ES2968388T3 - Forma cristalina D del compuesto pirazina-2(1H)-cetona y método para su preparación - Google Patents

Forma cristalina D del compuesto pirazina-2(1H)-cetona y método para su preparación Download PDF

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ES2968388T3 ES20850461T ES20850461T ES2968388T3 ES 2968388 T3 ES2968388 T3 ES 2968388T3 ES 20850461 T ES20850461 T ES 20850461T ES 20850461 T ES20850461 T ES 20850461T ES 2968388 T3 ES2968388 T3 ES 2968388T3
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Zhiliang Chen
Zhiyi Luo
Yichao Zhuang
Jinxia Lin
Longhui Gao
Zhifei Fu
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Yang Zhang
Jian Li
Shuhui Chen
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Abstract

Se describe una forma cristalina de un compuesto de pirazina-2(1H)-cetona y un método de preparación para el mismo. Se describe específicamente un método para preparar un compuesto de fórmula (II) y una forma cristalina del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Forma cristalina D del compuesto pirazina-2(1 H)-cetona y método para su preparación
Campo técnico
La presente descripción se refiere a una forma cristalina del compuesto pirazina-2(1 H)-cetona y a un método para su preparación, específicamente se describe un método para preparar un compuesto de la fórmula (II) y una forma cristalina del mismo.
Antecedentes
El receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) es un receptor de señalización para el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), y es una familia que consta de cuatro miembros (FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4) y una glucoproteína compuesta de dominios extracelulares de tipo inmunoglobulina (Ig), dominios transmembrana hidrófobos y partes intracelulares que incluyen dominios tirosina-cinasa. El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) desempeña un papel importante en muchos procesos de regulación fisiológica, tales como la proliferación celular, la diferenciación celular, la migración celular y la angiogénesis a través de estos receptores (FGFR). Muchos datos probatorios demuestran que hay una anomalía en la vía de señalización del FGF (alta expresión, amplificación genética, mutación genética, reorganización cromosómica, etc.) directamente relacionada con muchos procesos patológicos tales como la proliferación, la migración, la invasión y la angiogénesis de células tumorales. Por lo tanto, el FGFR se ha convertido en una diana terapéutica importante, que suscita gran interés para la investigación y el desarrollo.
El documento WO 2019/154364 A1 describe un compuesto y un isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y su uso en la preparación de fármacos para tratar enfermedades asociadas con el FGFR. El documento WO 2017/070708 A1 describe un compuesto, estereoisómeros y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, que son inhibidores de FGFR1, FGFR2, FGFR3 y/o FGF<r>4.
Contenido de la presente invención
La presente descripción proporciona una forma cristalina D del compuesto de la fórmula (II), cuyo patrón de difracción de rayos X en polvo tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 9,42 ± 0,20°, 26,28 ± 0,20° y 27,72 ± 0,20°.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina D del compuesto de la fórmula (II) tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 9,42 ± 0,20°, 10.92 ± 0,20°, 14,60 ± 0,20°, 20,08 ± 0,20°, 23,19 ± 0,20°, 24,11 ± 0,20°, 26,28 ± 0,20° y 27,72 ± 0,20°.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina D del compuesto de la fórmula (II) tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 9,42 ± 0,20°, 10.92 ± 0,20°, 14,60 ± 0,20°, 19,31 ± 0,20°, 20,08 ± 0,20°, 23,19 ± 0,20°, 24,11 ± 0,20°, 24,92 ± 0,20°, 26,28 ± 0,20°, 27,08 ± 0,20°, 27,72 ± 0,20° y 29,29 ± 0,20°.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina D del compuesto de la fórmula (II) tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 9,42°, 10,92°, 14,60°, 16,61°, 19,31°, 20,08°, 23,19°, 24,11°, 24,92°, 26,28°, 27,08°, 27,72°, 29,29°, 30,39°, 33,92° y 38,33°.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el patrón de DRXP de la forma cristalina D del compuesto de la fórmula (II) es como se muestra en la figura 1.
En algunas realizaciones de la presente descripción, los datos analíticos del patrón de DRXP de la forma cristalina D del compuesto de la fórmula (II) son como se muestran en la tabla 1.
Tabla 1: Datos analíticos del patrón de DRXP de la forma cristalina D del compuesto de la fórmula (II)
En algunas realizaciones de la presente descripción, la curva de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina D del compuesto de la fórmula (II) tiene un pico endotérmico que aparece a 179,1 0C ± 2,0 °C y un pico endotérmico que aparece a 247,1 °C ± 2,0 °C.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el espectro de CDB de la forma cristalina D del compuesto de la fórmula (II) es como se muestra en la figura 2.
En algunas realizaciones de la presente descripción, la curva de análisis termogravimétrico de la forma cristalina D del compuesto de la fórmula (II) muestra una pérdida de peso del 7,11 % a 190,0 °C ± 3,0 °C, una pérdida de peso del 12,10 % a 250,0 °C ± 3,0 °C y una pérdida de peso del 14,12 % a 290,0 °C ± 3,0 °C.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el espectro de ATG de la forma cristalina D del compuesto de la fórmula (II) es como se muestra en la figura 3.
Efectos técnicos
La forma cristalina D del compuesto de la fórmula (II) tiene buena estabilidad y es fácil de formular. Según los ejemplos experimentales del trifluoroacetato del compuesto de la fórmula (I), puede observarse que la forma cristalina D del compuesto de la fórmula (II) tiene buena actividad inhibidora frente al FGFR natural y una selectividad relativamente alta para FGFR2 y FGFR3, en comparación con FGFR1 y FGFR4. Los índices farmacocinéticos de la forma cristalina D del compuesto de la fórmula (II) en ratón son buenos.
El trifluoroacetato del compuesto de la fórmula (I) tiene buena actividad inhibidora frente al FGFR natural y una selectividad relativamente alta para FGFR2 y FGFR3, en comparación con FGFR1 y FGFR4. Los índices farmacocinéticos del trifluoroacetato del compuesto de la fórmula (I) en ratón son buenos.
Definición y descripción
A menos que se indique lo contrario, se pretende que los siguientes términos y frases utilizados en el presente documento tengan los siguientes significados. Un término o una frase específicos no deben considerarse inciertos o poco claros a menos que se definan específicamente, sino que deben entenderse en su sentido corriente. Cuando un nombre comercial aparece en el presente documento, se pretende hacer referencia al producto correspondiente o a un ingrediente activo del mismo.
Los compuestos de la presente descripción pueden prepararse mediante diversos métodos de síntesis bien conocidos por un experto en la técnica, incluidas las realizaciones específicas expuestas a continuación, realizaciones formadas por la combinación con otros métodos de síntesis química y realizaciones alternativas equivalentes bien conocidas por un experto en la técnica, en donde las realizaciones preferidas incluyen, pero no se limitan a los ejemplos de la presente descripción.
Las reacciones químicas de las realizaciones de la presente descripción se llevan a cabo en un disolvente adecuado, y el disolvente debe ser adecuado para el cambio químico y los reactivos y materiales necesarios para el mismo de la presente descripción. Para obtener los compuestos de la presente descripción, a veces es necesario que los expertos en la técnica modifiquen o seleccionen las etapas de síntesis o los esquemas de reacción a partir de las realizaciones existentes.
La presente descripción se describirá específicamente a continuación por medio de realizaciones, pero el alcance de la presente descripción no se limita a las mismas.
Todos los disolventes utilizados en la presente descripción están disponibles comercialmente y pueden usarse directamente sin purificación adicional.
La presente invención utiliza las siguientes abreviaturas: eq significa equivalente; PE significa éter de petróleo; DMSO significa dimetilsulfóxido; MeOH significa metanol; TFA significa ácido trifluoroacético.
Los disolventes utilizados en la presente descripción están disponibles comercialmente y el compuesto disponible comercialmente presenta el nombre de catálogo del proveedor. Cuando se añade un disolvente mixto a la solución de reacción, los disolventes pueden mezclarse primero y luego añadirse a la solución de reacción; o cada disolvente individual puede añadirse a la solución de reacción secuencialmente y mezclarse en el sistema de reacción.
Los compuestos se nombran según los principios de nomenclatura convencionales en el campo o mediante el software ChemDraw® y los compuestos disponibles comercialmente se designan por los nombres de catálogo de los proveedores.
Análisis de difracción de rayos X en polvo (difractómetro de rayos X en polvo, DRXP) en la presente descripción Se sometieron aproximadamente de 10 a 20 mg de la muestra a análisis por DRXP.
Los parámetros detallados de la DRXP son los siguientes:
Tubo de rayos X: Cu, k2, (A = 1,54056 Á).
Voltaje del tubo de rayos X: 40 kV; corriente del tubo de rayos X: 40 mA
Rendija de divergencia: 0,60 mm
Rendija del detector: 10,50 mm
Rendija antidispersión: 7,10 mm
Intervalo de escaneo: 4-40°
Tamaño de paso: 0,02°
Tiempo de paso: 0,12 s
Velocidad de rotación de la bandeja de muestras: 15 rpm
Análisis de calorimetría diferencial de barrido (calorímetro diferencial de barrido, CDB) en la presente descripción La muestra (0,5-1 mg) se pesó y se puso en un crisol de aluminio de CDB para su análisis, y luego la muestra se calentó de 25 °C a 300 °C o 350 °C con una velocidad de calentamiento de 10 °C/min.
Análisis termogravimétrico (analizador termogravimétrico, ATG) en la presente descripción
La muestra (2-5 mg) se pesó y se puso en un crisol de platino de ATG para su análisis, y la muestra se calentó en las condiciones de 25 ml/min de N<2>y una velocidad de calentamiento de 10 °C/min desde la temperatura ambiente hasta 300 °C o hasta que la pérdida de peso alcanzó el 20 %.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es el patrón de DRXP de la forma cristalina D del compuesto de la fórmula (II) medido mediante radiación de Cu Ka.
La figura 2 es el espectro de CDB de la forma cristalina D del compuesto de la fórmula (II).
La figura 3 es el espectro de ATG de la forma cristalina D del compuesto de la fórmula (II).
Descripción detallada de la realización preferida.
La presente descripción se describirá específicamente a continuación mediante realizaciones llevadas a cabo, pero el alcance de la presente descripción no se limita a las mismas. La presente invención se ha descrito en detalle en el presente documento, en donde también se describen realizaciones específicas de la misma. Para los expertos en la técnica, es obvio que pueden realizarse diversos cambios en las realizaciones específicas de la presente invención sin apartarse del alcance de las reivindicaciones.
Ejemplo 1: Preparación y síntesis del compuesto de la fórmula (I) y el trifluoroacetato del mismo
Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-1-3
El compuesto BB-1-2 (2,0 g, 11,49 mmol, 1 eq) y el compuesto BB-1-1 (2,6 g, 11,49 mmol, 1 eq) se disolvieron en agua (6,0 ml) y se añadieron dioxano (25,0 ml) y luego dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (841 mg, 1,15 mmol, 0,1 eq) y carbonato de potasio (4,8 g, 34,48 mmol, 3 eq), la solución de reacción se calentó a 100 °C y se dejó reaccionar durante 16 horas con protección de nitrógeno. La solución de reacción resultante se sometió a filtración con aspiración y evaporación rotatoria, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0-0:1) para obtener el compuesto BB-1-3.
EM (ESI) m/z: 190,0 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto BB-1
El compuesto BB-1-3 (0,5 g, 2,64 mmol, 1 eq) y piridina (209 mg, 2,64 mmol, 213,28 pl, 1 eq) se añadieron a cloroformo (20,0 ml), se enfriaron a 0 °C y luego se añadió bromo (422 mg, 2,64 mmol, 136,22 pl, 1 eq). La solución de reacción se dejó reaccionar durante 18 horas a una temperatura ambiente de 28QC. La reacción se detuvo con tiosulfato de sodio (1,0 ml), luego se sometió a filtración con aspiración y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0-1:1) para obtener el compuesto BB-1. EM (ESI) m/z: 267,9 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, CD<s>DO) 5: 8,12 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto 2
El compuesto BB-2-1 (2,0 g, 18,77 mmol, 2,17 ml, 1 eq, HCl) se disolvió con protección de nitrógeno en clorobenceno (15,0 ml), se añadió gota a gota el compuesto BB-2-2 (8,3 g, 65,69 mmol, 5,8 ml, 3,5 eq) a 25 °C y la mezcla se calentó lentamente a 90 °C y se agitó durante 16 horas. Se añadieron agua (30,0 ml) y acetato de etilo (30,0 ml) al sistema de reacción, que se dejó reposar para la separación de las capas. En ese momento, la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (20,0 ml, 20,0 ml, 20,0 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con una solución saturada de cloruro de sodio (30,0 ml) y finalmente se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se separó y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0-2:1) para obtener el compuesto 2. EM (ESI) m/z: 178,7 [M+1]+.
RMN 1H (400 MHz, CDCI<s>) 5: 7,26 (s, 1H), 3,61 (s, 3H).
Etapa 4: Síntesis del compuesto 4
En un tubo para microondas y con protección de nitrógeno se disolvieron el compuesto 2 (0,2 g, 1,12 mmol, 1 eq) y el compuesto 3 (213 mg, 1,17 mmol, 1,05 eq) en una solución mixta de dioxano (1,5 ml) y agua (1,5 ml), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (65 mg, 55,86 gmol, 0,05 eq) y carbonato de sodio (130 mg, 1,23 mmol, 1,1 eq), y la mezcla se agitó en un microondas a 120 °C durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró directamente. El producto bruto se separó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0-0:1) (detección por CCF, éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto 4. EM (ESI) m/z: 281,0 [M+1]+.
RMN 1H (400 MHz, CDCI<s>) 5: 7,64 (d, 2H), 7,28 (s, 1H), 6,59 (t, 1H), 3,86 (s, 6H), 3,61 (s, 3H).
Etapa 5: Síntesis del compuesto 0027-1
El compuesto 4 (250 mg, 890,61 gmol, 1 eq) se disolvió con protección de nitrógeno en un disolvente mixto de acetonitrilo (20,0 ml) y diclorometano (5,0 ml) y luego se añadió lentamente gota a gota cloruro de sulfonilo (84 mg, 623,43 gmol, 62,33 gl, 0,7 eq) en acetonitrilo (2,5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos. La reacción se detuvo añadiendo metanol (5,0 ml) a la solución de reacción, que se concentró hasta sequedad a presión reducida. El producto bruto se separó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0-0:1) (detección por CCF, éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto 0027-1. EM (ESI) m/ z: 314,9 [M+H]+.
Etapa 6: Síntesis del compuesto de la fórmula (I)
En un matraz de tres bocas, se añadieron el compuesto 0027-1 (59 mg, 186,49 gmol, 1 eq), bis(pinacolato)diboro (52 mg, 205,14 gmol, 1,1 eq), acetato de paladio (5 mg, 20,51 gmol, 0,11 eq), 2-diciclohexilfósforo-2,4,6-triisopropilbifenilo (20 mg, 41,03 gmol, 0,22 eq) y acetato de potasio (60 mg, 615,42 gmol, 3,3 eq) a una solución de dioxano (4,0 ml). El aire en el sistema de reacción se sustituyó por nitrógeno y, con saturación de nitrógeno, la solución de reacción se calentó hasta 100 °C, se sometió a reflujo, se agitó durante 30 minutos y luego se enfrió hasta 25 °C. Se añadieron el compuesto BB-1 (50 mg, 186,49 gmol, 1 eq), un complejo de diclorometano de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (15 mg, 18,65 gmol, 0,1 eq), carbonato de potasio (77 mg, 559,47 gmol, 3 eq), dioxano (4,0 ml) y agua (2,0 ml). El aire en el sistema de reacción se sustituyó por nitrógeno y, con saturación de nitrógeno, la solución de reacción se calentó a 100 °C y se sometió a reflujo durante 8 horas con agitación. La solución de reacción se concentró directamente. El producto bruto obtenido se separó y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (columna: Boston Green ODS 150 x 30 mm, 5 gm; fase móvil: [agua (0,1%TFA)-ACN]; B %: 30 %-60 %, 8 min) para obtener el trifluoroacetato del compuesto de la fórmula (I). EM (ESI) m/z: 468,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD<s>DO) 5: 8,79 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 6,76 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). La sal se disolvió en diclorometano y se lavó con carbonato de sodio saturado, la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró y el filtrado se secó por centrifugación para obtener el compuesto de la fórmula (I).
RMN 1H (400 MHz, CDCI<s>) 5: 8,51 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 6,71 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,63 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,43 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
Ejemplo 2: Preparación del compuesto de la fórmula (II)
El compuesto de la fórmula (I) (44,4 g, 94,89 mmol, 1 eq) se disolvió en tetrahidrofurano (450 ml), luego se añadió gota a gota una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4 M, 94,89 ml, 4 eq) y la solución de reacción se agitó a 25 °C durante 3 horas. El líquido de reacción se filtró para obtener un sólido amarillo, que se secó con una bomba de aceite para obtener el compuesto de la fórmula (II).
RMN<1>H (400 MHz , DMSO) 5: 8,71 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 6,82 (d,J= 2,8 Hz , 1 H), 6,75 (d,J= 2,8 Hz , 1 H) 3,91 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Ejemplo 3: Preparación de la forma cristalina D del compuesto de la fórmula (II)
El compuesto de la fórmula (II) (0,4 g, 793,07 pmol, 1 eq) se añadió a acetonitrilo (6 ml) y la solución de reacción se agitó a 50 °C durante 60 horas, a lo que siguió una filtración. La torta de filtración se secó en una estufa de secado al vacío a 50 °C durante 3,5 horas para obtener la forma cristalina D del compuesto de la fórmula (II).
Ejemplo experimental 1: Evaluación de la actividad inhibidora de la cinasa naturalin vitro
El valor CI<50>se determinó mediante prueba de la actividad de cinasas marcadas con el isótopo<33>P (Reaction Biology Corp) para evaluar la capacidad inhibidora de los compuestos de prueba sobre FGFR4 y VEGFR2 de seres humanos. Condiciones del tampón: ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico (Hepes) 20 mM (pH 7,5), MgCl<2>10 mM, ácido etilenglicol-bis-(2-aminoetiléter)acético (EGTA) 1 mM, éter laurílico de polioxietileno (Brij35) al 0,02 %, albúmina de suero bovino (BSA) 0,02 mg/ml, vanadato de sodio (Na<3>VO<4>) 0,1 mM, ditiotreitol (DTT) 2 mM, DMSO al 1 %. Etapas experimentales: Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO a temperatura ambiente para preparar una solución 10 mM para usar. El sustrato se disolvió en el tampón recién preparado, se añadió al mismo la cinasa por analizar y se mezcló bien. La solución de DMSO con los compuestos de prueba disueltos se añadió a la solución de reacción homogénea mencionada anteriormente mediante tecnología acústica (Echo 550). La concentración del compuesto en la solución de reacción fue de 10 pM, 3,33 pM, 1,11 pM, 0,370 pM, 0,123 pM, 41,2 nM, 13,7 nM, 4,57 nM, 1,52 nM, 0,508 nM o 10 pM, 2,50 pM, 0,62 pM, 0,156 pM, 39,1 nM, 9,8 nM, 2,4 nM, 0,61 nM, 0,15 nM, 0,038 nM. Después de incubar durante 15 minutos, se añadió<33>P-ATP (actividad: 0,01 pCi/pl, a la concentración correspondiente expuesta en la tabla 2) a la solución de reacción para iniciar dicha reacción. El número de producto del proveedor, el número de lote y la información de la concentración en la solución de reacción de FGFR1, FGFR4 y del sustrato de los mismos se exponen en la tabla 2. Después de que la reacción se hubo llevado a cabo a temperatura ambiente durante 120 minutos, la solución de reacción se depositó en puntos sobre papel de filtro de intercambio iónico P81 (Whatman n.<°>3698-915). Después de lavar repetidamente el papel de filtro con una solución de ácido fosfórico al 0,75 %, se midió la radiactividad del sustrato fosforilado que quedaba en el papel de filtro. Los datos de la actividad de cinasa se expresaron por comparación de la actividad de cinasa de los grupos que contenían los compuestos de prueba con la del grupo blanco (que contenía sólo DMSO). El valor CI<50>se obtuvo por ajuste de la curva mediante el software Prism4 (GraphPad), y los resultados experimentales se muestran en la tabla 3.
Tabla 2: Información sobre cinasas, sustratos y ATP en las pruebasin vitro.
Tabla 3: Resultados de las pruebas de selecciónin vitrode Ios compuestos de la presente Invención,
Conclusión: El trifluoroacetato del compuesto de la fórmula (I) tiene una buena actividad Inhibidora frente al FGFR natural y una selectividad relativamente para hacia FGFR2 y FGFR3 en comparación con FGFR1 y FGFR4, Ejemplo experimental 2: Evaluación de la farmacocinética del compuesto
Propósito experimental: probar la farmacocinética del compuesto en ratones,
Materiales experimentales:
Ratón CD-1 (macho), vehículo (solución acuosa de metilcelulosa al 0,5 % (p/v) y Tween 80 al 0,5 % (v/v)), trifluoroacetato del compuesto 0027,
1, Formulación de preparados para administración:
El vehículo fue una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5 % (p/v) y Tween 80 al 0,5 % (v/v), y se preparó según el siguiente procedimiento:
a, Se puso aproximadamente el 50 % del volumen de agua purificada en un recipiente adecuado y se calentó hasta aproximadamente 60 °C a 70 °C,
b, Cuando la temperatura del agua alcanzó el intervalo de valores especificado, se apagó el calentador, La cantidad requerida de metilcelulosa se añadió lentamente al recipiente anterior con agitación constante,
c, La mezcla se agitó continuamente a 4 °C hasta que se obtuvo visualmente una solución transparente, d, Se añadió el volumen requerido de Tween 80 a la solución anterior, La mezcla se agitó continuamente hasta que el Tween 80 se hubo dispersado uniformemente y se obtuvo visualmente una solución transparente, e, La solución anterior se diluyó hasta el volumen final mediante una cantidad apropiada de agua pura, f, Se continuó agitando hasta que se formó una solución homogénea,
Formulación de preparados para administración por vía intragástrica:
a, Se pesó una cantidad apropiada del producto de prueba y se puso en una botella de vidrio;
b, Se añadió el 70 % del volumen de vehículo (solución acuosa de metilcelulosa al 0,5 % (p/v) y Tween 80 al 0,5 % (v/v));
c, La preparación se agitó hasta quedar visualmente homogénea y se sometió a ultrasonidos en baño de agua en caso necesario;
e. El volumen restante se completó con metlloelulosa al 0,5 % Tween 80 al 0,5 % y la mezcla se agitó hasta quedar visualmente homogénea,
2. Administración
A los animales de los grupos 1 y 2 se les administraron 5 mg/ml y 30 mg/ml de los compuestos mediante sonda gástrica única, con un volumen de dosis de 10 ml/kg.
Antes de la administración se determinó el peso corporal de los animales y el volumen de administración se calculó con respecto a dicho peso corporal.
3. Extracción y procesamiento de muestras
Se extrajeron muestras de sangre completa (30 gl) en los tiempos prescritos (0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h) mediante extracción de sangre de la vena safena y el tiempo real de la extracción de sangre se anotó en el registro de la prueba. El error aceptable para el punto temporal de la extracción es un punto temporal dentro de 1 hora de la administración ± 1 minuto, y el error aceptable de los otros puntos temporales es el tiempo teórico ± el 5 %.
Todas las muestras de sangre se transfirieron inmediatamente a tubos de centrífuga comerciales etiquetados que contenían K<2>-EDTA. Después de su extracción, las muestras de sangre se centrifugaron a 3.200 rpm durante 10 minutos a 4 °C para aspirar el plasma sobrenadante, que se puso rápidamente en hielo seco y se mantuvo a -20 °C o una temperatura inferior para el análisis de CL-EM/EM. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos y los resultados experimentales se muestran en la tabla 4.
Tabla 4. Resultados de las pruebas farmacocinéticas
ND significa: No determinado.
Conclusión: El trifluoroacetato del compuesto de la fórmula (I) tiene buenos índices farmacocinéticos en ratones.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una forma cristalina D del compuesto de la fórmula (II), en donde el patrón de difracción de rayos X en polvo de la misma tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 9,42 ± 0,20o, 26,28 ± 0,20o y 27,72 ± 0,20o.
  2. 2. La forma cristalina D como se define en la reivindicación 1, en donde el patrón de difracción de rayos X en polvo de la misma tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 9,42 ± 0,20°, 10,92 ± 0,20°, 14,60 ± 0,20°, 20,08 ± 0,20<o>, 23,19 ± 0,20°, 24,11 ± 0,20°, 26,28 ± 0,20° y 27,72 ± 0,20°.
  3. 3. La forma cristalina D como se define en la reivindicación 2, en donde el patrón de difracción de rayos X en polvo de la misma tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 9,42 ± 0,20°, 10,92 ± 0,20°, 14,60 ± 0,20°, 19,31 ± 0,20°, 20,08 ± 0,20°, 23,19 ± 0,20°, 24,11 ± 0,20°, 24,92 ± 0,20°, 26,28 ± 0,20°, 27,08 ± 0,20°, 27,72 ± 0,20° y 29,29 ± 0,20°.
  4. 4. La forma cristalina D como se define en la reivindicación 3, en donde el patrón de difracción de rayos X en polvo de la misma tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 9,42°, 10,92°, 14,60°, 16,61°, 19,31°, 20,08°, 23,19°, 24,11°, 24,92°, 26,28°, 27,08°, 27,72°, 29,29°, 30,39°, 33,92° y 38,33°.
  5. 5. La forma cristalina D como se define en la reivindicación 4, en donde el patrón de difracción de rayos X en polvo de la misma es como se muestra en la figura 1.
  6. 6. La forma cristalina D como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la curva de calorimetría diferencial de barrido de la misma tiene un pico endotérmico que aparece a 179,1 °C ± 2,0 °C y un pico endotérmico que aparece a 247,1 °C ± 2,0 °C.
  7. 7. La forma cristalina D como se define en la reivindicación 6, en donde el espectro de CDB es como se muestra en la figura 2.
  8. 8. La forma cristalina D como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la curva de análisis termogravimétrico de la misma muestra una pérdida de peso del 7,11 % a 190,0 °C ± 3,0 °C, una pérdida de peso del 12,10 % a 250,0 °C ± 3,0 °C y una pérdida de peso del 14,12 % a 290,0 °C ± 3,0 °C.
  9. 9. La forma cristalina D como se define en la reivindicación 8, en donde el espectro de ATG de la misma es como se muestra en la figura 3.
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