CN1057257A

CN1057257A - 新的咪唑衍生物及其制法、所得的新中间体、作为药物的应用和含有它们的药物组合物

Info

Publication number: CN1057257A
Application number: CN91103855A
Authority: CN
Inventors: M·福尔坦; D·弗雷谢; G·阿蒙; S·茹凯; J-P·维弗特
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1990-06-08
Filing date: 1991-06-08
Publication date: 1991-12-25
Also published as: US5470867A; PT97899B; AU7820191A; EP0461040A1; US5389634A; CA2044087A1; KR920000731A; US5338756A; AU653524B2; HU911915D0; HUT61285A; IE911949A1; PT97899A; JPH04235974A

Abstract

本发明的目的是式(I)所示的化合物，式中R、 R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、A和Y如说明书中所定义。式 (I)化合物为所有可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式以及它们与无机或有机酸或者无机或有机碱形成的加成盐。

Description

本发明涉及新的咪唑衍生物、它们的制备方法、所获得的新中间体、它们作为药物的应用以及含有它们的药物组合物。

本发明的目的是式（Ⅰ）化合物：

式中

A代表包含3、4或5个环节的单环残基或由包含6-12个环节的稠环组成的基团残基，这些基团为饱和或不饱和的，并且可任意地含有一个或多个选自氧和可任意地被氧化的氮和硫原子的杂原子，

R代表最多含有6个碳原子的并且可被任意地取代的直链或支链烷基、链烯基或炔基，

R₁、R₂、R₃和R₄可相同或不同，代表：

a）氢原子、卤素原子、下列基团之一：羟基、氰基、硝基、磺基、甲酰基、苯甲酰基、最多含12个碳原子的酰基或酰氧基、游离的、成盐的或酯化的羧基、巯基，

b）烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团为直链或支链的、最多含有6个碳原子并且可以任意地被取代，

c）芳基、芳基烷基或芳基链烯基，其中的直链或支链烷基和链烯基最多含有6个碳原子，其中的芳基代表含5或6个环节的单环基团或由含8-14个环节的稠环组成的基团，这些基团可任意地含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，并且可以任意地被取代，

d）基团

式中

R₆和R₇或者R₈和R₉相同或不同，代表：

-氢原子，

-最多含有6个碳原子并且可任意地被卤素原子、羟基或最多含有6个碳原子的烷氧基取代的烷基或链烯基，

-芳基或芳基烷基，其中的直链或支链烷基最多含有6个碳原子，其中的芳基代表含5或6个环节的单环基团或由含8-14个环节的稠环组成的基团，这些基团可任意地含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，并且可任意地被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子;羟基;硝基;最多含有6个碳原子的烷基、链烯基、烷氧基和酰基;游离的、成盐的或酯化的羧基，

-（CH₂）m-SO₂-X-R₁₄，式中，m代表0-4的整数，而X-R₁₄代表NH₂，或者X代表-NH-、-NH-CO-NH-、-NH-CO-或一个单键，R₁₄代表可被任意取代的烷基、链烯基和芳基，

或者，R₆和R₇或者R₈和R₉分别与它们所连的氮原子一起形成含有5或6个环节的单环基团或由含8-14个环节的稠环组成的基团，这些基团可任意地含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，并且可任意地被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子;羟基;硝基;最多含有6个碳原子的烷基、链烯基、烷氧基和酰基;游离的、成盐的或酯化的羧基，

或者R₈和R₉可相同或不同，代表最多含有6个碳原子的羧酸的酰基衍生物或其中的烷基最多含6个碳原子、而芳基最多含8个碳原子的烷基或芳基磺酰基，这些基团可任意地被一个或多个选自卤素原子或最多含有6个碳原子的烷基的取代基取代，

e）-（CH₂）m-SO₂-X-R₁₄基团，式中m，X和R₁₄具有上述意义，

R₅代表最多含4个碳原子的直链或支链的二价亚烷基，

Y代表-Y₁-B-Y₂基团，式中

Y₁代表含5或6个环节的单环芳基或由含8-10个环节的稠环组成的基团，这些基团可任意地含有一个或多个选自氧、氮或硫原子的杂原子，并且可任意地被一个或多个选自可由R₁、R₂、R₃和R₄代表的基团的基团取代，

B代表Y₁和Y₂之间的一个单键，或者下列二价基团之一：-CO-、-O-、-NH-CO-、-CO-NH-或-O-（CH₂）n-，式中n为1-3的数，

Y₂如下定义：当B代表上述所定义的任一基团，但不代表单键时，那么Y₂可与Y₁相同或不同，代表对Y₁定义的基团，或者，如果B代表一个单键，那么Y₂代表氢原子、氰基或游离的、成盐的或酯化的羧基，

应该理解，当A、R₅和Y分别代表下列基团时，B代表-CO-NH-或其中n代表2或3的-O-（CH₂）n-：

A：可任意地被一个或两个选自下述基团的基团取代的苯基：卤素原子、可任意地被取代的烷基、烷氧基、酰基、游离羧基或被5个氟原子取代的苯基，

R₅：-CH₂-，

Y：Y₁-B-Y₂基团，其中，Y₁代表未取代的苯基，Y₂代表在邻位上被可任意成盐的游离羧基或四唑基或三氟甲基-磺酰氨基取代的、并可任意地含有选自卤素原子、最多含4个碳原子的烷基、硝基和甲氧基的第二个取代基的苯基，

所述式（Ⅰ）化合物为所有可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式以及它们与无机或有机酸或者无机或有机碱形成的加成盐。

在式（Ⅰ）及下述各式所示的化合物中：

-术语“单环基团和由稠环组成的基团”是指饱和或不饱和的碳环或杂环基团，应该理解，上述定义的杂环基团可以含有一个或多个选自氧、氮或硫原子的杂原子，并且当这些杂环基团含有一个以上的杂原子时，这些杂环基团的杂原子可以相同或不同;

-术语“单环基团”优选表示含有5或6个环节的基团，这样，对于A来说，术语“单环残基”最好是指基团的含3或4个环节的残基;

在饱和单环碳环基团中，可提及的有，例如，环己烷基和环戊烷基或还可以是环庚烷基;

在不饱和单环碳环基团中，可提及的有，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环戊二烯基、环己二烯基和碳环芳基如苯基;

在饱和的单环杂环基团中，可提及的有，例如，吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基;

在不饱和的单环杂环基团中，可提及的有芳基，例如下述基团：噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、氮杂

基、噁唑基、呋咱基、吡咯啉基如δ2-吡咯啉基、咪唑啉基如δ2-咪唑啉基、吡唑啉基如δ3-吡唑啉基，以及这些基团可以含有的杂原子的位置异构体，例如，下述基团：异噻唑基或异噁唑基、四唑基、噻二唑基、三唑基（1，2，3-或1，3，4-三唑基）、氰基三唑基、羧基三唑基、甲氧羰基三唑基、三氟甲基三唑基;

-术语“由稠环组成的基团”优选是指含有8-14个环节的基团，这样，术语“由稠环组成的残基”最好是指环的含有6-12个环节残基;

在由饱和的碳环稠环组成的基团中，可提及的有，例如，双环〔4.4.0〕癸基、双环〔4.4.1〕十一烷基;

在由不饱和的碳环稠环组成的基团中，可提及的有芳基，例如，萘基和菲基;

在由饱和的杂环稠环组成的基团中，可提及的有，例如，氧杂-1-螺〔4，5〕癸烷、四氢吡喃-2-螺环己烷、环己烷螺-2′-（四氢吡喃）或1，10-二氮杂-4-蒽基;

在由不饱和的杂环稠环组成的基团中，可提及的有，例如，苯并噻吩基、萘并〔2，3-b〕噻吩基、1，2-二氢化茚、茚基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、苯并氧硫杂环己二烯基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔唑基、吖啶基、吩嗪基、苯并噻嗪基、苯并噁嗪基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基或也可以是由上述定义的单环杂环组成的稠合多环体系例如呋喃并〔2，3-b〕吡咯或噻吩并〔2，3-b〕呋喃。

当A代表含有3-4个环节的单环残基或代表由含有6-12个环节的稠环组成的残基时，由A构成其残基这些基团分别包含5或6个环节或8-14个环节，它们可以是饱和或不饱和的、碳环或杂环应该理解，这些基团可以含有一个或多个选自氧、氮或硫原子的杂原子，并且当这些杂环基团含有一个以上杂原子时，这些杂环基团的杂原子可以相同或不同，因此，可以用上述描述的基团表示A构成其残基的这些单环杂环或由稠环组成的基团。

在式（Ⅰ）化合物及下述有关化合物中：

-硫原子可以是亚砜或砜形式的氧化物;

-术语“直链或支链烷基”优选表示下列基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，但也可以代表戊基或己基，特别是异戊基或异己基;

-术语“直链或支链链烯基”优选代表乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、或丁烯基以及特别是丁烯-1-基或戊烯基;

-术语“直链或支链炔基”优选代表乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基;

-术语“卤素原子”优选代表氯原子，但也可以代表氟、溴或碘原子;

-术语“具有2-6个碳原子的酰基”优选代表乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基、但也可以代表戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丁烯酰基或氨甲酰基;

-术语“酰氧基”优选代表含有上述酰基之一并与氧原子相连的基团，例如，乙酰氧基或苯甲酰氧基;

-术语“酯化的羧基”优选代表低级烷氧羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基;

-术语“直链或支链烷氧基”优选代表甲氧基或乙氧基，但也可代表丙氧基、异丙氧基、伯或仲或叔丁氧基;

-术语“直链或支链烷硫基”代表其中烷基可以为例如上述烷基的那些基团;烷硫基优选代表甲硫基或乙硫基，但也可以代表丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、异戊硫基或异己硫基;

-术语“芳基”代表如上定义的芳基，它们是不饱和基团，为单环或由稠环组成的，为碳环或杂环。应该理解，杂环基团可以含有一个或多个选自氧、氮或硫原子的杂原子，并且当这些杂环基团含有一个以上杂原子时，这些杂环基团的杂原子可以相同或不同：

作为这样的芳基的实例，可提及的是下列基团：苯基、萘基、噻吩基如噻吩-2-基和噻吩-3-基、呋喃基如呋喃-2-基、吡啶基如吡啶-3-基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻三唑基、噁唑基、噁二唑基、3-或4-异噁唑基;含有至少一个选自硫、氮和氧的杂原子的稠合杂环，例如，苯并噻吩基如苯并噻吩-3-基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、硫茚基、吲哚基或嘌呤基。

芳基中，优选的是苯基和四唑基。

这种芳基可以是任意取代的，例如，N-取代的吡咯基如N-甲基吡咯基、取代的3-或4-异噁唑基如3-芳基-5-甲基异噁唑-4-基，其中的芳基是，例如，苯基或卤代苯基。

在芳基的取代基、特别是四唑的取代基中，还可以提及的有烷基、链烯基、至少有4个碳原子的烷氧基和烷氧烷基或芳基烷基，例如，可以被硝基、甲氧基、羟基、氨基或卤素任意取代的苄基本身。

-术语“芳基烷基和芳基链烯基”是指其中的烷基、链烯基和芳基可以分别是上述的烷基、链烯基和芳基的那些基团;作为这样的芳基烷基的实例，可提及的有下列基团：苄基、二苯甲基、三苯基甲基、嘧啶甲基或吡咯甲基，应该理解，在非穷举的上述基团的实例中，烷基完全可以用乙基、丙基或丁基表示，例如在苯基乙基中;

作为芳基链烯基的实例，可提及的是其中烷基被链烯基代替的上述给出的芳基烷基的实例，例如苯乙烯基或苯基烯丙基，应该理解，在这些基团中，苯基完全可以由萘基或吡啶基代替，或者也可以由例如上述在非穷举的芳基烷基中所定义的芳基之一代替。

上述定义的烷基、链烯基和炔基以及上述定义的烷硫基、芳基烷基和芳基链烯基中的烷基或链烯基可以是未取代的或带有一个或多个选自例如下述的取代基：卤素原子如氯或溴（例如2-溴乙基）;羟基;上述定义的芳基，即单环基团或由碳环或杂环稠环组成的基团，应该理解，上述定义的杂环基团可以含有一个或多个选自氧、氮或硫原子的杂原子，并且当这些杂环基团含有1个以上杂原子时，这些杂环基团中的杂原子可以相同或不同，该杂环基团可以通过碳原子或适当时通过氮原子连接;其中的芳基如上定义的芳基烷基;环烷基例如环丙基、环戊基或环己基;环烯基例如可被取代的环己烯基，其中可提及的有1，3-二甲基环己烯基;上述定义的烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，例如，在甲氧甲基或1-乙氧基乙基中;取代的烷氧基例如三卤代烷氧基如三氟甲氧基等等;芳氧基例如苯氧基;芳烷氧基例如苄氧基;巯基;烷硫基例如甲硫基或乙硫基;取代的烷硫基例如三卤代烷硫基如三氟甲硫基;芳硫基;芳烷硫基;氨基，例如在2-氨基乙基中的氨基;被一个或两个选自例如上述定义的烷基、链烯基、芳基和芳基烷基取代的氨基，例如单烷基氨基如甲氨基或乙氨基、二烷基氨基如二甲氨基;硝基;氰基;叠氮基;羧基;酯化的羧基例如甲氧羰基或乙氧羰基;甲酰基;酰基例如乙酰基、丙酰基或苯甲酰基;被例如上述定义的氨基或通过氮与酰基连接的环基取代的酰基，所述环基也可以任意地含有一个或多个选自氮、氧或硫原子的杂原子并且如上所述;酰氧基例如乙酰氧基或丙酰氧基;氨甲酰基;取代的氨甲酰基例如低级N-单烷基氨甲酰基如N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基，低级N，N-二烷基氨甲酰基如N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基;N-（低级羟烷基）氨甲酰基例如N-（羟甲基）氨甲酰基、N-（羟乙基）氨甲酰基;低级氨甲酰基烷基例如氨甲酰基甲基、氨甲酰基乙基;邻苯二甲酰亚氨基;酰氨基例如乙酰氨基或苯甲酰氨基;烷氧羰基氨基例如甲氧羰基氨基或乙氧羰基氨基;或芳烷氧基羰基氨基例如苄氧羰基氨基。

上述定义的芳基和芳氧基以及上述定义的芳基烷基和芳基链烯基中的芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代的，其中取代基选自例如上述对烷基、链烯基和炔基所列的可能的取代基，例如，邻氯苯基，而且它们也可以被一个或多个选自下述的基团取代：烷基例如低级烷基如甲基、乙基，也可以是异丙基或叔丁基;链烯基;取代的烷基例如三卤代烷基如三氟甲基;链烯基例如乙烯基或烯丙基;炔基例如炔丙基。

可用一个或多个在式（Ⅰ）产物和下述各式产物中限定的基团的可能取代基代表的，特别是可用基团

表示的氨基基团是指其中两个基团与氮原子连接的那些基团，所述两个基团可相同或不同，选自氢原子;上述定义的最好是给出单烷基一或二烷基氨基的烷基，其中的直链或支链烷基含有1-6个碳原子，特别是下列基团：甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、五氟乙基、羟甲基、羟乙基、甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基;上述定义的并且最好是由乙烯基和烯丙基代表的链烯基;上述定义的、碳环或杂环状的芳基或芳基烷基，特别是苯基、苄基、苯乙基、萘基、吲哚基、二氢吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基，这些基团可以被一个或多个上述定义的基团取代，例如，甲基哌嗪基、氟甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或苄基哌嗪基。

当R₆和R₇以及R₈和R₉分别与它们所连的氮原子一起形成杂环时，该杂环为例如下列基团之一：吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、二氢吲哚基、嘌呤基、喹啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基;这些基团可任意地被上述的取代基取代，特别是被选自下述的取代基取代：氯和氟原子、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基、甲氧羰基、乙氧羰基，例如在甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或苄基哌嗪基中，在最后两个基团中，苯基和苄基如上面在芳基、芳基烷基和芳基链烯基中所述的那样是取代的。

可以用R₈和R₉表示的酰基如上所述，并且可以选自例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基或氨甲酰基;可以用R₈或R₉表示的烷基或芳基磺酰基最好选自甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基。

Y₁和Y₂可以代表上述对单环芳基定义的基团或由稠环构成的基团，应该理解，当B代表单键时，Y₂也可以代表氢原子、氰基或游离的、成盐的或酯化的羧基，该酯化的羧基最好是低级烷基羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基或苄氧羰基。

Y₁或Y₂可以相同或不同，代表可以任意地被一个或多个最好是选自下述的基团取代：卤素原子、羟基或硝基、烷基、链烯基、烷氧基、酰基及游离的、成盐的或酯化的羧基，这些基团最多含有6个碳原子，并如上所述。

式（Ⅰ）产物与无机或有机酸的加成盐可以是例如与下述酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乙二酸、乙醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、烷基单磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、烷基二磺酸例如甲二磺酸、α，β-乙二磺酸、芳基单磺酸例如苯磺酸以及芳基二磺酸。

式（Ⅰ）产物中的羧基可与碱成盐，所述碱有，例如，无机碱如钠、钾、锂、钙、镁或铵的无机碱或有机碱如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三（羟甲基）氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺。

-（CH₂）m-SO₂-X-R₁₄基团可以代表，例如，下述基团，其中（CH₂）m表示由上述定义的直链烷基衍生而来的亚烷基例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或1，4-亚丁基，R₁₄可以代表选自上述的烷基或链烯基或也是选自上述的对该基团所述的芳基例如苯基、联苯基、萘基、四唑基;特别地，可由R₁₄代表的烷基可任意地被选自上述的芳基取代形成芳基烷基。

如上对这些烷基、链烯基、芳基和芳烷基所指明的那样，它们本身可以是取代的。当R₁₄为烷基、链烯基、芳基或芳烷基时，其中可带有的取代基中，应该特别提及的是下列基团：-PO₃H、-PO（OH）烷基、PO（OH）芳基、-PO（OH）烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、游离的、酯化的或成盐的羧基、硝基、卤素、烷硫基、烷氧基、羟基、巯基。

以非穷举的方式，可以给出下述基团：

-SO₂-NH₂，-SO₂-NH-CH₃，-SO₂-NH-CF₃，-SO₂-NH-C₆H₅，

-SO₂-NH-CH₂-C₆H₅，

-CH₂-SO₂-NH₂，-CH₂-SO₂-NH-C₆H₅，

-SO₂-NH-CO-NH-CH₃，-SO₂-NH-CO-NH-C₆H₅，

-SO₂-NH-CO-NH-CF₃，-SO₂-NH-CO-NH-CH₂-C₆H₅，

-SO₂-NH-CO-NH-C₆H₄Cl，

-SO₂-NH-CO-NH-CH＝CH-CH₃，

式中，A和B可相同或不同，选自氢原子、苯基、吡啶基和吡啶基，

Y₁或Y₂代表的芳基可以被一个或多个选自R₁、R₂、R₃和R₄的基团取代，特别是被基团-NH-（CH₂）m-SO₂-X-R₁₄和-CO-NH-（CH₂）m-SO₂-X-R₁₄取代，其中

（CH₂）m-SO₂-X-R₁₄基团可以带有，例如，上述基团。

Y₁或Y₂也可以被下述基团取代：游离的、酯化的或成盐的羧基、氰基、甲酰基或四唑基、四唑烷基、最好是四唑乙基或四唑氨甲酰基。

所有上述基团最好处在邻位，并仅处在Y₂基团上。

以非穷举的方式，可以给出下列基团：

-NH-SO₂-CH₃，-NH-SO₂-C₆H₅，-NH-SO₂-CF₃，

-NH-CH₂-SO₂-NH-C₆H₅，

-CO-NH-SO₂-C₂H₅，-CO-NH-SO₂-CH₃，

-CO-NH-SO₂-CH₂-C₆H₅.

特别地，本发明的目的是上述式（Ⅰ）产物，其特征在于，可被下述a）、b）、c）、d）基团带有的取代基可相同或不同并且选自下列所述的一组基团，其中a）、b）、c）、d）如下：

a）可被R代表的烷基、链烯基和炔基，

b）可被R₁、R₂、R₃和R₄代表的烷基、链烯基、炔基、烷氧基和烷硫基，

c）可被R₁、R₂、R₃和R₄代表的芳基、芳基烷基和芳基链烯基，

d）R₁₄可以代表的烷基、链烯基和芳基，

所述的一组基团为：

-卤素原子、羟基、氰基、硝基、甲酰基、最多含有6个碳原子的酰基或酰氧基、苯甲酰基、游离的、成盐的或被最多含6个碳原子的烷基酯化的羧基，

-最多含有6个碳原子并可任意地被一个或多个选自下述的取代基取代的烷基和链烯基：卤素原子、羟基和最多含6个碳原子的烷氧基，

-最多含6个碳原子的直链或支链烷氧基，

-芳基和芳基烷基，其中的直链或支链烷基最多含有6个碳原子，芳基代表含5或6个环节的单环基团或由含8-14个环节的稠环构成的基团，这些基团可任意地含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，并且可任意地被一个或多个选自卤素原子、羟基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基和酰基（这些基团最多含有6个碳原子）、游离的、成盐的或酯化的羧基的取代基取代，

-基团

式中R₁₀和R₁₁或者R₁₂和R₁₃可相同或不同，代表

-氢原子，

-最多含有6个碳原子的并可任意地被一个或多个选自卤素原子、羟基和含最多6个碳原子的烷氧基取代的烷基或链烯基，

-芳基或芳基烷基，其中的直链或支链烷基最多含有6个碳原子，其中的芳基代表含有5或6个环节的单环基团或由含8-14个环节的稠环构成的基团，这些基团可任意地含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，并可任意地被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子;羟基;硝基;烷基、链烯基、烷氧基和酰基，这些基团最多含6个碳原子;游离的、成盐的或酯化的羧基;四唑基;四唑基甲基;四唑基氨甲酰基，

或者，R₁₀和R₁₁或者R₁₂和R₁₃分别与它们所连的氮原子一起形成含有5或6个环节的单环基团或由含8-14个环节的稠环构成的基团，这些基团可任意地含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，并可任意地被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子;羟基;硝基;烷基、链烯基、烷氧基和酰基，这些基团最多含有6个碳原子;游离的、成盐的或酯化的羧基;四唑基;四唑甲基;四唑氨甲酰基，或者，R₁₂和R₁₃可相同或不同，代表最多含有6个碳原子的羧基的酰基衍生物，

所述式（Ⅰ）产物为所有可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式，以及所述式（Ⅰ）产物与无机或有机酸或者无机或有机碱的加成盐。

上述定义的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳基烷基和芳基链烯基可以带有的取代基中，特别可以提及的有卤素如氯和溴;羟基;酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丁烯酰基或氨甲酰基;苯甲酰基;酯化的羧基，最好代表低级烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基或苄氧羰基;烷基如甲基或乙基;氨基;取代的氨基例如单烷基氨基和二烷基氨基如甲氨基、乙氨基或二甲氨基;烷氧基如甲氧基、乙氧基或异丙氧基;芳基如苯基、联苯基、萘基、茚基、吲哚基或二氢吲哚基;芳基烷基如苄基或苯乙基;本身可被一个或多个取代基取代的上述定义的烷基、烷氧基和芳基，其中的取代基可相同或不同，选自例如由下列基团形成的一组基团：羟基、直链或支链烷基或烷氧基，例如，甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基;取代的氨基例如单烷基氨基或二烷基氨基如甲氨基、乙氨基或二甲氨基。

因此，作为A构成前述残基的基团实例，特别可以提及的有：

-含6个环节的单环碳环或杂环基团，例如，苯基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、哌啶子基和吗啉代;

-含5个环节的单环碳环或杂环基团，例如，呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基或吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基;

-由碳环或杂环稠合环构成的基团，例如，萘基、吲哚基、喹啉基或嘌呤基以及其杂原子如氮原子的位置异构体如吲唑基或异喹啉基。

当可被A表示的杂环含有一个或多个氮原子时，所述氮原子可以是未取代的，或者一个或多个所述氮原子可以被例如下述基团取代：如上所述的含有1-5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基或乙氧基、苯基或苄基，这些基团本身可以被上述对芳基和芳基烷基所述的取代基取代，可提及的有，例如，甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或苄基哌嗪基。

A的优选基团中，可提及的有苯基、萘基、吡啶基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。

更具体地讲，本发明涉及相应于式（Ⅰa）的上述定义的式（Ⅰ）产物，

式中

-X₄、X₅、X₆和X₇定义如下：或者都代表＝CH-基，或者其中的任何一个或两个代表氮原子，而其它代表＝CH-基，

-R_a代表正丁基或丁烯基，

-R_1a和R_2a可相同或不同，选自下列各基团组成的一组基团：氢原子;卤素原子;羟基;巯基;最多含有6个碳原子的直链或支链烷氧基;最多含有6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基、炔基和烷硫基以及其中的直链或支链烷基和链烯基最多含有6个碳原子的芳基、芳基烷基或芳基链烯基，这些芳基、芳基烷基和芳基链烯基中的芳基代表含5或6个环节的单环基团或由含8-14个环节的稠环构成的基团，这些基团可任意地含有一个或多个选自氧、氮或硫的杂原子，所有这些烷氧基、烷基、链烯基、炔基、烷硫基、芳基、芳基烷基和芳基链烯基都可任意地被一个或多个取代基取代，所述取代基可相同或不同，选自卤素原子、羟基、最多含有6个碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基、巯基、酰基、酰氧基、四唑基;游离羧基;被最多含4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基;

-Y_1a代表苯基，

-B_a代表一个单键或-CO-NH-基，

-Y_2a的意义如下：即，如果B_a代表一个单键或

-CO-NH-，那么Y_2a代表可任意地被一个或多个选自R_1a和R_2a所代表的基团取代的苯基，或者，如果B_a代表一个单键，那么Y_2a代表氰基或游离的、成盐的或酯化的羧基或四唑基，应该理解，如果B_a代表一个单键，那么X₄、X₅、X₆和X₇中至少有一个不是次甲基，

更具体地讲，本发明的目的是相应于式（Ⅰa）的上述定义的式（Ⅰ）产物，其中X₄、X₅、X₆、X₇、R_a、R_1a和R_2a具有上述意义，而

-Y_1a代表苯基，

-B_a代表一个单键或-CO-NH-基团，

-Y_2a定义如下：即当B_a代表一个单键或-CO-NH-时，Y_2a代表可任意地被下述基团取代的苯基：

-（CH₂）_p-SO₂-Xa-R_14a基团，其中p为0和1，X_a代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-NH-或一个单键，R_14a代表甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、吡啶甲基、吡啶乙基、吡啶基、苯基或苄基;游离的、成盐的或酯化的羧基;四唑基;四唑基烷基;或四唑基氨甲酰基;其中的四唑基可任意地被烷基、链烯基、芳基烷基或烷氧基烷基取代，或者，当Ba代表一个单键时，Y_2a代表氰基或游离的、成盐的或酯化的羧基、或四唑基，应该理解，如果Ba代表一个单键，那么X₄、X₅、X₆和X₇中至少有一个不代表次甲基，

R_1a和R_2a可以为上述所有的基团，例如为下述基团：

当R_1a或R_2a代表烷氧基时，该基团可以代表甲氧基、乙氧基或异丙氧基;

当R_1a或R_2a代表取代的烷基时，该基团最好代表可任意地被一个或多个基团取代的甲基、乙基、异丙基或叔丁基，其中所述取代基最好选自由下述基团组成的一组基团：卤素原子如溴、氯或氟，例如在三氟甲基中;羟基或含1-4个碳原子的直链或支链烷氧基例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基;

当R_1a或R_2a代表酯化的羧基时，该基团可以是例如甲氧羰基或乙氧羰基。

A代表的基团中，可提及的有：

对于各种环

，特别可以提及的是下述基团：

更具体地讲，本发明的目的是上述定义的式（Ⅰ）产物，其中A代表苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基;R代表正丁基或丁烯-1-基;R₁、R₂、R₃和R₄中，有两个代表氢原子，另外两个可相同或不同，代表氢原子、羟基、最多含4个碳原子的烷基、游离的或被最多含4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基;R₅表示亚甲基;Y代表Y₁-B-Y₂，其中Y₁代表苯基，B代表C-C单键或-CO-NH-，Y₂代表氰基、游离的或被最多含4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基、吲哚基或可任意被游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基、四唑基烷基、四唑基氨甲酰基取代的或被-（CH₂）_p-SO₂-X_a-R_14a取代的苯基，其中四唑基可任意地被烷基、链烯基或烷氧烷基取代，式-（CH₂）_p-SO₂-X_a-R_14a中，p代表0和1，X_a代表-NH-、NH-CO-NH、-NH-CO-或一个单键，R_14a代表甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基、苯基或苄基，所述式（Ⅰ）产物为所有可能的外消旋体、对映体和非对映体形式，以及所述式（Ⅰ）产物与无机或有机酸或者无机或有机碱的加成盐。

更具体地讲，本发明的目的是相应于式（Ⅰb）的上述定义的式（Ⅰ）产物：

式中R_b代表正丁基或丁烯基;Z₁、Z₂、Z₃中，一个代表硫原子，而其它两个可相同或不同，代表次甲基＝CH-;R_1b和R_2b可相同或不同，代表氢原子;卤素原子;羟基;巯基;最多含有6个碳原子的直链或支链烷氧基、最多含有6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基、炔基和烷硫基、以及芳基、芳基烷基或芳基链烯基，其中直链或支链烷基和链烯基最多含有6个碳原子，这些芳基、芳基烷基和芳基链烯基中，芳基代表含5或6个环节的单环基团或由含8-14个环节的稠环组成的基团，这些基团可任意地含有一个或多个选自氧、氮或硫的杂原子，所有这些烷基、链烯基、炔基、烷硫基、芳基、芳基烷基和芳基链烯基都可任意地被一个或多个不同的或相同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、最多含4个碳原子的烷氧基或烷硫基、巯基、酰基、酰氧基;游离羧基;被最多含4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基;Y_1b代表苯基;B_b代表一个单键或-CO-NH-;Y_2b如下所述，即，如果B_b代表一个单键或-CO-NH-，那么Y_2b代表可任意被游离的、成盐的或酯化的羧基取代的苯基、四唑基、四唑基甲基、四唑基氨甲酰基、-SO₂-X_b-R_14b，其中X_b代表一个单键或-NH-、-CO-和-NH-CO-，R_14b代表甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基甲基、吡啶基、苯基或苄基;或者，如果B代表一个单键，那么Y_2b代表氰基或游离的、成盐的或酯化的羧基，所述式（Ⅰb）产物为所有可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式，以及所述式（Ⅰb）产物与无机或有机酸或者无机或有机碱的加成盐。

更具体地讲，本发明的目的是相应于式（Ⅰ′b）的上述定义的式（Ⅰb）产物：

式中，R′_b代表正丁基;Z′₁、Z′₂和Z′₃中，一个代表硫原子，而其它两个可相同或不同，代表可任意被羟基或羧基取代的次甲基＝CH-，其中的羧基是游离的、成盐的或被最多含有4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基;Z₄代表游离的、成盐的或被最多含4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基或四唑基，所述式（Ⅰ′_b）产物为所有可能的外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，以及所述的式（Ⅰ）产物与无机或有机酸或者无机或有机碱的加成盐。

在本发明的目的产物中，特别提及的是：

2-丁基-1-〔（4-羧基苯基）-甲基〕-1H-苯并咪唑-6-羧酸

4-〔（2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基）-甲基〕苯甲酸

4-〔（2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基）-甲基〕-N-（1H-吲哚-4-基）苯甲酰胺

4-〔（2-丁基-1H-萘并〔2，3-d〕咪唑-1-基）-甲基〕苯甲酸

4-〔（2-丁基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基）-甲基〕苯甲酸

4-〔（2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-3-基）-甲基〕苯甲酸

4′-（（2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基）-甲基）-（1，1′-联苯）-2-羧酸

2-丁基-1-（（2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基）-甲基）-6-羟基-1H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯。

本发明的另一目的是上述式（Ⅰ）产物的制备方法，其特征在于：使式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物反应，在分离式（Ⅳ′）中间体之后或不分离式（Ⅳ′）中间体的情况下，得到了式（Ⅳ）产物，

式中X代表氧原子或＝NH基团，R₁₅代表羟基或烷氧基或卤素原子和NH₂，R′具有上述对R定义的意义，其中可能存在的活性基团可任意地用保护基保护起来，

式中R₁′、R₂′、R₃′和R₄′分别具有上述对R₁、R₂、R₃和R₄指出的意义，其中可能存在的活性基团可任意地用保护基保护起来，

式中R′、R₁′、R₂′、R₃′和R₄′具有上述意义，

式中R′、R₁′、R₂′、R₃′和R₄′具有上述意义，

然后使式（Ⅳ）化合物与式（Ⅴ）化合物反应，得到式（Ⅸ）产物：

式中Hal代表卤素原子，R₅具有上述意义，Y′具有上述对Y指出的意义，其中的可能存在的活性基团可任意地用保护基保护起来，

式中R′、R₁′、R₂′、R₃′、R₄′、R₅和Y′具有上述意义，

或者，使式（Ⅵ）化合物与式（Ⅱ′）化合物反应，得到式（Ⅹ）产物，

式中R′和R₁₅具有上述意义，

式中R′、R₁′、R₂′、R₃′和R₄′具有上述意义，

然后，或者将式（Ⅹ）产物还原成式（Ⅹ′）产物，后者环化生成了上述的式（Ⅳ）产物，如上所述那样处理式（Ⅳ）产物，得到了式（Ⅸ）产物;或者使式（Ⅹ）产物与上述定义的式（Ⅴ）化合物反应，得到式（Ⅺ）产物，对后者中的硝基进行选择性还原反应，得到式（Ⅻ）产物，式（Ⅻ）产物环化后，得到了上述的式（Ⅸ）产物，

或者，使式（Ⅵ）化合物与上述定义的式（Ⅴ）化合物反应，得到式（Ⅶ）产物：

式中R₁′、R₂′、R₃′、R₄′、R₅和Y′具有上述意义，然后，或者使式（Ⅶ）产物与上述定义的式（Ⅱ′）化合物反应，得到上述定义的式（Ⅺ）产物，再如上述那样处理式（Ⅺ）产物;或者将式（Ⅶ）产物中的硝基还原成氨基，得到式（Ⅷ）产物，

式中R₁′、R₂′、R₃′、R₄′、R₅和Y′具有上述指出的意义，然后使式（Ⅷ）产物与上述定义的式（Ⅱ）产物反应，得到上述定义的式（Ⅸ）产物，最后，如果需要和必要的话，以任意顺序使式（Ⅸ）产物进行一步或多步下述反应：

-消除被护的活性基团可能带有的保护基的反应;

-用无机或有机酸或者碱进行的成盐反应，以制备相应的盐;

-酸官能团的酯化或成盐反应;

-将酯官能团转化成酸官能团的皂化反应;

-烷氧基官能团转化成羟基官能团的反应;

-将氰基官能团转化成酸官能团的反应;

-羧基官能团转化成醇官能团的还原反应;

-羟基或巯基被卤素原子取代的反应;

-对卤素原子的取代反应;

-将外消旋形式拆分成拆分后产物的拆分反应;

这样得到的所述式（Ⅰ）产物为所有可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式。

在实现本发明的优选条件中，以下述方式进行上述反应：

式（Ⅳ）产物可以如下获得，即先使式（Ⅱ）产物对式（Ⅲ）产物中的游离胺官能团进行加成反应，然后使所得产物在其第二个游离胺官能团上进行环化。

在各种反应条件下，使式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物反应，可以得到式（Ⅳ）产物。特别是，最好在有机溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中在回流下或大约20-200℃的温度下，可以使式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物进行缩合反应。

式（Ⅱ）化合物可以是，例如，戊亚氨酸乙酯（当X代表＝NH时）和戊酸（当X代表＝O时）。

也可以在式（Ⅲ）化合物存在下，在大约170℃温度下，最好在搅拌下加入式（Ⅱ）化合物进行反应，反应持续大约18小时，其中，式（Ⅱ）化合物可以是例如X代表氧原子、R₁₅代表羟基的化合物，并且可以代表例如戊酸;式（Ⅲ）化合物可以是例如吡啶衍生物。

可以将这样得到的式（Ⅳ）产物与式（Ⅴ）化合物进行缩合，得到式（Ⅸ）产物。

式（Ⅳ）产物与其中卤原子最好代表溴原子的式（Ⅴ）化合物的缩合反应可以例如在诸如二甲基甲酰胺或四氢呋喃之类的有机溶剂中进行，这样，所述卤化衍生物可以与式（Ⅳ）咪唑阴离子进行缩合，式（Ⅳ）咪唑阴离子通过，例如，在二甲基甲酰胺中用强碱如氢化钠或氢化钾或者也可以是醇钠或醇钾例如甲醇钠或碳酸钾来制备。

为制备式（Ⅹ）产物而进行的式（Ⅱ′）化合物对式（Ⅵ）化合物的游离胺官能团的加成反应可简单地通过加热至大约120-170℃的温度来进行。式（Ⅱ′）化合物可以是，例如，戊酸，相对式（Ⅵ）化合物最好使用过量的式（Ⅱ′）化合物。

由式（Ⅴ）化合物对式（Ⅹ）化合物的游离胺官能团进行加成来制备式（Ⅺ）产物的反应可以在溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，最好在碱例如三乙胺、苏打、甲醇钠、乙醇钠或也可以是氢化钠存在下，在环境温度或加热至大约20-150℃的温度下进行。

将式（Ⅺ）产物的硝基还原成氨基来制备式（Ⅻ）产物的反应以及将式（Ⅹ）产物还原成式（Ⅹ′）产物的反应可以按照本技术领域专业人员已知的普通方法来进行，特别是在溶剂例如乙醇中在氢氧化钯存在下通过催化氢化来进行，或者在溶剂例如乙酸中在乙酸钠存在下用锌来进行，或者也可以用硼氢化钠进行。

式（Ⅻ）产物转化成式（Ⅸ）产物的环化反应可以通过简单地加热或在溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中在催化剂例如亚硫酰氯、五氯化磷或也可以是磷酸酐存在下进行。

使式（Ⅴ）化合物对式（Ⅵ）化合物的游离氨基官能团进行加成以制取式（Ⅶ）产物的反应可以在上述对式（Ⅴ）化合物与式（Ⅳ）产物的加成反应所述的相同的条件下进行。

式（Ⅶ）产物与式（Ⅱ′）化合物的反应在与对式（Ⅵ）产物与式（Ⅱ′）化合物反应所述的相同的条件下进行。

将式（Ⅶ）产物的硝基还原成氨基来制取式（Ⅷ）产物的反应可以按照本领域专业技术人员已知的普通方法进行，特别是在与上述对将式（Ⅺ）产物的硝基还原成氨基以制取式（Ⅻ）产物的反应所述的条件相同的条件下进行。

使式（Ⅱ）化合物对式（Ⅷ）产物的游离氨基进行加成，然后使所得产物进行环化的反应，可以在上述对式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物的加成反应所述的相同条件下进行。

然后如上所述，通过下述方法之一可以得到式（Ⅸ）产物：

-使式（Ⅳ）产物与式（Ⅴ）化合物进行反应，

-使式（Ⅻ）产物进行环化，

-或使式（Ⅷ）产物与式（Ⅱ）化合物进行反应。

根据R′、R₁′、R₂′、R₃′、R₄′和Y′的值，式（Ⅸ）产物可以构成式（Ⅰ）产物，也可以不构成式（Ⅰ）产物。

需要的话，可以将上述反应中一些化合物带有的各种活性官能团保护起来，例如，用适当的保护基将羟基、酰基、游离羧基或者也可以是将氨基和单烷基氨基保护起来。

下面给出一些非穷举的活性官能团的保护反应的实例：

-羟基可以用例如烷基、三甲基甲硅烷基、二氢吡喃基、甲氧甲基或四氢吡喃基进行保护，

-氨基可以用例如乙酰基、三苯甲基、苄基、叔丁氧羰基、邻苯二甲酰亚氨基或肽化学领域中已知的其它基团保护起来，

-酰基例如甲酰基可以以例如环状或非环状缩酮例如二甲基或二乙基缩酮或亚乙二氧基缩酮形式保护起来，

-需要时，可以将上述产物中的酸官能团用伯胺或仲胺进行酰胺化，该酰胺化反应例如，在二氯甲烷和1-乙基-3-（二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐存在下在环境温度下进行，

-酸官能团可以以例如易裂解的酯例如苄酯、叔丁酯或肽化学领域中已知的酯形式保护起来。

这些保护基的脱除反应在本领域专业技术人员通常已知的条件下进行，特别是用酸例如盐酸、苯磺酸或对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸进行酸解。

邻苯二甲酰亚氨基用肼脱除。一系列不同的可用的保护基可以在例如BF 2，499，995中找到。

需要时，可将上述产物按照本领域专业技术人员已知的普通方法用无机或有机酸成盐。

需要时，可将上述产物中可能存在的羧基用无机或有机碱成盐或将其酯化，这些成盐和酯化反应可以按照本领域中技术人员已知的普通方法进行。

需要时，可以通过本领域技术人员已知的方法，特别是在溶剂例如四氢呋喃、二噁烷或乙醚中用氢化铝锂，将上述产物中可能存在的酯化羧基还原成醇官能团。

需要时，可以在本领域技术人员已知的普通条件下任意地将上述产物中的酯官能团转化成酸官能团，特别是通过酸解或碱解，例如，在醇性介质如甲醇中用苏打或钾碱或用硫酸或盐酸来进行。

需要时，可以在本领域技术人员已知的通常条件下将上述产物中可能存在的氰基官能团转化成酸官能团，例如在酸性介质如硫酸、冰乙酸和水的混合物（其中这三种化合物最好等比例）中或在苏打、乙醇和水中于回流下进行水解。

需要时，可以在本领域技术人员已知的通常条件下将上述产物中可能存在的烷氧基官能团例如特别是甲氧基转化成醇官能团，例如，在溶剂如二氯甲烷中用三溴化硼、用吡啶氢溴酸盐或盐酸盐或在水或乙酸中用氢溴酸或盐酸于回流下进行。

需要时，可以在本领域技术人员已知的通用条件下任意地进行卤素取代反应，特别是用卤素取代羟基或巯基的反应，例如，在溶剂例如乙醚、二氯甲烷或四氢呋喃中在有或没有碱如吡啶存在下用亚硫酰氯、五氯化磷（PCl₅）、三氯氧磷（POCl₃）来进行，或者四卤代甲烷如四氯化碳或四溴化碳和三苯膦来进行。

按照通常的方法，通过拆分外消旋体，可以制得式（Ⅰ）产物的可能的光学活性形式。

本发明的另一目的是式（Ⅰc）产物的制备方法，

式中R、R₁、R₂、R₅和Y具有上述意义，

所述方法的特征在于：

将式（ⅩⅢ）化合物卤化，得到式（ⅩⅣ）化合物，

式中R′具有上述对R定义的意义，其中可能存在的活性官能团可被任意地保护起来，

式中R′具有上述意义，Hal₁代表卤素原子，最好是溴，将式（ⅩⅣ）化合物氧化，得到式（ⅩⅤ）化合物，

式中R′和Hal₁具有上述给出的意义，使式（ⅩⅤ）化合物与式（Ⅴ）化合物反应，得到式（ⅩⅥ）化合物，

式中Hal、R₅和Y′具有上述给出的意义，

式中R′、R₅和Y′具有上述给出的意义，

然后，使式（ⅩⅥ）化合物与式（ⅩⅦ）化合物反应，生成式（Ⅰ′c）化合物，后者环化后，得到了相应的其中R₂代表氢的式（Ⅰc）产物，

式中R₁′具有上述对R₁指出的意义，其中可能存在的活性官能团可任意地被保护起来，

或者，使式（ⅩⅧ）化合物与上述定义的式（Ⅴ）化合物反应，得到式（ⅩⅨ）产物，

式中R′和R₁′具有上述给出的意义，其中可能存在的活性官能团可被任意地保护起来，而M代表氰基或基团，其中R₂′具有上述对R₂指出的意义，其中可能存在的活性官能团可被任意地保护起来，Z代表氧原子或硫原子，

式中R′、R₁′、R₅和Y′具有上述给出的意义，

使式（ⅩⅨ）产物环化，得到了式（Ⅰ″c）化合物，

式中R′、R₁′、R₅和Y′具有上述给出的意义，R₂″具有上述对R₂′给出的意义，然后，需要和必要时，使式（Ⅰc′）和（Ⅰc″）产物以任意次序进行下述一步或多步反应：

-脱除被护活性官能团可以带有的保护基，

-用无机或有机酸或者碱成盐，得到相应的盐，

-将酸官能团酯化或成盐，

-将酯官能团皂化转化成酸官能团，

-将烷氧基官能团转化成羟基官能团，

-将氰基官能团转化成酸官能团，

-将羧基官能团还原成醇官能团，

-用卤素原子对羟基或巯基进行取代反应，

-对卤素原子进行取代反应，

-将外消旋体拆分成拆分产物，

这样得到的所述式（Ⅰc）产物为所有可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式。

如果适当的话，上述方法中的各步可以按照本领域专业技术人员已知的常规方法进行。

在实施本发明的优选条件下，上述方法可以以下述方式进行。

式（ⅩⅢ）化合物转化成式（ⅩⅣ）化合物的卤化反应可以按照本领域专业技术人员已知的常规方法进行，例如在溶剂例如二噁烷或醇如乙醇中在卤化剂如N-溴代琥珀酰亚胺存在下，或在二噁烷中在N-卤代琥珀酰亚胺存在下，或按欧洲专利申请0，253，310中所说明的那样进行。

式（ⅩⅣ）化合物转化成式（ⅩⅤ）化合物，即醇官能团转化成醛官能团的氧化反应可以通过用，例如，在诸如二噁烷或二氯甲烷中的二氧化锰或者在例如二氯甲烷或二甲亚砜中的氯铬酸吡啶鎓或重铬酸吡啶鎓/在例如二氯甲烷中的草酰氯来进行。

式（Ⅴ）化合物对式（ⅩⅤ）化合物进行加成以制取式（ⅩⅥ）的反应可以如上述在式（Ⅴ）化合物与式（Ⅳ）化合物进行加成以制取式（Ⅸ）产物的反应中所述的那样来进行，所述反应或者在溶剂如二甲基甲酰胺中在碳酸氢钾或碳酸氢钠存在下、或者用在二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的碳酸钠或碳酸钾、或者用在二甲基甲酰胺中的苏打或钾碱、或者用在二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的醇碱如甲醇或乙醇的钠或钾盐、或者如在欧洲专利申请0，253，310中所述的那样来进行。

由式（ⅩⅦ）化合物对式（ⅩⅥ）化合物进行加成、然后环化来制取式（Ⅰc′）产物的反应可以例如在溶剂例如醇如甲醇或乙醇中在醇钠或醇钾如乙醇钠存在下来进行。

式（Ⅰc′）化合物为其中R₂代表氢的式（Ⅰ）化合物。

由式（Ⅴ）化合物对式（ⅩⅧ）化合物加成以制取式（ⅩⅨ）化合物的反应可以，例如，在与上述对式（Ⅴ）化合物与式（ⅩⅤ）化合物的加成反应所述的相同条件下进行。

式（ⅩⅨ）化合物环化形成式（Ⅰc″）化合物的反应可以例如在二（三甲基甲硅烷基）氨基锂或钠、氢化钠或钾或者也可以是二异丙基氨基锂在溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷中的溶液中进行。

当式（ⅩⅧ）化合物中的M基团代表上述定义的

基团时，6个碳原子的芳基、芳基烷基或芳基链烯基，这些芳基、芳基烷基和芳基链烯基中，芳基代表含5或6个环节的单环基团或由含8-14个环节的稠环组成的基团，这些基团可任意地含有一个或多个选自氧、氮或硫的杂原子，所有这些烷基、链烯基、炔基、烷硫基、芳基、芳基烷基和芳基链烯基都可任意地被一个或多个不同的或相同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、最多含4个碳原子的烷氧基或烷硫基、巯基、酰基和酰氧基;游离羧基;被最多含4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基;Y_1b代表苯基;B_b代表一个单键或-CO-NH-;Y_2b定义如下，即，如果B_b代表一个单键或-CO-NH-，那么Y_2b代表可任意被四唑基、四唑基甲基、四唑基氨甲酰基、-SO₂-X_b-R_14b取代的苯基，其中X_b代表一个单键或-NH-、-CO-和-NH-CO-，R_14b代表甲基、苯基或苄基;或者，如果B代表一个单键，那么Y_2b代表氰基或游离的、成盐的或酯化的羧基。

更具体地讲，本发明的目的是相应于式（Ⅰb′）的上述定义的式（Ⅰb）产物：

式（Ⅰc″）化合物可以代表上述定义的所有式（Ⅰ）产物。

在式（ⅩⅧ）化合物中的M基团代表氰基的情况下，可以得到代表上述定义的其中R₂代表氨基的式（Ⅰ）化合物的式（Ⅰc″）化合物。该氨基可任意地用本领域技术人员已知的常规方法进行取代，转化成该氨基的衍生物，从而得到式（Ⅰ）产物。

代表式（Ⅰ）产物的式（Ⅰc′）和（Ⅰc″）产物可以进行一步或多种上述指出的反应，这些反应可以在本领域技术人员已知的常规条件下，例如，在上述对式（Ⅸ）产物定义的条件下进行。

上述式（Ⅰ）化合物以及其与酸的加成盐表明具有有用的药理学性质。

所述产物对血管紧张素Ⅱ受体具有拮抗作用，因此，主要起血管紧张素Ⅱ抑制剂的作用、特别用作血管收缩抑制剂，另外还有对肌细胞的营养作用。

这些性质决定了其治疗应用，因此，本发明的目的也是作为药物的上述由式（Ⅰ）定义的产物，所述式（Ⅰ）产物为所有可能的外消旋体或光学活性异构体形式，以及所述式（Ⅰ）产物与可药用的无机或有机酸的加成盐。

具体地讲，本发明的目的是作为药物的、相应于式（Ⅰa）的上述定义的式（Ⅰ）产物：

体形式，以及所述式（Ⅰ）产物用无机或有机酸或者无机或有机碱的加成盐，以及所述式（Ⅰ）产物与药学上可接受的无机或有机酸或者无机或有机碱的加成盐。

更具体地讲，本发明的目的是作为药物的相应于式（Ⅰa）的上述定义的式（Ⅰ）产物，其中X₄、X₅、X₆、X₇、R_a、R_1a和R_2a具有上述意义，而

-Y_1a代表苯基，

-B_a代表一个单键或-CO-NH-基团，

-Y_2a定义如下：即当B_a代表一个单键或-CO-NH-时，Y_2a代表可任意地被下述基团取代的苯基：游离的、成盐的或酯化的羧基;四唑基;四唑基烷基;或四唑基氨甲酰基;其中的四唑基可任意地被烷基、链烯基、芳基烷基或烷氧基烷基取代，或者，当B_a代表一个单键时，Y_2a代表氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、或四唑基，应该理解，如果B_a代表一个单键，那么X₄、X₅、X₆和X₇中至少有一个不代表次甲基，

所述式（Ⅰ）产物为所有可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式，以及所述式（Ⅰ）产物与无机或有机酸或者无机或有机碱的加成盐，以及所述式（Ⅰ）产物与药学上可接受的无机或有机酸或者无机或有机碱的加成盐。

更具体地讲，本发明的目的是作为药物的上述定义的式（Ⅰ）产物，其中A代表苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基;R代表正丁基或丁烯-1-基;R₁、R₂、R₃和R₄中，有两个代表氢原子，另外两个可相同或不同，代表氢原子、羟基、最多含4个碳原子的烷基、游离的或被最多含4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基;R₅式中

-R_a代表正丁基或丁烯基，

-Y_1a代表苯基，

-B_a代表一个单键或-CO-NH-基，

-Y_2a的意义如下：即，如果B_a代表一个单键或-CO-NH-，那么Y_2a代表可任意地被一个或多个选自R_1a和R_2a所代表的基团取代的苯基，或者，如果B_a代表一个单键，那么Y_2a代表氰基或游离的、成盐的或酯化的羧基或四唑基，应该理解，如果B_a代表一个单键，那么X₄、X₅、X₆和X₇中至少有一个不是次甲基，所述式（Ⅰ）产物为所有可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构代表亚甲基;Y代表Y₁-B-Y₂，其中Y₁代表苯基，B代表C-C单键或-CO-NH-，Y₂代表氰基、游离的或被最多含4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基、吲哚基或可任意被游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基、四唑基烷基、四唑基氨甲酰基取代的或被-（CH₂）_p-SO₂-X_a-R_14a取代的苯基，其中四唑基可任意地被烷基、链烯基或烷氧烷基取代，式-（CH₂）_p-SO₂-X_a-R_14a中，p代表0和1，X_a代表-NH-、NH-CO-NH、-NH-CO-或一个单键，R_14a代表甲基、苯基或苄基，所述式（Ⅰ）产物为所有可能的外消旋体、对映体和非对映体形式，以及所述式（Ⅰ）产物与无机或有机酸或者无机或有机碱的加成盐，以及所述式（Ⅰ）化合物与药学上可接受的无机或有机酸或者无机或有机碱的加成盐。

式中R_b代表正丁基或丁烯基;Z₁、Z₂、Z₃中，一个代表硫原子，而其它两个可相同或不同，代表次甲基＝CH-;R_1b和R_2b可相同或不同，代表氢原子;卤素原子;羟基;巯基;最多含有6个碳原子的直链或支链烷氧基、最多含有6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基、炔基和烷硫基、以及其中直链或支链烷基和链烯基最多含有式中，R_b′代表正丁基;Z₁′、Z₂′和Z₃′中，一个代表硫原子，而其它两个可相同或不同，代表可任意被羟基或羧基取代的次甲基＝CH-，其中的羧基是游离的、成盐的或被最多含有4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基;Z₄代表游离的、成盐的或被最多含4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基或四唑基，所述式（Ⅰ）产物为所有可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式，以及所述的式（Ⅰ）产物与无机或有机酸或者无机或有机碱的加成盐，以及所述式（Ⅰ）产物与药学上可接受的无机或有机酸或者无机或有机碱的加成盐。

更具体地讲，本发明的目的是作为药物的下述实施例中所述产物、特别是下述式（Ⅰ）产物及其与可药用的无机或有机酸的加成盐：

2-丁基-1-〔（4-羧基苯基）-甲基〕-1H-苯并咪唑-6-羧酸

4-〔（2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基）-甲基〕苯甲酸

4-〔（2-丁基-1H-萘并〔2，3-d〕咪唑-1-基）-甲基〕苯甲酸

4-〔（2-丁基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基）-甲基〕苯甲酸

4-〔（2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-3-基）-甲基〕苯甲酸

4′-（（2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基）-甲基）-1，1′-联苯-2-羧酸

本发明的目的药物可用于治疗高动脉压、心机能不全、肾机能不全以及用于预防血管成形术后的狭窄再生。

它们也可以用于治疗某些胃肠道、妇科疾病，特别是子宫松驰。

本发明包括含有至少一种上述定义的药物作为活性成分的药物组合物。

这些药物组合物可以通过颊部、直肠途径、肠胃外途径或局部途径如皮肤和粘膜上局部使用来给药。

这些药物组合物可以是固体或液体，并且可以以目前人类药物中所用的药物形式提供，例如，制成普通片剂或糖衣片、胶囊剂、粒剂、栓剂、注射制剂、软膏剂、乳油、凝胶剂和气雾剂。它们可以按照常规方法制备。将活性成分与在这些药物组合物中通常所用的赋形剂掺合，所述赋形剂有，例如，滑石、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性或非水载体、动物或植物源的脂肪物质、石蜡衍生物、二醇类、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。

通常所用的剂量可以根据所用产物、治疗的病人和具体疾病进行改变，例如，所述剂量对于成年人口服给药可为每天1-100mg。

式（Ⅱ）、（Ⅱ′）、（Ⅲ）、（Ⅴ）、（Ⅵ）、（ⅩⅢ）、（ⅩⅦ）和（ⅩⅧ）起始化合物可以买到，或者可以按照本领域技术人员已知的方法制得。

已发现，一些式（Ⅲ）化合物在市场上可以买到，例如，已发现3，4-二氨基苯甲酸甲酯作为市售产品可从LANCASTER买到。

式（Ⅲ）化合物的许多制备实例描述在文献中，特别地，下述参考文献中给出了一些这样的实例：

Bull.S.O.C.chim（1957），pp 2197-2201

Beil.22，（2），394

Beil.22，（2），395

Beil.24，324

Beil.13，270

Beil.13，207

Beil.13，179

Beil.25，481

Beil.13，1

Beil.24，469.

在式（Ⅱ）和（Ⅱ′）化合物中，已发现，例如戊酸或戊亚氨酸乙酯可以通过在乙醇中的气态氯化氢对戊腈作用来制备，而已发现戊腈作为市售产品可从LONZA买到。

在文献J.A.C.S.，（1942），64，PP1827中给出了制备式（Ⅱ）化合物的一个实例。

一种制备上述定义的一些式（Ⅴ）化合物的方法包括，用式（Ⅴb）化合物处理式（Ⅴa）化合物，得到式（Ⅴc）化合物，其中式（Ⅴa）化合物为碘苯甲酸甲酯，已发现其作为市售产品可从JANSSEN买到，

式（Ⅴb）化合物为碘代甲苯，已发现其作为市售产品可从FLLIKA买到，

所述反应可以，例如，在铜粉存在下于大约100℃-300℃下进行。需要的话，用本领域技术人员已知的或上述的一般方法，例如，通过酸解或水解，可将其中的酯化羧基水解成羧基，用本领域技术人员已知的一般方法，例如，在四氯化碳中通过N-溴代琥珀酰亚胺作用，可以对甲基进行溴代反应。

制备式（Ⅴ）化合物的实例在文献中有述，特别地，在美国专利4，880，804和欧洲专利申请0，400，974中给出了这样的实例。

式（Ⅵ）化合物可以是，例如，邻硝基苯胺，已发现该化合物作为市售产品可从UCB买到。

制备式（Ⅵ）化合物的实例在文献中有述，特别地，在下述文献中给出了这样的实例：

Canadian journal of chemistry，1977，55，（10），pp 1653-1657

Beil.22，（1），631

Beil.13，（2），191

Beil.14，（1），583

式（ⅩⅢ）化合物可以如在欧洲专利申请0，253，310中所述的那样来制备。

已发现，一些式（ⅩⅦ）化合物为市售产品，例如，巯基乙酸甲酯、苄硫醇、正丁硫醇或硫代缩醛作为市售产品可从ALDRICH买到。

文献中给出了许多制备式（ⅩⅦ）化合物的实例，特别地，在文献ORGANICS SYNTHESIS COLL.VOL.4，P.296中给出了这样的实例。

本发明的最后一个目的是作为新的工业产品，特别是作为制备式（Ⅰ）产物所需的中间产物的式（Ⅳ）、（Ⅶ）、（Ⅷ）、（ⅩⅣ）、（ⅩⅧ）和（ⅩⅨ）化合物。

除了在实施例中所述的用来说明本发明而不是限制本发明的产物外，下述产物构成了可以在本发明的范围内得到的产物：取代基R_a、X₄、X₅、X₆、R_1a、R_2a、Y_1a、B_a和Y_2a为在式（Ⅰa）中指出的那些。

除了在用来说明本发明而不是限制本发明的实施例中所述的产物和上表中给出的相应于式（Ⅰa）的产物外，下述产物构成了可在本发明的范围内得到的产物：取代基R_b、Z₁、Z₂、Z₃、R_1b、R_2b、Y_1b、B_b和Y_2b如在式（Ⅰ_b）中指明的那些。

此外，在相应于式（Ⅰc）的式（Ⅰ）化合物（式（Ⅰ）和（Ⅰc）如上定义）中，特别可提及的是下述相应于式（Ⅰc′）的化合物，这些化合物构成了本发明的优选化合物：

式中C代表甲酰基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、可任意被取代的或成盐的四唑基以及上述定义的SO₂-X_b-R_14b基团、特别是：

-SO₂-NH-CO-NH-CH₂-CH＝CH₂

而B环的剩余部分含有4或5个环节，这些环节彼此相同或不同，并且选自：硫原子;可任意被甲酰基或游离的、成盐的或酯化的羧基取代的氮原子;氧（＞＝O）基;可任意取代的次甲基（CH）;可任意被一个或两个相同或不同的取代基取代的亚甲基（＞CH₂），次甲基和亚甲基的可能的取代基选自：

-可任意取代的最多含4个碳原子的烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基，例如特别是在羟甲基中，

-游离的、成盐的或酯化的羧基，

-芳基例如特别是苯基、吡啶基、嘧啶基，

-芳基烷基例如特别是苄基、吡啶甲基，

-可任意地被一个或两个烷基或被酰基取代的氨基和氨甲酰基。

这样，以非穷举的方式，可提及的是含有下述的基团：

a）1个硫原子和4-5个环节，例如，

b）2个硫原子和4-5个环节，例如，

c）1个硫原子和1个氮原子和4-5个环节，例如

d）2个硫原子和1个氮原子和4个环节，例如，

上述各式中，C₁、C₂和C₅选自-CH₂OH、COOH、含1-4个碳原子的烷基和芳基、特别是苯基，C₃选自氢原子、含1-4个碳原子的烷基和芳基、特别是苯基，C₄选自氢原子、甲酰基和COOC₃，其中C₃具有上述定义。

在上述各表中，对于Y₂或Y_2a来说，产物可以含有被另一个式-（CH₂）m-SO₂-X-R₁₄基团取代的苯基，上面以非穷举的方式给出了式-（CH₂）m-SO₂-X-R₁₄基团的实例，因此，这也构成了在本发明范围内可得到的产物。

下述实施例是用来说明本发明，而不是限制本发明。

实施例1

2-丁基-1-（（4-氰基苯基）-甲基）-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯及其5-羧酸甲酯同系物

步骤A：2-丁基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯

将5.47g戊亚氨酸乙酯盐酸盐（按照J.A.C.S.，64，1827（1942）方法制备）加到5g，3，4-二氨基苯甲酸甲酯在60ml四氢呋喃中的溶液中，并将该混合物在90℃下搅拌3.5小时。蒸掉四氢呋喃，加入50ml碳酸氢钠饱和溶液，用二氯甲烷提取所得混合物。将提取液用水洗涤，干燥，然后减压下蒸发至干。收集得到9g产物。用异丙醚结晶，得到6.65g所需产物，M.p.＝114℃。

分析值（C₁₃H₁₆N₂O₂）＝232.27

C H N

计算值（%） 67.22 6.94 12.06

实验值（%） 67.3 6.8 11.3

IR光谱：CHCl₃

步骤B：2-丁基-1-（（4-氰基苯基）-甲基）-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯（产物A）和其5-羧酸甲酯异构体（产物B）

将960mg氢化钠的50%油分散体加到4.64g上述步骤A得到的产物在46ml二甲基甲酰胺中的溶液中。在环境温度下将该混合物搅拌1.5小时，加入4.4g 4-溴甲基苄腈。搅拌30分钟后，慢慢地加入100ml水，接着搅拌30分钟，分离，用水洗涤，在100℃下减压干燥。得到7.4g粗产物。M.p.＝140℃。

产物A的分离：

在回流下将7.4g上述产物溶于400ml乙酸乙酯中，将该溶液趁热过滤，并浓缩至总体积100ml。在环境温度下搅拌1小时。分离后，得到3.4g所需产物。M.p.＝200-205℃。

产物B的分离：

将产物A的母液蒸发至干，残留物用异丙醚结晶，得到3.35g所需产物。M.p.＝120℃。

对照分析：

分析值 C₂₁H₂₁N₃O₂＝347.4

C H N

计算值（%） 72.06 6.09 12.10

异构体A实验值（%） 72.7 5.9 12.1

异构体B实验值（%） 72.4 5.8 12.0

NMR 光谱（CDCl₃，400MHz）

实施例2

2-丁基-1-（（4-羧基苯基）-甲基）-1H-苯并咪唑-6-羧酸

将500mg实施例1中得到的产物A在2.5ml由等份的硫酸、乙酸和水组成的溶液中的溶液在回流下搅拌19小时。冷却后，加入30g冰，并用苛性苏打碱水进行碱化。然后用乙酸将pH值调至6，接着在环境温度下搅拌15分钟，分离，用水洗涤，在90℃下减压干燥。得到480mg产物。M.p.＝大约290℃。

纯化：

在回流下，将556mg上述所得产物溶于30ml甲醇中，将该溶液浓缩至10ml，加入2ml水，然后开始结晶后，加入20ml水。3小时，分出结晶物，用5ml甲醇-水混合物（1∶1）洗涤三次。得到490mg产物。M.p.＝290℃。

在回流下，将该490mg产物溶于40ml异丙醇中，然后将该溶液浓缩至15ml。将浓缩物在环境温度下放置16小时，分离，得到430mg所需产物。M.p.＝290℃。

分析值（C₂₀H₂₀N₂O₄）＝352.38

C H N

计算值（%） 68.17 5.72 7.95

实验值（%） 68.4 5.8 8.0

IR 光谱，液体石蜡：

C＝0 1725cm^-1

NMR 光谱：DMSO，400MHz

CH₃0.86（t）

2个中心CH₂1.35（m）和1.71（m）

链中其它CH₂2.87（m）

N-CH₂- 5.70（s）

芳族氢 7.16（d）和7.91（d）4H

其它芳族氢 7.67（d），7.82（d），8.05（s）

二酸的流动氢 12.88（m）2H.

实施例3

2-丁基-1-（（4-羧基苯基）-甲基）-1H-苯并咪唑-5-羧酸

如实施例2那样进行操作，用500mg从实施例1中得到的产物B开始，得到390mg粗产物，M.p.＝200℃。

将该粗产物溶于10ml 60℃的乙醇中，加入10ml水，将该混合物在环境温度下静置2小时。分离后，收集得到260mg产物，在回流下，将该产物溶于150ml乙酸乙酯中，将该溶液浓缩至总体积30ml，在环境温度下静置16小时，然后分离。得到220mg所需产物。

分析值（C₂₀H₂₀N₂O₄）＝352.38

C H N

计算值（%） 68.17 5.72 7.95

实验值（%） 68.2 5.7 7.9

IR 光谱，液体石蜡

C＝0 1717和1685cm^-1

实施例4

4-（（2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基）-甲基）-苄腈

用3.5g 2-丁基-1H-苯并咪唑（按照POOL等人，Am.Soc.，59，178（1937）中的方法制备）和4.3g 4-溴甲基苄腈作为起始原料，如实施例1步骤B那样进行操作。得到6.8g所需产物（M.p.＝130℃）。将该产物溶于二氯甲烷中，用活性炭处理，过滤后，蒸发至干;得到6g产物（M.p.＝130℃），经异丙醚重结晶，得到4.7g所需产物，M.p.＝148℃。如下制备分析用样品：将1.2g上述产物连续地用异丙醚重结晶两次，得到700mg纯化产物，M.p.＝150℃。

分析值（C₁₉H₁₉N₃）＝289.381

C H N

计算值（%） 78.86 6.62 14.52

实验值（%） 79.0 6.6 14.6

实施例5

4-（（2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基）-甲基）苯甲酸

从1g从实施例4中得到的产物开始，如实施例2那样进行操作，得到1g所需产物，用10ml乙酸乙酯重结晶，得到900mg所需产物，M.p.＝235℃。

通过用异丙醚连续地进行两次重结晶，得到了分析样品。以这种方法，得到了500mg纯产物，M.p.＝235℃。

分析值（C₁₉H₂₀N₂O₂）＝308.88

C H N

计算值（%） 73.99 6.54 9.08

实验值（%） 74.0 6.6 9.3

IR光谱，液体石蜡：

实施例6

4-（（2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基）-甲基）-N-（1H-吲哚-4-基）苯甲酰胺

将192mg 1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐加到180mg从实施例5中得到的产物在4ml二氯甲烷中的悬浮液中。在环境温度下搅拌10分钟后，加入53mg 4-氨基吲哚。搅拌18小时后，用2份25ml二氯甲烷提取，将提取液用水洗涤，干燥，然后减压下蒸发至干，得到230g残留物，在硅胶上进行层析（洗脱剂：二氯甲烷-甲醇（95∶5）），得到115mg所需产物（M.p.＝196℃）。用乙酸乙酯重结晶，得到87mg所需产物，M.p.＝196℃。

分析值（C₂₇H₂₆N₄O）＝422.51

C H N

计算值（%） 76.76 6.20 13.26

实验值（%） 77.2 6.2 13.3

IR光谱，液体石蜡：

实施例7

2-丁基-1-（（4-氰基苯基）-甲基）-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯

步骤A：2-丁基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯

从2.5g 2，3-二氨基苯甲酸甲酯（按照J.Chem.Soc.，117（1920）p.775和CAN.J.Chem.Soc.，117（1920）p.775和CAN.J.Chem.，55（1977）p.1653-1657中的方法制备）开始，使用2.73g戊亚氨酸乙酯盐酸盐（按照J.A.C.S.，64，1827（1942）中的方法制备），如实施例1步骤A那样进行操作。得到了3.05g所需产物，用essence G结晶，M.p.＝大约85℃。用异丙醚连续两次对280mg产物进行重结晶，制备分析样品，得到100mg产物。M.p.＝97℃。

分析值（C₁₃H₁₆N₂O₂）＝232.29

C H N

计算值（%） 67.22 6.94 12.06

实验值（%） 67.1 7.0 12.0

IR光谱：（CHCl₃）

步骤B：2-丁基-1-（（4-氰基苯基）-甲基）-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯

从1.86g前述步骤A所得的产物开始，用1.88g 4-溴甲基苄腈，如实施例1步骤B那样进行操作。在硅胶上进行层析（洗脱剂乙酸乙酯-环己烷（6∶4））后，得到3.5g产物。用乙醚重结晶后，得到2.05g所需产物。M.p.＝113℃。

实施例8

2-丁基-1-（（4-羧基苯基）-甲基）-1H-苯并咪唑-4-羧酸

从1g实施例7所得产物开始，如实施例2那样进行操作。得到1g所需产物。M.p.＝250℃。

用二氯甲烷-甲醇混合物进行连续两次重结晶，制备分析样品，收集得到345mg产物，M.p.＝250℃。

分析值（C₂₀H₂₀N₂O₄）＝352.39

C H N

计算值（%） 68.17 5.72 7.95

实验值（%） 68.3 5.8 8.1

NMR 光谱：（DMSO，250MHz）

CH₃-（CH₂） 0.87ppm（t）

CH₃-（CH₂）₂- 1.37-1.71ppm（m）

＝C-CH₂2.93ppm（t）

N-CH₂-C₆H₅5.71ppm（s）

-C₆H₄-CO 7.21-7.91ppm（dl）

H₆7.36ppm（t）

H₅，H₇7.80ppm（dd）

实施例9

4-（2-丁基-1H-萘并〔2，3-d〕咪唑-1-基）-甲基）苄腈

步骤A：2-丁基-1H-萘并〔2，3-d〕咪唑

从2.7g 2，3-二氨基萘开始，用3.4g戊亚氨酸乙酯盐酸盐（按照J.A.C.S.，64，1827（1942）中的方法制备）和二氯乙烷（作为溶剂），如实施例1步骤A那样进行操作。得到4.5g粗产物，在回流下将该粗产物溶于100ml乙酸乙酯中，将该溶液浓缩至总体积30ml，静置16小时，分离，得到2.37g所需产物。M.p.＝188℃。

依次用乙酸乙酯和异丙醇对500mg上述得到的产物进行连续两次重结晶，制备分析样品，收集得到了280mg所需产物。

M.p.＝190℃。

分析值（C₁₅H₁₆N₂）＝224.29

C H N

计算值（%） 80.32 7.19 12.49

实验值（%） 80.1 7.2 12.4

NMR光谱：（DMSO，250MHz）

步骤B：4-（（2-丁基-1H-萘并〔2，3-d〕咪唑-1-基）-甲基）-苄腈

从449mg上述步骤A所得的产物开始，使用392mg 4-溴甲基苄腈，如实施例1步骤B那样进行操作。用乙醚重结晶后，得到460mg所需产物，M.p.＝138℃。

实施例10

4-（（2-丁基-1H-萘并〔2，3-d〕咪唑-1-基）-甲基）苯甲酸

将420mg实施例9得到的化合物与4ml乙醇和7.5ml 2N苏打形成的悬浮液回流21小时。冷却后，加入5ml冰，并用7.5ml 2N 盐酸将该混合物中和至pH7;加入30ml甲醇，接着加热回流，并浓缩至20ml。分离后，得到420mg所需产物。

将420mg上述产物依次用异丙醇和乙酸乙酯重结晶，得到260mg纯产物，M.p.＝220℃。

分析值（C₂₃H₂₂N₂O₂）＝358.44

C H N

计算值（%） 77.07 6.19 7.82

实验值（%） 76.8 6.0 7.6

NMR光谱：（DMSO，400MHz）

实施例11

4-（（2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-d〕嘧啶-3-基）-甲基）苄腈（产物A）和4-（（2-丁基-3H-咪唑并〔5，6-d〕嘧啶-3-基）-甲基）-苄腈（产物B）

步骤A：2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-d〕嘧啶

从5g 4，5-二氨基嘧啶开始，使用10g戊亚氨酸乙酯盐酸盐（J.A.C.S.，64，1827（1942））和二甲基甲酰胺（作为溶剂），如实施例1那样进行操作。得到2.1g所需产物，用乙酸乙酯结晶，M.p.＝166℃。上述产物用乙酸乙酯重结晶后，得到1.8g所需产物，M.p.＝168℃。用乙酸乙酯对300mg上述产物再次重结晶后，得到200mg分析样品。M.p.＝168℃。

分析值（C₉H₁₂N₄）＝176.22

C H N

计算值（%） 61.34 6.86 31.8

实验值（%） 61.3 6.9 31.9

NMR光谱：（CDCl₃，250MHz）

步骤B：4-（（2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-d〕嘧啶-3-基）-甲基）苄腈（产物A）和4-（（2-丁基-3H-咪唑并〔5，6-d〕嘧啶-3-基）-甲基）-苄腈（产物B）

从352mg上述步骤A中得到的化合物开始，使用431mg 4-溴乙基苄腈，如实施例1步骤B那样进行操作，得到了630mg粗产物，在硅胶上进行层析（洗脱剂：二氯甲烷-甲醇（9∶1）），收集得到130mg产物A，用乙醚结晶后，M.p.＝112℃;还得到35mg产物B（M.p.＝85℃），用甲乙酮-乙醚混合物进行结晶。

产物A：

分析值（C₁₇H₁₇N₅）＝291.35

C H N

计算值（%） 70.08 5.88 24.04

实验值（%） 70.0 5.8 23.9

NMR光谱：（CDCl₃，300MHz ppm）

实施例12

4-（（2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-d〕嘧啶-3-基）-甲基）苯甲酸

将400mg实施例11中得到的产物A与含10%水的8ml乙醇和1ml苛性苏打碱水一起在回流下搅拌2小时。加入20ml水，用乙酸将该混合物中和至pH 5-6，用二氯甲烷提取。将提取液洗涤，干燥，然后减压下蒸发至干。得到280mg所需产物，用乙酸乙酯-乙醚混合物进行结晶（M.p.＝165℃）。

将上述所得产物用甲乙酮连续重结晶两次。得到185mg所需化合物，M.p.＝173℃。

分析值（C₁₇H₁₈N₄O₂）＝310.35

C H N

计算值（%） 65.79 5.85 18.05

实验值（%） 65.8 5.9 18.0

NMR光谱：（DMSO，250MHz ppm）

实施例13

4-（（2-丁基-3H-咪唑并〔5，6-d〕嘧啶-3-基）-甲基）苯甲酸

从实施例11中获得的产物B开始，如实施例12那样进行操作，得到了所需化合物，M.p.＝180℃。

实施例14

4-（（2-丁基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基）-甲基）苄腈

步骤A：2-丁基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑

从2.04g 4，5-二甲基-1，2-苯二胺开始，使用3.73g戊亚氨酸乙酯盐酸盐（J.A.C.S.，64，1827（1942）），如实施例1步骤A那样进行操作。得到3.48g粗产物，通过硅胶层析（洗脱剂：二氯甲烷-甲醇（9∶1），得到2.27g所需化合物，M.p.＝110℃。

用异丙醚对120mg上述产物重结晶，制备分析样品，收集得到88mg产物，M.p.＝110℃。

分析值（C₁₇H₁₈N₄O₂）＝310.35

C H N

计算值（%） 65.79 5.85 18.05

实验值（%） 65.8 5.9 18.0

步骤B：4-（（2-丁基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基）-甲基）苄腈

从2.02g上述步骤A中得到的产物开始，使用2.21g 4-溴甲基苄腈，如实施例1步骤B那样进行操作。得到2.88g所需产物，用乙醚结晶，M.p.＝159℃。

依次用异丙醇和乙酸乙酯对476mg产物进行重结晶，制备分析样品，得到132mg所需产物，M.p.＝160℃。

分析值（C₂₁H₂₃N₃）＝317.43

C H N

计算值（%） 79.46 7.30 13.24

实验值（%） 79.7 7.5 13.1

NMR光谱：（CDCl₃，250MHz ppm）

实施例15

4-（（2-丁基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基）-甲基）苯甲酸

从395.7mg实施例14中所得的产物开始，如实施例12那样进行操作，得到了367mg所需产物，M.p.＝220℃。用异丙醇对上述产物重结晶两次，制备分析样品，得到198mg纯产物。

分析值（C₂₁H₂₄N₂O₂）＝336.44

C H N

计算值（%） 74.97 7.19 8.33

实验值（%） 74.8 7.3 8.3

NMR光谱：（DMSO，250MHz ppm）

实施例16

1H-苯并咪唑甲基苄腈

从951mg苯并咪唑开始，使用1.97g置于二甲基甲酰胺中的4-溴甲基苄腈，如实施例1步骤B那样进行操作，得到2.48g粗产物，经过硅胶层析（洗脱剂：二氯甲烷-甲醇（95∶5）），经过乙醚结晶后，得到1.34g所需产物，M.p.＝94℃。

依次用乙醚和异丙醚对422mg上述所得产物进行连续两次重结晶，制备分析样品。收集得到167mg纯产物，M.p.＝94℃。

分析值（C₁₅H₁₁N₃）＝233.28

C H N

计算值（%） 77.23 4.75 18.02

实验值（%） 77.5 4.6 17.9

NMR光谱：（DMSO，250MHz ppm）

实施例17

4-（（1-苯并咪唑-1-基）-甲基）苯甲酸

从921mg实施例16所得化合物开始，如实施例12那样进行操作。得到888mg所需产物，M.p.＝260℃。

依次用异丙醇和乙酸乙酯对上述产物进行重结晶，制备分析样品。得到390mg纯产物，M.p.＝260℃。

分析值（C₁₅H₁₂N₂O₂）＝252.28

计算值（%） 71.42 4.79 11.11

实验值（%） 71.2 4.7 11.1

NMR 光谱：（DMSO，ppm）

N-CH₂-C₆H₄5.62（o）

N-CH- 8.46

实施例18

4-（（2-丁基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）-甲基）苄腈（产物A）和4-（（2-丁基-1H-咪唑〔3，4-c〕吡啶-1-基）-甲基）苄腈（产物B）

步骤A：2-丁基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶

将3g 3，4-二氨基吡啶和8.28g戊酸的混合物加热至170℃，维持18小时。对反应介质进行硅胶层析（洗脱剂：乙酸乙酯-甲醇（8∶2））。

得到4.8g所需产物，将该产物直接用于下一步反应。

步骤B：4-（（2-丁基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）-甲基）苄腈（产物A）和4-（（2-丁基-1H-咪唑并〔3，4-c〕吡啶-1-基）-甲基）苄腈（产物B）

从4.09g上述步骤A所得的产物开始，使用4.58g 4-溴甲基苄腈，如实施例1步骤B那样进行操作。得到8.5g粗产物，进行硅胶层析（洗脱剂：二氯甲烷-甲醇（9∶1）），得到290mg产物B（用乙醚结晶），M.p.＝130℃，还得到380mg产物A（用乙醚结晶），M.p.＝164℃。

实施例19

4-（（2-丁基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基）-甲基）苯甲酸

从320mg实施例18中所得的产物A开始，如实施例12那样进行操作，得到320mg粗产物，M.p.＝大约210℃。用含40%水的异丙醇重结晶，得到250mg所需产物，M.p.＝246℃。用10ml异丙醇再次重结晶后，得到180mg所需化合物。M.p.＝246℃。

分析值（C₁₈H₁₉N₃O₂）＝309.37

C H N

计算值（%） 69.88 6.19 13.58

实验值（%） 70.0 6.2 13.6

NMR光谱：（DMSO，250MHz ppm）

杂环 8.90（s） 8.29（d） 7.56（d）

芳族 7.20和7.92（d）

实施例20

4-（（2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-3-基）-甲基）苯甲酸

从由实施例18中得到的产物B开始，如实施例12那样进行操作。得到170mg产物，M.p.＝200℃，经异丙醇重结晶后，M.p.＝216℃。

分析值（C₁₈H₁₉N₃O₂）＝309.37

C H N

计算值（%） 69.88 6.19 13.58

实验值（%） 70.1 6.2 13.5

NMR光谱：（DMSO，250MHz ppm）

实施例21

4-（（2-（1-丁烯基）-1H-苯并咪唑-1-基）-甲基）苄腈

在60W灯泡照射下，将由1.16g实施例4中所得的产物与36ml四氯化碳、712mg N-溴代琥珀酰亚胺和几粒苄基过氧醚晶粒组成的悬浮液在60℃下搅拌2小时。将悬浮液冷却后，用二氯甲烷提取，提取液用碳酸氢钠的饱和溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥，减压蒸发至干。得到2.1g残留物，进行硅胶层析（洗脱剂：乙酸乙酯-环己烷（1∶1）），得到600mg所需产物，M.p.＝132℃。用20ml乙醚对100mg上述得到的产物进行重结晶，制备分析样品，得到58mg所需产物，M.p.＝135℃。

分析值（C₁₉H₁₈BrN₃）＝368.27

计算值（%） 21.7

实验值（%） 21.4

步骤B：4-（（2-（1-丁烯基）-1H-苯并咪唑-1-基）-甲基）苄腈

将1.33g碳酸锂和1.56g溴化锂加到1.10g步骤A所得产物在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中。将该混合物在回流下搅拌15分钟。蒸掉二甲基甲酰胺，残留物进行硅胶层析（洗脱剂：环己烷-乙酸乙酯（1∶1）），得到480mg所需产物，M.p.＝125C，用乙醚结晶。

实施例22

4-（（2-（1-丁烯基）-1H-苯并咪唑-1-基）-甲基）苯甲酸

从430mg实施例21中得到的产物开始，如实施例12那样进行操作，得到450mg所需产物，M.p.＝210℃（然后225℃）。

依次用含水甲醇、乙酸乙酯和用乙酸稍微酸化过的含水甲醇进行重结晶。以这种方法，得到了150mg所需产物，M.p.＝240℃。

分析值（C₁₉H₁₈N₂O₂）＝306.35

C H N

计算值（%） 74.49 5.92 9.15

实验值（%） 74.6 6.0 9.0

NMR光谱：（DMSO，250MHz）

实施例23

4-（（2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-1-基）-甲基）苄腈（产物A）和4-（（2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基）-甲基）苄腈（产物B）

步骤A：2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶

从3.27g 2，3-二氨基吡啶开始，使用6.5ml戊酸，如实施例1步骤A那样进行操作。硅胶层析（洗脱剂：乙酸乙酯-甲醇（8∶2））后，得到5.7g产物。将该产物在乙醚中用活性炭处理，并用20ml异丙醚进行结晶。得到3.9g所需产物，M.p.＝104℃。用乙醚对300mg上述产物进行重结晶，制备分析样品，M.p.＝104℃。

分析值（C₁₀H₁₃N₃）＝175.235

C H N

计算值（%） 68.54 7.48 23.98

实验值（%） 68.3 7.5 23.7

步骤B：4-（（2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-1-基）-甲基）苄腈（产物A）和4-（（2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基）-甲基）苄腈（产物B）

从700mg上述步骤A得到的产物开始，使用200mg氢化钠的50%油分散体和800mg 4-溴苄腈，如实施例1步骤B那样进行操作。

经硅胶层析（洗脱剂：二氯甲烷-甲醇（9∶1）后，得到下述两组分：

组分A：510mg，经乙醚结晶，M.p.＝130℃。经过3ml乙酸乙酯重结晶，得到280mg所需产物，M.p.＝130℃。

组分B：170mg，经乙醚结晶，M.p.＝103℃。经过3ml乙醚重结晶，得到155mg所需产物，M.p.＝103℃。

组分A分析（C₁₈H₁₈N₄）＝290.37

C H N

计算值（%） 74.46 6.25 19.29

实验值（%） 74.2 6.2 19.1

组分B分析（C₁₈H₁₈N₄）＝290.37

C H N

计算值（%） 74.46 6.25 19.29

实验值（%） 74.2 6.2 19.2

实施例24

4-（（2-丁基）-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-1-基）-甲基）苯甲酸

从250mg上步组分A中所得产物开始，使用0.7ml氢氧化钠，如实施例12那样进行操作。得到210mg所需产物，M.p.＝190℃。经过用异丙醇进行连续两次重结晶，得到140mg所需产物，M.p.＝200℃。

分析值（C₁₈H₁₉N₃O₂）＝309.37

C H N

计算值（%） 69.88 6.19 13.58

实验值（%） 69.7 6.2 13.3

IR光谱，液体石蜡：

实施例25

4-（（2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基）-甲基）苯甲酸

从130mg实施例23中所得的组分B开始，如实施例12那样进行操作。得到110mg所需产物，M.p.＝180℃，用异丙醇-水混合物进行结晶。经过2ml乙醚重结晶，得到80mg所需产物，M.p.＝180℃。

分析值（C₁₈H₁₉N₃O₂）＝309.37

C H N

计算值（%） 69.88 6.19 13.58

实验值（%） 69.6 6.2 13.4

IR光谱，液体石蜡：

吸收区域 OH/NH

实施例26

4′-（（2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基）-甲基）（1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯（组分A）和4′-（（2-丁基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基）-甲基-1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯（组分B）

从876mg实施例23步骤A中所得产物开始，使用250mg氢化钠的50%油分散体和1.53g4′-溴-（1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯，如实施例1步骤B那样进行操作。硅胶层析（洗脱剂：二氯甲烷-甲醇（9∶1））后，得到1.2g组分A化合物（M.p.＝135℃）和450mg组分B化合物。

将100mg化合物A用乙醚层析后，收集得到80mg，M.p.＝140℃。

实施例27

4′-（（2-丁基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-1-基）-甲基）-（1，1′-联苯）-2-羧酸

从680mg实施例26得到的A产物开始，使用0.7ml浓氢氧化钠，如实施例12那样进行操作，得到650mg所需产物，M.p.＝170℃。在回流下将900mg上述所得产物溶于200ml异丙醇中，浓缩至20ml，加入30ml水。分离后，得到810mg产物（M.p.＝205℃），用5ml乙醇再次重结晶，得到640mg所需产物，M.p.＝205℃。

分析值（C₂₄H₂₃N₃O₂）＝385.45

C H N

计算值（%） 74.78 6.01 10.9

实验值（%） 74.45 6.0 10.7

实施例28

从410mg实施例26所得的组分B产物开始，使用0.4ml苛性苏打碱水，如实施例12那样进行操作。

得到320mg所需产物（M.p.＝185℃），用10ml异丙醇-水混合物（1∶1）重结晶。得到210mg产物，M.p.＝190℃。

分析值（C₂₄H₂₃N₃O₂）＝385.45

C H N

计算值（%） 74.78 6.01 10.9

实验值（%） 74.6 5.9 10.7

IR光谱，液体石蜡：

实施例29和30的制备

步骤A：2-硝基-3-噻吩胺

在环境温度下，将12.8g 85%的2-硝基噻吩和33.6g 4-氨基-4H-1，2，4-三唑（1-1，3-4）溶于100ml无水二甲基亚砜中。将该溶液冷却至5℃，用大约15分钟时间加入22.4g叔丁基钾在100ml无水二甲基亚砜中的溶液。在环境温度下将所得悬浮液再搅拌15分钟，然后倒入0.6l氯化铵饱和溶液中。用500ml乙酸乙酯提取三次。提取液用400ml水洗涤三次，干燥，过滤，然后蒸发至干。将所得产物溶于800ml二氯甲烷中，过滤，然后蒸发至干。将该产物用20ml异丙醚进行结晶，分出结晶物，用异丙醚洗涤，然后在80℃下减压干燥。得到5.1g所需产物，M.p.＝159℃。

分析值（C₄H₄N₂O₂S）＝144.15

C H N S

计算值（%） 33.33 2.80 19.43 22.24

实验值（%） 33.0 2.7 19.2 22.2

IR光谱：（CHCl₃）

-NH₂3510cm^-1+3380cm^-1

1608cm^-1

-NO₂1554cm^-1

1328cm^-1

步骤B：3-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基噻吩

在环境温度下，将1.3g步骤A所得产物溶于15ml无水四氢呋喃中。将该溶液冷却至+4℃，用10分钟时间，加入2g二碳酸二叔丁酯和110mg二甲氨基吡啶在15ml无水四氢呋喃中的溶液。将所得混合物搅拌30分钟，然后蒸掉溶剂。通过硅胶层析（洗脱剂：乙酸乙酯-Flugene（2∶8））纯化所得产物。分出结晶物，用异丙醚洗涤，然后减压干燥。以这种方法得到2.13g所需产物，M.p.＝80℃。

分析值（C₉H₁₂N₂O₄S）＝244.27

C H N S

计算值（%） 44.25 4.95 11.47 13.13

实验值（%） 44.4 4.9 11.5 13.2

步骤C：3-叔丁氧羰基氨基-2-戊酰基氨基噻吩

在环境温度下，将45g预先在水中洗涤过的阮内镍、50ml戊酰胺和15g步骤B中得到的产物混合在一起。在环境温度下氢化6小时，然后过滤，用二氯甲烷洗涤，最后蒸发至干。加入150ml essence G，开始结晶，然后冷却到大约-10℃，保持1小时，分离，用essence G洗涤。将所得产物在约80℃下进行减压干燥。重量12.5g，M.p.＝122-124℃。

用乙醚对40mg上述产物进行结晶，得到30mg所需产物。M.p.＝128℃。

步骤D：2-叔丁氧羰基氨基-3-氨基噻吩三氟乙酸盐

在大约+5℃下，用10分钟时间将8.5g步骤C所得产物加到25ml三氟乙酸中，然后在环境温度下将混合物搅拌50分钟。蒸发至干。在回流下，将所得油状物溶于500ml乙醚中，用活性炭处理，然后过滤。将滤液浓缩至30ml，然后加入30ml异丙醚，再浓缩至40ml，结晶，分离，用异丙醚洗涤，然后用二氯甲烷洗涤。在70℃下对所得产物进行减压干燥。得到5.13g所需产物，M.p.＝100℃。用乙醚对370mg上述产物重结晶，得到240mg所需产物，M.p.＝100℃。

分析值（C₁₁H₁₅F₃N₂O₃S）＝312.313

C H F N S

计算值（%） 42.30 4.84 18.25 8.97 10.27

实验值（%） 42.2 4.8 18.6 8.9 10.3

IR光谱，液体石蜡：

步骤E：2-丁基-噻吩并〔2，3〕咪唑

在环境温度下，将940mg步骤D中所得产物溶于20ml水中。加入40ml碳酸钠饱和溶液。用60ml二氯甲烷提取三次，将提取液干燥、过滤并蒸发。在环境温度下将所得油状物溶于3ml三氯氧磷中。将该混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后加热回流1小时。蒸掉过量试剂，加入30ml碳酸氢钠饱和溶液，用60ml二氯甲烷提取三次，将提取液干燥，用活性炭处理，然后蒸发至干。在回流下，将所得产物溶于300ml乙醚中，过滤后，浓缩至5ml。结晶后，分出产物，用数滴乙醚洗涤，然后在大约100℃下减压干燥。得到400mg所需产物。M.p.＝160℃。

分析值（C₉H₁₂N₂S）＝180.27

C H N S

计算值（%） 59.96 6.71 15.54 17.79

实验值（%） 60.1 6.8 15.5 17.8

实施例29

4′-〔（2-丁基-1H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-1-基）-甲基〕-（1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯（异构体A）

实施例30

4′-〔（2-丁基-3H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-3-基）-甲基〕-（1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯（异构体B）

在环境温度下，将360mg实施例29和30制备的步骤E中所得产物溶于7ml四氢呋喃中。在环境温度下将96mg氢化钠50%油分散体分两次加入。停止释放氢气后，在氮气氛下搅拌10分钟，然后加入610ml 4′-溴甲基-（1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯（按照EP 0，253，310制备）。在氮气下，将混合物在环境温度下搅拌35分钟，然后蒸掉溶剂。加入20ml水，用二氯甲烷提取，提取液用水洗涤，将有机相干燥、过滤并蒸发。进行硅胶层析（洗脱剂：乙酸乙酯-环己烷（50∶50）），得到600mg异构体A（R_f＝0.40）和250mg异构体B（R_f＝0.28）。

NMR 光谱（异构体A） CDCl₃250MHz ppm

CH₃0.96（t）

CH₃-CH₂-（CH₂）₂- 1.44（m）

CH₃CH₂-CH₂-CH₂1.80（m）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.82（t）

CO₂CH₃3.63（s）

N-CH₂-C₆H₄5.29（s）

S-CH₂-CH₂6.96（d）

S-CH₂-CH₂6.64（d）

NMR 光谱（异构体B） CDCl₃250MHz ppm

CH₃0.96（t）

CH₃-CH₂-（CH₂）₂1.47（m）

CH₃-CH₂-CH₂-CH₂1.84（m）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.87（t）

CO₂CH₃3.63（s）

N-CH₂-C₆H₄5.24（s）

S-CH₂-CH₂- 7.11（d）

S-CH₂-CH₂- 6.87（d）

实施例31

4′-〔（2-丁基-1H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-1-基）-甲基〕-（1，1′-联苯）-2-羧酸

在环境温度下，将600mg实施例29的产物（异构体A）溶于7ml甲醇中。加入0.5ml苛性苏打碱水（10N）。加热回流1小时后，蒸掉溶剂，将干燥的提取物溶于15ml水中。

冷却所述溶液，加入乙酸，使pH值达到4-5。分离后，将所得产物用水洗涤，然后在100℃下减压干燥。得到400mg所需产物。

M.p.＝203℃。

分析值（C₂₃H₂₂N₂O₂S）＝390.506

C H N S

计算值（%） 70.74 5.68 7.17 8.21

实验值（%） 70.8 5.6 7.1 8.2

IR光谱，液体石蜡：

实施例32

4′-〔（2-丁基-3H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-3-基）-甲基〕-（1，1′-联苯）-2-羧酸

如实施例31那样进行操作，只是从250mg实施例30的产物（异构体B）开始制备，使用4ml甲醇，然后加入0.3ml氢氧化钠（10N）。得到160mg所需产物。M.p.＝203℃。

分析值（C₂₃H₂₂N₂O₂S）＝390.506

C H N S

计算值（%） 70.74 5.68 7.17 8.21

实验值（%） 70.6 5.7 7.0 8.4

IR光谱，液体石蜡：

实施例33的制备

步骤A：3-氨基-4-戊酰氨基噻吩

将3.06g 3，4-二氨基噻吩与45ml二氯甲烷和9ml三乙胺混合。在20℃下用1小时时间加入3.6g戊酰氯在45ml二氯甲烷中的溶液。搅拌30分钟，然后蒸发至干。层析分离（洗脱剂：甲醇-二氯甲烷（5∶95））后，得到3.2g所需产物，用15ml异丙醚和环己烷的1∶1混合物进行结晶，分出结晶物，用所述混合物洗涤，然后在100℃下减压干燥。得到2.14g所需产物。M.p.＝110℃。

分析值（C₉H₁₄N₂OS）＝198.288

C H N S

计算值（%） 54.52 7.12 14.13 16.17

实验值（%） 54.4 7.1 13.9 16.2

步骤B：2-丁基-噻吩并〔3，4〕咪唑

在环境温度和搅拌下，将1g步骤A得到的产物溶于3ml三氯氧磷中，然后将该溶液加热回流1小时。将该溶液蒸发至干，加入100ml碳酸氢钠饱和水溶液，在环境温度下搅拌20分钟，然后用二氯甲烷提取，用碳酸氢钠水溶液洗涤提取液，将有机相干燥、过滤并蒸发。在回流下将所得油状物溶于600ml乙醚中，过滤，然后蒸发至干。得到570mg产物，用2ml异丙醚进行结晶。得到500mg所需产物。M.p.＝118℃。

NMR 光谱 CDCl₃60MHz ppm

S-CH₂6.71

-CH₂2.68-2.80-2.91

中心CH₂1.1-2.13

CH₃0.83-0.93-1.03

实施例33

4′-（（2-丁基-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-1-基）-甲基）-（1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯

将500mg实施例33制备的步骤B中所得产物溶于10ml无水四氢呋喃中。加入120mg氢化钠50%油分散体，搅拌至氢气完全放出，然后在氮气下搅拌10分钟，加入750mg 4′-溴甲基-（1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯（按照EP 0，253，310制备）。在环境温度下搅拌大约1小时，然后蒸发至干，用二氯甲烷提取。将提取液用水洗涤，干燥，过滤并蒸发至干。硅胶层析（洗脱剂：乙酸乙酯-环己烷（5∶5））后，收集得到1.14g所需产物。用2ml异丙醚对所得油状物进行结晶，分出结晶物，用数滴异丙醚洗涤，然后在70℃下减压干燥。用异丙醚连续重结晶两次，得到70mg所需产物。M.p.＝120℃。

分析值（C₉H₁₂N₂S）＝180.27

C H N S

计算值（%） 59.96 6.71 15.54 17.79

实验值（%） 60.0 6.8 15.5 17.6

实施例34

4′-（（2-丁基-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-1-基）-甲基）-（1，1′-联苯）-2-羧酸

在环境温度和搅拌下，将1.14g实施例33中所得产物溶于25ml甲醇中。加入1ml苛性苏打碱水，然后将整个混合物加热回流1小时。蒸掉甲醇，将所得干燥的提取物溶于75ml水中，加入乙酸将pH值调至6-5。搅拌15分钟后，分离，用水洗涤，然后在80℃下减压干燥，得到870mg所需产物。M.p.＝168℃。在回流下，将1.02g上述所得产物溶于50ml乙醇中。加入1滴乙酸，然后加入40ml水。结晶后，分出结晶物，用水和乙醇的50∶50混合物洗涤，然后在大约100℃下减压干燥，得到900mg所需产物。M.p.＝168℃。在回流下将上述产物溶于100ml乙酸乙酯中，过滤，然后将滤液浓缩至大约50ml，结晶，分出结晶物，用乙酸乙酯洗涤，然后在大约100℃下减压干燥。以此种方法，得到了700mg所需产物，M.p.＝168℃。

分析值（C₂₃H₂₂N₂O₂S）＝390.506

C H N S

计算值（%） 70.74 5.68 7.17 8.21

实验值（%） 70.6 5.6 7.1 8.1

IR光谱，液体石蜡：

实施例35的制备

步骤A：5-溴-2-丁基-1H-咪唑-4-甲醇

在搅拌下，将10g2-丁基-1H-咪唑-4-甲醇（按照EP 0，253，310制备）引入到150ml二噁烷和150ml 2-甲氧基乙醇中。加入12.7g N-溴代琥珀酰亚胺，然后将整个混合物在40℃下搅拌2小时。

将反应介质冷却至环境温度保持1.5小时。蒸发后，将结晶物加入250ml乙酸乙酯和150ml水中，用乙酸乙酯进行提取。将提取液用水洗涤，干燥，然后过滤，向该溶液中加入活性炭，搅拌10分钟，过滤并蒸发。将结晶物溶于64ml热乙酸乙酯中，然后将该溶液在0℃下放置1.5小时。分离后，将结晶物依次用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤，然后分离并干燥，得到4.39g所需产物。M.p.＝160℃。

NMR 光谱（DMSO ppm）

0.88（t）CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-C＝

1.29（m）CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-C＝

1.58（m）CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-C＝

2.55（m）CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-C＝

4.31（sl）＝C-CH₂-OH

5.10（tl）＝C-CH₂-OH

12.18 大吸收 NH

步骤B：5-溴-2-丁基-1H-咪唑-4-甲醛

在搅拌下，将4.37g步骤A所得产物引入到130ml二噁烷中，然后加入16.32g二氧化锰。

将混合物加热至大约100℃，保持2小时，然后过滤。用二噁烷漂洗滤液后，进行蒸发。得到3.72g所需产物。

步骤C：4′-〔〔4-溴-2-丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-基〕-甲基〕-（1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯

将3.7g步骤B所得产物加到50ml二甲基甲酰胺中。搅拌下加入2.46g碳酸氢钠，然后将混合物放置约5分钟。加入在55ml二甲基甲酰胺中的5.86g 4′-溴甲基-（1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯（按照EP 0，253，310制备）。

将混合物在环境温度下放置3天。用100ml水水解反应介质，然后用乙酸乙酯提取。将提取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥，过滤，然后蒸发。层析（洗脱剂：乙酸乙酯-二氯甲烷（5∶95））后，得到6.36g所需产物。

实施例35

2-丁基-1-〔（2′-羧基）〕-（1，1′-联苯）-4-基）-甲基〕-1H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-5-羧酸乙酯

在搅拌下，将149.5mg乙醇钠加到5ml乙醇中，加入在2ml乙醇中的264mg巯基乙酸乙酯（按照TEUTSH ASZODI 85，211，781的0，153，229号专利制备）。加入在12ml乙醇中的500mg步骤C获得的产物。将所得混合物在大约78℃下于搅拌下加热回流24小时。加入149.5mg乙醇钠和264mg巯基乙酸乙酯，保持回流3小时。除去溶剂，加入400ml水，用二氯甲烷提取。将提取液干燥、过滤并蒸发。层析（洗脱剂：乙酸乙酯-二氯甲烷（5∶95））后，得到322.5mg所需产物。

实施例36

2-丁基-1-（（2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基）-甲基）-1H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-5-羧酸

将295.4mg实施例35的产物加到10ml乙醇中。逐滴加入1.55ml苏打（2N），并将混合物在环境温度下搅拌5天。减压蒸发后，溶于8ml水中。加入1.55ml盐酸（2N），过滤后，减压干燥。将产物溶于9ml热的异丙醇中。加入4ml水，过滤后干燥。得到140mg所需产物，M.p.＝264℃。

实施例37的制备

步骤A：巯基乙酸1，1-二甲基乙基酯

步骤α：硫代乙酸1，1-二甲基乙基酯

在0-2℃下，将35.24g O-乙基二硫代碳酸钾与150ml丙酮混合，用10分钟时间加入39.16g溴乙酸1，1-二甲基乙基酯。在环境温度下对混合物进行搅拌，然后倒入800ml乙醚中，过滤后浓缩。将残留物溶于400ml乙醚中，过滤后蒸发，得到49.58g所需产物。

步骤β：巯基乙酸1，1-二甲基乙基酯

将在步骤α中得到的产物冷却至0℃，然后逐滴加入6.48g乙二胺。将该混合物在环境温度下搅拌2小时，加入200ml己烷，接着搅拌大约10分钟，用己烷提取残留物。依次用200ml盐酸（0.1N）和200ml碳酸氢钠溶液洗涤己烷溶液，干燥，浓缩。

将残留物减压蒸馏，得到21.71g所需产物。B.p.（21mmHg）＝72℃。

步骤B：3-氨基-3-〔（2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙基）硫基〕-2-〔（1-氧代戊基）氨基〕丙烯酸乙酯

将5g 2-〔（1-氧代戊基）氨基〕-2-氰基乙酸乙酯与45ml二氯甲烷混合，然后加入0.33ml三乙胺和2.15g步骤A中得到的产物。将该混合物在环境温度下搅拌24小时，得到8.49g所需产物。

步骤C：2-丁基-5-〔（2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙基）硫基〕-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将127ml二氯甲烷与9.81g五氯化磷混合在一起。将混合物冷却至-78℃，逐滴加入溶解在59ml二氯甲烷中的6.33g二甲氨基吡啶。在-78℃下，搅拌5分钟，加入8.49g步骤B中得到的产物，然后再搅拌5分钟。

将反应介质升至环境温度，搅拌24小时。将反应介质倒入400ml碳酸氢钠溶液中，将整个混合物搅拌20分钟，然后静置，用乙酸乙酯提取水相。

将有机相用水洗涤，干燥，过滤，然后减压下蒸发。得到7.61g油状物，通过硅胶柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯-二氯甲烷（10∶90））纯化，得到3.49g所需产物。

分析值（C₁₆H₂₆O₄N₂S）＝342.45

计算值（%） 56.117 7.652 8.18 9.362

实验值（%） 56.3 7.8 8 9.2

IR光谱（CHCl₃），cm^-1

步骤D：2-丁基-1-〔（2′-（甲氧羰基）-（1，1′-联苯）-4-基）-甲基〕-5-〔（2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙基）硫基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

将1g步骤C所得产物与6ml二甲基甲酰胺混合，然后加入450mg碳酸氢钾。将混合物在环境温度下搅拌5分钟，然后加入溶解在6ml二甲基甲酰胺中的1.07g 4′-溴甲基-（1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯（按照EP 0，253，310制备）。将混合物在环境温度下搅拌3天。

用500ml水水解反应介质，然后用乙酸乙酯提取。将有机相依次用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥，过滤，然后蒸发。得到1.78g油状物，通过硅胶柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯-二氯甲烷（2∶98））纯化，得到1.381g所需产物。

实施例37

2-丁基-6-羟基-1-〔（2′-（甲氧羰基）-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-1H-噻吩并〔4，5-b〕咪唑-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯

将47mg步骤D所得产物与1ml四氢呋喃混合，将所得溶液冷却至-78℃，加入二（三甲基甲硅烷基）氨基锂在0.42ml四氢呋喃中的溶液（1mol/l）。将反应介质在-78℃下搅拌2小时，然后经过大约2小时升至环境温度。将反应介质冷却至-78℃，然后用10%的乙酸四氢呋喃溶液水解。将混合物升至环境温度，减压下蒸发，残留物溶于30ml乙酸乙酯中。将有机相依次用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，然后干燥，过滤并蒸发。得到40mg产物，通过硅胶柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯-二氯甲烷（2∶98））纯化，得到16.5mg所需产物。

实施例38

2-丁基-1-（（2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基）-甲基）-6-羟基-1H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯

将209mg实施例37的产物与12ml乙醇混合，然后逐滴加入2ml 2N苏打。将混合物在环境温度下搅拌3天。蒸发反应介质后，残留物溶于10ml热水中。加入2ml 2N盐酸，过滤后，减压干燥24小时。得到186mg粉状产物。如下进行重结晶：将所述产物溶于14ml热的异丙醇中，加入6ml水，然后冷却。分出产生的结晶物，用水洗涤后，在40℃下减压干燥24小时。得到137.5mg所需产物。M.p.＝221-222℃。

实施例39

2-丁基-1-（（2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基）-甲基）-6-羟基-1H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-5-羧酸

从实施例38产物开始，通过使CO₂tBu酯官能团发生皂化，而转化成噻吩环5位上的COOH来制备所述化合物。

实施例40

2-丁基-1-（（2′-羟基-（1，1′-联苯）-4-基）甲基-1H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯

如实施例37那样制备该化合物。

实施例41

2-丁基-1-〔（2′-（甲氧羰基）-（1，1′-联苯）-4-基）-甲基〕-1H-噻吩并〔4，5-b〕咪唑-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯

如实施例38那样制备该化合物。

实施例42

2-丁基-1-（（2′-羟基-（1，1′-联苯）-4-基）甲基-1H-噻吩并〔2，3-d〕咪唑-6-羧酸

如实施例39那样制备该化合物。

实施例43

药物组合物

制备相应于下述配方的片剂：

实施例10的产物 10mg

片剂赋形剂 100mg

（赋形剂具体成分：乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸镁）

药理结果：

1.血管紧张素Ⅱ受体试验

采用由大鼠肝脏制得的新鲜膜制备物。将该组织置于pH 7.4的50mM Tris缓冲液中，用polytron（匀浆器）研碎，将所得物在30000g下离心3次，每次15分钟，其间将每次沉积物都重新置于pH 7.4的Tris缓冲液中。

将最后一次沉积物悬浮于温育缓冲液（Tris 20mM，NaCl 135mM，KCl 10mM，葡萄糖5mM，MgCl₂10mM，PMSF 0.3mM，杆菌肽0.1mM，BSA 0.2%）中。

将每份为2ml的各等份加到各溶血管中，加入I¹²⁵血管紧张素Ⅱ（每管25000DPM）和受试产物。该产物先在3×10^-5M下测试三次。当受试产物置换超过50%与受体特异结合的放射性后，按照7个浓度范围对其再次进行测试，以确定抑制50%与受体特异结合的放射性时的浓度。以这种方式，测定50%抑制浓度。

通过加入欧洲专利0，253，310中实施例94的产物（浓度10^-5M），来确定非特异性结合（三次）。将介质在25℃下温育150分钟，置于0℃的水浴内保持5分钟，真空下过滤，用pH7.4的Tris缓冲液漂洗，然后在加闪烁剂的Triton存在下对放射性进行记数。

结果直接以50%抑制浓度（IC₅₀）表示，IC₅₀值即为置换50%与受试受体结合的特异放射性所必需的受试产物的浓度，以nM表示。

结果：

产物 IC₅₀（nM）

34 789

5 1440

10 2270

2 2350

20 2715

15 3610

6 3460

27 89

2.对离体门静脉上血管紧张素Ⅱ的拮抗活性试验：

将雄性Wistar大鼠（大约350g）（IFFA Credo France）颈脱臼处死后，切除门静脉，迅速置于处在环境温度下的生理溶液（见下）中。将大约1mm的环安装在装有离体器官的浴池中，浴池中装有20ml下述生理溶液（以mM表示的组成：NaCl 118.3，KCl 4.7，MgSO₄1.2，KH₂PO₄1.2，NaHCO₃25，葡萄糖11.1，CaCl₂2.5）。将所述介质维持在37℃，并鼓入O₂（95%）和CO₂（5%）的混合物。施加的初始压力为1g，使各环静置60-90分钟。为了避免自发收缩，向温育浴池中加入异博定（1×10^-6M）。

在静置结束时，向温育浴池中加入血管紧张素Ⅱ（Ciba增压素）（3×10^-8M），使之与制备物接触1分钟。每隔30分钟，重复一次该操作，在用血管紧张素进行两次刺激之间，将组织洗涤3或4次。在用血管紧张素进行下一次刺激前15分钟，向浴池中加入受试化合物。依次递增化合物浓度，进行试验，可以计算得到IC₅₀（对由血管紧张素引起的反应产生50%抑制时的浓度）。该浓度用nM表示。

结果：

产物 IC₅₀（nM）

10 3280

2 3400

5 3600

25 830

Claims

1、制备式(I)产物的方法

式中

R₁、R₂、R₃和R₄可相同或不同，代表：

a)氢原子、卤素原子、下列基团之一：羟基、氰基、硝基、磺基、甲酰基、苯甲酰基、最多含12个碳原子的酰基或酰氧基、游离的、成盐的或酯化的羧基、巯基，

b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团为直链或支链的、最多含有6个碳原子并且可以任意地被取代，

c)芳基、芳基烷基或芳基链烯基，其中的直链或支链烷基和链烯基最多含有6个碳原子，其中的芳基代表含5或6个环节的单环基团或由含8-14个环节的稠环组成的基团，这些基团可任意地含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，并且可以任意地被取代，

d)基团

式中

R₆和R₇或者R₈和R₉相同或不同，代表：

--氢原子，

--最多含有6个碳原子并且可任意地被卤素原子、羟基或最多含有6个碳原子的烷氧基取代的烷基或链烯基，

--芳基或芳基烷基，其中的直链或支链烷基最多含有6个碳原子，其中的芳基代表含5或6个环节的单环基团或由含8-14个环节的稠环组成的基团，这些基团可任意地含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，并且可任意地被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子；羟基；硝基；最多含有6个碳原子的烷基、链烯基、烷氧基和酰基；游离的、成盐的或酯化的羧基。

---(CH₂)m-SO₂-X-R₁₄，式中，m代表0-4的整数，而X-R₁₄代表NH₂，或者X代表-NH-、-NH-CO-NH-、-NH-CO-或一个单键，R₁₄代表可被任意取代的烷基、链烯基和芳基，

或者，R₆和R₇或者R₈和R₉分别与它们所连的氮原子一起形成含有5或6个环节的单环基团或由含8-14个环节的稠环组成的基团，这些基团可任意地含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，并且可任意地被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子；羟基；硝基；最多含有6个碳原子的烷基、链烯基、烷氧基和酰基；游离的、成盐的或酯化的羧基，或者R₈和R₉可相同或不同，代表最多含有6个碳原子的羧酸的酰基衍生物或其中的烷基最多含6个碳原子、而芳基最多含8个碳原子的烷基或芳基磺酰基，这些基团可任意地被一个或多个选自卤素原子或最多含有6个碳原子的烷基的取代基取代，

e)-(CH₂)m-SO₂-X-R₁₄基团，式中m、X和R₁₄具有上述意义，

R₅代表最多含4个碳原子的直链或支链的二价亚烷基，

Y代表-Y₁-B-Y₂基团，式中

B代表Y₁和Y₂之间的一个单键，或者下列二价基团之一：-CO-、-NH-CO-、-CO-NH-或-O-(CH₂)n-，式中n为1-3的数，Y₂如下定义：当B为上述所定义的任一基团，但不代表单键时，那么Y₂可与Y₁相同或不同，代表对Y₁定义的基团，或者，如果B代表一个单键，那么Y₂代表氢原子、氰基或游离的、成盐的或酯化的羧基，那么应该理解，当A、R₅和Y分别代表下列基团时，B代表-CO-NH-或其中n代表2或3的-O-(CH₂)n-：

所述式(Ⅰ)化合物为所有可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式以及它们与无机或有机酸或者无机或有机碱形成的加成盐，所述方法的特征在于：

使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，在分离式(Ⅳ′)中间体之后或不分离式(Ⅳ′)中间体的情况下，得到了式(Ⅳ)产物，

式中X代表氧原子或=NH基团，R₁₅代表羟基或烷氧基或卤素原子和NH₂，R′具有上述有权利要求1中对R定义的意义，其中可能存在的活性基团可任意地用保护基保护起来，

式中R₁′、R₂′、R₃′和R₄′分别具有上述在权利要求1中对R₁、R₂、R₃和R₄指出的意义，其中可能存在的活性基团可任意地用保护基保护起来，

式中R′、R₁′、R₂′、R₃′和R₄′具有上述意义，

然后使式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应，得到式(Ⅸ)产物：

Hal-R₅-Y′

式中Hal代表卤素原子，R₅具有上述意义，Y′具有上述在权利要求1中对Y指出的意义，其中的可能存在的活性基团可任意地用保护基保护起来，

或者，使式(Ⅵ)化合物与式(Ⅱ′)化合物反应，得到式(X)产物，

式中R′和R₁₅具有上述意义，

式中R′、R₁′、R₂′、R₃′和R₄′具有上述意义，

然后，或者将式(Ⅹ)产物还原成式(Ⅹ′)产物，后者环化生成了上述的式(Ⅳ)产物，如上所述那样处理式(Ⅳ)产物，得到了式(Ⅸ)产物；或者使式(Ⅹ)产物与上述定义的式(Ⅴ)化合物反应，得到式(Ⅺ)产物，对后者中的硝基进行选择性还原反应，得到式(Ⅻ)产物，式(Ⅻ)产物环化后，得到上述的式(Ⅸ)产物，

或者，使式(Ⅵ)化合物与上述定义的式(Ⅴ)化合物反应，得到式(Ⅶ)产物：

然后，或者使式(Ⅶ)产物与上述定义的式(Ⅱ′)化合物反应，得到上述定义的式(Ⅸ)产物，再如上述那样处理式(Ⅺ)产物；或者将式(Ⅶ)产物中的硝基还原成氨基，得到式(Ⅷ)产物，

式中R′、R₁′、R₂′、R₃′、R₄′、R₅和Y′具有上述指出的意义，然后使式(Ⅷ)产物与上述定义的式(Ⅱ)产物反应，得到上述定义的式(Ⅸ)产物，最后，如果需要和必要的话，以任意顺序使式(Ⅸ)产物进行一步或多步下述反应：

--被护的活性基团可能带有的保护基的脱除反应；

--用无机或有机酸或者碱进行的成盐反应，以制备相应的盐；

--酸官能团的酯化或成盐反应；

--将酯官能团转化成酸官能团的皂化反应；

-烷氧基官能团转化成羟基官能团的反应；

-将氰基官能团转化成酸官能团的反应；

-羧基官能团转化成醇官能团的还原反应；

-羟基或巯基被卤素原子取代的反应；

-对卤素原子的取代反应；

-将外消旋形式拆分成拆分后产物的拆分反应；

这样得到的所述式(Ⅰ)产物为所有可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式。

2、根据权利要求1的方法，其中制备的是相应于下述的、权利要求1中定义的式（Ⅰ）化合物的式（Ⅰ′）化合物，其中R₁、R₂、R₃和R₄相同或不同，具有上述在权利要求1中指出的意义，但不包括在权利要求1中定义的基团-（CH₂）m-SO₂-X-R₁₄或者

，其中R₆和R₇或者R₈和R₉可相同或不同，代表被一个或多个权利要求1中定义的-（CH₂）_m-SO₂-X-R₁₄基团取代的芳基或芳基烷基，

所述方法的特征在于，用式（Ⅲ′）化合物作为起始物，制备得到式（Ⅳ′）产物，

式中R₁″、R₂″、R₃″和R₄″分别具有上述对R₁、R₂、R₃和R₄指出的意义，其中的活性官能团可任意地用保护基保护起来，

式中R₁″、R₂″、R₃″和R₄″具有上述给出的意义。

3、根据权利要求1的方法，其特征在于，下述a）、b）、c）、d）基团可携带有的取代基彼此相同或不同，其中a）、b）、c）、d）分别为：

a）可由R代表的烷基、链烯基和炔基，

b）可由R₁、R₂、R₃和R₄代表的烷基、链烯基、炔基、烷氧基和烷硫基，

c）可由R₁、R₂、R₃和R₄代表的芳基、芳基烷基和芳基链烯基，

d）可由R₁₄代表的烷基、链烯基和芳基，

所述取代基选自：

-最多含6个碳原子的直链或支链烷氧基，

-芳基和芳基烷基，其中的直链或支链烷基最多含有6个碳原子，其中的芳基代表含5或6个环节的单环基团或由含8-14个环节的稠环构成的基团，这些基团可任意地含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，并且可任意地被一个或多个选自卤素原子、羟基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基和酰基（这些基团最多含有6个碳原子）、游离的、成盐的或酯化的羧基的取代基取代，

-基团

式中R₁₀和R₁₁或者R₁₂和R₁₃可相同或不同，代表

-氢原子，

或者，R₁₀和R₁₁或者R₁₂和R₁₃分别与它们所连的氮原子一起形成含有5或6个环节的单环基团或由含8-14个环节的稠环构成的基团，这些基团可任意地含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，并可任意地被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子;羟基;硝基;烷基、链烯基、烷氧基和酰基，这些基团最多含有6个碳原子;游离的、成盐的或酯化的羧基;四唑基;四唑甲基;四唑氨甲酰基，或者，R₁₂和R₁₃可相同或不同，代表最多含有6个碳原子的羧基的酰基衍生物。

4、根据权利要求1的方法，其中制备的是相应于式（Ⅰa）的上述在权利要求1中定义的式（Ⅰ）化合物：

式中

-R_a代表正丁基或丁烯基，

-Y_1a代表苯基，

-B_a代表一个单键或-CO-NH-基团，

-Y_2a定义如下：即当B_a代表一个单键或-CO-NH-时，Y_2a代表可任意地被下述基团取代的苯基：-（CH₂）_p-SO₂-X_a-R_14a基团，其中p为0和1，X_a代表-NH-、-NH-CO-NH-、-NH-CO-或一个单键，R_14a代表甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、吡啶甲基、吡啶乙基、吡啶基、苯基或苄基;游离的、成盐的或酯化的羧基;四唑基;四唑基烷基;或四唑基氨甲酰基;其中的四唑基可任意地被烷基、链烯基、芳基烷基或烷氧基烷基取代，或者，当B_a代表一个单键时，Y_2a代表氰基或游离的、成盐的或酯化的羧基、或四唑基，应该理解，如果B_a代表一个单键，那么X₄、X₅、X₆和X₇中至少有一个不代表次甲基，

所述式（Ⅰ）产物为所有可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式，以及所述式（Ⅰ）产物与无机或有机酸或者无机或有机碱的加成盐，其特征在于用下述化合物作为起始物：其中R′具有上述对R_a′给出的意义的式（Ⅱ）或（Ⅱ′）产物;其中环

的上述式（Ⅲ）或（Ⅵ）化合物;和式（Ⅴ）化合物，其中R₅代表-CH₂-，Y′代表上述定义的Y_1a-B_a-Y_2a基团，其中的活性官能团可任意地被保护起来。

5、根据权利要求2的方法，其中制备的是相应于式（Ⅰa′）的在权利要求2中定义的式（Ⅰ′）化合物，

式中

-X₄、X₅、X₆和X₇定义如下：或者它们都代表次甲基（＝CH-）;或者其中的任何一个或两个代表氮原子，而其它代表次甲基＝CH-;

-R′_a代表正丁基或丁烯基，

-R′_1a和R′_2a可相同或不同，选自下述一组基团：氢原子;羟基;最多含有6个碳原子的直链或支链烷氧基;最多含有6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被一个或多个相同的或不同的取代基取代，该取代基选自卤素原子、羟基、最多含有4个碳原子的烷氧基或烷硫基、巯基;游离羧基;被最多含有4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基，

-Y′_1a代表苯基，

-B_a代表一个单键或-CO-NH-基，

-Y′_2a定义如下：

或者，如果B_a代表一个单键或-CO-NH-基，那么Y′_2a代表在邻位被游离的、成盐的或酯化的羧基或四唑基取代的苯基，或者，如果B_a代表一个单键，那么Y′_2a代表氰基或游离的、成盐的或酯化的羧基，应该理解，如果B_a代表一个单键，那么X₄、X₅、X₆和X₇中至少有一个不代表次甲基，所述式（Ⅰ′a）产物为所有可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式，以及所述式（Ⅰ′a）产物与无机或有机酸或者无机或有机碱的加成盐，

所述方法的特征在于，用下述化合物作为起始物：权利要求2中定义的式（Ⅲ′）或（Ⅵ′）化合物，其中环

代表如前定义的，其中的活性官能团可任意地被保护起来;式（Ⅱ）或（Ⅱ′）化合物，其中R′具有上述对R′_a给出的意义;和式（Ⅴ）化合物，其中R₅代表-CH₂-，Y′代表如上定义的Y′_1a-B_a-Y′_2a基团，其中的活性官能团可任意地被保护起来。

6、根据权利要求1的方法，其中制备的是在权利要求1中定义的式（Ⅰ）化合物，其中：A代表苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基;R代表正丁基或丁烯-1-基;R₁、R₂、R₃和R₄中，有两个代表氢原子，另外两个可相同或不同，代表氢原子、羟基、最多含4个碳原子的烷基、游离的或被最多含4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基;R₅表示亚甲基;Y代表Y₁-B-Y₂，其中Y₁代表苯基，B代表C-C单键或-CO-NH-，Y₂代表氰基、游离的或被最多含4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基、吲哚基或可任意被游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基、四唑基烷基、四唑基氨甲酰基取代的或被-（CH₂）_p-SO₂-X_a-R_14a取代的苯基，其中四唑基可任意地被烷基、链烯基或烷氧烷基取代，式-（CH₂）_p-SO₂-X_a-R_14a中，p代表0和1，X_a代表-NH-、NH-CO-NH、-NH-CO-或一个单键，R_14a代表甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基、苯基或苄基，所述式（Ⅰ）产物为所有可能的外消旋体、对映体和非对映体形式，以及所述式（Ⅰ）产物与无机或有机酸或者无机或有机碱的加成盐，所述方法的特征在于，用下述化合物作为起始物：式（Ⅱ）或（Ⅱ′）化合物，其中R′具有上述对R指出的意义;和式（Ⅲ）或（Ⅳ）化合物，其中所述环含有A基团，R₁′、R₂′、R₃′和R₄′分别具有上述对R₁、R₂、R₃和R₄指出的意义，其中的活性官能团可任意地被保护起来，Y′代表上述定义的基团Y₁-B-Y₂，其中的活性官能团可任意地被保护起来。

7、根据权利要求2的方法，其中制备的是权利要求2中定义的式（Ⅰ′）化合物，其中所述环含有下述定义的基团：

A代表苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基，

R代表正丁基或丁烯-1-基，

R₁、R₂、R₃和R₄定义如下：其中两个代表氢原子，而其它两个可相同或不同，代表氢原子、最多含有4个碳原子的烷基、游离的或被最多含4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基，

R₅代表亚甲基，

Y代表Y₁-B-Y₂，其中Y₁代表苯基，B代表C-C单键或-CO-NH-基团，Y₂代表氰基、游离的或被最多含4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基、吲哚基，所述式（Ⅰ′）产物为所有可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式，以及所述式（Ⅰ′）产物与无机或有机酸或者无机或有机碱的加成盐，

所述方法的特征在于，用下述式（Ⅲ′）或（Ⅵ′）化合物作为起始物，其中所述的含A基团的环具有上述给出的意义，R₁″、R₂″、R₃″和R₄″分别具有上述对R₁、R₂、R₃和R₄给出的意义，其中的活性官能团可任意地被保护起来，Y′代表上述定义的基团Y₁-B-Y₂，其中的活性官能团可任意地被保护起来。

8、根据权利要求1的方法，其中制备的是相应于式（Ⅰb）的权利要求1中定义的式（Ⅰ）化合物，

式中R_b代表正丁基或丁烯基;Z₁、Z₂、Z₃中，一个代表硫原子，而其它两个可相同或不同，代表次甲基＝CH-，R_1b和R_2b可相同或不同，代表氢原子;卤素原子;羟基;巯基;最多含有6个碳原子的直链或支链烷氧基;最多含有6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基、炔基和烷硫基、以及其中直链或支链烷基和链烯基最多含有6个碳原子的芳基、芳基烷基或芳基链烯基，这些芳基、芳基烷基和芳基链烯基中，芳基代表含5或6个环节的单环基团或由含8-14个环节的稠环组成的基团，这些基团可任意地含有一个或多个选自氧、氮或硫的杂原子，所有这些烷基、链烯基、炔基、烷硫基、芳基、芳基基烷基和芳基链烯基都可任意地被一个或多个不同的或相同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、最多含4个碳原子的烷氧基或烷硫基、巯基、酰基、酰氧基;游离羧基;被最多含4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基;Y_1b代表苯基;B_b代表一个单键或-CO-NH-;Y_2b如下所述，即，如果B_b代表一个单键或-CO-NH-，那么Y_2b代表可任意被四唑基、四唑基甲基、四唑基氨甲酰基、-SO₂-X_b-R_14b取代的苯基，其中X_b代表一个单键或-NH-、-CO-和-NH-CO-，R_14b代表甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基甲基、吡啶基、苯基或苄基;或者，如果B_b代表一个单键，那么Y_2b代表氰基或游离的、成盐的或酯化的羧基，所述式（Ⅰb）产物为所有可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式，以及所述式（Ⅰb）产物与无机或有机酸或者无机或有机碱的加成盐，

所述方法的特征在于，用下述化合物作为起始物：式（Ⅱ）或（Ⅱ′）化合物，其中R′具有上述对R_b给出的意义;式（Ⅲ）或（Ⅵ）化合物，其中环

代表上述定义的

，其中的活性官能团可任意地被保护起来;和式（Ⅴ）化合物，其中R₅代表-CH₂-，Y′代表上述定义的基团Y_1b-B_b-Y_2b，其中的活性的、成盐的或被最多含4个碳原子的烷基或被芳基酯化的羧基，所述烷基和芳基本身可被任意取代;可被任意取代的、最多含有4个碳原子的烷基、链烯基或烷氧基;芳基;可任意地被一个或两个相同或不同的、选自本身可任意地被取代的烷基和芳基的基团取代的氨基和氨甲酰基，上述的所有烷基、链烯基和芳基可任意地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素原子、羟基、游离的或成盐的或被最多含4个碳原子的烷基酯化的羧基、氨基、烷基氨基、苯基、烷基、链烯基和最多含4个碳原子的烷氧基，

Y_1c代表苯基，

B_c代表一个单键或-CO-NH-，

Y_2c定义如下：

或者，如果B_c代表一个单键或-CO-NH-，那么Y_2c代表可任意地被四唑基、四唑基甲基、四唑基氨甲酰基、SO₂-X_b-R_14b基团取代的苯基，其中X_b代表一个单键或-NH-、-CO-或-NH-CO-基，R_14b代表甲基、乙基、正丙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基苯基、苯基、苄基、嘧啶基、四唑基、噻唑基、二唑基、哌啶基、或四氢吡喃基，这些基团可任意地被甲基、乙基或硝基取代，

或者，如果B_c代表一个单键，那么Y_2c代表氰基或游离的、成盐的或酯化的羧基，

所述式（Ⅰd）产物为所有可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式，以及所述式（Ⅰd）产物与无机或有机酸或者无机或有机碱的加成物，

所述方法的特征在于，用下述化合物作为起始物：其中R′具有上述官能团可任意地被保护起来。

9、根据权利要求1的方法，其中制备的是相应于式（Ⅰd）的权利要求1定义的式（Ⅰ）化合物，

其中M₄、M₅、M₆、M₇和M₈可相同或不同，代表：可任意地被一个选自R_1c、R_2c、R_3c和R_4c代表的基团的基团取代的次甲基＝CH-或氮原子;可任意地被一个或两个相同或不同的、选自R_1c、R_2c、R_3c和R_4c所代表的基团的基团取代的亚甲基;＞C＝O基团;硫原子;例如，M₄、M₅、M₆、M₇和M₈中至少有一个代表氮原子或硫原子，

R_c代表最多含4个碳原子的烷基或链烯基，

R_1c、R_2c、R_3c和R_4c可相同或不同，选自：氢原子;游离R_c给出的意义的式（Ⅱ）或（Ⅱ′）化合物;式（Ⅲ）或（Ⅵ）化合物，其中代表上述定义的

或其中活性官能团可被任意地保护起来;和式（Ⅴ）化合物，式中R₅代表-CH₂-，Y′代表Y_1c-B-Y_2c，其中Y_1c、B和Y_2c具有上述给出的意义，其中的活性官能团可任意地被保护起来。

10、根据权利要求8的方法，其中制备的是相应于式（Ⅰb′）的权利要求8中定义的式（Ⅰb）化合物，

式中，R_b′代表正丁基;Z′₁、Z′₂和Z′₃中，一个代表硫原子，而其它两个可相同或不同，代表可任意被羟基或羧基取代的次甲基＝CH-，其中的羧基是游离的、成盐的或被最多含有4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基;Z₄代表游离的、成盐的或被最多含4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基或四唑基，所述式（Ⅰb′）产物为所有可能的外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，以及所述的式（Ⅰ）产物与无机或有机酸或者无机或有机碱的加成盐，所述方法的特征在于，用式（Ⅲ）或（Ⅵ）化合物作为起始物，其中环

代表上述定义的，Y′代表基团

，其中Z₄具有上述给出的意义，其中可能存在的活性官能团可被任意地保护起来。

11、作为药物的权利要求1中式（Ⅰ）定义的产物，所述式（Ⅰ）产物为所有可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式，以及所述式（Ⅰ）产物与药学上可接受的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。

12、根据权利要求1-11中任一项的方法，其特征在于，以一些能制得下述化合物的化合物作为起始物：

2-丁基-1-〔（4-羧基苯基）-甲基〕-1H-苯并咪唑-6-羧酸

4-〔（2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基）-甲基〕苯甲酸

4-〔（2-丁基-1H-萘并〔2，3-d〕咪唑-1-基）-甲基〕苯甲酸

4-〔（2-丁基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基）-甲基〕苯甲酸

4-〔（2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-3-基）-甲基〕苯甲酸

13、制备药物组合物的方法，其特征在于，将权利要求1中定义的至少一种式（Ⅰ）化合物或至少一种式（Ⅰ）化合物与药学上可接受的酸或碱的加成盐以所述用途所指定的形式用作活性成分。

14、制备药物组合物的方法，其特征在于，将权利要求2中定义的至少一种式（Ⅰ′）化合物或至少一种式（Ⅰ′）化合物与药学上可接受的酸或碱的加成盐以所述用途所指定的形式用作活性成分。

15、制备药物组合物的方法，其特征在于，将权利要求12中定义的至少一种式（Ⅰ）化合物或至少一种所述式（Ⅰ）化合物与药学上可接受的酸或碱的加成盐以所述用途所指定的形式用作活性成分。