NO812432L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidin-2-on-derivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidin-2-on-derivater.

Info

Publication number
NO812432L
NO812432L NO812432A NO812432A NO812432L NO 812432 L NO812432 L NO 812432L NO 812432 A NO812432 A NO 812432A NO 812432 A NO812432 A NO 812432A NO 812432 L NO812432 L NO 812432L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
compound
het
pyrimidin
Prior art date
Application number
NO812432A
Other languages
English (en)
Inventor
Gordon Hanley Phillipps
Christopher Williamson
Ian Philip Steeples
Brian Macdonald Bain
Raymond Andrew Borella
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO812432L publication Critical patent/NO812432L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av substituerte pyrimidin-2-oner og salter derav, som er i besittelse av verdifulle farmasøytiske egenskaper.
Unormal cellevekst forekommer ved en rekke sykdommer
så som kreft, leukemi, kutan cellevekst., f. eks. kontakt-dermatitt eller psoriasis, eller auto-immune sykdommer hvor lymfocyttveksten fører til en uønsket immunreaksjon mot noen av de normale vev i kroppen.
Det er kjent en rekke midler som bekjemper unormal cellevekst ved å ødelegge cellene i en av fasene av celle-delingen hvor de er særlig mottagelige for slikt angrep. Generelt omfatter celledelings-cyklusen hos.både normale
og unormale celler en rekkefølge av faser, vanligvis betegnet som Gl, S, G2 og M-fåsene, idet sistnevnte er mitose som i seg selv omfatter fire veldefinerte faser, profase, metafase, anafase og telofase, som har tilknytning til omleiringen av kromosom-materialet i cellen. Generelt finner DNA-syntese sted i S-fasen, mens proteinsyntese finner sted i Gl- og G2-fasene. S-fasen er vanligvis betydelig lenger enn Gl-
og G2-fasen og den mitotiske fase.
Imidlertid deles cellene normalt ikke synkront, og
ved det tidspunkt man administrerer et spesielt middel,
vil en vilkårlig andel av både normale og unormale celler være i en fase som er utsatt for angrep. Dette betyr at midlet kan være uselektivt med hensyn til virkning, og hvis behandlingen skjer med en dose som har en vesentlig effektivitet mot unormale celler, vil også et stort antall kropps-celler skades irreversibelt.
Foreliggende oppfinnelse er delvis basert på det konsept
å anvende et middel for å stanse celledelings-cyklusen rever-sibelt i en spesiell fase, nemlig meta-fasen, slik at i løpet av den periode mens en effektiv mengde av midlet er tilbake i systemet, vil et stort antall av både normale og unormale celler nå denne fase og stanse deling. Når midlet er fjernet fra systemet, gjenopptas cellecelingen av de påvirkede celler og er i begynnelsen synkron. Imidlertid deles de normale og unormale celler vanligvis med markert forskjellige hastigheter, og ved å betrakte de. celler som er påvirket av midlet, vil man efter noen få timer finne
at de unormale celler er synkrone i en fase, mens de normale celler vil være i en annen. Det er da mulig å administrere et middel som er effektivt mot celler i den fase som er nådd av de unormale celler, men ikke effektivt mot celler i den fase som er nådd av de normale celler. Således er f.eks. hydroksy-urinstoff og cytosin-arabinosid effektivt mot celler i S-fasen, mens vincristin og vinblastin er effek-tive mot celler i den mitotiske fase.
Vi har funnet at forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er nyttige til bekjempelse av unormal celle-deling. Særlig har de en meget god met a-f ase-hindrende evne.
I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser med den generelle formel
hvor X betyr et halogenatom eller en trifluormetylgruppe;
R"*" betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe;
Het betyr en C-bundet,. 5-7 leddet aromatisk, heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere heteroatbmer valgt fra 0, N og S og eventuelt bærer en kondensert ring og/eller er eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogenatomer og hydroksy, substituert hydroksy, amino, substituert amino, og C^_^ alkyl;
og, når en basisk gruppe er til stede, saltene derav.
Betegnelsen "halogen" omfatter fluor, klor, brom og
jod.
Betegnelsen "alkyl" eller "lavere alkyl" som er anvendt i tilknytning til en gruppe eller en del av en gruppe, refererer, hvis ikke annet er angitt, fortrinnsvis til slike grupper eller deler inneholdende fra 1 til 6, særlig 1 til 4 karbonatomer. Betegnelsen "aryl" som her anvendt i tilknytning til en gruppe eller en del av en gruppe, refererer fortrinnsvis til en fenylgruppe. Foretrukne aralkylgrupper inneholder fra 7 til 10 karbonatomer. Betegnelsen
"substituert hydroksyl" som her anvendt, omfatter alkoksy
og aralkoksy, idet alkyl- og aralky1-delene i disse er som angitt ovenfor. Betegnelsen "substituert hydroksyl" refererer fortrinnsvis til en C^_^alkoksygruppe. Betegnelsen "substituert amino" som her anvendt, omfatter aminogrupper som bærer én eller to alkyl-, aralkyl-, aryl- eller alkanoyl-, aralkanoyl- eller aroyl-grupper, så vel som cykliske imido-grupper avledet fra toverdige alkan-, aralkan- eller aren-syrer.
X betyr fortrinnsvis et halogenatom, særlig et klor-eller bromatom.
Het betyr en heterocyklisk ring som fortrinnsvis har
5 ledd. Het kan f.eks. inneholde ett eller to heteroatomer, fortrinnsvis ett heteroatom. Den heterocykliske ring kan ha en annen ring kondensert på seg, og denne ring kan være karbocyklisk, f.eks. en benzen- eller tetrahydrobenzen-
ring. Het betyr således fortrinnsvis en tienyl-, furyl-, tiazolyl- eller pyrrolyl-gruppe som eventuelt bærer en på-kondensert benzenring, idet den heterocykliske ring eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, f.eks.
brom eller C^_^alkylgrupper, f.eks. metyl. Foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er de hvor Het betyr en tienyl-, metyltienyl-, furyl-, benzofuryl-, dibrom^-N-metylpyrrolyl- eller indolyl-gruppe.
R^ er fortrinnsvis metyl og særlig hydrogen.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I omfatter de følgende:
1) 5-brom-1-(2-tenoylmetyl)pyrimidin-2-on,
2) 5-klor-l-(3-furoylmetyl)pyrimidin-2-on,
3) 1-(3-furoylmetyl)-5-jod-pyrimidin-2-on,
4) 5-klor-l-(benzo [b].f uran-2-ylkarbonylmetyl) pyrimidin-2-on 5) ' 5-klor-l-(3-tenoylmetyl)pyrimidin-2-on
6) •5-klor-l-[1-(2-tenoyl)etyl]pyrimidin-2-on
7) 1-(4,5-dibrom-l-metylpyrrol-2-ylkarbonylmetyl)-5-klor-pyrimidin-2-on
8) 5-klor-l-(indol-3-ylkarbonylmetyl)pyrimidin-2-on
9) 5-klor-l-(5-metyl-2-tenoylmetyl)pyrimidin-2-on
10) 5-klor-l-(2-tenoylmetyl)pyrimidin-2-on
11) 5-brom-1-(3-tenoylmetyl)pyrimidin-2-on
hvorav forbindelsene 9, 10 og 11 er spesielt foretrukne.
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som bærer hydroksy- eller aminogrupper, kan generelt også ha øket vannoppløs.elighet, idet sistnevnte selvsagt. danner syre-addisjonssalter med f.eks. mineralsyrer så som saltsyre eller svovelsyre eller organiske syrer så som eddiksyre, vinsyre eller sitronsyre.
Det vil forstås at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, avhengig av de tilstedeværende grupper, kan eksistere i en rekke optiske former, og alle slike former så vel som blandinger derav kan fremstilles ifølge oppfinnelsen.
For farmasøytisk bruk vil de fremstilte salter være fysiologisk forlikelige, men andre salter kan f.eks. anvendes ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel I
og deres fysiologisk forlikelige salter.
De nye forbindelser med formel I er strukturelt forholds-vis enkle og kan fremstilles ved en rekke forskjellige frem-gangsmåter. Reaksjoner for fremstilling av det seks-leddete pyrimidinringsystem fra urinstoffer og komponenter inneholdende tre karbonatomer, er velkjente.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes således en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert ovenfor, hvor
a) En forbindelse med formelen
(hvor X er som ovenfor angitt) eller et salt derav, omsettes med et middel eller midler som tjener til å innføre gruppen R^-CH-CO-Het. Dette middel kan f.eks. være en forbindelse med formelen:
(hvor. R"*" og Het er som ovenfor angitt, og Y betyr et utgående atom eller en utgående gruppe, f.eks. et halogenatom, en hydroksygruppe eller et reaktivt eter- eller ester-derivat).
Det anvendes hensiktsmessig en forbindelse med formel III hvor Y betyr et jod-, brom- eller kloratom eller et hydrokarbon-sulfonyloksy-derivat så som et mesylat, brosylat eller tosylat.
Omsetningen mellom forbindelsene med formel II og III foretas hensiktsmessig i nærvær av et polart oppløsningsmiddel så som en alkanol, f.eks. etanol, eller dimetylformamid eller et halogenert hydrokarbon så som diklormetan. Omsetningen kan også hensiktsmessig utføres i nærvær av en base, f.eks. en tertiær organisk base så som trietylamin, eller en uorganisk base f.eks. et alkalimetallhydroksyd, så som kaliumhydroksyd, eller et alkalimetallkarbonat, så som natriumkarbonat, i nærvær av en faseoverføringskatalysator så som benzyltrimetyl-antmoniumklorid. Når et salt av forbindelsen med formel II anvendes, vil det normalt være nødvendig å tilsette en base.
Et slik salt kan f.eks. være et alkalimetallsalt, f.eks. natrium- eller kalium-salt.
1
Gruppen med formelen R -CH-CO-Het kan ogsa innføres
ved en totrinns reaksjon hvor forbindelsen med formel II omsettes med et O-silylerende middel for å danne et O-silyl-derivat, f.eks. en trialkylsilyleter, fulgt av omsetning med en forbindelse med formel III, fortrinnsvis i nærvær av en Lewis syre.
Reagenset som tjener til å innføre gruppen R 1 -C'HCOHet, kan som angitt ovenfor også være en alkohol med formelen R CHOHCOHet. I dette tilfelle utføres omsetningen i nærvær
av et kondenseringsmiddel så som et acetal av et C^_^-dialkylformamid, f.eks. dimetylformamid. Alkylgruppene i acetalet er fortrinnsvis neopentylgrupper, og dimetylformamid-dineopentylacetal er således et foretrukket kondenserings-^-middel.
Alternativt kan forbindelsen med formel III være i
form av et acetal av et C, .- dialkylformamid som bærer minst1-51
en acetalgruppe avledet fra alkoholen R CHOHCOHet.
b) Fjernelse av beskyttelses.gruppe fra den beskyttede keto-gruppe i en forbindelse med formelen:
(hvor R1, Het og X er som ovenfor angitt, og A' betyr en beskyttet ketogruppe). Fjernelse av beskyttelsesgruppe kan utføres i henhold til vanlige metoder, f.eks. ved hydrolyse, f.eks. basisk hydrolyse ved anvendelse av slike baser som alkalimetallhydroksyder, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd.
Det anvendes fortrinnsvis en forbindelse med formel VII hvor den beskyttede karbonylgruppe A' er i form av en ketalgruppe, f.eks. en ketalgruppe avledet fra en alkanol, f.eks. med 1 til 6 karbonatomer, så som metanol eller etanol eller en 1,2-diol.
Forbindelsen med formel VII kan fremstilles ved fremgangsmåte (a) ovenfor eller fremgangsmåte (e) nedenfor.
c) Oksydasjon av en forbindelse med formelen:
(hvor r\ Het og X er som ovenfor angitt) .
Oksydasjonsreaksjonen kan utføres under anvendelse
av et reagens som er i stand til å oksydere en sekundær hydroksylgruppe til en keto-gruppe, f.eks. kromtrioksyd/pyridin.
Forbindelsen med formel VIII -kan fremstilles ved en hvilken som helst hensiktsmessig metode, f.eks. ved fremgangsmåte a) ovenfor eller fremgangsmåte e) nedenfor, eventuelt fulgt av fjernelse av beskyttelsesgruppe fra en beskyttet
hydroksymetylengruppe.
d) Omdannelse av en forbindelse med formel I hvor X er hydrogen, til en forbindelse hvor X er halogen ved elektrofil
halogenering, f.eks. under anvendelse.av molekylært klor eller brom.
e) Omsetning av en forbindelse med formelen:
(hvor X er som ovenfor angitt) eller et funksjonelt derivat derav så som et enol-, acetal-, enoleter-, enoltioeter-, imih- eller enamin-derivat, med et reagens som tjener til å erstatte.oksogruppene eller funksjonelt ekvivalente grupper i formel IV med en urea-gruppe
(hvor R"*" og Het er som ovenfor angitt, og A betyr en beskyttet karbonyl-, hydroksymetylen- eller beskyttet hydroksymetylengruppe) .
Gruppen A i reagenset som tjener til å erstatte okso-gruppene med en ureagruppe, betyr fortrinnsvis en beskyttet karbonylgruppe eller en hydroksymetylengruppe eller en beskyttet hydroksymetylengruppe, idet forbindelsen dannes ved omsetning av forbindelsen med formel IV med nevnte reagens da omsettes videre, enten for å fjerne den karbonylbeskyttende gruppe eller for å oksydere.-CHOH-gruppen (eventuelt efter fjernelse av den hydroksyl-beskyttende gruppe), hvorved en forbindelse med formel I dannes. Fjernelsen av de karbonyl- eller hydroksyl-beskyttende grupper eller oksydasjonen av hydroksy-metylengruppen kan f.eks. utføres som beskrevet under fremgangsmåte b) og c) ovenfor.
Ved en variant omsettes forbindelsen med formel IV
med et urinstoffderivat med formelen
(hvor A, R"1* og Het er som angitt ovenfor) .
Omsetningen av forbindelsene med formel IV og V kan hensiktsmessig utføres under sure betingelser, fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som f.eks. en alkohol, f.eks. etanol. Omsetningen skjer hensiktsmessig ved romtemperatur.
Urinstoffreagenset med formel V kan eventuelt erstattes med et cyanamid med formelen
(hvor A, R"<1>"og Het er som ovenfor angitt) som reagerer for å danne et mellomprodukt med formelen
(hvor A, R"'", Het og X er som ovenfor angitt) som lett kan rings lu.ttes, f. eks. i nærvær av vann.
Visse forbindelser med formel I kan eksistere i saltform.
Forbindelser med formel I som bærer aminogrupper, kan danne syreaddis.jonssalter f. eks. med mineralsyrer så som saltsyre eller svovelsyre, eller organiske syrer så som eddiksyre, vinsyre eller sitronsyre. Salter av forbindelsene med formel I kan omdannes til forbindelsene med formel I ved i og for seg kjent teknikk, f.eks. ionebytting.
Man kan fremstille farmasøytiske preparater inneholdende som aktiv bestanddel minst én forbindelse med formel I eller, når en basisk gruppe er til stede, et fysiologisk forlikelig salt derav, sammen med et farmasøytisk bæremiddel eller hjelpestoff.
For farmasøytisk administrering kan forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige . salter innarbeides i de vanlige preparater i enten fast eller flytende form.
Preparatene kan f.eks. være i en form som er egnet for-rektal, parenteral eller lokal administrering. Foretrukne former omfatter f.eks. suspensjoner, stikkpiller, kremer, salver og væsker og oppløsninger, f.eks. for injeksjon eller infusjon eller for inntagelse i mave-tarm-kanalen. Opp-løsninger for injeksjon er særlig foretrukket.
Den aktive bestanddel kan innarbeides i hjelpestoffer
som normalt anvendes i farmasøytiske preparater som f.eks. kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bæremidler, fettstoffer av animalsk eller vegetabilsk opprinnelse, paraffin-derivater, glykoler, forskjellige fukte-, dispergerings- eller emulgerings-midler og/eller konserveringsmidler.
Preparatene kan hensiktsmessig tilberedes som enhetsdoser, idet hver enhet skal tilføre en fastsatt dose av den aktive bestanddel. Egnede enhetsdoser for voksne inneholder fra 50 mg til 1,0 g aktiv bestanddel.
Unormal cellevekst kan bekjempes eller forebygges hos
en pasient ved at det til pasienten administreres en effektiv mengde ,av en forbindelse med formel I eller, når en basisk gruppe er til stede, et fysiologisk forlikelig salt derav.. Doseringen, som kan varieres i henhold til den anvendte forbindelse, individet som behandles og den aktuelle lidelse, kan f.eks. være. fra 0,25 til 7,0 g pr. dag hos voksne.
Det vil normalt være nødvendig å kjenne til cellecyklus-kinetikken (f.eks. som bestemt ved cytofluorometri) for både normale og unormale celler og å gjøre i stand tidsskjemaer som viser hvor lenge efter administrering av midlet hovedmengden av de unormale celler vil nå en fase som er mottagelig for angrep med et valgt cytotoksisk middel, mens hovedmengden av normale celler.er i en ikke-mottagelig fase.
Disse perioder vil naturligvis variere i stor utstrekning. Egnede, cytotoksiske midler omfatter cytosin-arabinosid og hydroksyurinstoff som er cytotoksiske mot celler i S-fasen. Eftersom S-fasen generelt er lenger enn andre faser, er
det lettere å finne passende tidsskjemaer når man anvender cytotoksiske midler som er aktive i denne fase.
De følgende eksempler skal tjene-til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Smeltepunkter ble bestemt på en Kofler-blokk og er ukorrigerte. Analytisk tynnskiktkromatografi ble utført under anvendelse.av ferdig-fremstilte Merck Kieselgel 60 F254plater (silika), og produkter ble påvist ved deres fluorescens-slukning ved 254 nm og ved deres flekkdannelse med joddamp. Preparativ tynnskiktkromatografi ble foretatt på Merck Kieselgel 60 PF254+366'Produkter ble påvist ved 254 nm.
Eksempel 1
5- klor- l- ( 2- tenoylmetyl) pyrimidin- 2- on
Metode A
En blanding av 5-klor-pyrimidin-2-on-hydroklorid
(0,668 g) og 2-bromacetyltiofen (0,820 g) i etanol (25 ml)
ble behandlet ved romtemperatur med trietylamin (1,3 ml). Efter omrøring ved romtemperatur i 6 dager ble reaksjonsblandingen avkjølt i et isbad og bunnfallet ble oppsamlet, vasket med kald etanol og tørret for å gi et hvitaktig, krystallinsk, fast stoff (0,536 g). Det faste stoff ble krystallisert en gang fra aceton og derefter en gang fra etanol for å gi farveløse nåler av tittel-pyrimidinon-derivatet (0,207 g),.sm.p. 209-211°C (Kofler),
Amaks(Et0H) 226 nm (e 9-530), 260 nm (e 8.430), 288 nm
(e 6.830)..
Metode B
En blanding av 5-klorpyrimidin-2-on (50 mg), vannfritt natriumkarbonat (106 mg), 2-bromacetyltiofen (92 mg) og benzyltrimetylammoniumklorid (3 mg) i N,N-dimetylformamid
(3 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Efter 1 time ble den purpurfarvede reaksjonsblanding fortynnet med vann (30 ml)
og ekstrahert med etylacetat (3 x). De samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørret (MgSO^) og inndampet til en gul gummi (60 mg), identisk med prøven fra metode A ved tynnskiktkromatografi (silikagel, kloroform-etanol 19:1, Rf 0,46).
Eksempel 2
5- brom- l-( 2- tenoylmetyl) pyrimidin- 2- on
En suspensjon av 5-brompyrimidin-2-on-hydrobromid
(780 mg) og 2-bromacetyltiofen (633 mg) i trietylamin (1 ml) og etanol (2.0 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 time. Det ble dannet en oppløsning i løpet av 10 minutter,
men derefter fikk man en suspensjon. Denne ble avkjølt i is, og det oppsamlede, faste stoff ble krystallisert fra aceton for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet: utbytte 293 mg;
sm.p. 173-175°C dek.; 259,5 nm (e 9470), 287 nm (e 6830), 332 nm (e 2780).
Eksempel 3
5- klor- l-( 3- furoylmetyl) pyrimidin- 2- on
En blanding av 5-klorpyrimidin-2-on (587 mg) og rått 3-bromacetylfuran (2,00 g, ca. 4,5 mmol, basert på renhet ca. 40% ved ^H.NMR; forurenset med 3-dibromacetylfuran og dietyleter) i trietylamin (0,95 ml) og etanol (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Efter 45 minutter ble oppløsningsmidlet fjernet og residuet utgnidd med etylacetat. Det resulterende,. faste stoff ble oppsamlet og utgnidd påny med vann. Dette ga et lysebrunt, fast stoff som ble krystallisert fra etylacetat for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet (335 mg), sm.p. 195-197°C (dek.) A mak. s (EtOH) 333 nm (e 2530).
. Eksempel 4
1- ( 3- furoylmetyl)- 5- jodpyrimidin- 2- on
En blanding av 5-jodpyrimidin-2-on (1,00 g) og rått 3-bromacetylfuran (1,95 g, ca. 4,5 mmol, basert på renhet ca. 40% ved"4-1NMR; forurenset med 3-dibromacetylfuran og dietyleter) i trietylamin (0,95 ml) og etanol (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Efter 1 time ble oppløsningsmidlet avdampet, og residuet ble oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med vann (x 3), tørret (MgSO^) og inndampet til en gummi. Preparativ tynnskiktkromatografi av gummien på silikagel og utvikling med kloroform-etanol (24:1) (2 omganger) ga et fast stoff som ble krystallisert to ganger fra etylacetat for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet som et solvat (0,1 mol EtOAc) (240 mg), sm.p. 160-162°C (dek.), ^maks (EtOH)
228,5 nm (e 17.400), 339 nm (e 2.670).
Eksempel 5
5- klor- l-( benzo[ b] furan- 2- ylkarbonylmetyl) pyrimidin- 2- on
En blanding av 5-klorpyrimidin-2-on (522 mg) og 2- bromacetylbenzo[b]furan (960 mg) i trietylamin (0,84 ml) og etanol (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Efter 50 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til 3°C, og det faste stoff ble oppsamlet. Filtratet ble inndampet,
og residuet ble underkastet preparativ tynnskiktkromatografi, idet utvikling ble foretatt med kloroform-etanol (50:1)
(4 omganger) som ga et gult, fast stoff. De to faste stoffer ble samlet og krystallisert to ganger fra aceton for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet (415 mg) sm.p. 202-205°C,
A mak. s(<E>tOH) 227,5 nm (e 14.060), 298 nm (e 20.930).
Eksempel 6 5- f luor- 1- (, 2- tenoylmetyl) pyrimidin- 2- on
En blanding av 5-fluorpyrimidin-2-on (456 mg) og 2-bromacetyltiofen (.820 mg) i trietylamin (1,33 ml) og etanol (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Efter 2,5 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert til ca. 5 ml, fortynnet med etylacetat (300 ml), vasket med vann (3 x 50 ml), tørret (MgSO^) og inndampet til et skum. Dette ble krystallisert fra aceton for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet (225 mg), sm.p. 183-190°C. (dek.) * kg (EtOH) 260 nm (e 10.380),
285,5 nm (e 8.430).
Eksempel 7
5- klor- l-( 3- tenoylmetyl) pyrimidin- 2- on
En blanding av 5-klorpyrimidin-2-on (522 mg) og 3-bromacetyltiofen (1,025 g) i trietylamin (0,84 ml) og etanol (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Efter 1 time ble blandingen avkjølt til 3°C, det resulterende bunnfall ble oppsamlet, derefter tørret og omkrystallisert to ganger fra etanol for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet (460 mg) , . sm.p. 227-230°C,. A k (EtOH) 250 nm (e 15.770),
333 nm (e 2.690).
Eksempel 8
5- klor- l-( 5- mety1- 2- tenoylmetyl) pyrimidin- 2- on
En blanding av 5-klorpyrimidin-2-on (522 mg) og 2-bromacetyl-5-metyltiofen (1,30 g) i trietylamin (0,84 ml) og etanol (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Efter 2 timer ble blandingen konsentrert til ca. 10 ml, fortynnet med etylacetat (100 ml), vasket med vann (x 3) og saltoppløsning, tørret (MgSO^) og inndampet til en gummi. Gummien ble utgnidd med dietyleter og det resulterende, faste stoff ble oppløst i etanol og behandlet med trekull. Avdampning av oppløsningsmidlet fulgt av omkrystallisering av residuet
to ganger fra etylacetat ga tittel-pyrimidinon-derivatet
(205 mg), sm.p. 199-203°C, ^maks (<E>tOH)226,5 nm (e 8.570), 261,5 nm (e 9.280), 297 nm (e 11.630).
Eksempel 9
5- klor- l-[ 1-( 2- tenoyl) etyl] pyrimidin- 2- on
En blanding av 5-klorpyrimidin-2-on (522 mg) og 2- (2-brompropionyl)tiofen (965 mg) i trietylamin (0,84 ml)
og etanol (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Efter 3 timer ble blandingen oppvarmet til 50°C. Efter ytterligere 1 time ble oppløsningsmidlet fjernet og residuet oppløst i etylacetat (50 ml) som ble vasket med vann (3 x 25 ml) og saltoppløsning, tørret (MgSO^) og inndampet til en gul olje. Oljen ble utgnidd med dietyleter, og det resulterende, faste stoff ble krystallisert to ganger fra etylacetat for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet (320 mg), sm.p. 128-129°C,
<A>maks (Et0H) 226 nm (e 11-340), 263 nm (e 10.050), 290 nm
(e 8.950).
Eksempel lo '
5- brom- 1-( 3- tenoylmetyl) pyrimidin- 2- on
En blanding av 5-brompyrimidin-2-on (700 mg) og 3- bromacetyltiofen (1,025 g) i trietylamin (0,84 ml) og etanol (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Efter 1 time ble blandingen avkjølt til 3°C og bunnfallet Oppsamlet.
Det tørrede, fast stoff ble krystallisert fra etanol for
å gi tittel-pyrimidinon-derivatet (475 mg), sm.p. 180-182°C (dek.),'' A k (EtOH) 250,5 nm (e 14.930), 334,5 nm (e 3.260).
Eksempel 11
1- ( 4 , 5- dibrom- l- metylpyrrol- 2^- ylkarbonylmetyl) - 5- klor-pyrimidin- 2- on
En blanding av 5-klorpyrimidin-2-on (522 mg) og 2,3-dibrom-5-bromacetyl-l-metylpyrrol (1,24 g) i trietylamin
(0,84 ml) og etanol (35 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Efter 1,25 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt i is, og det hvite bunnfall ble oppsamlet og vasket med kald etanol. Det tørrede, faste stoff ble krystallisert to ganger fra etanol og derefter fra etylacetat for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet (510 mg), sm.p. 229-232°C, *maks (EtOH)227 nm (e 9.750), 249 nm (e 9.540), 301,5 nm (e 16.910).
Eksempel 12
5- klor- l-( indol- 3- ylkarbonylmety1) pyrimidin- 2- on
En blanding av 5-klorpyrimidin-2-on (522 mg) og 3-bromacetylindol (1,19 g) i trietylamin (0,84 ml) og etanol (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Efter 1,5 timer ble blandingen oppvarmet ved 55°C. Efter ytterligere 1,5 timer ble blandingen avkjølt, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet og vasket med kald etanol. Omkrystallisering to ganger fra etylacetat og en gang fra etanol ga tittel-pyrimidinon-derivatet (660 mg), sm.p. 228-229°C,
Amaks(Et0H) 240 nm (e 16.370), 300,5 nm (e 13.090).
Eksempel 13
5- klor- l-( 4- metyltiazol- 5- ylkarbonylmetyl) pyrimidin- 2- on
En suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on (392 mg) og 5-bromacetyl-4-metyltiazol (660 mg) i tørr diklormetan ble behandlet med trietylamin (0,42 ml), og den resulterende blekgule oppløsning ble omrørt ved romtemperatur. Efter 1,25 timer ble det dannet et bunnfall, og blandingen ble avkjølt i et isbad. Det faste stoff ble oppsamlet, vasket med kald diklormetan og tørret (346 mg). En porsjon nummer to ble oppnådd ved konsentrering av moderlutene (255 mg).
De samlede faste stoffer ble omkrystallisért fra aceton
og derefter diklormetan for å gi hvite krystaller, tittel-pyrimidinon-derivatet (186 mg), sm.p. 212-215°C,
<A>maks(Et0H> 250'5 nm (Eicm403) ' 266,5 .nm (E^ 65). Høyselektiv væskekromatografi (motsatt fase kolonne, acetonitril-vann, 1:3) viste bare en hovedkomponent.
NMR (DMSO d<6>): 0,68 (2'-H), 1,28, 1,54 (to dubletter,
J 4 Hz) (4,6-H), 4,69 (-CH2-.) , 7,21 t (4'-CH3).
Eksempel 14
5- klor- l- ( 4, 5 , 6 , 7- tetrahydrobenzo [ b] tien- 2- y lkarbonylmetyl) - pyrimidin- 2- on
En blanding av 5-klorpyrimidin-2-on (370 mg) og 2-bromacetyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofen (740 mg) i etanol (15 ml) ble behandlet med trietylamin (0,6 ml,
4,76 mmol) og derefter omrørt ved romtemperatur. Efter 1,5 timer ble blandingen konsentrert til ca. 5 ml og derefter fortynnet med etylacetat (50 ml). Den resulterende opp-løsning ble vasket med vann (3 x), tørret (MgS04) og inndampet til et blekgult skum. Skummet ble underkastet preparativ tynnskiktkromatografi på silikagel, idet utvikling ble foretatt med kloroform-etanol (29:1) (to omganger). Eluering av hovedbåndet ga et hvitt, fast stoff som ble krystallisert fra etylacetat for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet (290 mg), sm.p. 206-208°C, ^maks (EtOH) 225 nm (e 10.160), 268,5 nm Ce .9.570), 314 nm (e 12.260).
Fremstilling 1
2, 3- dibrom- 5- bromacetyl- l- metylpyrrol
En omrørt oppløsning av 2-acetyl-l-metylpyrrol (2,00 g)
i dietyleter (13 ml) og dioksan (26 ml) ble avkjølt til under 10°C og derefter behandlet med brom (1,85 ml) i løpet av 30 minutter, mens temperaturen ble holdt under 10°C.
Da tilsetningen var fullstendig, fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur i 30 minutter og ble derefter oppvarmet til 55°C. Efter ytterligere 1,5 timer ble oppløsningen avkjølt og konsentrert. Residuet ble fortynnet med kloroform (100 ml) og vasket med vann (3 x), tørret (MgSO^) og inndampet til en olje. Oljen ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel idet eluering ble foretatt med kloroform-
behsin (k.p. 60-80°C) (1:1). Dette ga tittel-pyrrol-derivatet (1,90 g), sm.p. 89-94°C, Amaks(EtOH) 311 nm (e 14.105).
Fremstilling 2 2-( 2- brompropionyl) tiofen
En kald oppløsning av 2-propionyltiofen (1,40 g) i karbontetraklorid (25 ml) ble behandlet med en oppløsning
av brom (0,54 ml) i karbontetraklorid (20 ml) i 5 minutter.
Den resulterende oppløsning ble derefter omrørt ved romtemperatur. Efter 1,5 timer ble blandingen inndampet til en ravfarvet olje (2,17 g). Noe av oljen (600 mg) ble underkastet preparativ tynnskiktkromatografi på silikagel, idet utvikling ble foretatt med kloroform-bensin (k.p. 60-80°C)
(1:4) (4 omganger) og ga en ravfarvet olje, tittel-bromid-
derivatet (410 mg) , X (EtOH)272,5 nm (e 7.910), -294 nm rficiK s i
(e 8.340), v.. (CS_) 1658, 713 cm" .
ITlclKS£

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor X betyr et halogenatom eller en trifluormetylgruppe; R^" betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; Het betyr en C-bundet, 5-7 leddet aromatisk, heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere heteroatomer valgt fra 0, N og S, og eventuelt.bærer en kondensert ring og/eller er eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogenatomer og hydroksy-, substituerte hydroksy-, amino-, substituerte amino- og C^ _^ alky1-grupper, og, når. en.basisk gruppe er til stede, saltene derav, karakterisert ved ata) en forbindelse med formelen:
hvor X er som ovenfor angitt, eller et salt derav, omsettes med et middel eller midler som tjener til å innføre gruppen R 1 -C1H-CO-Het, hvor Het er som ovenfor.angitt;b) fra en forbindelse med formelen:
hvor R"*", Het og X er som ovenfor angitt, og A' betyr en beskyttet ketogruppe, fjernes beskyttelsen på ketogruppen;c) en forbindelse med formelen:
hvor R''", Het og X er som ovenfor angitt, oksyderes; og d) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X betyr et halogenatom, underkastes en tilsvarende forbindelse med formel I hvor X betyr et hydrogenatom, en elektrofil halogenering; og eventuelt omdannes en forbindelse med formel I inneholdende en basisk gruppe til et salt. derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav l(a), karakterisert ' ved at 5-klorpyrimidin-2-on eller et salt derav omsettes med et middel eller' midler som tjener til å innføre en 5-metyl-2-tenoylmetylgruppe.
3. ' Fremgangsmåte som angitt i krav l(a), karakterisert ved at 5-klorpyrimidin-2-on eller et salt derav omsettes med et middel eller midler som tjener til å innføre en 2-tenoylmetylgruppe.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav l(a), karakterisert ved at 5-brom-pyrirhidin-2-on eller et salt derav omsettes med et middel eller midler som tjener til å innføre en 2-tenoylmetylgruppe.
NO812432A 1980-07-15 1981-07-15 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidin-2-on-derivater. NO812432L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8023083 1980-07-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO812432L true NO812432L (no) 1982-01-18

Family

ID=10514776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO812432A NO812432L (no) 1980-07-15 1981-07-15 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidin-2-on-derivater.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4650800A (no)
EP (1) EP0044705B1 (no)
JP (1) JPS5740483A (no)
AT (1) ATE10256T1 (no)
AU (1) AU7300281A (no)
CA (1) CA1159830A (no)
DE (1) DE3167186D1 (no)
DK (1) DK315381A (no)
ES (1) ES503985A0 (no)
NO (1) NO812432L (no)
NZ (1) NZ197715A (no)
ZA (1) ZA814843B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8420610D0 (en) * 1984-08-14 1984-09-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH0679095B2 (ja) * 1986-04-03 1994-10-05 旭硝子株式会社 プラスチツククラツド光伝送フアイバ−
RU2102985C1 (ru) * 1995-11-10 1998-01-27 Владимир Константинович Васильев Способ подавления гиперактивных клеток

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1561290A (en) * 1975-10-16 1980-02-20 Nyegaard & Co As Pyrimid - 2 - ones
ES8205399A1 (es) * 1980-01-07 1982-06-01 Nyegaard & Co As Un procedimiento para la preparacion de 5-halo-pirimidin-2- onas

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5740483A (en) 1982-03-06
AU7300281A (en) 1982-01-21
EP0044705B1 (en) 1984-11-14
US4650800A (en) 1987-03-17
ZA814843B (en) 1983-02-23
EP0044705A1 (en) 1982-01-27
ES8300750A1 (es) 1982-11-01
CA1159830A (en) 1984-01-03
ATE10256T1 (de) 1984-11-15
ES503985A0 (es) 1982-11-01
NZ197715A (en) 1984-12-14
DK315381A (da) 1982-01-16
DE3167186D1 (en) 1984-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019201352B2 (en) Bromodomain inhibitors
ES2855135T3 (es) Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa
RU2129549C1 (ru) Производные пиримидина и способы их получения
US3758476A (en) 2-(thienyl-3&#39;-amino)-1,3-diazacycloalkenes
CA2844128C (en) Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
KR20180073689A (ko) Ret의 저해제
BRPI0720525A2 (pt) Inibidores de quinase mapk/erk
CA2899646A1 (en) Substituted xanthines and methods of use thereof
BR112012002251B1 (pt) processo para a fabricação do composto de fórmula (1), compostos, composição, método analítico e processo para a fabricação do composto (i)
JPH0242074A (ja) ベンゾピラン誘導体およびその製造法
BR112019024376A2 (pt) composto de fórmula geral (i), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, composição farmacêutica e uso dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes
BRPI0717374A2 (pt) Inibidores de mapk/erk quinase
US4076709A (en) Thienothiazines
FI59253B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi-2h-tieno(2,3-e) och (3,4-e)-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-derivat
MX2012005189A (es) Inhibidores de ire-1-alfa.
EP0044704B1 (en) Substituted pyrimidin-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
NO810024L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive pyrimidinonderivater.
ES2968388T3 (es) Forma cristalina D del compuesto pirazina-2(1H)-cetona y método para su preparación
NO812432L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidin-2-on-derivater.
JPH0249784A (ja) 三環式縮合ピリミジン誘導体
US3636041A (en) 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans
NO820291L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater
CN109311908A (zh) 作为Akt抑制剂的二氢吡唑氮杂卓类化合物
GB2080301A (en) Substituted Pyrimidin-2-ones, the Salts thereof, Processes for their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing them
NO161440B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidin-2-oner.