唑（49)之合成> 在特開平8-325213號公報之方法得到（r)-(1_(2,4-二 氣笨）乙基）胺（光學純度：93%ee)及3-1 -4-确基苯曱酸來 得到（R)-3-((l-(2,4-二氯苯）乙基）胺基）冰硝基苯甲酸。此 化合物在乙醇中 '硫酸酸性下，乙酯化後，以還原鐵還 原’烴啶中氯化乙醯來乙醯化，接著乙醇中鹽酸來環化 之，再加水分解得到對應之啉酸。 依與實施例1相同方法，用此羧酸及（1-戊烷）磺胺合 成目的產物苯並咪唑（49)。 [化合物（49)之物性]
⑴-臟⑽SQ‘d6, ppm) : 0.8U3H, t)，1·26(2Η, m), 1.36(2H，m)，1.67(2H
,m), 1.95(3H, d, J=7.0Hz), 2.56(3H, s), 3.48(2H, t), 6.01(1H, q, J=7.0H z>， 7.57-7.61(2H， a)， 7.63(1H， d, J=2.2Hz), 7‘70(1H， d， J=8.5Hz)s 7.75(1 H, s), 7.87(1H, d, J=8.5Hz), 11.93(1H, brs)〇 IR(Nujol>: 1683 cm-1。 mp : 248.5-251°C〇 [<x]v25 : +12.7(c 0.31, Me〇H)〇 實施例38. <(一）-1-(1-(2,4-二氣苯）甲基）-2-甲基-6-(1-戍烷）磺 醯氨基甲醯）笨並咪唑（50)之合成> 在特開平8-325213號公報之方法得到（S)-(l-(2,4-二 氯笨）乙基）胺（光學純度：96%ee)及3-氟-4-硝基苯甲酸來 本紙張尺度適用中囤國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — III — — — — — — — — ,於' — I ~ Γ I I I ^ » — — 111111 ! Ϊ . _ ----. . :·,V. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 453 ^9 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（73 ) 得到（S)-3-((l-(2,4-二氯苯）乙基）胺基）_4_硝基苯甲酸。此 化合物在乙醇中、硫酸酸性下，乙酯化後，以還原鐵還 原，烴啶中氣化乙醯來乙醯化，接著乙醇中鹽酸來環化 之，再加水分解得到對應之啉酸。 依與實施例1相同方法，用此羧酸及（1-戊烷）磺胺合 成目的產物苯並咪唑（50)。 [化合物（50)之物性] *H-NMR(DMSQ-d6， <5 ppm) : 0.81(3H， t)， 1.26(2H， m), 1.36(2H, m), ί.67(2Η ,m), 1.95(3H, d, J=Y.0Hz), 2.56(3H, s), 3.48(2H, t)5 6.01{1H, q, J=7.0H z), 7.57-Y.6K2H, m)3 7.63(1H, d, J=2.2Hz)a 7.70(1H, d, J=8.5Hz), 7.75(1 H, s), 7.87(1H, d, J=8.5Hz), 11.93(1H, brs)。 IR(Nujol) : 1683 cm'l〇 mp : 243-246°C。 [aWs : -7.99(c 0.31, MeOH)〇 實施例39. < 1 -(4-漠-2-氯卞基）-2-甲基- 6-((-1-戊-1-芳經）續藤教 基甲醯）苯並咪唑（51)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例19中所得之羧酸 及（1-戍-1-芳羥）磺胺得到目的產物苯並咪唑（29)。 [化合物（51)之物性]
'H-NMRiDMSO-dB, <5 ppm) : 1.75-1.8K2H, m), 2.12-2.18(2Η, in), 2.50(311, s )，3_50(2H， t， J=7.7Hz)， 4.97(1H， d， J=10.0Hz)， 5.10(1H, dd, J=1.7 及 18.2Hz), 5.56(2H, s), 5.70-5.79(1H, m), 6.36(1H, d, J=8.4Hz), 7.44(1H, d d, J=8.4 及莎 1.9Hz), 7.68(1Η，d, J=8.4Hz), 7.89(1H, dd, J=8.4 及^ 1.5H 76 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------------'?衣----f ---訂---------線 厂 V . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ ^99 A7 B7 五、發明說明（74 ) z), 7.86(1H, d, J=2.0Hz), 8.10(1H, d, J=1.4Hz), 11.95(1HS brs)〇 IR(Nujol) ： 1687 cm_,〇 mp : 196-198.5eC〇 實施例40. < 1-(2-氯-4-苯▼基）-2-曱基-6-((1-戊-1-芳羥）磺醯氨 基甲醯）苯並咪唑（29)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例18中所得之羧酸 及（1-戊-1-芳羥）磺胺得到目的產物苯並咪唑（29)。 . [化合物（52)之物性] W-NMR⑽SG-d6，c5 ppm) : 1.75-1.81(2H3 m)，2.；Π-2.17(2Η，m)，2.54(3H，s )，3·50(2Η，t，J=7.7Hz)，4.96(1Η，d，J=10.3Hz>，5.00(iH，dd，J=17.2 及汀 1.6Hz), 5.65(2H, s), 5.70-5.78(lH, m), 6.50(1H, d, J=8.1Hz)J 7.39(1H, t ,J=7.3Hz), 7.46(2H， .t, J:7.4Hz), 7.54(1H， dd, J=8.1 及1.8Hz), 7.66(2 H3 d, J-7.7HZ)，7.70(1H, d，J=8.5Hz)，7.82(1H，dd，J=8.5 及1,6Hz)，7. 86(1H, d, α=1.7Ήζ)5 8.16{1H, s ), 11.98(1H, brs)〇 IR(Nujol) : 1682 αη"'〇 mp : 180-185°C。 製造例22: (第一、二、三工程） < 6-缓基-1-(2-氣-4-确基卞基）-2-甲基苯並咪0坐之製 造> 依製造例1、例3及例5之方法，由4_(乙醯胺基）_3 胺基苯曱酸乙基（l.llg)、氣化2-氯-心確基节基（129g)、 碳酸鉀（1.38g) ’及碘化鈉（〇.30g)經由中間體4_(乙醯胺 77 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 東---------訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4^3 9Sq A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（75 ) 基）-3-((2-氯-4-硝基苄基）胺基）苯甲酸乙基及1_(2_氣4_ 硝基T基)-6-(乙氧基羰）-2·甲基苯並咪唑，得到標題化合 物（0.37g)。此物直接用於下步反應。 實施例41. < 1-(2-氣-4-硝基苄基）_2_曱基_6_(1_戊磺醯氨基甲醯） 笨並咪唑（53)之合成> 依與實施例1相同方法’由製造例22中之叛酸及1 -戊烷磺胺得到苯並咪唑（53)。 [化合物（53)之物性] 丨1H-NMR(DMS0-d6，<5ppm) : 0.80(3H，t，J=7_3Hz)，1.21-1.37(4H，m)，1,62-1. ；68(2H, m), 2.49(3H, s), 3,40-3.47(2H, m), 5.72(2H, s), 6.62(1H} d, J=8.7 ；Ηζ), 7.68(1H, d, J=8.5Hz), 7.81(1H, d, J=8.THz), 8.06-8.10(2H, m), 8.42( ；1H, d3 J=2.3Hz), 11.88(1H3 brs)〇 • · ... .製造例23: (第一、二工程） < 1-(2-氯-4-碘化苄基）-6-(乙氧基羰）-2-曱基苯並咪 唑之製造> 依製造例1及例3之方法，由4-(乙醢胺基）-3胺基 苯曱酸乙基（2.44g)、溴化2-氣-4-碘化〒基（4.53g)及碳酸 鉀（3.73g)，經由4-(乙醯胺基）-3-((2-氯-4-碘化苄基）胺基） 苯曱酸乙基及，得到標題化合物（2,75g)。 [化合物之物性] lH-NMR(CDCb, <5 ppm) : 1.39(3H, t, J=7.2Hz)a 2.56(3H, s), 4.38(2H, q, 7.2Hz), 5.38(2H, s), 6.11(1H, d, J^8.2Hz), 7.42(1H, dd, J=8.2 and 1.5Hz) 78 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 κ 297公釐） ------------ (請先閱讀背面之注§項再填寫本頁) 士6丨· Γ A3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（76 ) ,7.75(1H, d, J^.SHz), 7.75(1H, d, J^.5Hz), 7.82(1H, d, J-1.6Hz), 7.96 (1H, dd, J=8.4 and 1.4Hz)。 (第三工程） < 1-(2-氣-4-(乙炔基苯）苄基)_6-(乙氧基羰）_2-曱基苯 並咪唑之製造> (2-氣-4-碘化节基）-6·(乙氧基羰）_2-曱基苯並咪嗤 (〇.91g) ’苯乙烷（i.〇2g)、醋酸鈀（II)(0.045g)，三苯磷化 氫（0.105g)’三正丁胺（5ml)之混合物在70°C下1小時，1〇〇 °C 30分鐘攪拌。反應液冷卻後，加丙酮，用硅藻土過濾。 濃縮濾液所得殘渣以乙酸乙酯溶解後，再以1規定鹽酸 及10°/。氫氡化鈉水溶液來洗淨。有機層乾燥，濃縮得到 1-(2-氯-4-(乙炔基苯）苄基)_6-(乙氧基羰）_2·甲基苯並咪唑 之粗精製物’此物直接用於下一步工程。 [化合物之物性] Ή-酿(CDCL·，<5 ppm) : i.4〇<3H，t，J4.2HZ)，2.61(3H, s)，4.38(2H，q， 7.1Hz), 5.46(2H, s), 6.39(1H, d, J^.lHz), 7.25(1H, d, J=8.3Hz)s 7.32-7.： 36(3H, in), 7.48-7.52(2H, m), 7.64(1H, d, J=1.4Hz), 7.81(1H, d, J=8.5Hz), 7.95(1H, s), 8.00(1H, d, J=8.5Hz)〇 (第四工程） < 6-羰-1 -(2-氯-4-(乙炔基苯）苄基）_2-曱基苯並咪唑 之製造> 依製造例5之方法，由上述方法中所得之“^-氯-心 (乙炔基苯）τ基）-6-(乙氧基羰）_2_甲基笨並咪唑來得到標 題化合物（O.lOOg)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ i I I Κ--- I ---I I I —I 1 79
4 53 99 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（77 ) [化合物之物性] H-NMBXDMSO-dS, ¢5 ppm) : 2.52(3H，s)，5_66(2H，s), 6·55(1Η，d，㈣·1Ηζ) ,7.38-7.44(4H, m), 7,52-7.57(2H, in), 7.64(1H, d, J=8.4Hz), 7.76(1H, d, J=1.5Hz)3 7.80(1H, d, J=8.4Hz), 7.99(1H, s), 12.72(1H, brs)〇 實施例42. < 1-(2-氯-4-乙炔基苯）节基）_2-甲基-6-(1-戊磺醯氨 基甲醯）苯並咪唑（54)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例23中之缓酸及1 -戊烷磺胺得到苯並咪唑（54)。 [化合物（54)之物性] 'H-NMR(DMS0-d6, (5ppm) : 0.80(3H, t, J=7.3Hz), 1.21-1.38(4HS m), 1.63-1. 71(2H} in), 2.49(3H, s), 3.49(2H, t, J=7.7Hz), 5.63(2H, s), 6.47(1H, d, J =8.0Hz)s 7.40-7.46(4H, m), 7.52-7.57(2H, m), 7.69(1H, d, J=8.4Hz), 7.77-7.82(2H, m), 8.12(1H, s), 11.90(1H, brs)〇 mp : 224-225°C。 製造例24 (第一工程） < 1-(2-氯-4-(2-笨乙炔）苄基）-6-(乙氧基羰）-2-曱基苯 並蛛唾之製造> 由製造例23所得之1-(2-氯，4-(乙炔基苯）苄基）-6-(乙 氧基羰）-2-曱基苯並咪唑（0.91g)、苯乙烷（1.04g)、醋酸 鈀（11)(0.0688)、三苯磷化氫（0.16§)、三正丁胺（1.1如）及 N，N-二甲基甲醯胺（10ml)之混合物在60°C下攪拌過夜。 反應液冷卻後，加入乙酸乙酯及水進行抽出。有機層乾 80 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --I I---ilJ^i!J---- 訂 ------1* 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 453999 A7 B7 五、發明說明（78 ) 燥’濃縮所得之殘渣溶於丙網中，以活性炭脫色。以過 濾方式除去固體，濃縮濾液得到氯-4-(2-笨乙炔）苄 基）-6-(乙氧基戴）-2-甲基笨並咪嗤（〇,68g)之粗精犁物。 [化合物之物性] 'H-NMRiCDCL·, (5 ppm) ： 1.39(3H3 t, 2.59(3H, s), 4.37(2H3 q, 7.1Hz), 5.46(2Η, s), 6.40(1H, i, J^.OHz), 6.98(1H, d, J=16.2H2), 7.08(1 H, d, J46.2Hz), 7.20(1H, d, J=8.0Hz), 7.28(1Η, t, J^7.4Hz), 7.36(2H, t, JW.SHz), 7.48(2H, d，J=7.8Hz), 7·61(1Η, s)，7.56(1H, d, J=8.5Hz), 7.96 (1H, s), 8.00(1H, d, J^8.4Hz)〇 (第二工程） < 6-鲮基-1-(2-氯-4-(2-笨乙烯）〒基）-2-曱基笨並味 唑之製造> 依製造例5之方法，由1-(2-氣-4-(2-苯乙炔）节基）-6-(乙氧基数）-2-曱基苯並咪唆（0.68g)來得到標題之化合 物（0.49g) [化合物之物性] 'H-NMRiDMSO-dS, δ ppm) : 2.54(3H, s), 5.62(2H, s), 6.58(1H, d, J=8.1Hz) ,7.21(1H, d, J=16.5Hz), 7.27(1H, t, J^.SHz), 7.31(1H, d, J=16.4Hz), 7. 36(2H, t, J^.SHz), 7.44( 1H, d, J=8.1Hz), 7.57(2H, d, J-7.7Hz), 7.64(1H, d, J=8.4Hz), 7.80(2H, dd, J-8.4 and 1.5Hz), 7.97(1Η, s), 12.69(1H, brs) 實施例43. < l-(2_氯-4-((E)-2_苯乙婦）节基)·2_曱基-6-(1-戊院磺 醯氨基曱醯）苯並咪唑（55)之合成> 依與實施例1相同方法’由製造例24中之竣酸及1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---------tr---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 53 9 9 9 B7 五、發明說明（79) 、 戊烷磺胺得到目的之笨並咪唑（55)。 [化合物（55)之物性] (請先間讀背面之注意事項再填窝本頁) 'H-NMR(DMS0-d6, dppm) : 0.79(3H, t, J=7.3Hz), 1.21-1.37(4H3 m), 1.63-1. 70(2H, m)s 2.5K3H, s), 3.48(2H, t, J=7.7Hz), 5.60(2H, s), 6.48(1H, d, J =8.2Hz), 7.21(1H, d, J=16.5Hz), 7.27(1H5 t, J=7.3Hz), 7.3K1H, d, J-16.5 Hz), 7.36(2H5 t, J=7.5Hz), 7.44(1H, d, J=8.1Hz), 7.57(2H, d, J=8.0Hz), 7 .68(1H, d, J=8.5Hz), 7.80(1H3 d, J=8.5Hz), 7.83(1H, s), 8.12 (1H, s), 11 .90(1H, brs)。 mp : 242-243。。。 實施例44. < 1-(2-氣-4·((Ε)-2-苯乙烯）苄基)-2-曱基-6-((4-曱笨） 磺醯氨基甲醯）苯並咪唑（56)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例24中之羧酸及（4-甲苯）磺胺得到目的之笨並咪唑（56)。 [化合物（5 6)之物性] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lH-NMR(DMS0-d6, dppm) : 2.35(3H, s), 2.49(3H, s), 5.58(2H, s), 6.46(1H, d, J=8.1Hz), 7.2K1H, t, J=16.5Hz), 7.28(1H, t, J=7.4Hz), 7.31(1H, d, J =16.6Hz), 7.34-7.44(6H, m), 7.58(2H, d, J=7.6Hz), 7.64(^, d, J=8.5Hz), 7.7K1H, d, J=8.6Hz), 7.82(1H, s), 7.85(1H, d, J=8.3Hz), 8.06(1HS s), 12 .30(1H, brs)〇 mp : 250-252°C。 製造例25 (第一、二工程） < 6-羧基-1-(2-氣-4-(1-己烯-1-基）T基）-2-甲基苯並 82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） A7
453 999 五、發明說明（80 ) 咪唑之製造> 由製造例23中所仔之1-(2-氣-4-破化节基）_6_(乙氧 基羰）-2-曱基苯並咪唑（1.21g)、1-己烯（U2g)、醋酸把 (H)(0.09g)、三苯磷化氫（〇.21g)、三正丁胺（i.49g)及 n，N-二甲基甲醯胺（15ml)之混合物在60°C下攪拌過夜。反應 液減壓濃縮所得之殘渣以矽膠柱色層分離（溶離液：己烷/ 乙酸乙酯=1/2)來精製得到1-(2-氣-4-(1-己烯-1-基）苄基）-6-(乙氧基徵）-2-曱基苯並p米II坐（〇.99g)。此化合物直接依 製造例5之方法，則得到約含1〇%6-羥基-1-(2-氯-4-(1-己稀-1-基）〒基）-2-甲基苯並η米唾之標題化合物（〇.64g)。 此化合物直接用於下一步工程。 實施例45. < 1-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)〒基）-2-曱基-6-(1-戊烷磺 醯氨基甲醯）笨並咪唑（57)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例25中之後酸及卜 戊烷磺胺得到目的之苯並咪唑（57)。 [化合物（57)之物性] 'H-NMR(DMS0-d6, άρριη) : 0.70-0.90(6Η, m), 1.21-1.71(l〇H> 1-91-2-17( ZH, in), 2.49(3H, s), 3.48(2H, t, J=7.7Hz), 5.l〇-5.85(3H, 6.33-6.41(2
H, m), 7.03-7.40(lH, m), 7.53-7.59(lH, m), 7.67(1H, d, ?-79(lH ,d, J=8.5Hz), 8.10(1H, s), 11.87(1H, brs)〇 mp : 175-meC0 實施例46. < 1-(2-氣-4-(1-己烯-l_基）苄基）-2-甲基-6_((4-甲苯） 83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 裝- if---訂---------線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 53 9 9 9 A7 B7 五、發明說明（81) 、 磺醯氨基甲醯）苯並咪唑（58)之合成> (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 依與實施例1相同方法，由製造例25中之羧酸及（4-甲苯）磺胺得到目的之笨並咪唑（58)。 [化合物（58)之物性] lH-NMR(DMS0-d6, 5ppm) : 0·8卜0,91(3H， m)， 1.23-1.60(4H, m)， 1.90-2.17(2 H，m)，2.3§(3H，s)3 2,488及邙2.491(3H，2s)，5·08-5·86(3Η，m)，6.31-6.42( 2H, m), 7.02-7.38(lH, m), 7.39(2H, d, J=8.1Hz), 7.52-7.60{lH, m), 7.62(1 H, d, J=8.4Hz), 7.7i(lH3 d, J=8.6Hz)3 7.85(2H, d, J=8.1Hz), 8.02-8.07(lH ,m), 12.3K1H, brs)〇 mp : 190-192°C。 實施例47. < 1-(2-氯-4-(2-苯乙烯）苄基）-2-甲基-6-(1-戊烷磺醯 氨基曱醯）苯並咪唑（59)之合成> 由實施例43中所得之化合物（55)(0.24g)之醋酸（10ml) 溶液中加入氧化白金（O.OlOmg)，在氫氧環境中（1氣壓）， 室溫下攪拌1個半小時。不溶物經過濾除去後，濾液在 減壓下濃縮。殘留物以異丙醇及水之混合溶媒來行結晶 化，得到目的之苯並咪唑（59)(0_22g)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [化合物（59)之物性] 'H-NMRiDMSO-dG, <5ppm) : 0.80(3H, ts J=7.1Hz), 1.21-1.40(4H, m), 1.64-1. 72(2H, m), 2.48(3H, s), 2.84(4H, s), 3.48(2H, t, J=7.6Hz), 5.55(2H, s)5 6.39(1H, d, J=7.9Hz), 7.09(1H, d, J=8.0Hz), 7.15(1H, t, J=7.5Hz), 7.27(3 H, m), 7.19 (2H, d, J=7.5Hz), 7.24(2H, t, J=7.5Hz), 7.43(1H, s), 7.67(1H ，d, J=8.3Hz>, 7.79(1H, d, J=8.5Hz), 8.09(1H, s), 11.85(1H， brs)。 mp : 187-189°C。 84 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 53 999 A7 五、發明說明（82 ) 製造例26 (第一工程） < 1-(4_第三-丁基硫_2_氣节基）_卜（乙氧基数片甲基 苯並咪唑之製造> 由製造例23所得之H2_氯_4_碘化苄基）_6_(乙氧基 羰）-2-曱基苯並咪唑（0.702g)、四（三笨磷化氫）鈀 (0)(0_357g)、二正丁胺（3.573g)、第三-丁基硫醇（〇 397g) 及N，N-二甲基甲醯胺（3m〖)之混合物在6〇。匚下攪拌過夜。 反應液減壓濃縮所得之殘渣以矽膠柱色層分離（溶離液： 己烷/乙酸乙酯=1/1)來精製，得到1_(4_第三_丁基硫氯 卞基）-6-(乙氧基羰）-2-甲基苯並咪嗤（〇.5〇〇g)。 [化合物之物性] 'H-NMRiCDCb, <5 ppm) : 1.28(^, s), 1.39(3H, m)3 2.56(3Η, s), 4.37(2Η, m ),5.43(2Η, s), 6.36(1Η, d, J^.OHz), 7.25(1H, dd, J-1.5 and 8.0Hz), 7.6 5(1H, d, J-l.SHz)，7.75(1H, d, J=8.4Hz), 7.94(1H，s), 8.00(1H, dd, J=1.4 and 8.4Hz)〇 (第二工程） <6-羧基-1-(4-第三-丁基硫-2-氯苄基）-2-甲基苯並咪 唑之製造> 依製造例5之方法，由1-(4-第三-丁基硫-2-氯苄 基）-6-(乙氧基羰）-2-甲基笨並咪唑（0.500g)來合成標題化 合物（0.356g)。 [化合物之物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ppm) : L21(9H, s), 2.5K3H, s), 5.65(2H, s)； 6.56(1H 85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <請先閲讀背面之注項再填寫本頁) -J^ir--fi — 訂·---HI J ' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印數 453999 B7____________ 五、發明說明（83) \ ,d, J=8.0Hz), 7.36(1H, dd, J=1.6 and 8.0Hz), 7.62(1H, d, J-1.6Hz)s ?·63 (1H, d, J=8.4Hz), 7.79(1H, d, J=8.4Hz), 7.97(1H, s), 12.7(1H, brs)〇 • 實施例48. < l-(4_第三-丁基硫-2-氯节基）-2-甲基- 6-(1-戊競《橫 醯氨基甲醯）苯並咪唑（60)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例26中之羧酸及1-戊烷磺胺得到目的之笨並咪唑（60)。 [化合物（60)之物性] 'H-NMR(DMS0-d6, δ ppm) : 0.80(3H, t, J=7.2Hz), 1.21-1.29(11H, m), 1.34( 2H, m)5 1.67(2H, m), 2.49(3H, s), 3.49(2H, m), 5.62(2H, s), 6.46(1H, d, J=8.0Hz), 7.36(1H, d, J=8.0Hz), 7.64(1H, s), 7.68(1H, d, J=8.5Hz), 7.80( ：1H, d, J=8.5Hz), 8.12(1Η, s), 11.84(1^ brs)〇 丨 mp : 163-165°C。 實施例49. < l-(4-第三-丁基硫_2-氣苄基）苄基）—2·甲基_6_((4_甲 苯）續醢氨基甲醯）苯並啼嗓（61)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例26中之羧酸及（4-甲苯）續胺得到目的之苯並畴嗤（61)。 [化合物（61)之物性] 'H-NMRiDMSO-dB, δ ppm) : 1.2i(9H, s)} 2.37(3H, s), 2.46(3H, s), 5.61(2H ,s), 6.44(1H, d, J=7.9Hz), 7.35(1H, d, J=7.9Hz), 7.40(2H, d, J=8.1Hz), 7.61-7.67(2H, m), 7.71(1H, d), 7.85(2H, d, J"8.3Hz), 8.05(1H, s), 12.3(1 H, brs)〇 mp : 208.5-210.5°C。 • · . · · - · 86 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） --------!^i--------訂 —------線 .,/1'- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 53 9 9 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（84 ) 製造例27: (第一工程） < 4_(乙醯胺基）-3-((2-氣-4-(苯氧基曱基）苄基）胺基） 苯曱酸乙基之製造> 依製造例1之方法’由4-(乙醯胺基）_3·胺基笨甲酸 乙基（0.80g)、氯化2-氣-4-(笨氧基甲基）苄基（0.96g)、碳 酸鈉（〇.47g) ’及碘化鈉（〇.3〇g)，得到標題化合物（1.63g)。 此物直接用於下一步工輕。 (第二工程） < 1-(2-氣-4-(笨氧基甲基;)苄基;乙氧基羰）_2_甲基 苯並咪唑之製造> 依製造例3之方法，由4-(乙醯胺基）-3-((2-氯-4-(苯 氧基甲基）〒基）胺基）苯甲酸乙基（1.63g)來合成標題化合 物。此物直接用於下一步工程。 (第三工程） < 6-叛基-1-(2-氣-4-(苯氧基曱基）节基）_2_甲基苯並 咪吨之製造> 依製造例5之方法，以上述方法所得之1_(2_氣_4_(苯 氧基甲基）卞基）-6-(乙氧基幾）-2-甲基苯並咪》坐來合成標 題化合物（〇.78g)。 [化合物之物性] lH-NMR(DMS0-d6, 6 ppm) : 2.52(3H, s), 5.07(2H, s), 5.61(2H, s), 6.56(1H ,d5 J=7.8Hz), 6.92(1H, t, J=7.1Hz), 6.97(2H, d, J=7.5Hz)3 7.27(3H, m), 7.62(2H, s), 7.79(1H, d, J^.OHz), 7.95(1Η, s)〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 x 297公釐） ------------'衣---------訂---------線 1_·ί . /[\ , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 453 999 A7 B7 五、發明說明（85) \ 實施例50. < 1-(2-氯-4-(苯氧基甲基）苄基）-2·甲基戊烷磺 醯氨基甲醯）笨並咪唑（62)之合成> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依與實施例1相同方法，由製造例27中之羧酸及1· 戊烧續胺得到目的之苯並咪β坐（62)。 [化合物（62)之物性] 'Η-腿(DMSG-d6，<5ppm) : G.80(3H，t，<H2Hz)，1·24(2Η, m)，1.34(2H，m), 1.66(2Η, m), 2.49(3Η} s), 3.48(2Η, t, J=7.7Hz), 5.07(2H, s), 5.59(2H, s ),6.46{1H, d, J=8.0Hz), 6.92(1H, t, J=7.7Hz), 6.97(2H, d, J=8.5Hz), 7.2 7(3H, m), 7.64(1Η, s), 7.67(1H, d, J=8.4Hz), 7.79(aH, d, J=8.4Hz)} 8.10( ：1H, s), 11.86(1Η, brs)〇 即：169-173°C0 實施例51. < 1-(2-氯-4-(苯氧基曱基）苄基）-2-曱基-6-((4-曱苯） 磺醯氨基甲醯）苯並咪唑（63)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例27中之羧酸及（4_ 甲苯）磺胺得到目的之苯並咪唑（63)。 [化合物（63)之物性] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印拔 'H-NMRiDMSO-dG, 6ppm) : 2.37(3H, s), 2.47(3H, s), 5.07(2Ha s), 5.58(2H, s), 6.43(1H, d, J=7.8Hz), 6.93(1H, t, J=7.3Hz), 6.97(2H, d, J=7.9Hz)5 7 .27{3H, m), 7.39(2H, d, J=7.7Hz), 7.63(2H, m), 7.7K1H, d, J=8.5Hz), 7.8 5(2H, d, J=7.5Hz), 8.04(1H, s), 12.31UH, brs)〇 mp : 161-165"C〇 製造例28: 88 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 53 99 9 A7 _________ B7 五、發明說明（86 ) (第一工程） < 4-(乙醯胺基）-3-((2-氣-4-(環己羥基曱基）苄基）胺 基）苯甲酸乙基之製造> 依製造例1之方法，由4-(乙醯胺基）-3-胺基苯曱酸 乙基（0.89g)、氣化2-氣-4-(環己羥基甲基）节基（i.〇9g)、 碳酸鈉（〇,51g) ’及碘化鈉（〇.3〇g)，得到標題化合物 (1.94g)。此物直接用於下一步工程。 (第二工程） < 1-(2-氣-4-(環己羥基甲基）苄基)_6_(乙氧基羰)_2_曱 基笨並咪唑之製造> 依製造例3之方法，由4-(乙醯胺基）-3-((2-氯-4-(環 己羥基曱基）苄基）胺基）苯甲酸乙基（1.94g)來合成標題化 合物。此物直接用於下一步工程。 (第三工程） < 6-羧基-1-(2-氣-4-(環己羥基甲基）苄基）-2-甲基笨 並咪也之製造> 依製造例5之方法，以上述方法所得之1_(2_氯_4-(環 己羥基曱基）苄基）-6-(乙氧基羰）-2-甲基苯並咪唑來合成 標題化合物（1.13g)。 [化合物之物性] H-NMR(DMS0-d6, (5 ppm) : 1.17-1.24(5H, m), 1.44(1H, m), 1.62(2H, m), 1.· 81(2H, m), 2.50(3H, s), 4.44(2H, s), 4.55(1H, m), 5.58(2H, s), 6.52(1H, d, J^.7Hz), 7.15(1H, d, J^S.OHz), 7.45(1H, s), 7.60(1H, d, J=8.3Hz), 7. 78(1H, d, J=8.4Hz), 7.92(1Η, s)0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） — — — — — — — — — — —L 装· — I I f I — — 訂· III I--I I r /^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 453999 A7 B7 五、發明說明（87 ) 實施例52. (請先閲讀背面之注音¥項再填寫本頁) < 1-(2-氣-4-(環己羥基曱基）节基）_2_甲基_6-(1-戊燒 績醯氨基甲酿）苯並咪唑（62)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例28中之羧酸及1-戊说礦胺得到目的之苯並u米唾（64)。 [化合物（64)之物性]
'H-MKDMSO-dG, <!>ppm) : 0.80(3H, t, J=7.2Hz), 1.15-1.3〇(7H> 1-34(2H ,m), 1.45(1H, m), 1.66(4H, m), 1.81(2H, m)3 2.49(3H, s), 3.48(2Ha t, J= 7.7Hz), 4.45{2H, s), 4.56(1H, d, J=4.6Hz), 5.57(2H, s), 6.43(1H3 d, J=8. 0Hz), 7.16(1H, d, J=7.5Hz), 7.48(1H, s), 7.67(1Η, d, J=8.4Hz), 7.79(1H, d, J=8.8Hz), 8.09(1H, s)， 11.87(1H， brs)。 mp : 129-133°C。 實施例53. < 1-(2-氯-4-(環己羥基甲基）苄基)_2_甲基-6-((4-甲笨） 續醯氨基甲醯）苯並咪峻（63)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例28中之羧酸及（4_ 甲苯）績胺得到目的之苯並咪嗤（65)。 [化合物（65)之物性] 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 •H-NMRiDKSO-de, tfppm) : 1.17-1.24(5H, m), 1.46(1H, m), 1.63(2Η, m), 1.8 2(2Η5 πι), 2.37(3Η, s), 2.47(3Η, s), 4.45(2Η, s), 4.56(1Η, d, J=7.1Hz), 5 .56(2Η, s), 6.4K1H, d, J=7.7Hz), 7.15(1H, d, J=8.0Hz), 7.40(2H, d, J=7. 8Hz), 7.47(1H, s), 7.63(1H, d, J=8.5Hz), 7.71(1H, d, J=8.4Hz), 7.85(2H, d，J=7,7Hz), 8.04UH, s), 12.29UH，brs)。 mp : 143-15rC。 90 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 453 999 _B7____ 五、發明說明（、 實施例54. < 1-(2-氣-4-苯苄基）-2-甲基-6-(n-戊基胺基磺醯）氨 基甲醯）苯並咪唑（66)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例18中之羧酸及 N-(正戊基）磺胺得到目的之苯並咪唑（66)。 [化合物（66)之物性] 'H-NMRiDMSO-de, 6 ppm) : 0.73{3H, t, J=6.8Hz), 1.09-1.EK4H, m), 1.36-1 -42(2Η, m), Z.53(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.4Hz), 5.63(2H, s), 6.51{1H, d, J=8.EHz), 7.38(1Η, t, J=7.4Hz), 7.45(2H, t, J=7.5Hz), 7.53(1H, d, J=8.1H z), 7.62-7.70(4H, m), 7.79(1H3 d, J-8.4Hz), 7.85(1H, s), 8.12UH, s), 11 •58(1H, brs)0 mp : 193.5-195.2°C。 實施例55. < l-(2,4-二氯苄基）-2-甲基-6-(((4-曱苯）胺基磺醯）氨 基曱醯）笨並咪唑（67)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例18中之羧酸及 N-(4-甲苯)續胺得到目的之苯並咪吐（67)。 [化合物（67)之物性] 'H-NMRiDMSO-dG, δ ppm) : 2.16(3H, s), 2.47(3H, s)3 5.53(2H, s)3 6.43(1H 3 d, J=8.4Hz), 7.0K2H, d, J=8.4Hz), 7.06(2H, d, J=8.4Hz), 7.30(1H, dd, J=8.3 及^ 2·0ΗζΚ 7*61(1H, d, J=8.4Hz>, 7.69(1H, d, J=8.6Hz)， 7_75(1H， d, J=2.0Hz), 7.96(1H, s), 10.30(1Η, brs), 11.82(1H, brs)〇 mp : 190-191eC。. 實施例56. 91 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） ___________I ^----rill ----^ r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝 453 9 9 9 A7 B7 五、發明說明（89) < 1-(2-氣-4-笨苄基）_2_甲基甲笨）胺基磺醯） 氨基曱醯）笨並哺唾（68)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例18中之羧酸及 Ν-(4-甲苯）績胺得到目的之苯並咪唾（68)。 [化合物（68)之物性] •H-NMRiDMSO-de, 6 ppm) : 2.10(3H, s), 2.49(3H, s)3 5.60(2H3 s), 6.49(1H a d, J=8.0Hz), 6.99{EH, d, J=8.4Hz), 7.05(EH, d, J=8.4Hz), 7.38(2H, t, J =7.4Hz), 7.45(1H, t，J=7.4Hz)，7.52(1H, dd, J=8*l 及2.2Hz)，7.65(3H, m)，7.70(1H, dd, J=8.5 及莎 1.4Hz)，7.86(1H, d，J=1.8Hz)a 8.01(1H，s), 1 0.31(1H, brs), 11.85(1H, brs)〇 nip : 182.5-183·5°C。 製造例29: < 6-缓基-1 -(2-氣-4-蛾卞基）-2-甲基苯並球唾之製造 > 依製造例5之方法，由1-(2-氯-4-碘化苄基）-6-(乙氧 基羰）-2-甲基苯並咪唑來得到標題之化合物（〇.86g) [化合物之物性] 'H-NMR{DMS0-d6, δ ppm) : 2.50(3H, s), 5.57(2H, s), 6.28(1H, d, J=6.3Hz) ,7.59(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.63(1H, d} J=8.4Hz), 7.80(1H, dd, J-8. 4 and 1.5Hz), 7.93(1Η5 d, J=1.6Hz), 7.96(1H, d, J=1.3Hz), 12.70(1HS brs) o 實施例57. < 1-(2-氯-4-破节基）-2~甲基-6-(1-戊烧續酿氨基甲酿） 笨並咪唑（69)之合成> 92 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） ------------^------ - 訂 ------線-^ (請先閱讀背面之注音¥項再填寫本頁) 453 9 9 g 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（90) \ 依與實施例1相同方法，由製造例29中之幾酸及1 _ 戊烧績胺得到目的之苯並味唾（69)。 [化合物（69)之物性] 'H-NME(DMS0-d6, δ ppm) : 0.80(3H, t5 J=7.4Hz), 1.21-1.30(2H, m), 1.31-1 .39(2H, m), 1.63-1.7K2H, m), 2.48(3H, s), 3.49(2H, t, J=7.7Hz), 5.54(2H 5 s), 6.18(1H, d, J=8.2Hz), 7.59(1H, d, J=8.3Hz), 7.67(1H, d, J=8.4Hz), 7.79(1H, d, J=8,4Hz), 7,95(1H, s), 8.08(1H, s), 11.88(1H, brs)〇 mp : 226-228.5·0：。 實施例58. < 1-(2-氯-4-碘苄基）-2-甲基-6-((4-曱苯）磺醯氨基甲 醯）苯並咪唑（70)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例29中之羧酸及（4-曱苯）石黃胺得到目的之苯並味吐（70)。 [化合物（70)之物性] • . ’H-NKRiDMSO-dG， ¢5 ppm) : 2.38(3H, s)， 2.46(3H， s)， 5.52(2H, s)， 6.15(1H ，d，J=8.2Hz), 7.40UH, d，J=8.2Hz)，7_57(1H, dd，J=8.2 及1.5Hz)，7.6 2(1H, d，J=8.5Hz), *7.70(m，dd，J=8.5 及1.5Hz)，7.85(2H，da J=8.3Hz), 7.94(1H3 d, J=1.7Hz), 8.03(1HS s), 12.34(1H, brs )〇 'mp : 226-228.5°C。 製造例30: (第一工程） < 4-(己酿胺基）-3-((2-氣-4-乙氧基卞基）胺基）本甲酸 乙基之製造> 依製璋例1之方法，由4-(乙醯胺基）-3-胺基苯甲酸 93 本紙張尺度適用中賴家標準（CNS)A4規格（21Q X 297公6 --------------------1 訂--------線 :,ί、、. <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 453 999 A7 B7 五、發明說明（91) 乙基（1.12g)、氣化2-氯-4-乙氧基〒基（〇,96g)、碳酸納 (0.80g) ’及碘化鈉（0.38g)，得到標題化合物（1 34g)。此 物直接用於下一步工程。 (第二工程） < 1-(2-氣-4-(乙氧基节基）-6-(乙氧基羰）_2_曱基苯並 咪唑之製造> 依製造例3之方法’由4-(乙酿胺基）-3-((2-氣-4-乙 氧基T基）胺基）笨甲酸乙基（1.34g)來合成標題化合物。 此物直接用於下一步工程。 (第三工程） < 6-緩基-1-(2-氣-4-乙氧基节基）-2-曱基苯並味峻之 製造> ， 依製造例5之方法，以上述方法所得之〖—(2-氣-4-(乙 氧基T基)-6-(乙氧基羰）-2-甲基笨並咪唑來合成標題化合 物（〇.91g) 〇 [化合物之物性] 'H-NMKDMSO-de, δ ppm) : 1.27(3Ha t, J^.9Hz), 2.49(3H, s), 3.99(2HS q, J=6.9Hz), 5.52(2H, s), 6.56(1H, d, J^.4Hz), 6.81(1H, d, J=6.8Hz), 7.09 (1H, d, J^.OHz), 7.66(1H, brs), 7.78(1H, brs), 7.99(1H, brs), 12.69(1H, brs)〇 實施例59. < 1”(2 -氣-4-乙氧基卞基）-2-甲基- 6-(1-戊烧續酿氨基 曱醯）苯並咪唑（71)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例30中之羧酸及1- 94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 i!·*---- 訂 ------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 453 9 9 9 A7 B7 五、發明說明（9¾ \ 戊烷磺胺得到目的之苯並咪唑（71)。 [化合物（71)之物性] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'H-NMRiDMSO-de, <5ppin) : 0.81(3H, t3 J=7.3Hz), 1.27(5Η, m)3 1.35(2Ha m), 1.67(2H, in), 2.49(3H, s), 3.49(2H, t5 J=7.6Hz), 3.99(2H, q, J=6.9Hz), 5 ：.51(2H, s), 6.46(1H, d, J=8.6Hz), 6.80(1H, d, J=8.6Hz), 7.11(1H, d, J=l. 3Hz), 7.68(1H, brs), 7.79(1H, d, J=6.4Hz), 8.12(1H, s), 11.89(1H, brs)〇 即：190-191°C。 實施例60. < 1-(2-氯-4-乙氧基苄基）-2-甲基-6-((4-甲苯）磺醯氨 基曱醯）苯並咪唑（72)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例30中之羧酸及（4-曱苯）磺胺得到目的之苯並咪唑（72)。 [化合物（72)之物性] W-NMiDMSO-dS，（5卯m) : 1.27(3H，t，J=6.8Hz)，2_37(3H，s)，2.46(3H，s)， 3.99(EH, q, J=6.8Hz)3 5.50(2H, s), 6.42(1H, ds J=8.4Hz), 6.79(1H, d, J= 7.9Hz), 7.10(1H, s), 7.40(2H, d, J=7.9Hz), 7.71(2H, brs), 7.85{2H, d, J= 7.9Hz), 8.15(1H， brs)。 mp : 254-256°C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製造例31: (第一工程） < 4-(乙醯胺基）-3-((2-氯-4-(甲氧基羰）苄基）胺基）苯 甲酸乙基之製造> 依製造例1之方法，由4-(乙醯胺基）-3-胺基苯甲酸 乙基（4.44g)、溴化2-氯-4-(甲氧基羰）苄基（6.85g)、碳酸 95 本紙張尺度適用中國國家標準（cNS)A4規格（210 X 297公爱〉 999 A7 B7 五、發明說明（93) 卸（5.5g)，來合成標題化合物（5.00g)。 [化合物之物性] Ή-ΝΜΕ(0ϋ01}, <5 ppm) : 1.34(3H, t, J-7.0Hz), 2.24(3H, s), 3.91(3H, s), 4 .31(2H, q, J^.OHz), 4.45-4.53(3H, m), 7.36(2H, brs), 7.45(2H, t, J^7.1H z), 7.5K1H, d, J^8.3Hz), 7.87(1H, d, J^.OHz), 8.07(1H, s)〇 (第二工程） < 1-(2-氣-4-(曱氧基羰）T基)-6-(乙氧基羰）-2-曱基苯 並咪D坐之製造> 依製造例3之方法，由4-(乙醯胺基）-3-((2-氯-4-(甲 氧基羰）苄基）胺基）苯曱酸乙基（5.00g)來合成標題化合物 (2_40g)。 [化合物之物性] lH-NHE(CDCh, (5 卯瓜）：1.38(3H，t，J4.1HZ), 2·57(3Η，s)，3.91(3H, s)，4 .37(2H, q, J^.lHz), 5.48(2H, s), 6.46(1H, d, J^8.1Hz), 7.75(1H, dd} J=8 ： .1 and 1.4Hz), 7.77(1H, dd, J=8.6Hz), 7.91(1H5 s), 8.01(1H, dd, J^8.4an： d 1.2Hz), 8.14(1Η, d, J4.6Hz)〇 (第三工程） < 6-羧基-1-(2-氣-4-羧基T基）-2-甲基苯並咪唑之製 造> 依製造例5之方法，由1-(2-氣-4-羧基〒基-6-(乙氧 基羰）-2-曱基苯並咪唑來合成標題化合物（0.36g)。 [化合物之物性] 'H-NMRCDMSO-dG, ppm) : 2.51(3H, s), 5.69(2H, s), 6.59(1H, d, J=8.1Hz) ,7.65(1H, d, J^8.4Hz), 7.76(1H, d, J=8.1Hz), 7.80(1H, d, J=e.4Hz), 7.98 (1H, s), 7.99(1H, s), 13.02(2H, brs)〇 96 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装---------訂------—線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 aod y99 經 濟 部 智 慧 財 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（9劣 實施例61. < 1-0氣-4-(1-戊烷磺醯氨基曱醯）〒基）_2·甲基-6_ (1-戊烷續醯氨基甲醢）苯並咪唑（713之合成〉 依與實施例1相同方法，由製造例31中之羧酸及1-戊烷磺胺得到目的之笨並咪唑（73)。 [化合物（73)之物性] H-MUDMSO-dG，<5ppm) : 0.77-0.86(6H，m), 1.2(M.39(8H, m)，1.63-1·70(4 Η, m), Ζ.49(3Η, s), 3.43-3.52(4Η, m), 5.67(2Η, s), 6.54(1Η, d, J=7.9Hz),' 7.70(1Η, d, J=8Anz), 7.75(H, d, J=8.1Hz), 7.8K1H, d, J=8.5Hz), 8.10(1 H, s), 8.12(1H, s), 11.95(1H> brs)〇 nip : 254-255°C。 ，，— 實施例62. < 1 -(4-漠-2-氯卞基）-2-甲基-6-((4-甲苯）石黃酿氨基曱 醯）苯並咪唑（74)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例19中之羧酸及卜 戊烷磺胺得到目的之苯並咪唑（74)。 [化合物（74)之物性] ，H-iiMR(DMS0-d6，d ppm) : 0.82(3H，J=7.2Hz), 1.22-1.29UH，m), 1.3卜1
.39(2H, m), 1.62-1.70(2H, m), 2.50(3H, s), 3.50(2H, t, J=7.7Hz), 5.57(2H ,s), 6.37(1H, d,J=8.4Hz), 7.45(1H, dd, J=8.4 and 2.0Hz), 7.68(1H, d, J =8.5Hz), 7.80(1H, dd, J=8.4 and 1.5Hz), 7.87(1H, d, J=2.0Hz), δ.ΙΟίΙΗ, d ,J=1.3Hz), 11.86(1Η, brs) mp : E22-223°C〇 實施例63. 97 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ----------------- I--訂---------線 :,1.. c (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 4 53 9 9 9 B7___ 五、發明說明（95) . < 1-(2-氯-4-(三氟甲基）〒基）-2-甲基-6-((4-甲苯）磺 醯氨基甲醯）苯並咪唑（75)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例13中之6-叛基-1-(2-氯-4-(三氟曱基）节基）-2_甲基苯並咪唑（I75mg)及（4-曱苯）磺胺（121mg)得到目的之1，(2_氯-4-(三氟曱基）苄 基）-2-甲基-6-((4-甲苯）罐醯氨基曱醯）苯並味峻 (75) (186mg)之白色結晶。 [化合物（75)之物性] ；'H-NMRiCDCl,) : 2.42(3H, s), 2.56(3H, s), 5.44(2H, s), 6.40(1H, d, J=8Hz)' ,7.28-7.33(3H, m), 7.70-7.80(4H, m), 7.98(2H, d, J=18Hz)
Mass(ESI): m/z 420(M-H)〇 實施例64. < 1-(2-氯-4-(三氟甲基）苄基）-2-甲基-6-((4-苯乙烯） 磺醯氨基甲醯）苯並咪唑（76)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例13中之6-羧基-1 -(2-氣-4-(三氟甲基）卞基）-2-甲基苯並ϋ米唾（175mg)及（4_ 曱苯）磺胺（121mg)得到目的之1-(2-氯-4-(三氟曱基）苄 基）-2-甲基-6-((4-苯乙烯）磺醯氨基曱醯）笨並咪唑 (76) (190mg)之白色結晶。 [化合物（76)之物性] Ή-NMIUCDCL·) : 2.56(3H, sh 5.42(2H, s)，5·45(1Η，d，J=10Hz)，5.89(1H，d ,J=16Hz), 6.38(1H, d, J=8Hz), 6.74UH, dd, J=16,l〇Hz), 7.Z9(1H, d, J=8H z)a 7.53(2H, d, J=8Hz), 7.66-7.79(5H, ra), 8.05(2Ha s, J=8Hz)
Mass(ESI): m/z 532(M-H)。 98 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---I I------ - -襄----f! — 訂---- - --線" -ί " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^53 999 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（96) 、 製造例32: (第一工程） <(R)-3-羥基-1-(對曱苯磺醯羥基）丁烷之製造> (R)-l，3-丁二醯（86.0g)中加入烴啶（100ml)，在氮氣 環境下冷卻到-25°C。此時，在-20〜-10°C之範圍之内徐 徐滴入對曱苯磺醯氯（200g)之烴啶（200ml)溶液，在-20〜 -l〇°C的範圍之下，攪拌1小時之後，加入少量水停止反 應。接著加甲笨與水進行抽出。有機層以水洗淨，硫酸 鈉乾燥後，減壓濃縮得（R)-3-羥基-1-(對甲苯磺醯羥基）丁 烧之淡褐色油。此油不需精製，直接用於下一個工程。 (第二工程） <(R)-2-曱基-氧雜環丁烷之製造> 氫氧化鉀（180g)及水（18.0g)之混合物以50°C加熱， 將氫氧化鉀溶融。此時滴入3-羥基-1-(對曱笨磺醯羥基） 丁烷（2〇9g)。反應所餾出之液體以常壓蒸餾收集。所得 之淡褐色液體經一夜靜置，將取其上層。此時以氫氧化 鉀來乾燥，常壓蒸餾得到（R)-2-曱基·氧雜環丁烷之 (16.6g)。此油狀物直接用於下一步工程。 (第三工程） < (R)-N-第三-丁基-4-羧基小戊烷磺胺之製造〉 在氮氣環境下，N-第三-丁基曱烷磺胺（I5.1g)之四氫 呋喃（100ml)溶液中，-50〜-2(TC的範圍内，在1小時内 慢慢滴入2.0M鋰•二異丙醯胺之庚烷/四氫呋喃/乙苯溶 液（100ml)。又於0°C下攪拌1小時後冷卻到-50T：，滴入 99 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） ----! — 1!' 裝!.<-!訂！！-線—- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 453 999 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明說明（97) (R)-l-曱氧基雜環丁烷（8.51g)。於室溫下攪拌5日後， 加入水及乙酸乙酯進行抽出。有機層在水洗後，以硫酸 鈉乾燥，減壓濃縮。殘渣以矽膠柱色層分離（溶離液，己 烷/乙酸乙酯=1/2)來進行精製得到（R)-N-第三-丁基_4_缓 基-1-戍烷磺胺之固體粗生成物（6_6g)。此固體加氣仿溶 解後，減壓濃縮所得殘渣加入乙醚使其結晶化。結b曰曰過 濾減壓乾燥後，得到白色結晶之（R)-N-第三-丁基_4_緩基 -1-戊烷磺胺（3.39g)。 [化合物之物性] 'H-NMRiCDCli, δ ppm) : 1.22(3H, d, J^.lHz), 1.38(9H, s), 1.53-1.63(3H} m), 1.85-2.02(2H, m), 3.09(2H, t, J-7.8Hz), 3.80-3.87(lH, m), 4.10(1H, b rs)。 (第四工程） < (R)-N-第三-丁基-4-苯甲酸基羥基-1-戊烷磺胺之製 造> 依製造例16之第六工程同樣之方法，由（R)-N-第三 -丁基-4-羧基-1-戊烷磺胺（1.50g)，苯曱酸（1.72g)，N，N’-羰二咪唑（2.29g)及氮雜雙環十一烯（0.92g)來得到黃色油 狀標題之化合物（2_35g)。 [化合物之物性] lH-NMR(CDCl}, δ ppm) :1.33(9H, s), 1.37(3Η, d3 J^6.3Hz), 1,77-2.02(4H, m ),3.03-3.13(2H, m), 4.02(1H, brs), 5.17-5.22(1H, m), 7.44(2H, t, J^7.8H z), 7.56(1H, t, J^7.4Hz), 8.03(2H, dd, J=1A and 8.3Hz)〇 光学純度：97_2?See(HPLC分析条：CHIRALPAKAD,八年廿>/工夕/—^=9/1，1 .Oml/jnin., 254nm, 40°C)〇 100 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -I------I----^ 裝 i!f---訂1!-線 1 ...~\ (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 453 999 經濟部智慧財產局員工消費合作社印栽 A7 B7 五、發明說明（9S) (第五工程） ' <(R)-4-苯甲酸羥基戊烷磺胺之製造> 依與製造例16之第七工程相同之方法，由队第 三-丁基-4-苯甲酸基羥基戊烷磺胺（215§)來得到黃色 油狀之標題化合物（1.62g) [化合物之物性] 'H-NMR(CDC1,, <5 ppm) :L38(3H, d) J=6.3Hz), 1,77-2.03(4H, ffi), 3.12-3.22( 2H, m), 4.68(2HS brs), 5.18-5.24(1Η, m), 7.44(2H, t, ^.9Ηζ), 7.56(1H, t, J^7.5Hz), 8.03(2H, dd, J4.4 and 8.0Hz)〇 (第六工程） < (R)-6-((4-笨曱酸基·；[_戊院）績醯氨基甲醯 一亂卞基）-2-曱基苯並味唾鈉鹽之製造> 由製造例14中所得之6_鲮基“-^仁二氯苄基)_2_甲 基笨並咪唑（i.28g) ’ Ν,Ν，-羰二哞唑（0_84g)中，加入N,N_ 二曱基甲醯胺，在室溫下約攪拌3〇分鐘。接著加入氮雜 雙環十一烯（〇.78g)、（R)斗苯曱酸羥基小戊烷磺胺 (1.40g)，在8(TC下攪拌15小時。濃縮後，加入乙醇（15ml) 及水（7.5ml)，以稀鹽酸調至pH5後，用乙酸乙酯抽出。 有機層加入碳酸氫鈉水溶液，攪拌。室溫下約經〖小時 授拌後’過遽所析出之結晶，以水及乙酸乙酯洗淨後， 減壓乾燥，得到淡乳白色之（r)_6_((4_笨曱酸基_丨_戊烷） 磺醯氨基甲醯）-1-(2,4-二氣苄基）_2_曱基苯並咪唑鈉鹽 (1.82g)。 [化合物之物性] 101 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2i〇 x 297公爱） ------------，裝----------訂---------線 'C ’ <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 453 999 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（99) 、 'H-NMR(DMS0-d6, 6 ppm) : 1.24(3H, d, J-6.8Hz), 1.48-1.75(4Η, m), 2.47(3 H, s), 3.07(2H, t, J=7.8Hz), 5.00-5.08(lH, m), 5.51(2H, s), 7.42-7.47(3H ,m), 7.6K1H, t, J^7.4Hz), 7.71(1H, d, J-2.2Hz), 7.8l-7.85(2H, m), 7.89 (2H, dd, 3=1.2 and 8.1Hz)〇 實施例65. < (R)-1-(2,4-二氯节基）-6-((4-經基-1-戊烧）項酿氨基 甲醯)-2-曱基苯並咪唑（77)之製造> 由製造例32中所得（R)-6-((4-苯曱酸基_1_戍烷)磺醯 氨基曱醯）-1-(2,4-二氯卞基）-2-甲基笨並ρ米嗤納鹽 (1.70g)，加入氫氧化納（〇.335g)及水（15ml)、乙醇（i〇mi)， 在7〇°C下攪拌3小時》反應液冷卻至室溫後，以鹽酸調 整到pH5。析出之結晶過濾後以乙醇與水之混合液（1:1， 8ml)來洗淨，約80°C下減壓乾燥得白色之粗結晶（l.〇6g)。 此粗結晶加丙酮（20ml)溶解後，加乙醚（20ml)並暫時授 拌。析出之結晶過濾後，接著乙醚洗淨。減壓乾燥得到 (R)-1-(2,4-二氯苄基）-6-((4-羥基-1-戊烷）磺醯氨基甲醯）-2-甲基苯並咪唑（〇.76g，56%)。此結晶（168g)接著以丙酮 及水之混合液（9:1，4ml))在油浴中60。(：下溶解之，再緩 緩地滴入水（10ml)令其析出結晶《徐徐地邊冷卻到室溫 邊攪拌1.5小時。析出之結晶過濾，乾燥後得到白色結 B3之（R)_ 一氣卞基）-6-((4-經基-1-戍烧）續酿氣基甲 酸）-2~甲基苯並味嗤（144mg)。 [化合物（77)之物性] 102 本紙張尺度適用中關家標準<CNS)A4規格（21G X 297公釐) ' (請先閱讀背面之注音¥項再填寫本頁) ，裝！ -----訂--------線 A7 453 999 B7____ 五、發明說明（100) 、 !H-NMR(DMSO-d6, 6 ppm) :1.00(3H, d, J^6.1Hz), i.35-i.48(2H, m), 1.65-1, 85(2H, m), 2.49(3H, s), 3.51(2H, t, 3.56(iH, m), 4.44(1HS brs) (請先閲讀背面之注音華項再填寫本頁) 5 5.59(2H, s), 6.44(1Η, d, J=8.4Hz), 7.33{1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.69 (lHa d, J^8.5Hz), 7.76(1H, d, J=2.1Hz), 7.81(1H, dd, J=S.4 and 1.5Hz), 8 .11(1H, d, J=1.5Hz), U.86(1H, brs). IR(Nujol) : 1682cml„ mp : 194.6-194.9°C〇 光學純度:97.9%ee(保持時間：23.3分，高速液相層析 柱:CHIR磺醯氨基甲醯LCELOD 250mmx 4.6mm<|)，充填 劑粒柱：20 ym，溶離液：己焼^乙醇./甲醇/三氟i醋酸 =85/10/5/0_1，流速：1.0ml/分，柱溫度：室溫）。 製造例33: (第一工程） < (S)-3-羥基-1-(對曱苯磺醯羥基）丁烷之製造> 與製造例32之第一工程相同之方法，（S)-l,3-丁二 醇（30.0g)及對曱苯磺醯氯（69.8g)來得到淡褐色之油狀標 題化合物（77·5g)。此油狀物直接用於下一步工程。 (第二工程） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 <(S)-2-甲基氧雜環丁烷之製造> 依與製造例32之第二工程相同之方法，氫氧化鉀 (74.7g)、水（7.0g)及（S)-3-羥基-1-(對甲苯磺醯羥基）丁烷 (75.3g)來得到無色透明之標題化合物無色液體（5.28g)。 [化合物之物性] lH-NMR(CDCL·, <5 ppm) :1.42(3H, d3 J^.lHz), 2.28-2.37(lH5 m), 2.67-2.73( 1H, m), 4.47-4.54(1Η, m), 4.60-4.67(1H, m), 4.96-5.04(lH, m)〇 103 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 453 999 A7 B7 五、發明說明¢01 ) 、 (第三工程） <(S)-N-第三-丁基_4_羧基-1-戊烷磺胺之製造> (請先閱讀背面之注音¥項再填寫本頁) 依與製造例32之第三工程相同之方法，由N-第三-丁基曱烷磺胺（9.86g)、2.0M鋰•二異丙醯胺之庚烷/四 氫呋喃/乙苯溶液（65πύ)及（S)-l-甲基氧雜環丁烷（4.54g)來 得到白色結晶之標題化合物（1.98g)。 [化合物之物性] •H-NMlUCDCh，ό 卯m) ·Λ·22(3Η, d, J彳-3Hz)，1，37(9H，s)，1·54-1.62(2Η，m ),1.64-1.73(1Η, brs), 1.85-2.02(2Η, m), 3.08(2Η, t, J^.7Hz), 3.80-3.87 (1H, b), 4.32(1H, brs)〇 (第四工程） <(S)-N-第三-丁基-4-苯甲酸基羥基小戊烷磺胺之製 造> 依製造例32之第四工程同樣之方法，由（S)-N-第三-丁基_4-羧基-1-戊烷磺胺（l,50g)，苯甲酸（1.72g)，N，N，-羰二咪唑（2.29g)及氮雜雙環十一烯（2.15g)來得到黃色油 狀之粗生成物（2.29g)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 再將此加熱以第三-丁基甲醚（4ml)來溶解，之後加 入己烷（10ml)使其結晶，結晶經過濾後，以己烷洗淨， 乾燥而得到標題化合物（1.63g)。 [化合物之物性]
Ή-VMECCDCh, <5 ppia) :1.33(9H, s), 1.37(3H, d, J=6.2Ez), 1,77-2.01(4H, in )} 3.03-3. J2(2H, m), 4.06(1H, brs), 5.16-5.230H, m), 7.44(2H, t, J^7.6H z), 7.55UH，t，J=7.5H2>, 8.03(2H, dd, J=8.：L and 0·8Ηζ)。 104 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 53 9 9 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明¢02 ) 、 光學純度：99.6%ee(HPLC分析條件：CHIR磺醯氨基 曱醯LP磺醯氨基甲醯K磺醯氨基甲醯D，己烷/乙醇 =9/1，流速：l_0ml/分，254mn，40°C)。 (第五工程） <(S)-4-幕甲酸基輕基-1-戍烧續胺之製造> 依與製造例32之第五工程相同之方法，由（S)-N-第 三-丁基-4-苯甲酸基羥基-1-戊烷磺胺（2.15g)來得到黃色 油狀之標題化合物（1.28g) [化合物之物性] *H-NME(CDC135 δ ppm) :1.38(3H, d, J6.2Hz)a 1,78-2.06(4H, m), 3.13-3.24(2 H, m), 4.68(^H, brs)5 5.18-δ.Ζ4(1Η, m), 7.44(ΖΗ,-13 J^.9Ez)5 7.56(1H, t ,8.03(2H, dd, J^.8 and l,4Hz)〇 (第六工程） < (S)-6-((4-苯甲酸基-1-戊烷）磺醯氨基甲醯）-l-(2,4-二氣苄基)-2-曱基苯並咪唑之製造> 由製造例14中所得之1-(2,4-二氯苄基)-2-甲基苯並 咪唑（1.26g)，N，N’-羰二咪唑（0.80g)中，加入 N，N’-碳二 甲基甲醯胺，在室溫下約攪拌30分鐘。接著加入氮雜雙 環十一烯（〇.75g)、（S)-4-苯甲酸羥基-1-戊烷磺胺（1.28g)， 在90°C下攪拌14小時。濃縮後，加入乙醇（15ml)及水 (7.5ml)，以稀鹽酸調至pH5。室溫下約經1小時攪拌後， 過濾所析出之結晶，以水及乙醇之混合液（1/1)洗淨後， 減壓乾燥，得到白色結晶之（S)-6-((4-苯甲酸基-1-戊烷） 磺醯氨基甲醯)-1-(2,4-二氣τ基)-2-曱基苯並咪唑（1.91g)。 105 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------; 装---------訂---------線1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 453 999 A7 B7 五、發明說明¢03 ) 、 此化合物直接用於下一步工程。 實施例66. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) <(S)-l-(2,4-二氯T基）-6-((4-羥基-1-戊烷）磺醯氨基 曱醯）-2-曱基苯並咪唑（78)之製造> 由實施例65同樣方法，由製造例33中所得（S)-6-((4-笨甲酸基-1-戊烷）磺醯氨基曱醯）-1-(2,4-二氣〒基）-2-甲 基苯並咪唑（1.88g)，加入氫氧化鈉（0.391g)及水（10ml)、 乙醇（10ml)來得到粗結晶（1.01 g)。在701下，粗結晶（0.72g) 以甲醇（15ml)邊溶解邊攪拌，冷卻至室溫。析出之結晶 過濾後，減壓乾燥得白色之結晶（307mg)。此結晶以丙酮 與水混合溶液（9/1，8ml)於60°C下溶解，並緩緩地滴入 水（20ml)使結晶析出。一邊徐徐降至室溫，一邊攪拌2 小時。過ί慮析出之結晶’乾炼’得到白色結晶之（S)-1 -(2，4_ 二氯卞基）-6-((4 -輕基-1-戍燒）續酿乱基甲酿）-2-曱基苯並 咪峻（218mg)。 [化合物（78)之物性] 'H-Nlffi{DMS0-d63 <5 ppm) :1.00(3HS d3 J^.lHz), 1.35-1.47(2H3 m)3 1.65-1. 85(2H, m)5 2.49{3H, s), 3.50(2H, t, 3.56(1H, m), 4.43(1H, brs) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,5.59(2H, s), 6.44(1H, d, J=8.4Hz), T.32(1H3 dd3 J=8.4 and 2.0Hz), 7.68 (1H3 d, J=8.5Hz)3 7.T5C1H, d, J=2.0Hz), Τ.8ί(1Η, dd, J=8.4 and 1.0Hz), 8 .11(1H, s), U.85C1H, brs)〇 IRCNujoI) : ί682αη·;0 mp : 195.0-195.8°C。 光學純度:99.7%ee(保持時間：20.5分，高速液相層析 106 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 999 999 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明¢04 ) 、 柱:CHIR確酿氨基甲醯LCELOD 250mmx 4.6mm(|)，充填 劑粒柱：20 /z m，溶離液：己烷/乙醇/甲醇/三氟醋酸 =85/10/5/0.1，流速：1.0ml/分，柱溫度：室溫）。 製造例34: <光學活性之6-((2-苯曱酸基-1-戊烷）磺醯氨基甲 醯）-1-(2,4-二氯苄基）·2·曱基苯並咪唑之製造> 以製造例15中所得之6-((2-苯醯羥基-1-戍烷）磺醯 氨基曱醯）-1-(2,4-二氯苄基）-2-曱基苯並咪唑（580mg)做 乙醇（29ml)溶液，利用高速液相層析（柱CHIR磺醯氨基 曱醯LP磺醯氨基曱醯K磺醯氨基曱醯D 250mmx 4.，充填劑粒柱：20 # m，溶離液：己烧/乙醇/三氟醋 酸=50/50/0.1，流速：3.0ml/分，柱溫度：40°C，樣品注入 量：20mg/lmix 29回）來取得兩光學異構物。含有保持時 間較短之異構物部份（420ml)，濃縮至1/2體積左右，這 之中加入氯仿（200ml)及水（400ml)，邊攪拌邊加入飽和碳 酸氫銅水溶液（10ml)令水層之pH至7為止。接著加入1 規定之鹽酸(3ml)進行分層。有機層以水（200ml)洗淨，硫 酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到光學純度l〇〇%ee，光學活性 之6-((2-苯甲酸基-1-戊烷）磺醯氨基甲醯）-卜(2,4-二氯T 基）-2-曱基苯並味峻之短時間異構物（285mg，保持時 間：10.9分）。含保持時間較長之異構物的部份（800ml)亦 用同樣之操作，得到光學純度100%ee，光學活性之6-((2-苯曱酸基-1-戊烷）磺醯氨基曱醯）-1-(2,4-二氯〒基）-2-曱 基苯並咪唑之長時間異構物（273mg，保持時間：19.1分） 107 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------裝--訂 - ------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 453 999 A7 B7 五、發明說明（〇5 ) 此化合物直接用於下一步工程。 實施例67 <保持時間較長之光學活性1-(2,4_二氯〒基）_ 6-((2· 羥基-1-戊烷）磺醯氨基甲醯）-2-甲基笨並咪唑（79)之合成 > 由製造例34中所得到之具光學活性保持時間較短之 異構物6-((2·本甲酸基-1-戊燒）項酿氨基曱酿）_ι_(2,4_二 氯〒基)-2-甲基苯並咪唑(277mg)中加入曱醇（21111)及10〇/〇 氫氧化鈉水溶液（0.2ml) ’在室溫下攪拌9〇分鐘，之後再 加入10°/〇氫氧化鈉水溶液（〇..361111)，50。(：下加熱攪拌50 分鐘。又在室溫下放冷70分鐘後，加入1規定鹽酸 (1.4ml)，冰冷後濾取所析出之結晶，並以水（2ml)3回、 氣仿（lml)l回依次洗淨。結晶減壓乾燥後，以CHIR磺 醯氨基曱醯LP磺醯氨基甲醯K磺醯氨基甲醯D之分離 來得到具保持時間較長之光學活性1-(2,4-二氯〒基）-6-((2-羥基-1-戊烷）磺醯氨基甲醯）-2-甲基苯並咪唑 (143mg)。 [化合物（79)之物性] Ή-ΝΜ&(ϋΜ80~ά6,<5ρριη) : 0.81(3H, t, ί-26-1.46(4Η3 m), 2.49C3H, s), 3.49(1H, dd, J=14.4 and 4.1Hz), 3.59(1H, dd, J=14.4 ^ T.2Hz), 3.9 δίΙΗ, brs), 4.90(tH, brs), 5.57(2H5 s), 6.42(1H, d, 7.32(1H, d ,7.6Τ(1Η, d3 J=8.4Hz), 7.75(ίΕ, s), 8.79(m, d, J=8AHz), 8.0 9(1R, s), U.77(1K, brs)Q . up ; 1S3-ISS°C0 108 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----f! —訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 453999 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（106 ) 、 光學純度：100%ee(保持時間：22.3分，高速液相層析 柱:CHIR磺醯氨基甲醢LP磺醯氨基甲醯K磺醯氨基甲 醯D 250mmx 4.6ηπηφ，充填劑粒柱:20/z m，溶離液：己 燒/乙醇/曱醇/三氟酷酸=85/10/5/0.1，流速：1.0ml/分，柱 溫度：室溫）。 實施例68. <保持時間較短之光學活性1-(2,4-二氣T基）-6-((2-羥基-1-戍烷）磺醯氨基甲醯）-2-甲基笨並咪唑（80)之合成 > 依與實施例67同樣之方法，由製造例34中所得到 之具光學活性保持時間較長之異構物6-((2-笨甲酸基-1 -戊烷）磺醯氨基曱醯）-1-(2,4-二氯苄基）-2-甲基苯並咪唑 (260mg)，以CHIR磺醯氨基曱醯LP磺醯氨基曱醯K磺 醯氨基曱醯D之分離來得到具保持時間較短之光學活性 1-(2,4-二氯苄基）-6-((2-羥基-1-戊烷)磺醯氨基甲醯)-2-曱 基苯並咪嗤（136mg)。 [化合物（80)之物性] 'H-NMRiDMSO-de.^ppm) : 0.81(3H, t, J=7.2Hz), L26-1.46(4H, m), 2.49(3Η, s), 3.49(1H, dd, J=14.4 and 4.1Hz), 3.59(1H, dd, J=14.4 and 7.2Hz), 3.9 5(1H, brs), 4.90(1H, brs), 5.57(2H, s), 6.42(1H, d, J^.4Hz), 7.32(1H, d ,J=8.4Hz), 7.67(1H, d, J=e.4Hz), 7.75(1H, s), 8.79(1H, d, J=8.4Hz), 8.0 9(1H, s), U.77(1H, brs)〇 mp : 187-188°C。 光學純度：l〇〇%ee(保持時間：17.2分，高速液相層析 109 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - - ----— — — — 14 裝!---- - 訂------線 1 4 .ί: ,ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 453999 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（107 ) \ 柱:CHIR磺醯氨基甲醯LP磺醯氨基甲醯K磺醯氨基曱 酉10 25〇111111\4.6111111(|)，充填劍粒柱：20//111，溶離液：己 烷/乙醇/曱醇/三氟醋酸=85/10/5/0.1，流速：1.0ml/分，柱 溫度：室溫）。 製造例35 <光學活性之3-苯甲酸羥基-1-戊烷磺胺之製造> 以製造例17之第三工程中所得的3-苯甲酸羥基-1-戊烷磺胺（1.50g)溶於己烷與異丙醇之混合溶媒中（7/3， 50ml)，此溶液以高速液相層析柱：CHIR磺醯氨基甲醯LP 磺醯氨基曱醯K磺醯氨基曱醯S 250mmx ，充填 劑粒柱:20 y m，溶離液:己烧/異丙醇=7/3,流速:5.0ml/分， 柱溫度：40°C，樣品注入量：1.〇〜1.2mlx 22回）來分別取 得兩光學異構物。分別濃縮此二者之成份後，加入曱笨 (5mlx 2回），再度減壓濃縮。最後得到光學活性之3-笨 甲酸經基-1 -戊院績胺其保持時間較短之異構物（3 5 Omg， 保持時間：10.7分，光學純度：99.08%ee)及其保持時間較 長之異構物（350mg，保持時間.’16.2分，光學純 度：99.57%ee)，此化合物直接用於下一步工程。 製造例36: <光學活性之6-((3-苯曱酸羥基-1-戊烷）磺醯氨基曱 醯）-1-(2,4-二氯苄基）-2-甲基苯並咪唑.鈉鹽之製造> 由製造例14中所得之6-羧基-1-(2,4-二氯〒基）-2-曱 基苯並咪唑（〇.288g)之N，N-二甲基甲醯胺溶液（2ml)中， 加入N，N’-羰二咪唑（0.209g)，在室溫下攪拌40分鐘。 110 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝----------訂---------線" 453999 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（108 ) \ 接著加入製造例35中所得之3-苯甲酸羥基-1-戊烷磺胺 其保持時間較短之異構物（〇,350g)及氮雜雙環十一烯 (0.196g) ’在8(TC下攪拌過夜，溶媒以減壓除去後，殘 渣加入曱醇（3ml)及水（3ml)成均一溶液後，加鹽酸調PH 至6。加水並以乙酸乙酯做2次抽取，將有機層減壓濃 縮’殘渣加入乙酸乙酯（2ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液 (4mi)，攪拌1小時。將析出之固體過濾、水洗及乙酸乙 酯洗淨後，乾燥’得到光學活性之6-((3-苯甲酸羥基-1-戊烷)磺醯氨基曱醯)-1-(2,4-二氣〒基）-2-甲基苯並咪唑. 鈉鹽（0.497g)。 [化合物之物性] 0- NMEiDMSO-dG，<5 ppm):亏七ミ体匕一致ufc。 製造例37: <光學活性之6-((3-苯甲酸羥基-1-戊烷）磺醯氨基甲 醯）-1-(2,4-二氯节基)-2-甲基苯並咪唑.鈉鹽之製造> 依製造例36之方法，由製造例μ中所得之6_羧基_ 1- (2,4-二氯苄基）·2-曱基苯並咪唑（〇.288g)、N，N，-羰二咪 峻（0.209g) ’製造例35中所得光學活性之3-苯曱酸羥基-1-戊烷磺胺之較長保持時間的異構物（〇.35〇g)及氮雜雙環 十一烯（0.196g)來得到光學活性之6_((3_苯甲酸羥基戊 烷）磺醯氨基曱醯）-1-(2,4-二氣苄基）-2-甲基苯並咪唑·鈉 鹽（0.436g)。 [化合物之物性] Ή-ΝΜΚ(ΒΜ30-(16，5 ppm):亏七 $体匕一致ufe。 111 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210 X 297公爱） ------------; 裝--------訂---------線 一 -----V ^ C請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) Α7 Β7 五、發明說明G〇9 ) \ 實施例69 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) <保持時間較長之光學活性之1-(2,4-二氣〒基）-6-((3-羥基-1-戊烷）磺醯氨基甲醯）-2-曱基苯並咪唑（81)之合 成> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由製造例36中所得之光學活性之6-((3-苯甲酸羥基-1-戊烷）磺醯氨基甲醯）-1-(2,4-二氯苄基）-2-甲基苯並咪 唑.鈉鹽（0.400g)與氫氧化鈉（〇.〇53g)、水（l.7ml)及甲醇 (2.7ml)之混合物在6(TC下攪拌65小時。反應液回至室 溫後，加入1規定之鹽酸使pH調至4 ~ 5時，有油狀物 沉殿產.生。除去上清液並將油狀物水洗（1 ml)。油狀物加 入水（1.7ml)及甲醇（6.5ml)後，加熱迴流使成均一溶液。 此溶液冷卻至室溫所析出之結晶將其過濾、洗淨（甲醇/ 水=3/1，18ml)、乾燥，所得之結晶再度加入水（1.7ml)及 曱醇（6.5ml)，加熱迴流使成均一溶液。此溶液冷卻至室 溫所析出之結晶將其過濾、洗淨（曱醇/水=3/1，18ml)、 乾燥，再以CHIR磺醯氨基甲醯LCEL OD-RH分析，將 得到保持時間較長之光學活性之1 -(2,4-二氯苄基）-6-((3-羥基-1-戊烷）磺醯氨基甲醯）-2-曱基苯並咪唑（125MG)之 白色結晶。 [化合物（81)之物性] 'H-NMiUDMSO-d6，<5 ppm):亏七 mp : 191.5-192_8。。〇 光學純度:98.7%ee(保持時間：45.2分，高速液相層析 柱：CHIR 磺醯氨基曱醯 LCEL OD-RH 150mmx 4.6ιηιηφ， 112 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 Χ 297公釐） 453999 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（110 ) \ 充填劑粒柱：20μιη，溶離液：0·1Μ之氟化鱗酸钟溶液（以 85%磷酸調整至ρΗ2.0)/乙腈=7/3，流速：0.7ml/分，柱溫 度:10。〇。 實施例70. <保持時間較短之光學活性之1-(2,4-二氣〒基）-6-((3-羥基-1-戊烷）磺醯氨基曱醯）-2-曱基苯並咪唑（82)之合 成> 依實施例69之方法，由製造例37中所得到之具光 光學活性之6-((3-苯曱酸羥基-1-戊烷）磺醯氨基甲醯）-1-(2,4-二氣苄基）-2-曱基苯並咪唑.鈉鹽（0.400§)以（：讯11 磺醯氨基甲醯LCEL 0D-RH分析得到保持時間較短之光 學活性之1-(2,4-二氯〒基）-6-((3-羥基-1-戍烷）磺醯氨基 曱醯）-2-曱基苯並咪唑之白色結晶（118mg)。 [化合物（82)之物性] 'H-NME^DMSO-dG, <5 ppm):亏七5体©7〜夕卜几匕一致匕汔。 :mp : 192.8-193.6。。， 光學純度:>99%ee(保持時間：36.6分，高速液相層析 柱：CHIR 讀隨氨基甲醯 LCEL OD-RH 150mmx 4.6mm<j)， 充填劑粒柱：20/zm，溶離液：0·1Μ之I化填酸钟溶液（以 85%磷酸調整至pH2.0)/乙腈=7/3，流速：0.7ml/分，柱溫 度：1〇。〇。 實施例71. < 1-(2-氣-4-(1-己基）苄基:h2-曱基-6-((4-曱苯）磺醯氨 基甲醯）笨並咪唑（83)之合成> 113 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4現格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----------訂---------線· 453999 A7 B7 _______ 五、發明說明¢11 ) 由實施例46中所得1-(2-氣-4-(1-己烯_1_基）苄基)-2· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 曱基-6-((4-曱苯）確醯氨基曱醯）苯並咪唾（〇.〇82g)、醋酸 (lml)、乙酸乙酯（4ml)及氧化白金（〇.〇15g)之混合物在氫 氣中攪拌3小時。固體過濾後，濃縮濾液，以調製用矽 膠薄層分離（展開液·.氯仿/曱醇=9/1)來精製得到1-(2-氯-4-(1-己基）卞基)-2-甲基-6-((4-甲苯）續醯氨基曱酿）苯並A米 唑(0.080g)。 [化合物（83)之物性] 'H-NMR(DMS〇-d6, 6 ppm) : 0.82(3H, t), 1.23(6Η, m), 1.50(ΖΗ, m), 2.37(3Η ’ s)， 2·46(3Η， s)， 2·52(2Η, m)， 5.53(2Η， s), 6,33(1Η， m)， 7·04(1Η， t， J= 8.2Hz), 7.41(3H, m), 7.63(1H, d, J^.2Hz), 7.70(1H, d, J=8.5Hz), 7.85(2H ，d, J毛，3Hz), 8』4(1H，s)，12.29(1H，brs)。 IR(Nujol) ： 1619cm''〇 mp : 195-196.5。0。 實施例72. < 1-(2-氯-4-(1-己基）节基）-2-曱基-6-(戊貌）確醯欲基 曱醢）苯並咪唑（84)之製造> 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 由實施例71同樣方法，由製造例45中所得1-(2-氯 -4-(1-己烯-1-基）〒基）-2-甲基-6-(1-戊烷磺醯氨基曱醯）笨 並咪唑（0.093g)來合成標題化合物（0.064g)。 'H-NMR(DMS0-d6, <5 ppm) : 0.80(6H, m), 1.19-1.39(10H, m), 1.50(2H, m), 1 .67(2H, m), 2.48(3H, s), 2.53(2H, m), 3.48(2H, m), 5.55(2H, s)} 6.36(1H, d, J^.OHz), 7.05(1H, d, J-8.0Hz), 7.39(1H, s), 7.67(1H, d, 7 .79(1H, d, J^8.5Hzh 8.10(1H, s), 11.86(1H，brs)。 114 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） · 453 999 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（112 ) 、 [化合物（84)之物性] IR(Nujol) : 1669cm'〇 mp : 167_169 C。 製造例38: (第一工程） < 1-(2-氯-4-(噻吩-2-基）T基）-6-(乙氧基戴）-2_甲基 苯並咪唑之製造> 由製造例23中所得1-(2-氣-4-(乙炔基苯）卞基）6 (乙 氧基羰）-2-甲基苯並咪唑（l.OOg)，與噻吩-2-棚酸（(U4g)、 四個三笨磷化氫鈀（IV)(0.06g)、2M碳酸納水/容液 2ml)、甲苯(3ml)、乙醇（lull)混合並加熱迴流2,5小时。 放冷至室溫後，加曱笨（50ml)及水（50ml)用硅藥土製〇口過 濾。所得濾液分液之，有機層以無水硫酸鈉來乾燥’減 壓濃縮所得之油狀物以乙醇/水（15ml/15ml)來再結晶精 製，得到目的之1-(2-氯-4-(噻吩-2-基）苄基）_6-(乙氧基 羰）-2-甲基苯並咪唑（〇.60g)。 [化合物之物性] -'H-NMRiDMSO-de, 6 ppm) : 1.28(3H, t, J^.OHz), 2.54(3H, s), 4.26(2H, q, J^.OHz), 5.63(2H, s), 6.6K1H, d, J^8.0Hz), 7.13(1H, d, J^i.OHz)^ 7.49 (1H, d, J^e.OHz), 7.57(1H, d, J^4.2Hz), 7.66(1H3 d, J^8.4Hz), 7.81(1H, d ,J=8.4Hz), 7.84(1H, s), 8.0K1H, s)〇 (第二工程） < 6-羧基-1_(2_氣-4-(噻吩-2-基）T基）-2-曱基苯並咪 唑之製造> 將1-(2-氣-4-(噻吩-2-基）〒基）-6-(乙氧基羰)-2-曱基 115 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----m --—It---f 訂----1!-線 .厂-u (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 453999 A7 ----- B7 五、發明說明（113 ) \ 苯並咪唑（0.60g)與10%氫氧化鈉水溶液（2rnl)、乙醇（5ml) 混合’並加熱迴流15分鐘。放冷至室溫後，以硅藻土製 品過慮除去不落物，加入1規定鹽酸（約4ml)調pH至6， 加水使其結晶後濾取之。用50%含水乙醇潤濕後，減壓 乾燥得到6-羧基-κ(2-氣-4-(噻吩-2-基）苄基）-2-曱基苯並 咪嗤（0.208g)。 [化合物之物性] 'H-NMRCDMSO-de, 6 ppm) : 2.53(3Ha s), 5.61(2H, s), 6.56(1H, d, J=6.1Hz) ,7.13(1H, m), 7.50(1H, dd3 J4.8 and 8.1Hz), 7.58(2H; m), 7.61(1H, d, J ^8.4Hz)5 7.80(1H, dd3 J=1.4 and 8.4Hz), 7.84(1Η, ds J=1.8Hz), 7.97(1H5 s )〇 實施例73. < 1-(2-氣-4-(噻吩-2-基）苄基）-2-曱基-6-((4-曱苯）磺 醯氨基甲醯）苯並咪唑（85)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例38中之羧酸及（4_ 甲苯)磺胺得到目的之苯並咪唑（85)。 [化合物（85)之物性] 'H-NMRiDMSO-dG, <5 ppm) : 2.36(3H, s), Z.49(3H, s)3 5.59(2H, s), 6.45(1H ,d, J=8.1Hz), 7.13(1H3 m), 7.38(2H, d, J=e.2Hz), 7.48(1H, d, J=8.2Hz), 7.58(EH, m), 7.64(1H, d, J=6.5Hz), 7.7i(lH5 d, J=8.5Hz), 7.85(3H, m), 8. 07(1H, s), 12.32(1H, brs)〇 IR(Nujol): 1698cm'〇 mp : 207.5-208.5°C〇 實施例74. 116 --- I--------, ^----t--ϊ—t·-------- (請先閲讀背面之注i項再填寫本頁) ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSU4規格（210 x 297公楚） 453999 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（114 ) 、 < 1-(2-氣-4-(嚷吩-2-基）卞基）-2-甲基-6-(1-戍炫績酿 氨基甲醯）笨並咪唑（86)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例38中之羧酸及1-戊烷磺胺得到目的之苯並咪唑（86)。 [化合物（86)之物性] Ή-ΝΜΕ(ϋΜ3(Η16，（5 ppm) : 0.79(3H，t，Ji3Hz)，1,24(2H，m)a 1.33(2仏 in) ,1.66(2H, m), 2.52(3Η, s), 3.48(2Η, t, J^.7Hz), 5.61(2H, s), 6.48(1H, d, J^.2Hz)s 7.13(1H, i), 7.49(1H, d, J=8.1Hz), 7.58{2H, m), 7.68(1H, d, J^.5Hz), 7.80(1H3 d3 J^8.4Hz), 7.86(1H, s}3 8.12(^, s), 11.88(1H, brs )〇 .IR(Nujol): 1684cm，1。 mp : 213-216DC。 -. . . .- 製造例39: (第一工程） < i-(2-氯-4-(呋喃-2-基）苄基）-6-(乙氧基羰）-2-曱基 笨並咪唑之製造> 由製造例23中所得1 -(2-氯-4-(己快基苯）卞基）-6-(乙 氧基羰）-2-曱基笨並咪唑（l.OOg)，與呋喃-2-硼酸（0.30g)、 四個三苯磷化氫鈀（IV)(0,06g)、2M碳酸鈉水溶液 (2.2ml)、甲苯（3ml)、乙醇（lml)混合並加熱迴流2.5小時。 放冷至室溫後，加甲苯（5〇ml)及水（50ml)來抽出。有機層 以無水硫酸鈉來乾燥，減壓濃縮所得之油狀物以乙醇/水 (20ml/20ml)來再結晶，得到目的之1-(2-氯-4-呋喃-2-基） 苄基）-6-(乙氧基羰）-2-甲基苯並咪唑（0.73g)。 1 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --I I I ! 1----裝 i!f---訂---------線 % ./I. ' J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 453 999 經濟部智慧財產局員工消費合作社印" A7 B7 五、發明說明（115 ) [化合物之物性] 'H-NtflKDHSO-de, <5 ppm) : 1.27(3H3 t, J^.lHz), 2.53(3H, s), 4.26(2H, q, J^7.1Hz), 5.63(2H, s), 6.59(1H3 dd, J^3.3 and 1.8Hz), 6.65(1H, d, J^8.1 Hz), Y.05(1H, d, J^.2Hz), 7.50(1H, d, J^.lHz), 7.65(1Η, d, J^8.4Hz), 7 •75(1H, s)， 7_80(1H, d, J=8.4Hz)， 7·86(1Η, s), 8.00(1H, s)。 (第二工程） < 6_羧基-l-(2-氣-4-(咲啥-2-基）节基）-2-曱基笨並咪 唑之製造> 將1-(2-氣-4-(咲喃-2-基）苄基)-6-(乙氡基羰）-2-甲基 苯並咪唑（0_73g，1.85mmol)與10%氫氧化鈉水溶液 (2ml)、乙醇（15ml)混合，並加熱迴流ι·5小時。放冷至 室溫後，加入1規定鹽酸（6ml)調pH至6，並濾取所析 出之結晶。周50%含水乙醇洗淨，減壓乾燥之後得到6-觀基-1-(2-氯-4-( D夫喃-2-基）〒基）-2-曱基笨並《米嗤 (0.305g)。 [化合物之物性] lH-NMR(DMS0-d6s δ ppm) : 2.53(3H, s), 5.62{2H, s), 6.59(1H, m), 6.62(1H ,d, 8.1Hz), 7.05(1H, d, J^.3Hz), 7.54(1H, d, J=e.0Hz), 7.64(1H, d, J=8 .4Hz), 7.75(1H3 s), 7.80(1H, d5 J=8.4Hz), 7.86(1H, s), 7.99(1H, s), 12.7 0(1H, brs)〇 實施例75. < 1-(2-氯-4-( 口夫喃-2-基）节基）_2-曱基_6_(1-戊烧續酿 氨基甲醯）苯並咪唑（87)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例39中之羧酸及卜 118 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---- -------- 裝 ----J---—訂·-----線 .C - . (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 453999 A7 B7 五、發明說明（U6 ) 、 戊烷磺胺得到目的之苯並咪唑（87)。 [化合物（87)之物性] <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 'H-NMR(DMS0-d6, <5 ppm) : 0.79(3Η, t, J^7.3Hz), 1.24(2H, m), .35(2H, m), 1.66(2H, in), E.51(3H, s), 3.48(2H, t, J-7.7Hz), 5.60(2H, s), 6.53(1H, d \ J^8.2Hz), 6.59(1H, m), 7.05(1H, d, J^3.3Hz), 7.54(1H, d, J^e.lHz), 7.6 8(1H, d, J^.6Hz)s 7.76(1Η, s), 7.80(1H, d, J^.4Hz)3 7.88(1H, s), 8.12( 1H, s)5 11.90(1H5 brs)〇 IR(Nujol): 1690cm*l〇 mp : 221.8-222.7°C〇 -- 實施例76. < 1-(2-氣-4-(呋喃-2·基）苄基）-2-甲基-6-((4-甲苯）磺 醯氨基甲醯）笨並咪唑（88)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例38中之羧酸及（4_ 甲笨）磺胺得到目的之苯並咪唑（88)。 [化合物（88)之物性] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lH-NMR(DMS0-d6, δ ppm) : 2.36(3H, s), 2.50(3H, s), 5.59(2H, s), 6.50(1H ,d, J=8.2Hz), 6.60(1H, m), 7.05(1H5 d, J^3.2Hz)a 7.39(2H, d, J=8.0Hz), 7.53(1H, d, J-S.lHz), 7.64(1H, d, J=8.5Hz), 7.72(1H, d, J^.4Hz)3 7.76(1 H, s), 7.85(2H, d, J=8.2Hz), 7.87(1H, s), 8.07UH, s), 12.31(1H, brs)〇 IR(Nujol): Ι614αη-'〇 mp : 154.2-155.9°C〇 實施例77. < 1-(2-氣-4-(乙炔基苯）苄基）-2-甲基-6-((4-甲苯）磺 醯氨基甲醯）苯並咪唑（89)之合成> 119 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 453999 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明Gl7 ) \ 依與實施例1相同方法，由製造例23中之羧酸及（4-甲苯）續胺得到目的之苯並味唾（89)。 [化合物（89)之物性] 'H-NMRiDMSO-dG, δ ppm) : 2.34(3H, s), 2.47(3H, s), 5.6K2H, s), 6.44(1H ,d, J-8.1HZ), 7.37-7.44(6H, m), 7.52-7.57(2H, m), 7.64UH, d, J-8.2Hz)s 7.72{1H, d, J^.lHz), 7.77(1Η, da J4.7Hz), 7.85(2H, d=8.3Hz), 8.06(1H, s)〇 IR(Nujol):1682cm'〇 mp : 222.4-228.5°C。 ' ............ . - . 實施例78, < 1-(2-氯-4-(乙炔基苯）苄基)-2-甲基-6-((E)-l-戍烯_ 1-磺醯氨基曱醯）苯並咪唑（90)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例23中之羧酸及1 — 戊烯-1-磺胺得到目的之苯並咪唑（90)。 [化合物（90)之物性] H-NM_S0-d6, d _ : 0.85(3H，t, j可（ 43(2H，q，战3Hz), 2. 22(2H，m)，5,62(2H，s), 6·48(1Η, d，J逆.3Hz)，6.76(1H，d, M4,9Hz)，6.8 1-6.89(1H, m), 7.39-7.45(4H, m), 7.52-7.58(2H, m), 7.67(1H, d, J=3.9HZ), 7.78(2H, m), 8.10(1H, s), 11.97(1H, brs). lR(Nujol): 1673cm·丨。 即：242.7-244.0eC。 實施例79. < 1-(2-氣-4-(乙炔基苯）节基）-：2-曱基-6-((4-笨乙稀） 磺醯氨基甲醮）苯並咪唑（91)之合成> 120 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 =< 297公釐） --------!-' 裝----^--—丨訂------！|線丨 .( I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^53 999 A7 B7 五、發明說明（118 ) 、 依與實施例1相同方法，由製造例23中之羧酸及（4-乙炔基笨）磺胺得到目的之苯並咪唑（91)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [化合物（91)之物性] 'H-NMRCDMSO-de, ά ppm) : 5.44(1«, d, J-ll.OHz), 5.62(2H3 s), 5.99(1H, d ,J=17.7Hz), 6.44(1H, d, J^8.1Hz), 6.80(1H, dd, J=U.O, 17.7Hz), 7.38-7. 45(4H, m), 7.52-7.56(2H, m), 7.62-7.74(4Ha m), 7.77(1H, d, J=1.6Hz), 7.9 3(2H, d, J-8.4Hz), 8.07(1H, s), 12.39(1H, brs). IR(Nujol):1694cfflM。 mp : 237.5-238.5°C〇 實施例80. < 1_(2-氯-4-(乙炔基苯）苄基）-2-曱基-6-((E)-2-笨基 乙烯磺醯氨基甲醯）笨並咪唑（92)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例23中之羧酸及 ((E)-2-苯乙烯）磺—得到目的之苯並咪唑（92)。 [化合物（92)之物性] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lH-NMR(DMS0-d6, δ ppm) : 5.62(EH, s), 6.45(1H, d, J=8.2Hz), 7.38-7.47(7 H, m), 7.49(1H, d, J=15.6Hz), 7.53-7.58{2H, m), 7.63(1H, d, J-15.5Hz), 7 .67(1H, d, J-6.5HZ), 7.73-7.77(2H, a), 7.78(1H5 s), 7.80(1H, d, J=8.5Hz) ,8.13(1H5 s), 12.17(1H, brs)〇 m(Nujol):1672cmi。 mp : 239.1-241.8°C。 實施例81. < 1 -(2-氣-4-((E)-2-苯基乙烯）T基）-6-((4-苯乙烯）磺 醯氨基曱醯）苯並咪唑（93)之合成> 121 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 453 999 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 B7 ___ 五、發明說明（119 ) 依與實施例1相同方法’由製造例24中之羧酸及（4-笨乙烯）磺胺得到目的之苯並咪唾（93)。 [化合物（93)之物性] 'H-NMR(DMS0-d6, δ ppm) ； 5.39(1H, d, J=11.0Hz), 5.57(2H, s), 5.95(1H3 d 5 J=17.6Hz), 6.45(1H, d, 6.77(1H, dd, J47.6 and 10.9Hz), 7.19 (1H, d, J^6.5Hz), 7.22~7,32(2H, m), 7.36(2H, t, J-7.6Hz), 7.42(1H, d, J= 8.0Hz), 7.54-7.64(5H, m), 7.74(^, d, J=8.4Hz), 7.81(1H, s), 7.89(2H, d, J动.3Hz), 8.02UH, s)。 IR(Nujol ):1682(^^ mp : 142.5-144_5_°C。 實施例82. < 1_(2—氯~4-((E)-2-苯基乙烯）苄基H-((E)-1-戊烯-1-續蕴氨基甲酿)-2-甲基苯並咪唑（94)之合成> 依與實施例1每目同方法，由製造例24中之羧酸及1-戊烯-1-磺胺得到目的之苯並咪唑（94)。 [化合物（94)之物性] 'H-NMRiDMSO-dG, δ ppm) ： 〇.g4(3H, t, J^.3Hz), 1.37-1.44(2H, m), 2.21(2 H, q, J^.8Hz), 2.5K3H, s)5 5.59(2H, s), 6.46(1H, d, J=8.iHz), 6.75(1Η, d, J=15.2Hz), 6.80-6.87(1H, m), 7.21(1H, d, J =16.4Hz), 7.24-7.37(4H, m) ,7.43(1H, dd, J=8.2 and 1.5Hz), 7.57(1H, d, J=7.4Hz), 7.66(1H, d, J^.5 Hz), 7.78(1H, dd, J=6.4 and 1.5Hz), 7.83(1H, d, J-1.6Hz), 8.09(EH, d, J= I. 4Hz), 12.04(1H, brs)〇 mp : 224-5-E2Y.5°C〇 122 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSM4規格（210 X 297公釐） I-----------.裝---------— 訂---------線 '/、. r ... (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 453 999 A7 B7 五、發明說明（120 ) 、 實施例83. {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) < 1-(2-氣-4-((E)-2-笨基乙烯）苄基）-2-曱基-6-((E)-2-苯乙烯磺醯氨基曱醯）苯並咪唑（95)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例24中之羧酸及 ((E)-2·苯乙烯）磺胺得到目的之笨並咪唑（95)。 [化合物（95)之物性] Ή-ΝΜΕ(0Μ30-(16，<5 卯m) : 2,50(3H，s)，5.59(2H，s>，6.46(1H，d，JHHz) ，7.20(1H, d，J=16.4Hz)，7.25-7.32(2H，m), 7.36(2H，t，J^T.7Hz)，7.41-7. 45(4H，m)，7.49(1H，d, J:15.4Hz)，7.57UH，d，J4.9Hz)，7.62(1H，d，J二15 .5Hz), 7.66(1H, d, J-8.5Hz), 7.74(2H, d, J^.8Hz), 7.80(1H, d5 J-8.5Hz)5 8.82(1H, s), 8.13(1H, s)〇 IR(Nujol):1672cnT1。 mp : 249.9-251.4°C。 製造例40: (第一工程） < 1_(2-氣-4-羥基苄基）-6-(乙氧基羰）-2-曱基苯並咪 唑之製造> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4-(乙醯胺基）-3-胺基苯曱酸乙基（6,34g)、溴化4-乙酸基-2-氯苄基（14.0g)及碳酸鉀（5.12g)、碘化鈉 (1.28g)，加入乙酸乙酯（35ml)及水（13ml)，70°C下攪拌15 分鐘。有機層分離以水洗淨後，減壓濃縮。其油狀殘渣 中加入乙醇（30ml)及35%鹽酸（3,2g)，在70°C下攪拌3小 時。反應液以乙酸乙酯抽出後，將有機層分離、濃縮’ 殘渣加入乙醇使其結晶。過濾結晶並乾燥可得1-(2-氯-4- 123 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 453 999 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印數 A7 B7 五、發明說明（U1 ) e \ 羥基卞基）-6-(乙氧基羰）_2-甲基苯並咪唑（i,53g)。 另外’將濾液濃縮，加入乙醇使其結晶化後，再乾 燥過濾所得結晶則可得到1-(2-氯-4-羥基苄基)-6-(乙氧基 羰）-2-曱基苯並咪唾（4.72g)。 [化合物之物性] 'H-NMRtCDCl,, d ppm) : 1.39(3H, t, J^.lHz), Z.50(3H5 s), 4.37(2H, q, J-7.1Hz), 5.37{2H, s), 6.14(1H, d, J=8.4Hz), 6.47(1H, dd, J=e.5 and 2.2Hz) ,7.0K1H, d, J=2.2Hz), 7.67(1H, d, J=8.4Hz) , 7.96(1H, d, J=8.8Hz), 7.9 9(1H, s>〇 (第二工程） < 1-(4-丁基羥基„2-氯苄基）-6-(乙氧基羰）-2-曱基笨 並咪唑之製造> 60°/〇氫化鈉（0_20g，油狀）中加入Ν,Ν-二甲基曱醯胺 (5ml)，室溫下慢慢加入1-(2-氯-4-羥基Τ基）-6-(乙氧基 羰）-2-曱基苯並咪唑（〇.80g)之結晶。在室溫下攪拌1咬 牙後，加入溴正丁烷（0.25g，4.14ftimoi)，在室溫下再攪 拌15小時。加水，再加乙酸乙酯進行抽出。有機層分離 後再以水洗淨2回，濃縮之後即得〇.62g之油狀物。 [化合物之物性] Ή-NMRiCDCl·, <5 ppm) : 0.95(3H, t, J^T.SHz), 1.39(3H, t, J^.3Hz), 1.42^ 1.50(2H, m), 1.70-1.78(2Η, m), 2.57{3Ha s), 3.90(2^ t, J^.4Hz) , 4.37( 2H, q, J=6.9Hz), 5.38{2H, s), 6.37(1H, d, J-8.6Hz)s 6.62(1H, dd3 J=8,6 a nd 2.5Hz), 7.00(1H, d3 J=2.5Hz), 7.73(1H, da J^8.5Hz) s 7.96(1H, s), 7,9 8(1H, d, J=8.6Hz)〇 124 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------:裝----f__l 訂-------- |線 ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 53 999 A7 B7 五、發明說明（122 ) .、 (第三工程） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) < 1_(4-丁基羥基-2-氯苄基）-6-羧基-2-甲基苯並咪唑 之製造> 1_(4_丁基羥基-2-氣苄基）-6-(乙氧基羰）-2-甲基苯並 咪唑（0.62g)中加入氫氧化鈉（〇.17g)及乙醇（8ml)、水 (4ml)，在80°C下攪拌4小時。以35°/。鹽酸調整pH至5， 析出之結晶經過濾、乾燥得到1 _(4_ 丁基羥基-2-氯苄基）-6-羧基-2-甲基苯並咪唑之結晶（〇.42g)。 [化合物之物性] 'H-NMRtDHSO-dG, 5 ppm) ： 〇.89(3H, t, J^.5Hz), 1.35-1.42(2H, m), 1.60-1 .68(2H3 in), 2.52(3HS s), 3.94(2H, t, J-6.4Hz), 5.51(2H, s), 6.56(1H, d, J=8.7Hz), 6.8K1H, dd, J^.7 and 2.5Hz), 7.10(1H, d, J=2.5Hz), 7.61(1H, d, J-8.4HZ), 7.88(1H, dd, J^8.4 and 1.3Hz), 7.94(1H, s), 12.68(1H3 brs)〇 實施例84. < 1_(4_ 丁基羥基-2-氯〒基）-6-(1-戊悅續醯氨基曱 醯)-2-甲基苯並咪唑（96)之合成> 依與實施例1相同方法’由製造例4〇中之羧酸及1-戊烷磺胺得到目的之苯並咪唑（96)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝 [化合物（96)之物性] 'H-NMiKDHSO-de, d 卯m) : 0.81(3H，t, J斫.2Hz)，0.89(3H，t, J=7.4Hz), 1. 21-1.29(2H，m)，1.3卜 1.42(4H，m)，1.6M.71(4H，m)，2·49(3Η，s)，3.49(2H s t, J-7.7HZ), 3.94C2H, t, J=6.5Hz), 5.50(2Η, s)5 6.45(1H, d3 J^.7Hz), 6.8K1H, dd, J^8.7 and 2.5Hz), 7.12(1H3 d, J^.5Hz), 7.65(^, d5 J=«.5Hz ),Y.78(1H, dd, J=8.4 and 1.5Hz), 8.09UH, s), 12.24(1H, brs)〇 125 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 453 999 A7 B7 五、發明說明023 ) IRiNujol): 1674cm·1。 mp : 166.0-172.5°C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製造例41: (第一工程） < 1-(2-氣-4-(3-曱基丁氧基）苄基）-6-(乙氧基羰）-2-曱 基苯並咪唑之製造> 依與製造例40之第二工程同樣之方法，由1-(2-氯-4-羥基苄基)-6-(乙氧基羰）-2-曱基苯並咪唑（0.60g)及1-溴 -3-甲基丁烷來得到標題化合物（0.600g)。 [化合物之物性] 'H-NMRCCDCL·, (5 ppm) : 0.94(6H, d, J^6.7Hz), 1.39(3H, t, J^.OHz), 1.64( 1H, q, J=6.6Hz)3 1.76-1.83(1H, m), 2.57(3H, s), 3.93(2H, t, J-6.6Hz) , 4 .37(2H, q, 5.38(2H5 s), 6.36(1H, d, J^8.6Hz), 6.62(1H, dd, J=8 .7 and 2.5Hz), 7.00(1H, d, J-2.5Hz), 7.73(1H3 d, J-8,5Hz) , 7.95-8.04(2H ,m)〇 (第二工程） < 1-(2-氯-4-(3-甲基丁氧基）苄基）-6-羰-2-曱基苯並 咪唑之製造> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依與製造例4〇之第三工程同樣之方法’由卜(2·氣-4-(3-甲基丁氧基）苄基）-6-(乙氧基羰）-2-甲基苯並咪唑來 得到標題化合物（〇.509g)。 [化合物之物性]
lH-NMR(DHS〇-dG, 6 ppm) : 0.89(6H, d, J^.8Hz), 1.56(2H, q, J^6.6Hz), 1 .68-1.77(lH, m), 2.52(3H, s), 3.96(2H, t, J^6.7Hz), 5.52(2H, s), 6.56(1H 126 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 45399 A7 -------— B7_____ 五、發明說明（124 ) .d, J^.7Hz), 6.82(1H, dd, J=8.6 and 2.5Hz), 7.12(1H, d, J=2.6Hz), 7.61 (1H, d, J=8.5Hz), 7.88(1H, dd, J^8.5 and 1.6Hz), 7.94(1H, d, J=1.3Hz), 1 1.70(ιη, brs)〇 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 實施例8 5. < 1-(2-氣-4-(3-曱基丁氧基基)-2-甲基-6-(1-戍烷 磺醯氨基甲醯）笨並咪唑（97)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例41中之羧酸及1-戍烷磺胺得到目的之苯並咪唑（97)。 [化合物（97)之物性] Ή-ΝΜΕ(ϋΜ80-ά63 δ ppm) : 0.80(3H, t5 J=7.2Hz), 0.88(6H, d, J=6.6Hz), 1. 26(2H, m), 1.34(2H, m), 1.56(2H, m)5 1.67(3H, m), 2.49(3H, s), 3.47(2H, t, J^7.7Hz), 3.96(2H3 t3 J=6,6Hz), 5.50(2H5s), 6.45(1H, d, J=8.7Hz), 6.8 K1H, d5 J=8.6Hz)3 7.13(1«, d, J=2.4Hz), 7.65(1H, d, J^.5Hz), 7.78(1H, d, J=8.4Hz), 8.09(1H, s), 11.87(1H, brs)〇 IR(Nujol): 1672cm·1。 mp : 178.l-179.tTC。 實施例86. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 < 1-(2-氯-4-(3-甲基丁氧基）苄基)-2-甲基-6-((4-曱苯） 磺醯氨基甲醯）苯並咪唑（98)之合成> 依與實施例1相同方法，由製造例41中之羧酸及（4_ 曱苯）磺胺得到目的之苯並咪唑（98)。 [化合物（98)之物性] 'H-NMR(DMS0-d63 δ ppm) : Ο.δθίβΗ,ά, J^.THz), 1.56(2H, m), 1.72(1H, m), 2.38(3H, s)， 2.47(3H, s)， 3.96(2H, t, J=6.5Hz), 5.49(2H， s), 6·43(1Η, d, 127 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 453 999 B7___ 五、發明說明（125 ) J=S.5Hz), 6.80(1H, d, J=8.5Hz), 7.13(1H, s), 7.41(2H, d, J=8.0Hz), 7.6Z (1H, d, J^.4Hz), 7.70(1H, d, J=8.2Hz), 7.86(EH, d, J=8.EHz), 8.04(1H, s )〇 IR(Nujol): 1606cm1。 mp : 218-226。。。 〈試驗例；用db/db老鼠作降低血糖作用〉 試驗化合物 1-(異喹啉-3-基甲基）-2-曱基-6-(1-戊烷磺醯氨基甲醯） 苯並咪唑（13) 使用動物 購入 C57BL/KsJ-dbm db+/db+ » C57BL/KsJ-dbm+m/+m(Jackson Laboratory)之 5 週齡大雌性小白 鼠，經2〜3週馴化期後，供做試驗用。 藥物配製 利用研砵將檢體與粉末餌（CE-2，日本CLEA)混 合。混合比〇·〇1%，此試驗群每週給餌2次，紀錄給餌 量及殘餘餌量即可算出其投餌量。 試驗步驟 以雌性db/db小白鼠之體重，血糠值，血敷中三酸甘 油脂濃度為基礎，將試驗群分祖’並進行2週之混合餌 投與（實驗期間為8週齡〜10週齡）。第7日及第14曰之 上午，使用以肝素處理過之玻璃毛細管（Chase Neparinized Capil丨ary Tubes)由眼窩靜脈叢來採血，再以 離心分離取得血漿》測定項目為第〇曰；14曰之血醣值， 128 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） ----1111----裝 -------訂------- 線', S , ί- .. ,Γ (請先閱讀背面之注意事現再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 453999 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（126 ) 血漿中三酸甘油脂濃度，血漿中胰島素濃度，及第7曰 之血醣值，血漿中三酸甘油脂。另外第〇、7、14日分別 測體重。在最終採血後以二氧化碳將這些試驗鼠屠殺。 測定法 血醣之測定時使用10-15/zl之血漿，蔗糖氧化酵素 法（蔗糖CII-TEST WAKOU，和先純藥）來測定。血漿中 三酸甘油脂濃度之測定中使用10〜15/zl之血漿，GOP-對氣酚法（三酸甘油脂G-TEST WAKO)或GPO-DAOS法 (三酸甘油脂E-TEST WAKOU)來予以測定，上述之測定 再採血後須儘速進行。血漿中一島素之測定則以20/zl 之血漿（能於-20°C下保存），利用抗體法（Phadesef Insulin RIA kit、Cabi Pharmacia )來測定。 結果 假設db/db怕鼠之對照組，及+/+小白屬之血醣值， 血漿中三酸甘油脂濃度之差為％，來計算投藥之被驗組 血漿中三酸甘油脂濃度之下降率（％)。結果發現，投與10 呢/kg時，血醣下降作用為44%，三酸甘油脂下降作用為 77% ; 產業上利用之可能性 本發明提供新型之苯並咪唑衍生物及醫藥上容許之 鹽類。這些化合物及醫藥上容許之鹽類具有降低血醣活 性及阻礙PDE5之作用，並用來當作 耐糖能失調、糖尿病（Π型糠尿病）、糖尿病合併症（例 如糖尿病性壞死、糖尿病性關節炎、糖尿病性骨質疏鬆、 129 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - I I I Γ I . 訂 ---------線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） 999 A7 五、發明說明（l27 ) 糖展病性腎小球疾病、糖尿雜㈣病、糖尿病性皮膚 病、糖展病性神經障礙、糖尿病性白内障、糖尿病性視 網膜疾病等等）、胰島素抗性症候群(姨島素接受體異常、 Rabson-mendenhall , Leprechaunism > Kobberling- nmgan症候群、Seip症候群、Lawrence症候群、 症候群、末梢肥大症等等）、多囊胞性㈣症候群、高月旨 j症、動脈粥樣硬化症、心血管疾病（狹心症、心不全等卜 高血糖症（例如攝食障礙等異常糖代謝有關疾病）、高血 壓症、狹心症、高血壓、肺高血壓、充血性心不全、腎 小球疾病（例如糖尿病性腎小球硬化症等）、尿細管間質 性疾病（例如FK506、環孢子素所誘發之腎臟病）、腎不 全動脈粥樣硬化、血官狹窄（例如經皮性動脈形成術後 之血管狹窄）、末稍血管疾病、腦溢血、慢性可逆性閉塞 性疾病（例如支氣管炎、氣喘（慢性氣喘、過敏性逆氣^塞 自體免疫疾病、過敏性鼻炎、#麻療、青光眼、特徵為 腸運動性異常之疾病（例如過敏性腸症候群）、陽萎（例如 器官性陽萎、精神性陽萎)、腎炎、惡性癌(例如癌.結核. 内分泌性疾病及愛滋病等慢性疾病所引起之脂肪分解肌 肉變性·貧血‘洋腫‘食您不振等進行性之體重減少）、騰臟 炎、或PTCA後的再狹窄等等治療劑。 (請先閱讀背面之注音爹一^再填寫本頁)
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Claims (1)

  1. 六 _ 公 ：Q0 Τι 91 申請專利範圍 1 · 一種含有下式⑴所代表的苯並咪吨衍生物或其鹽 R, X «2 ό〇 j [式中，K爲CV4烷基； &爲T基、可有1個鹵素原子取代之萘曱基或可有1個由 素原子取代之異喹啉基甲基，該苄基係爲可利用擇自由i 個或2個之卣素原子、Cm烷基、鹵化CV4烷基、硝基、 苯基、T氧基、環苄氧基q.2烷基、苯基Cw烷基、笨基 C2·4鏈烯基、苯基Cw炔基、苯氧基Cw烷基、環己基c 烷氧基、Cw鏈烯基、C〗·6烷氧基、C!·6烷硫基、q i。鏈烷 橫酿氨基甲醯基、噻吩基以及Π夫喃基所组成之群組中之官 能基來取代者； 1爲燒基、羥基Cl i。烷基、Cl-1()鏈烯基、苯基、c 燒基苯基' Cw鏈婦基苯基、苯基Cw鏈烯基或可有】i 鹵素原子取代之噻吩基； •x-爲下式（II)〜(VI)中所表示之架橋基： i請先閲讀背面之注意事項再填窝本J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通 度 張 紙 N ο \ N义 r4 Sr?(,v ,v 準 標 家 釐 公 97 2 X 10 21賴 -I I u ίψ - I n』5JI - I *1 I n I I I I . .1 n ί I n I ( - - I V I I I ^ it 1 _ 1 _ I __ J 453999 ____s_ 六、申請專利範圍 但是，當X爲式（II)時，^爲Ci 4梭基、I爲可有W 或2個之«原子或者笨基取代之〒基、1爲u基或 Cm燒基苯基；當X爲式（m)時，〜爲燒基、匕爲 可有1個或2個之鹵素原子取代之苄基、心爲c产基. 當X爲式（IV)時’ 燒基、R2爲可有^^個 之卤素原子取代之T基、1^3爲Cy坡基苯基；當χ爲式（VI) 時，爲Cm烷基、&爲可有1個或2個之鹵素原子取代 之苄基、R3爲苯基]。 ' ^ 2·如申請專利範園第1項中所述之苯並咪唑衍生物或 其鹽，其中X爲式（V)中所表示之架橋基。 3.—種用於降血糖劑之醫禁組成物，其含有以下式⑴ 中所表示之苯並咪唑衍生物或醫藥上可容許之該苯並咪唑 衍生物的鹽類當作有效成分者： (讀先《讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，Rj 烷基； J K"2爲〒基、可有1個鹵素原子取代之萘甲基或可有1個鹵 素原子取代之異喹啉基甲基，該苄基係爲可利用擇自由1 個或2個之卣素原子、烷基、齒化Cl_4烷基、硝基、 苯基、T氧基、環苄氧基烷基、苯基〇2_4烷基、苯基 〇2_4鏈烯基、苯基Cm炔基、苯氧基cN2烷基、環己基Cw 烷氧基、c2_6鏈烯基、Cw烷氧基、Cw烷硫基、。鏈烷 132 本紙張ϋ適用中關家標準（CNS)A4規格（21G X 2D7公楚) ' 4 53 9 9 9 六、申請專利範圍 磺醯氮基甲醯基\噻吩基以及呋喃基所組成之群組中之官 能基來取代者； R3爲C!」。乾基、起基（^^。燒基、Cmo鍵婦基、苯基、C" 焼•基冬基、C2_4鍵歸基私基、苯基c2_4鍵歸基或可有1個 鹵素原子取代之噻吩基； -X·爲下式（II)〜(VI)中所表示之架橋基： Η Η
    (111 (IV) (VI) X τ (III) Η ,Ν Η
    (V) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 但是，當X爲式⑻時，1爲Ci-4拔基、R2爲可有】個 或2個之齒素原子或者苯基取代之苄基、匕爲q 1❶烷基或 CU4烷基苯基·’當X爲式（m)時，&爲A —烷基、心爲 可有1個或2個之鹵素原子取代之苄基、心爲c ^ ,点以 * "4縣R2爲可有1個或2個 之鹵素原子取代足T基、I爲q 4烷基苯基；當X^二广爲可有⑽^二素:子取代 133 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格（2$χ 297公髮 --------丨丨丨！ .^---------訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 453999 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 fs C8 —— D8 六、申請專利範圍 4. 如中μ專利範園帛！項所述之苯並咪*衍生物或其 -類其中R2爲卞基，該〒基係爲可利用擇自^個或2個 (自素原子' <^6燒基 '苯基、c“鏈烯基、q炫氧基以 及k貌硫基中之官能基來取代者；^，基、經基 c^G烷基、（：1^鏈烯基、苯基、（：1_4烷基苯基或苯基^4 鍵歸基；X爲式（V)中所表示之架橋基。 5. 如申柯專利範固第4項所述之苯並咪唑衍生物或其 ，類’其中〜爲烷基、羥基c“丨。烷基、Ci 1。鏈烯基、 苯基或苯基c2.4鏈烯基。 6 ·如申&專利範園弟5項所述之苯並咪峻衍生物或其 鹽類，其中I爲Cw烷基；A爲可有i個或2個之鹵素 原子取代之节基；r3爲羥基Ci ι〇貌基或Ci ι〇鏈婦基。 7.如申請專利範園第6項所述之苯並咪唑衍生物或其 鹽類，其中1^爲Cw烷基；Rz爲可有j個或2個之鹵素原 子取代之苄基、萘甲基或異喹啉基甲基，該苄基係爲可利 用擇自1個或2個之鹵素原子' Cue烷基、苯基、C26鏈烯 基、Cw烷氧基以及<^·6烷硫基中之官能基來取代者；心 爲經基C M Q燒基或C ! _ i。鍵婦基。 8‘如申請專利範圍第3項所述之醫藥組成物，其中i 爲卞基’該苄基係爲可利用擇自1個或2個之鹵素原子、 Cu烷基、苯基、CM鏈烯基、C^6烷氧基以及cv6烷硫基 中之官能基來取代者；R3爲烷基、羥基C, lQ烷基、C ^1-10 鏈烯基、苯基、C“4烷基苯基或苯基c2_4鏈烯基；X爲式（v) 中所表示之架橋基。。 134 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------— 裝_|1-----訂-!---- 線:· (請先K讀背面之注f項再填寫本"'' 453999 A8 B8 C8 D8 經濟部智M財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 9.如申請專利範固第8項所述之醫禁組成物，其中^ …cm〇烷基、羥基烷基、Cm。鏈烯基、苯基或苯基c2 4 鏈埽基。 10.如申請專利範園第8項中所述之醫禁組成物，其中 R1爲Cw烷基；Rz爲可有i個或2偭之鹵素原子取代之〒 基’ I爲經基（ν1()燒基或鏈歸基。 U.如申請專利範園第10項所述之醫禁組成物，其中 K爲C〖_4烷基；R2爲可有i個或2個之由素原子取代之苄 ，、萘甲基或異喹啉基甲基，該苄基係爲可利用擇自1個 或2個之南素原子、Ci e烷基、苯基、c2 6鏈烯基、q 6烷 氧基以及C1·6校硫基中之官能基來取代者；R3爲經基CN10 燒基或C1-1G鏈烯基。 12.如申請專利範園第1項中所述之苯並咪唑衍生物或 其鹽，其中Ri爲ci-4烷基；尺2爲T基，該苄基係爲可利用 ，自1個或2個之由素原子、Cw烷基、鹵化Ci4烷基、 苯基、環己氧基c^2烷基、苯基C2_4鏈烯基、苯基c2_4炔 基C2·6鏈婦基、C〖_6跪硫基以及C〖_1Q鏈燒績酿氨基甲酿 基中之官能基來取代者；R_3爲Ci ^烷基、Ci^。鏈烯基、苯 基、C2·4鏈烯基苯基、C“4烷基苯基、苯基c2_4鏈烯基或可 有1個由素原子取代之苯硫基。 13.如申請專利範圍第項中所述之苯並咪唑衍生物或 其鹽’其中Ri爲曱基；&爲节基，該节基係爲可利用擇自 1個或2個之由素原子、Cl6烷基、鹵化Cl_4烷基、苯基、 環己氧基CU2烷基、苯基c2_4鏈烯基、苯基c2 4炔基、c (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,----- 丨訂 -----— 丨•線 135
    螃 WO C7 O a 螃 WO C7 O a 經濟部智慧財產局具工消费合作社印製 A8 B8 C8 六、申請專利範圍 鏈烯基、C,·6烷硫基以及鏈烷磺醯氨基甲醯基中之官 能基來取代者；R3爲Ci_1()烷基、CUI()鏈烯基、苯基、可有 1個自素原子取代之苯硫基、C2.4鏈烯基苯基、<^_4烷基苯 基或苯基c2.4鏈烯基 14.如申請專利範圍第3項所述之醫禁組成物，其中R| 爲匸“4烷基；r2爲苄基，該苄基係爲可利用擇自1個或2 個之卣素原子、C!_6烷基、卣化Cm烷基、苯基、環己氧 基Cm烷基、苯基c2 4鏈烯基、苯基C2_4炔基、c2.6鏈埽 基、Ci-6烷硫基以及CV10鏈烷磺醯氨基甲醯基中之官能基 來取代者；R3爲Cm烷基、❶鏈烯基、苯基、C2_4鏈埽 基+基、（^_4燒基苯基、苯基C2_4鏈歸基或可有1個鹵素 原子取代之苯硫基。 15_如申請專利範圍第η項所述之醫禁組成物，其中 R,爲甲基；R2爲苄基，該苄基係爲可利用擇自1個或2個 之鹵素原子、烷基、齒化（^.4烷基、苯基、環己氧基cU2 烷基、苯基C2_4鏈烯基、苯基c2_4炔基、C2_6鏈烯基、 烷硫基以及鏈烷磺醯氮基甲醯基中之官能基來取代 者；R：s爲CU1()烷基、鏈烯基、苯基、可有1個鹵素原 子取代之苯硫基、C2_4鏈烯基苯基、CV4烷基苯基或苯基c2 4 鏈晞基。 16·如申請專利範園第1項所述之苯並咪唑衍生物或 其鹽，其中有1-(異喹啉-3-基甲基）-2-甲基-6-(1-戊烷g醯 氦基甲醯）苯並咪唑、1-((4-氣異喹啉-3-基）曱基）-2-甲基-6-(1-戊烷磺醯氩基甲醯）苯並咪唑、1_(2, 4-二氣苄基）-2-甲 136 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) n i- fl !丨I訂！！ A8B8C8D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 基-6-(((Ε)-1-戊-1-烯烴）磺醯氦基甲醯）苯並咪唑、飞气正丁 烷磺醯肼基羰）-1-(2，4·二氣苄基）-2-甲基苯並咪唑、6-((正 丁基胺基磺醯）氨基曱醯）-1-(2，4-二氣苄基）_2„甲基苯並咪 唾、1-(2, 4-二氣节基）·2·甲基冬〔N'-(4_甲基苯磺醯基）脈 基〕苯並咪唑、1-(2, 4-二氣〒基）-2_甲基〔N、苯脲基〕 苯並咪唑、1_(2_氣-4-(三氟甲基）苄基)_2_甲基_6_(((E)1戊_ 1-烯烴）磺醯氨基甲醯）苯並咪攻、1_(2，4-二氣节基）胃2_甲 基-6-((E)-2-苯基乙烯續醯氨基曱醯）苯並咪唆、丨_(2氣 苯苄基）-2-甲基-6-(((E)·卜戊-1·烯烴）磺醯氨基甲醯）苯並咪 唑、1-(2-氯-4-苯T基）-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙烯磺醯氦基 甲醯）苯並咪唑' H2-氣·4·苯苄基）_6_((5_氣噻吩_2_基)磺二 氨基甲醯）苯並咪唑、1-(‘溴-2-氣苄基）_2„甲基_6_(((Ε) ^ 戊-1-芳烴）磺醯氨基甲酶）苯並咪唑、丨气^溴^氯苄基>2— 甲基-6-((Ε)-2-苯基乙烯磺醯氨基甲醯）苯並咪唑、丨气‘溴-义― 氣苄基）-6-((5-氣噻吩-2-基）磺醯氩基甲醯）_2_甲基苯並咪 "圭、6-((5-溴噻吩·2_基）橫醯氩基甲醯彡-丨口，私二氣节基 甲基苯並咪唑、6-((5-溴噻吩-2-基）磺醯氨基甲醯）_1(2氣_ 4-苯苄基）-2-甲基苯並咪唑、1-(2_氣_4_(環己基甲基烴基）苄 基）-2-甲基_6-(1-戊烷磺醯氨基曱醯）苯並咪唑、^(孓氣# (環 己基甲基煙基）节基)冬甲基_6_((4„甲基苯）績醯氨基甲酸）苯 並咪唑、6-((5-氯噻吩-2-基）磺醯氨基甲醯）小(2，驭二氣苄 基-2_甲基苯並咪唑、1_(4_溴_2_氣苄基）_6_((5_溴噻吩^基） 磺醯氨基甲醯）-2-甲基苯並咪唑、n_(2，‘二氣节基）2_甲 基-6-((4-各乙歸）橫酿氨基甲酿）苯並咪哇、i-(2_氣漠节 137 ------------,k--------^---------線，」'- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 453 999 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基)_2·甲基_6-((4·不乙埽）橫酿氧基甲酿）苯並味吃、卜(2__氣 *4-苯苄基）-2-f基-6-((4-苯乙烯）磺醯氩基甲醯）苯並咪唑、 1-(4-溴-2-氣卞基)-2-曱基-6-((1-戊-4-芳烴）橫酿氨基甲酿）苯 並咪唑、1-(2-氣-4-苯苄基）-2·甲基-6-(((Ε)-1-戊芳烴）磺 醯氨基甲醯）苯並咪唑、卜(2-氣-4-(乙炔基苯苄基）_2_甲基_ 6-(1-戊燒續酿氨基甲酿）苯並咪峻、ι_(2_氣„4-((ε)-2·苯基 乙烯）苄基）-2-甲基-6-(1-戊燒磺醯氨基甲醯）苯並咪唑、丨_(2— 氣-4-((E)-2-苯基乙歸）节基）_2·甲基_6_((4_甲基苯）績酿氧基 甲醯）苯並咪唑、1-(2-氣-4-(1-己烷-1-基）苄基）_2_甲基+ (1_ 戊燒續酿氨基甲酿）豕並味咬、1 -(2-氣-4-(1 “己燒_ 1 _基）节 基）-2-甲基》6-((4_甲基苯）續驢氣基甲酿）苯並咪岐、〖(心卜 丁基硫代-2-氣节基)-2-甲基-6-(1-戊燒續醯氨基甲醯）苯並咪 唑、l-(4-t-丁基硫代_2-氯苄基）·2-甲基-6-((4-甲基苯）續醯 氮基甲醯）苯並咪唑、1-(2·氣-4-(環己基烴基曱基）节基）_2_ 甲基-6-(1-戊故續酿敦基甲酿）苯並味吨、ι_(2-氣_4_(環己基 烴基甲基）卞基)-2-甲基-6-((4-甲基苯）續酿氨基甲酿）苯並咪 吐、1-(2-氣-4-苯卞基）-2-甲基-6-((正戊基胺基橫酿氨基甲 醯）苯並咪唑、卜(2 ’ 4-二氣苄基）-2·甲基-6-(((4-甲基苯）胺 基磺磕）氨基甲醯）苯並咪唑、1-(2-氣-4-苯苄基）-2-甲基_6-(((4-曱基苯）胺基磺醯）氮基甲醯）苯並咪唑、ι_(2-氣 燒橫酿良基甲酿）节基）-2-曱基-6- (1 -戊炫(續酿氮基甲酿）苯 並咪唑、1-(2-氣-4-(三氟曱基）苄基）_2_甲基_6_((4_苯乙歸) 磺醯氨基甲醯）苯並咪唑、1-(2-氣-4-(乙炔基苯）节基）甲 基-6-((4-甲基苯）續酿氣基甲酿）苯並味也、1 _(2-氣_4-(乙缺： 138 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSU4規格（210 X 297公釐） —IV _.<农---II —--訂 (猜先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A8B8C8D8 453 999 六、申請專利範圍 基笨）苄基）-2-曱基-6-((Ε)-1-戍烯-1-磺醯氩基甲醯）苯並咪 唑、1-(2-氣-4-(乙炔基苯）苄基）-2-曱基-6-((4-苯乙烯）磺醯 氦基甲醯）苯並咪唑、1-(2-氣-4-(乙炔基苯）苄基)_2_曱基-6-((E)-2苯基乙烯磺醯氮基甲醯）苯並咪唑、丨-^-氣-4-((Ε)·2-冬基乙婦）卞基）-6-((4-苯乙歸）橫酷氨基甲酿）-2-苯並味w坐、 1-(2-氣-4-((Ε)·2-苯基乙烯）苄基）-6·((Ε)-1-戊烯小磺醯氣基 甲醯）-2·苯並咪唑、或1-(2-氣-4-((Ε)-2-苯基乙烯）节基）_2_ 甲基-6-((Ε)_2-乙块基苯磺醯氨基甲醯）苯並咪唑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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