PT97899B - Processo para a preparacao de novos derivados de imidazol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de imidazol e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Daniel Frechet
Gilles Hamon
Simone Jouquery
Jean-Paul Vevert
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Description

Descrição referente à patente de invenção de ROUSSEL-UCLAF, sociedade anónima francesa, industrial e comercial, com sede em 35, Bd des Invalides, 75007 Paris, França, (inventores: Michel Fortin, Daniel Frechet, Gilles Hamon, Simone Jouquery e Jean-Paul Vevert, residentes na França), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE IMIDAZOL E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM .
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a novos derivados de imidazol, ao seu processo de preparação, a novos intermediários, à sua aplicação como medicamento e a composições farmacêuticas que os contêm.
A presente invenção tem por objectivos os produtos de fórmula (I):
em que:
A representa um radical monocíclico incluindo 3, 4 ou 5 lados
ou um radical constituído por ciclos condensados incluindo de 6 a 12 lados, estando estes radicais saturados ou insaturados e contendo, eventualrnente, um ou vários heteroátomos escolhidos entre os átomos de oxigénio, azoto e enxofre, eventualrnente, oxidados,
R representa um radical alquilo, alquenilo ou alquinilo linear ou ramificado com um máximo de 6 átomos de carbono e eventualmente substituído,
Rg, Rg, Rg e R^, iguais ou diferentes, representam:
a) um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical hi droxilo, ciano, nitro, sulfo, formilo, benzoílo, acilo ou acilo xi com, pelo menos, 12 átomos de carbono, carboxi livre, em sal ou esterificado, mercapto,
b) um radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi ou alquiltio, sendo estes radicais lineares ou ramificados, com um máximo de 6 átomos de carbono estando, eventualrnente, substituídos,
c) um radical arilo, arilalquilo ou arilalquenilo em que os radicais alquilo e alquenilo, lineares ou ramificados possuem um máximo de 6 átomos de carbono, sendo estes radicais arilo, ariJL alquilo e arilalquenilo tais que o radical arilo representa um radical monocíclico constituído por 5 ou 6 lados ou um radical constituído por ciclos condensados incluindo de 8 a 14 lados, possuindo estes radicais eventualrnente um ou vários heteroãtomos escolhidos entre os átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e estando eventualrnente
d) um radical
-COem que:
- R, e R_ ou Rn e Rn,
7 8 9
- um átomo de hidrogénio,
- um radical alquilo ou alquenilo com um máximo de 6 átomos de carbono e, eventualrnente, substituído com um átomo de halogéneo, um radical hidroxilo ou um radical alcoxi com um máximo de 6 átomos de carbono,
- um radical arilo ou arilalquilo no qual o radical alquilo li* near ou ramificado possui um máximo de 6 átomos de carbono, sen • do estes radicais arilo e arilalquilo tais que o radical arilo substituídos,
N OU
R„
R„
Rr iguais ou diferentes, representam:
representa um radical monocíclico constituído por 5 ou 6 lados ou um radical constituído por ciclos condensados incluindo de 8 a 14 lados, possuindo estes radicais eventualmente um ou vários heteroátomos escolhidos entre os átomos de oxigénio, azoto e en xofre, e estando, eventualmente, substituídos por um ou vários radicais escolhidos entre os átomos de halogéneo, radicais hidroxilo, nitro, os radicais alquilo, alquenilo, alcoxi a acilo, possuindo estes radicais um máximo de 6 átomos de carbono, os radicais carboxi livre, na forma de sal, ou esterifiçados,
- um radical -(CH„) -S0o-X-Rn . no qual m representa um número Ζ ΙΪΙ Z -L 4 inteiro de 0 a 4 e
X-R^ representa N^ ou X representa os radicais -NH-, -NH-CO-NH- ou -NH-CO- ou uma ligação simples e R^^ representa um radical alquilo, alquenilo e arilo, estando estes radicais eventualmente substituídos, ou Rg e R,? ou Rg e Rg formam, respectivamente, com um átomo de azoto ao qual estão ligados um radical monocíclico com 5 ou 6 lados ou um radical constituído por ciclos condensados incluindo de 8 a 14 lados, incluindo estes radicais, eventualmente, um ou vários heteroátomos escolhidos entre os átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e estando, eventualmente, substituídos por um ou vários radicais escolhidos entre os átomos de halogéneo, os radicais hidroxilo, nitro, radicais alquilo, alquenilo, alcoxi e acilo, com um máximo de 6 átomos de carbono, os radicais carboxi livre, em sal ou esterificado, ou Rg e Rg, são iguais ou diferentes, e representam um radical acilo derivado de ácido carboxilico com um máximo de 6 átomos de carbono, ou um radical alquilo ou arilsulfonilo em que o radical alquilo contém um máximo de 6 átomos de carbono e o radical arilo contém um máximo de 8 átomos de carbono, sendo estes radicais eventualmente substituídos com um ou vários substituin tes escolhidos entre os átomos de halogéneo ou os radicais alquilo com um máximo de 6 átomos de carbono,
e) um radical - (C^J^-SC^-X-Ri^ em que m, X e possuem a si£ nificação anterior,
R^ representa um radical alquileno divalente, linear ou ramificado, com um máximo de 4 átomos de carbono,
Y representa ο radical -Υ^-Β-Υ2 em que
Y^ representa um radical arilo monocíclico incluindo 5 ou 6 lados ou constituído por ciclos condensados incluindo de 8 a 10 lados, contendo estes radicais, eventuaimente, um ou vários heteroãtomos escolhidos entre os átomos de oxigénio, azoto e enxo fre e estando eventuaimente substituídos por um ou vários radicais escolhidos entre os radicais que podem representar R1, R2, R3 e R4'
B representa:
uma ligação simples entre Y^ e , ou um dos radicais divalentes seguintes: -CO-, -O-, -NH-CO-,
-CO-NH- ou -O-(CH2) - em que n representa os valores 1 a 3,
Y^ é diferente de uma ligação simples, qualquer que seja o valor de B e Y2 é igual ou diferente de Yp e representa os valores definidos para Y^, ou, se B representa uma ligação simples, Y2 representa um átomo de hidrogénio, um radical ciano, carboxi livre, na forma de sal ou esterificado, desde que, sempre que A represente um radical fenilo eventuaimente substituído com um ou dois radicais escolhidos entre os átomos de halogéneo, os ra dicais alquilo eventuaimente substituídos, alcoxi, acilo, carbo xi livre ou fenilo substituído com 5 átomos de flúor,
R5 representa -CH2-, e Y represente o radical -Y^-B-Y2~ em que Y^ representa um radi. cal fenilo não substituído e Y2 representa um radical fenilo substituído na posição orto por um radical carboxi livre, eventualmente, na forma de sal ou um radical tetrazolilo ou trifluo ro-metil-sulfonamida e contendo, eventuaimente, um segundo subs^ tituinte escolhido entre os átomos de halogéneo, radicais alqui lo com um máximo de quatro átomos de carbono, radicais nitro e metoxi, então B representa -CO-NH- ou -O-(CH2) - em que n representa os valores 2 ou 3, estando os referidos produtos de fórmula I sob todas as formas isoméricas possíveis racémicas, enantioméricas e diastereo-isoméricas, assim como, os sais de adição com ácidos minerais e orgânicos ’ ou com bases minerais e orgânicas, dos referidos produtos de • fórmula I.
Nos produtos de fórmula I e no que se segue:
os termos radical monocíclico e radical constituídos por ci^ cios condensados designam os radicais carbocíclicos ou heterocí clicos saturados ou insaturados, sendo de considerar que os radicais heterociclicos tais como definidos atrãs podem conter um ou vários heteroátomos escolhidos entre os átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e, que sempre que estes radicais heterocíclicos contêm mais do que um heteroãtomo, os heteroátomos destes radicais heterociclicos podem ser iguais ou diferentes;
- o termo radical monocíclico significa, de preferência, radi cais com 5 ou 6 lados, o termo porção de um radical monocíclico para A significa também, de preferência, as porções de radicais que contêm 3 ou 4 lados;
entre os radicais carbocíclicos monocíclicos saturados, podem mencionar-se, por exemplo, os radicais ciclo-hexilo e ciclo-pentilo, ou ainda ciclo-heptilo;
entre os radicais carbocíclicos monocíclicos insaturados, podem referir-se, por exemplo, os radicais ciclo-pentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, ciclo-pentadienilo, ciclo-hexadienilo e os radicais arilos carbocíclicos com o radical fenilo;
entre os radicais heterociclicos monocí clicos saturados, podem referir-se, por exemplo, os radicais pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo ou morfolinilo.
para os radicais heterociclicos monocíclicos insaturados, podem referir-se os radicais arílicos, por exemplo, os radicais tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, azpina, oxazolilo, furazanilo, pirrolinilo, tal como, delta-2-pirrolinilo, imidazolinilo, tal como, delta-2-imidazolinilo, pirazolinilo, tal como, delta-3-pirazolinilo, assim como, os isómeros de posição de, ou dos heteroátomos que os radicais podem conter, tais como, por exemplo, os radicais isotizolilo ou isoxazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, triazoli lo (1,2,3 ou 1,3,4-triazolilo), cianotriazolilo, carboxi-triazo lilo, metoxicarbonil-triazolilo, trifluoro-metil-triazolilo,
- o termo radical constituído de ciclos condensados significa, de preferência, os radicais que contem de 8 a 14 lados, o termo porção de um radical constituído de ciclos condensados designa, de preferência, as porções de radicais que contêm de 6 a 12 lados;
entre os radicais constituídos por ciclos condensados carboxílicos saturados, podem referir-se, por exemplo, biciclo-(4,4,0) deciclo, biciclo-(4,4,1) undeciclo, entre os radicais constituídos de ciclos condensados carbocíclicos insaturados, podem referir-se radicais arílicos, por exemplo, os radicais naftilo e fenantrilo, entre os radicais constituídos de ciclos condensados heterocíclicos saturados, podem referir-se, por exemplo, oxa-l-espiro(4,5)decano, tetra-hidropirano-2-espirociclo-hexano, ciclo-hexanospiro-2'-(tetra-hidrofurano) ou diaza-1,10-antrilo-4, entre os radicais constituídos por ciclos condensados heterocíclicos insaturados, podem referir-se, por exemplo, benzo-tienilo, nafto(2,3-b)-tienilo, indano, indenilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, feno xati-inilo, indolizinilo, iso-indolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolila, ftalazinila, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, indolinilo, iso-indoli_ nilo ou ainda os sistemas policíclicos condensados constituídos de heterocíclicos monocíclicos tais como definidos, por exemplo, furo(2,3-b)-pirrolo ou tieno(2,3-b)-furano.
Sempre que A representa uma porção de um radical monocíclico incluindo de três a quatro anéis ou um radical constituído por ciclos condensados incluindo de 6 a 12 anéis, estes radicais cujo A constitui porção contendo, respectivamente, 5 ou 6 anéis ou de 8 a 14 anéis, podem ser saturados ou insaturados, carbocíclicos ou heterocíclicos, sendo de consi. derar que estes radicais heterocíclicos podem conter um ou vãrios heteroãtomos escolhidos entre os átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e, sempre que estes radicais heterocíclicos contêm mais do que um heteroátomo, os heteroãtomos destes radicais he6
terocíclicos podem ser iguais ou diferentes; estes radicais monocíclicos ou constituídos por ciclos condensados em que A pode constituir uma porção de radical podem assim ser representados pelos radicais atrás indicados.
Nos produtos de fórmula I e no que se segue:
- o átomo de enxofre pode ser um óxido sob a forma de sulfóxi do ou de sulfona, o termo radical alquilo linear ou ramificado significa, de preferência, os radicais metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo mas podem igualmente representar um radical pentilo ou hexilo e, particularmen te, isopentilo e iso-hexilo.
o termo radical alquenilo linear ou ramificado significa, de preferência, um radical vinilo, alilo, 1-propenilo, butenilo e, particularmente, buten-l-ilo, ou pentenilo,
- o termo radical alquinilo linear ou ramificado significa, de preferência, um radical etinilo, propargilo, butinilo ou pen tinilo, o termo átomo de halogéneo refere-se, de preferência, a um átomo de cloro, mas pode também representar um átomo de flúor, bromo ou iodo, o termo radical acilo de 2 a 6 átomos de carbono significa, de preferência, um radical acetilo, propionilo, butirilo ou ben zoilo, mas pode também representar um radical valerilo, hexanoi. lo, acriloílo, crotonoílo ou carbamoílo,
- o termo radical acilóxi significa, de preferência, os grupos contendo um dos radicais acilo, tais como atrás definidos e ligados a um átomo de oxigénio, tais como por exemplo, acetoxi ou benzoíloxi,
- o termo carboxi esterificado significa, de preferência, um grupo alcoxi(inferior) carbonilo, tal como, metoxicarbonilo, étoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo, o termo radical alcoxi linear ou ramificado significa, de preferência, os radicais metoxi ou etoxi, mas pode também repre sentar um radical propoxi, isopropoxi, butoxi linear, secundário ou terciário, o termo radical alquiltio linear ou ramificado significa,
Huian..
de preferência, os radicais em que o radical alquilo pode repre sentar, por exemplo, as significações atras indicadas para o ra dical alquilo; o radical alquiltio representa, de preferência, os radicais metiltio ou etiltio, mas pode também representar um radical propiltio, isopropiltio, n-butiltio, sec-butiltio, terc -butiltio, isopentiltio ou iso-hexiltio,
- o termo radical arilo significa os radicais arilo tais como atrás definidos, sejam os radicais insaturados, monocíclicos ou constituídos de ciclos condensados, carbocíclico ou heterocícli cos, sendo de considerar que os radicais heterocíclicos podem conter um ou vários heteroátomos escolhidos entre os átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e, sempre que estes radicais heterocíclicos contêm mais do que um heteroátomo, os heteroátomos des^ tes radicais heterocíclicos podem ser iguais ou diferentes;
como exemplos de um tal radical arilo, podem referir-se os radicais fenilo, naftilo, tienilo, tal como, tien-2-ilo e tien-3-ilo, furilo, tal como, fur-2-ilo, piridilo, tal como, pirid-3-ilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, isotia zolilo, diazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiatriazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, 3- ou 4-isoxazolilo; os grupos heterocíclicos condensados contendo, pelo menos, um hete roátomo escolhido entre átomos de enxofre, azoto e oxigénio, por exemplo, benzotiénilo, tal como, benzotien-3-ilo, benzofurilo, benzopirrolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, tionaftilo, indolilo ou purinilo.
De preferência os radicais arilo são fe nilo e tetrazolilo.
Estes radicais arilo podem, eventualmen te, ser substituídos, como por exemplo, o radical pirrolilo N-substituído, por exemplo, N-metilpirrolilo, o radical 3- ou 4isoxazolilo substituído, por exemplo, 3-aril-5-metilisoxazol-4-ilo, sendo o grupo arilo, por exemplo, um grupo fenilo ou halo fenilo.
Entre os substituintes dos radicais ari.
lo e particularmente do radical tetrazolilo podem referir-se igualmente os radicais alquilo, alquenilo, alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono e os radicais alcoxi-alquilo ou os radicais arilalquilo, tais como, benzilo, eventualmente, substituí8
do por radicais nitro, metoxi, hidroxilo, amino ou halogéneo.
- os termos arilalquilo e arilalquenilo representam os radicais nos quais os radicais alquilo, alquenilo e arilo podem po_s suir as significações atrás definidas para estes radicais; como exemplos de tais radicais arilalquilo podem referir-se os radicais benzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, naftilmetilo, inde nilmetilo, tienilmetilo tal como tien-2-ilmetilo, furilmetilo, tal como, furfurilo, piridilmetilo, pirimidilmetilo ou pirrolil. metilo, sendo de considerar que na lista não exaustiva de exemplos de radicais tais como os atrás referidos, o radical alquilo pode ser representado igualmente pelos radicais etilo, propi^ lo ou butilo tais como, por exemplo, no radical feniletilo;
como exemplos de radicais arilalquenilo podem referir-se os exemplos atrás dados para os radicais arilalquilo nos quais o radical alquilo é substituído por um radical alquenilo, tal como, por exemplo, nos radicais fenilvinilo ou fenilalilo, sendo de considerar que nestes radicais o radical fenilo pode ser substituído também, igualmente, por um radi cal naftilo, piridilo ou ainda, por exemplo, por um dos radicais arilo tais como atrás definidos na lista não exaustiva de radicais aralquilo.
Os radicais alquilo, alquenilo e alquinilo como atrás definidos, assim como, os radicais alquilo ou alquenilo, os radicais alquiltio, arilalquilo e arialquenilo co mo atrás definidos, podem não ser substituídos ou suportar um ou vários substituintes escolhidos, por exemplo, no grupo constituído pelos átomos de halogéneo, tais como cloro ou bromo, co mo por exemplo, o grupo 2-bromo-etilo; os radicais hidroxilo; arilo como atrás definido, como a um radical monocíclico ou cons tituído de ciclos condensados carbocíclicos ou heterocíclicos considerando que os radicais heterocíclicos como atrás definidos podem conter um ou vários heteroãtomos escolhidos entre os átomos de oxigénio, azoto e enxofre e, sempre que estes radicais heterocíclicos contenham mais do que um heteroátomo, os heteroãtomos destes radicais heterocíclicos podem ser iguais ou diferentes, podendo este radical heterocíclico estar ligado por um átomo de carbono ou por um átomo de azoto; arilalquilo no qual o radical arilo é como atrás definido; cicloalquilo, como por
exemplo, ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo; cicloalque nilo tal como, por exemplo, o radical ciclo-hexenilo, eventualmente, substituído, entre os quais se pode referir o dimetil-1,3-ciclo-hexano; alcoxi como atrás definido, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi ou iso-propoxi como, por exemplo, os gru pos metoximetilo ou 1-etoxi-etilo; alcoxi substituído, tal como, tri-halo-alcoxi como, por exemplo, trifluoro-metoxi; ariloxi, por exemplo, fenoxi; aralcoxi, por exemplo, benzilóxi; mercapto; alquiltio, por exemplo, metiltio ou etiltio; alquiltio substituído, tal como, tri-halo-alquiltio como, por exemplo, trifluorometiltio; ariltio; aralquiltío; o radical amino, tal como, por exemplo, o grupo 2-aminoetilo; amino substituído com um ou dois radicais escolhidos, por exemplo, entre os radicais alquilo, alquenilo, arilo e arilalquilo como atrás definidos, tais como, por exemplo, mono-alquil-amino em, por exemplo, metilamino ou etilamino, como por exemplo, di-alquil-amino em, por exem pio, dimetilamino; nitro; ciano; azido; carboxi; carboxi esteri ficado, por exemplo metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo; formilo; acilo; por exemplo, acetilo, propionilo ou benzoílo; acilo subjs tituído como, por exemplo, um radical amino como atrás definido ou com um radical cíclico ligado ao radical acilo por um átomo de azoto, podendo este radical cíclico conter, eventualmente, um ou vários heteroãtomos escolhidos entre os átomos de azoto, oxigénio ou enxofre como atrás definido; aciloxi, por exemplo, acetoxi ou propioniloxi; carbamoilo; carbamoilo substituído, por exemplo, com um grupo N-mono-alquil-(inferior) carbamoilo, tal como N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, um grupo Ν,Ν-diaJ. quil-(inferior) carbamoilo, tal como Ν,Ν-dimetilcarbamoílo, N,N -dietilcarbamoílo; um grupo N-[hidroxi-alquil-(inferior)]-carba moílo, tal como N-(hidroximetil)-carbamoilo, N-(hidroxi-etil)-carbamoilo, um grupo carbamoilo inferior, tal como, carbamoíl-metilo, carbamoíl-etilo; ftalimido; acilamido; por exemplo, acetamido ou benzamido; alcoxi-carbonilamino, por exemplo, meto xi-carbonilamino ou etoxi-carbonilamino; ou aralcoxi-carbonilamino, por exemplo, benziloxi-carbonilamino.
Os radicais arilo e alcoxi como atrás definidos e os radicais arilo dos radicais arilalquilo e arilal_ quenilo como atrás definidos, podem não ser substituídos ou su10 portar um ou vários substituintes escolhidos, por exemplo, da lista atrás indicada para os possíveis substituintes dos radicais alquilo, alquenilo e alquinilo tais como atrás definidos como, por exemplo, para dar o radical o-cloro-fenilo, mas podem, igualmente, ser substituídos com um ou vários radicais escolhidos do grupo formado pelos radicais alquilo, tal como, alquilo inferior, por exemplo metilo, etilo, ou igualmente isopropilo ou terc-butilo; alquenilo; alquilo substituído, tal como, por exemplo, tri-halo-alquilo, tal como, trifluorometilo; alquenilo tal como, por exemplo, propargilo.
Os radicais amino que podem representar um ou vários dos possíveis substituintes dos radicais definidos nos produtos de fórmula I e no que se segue e que podem representar em particular os radicais R,
-CO - N
R,
N
designam os radicais em que o ãtomo de azoto está ligado aos ra dicais, iguais ou diferentes, escolhidos entre o ãtomo de hidro génio; radicais alquilo como atrás definidos, de preferência, os radicais mono-alquil- ou di-alquilamino em que os radicais alquilo lineares ou ramificados contêm de 1 a 6 átomos de carbo no e, em particular, radicais metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, hidroximetilo, hidroxi-etilo, metoximetilo, metoxi-etilo, etoxi-etilo; os radicais alquenilo como atrás definidos e representados, de preferência, pelos radicais vinilo e alilo; os radicais arilo ou arilalquilo como atrás definidos, carbocíclicos ou heterocíclicos e, em particular, fenilo, benzilo, fenetilo, naftilo, indolilo, indolinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidino morfolino, piperazinilo, podendo estes radicais ser substituídos por um ou vários radicais como atrás definidos, tais como, por exemplo, metilpiperazinilo, fluorometilpiperazinilo, etilp_i perazinilo, propilpiperazinilo, fenilpiperazinilo ou benzilpipe razinilo.
Quando Rg e R^ ou Rg e Rg formam em con junto com o ãtomo de azoto ao qual estão ligados um heterocícli co, trata-se, por exemplo, de um ciclo-pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, indolilo, indolinilo, purini-
lo, quinolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperidino, morfolino, piperazinilo; podendo estes radicais ser, eventualmente, substjL tuídos com substituintes jã anteriormente referidos e, em parti cular, com um ou vários radicais escolhidos entre os átomos de cloro e de flúor, os radicais metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, benzoílo, metoxicarbonilo, eto xicarbonilo, tais como, por exemplo, em metilpiperazinilo, etil. piperazinilo, propilpiperazinilo, fenilpiperazinilo ou benzilpi perazinilo; nestes dois últimos radicais, os radicais fenilo e benzilo podem ser substituídos como anteriormente indicado pelos radicais arilo, arilalquilo e arilalquenilo.
Os radicais acilo que podem representar Rg e Rg são como anteriormente definidos e podem ser escolhidos, por exemplo, entre os radicais acetilo, propionílo, butirilo, valerilo ou carbamoílo, os radicais alquilo ou arilsulfonilo que podem representar Rg ou Rg são escolhidos, de preferência, entre os radicais metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo ou pa ratolilsulfonilo.
os radicais Y^ e Y2 podem representar os significados atrãs definidos para os radicais arilo monocíclicos ou constituídos de ciclos condensados, sendo de considerar que, quando B representa uma ligação simples Y2 pode, igual^ mente, representar um átomo de hidrogénio, um radical ciano ou um radical carboxi, livre, na forma de sal ou esterifiçado, representando, de preferência, este radical carboxi esterifiçado um grupo alcoxi(inferior)-carbonilo, tal como, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo.
Os radicais Y^ ou Y2, iguais ou diferen tes, representam um radical arilo eventualmente substituído com um ou vários radicais escolhidos, de preferência, entre os átomos de halogéneo, os radicais hidroxilo, nitro, radicais alquilo, alquenilo, alcoxi, acilo e carboxi livre, na forma de sal ou esterifiçado, contendo estes radicais um máximo de 6 átomos de carbono e sendo como atrãs definidos.
Os sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos dos produtos de fórmula I podem ser, por exemplo, sais formados com os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético, fórmico, benzóico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxá lico, glioxílico, aspártico, ascórbico, os ácidos alcoilmono-sulfõnicos, tais como, por exemplo, o ácido metano-sulfõnico, o ácido etano-sulfónico, o ácido propanosulfõnico, os ácidos al coíl-di-sulfónicos, como por exemplo, o ácido metano-di-sulfóni co, ácido, alfa, beta-etano-di-sulfónico, os ácidos aril-mono-sulfónicos, tais como, o ácido benzeno-sulfónico e os ácidos aril-di-sulfõnicos.
ou os radicais carboxi dos compostos de fórmula I podem ser transformados em sal por bases minerais, tais como, por exemplo, um equivalente de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio ou de amónia ou por bases orgânicas, tais como, por exemplo, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, Ν,Ν-dimetiletanolamina, tris-(hidroxime til)-amino-metano, etanolamina, piridina, picolina, diciclo-hexilamina, morfolina, benzilamina, procaína, lisina, arginina, histidina, N-metilglucamina.
radical “(CI^) -SC^-X-R^ pode repre sentar, por exemplo, os radicais em que representa os significados dos radicais alquileno, derivados dos radicais alquilo lineares atrás referidos, tais como, por exemplo, metileno, etileno, n-propileno ou butileno e R.^ pode representar um radical alquilo ou alquenilo escolhido entre os significados atrás definidos ou um radical arilo igualmente escolhido entre os significados atrás indicados para este radical, tais como, por exemplo, fenilo, bifenilo, naftilo, tetrazolilo; o radical alquilo que pode representar o radical pode, eventualmente, ser substituído com um radical arilo escolhido entre os signifjL cados atrás definidos para formar um radical aralquilo.
Estes radicais alquilo, alquenilo, arilo e aralquilo podem, eles próprios, ser substituídos também co mo atrás indicado para estes radicais. Entre os substituintes que podem suportar o radical R.^ sempre que ele representa um radical alquilo, alquenilo, arilo ou aralquilo, podem referir-se, nomeadamente, os radicais seguintes:
- PO^H, -PO(OH)alquilo, PO(OH)arilo, -PO(OH)alcoxi, amino, mono ou di-alquil-amino, carboxi livre, esterifiçado ou na forma de sal, nitro, halogéneo, alquiltio, alcoxi, hidroxi, mercapto.
Podem referir-se, por exemplo, e de for ma não exaustiva os radicais:
-SO~-NHn, -SCL-NH-CH-, -SO„-NH-CF_, -SO„-NH-CcHc,
2 3 2 3 2 65
-SO2-NH-CH2-CgH5, ^2 ““2
-so2-nh-co-nh-ch3, -SO2-NH-CO-NH-CF3, -SO2-NH-CO-NH-C6H4C1,
-S0o-NH-C0-NH-CcHc,
6 5
-SO2-NH-CO-NH-CH2-CgH5,
Cl
-so2-nh-co-nh-ch2 •so2-nh-co-nh-ch=ch-ch3,
Crcl' ‘
-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH=CH2 em que A e B são iguais ou diferentes e são escolhidos entre o átomo de hidrogénio, os radicais fenilo, piridilo e piridinilo,
-so2-nh-co-nh-ch2-ch2
-so2-nh-co-nh-ch2
-n
N=/ -θ ' , -SO2-NH-CO-NH-CH2
-SO2-NH-CO-NH-(CH2)2
/ radical arilo que representa Y^ ou Y2 pode ser substituído por um ou vários radicais escolhidos entre os significados de R^, R2, R3 e R^ e, em particular com os radi cais -NH-(CH2)m-SO2-X-R14 e -CO-NH-(CH2)m-SO2~X-R14 em que o radical (CH2)m-SO2-X-R^4 pode tomar, por exemplo, os significados atrás indicados.
Y^ ou Y2 podem, igualmente, ser substitu idos com um radical carboxi livre, esterifiçado ou em forma de sal, ciano, formilo ou um radical tetrazolilo, tetrazolilo-alquilo, de preferência, tetrazolietilo ou tetrazolilocarbamoílo.
Todos os radicais atrás indicados estão, de preferência, situados na posição orto e sobre o único radical Y2.
Pode referir-se, por exemplo, e de uma forma não exaustiva os radicais:
~NH-SO„-CHQ, -NH-S0o-CcHc, -NH-S0n-CFo, -NH-CH„-SOn-NH-CrHc, 23 265 23 22 65
-co-nh-so2-c2h5, -co-nh-so2-ch3, -co-nh-so2-ch2-c6h5.
Esta invenção tem principalmente como objectivo os compostos de fórmula I tal como atrás definidos ca racterizados por o ou os substituintes, iguais ou diferentes,
'“?SE2
que podem suportar:
a) radicais alquilo, alquenilo e alquinilo que podem representar R,
b) radicais alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi e alquiltio que podem representar R^, R2/ R^ e R^z
c) radicais arilo, arilalquilo e arilalquenilo que podem repre sentar R^, R2Z R3 e R4'
d) radicais alquilo, alquenilo e arilo que podem representar R14' serem escolhidos do grupo constituído por:
átomos de halogéneo, radicais hidroxilo, ciano, nitro, formilo, acilo ou aciloxi com um máximo de 6 átomos de carbono, benzoílo, carboxi livre, na forma de sal ou esterifiçado por um radical alquilo com um máximo de 6 átomos de carbono, radicais alquilo e alquenilo com um máximo de 6 átomos de carbono e, eventualmente, substituídos com um ou vários substituintes escolhidos entre os átomos de halogéneo, o radical hidroxilo e os radicais alcoxi com um máximo de 6 átomos de carbo no, radicais alcoxi lineares ou ramificados com um máximo de 6 átomos de carbono,
- radicais arilo e arilalquilo em que o radical alquilo linear ou ramificado contém um máximo de 6 átomos de carbono, sendo es tes radicais arilo e aril-alquilo tais que o radical arilo representa um radical monocíclico constituído por 5 ou seis anéis ou um radical constituído de ciclos condensados incluindo 8 a 14 anéis, contendo estes radicais, eventualmente, um ou vários heteroátomos escolhidos entre os átomos de oxigénio, azoto e en xofre, e, eventualmente, substituídos com um ou vários radicais escolhidos entre os átomos de halogéneo, radicais hidroxilo, ni_ tro, e os radicais alquilo, alquenilo, alcoxi e acilo, contendo estes radicais um máximo de 6 átomos de carbono, radicais carbo xi livre na forma de sal ou esterifiçados,
- os radicais R, Λ R-n ^10 ^12
- cO - N ou -N
13 em que:
R10 e R11 ou R12 e R13' ^9ua^-s ou diferentes, representam:
um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ou alquenilo com um máximo de 6 átomos de carbono e, eventualmente, substituído com um ou vários substituintes escolhidos entre os átomos de halogéneo, o radical hi droxilo e os radicais alcoxi com um máximo de 6 átomos de carbo no, um radical arilo ou arilalquilo em que o radical alquilo li near ou ramificado contém um máximo de 6 átomos de carbono, sen do estes radicais arilo e arilalquilo tais que o radical arilo representa um radical monocíclico constituído por 5 ou seis lados ou um radical constituído de ciclos condensados incluindo 8 a 14 lados, contendo estes radicais, eventualmente, um ou vários heteroátomos escolhidos entre os átomos de oxigénio, azoto e en xofre e, eventualmente, substituídos com um ou vários radicais escolhidos entre os átomos de halogéneo, os radicais hidroxilo, nitro, os radicais alquilo, alquenilo, alcoxi e acilo, contendo estes radicais um máximo de 6 átomos de carbono, os radicais carboxi livre, em forma de sal ou esterifiçados, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, tetrazolilcarbamoílo, ou R^q e R^ ou R^ e R13 formam respectivamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um radical monocíclico com 5 ou 6 lados ou um radical constituído por ciclos condensados incluindo de 8 a 14 lados, contendo estes radicais, eventualmente, um ou vários hetero áto mos escolhidos entre os átomos de oxigénio, azoto e enxofre e, eventualmente, substituídos com um ou vários radicais escolhidos entre átomos de halogéneo, radicais hidroxilo, nitro; radicais alquilo, alquenilo, alcoxi e acilo, contendo estes radicais um máximo de 6 átomos de carbono, radicais carboxi livre, em forma de sal ou esterifiçados, tetrazolilo, tetrazolilmetilo tetrazolilcarbamoílo, ou R^2 θ ^ΐβ' iguais ou diferentes, representam um radical acilo derivado do ácido carboxílico com um máximo de 6 átomos de carbono, estando os referidos compostos de fórmula I sob todas as formas isomêricas, racémicas possíveis, enantioméricas e diastereo-isoméricas, assim como, os seus sais de adição com ácidos minerais e orgânicos ou com bases minerais e orgânicas dos referidos compostos de fórmula I.
Dos substituintes que podem conter os radicais alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, arilo, arilalquilo e arilalquenilo como atrás definidos, podem referir-se, mais particularmente, os átomos de halogéneo, tais co mo, cloro e bromo; os radicais hidroxilo; acilo, tais como, por exemplo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, hexanoílo, acriloílo, crotonoílo ou carbamoilo; benzoílo; carboxi esterifi cado significa, de preferência, um grupo alcoxi-(inferior)carbo nilo, tal como, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou benziloxicar bonilo; alquilo, tal como, metilo ou etilo; amino; amino substi_ tuído, tal como mono-alquil- e di-alquilamino, por exemplo, metilamino, etilamino ou dimetilamino; alcoxi, por exemplo, metoxi, etoxi ou isopropoxi; arilo, tal como, fenilo, bifenilo, naf tilo, indenilo, indolilo ou indolinilo; aralquilo tal como, por exemplo, benzilo ou fenetilo; radicais alquilo, alcoxi e arilo, como atrás definidos podendo, eles próprios, ser substituídos com um ou vários radicais, iguais ou diferentes, escolhidos, por exemplo, entre o grupo formado pelos radicais hidroxi, alquilo e alcoxi lineares ou ramificados, por exemplo metilo, eti^ lo, terc-butilo, metoxi, etoxi, isopropoxi; amino substituído, tal como, mono-alquil- e di-alquilamino, por exemplo, metilamino, etilamino ou dimetilamino.
Como exemplos de radicais em que A pode, assim, constituir uma porção tal como atrás definido pode referir-se, em particular:
os radicais monocíclicos carbocíclicos ou heterocíclicos contendo 6 anéis, tais como, os radicais fenilo, piranilo, piri^ dilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirezinilo, piperidilo, piperazinilo, piperidino e morfolino;
- os radicais carbocíclicos monocíclicos ou heterocíclicos contendo 5 anéis, tais como, por exemplo, os radicais furilo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo ou pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo.
os radicais constituídos por ciclos condensados carbocíclicos ou heterocíclicos entre os quais, por exemplo, os radicais naftilo, indolilo, quinolilo ou purinilo, assim como, os seus isómeros de posição do ou dos heteroátomos, por exemplo, de azo to, tais como, por exemplo, o radical indazolilo ou isoquinolilo.
Quando o heterocíclico que pode representar A contém um ou vários átomos de azoto, este ou estes áto mos de azoto podem não ser substituídos ou um ou vários destes átomos de azoto podem ser substituídos, por exemplo, por um radical alquilo ou alcoxi linear ou ramificado contendo de 1 a 5 átomos de carbono, tal como atrás definido, por exemplo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, metoxi ou etoxi, um radical fenilo ou benzilo, podendo estes radicais ser substituídos pelos substituintes atrás referidos para os radicais arilo e arilalquilo; podem referir-se, como exemplo, os radicais metilpiperazinilo, etilpiperazinilo, propilpiperazinilo, fenilpiperazinilo ou benzilpiperazinilo.
Entre os significados preferidos de A podem referir-se os radicais fenilo, naftilo, piridilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo e pirazinilo.
Esta invenção tem como objectivo particular os compostos de fórmula I como atrás definidos, e correspondendo à fórmula (Ia) :
^a
Y2a em que:
- X4, X,., Χθ e X7 são tais que:
podem representar um radical metino =CH-, ou um ou dois de entre eles podem representar um ãtomo de azoto e os outros representarem um radical metino =CH-,
- R& representa um radical n-butilo ou butenilo,
- e R2a' ^9ua;*-s ou diferentes, são escolhidos do grupo formado por:
. um ãtomo de hidrogénio, . átomos de halogéneo, . radicais hidroxilo, mercapto, ^wiraj^sSnWBISBieiBllnBMrtnuBi
. radicais alcoxi lineares ou ramificados com um máximo de 6 átomos de carbono, . radicais alquilo, alquenilo, alquinilo e alquiltio lineares ou ramificados com um máximo de 6 átomos de carbono e os radicais arilo, arilalquilo ou arilalquenilo em que os radicais alquilo e alquenilo, lineares ou ramificados, contêm no máximo 6 átomos de carbono, sendo estes radicais arilo, arilalquilo e arilalquenilo tais que o radical arilo representa um radical monocíclico contendo 5 ou 6 lados ou um radical constituído por ciclos condensa dos contendo entre 8 a 14 lados, contendo estes radicais, eventualrnente, um ou vários heteroátomos escolhidos entre os átomos de oxigénio, azoto ou enxofre, sendo todos estes radicais alcoxi, alquilo, alquenilo, alquenilo, a_l quinilo, alquiltio, arilo, arilalquilo e arilalquenilo, eventualrnente, substituídos com um ou vários substituintes iguais ou diferentes escolhidos entre os átomos de halogéneo, o radical hidroxilo, os radicais alquilo, alcoxi ou alquiltio com um máximo de 6 átomos de carbono, mercapto, acilo, aciloxi, tetrazolilo, . o radical carboxi livre, . os radicais carboxi esterificados por um radical alquilo linear ou ramificado com um máximo de 4 átomos de carbono,
Yga representa um radical fenilo,
B representa uma ligação simples ou um radical -CO-NH-,
- Yga θ tal que, se representa uma ligação simples ou um radical -CO-NH-, Yga representa um radical fenilo, eventualrnente, substituído com um ou vários radicais escolhidos entre os significados de Rga e R2a' ou, se Ba representa uma ligação simples, Yga representa um radical ciano ou carboxi livre, na forma de sal ou esterificado, ou tetrazolilo, sendo de considerar que se B& representa uma l_i gação simples então um de X^, Χ^, Χθ e X? não representam um ra dical metino, estando os referidos compostos de fórmula (I ) sob todas as formas isoméricas racémicas possíveis, enantioméri cas e diastereo-isomêricas, assim como, os ácidos de adição com ίΤ^ΐ* ácidos minerais e orgânicos ou com bases minerais e orgânicos dos referidos compostos de fórmula (Ι&).
Esta invenção tem, mais particularmente, como objectivo compostos de fórmula I como atrás definidos e re
X., X.
la presentados pela formula na qual X^, X,., ,
R2a têm as significações atrás indicadas e
- Υ1& representa um radical fenilo,
- B representa uma ligação simples ou um radical -CO-NH-,
- Y£a é tal que, se B representa uma ligação simples ou um radical -CO-NH-, Y„ cl Z3.
representa um radical fenilo, eventualmente, substituído com um radical - (C^) p-SC^-Xg-Rj^ ®m que P representa os valores de 0 e 1, X representa os radicais -NH-NH-CO-, -NH-CO-NH- ou uma li a gação simples e R-^a representa um radical metilo, etilo, vinilo, alilo, piridilmetilo, piridiletilo, piridilo, fenilo ou ben zilo, um radical carboxi livre, na forma de sal ou esterifiçado um radical tetrazolilo, tetrazolilalquilo ou tetrazolilcarbamoí lo, em que o radical tetrazolilo é, eventualmente, substituído com um radical alquilo, alquenilo, arilalquilo ou alcoxi-alqui-
lo, em
com um
lo,
ou, se
ou, se B^ representa uma ligaçao simples, Y2a representa um radical ciano ou carboxi livre, na forma de sal ou esterifiçado, ou tetrazolilo sendo de considerar que se Ba representa uma ligação simples então pelo menos um de X^, X^, X^ e X^ não representam um radical metino, estando os referidos compostos de fõr mula I sob todas as formas isoméricas racémicas possíveis, enan tioméricas e diastereo-isóméricas, assim como os sais de adição com ãcidos minerais e orgânicos ou com bases minerais e orgânicas dos referidos compostos de fórmula I.
Rla e R2a podem tomar toãos os significados atrás indicados e, por exemplo, os significados seguintes:
sempre que R^ ou R2& representa um radical alcoxi, este radical pode representar, por exemplo, um ra dical metoxi, etoxi ou isopropoxi;
quando R^a ou R2a representa um radical alquilo substituído, esta radical representa, de preferência, um radical metilo, etilo, isopropilo ou terc-butilo, eventualmente, substituído com um ou vários radicais escolhidos, de pre ferência, entre os grupos formados pelos átomos de halogéneo, tais como, bromo, cloro ou flúor como por exemplo, o radical trifluorometilo; os radicais hidroxilo e alcoxi, lineares ou ra mifiçados contendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metoxi, etoxi ou isopropoxi;
quando ou R2a representa um radical carboxi esterificado, este radical pode ser, por exemplo, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo.
Entre os significados de A podem referir-se os significados seguintes:
Para os diferentes valores do ciclo
podem referir-se, nomeadamente, os significados seguintes:
COnH
COnMe
CO2H CO2Me
OH
Β χχ“ ΧΧ!'χΧ0’*
ϊϊ......Χχ
CH„OH
CCKH γχ ΥΥ
C0oMe Ν^
“Ν
ΟΗ
CH„OH
Ν
COOH
XX
COOH
COOMe
COOme
OH
COOH
CH2°H
OH
COOH
Esta invenção tem, mais particularmente, como objectivo os compostos de fórmula I como atrás definidos, nos quais A representa um radical fenilo, naftilo, piridilo, p_i rimidinilo ou tienilo,
R representa um radical n-butilo ou buten-l-ilo,
R^, R2, Rg e R^ são tais que dois de entre eles representam um átomo de hidrogénio e os outros dois, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical hidroxilo, um radi. cal alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, um radical carboxi livre ou esterificado com um radical alquilo linear ou ramificado com um máximo de 4 átomo de carbono,
Rg representa um radical metileno, e Y representa um radical -Y^-B-Y2 em que Y^ representa um radi cal fenilo, B representa uma ligação simples carbono-carbono ou o radical -CO-NH- e Y2 representa um radical ciano, carboxi livre ou esterificado com um radical alquilo linear ou ramificado com um máximo de 4 átomos de carbono, um radical indolilo ou um radical fenilo, eventualmente, substituído com um radical carbo xi livre, na forma de sal ou esterificado, um radical tetrazol^ lo, tetrazolilalquilo, tetrazolilcarbanoílo, em que o radical tetrazolilo e, eventualmente, substituído com um radical alquilo, alquenilo ou alcoxi-alquilo, ou com um radical -(CH2) -S02” -X -R, . em que p representa os valores 0 e 1, X representa os radicais -NH-, NHCO-NH, NH-CO- ou uma ligação simples e R^^a re presenta um radical metilo, etilo, vinilo, alilo, piridilmetilo piridiletilo, piridilo, fenilo ou benzilo, estando os referidos compostos de fórmula I sob todas as possíveis formas isoméricas racêmicas, enantioméricas e diastereo-isoméricas, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com bases minerais e orgânicas dos referidos compostos de fórmula I.
Esta invenção tem, mais particularmente como objectivo compostos de fórmula I como atrás definidos e re presentados pela fórmula (1^):
em que R^ representa um radical n-butilo ou butenilo.
- Zir Z2, Zg são tais que:
um representa um ãtomo de enxofre e os outros dois, iguais ou diferentes, representam um radical metino =CH-, Rlb e R2b' ^-9ua^s ou diferentes, representam, . um átomo de hidrogénio, . átomos de halogéneo, . o radical hidroxilo, o radical mercapto, . os radicais alcoxi lineares ou ramificados com um máximo de 6 átomos de carbono, . radicais alquilo, alquenilo, alquinilo e alquiltio, line ares ou ramificados com um máximo de 6 átomos de carbono e os radicais arilo, arilalquilo, ou arilalquenilo em que os radicais alquilo e alquenilo, lineares ou ramificados, contêm um máximo de 6 átomos de carbono, sendo e_s tes radicais arilo, arilalquilo e arilalquenilo tais que o radical arilo representa um radical monocíclico conten do 5 ou 6 lados ou um radical constituído por ciclos con densados contendo de 8 a 14 lados, contendo estes radicais, eventualmente, um ou vários heteroãtomos escolhidos entre os átomos de oxigénio, azoto ou enxofre, sendo todos estes radicais alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo e arilalquenilo, eventualmente, substituídos com um ou vários substituintes iguais ou diferentes esco lhidos entre os átomos de halogéneo, o radical hidroxilo, os radicais alcoxi ou alquiltio contendo um máximo de 4 átomos de carbono, mercapto, acilo, aciloxi,
. o radical carboxi livre, . os radicais carboxi esterificados por um radical alquilo linear ou ramificado com um máximo de 6 átomos de carbono
- representa radical fenilo,
- B^ representa uma ligação simples ou um radical -CO-NH-,
Y2k é tal que, se representa uma ligação simples ou um radical -CO-NH-, Y2b representa um radical fenilo eventualmente substituído com um radical carboxi livre, na forma de sal ou esterificado, um radi_ cal tetrazolilo, tetrazolilmetilo, tetrazolilcarbamoílo, o radi_ cal 4b em ^ue Xb rePresenta uma ligação simples, ou os radicais -NH-, -CO- e -NH-CO- e R14b representam um radical metilo, etilo, vinilo, alilo, piridilmetilo, piridiletilo, piri^ dilo, fenilo ou benzilo, ou se representa uma ligação simples Y2k representa um radical ciano ou carboxi livre, na forma de sal ou esterificado, estando os referidos compostos de fórmula (1^) sob todas as possíveis formas isoméricas racémicas, enantio méricas e diastereoisoméricas, assim como os sais de adição com ácidos minerais e orgânicos ou com bases minerais e orgânicas dos referidos compostos de fórmula (1^).
Esta invenção tem igualmente por objectivo mais particular os compostos de fórmula I como atrãs definidos representados pela fórmula (I ):
ΤΊ C
Vi
N-— lc R
2c
CH,
4c (Ic>
lc '2c em que Nrepresenta
com Μ., Mc, Μ,, Μ_ e Μθ iguais ou diferentes, representando
- um radical metino =CH- ou um átomo de azoto, eventualmente, substituído por um radical escolhido entre os significados de
R. , R„ , Ro e R„ , lc 2c 3c 4c
- um radical metileno -CH2~ eventualmente substituído por um ou dois radicais iguais ou diferentes escolhidos entre os signa, ficados de Rl0, R2c, R3c e R4c>
- um radical -C=0, um átomo de enxofre de tal forma que pelo menos um de M^, m5, m6,
M_ e Μθ representam um átomo de azoto ou enxofre, / o
R representa um radical alquilo ou alquenilo contendo no máxic mo 4 átomos de carbono, Rlc' R2c' R3c e R4c Í9ua;*-S ou diferentes, são escolhidos entre o grupo constituído por:
um átomo de hidrogénio, o radical carboxi livre, na forma de sal ou esterifiçado por um radical alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono ou por um radical arilo, estando os radicais alquilo e arilo eventualmente substituídos, os radicais alquilo, alquenilo e alcoxi contendo um máximo de 4 átomos de carbono eventualmente substituídos,
- radicais arilo, radicais amino e carbamoilo eventualmente substituídos com um ou dois radicais iguais ou diferentes escolhidos entre os ra dicais alquilo e arilo eventualmente substituídos, estando todos estes radicais alquilo, alquenilo e arilo anterio res eventualmente substituídos com um ou vários radicais escolhidos entre os átomos de halogéneo, os radicais hidroxilo, car boxi livre, na forma de sal ou esterifiçado por um radical alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, amino, alquilamino, fenilo, alquilo, alquenilo e alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono,
Y^ representa um radical fenilo,
- B representa uma ligação simples ou um radical -CO-NH-,
Y2c é tal que, se Bc representa uma ligação simples ou um radical -CO-NH-, Y2c representa um radical fenilo eventualmente substituído com um radical tetrazolilo, tetrazolilmetilo, tetrazolilcarbamoílo, o
radical -εθ2-Χ1ί-Κ14ϋ em ^ue Xb rePresenta uma ligação simples, ou com os radicais -NH-, -CO- e -NH-CO- e R14b representa um ra dical metilo, etilo, n-propilo, vinilo, alilo, pirimidilmetilo, pirimidiletilo, piridilo, fenilo, benzilo, pirimidilo, tetrazolilo, tiazolilo, diazolilo, piperidinilo ou tetra-hidrofuranilo, sendo estes radicais eventualmente substituídos com um radical metilo, etilo, ou nitro, ou, se Bc representa uma ligação simples, Y2C representa um radical ciano, formilo ou carboxi livre na forma de sal ou esteri ficado, estando os referidos compostos de fórmula (I ) sob toO das as formas possíveis isoméricas racémicas, enantioméricas e diastereoisoméricas, assim como os sais de adição com ácidos mi nerais e orgânicos ou com bases minerais e orgânicas dos referi, dos compostos da fórmula (¾) .
Esta invenção tem ainda como objectivo mais particularmente, os compostos de fórmula (1^) como atrás definidos, representados pela fórmula (1¾) :
em que:
R’k representa um radical n-butilo, Z'l' ^*2 e Z*3 sao tais que:
se um representa um átomo de enxofre, os outros dois, iguais ou diferentes, representam um radicam me tino =CH- eventualmente substituído com um radical hidroxilo ou um radical carboxi livre, na forma de sal ou esterificado por um radical alquilo linear ou ramificado com um máximo de 4 átomos de carbono, e representa um radical carboxi livre, na forma de sal ou es terificado por um radical alquilo linear ou ramificado contendo um máximo de 4 átomos de carbono ou um radical tetrazolilo, estando os referidos compostos (I1^) sob todas as possíveis formas isoméricas racémicas, enantioméricas e diastereoisoméricas, assim como os sais de adição com ácidos minerais e orgânicos ou com bases minerais e orgânicas dos referidos compostos de fórmu la 1' . b
De entre os compostos que são objectivo desta invenção, podem referir-se, mais particularmente: ácido 2-butil-l-[(4-carboxifenil)metil]-lH-benzimidazol-6-carbo xílico ãcido 4-[(2-butil-lH-benzimidazol-l-il)metil]-N-(lH-indol-4-il)-benzamida ãcido 4-[(2-butil-lH-naft(2,3-d)imidazol-l-il)metil]-benzóico ãcido 4-[(2-butil-5,6-dimetil-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzõi^ co ácido 4-[(2-butil-3H-imidazo(4,5-c)pirimidin-3-il)metil]benzóico ãcido 4 ’- ((2-butil-3H-imidazo (4,5b) piridin-3-il)metil) -(1,1' -bi fenil) 2-carboxílico
2-butil-l-((2'-carboxi-(1,1'-bifenil)4-il)metil)-6-hidroxi-lH-tieno(2,3-d)imidazol-5-carboxilato de 1,1-dimetiletilo e seus sais.
Esta invenção tem igualmente como objec tivo um processo de preparação dos compostos de fórmula (I) como atrás definidos, caracterizado por:
se fazer reagir um composto de fórmula (II):
R* - C (II) em que X representa um átomo de oxigénio ou um radical =NH, representa um radical hidroxilo, alcoxi ou um átomo de halogéneo e NH2/ e R' possui a significação atrãs indicada para R em que as eventuais funções reactivas são protegidas por grupos de protecção, com um composto de fórmula (III):
em que Rg'f R2*' R3* e R4' Possuem as significações atrás indicadas, respectivamente para Rg, Rg, Rg e R^ e em que as eventuais funções reactivas são protegidas por grupos de protecção, para se obter um composto de fórmula (IV), depois de possível isolamento de um intermediário de fórmula (IV1):
(IV) em que R', R'g, R'2, R’3 e R>4 possuem as significações atrás indicadas, produto de fórmula IV:
(IV) em que R', R'g, R'g, R'g e R*4' possuem as significações atrás indicadas, que se faz reagir com um composto de fórmula (V):
Hal - Rc - Y' □ (V) em que Hal representa um átomo de halogéneo, Rg possui a significação atrás indicada e Y' possui a significação atrás indicada para Y no qual as eventuais funções reactivas sao protegidas por grupos de protecção, para se obter os compostos de fórmula (IX) :
R'
R' (IX) em que R', Rg', Rg1t Rg', R^1, Rg1 e Y' possuem as significações • atrás indicadas, . ou se faz reagir um composto de fórmula (VI):
em que R^1, R2', R^' e R^' possuem as significações atrás indicadas, respectivamente para R^, R2, e nos quais as eventu ais funções reactivas são protegidas por grupos de protecção, ou com o composto de fórmula (II’):
R' - C (II') em que R' e R^. possuem as significações atrás indicadas, para se obter o composto de fórmula (X):
(X) em que R', R^', R2', R3* e R4' possuem as significações anterio res, ou, se reduz o composto de fórmula (X) no composto de fórmula (X1) :
(X') que se ciclisa no composto de fórmula (IV) tal como atrás definido e, que se trata como atrás indicado para se obter um composto de fórmula (IX), ou se faz reagir o composto de fórmula (X) com o composto de fórmula (V) tal como atrás definido, para se obter um composto de fórmula (XI):
2W'T^/'>XR' sp.
0„Ν.
(xi)
Y'
R
R,
R4', Rj- e Y' possuem as significações ante riores, que se submete a uma reacção de redução selectiva da função nitro, para se obter um composto de fórmula (XII):
R’ (XII) em que R', Rj', R2', R3'' R4'' R5 e Y' P°ssuem as significações anteriores, que se submete a uma reacção de ciclização para se obterem os compostos de fórmula (IX) como atrás definidos, ou se faz reagir o composto de fórmula (VI) com o composto de fórmula (V) como atrás definido, para se obter os compostos de fórmula (VII):
R' z
(VII)
em que 1, R2 1 , R3 ’' Κ4*' R5' e possuem as significações atrás indicadas, ou se faz reagir com o composto da fórmula (II') tal como atrás definido, para se obter um composto de fór mula (XI) como atrás definido que se trata, em seguida, como anteriormente indicado, ou, se submete a uma reacção de redução do radical nitro no ra dical amino para se obterem os compostos de fórmula (VIII):
h2n.
h:
P (VIII)
em que R^’, R2 1, R31, R^' R^' e Y' possuem as significações atrás indicadas, que se faz reagir com o composto de fórmula (II) tal como atrás definido, para se obter um composto de fórmula (IX) como atrás definido, composto de fórmula (IX) que se trata como desejado e necessário, por uma ou várias das reacções seguintes, numa odem qualquer:
uma reacção de eliminação dos grupos de protecção que podem suportar as funções protegidas reactivas,
- uma reacção de salificação por um ãcido mineral ou orgânico ou por uma base para se obter o sal correspondente, uma reacção de esterificação ou salificação ácida, uma reacção de saponificação da função éster em função ácida, uma reacção de transformação da função alcoxi em função hidroxilo,
- uma reacção de transformação da função ciano em função ãcido,
- uma reacção de redução da função carboxi na função álcool,
- uma reacção da substituição da função hidroxilo ou mercapto por um ãtomo de halogéneo, uma reacção de substituição sobre um ãtomo de halogéneo, uma reacção de desdobramento das formas racémicas em produtos desdobrados, estando os referidos compostos de fórmula (I) assim obtidos sob todas as formas isoméricas possíveis racémicas, enantioméricas e diastereo-isoméricas.
Nas condições da forma de realização pre ferida desta invenção, o processo anterior efectua-se da forma seguinte:
composto de fórmula (IV) pode obter-se por adição do composto de fórmula (II) sobre uma função ami na livre do composto de fórmula (III) e ciclização sobre a segunda função amina livre do composto assim formado.
composto de fórmula (IV) pode, também, obter-se por acção do composto de fórmula (II) no composto de fórmula III sob diversas condições de reacção, nomeadamente, o composto de fórmula (II) pode ser condensado no composto de fór mula (III), de preferência, num solvente orgânico, tal como, por , exemplo, tetra-hidrofurano ou dimetilformamida, ao refluxo ou a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 20QC e 200QC.
composto de fórmula (II) pode ser, por exemplo, quando X representa =NH, o pentanimidoato de etilo e, quando X representa =0, por exemplo, ácido valérico.
O composto de fórmula (II) que pode ser, por exemplo, tal que X representa um átomo de oxigénio e R^^ re presenta um radical hidroxilo e pode, por exemplo, representar o ácido valérico pode, ainda, ser colocado na presença do composto de fórmula (III) que pode ser, por exemplo, um derivado da piridina, a uma temperatura de aproximadamente de 170QC, de preferência, sob agitação, durante aproximadamente 18 horas.
Os compostos de fórmula (IV) assim obti dos podem ser condensados com um composto de fórmula (V) para se obterem os compostos de fórmula (IX).
A reacção de condensação dos compostos de fórmula (IV) com um composto de fórmula (V) em que o ãtomo de; halogéneo representa, de preferência, um ãtomo de bromo pode efectuar-se, por exemplo, num solvente orgânico, tal como, dime tilformamida ou tetra-hidrofurano; assim como, o derivado de ha logéneo pode ser condensado num anião de imidazol de fórmula (IV) preparado, por exemplo, por acção de uma base forte tal co mo hidreto de sódio ou de potássio ou, ainda, de um alcoolato de sódio ou de potássio tal como, por exemplo, metilato de sódio ou carbonato de potássio em dimetilformamida.
A reacção de adição do composto de fórmula (II') na função amina livre do composto de fórmula (VI) pa ra se obterem os compostos de fórmula (X) pode efectuar-se por aquecimento simples a uma temperatura compreendida entre aproxj. madamente 120QC e 170QC, sendo o composto de fórmula (II1) que pode ser, por exemplo, ácido valérico, utilizado então, de preferência, em excesso relativamente ao composto de fórmula (VI).
A reacção de adição do composto de fórmula (V) na função amina livre do composto de fórmula (X) para se obter os compostos de fórmula XI pode efectuar-se ã temperatura ambiente ou por aquecimento a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 20QC e 150QC, de preferência, na presença de uma base, tal como, por exemplo, trietilamina, soda, metilato ou etilato de sódio ou ainda hidreto de sódio num solvente, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano ou dimetilformamida.
Α redução do radical nitro dos compostos de fórmula (XI) no radical amino para se obterem os compostos de fórmula (XII), assim como, a redução dos compostos de fórmula (X) nos compostos de fórmula (X1) pode efectuar-se de acordo com os métodos habituais conhecidos dos especialistas, nomeadamente, por hidrogenaçâo catalítica na presença de hidróxido de paládio num solvente, tal como, por exemplo, etanol ou na presença de zinco num solvente, tal como, por exemplo, ácido acético na presença de acetato de sódio ou ainda por boro-hidre to de sódio.
A reacção de ciclização do composto de fórmula (XII) para se obterem os compostos de fórmula (IX) pode efectuar-se por aquecimento simples ou na presença de um catalisador, tal como, por exemplo, cloreto de tionilo, pentacloreto de fósforo ou ainda anidrido fosfórico num solvente, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano ou dimetilformamida.
A reacção de adição do composto de fórmula (V) na função livre do composto de fórmula (VI) para se ob terem os compostos de fórmula (VII) pode efectuar-se sob as con dições atrás descritas para a adição do composto de fórmula (V) nos produtos de fórmula (IV).
A reacção do composto de fórmula (VII) com o composto de fórmula (II’) efectua-se sob as mesmas condições das da reacção do composto de fórmula (VI) com o composto de fórmula (II’).
A redução do radical nitro dos compostos de fórmula (VII) no radical amino para se obterem os compos tos de fórmula (VIII) pode efectuar-se de acordo com os métodos normais conhecidos dos especialistas, nomeadamente, sob as mesmas condições descritas atrás para a redução do radical nitro dos compostos de fórmula (XI) e o radical amino para se obterem os compostos de fórmula (XII).
A reacção de adição do composto de fórmula (II) no radical amina livre dos compostos de fórmula (VIII) seguida da ciclização dos compostos assim obtidos pode efectuar -se sob condições iguais ãs atrás descritas para a adição do composto de fórmula (II) no composto de fórmula (III).
Como atrás indicado, os compostos de
fórmula (IX) podem assim obter-se;
por reacção dos compostos de fórmula (IV) com um composto de fórmula (V),
- ou por uma reacção de ciclização dos compostos de fórmula (XII),
- ou por reacção dos compostos de fórmula (VIII) com os compostos de fórmula (II).
De acordo com os valores de R’, R^',
R2', 83'/ R4' e Y', os compostos de fórmula (IX) constituem ou não compostos de fórmula (I).
As diversas funções reactivas que podem conter determinados compostos das reacções atrás definidas pode, se necessário, serem protegidas: se se trata, por exemplo, de radicais hidroxilo, acilo, carboxi livres ou, ainda, amino e mo no-alquilamino podem ser protegidas por grupos de protecção apropriados.
Pode referir-se a lista seguinte, não exaustiva de exemplos de protecção de funções reactivas;
- os grupos hidroxilo podem ser protegidos, por exemplo, por radicais alquilo, trimetilsililo, di-hidrofurano, metoximetilo ou tetra-hidropiranilo, os grupos amino podem ser protegidos, por exemplo, por radj. cais acetilo, trietilo, benzilo, terc-butoxicarbonilo, ftalimido ou outros radicais conhecidos da química dos peptídeos.
os grupos acilo, tais como, o grupo formilo podem ser prote gidos, por exemplo, sob a forma de cetais cíclicos ou não cícli cos, tais como, dimetil- ou di-etil-cetal ou etileno-dioxicetal, as funções ácidas dos compostos atrás descritos podem ser, se se desejar, amidifiçadas por uma amina primária ou secundária, por exemplo, na presença de cloreto de metileno em cloridrato de l-etil-3-(dimetilaminopropil)-carbodiimida à temperatu ra ambiente.
- as funções ácido podem ser protegidas, por exemplo, sob a forma de ésteres formados com os ésteres facilmente cliváveis, tais como, ésteres benzílicos ou terc-butílicos ou ésteres conhecidos da química dos peptídeos.
A eliminação destes grupos de protecção efectua-se sob condições normais conhecidas dos especialistas,
nomeadamente, hidrólise ácida efectuada com um ácido, tal como, ãcido clorídrico, benzeno-sulfónico ou para-tolueno-sulfónico, fórmico ou trifluoro-acético.
grupo ftalimido é eliminado pela hidra zina. Pode encontrar-se uma lista de diferentes grupos de protecção utilizáveis por exemplo na Patente P.F. 2 499 995.
Os compostos atrás descritos podem, se se desejar, submeter-se a reacções de salificação com um ãcido mineral ou orgânico de acordo com os métodos convencionais conhe eidos dos especialistas.
Os compostos atrás descritos podem, se se desejar, ser submetidos, sobre eventuais funções carboxi, a reacções de salificação com uma base mineral ou orgânica ou de esterifieação; podendo estas reacções de esterifieação e de salificação efectuar-se de acordo com os métodos convencionais co nhecidos dos especialistas.
As eventuais funções carboxi esterifica das dos compostos atrás descritos, podem, se se desejar, ser re duzidas à função álcool pelos métodos conhecidos dos especialijs tas e, nomeadamente, por hidreto de lítio e alumínio num solven te, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano ou ainda dioxano ou éter etílico.
As eventuais transformações das funções éster na função ãcido dos compostos atrás descritos podem, se se desejar, efectuar-se sob condições convencionais conhecidas dos especialistas, nomeadamente, por hidrólise ácida ou alcalina, por exemplo, com hidróxido de sódio ou de potássio em meio alcoólico, tal como, por exemplo, em metanol ou ainda ãcido cio rídrico ou sulfúrico.
As eventuais funções ciano dos compostos atrás descritos podem, se se desejar, ser transformadas na função ãcido, sob condições convencionais conhecidas dos especialistas, por exemplo, por hidrólise efectuada em meio ãcido, tal como, por exemplo, numa mistura de ãcido sulfúrico, ãcido acético glacial e ãgua, estando estes três compostos, de preferência, em proporções iguais, ou ainda numa mistura de soda, eta nol e ãgua ao refluxo.
As funções alcoxi, tais como, nomeada39
mente, metoxi dos compostos atrás descritos podem, se se desejar, ser transformadas em função álcool, sob condições convencionais conhecidas dos especialistas, por exemplo, por tribrome to de boro num solvente, tal como, por exemplo, cloreto de meti leno, por bromidrato ou cloridrato de piridina ou ainda por ãci do bromidrico ou clorídrico em ãgua ou ãcido acético ao refluxo
As possíveis reacções de substituição por um átomo de halogéneo e, nomeadamente, as reacções de substituição da função hidroxilo ou mercapto por um átomo de halogé neo podem, se se desejar, efectuar-se sob condições convencionais conhecidas dos especialistas tais como, por exemplo, por cloreto de tionilo, pentacloreto de fósforo (PCl^), oxicloreto de fósforo POCl^, num solvente, tal como, éter, cloreto de meti leno ou tetra-hidrofurano na presença ou não de uma base, tal como, piridina, ou por um tetra-halogeneto de metano, tal como, tetracloreto ou tetra-brometo e tri-fenil-fosfina.
As possíveis formas opticamente activas dos compostos de fórmula (I) podem preparar-se por desdobramento das formas racémicas de acordo com os métodos normais.
Esta invenção tem igualmente como objec tivo um processo de preparação dos compostos de fórmula (!<_,):
em que R, R^, R^ e Y possuem as significações atrás indicadas, caracterizado por:
se submeter um composto de fórmula (XIII):
(XIII) em que R possui a significação atrás indicada para R no qual as funções eventualmente reactivas são protegidas, a uma reacção de halogenação para se obter um composto de fórmula (XIV):
Η em que R' possui a significação atrás indicada, e Hal^ represen ta um átomo de halogéneo, de preferência, bromo, que se submete a uma reacção de oxidação para se obter um composto de fórmula (XV) :
R'
N Ηθ-1-ι ^X
CHO (XV) em que R' e Hal^ possuem as significações atrás indicadas, que se faz reagir com um composto de fórmula (V):
Hal-R-Y1 (V) em que Hal, Rj. e Y possuem as significações atrás indicadas, para se obter um composto de fórmula (XVI):
N
R' —|F (XVI) CH0
Re
I5
Y' em que Hal^, R' R^ e Y possuem as significações atrás indicadas que se faz reagir com um composto de fórmula (XVII):
hs-ch2-r1' (XVII) em que R^' possui a significação atrás as funções eventualmente reactivas são ter, depois de ciclização, um composto indicada para R^ na qual protegidas, para se obde fórmula (I1 ):
c
R-, ι
h
Y'
correspondente aos compostos de fórmula (Ιθ) em que R2 represen ta um átomo de hidrogénio, ou, se faz reagir um composto de fórmula (XVIII):
s-ch2-Ri' (XVIII)
M
H em que R* e R^' possuem as significações atrás indicadas nas quais as funções eventualmente reactivas são eventualmente protegidas, e
M representa o radical ciano ou o radical -C-R9' z
no qual R'2 possui a significação atrás indicada para R2 em que as eventuais funções reactivas são protegidas e Z representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, com o composto de fór mula (V) tal como atrás definido para se obter o composto de fórmula (XIX):
s-CH2-Rl· (XIX) em que R', R^’, Rg e Y' possuem as significações atrás indicadas, que se submete a uma reacção de ciclização para se obter o composto de fórmula (I’’ ):
c
Y' em que R’, R'2, Rg e possuem as significações atrás indicadas, e r2'' possui a significação atrás indicada para R2', com“ postos de fórmula (Ι'θ) θ (I’’ ) que se tratam, se se desejar e se necessário, com uma ou várias das reacções seguintes numa or dem qualquer:
uma reacção de eliminação dos grupos de protecção que podem
suportar as funções reactivas protegidas, uma reacção de salificação com um ácido mineral ou orgânico ou com uma base, para se obter o sal correspondente,
- uma reacção de esterificação ou salificação da função ácida,
- uma reacção de saponificação da função éster na função ãcido, uma reacção de transformação da função alcoxi na função hidroxilo,
- uma reacção de transformação da função ciano na função ãcido,
- uma reacção de redução da função carboxi na função álcool,
- uma reacção de substituição da função hidroxilo ou mercapto por um ãtomo de halogéneo, uma reacção de substituição sobre um ãtomo de halogéneo, uma reacção de desdobramento das formas racémicas nos produ tos desdobráveis, estando os referidos compostos da fórmula (I ) assim obtidos sob todas as formas isoméricas possíveis racémicas, enantioméricas e diastereo-isoméricas.
As fases do processo atrás indicado podem efectuar-se de acordo com os métodos tradicionais conhecidos na especialidade.
Nas condições da forma de realização preferida desta invenção, o processo anterior pode efectuar-se da forma seguinte:
A reacção de halogenação do composto de fórmula (XIII) no composto de fórmula (XIV) efectua-se de acordo com os métodos normais conhecidos dos especialistas e, por exemplo, na presença de um agente de halogenação, tal como, n-bromo-succínimida num solvente, tal como, dioxano ou um álcool, tal como, etanol ou N-halo-succínimida em dioxano ou como indicado, por exemplo, no pedido de Patente EP 0253.310.
A reacção de oxidação do composto de fórmula (XIV) no composto de fórmula (XV), de uma função álcool numa função aldeído, pode efectuar-se, por exemplo, por acção de dióxido de manganês num solvente, tal como, dioxano ou diclo rometano ou de clorocromato de piridínio ou dicromato de piridí^ nio, por exemplo, em diclorometano ou de sulfóxido de dimetilo /cloreto de oxalilo, por exemplo, em diclorometano.
’ A reacção de adição do composto de fõr~ mula (V) no composto de fórmula (XV) para se obter um composto
de fórmula (XVI) pode efectuar-se, por exemplo, como atrás indi cado para a reacção de adição deste composto de fórmula (V) com o composto de fórmula (IV) para se obter um composto de fórmula (IX) , ou, num solvente, tal como, por exemplo, dimetilformamida na presença de bicarbonato de potássio ou de sódio ou ainda carbonato de sódio ou carbonato de potássio em dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo, ou hidróxido de sódio ou potássio em dimetilformamida, ou de um alcoolato alcalino, tal como, metilato ou etilato de sódio ou de potássio em dimetilformamida ou tetra -hidrofurano, ou por exemplo como indicado no pedido de Patente Europeia EP 0253.310.
A reacção de adição do composto de fórmula (XVII) com o composto de fórmula (XVI) seguida de ciclização para se obter o composto de fórmula (I ’) pode efectuar-se, por exemplo, na presença de alcoolato de sódio ou de potássio, tal como, etilato de sódio num solvente, tal como, por exemplo, um álcool, tal como, metanol ou etanol.
Os compostos de fórmula (I ') correspon dem aos compostos de fórmula (I) em que R2 representa um átomo de hidrogénio.
A reacção de adição do composto de fórmula (V) com o composto de fórmula (XVIII) para se obter um com posto de fórmula (XIX) pode efectuar-se, por exemplo, em condições semelhantes às indicadas para a adição do composto de fórmula (V) com o composto de fórmula (XV).
A reacção de ciclização do composto de fórmula (XIX) com o composto de fórmula (I 11) pode efectuar-se, por exemplo, numa solução de (bis-trimetil-silil)-amida de lítio ou de sódio, de hidreto de sódio ou de potássio ou ainda de di-isopropil-amideto de lítio num solvente, tal como, tetra-hidrofurano, dimetilformamida ou dimetoxi-etano.
Os compostos de fórmula (I '') podem re c presentar o conjunto dos compostos de fórmula (I) como atrás de finidos quando o radical M nos compostos de fórmula (XVIII) representa o radical -C-R’9 como atrás definido.
z
Quando o radical M nos compostos de fór 44
mula (XVIII) representa um radical ciano, obtêm-se os compostos de fórmula (I '') que representa os compostos de fórmula (I) co mo atrás definidos em que R2 representa um radical amino. Este radical amino pode, eventualmente, ser substituído, por métodos convencionais conhecidos dos especialistas, num derivado deste radical amino para proporcionar um composto de fórmula (I).
Os compostos de fórmula (I ') e (I '’) c c que representam os compostos de fórmula (I) podem submeter-se a uma ou várias das reacções atrás indicadas que se podem efectuar sob condições convencionais conhecidas dos especialistas, tais como, por exemplo, as condições definidas atrás para os compostos de fórmula (IX).
Os compostos de fórmula (I) como atrás definidos, assim como, os seus sais de adição com ácidos apresentam propriedades farmacológicas interessantes.
Os compostos possuem propriedades antagonistas para o receptor da angiotensina II e são, assim, inibi dores dos efeitos da angiotensina II, em particular, do efeito vasoconstritor e, igualmente, do efeito trófico ao nível dos miocitos.
Estas propriedades justificam a sua apli cação em terapêutica e esta invenção tem igualmente como objectivo a aplicação dos compostos tais como definidos pela fórmula (I) atrás referida, como medicamentos, estando os referidos com postos de fórmula (I) sob todas as possíveis formas isoméricas, racêmicas ou opticamente activas, assim como, os sais de adição com ácidos minerais ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos de fórmula (I).
Esta invenção tem como objectivo e, em particular, a aplicação dos compostos de fórmula (I) como atrás definidos, como medicamentos, e representados pela fórmula (I):
ίΙββΛιτ.-
em que:
- X4, Xg, Χθ e X? são tais que: representam todos um radical metino =CH-, ou um ou dois quaisquer de entre eles representam um átomo de azoto e os outros representam um radical metino =CHRa representa um radical n-butilo ou butenilo,
- e í<2a' Í9uais ou diferentes, sao escolhidos entre o gru po formado por:
. átomos de hidrogénio, . átomos de halogéneo, . radical hidroxilo, radical mercapto, . radicais alcoxi lineares ou ramificados, com um máximo de 6 átomos de carbono, . radicais alquilo, alquenilo, alquinilo e âlquiltio linea res ou ramificados com um máximo de 6 átomos de carbono, e os radicais arilo, arilalquilo ou arilalquenilo em que os radicais alquilo e alquenilo, lineares ou ramificados, contêm um máximo de 6 átomos de carbono, sendo estes radicais arilo, arilalquilo e arilalquenilo tais que o radical arilo representa um radical monocíclico contendo de 5 ou seis lados ou um radical constituído de ciclos condensados incluindo de 8 a 14 lados, contendo estes ra dicais eventualmente um ou vários heteroátomos escolhidos entre os átomos de oxigénio, azoto ou enxofre, estan do todos estes radicais alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo âlquiltio, arilo, arilalquilo e arilalquenilo, eventualmente, substituídos com um ou vários substituintes iguais ou diferentes escolhidos entre os átomos de halogéneo, o radical hidroxilo, os radicais alquilo, alcoxi ou âlquiltio com um máximo de 6 átomos de carbono, mercapto, acilo, acilóxi, tetrazolilo, . o radical carboxi livre, . os radicais carboxi esterificados por um radical alquilo linear ou ramificado com um máximo de 4 átomos de carbono,
- Y^ representa um radical fenilo,
Ba representa uma ligação simples ou um radical -CO-NH-,
2a é tal que, se B representa uma ligação simples ou um radical -CO-NH-, Y_ representa um radical fenilo, eventualmente, substituído com um ou vários radicais escolhidos entre as significações de R1 e R2a' ou, se B representa uma ligação simples, Y„ representa um radical ciano ou carboxi livre, na forma de sal ou esterifiçado, ou tetrazolilo sendo de considerar que se B& representa uma ligação simples então, pelo menos, um de X4, Xg, Xg e X? não representam um radical metino, estando os referidos compostos de fórmula (I) sob todas as possíveis formas isoméricas, racémicas enantioméricas e diastereo-isoméricas, assim como, os sais de adição com ácidos minerais e orgânicos ou com bases minerais e orgânicas dos referidos compostos de fórmula (I), assim como os sais de adição com ãcidos minerais e orgânicos ou com bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos de fórmula (I).
Esta invenção tem por objectivo, mais particularmente, a aplicação como medicamento dos compostos de fórmula (I) como atrás definidos e representados pela fórmula (Ia) em que X^, X5, Χθ, X^, Ra, Rla e R2a possuem as significações atrás indicadas e
Y^ representa um radical fenilo,
- B& representa uma ligação simples ou um radical -CO-NH,
Y2a é tal que, se B& representa uma ligação simples ou um radical -CO-NH-, Y2a representa um radical fenilo, eventualmente, substituído com um radical carboxi livre, na forma de sal ou esterifiçado, um radi cal tetrazolilo, tetrazolilalquilo ou tetrazolilcarbamoílo, em que o radical tetrazolilo é, eventualmente, substituído com um radical alquilo, alquenilo, arilalquilo ou alcoxi-alquilo, ou, se Ba representa uma ligação simples, Y2a representa um radical ciano ou carboxi livre, na forma de sal ou esterifiçado, ou tetrazolilo, sendo de considerar que se B& representa uma li gação simples então, pelo menos, um de X^, Χ^, Χθ e X^ não representam um radical metino, estando os referidos compostos de fórmula (I) sob todas as formas isoméricas possíveis, racémicas enantioméricas e diastereo-isoméricas, assim como, os sais de adição com ácidos minerais e orgânicos ou com bases minerais e
orgânicas dos referidos compostos de fórmula (I), assim como os sais de adição com ãcidos minerais e orgânicos ou com bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis dos referidos produtos de fórmula (I).
Esta invenção tem por objectivo, mais particularmente, a aplicação como medicamento, dos compostos de fórmula (I) como atrãs definidos, em que:
A representa um radical fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo ou tienilo,
R representa um radical n-butilo ou buten-l-ilo,
R^, R2, Rg e R^ são tais que dois deles representam um ãtomo de hidrogénio e ou outros dois, iguais ou diferentes, representam um ãtomo de hidrogénio, um radical hidroxilo, um radical alquilo, com um mãximo de 4 ãtomos de carbono, um radical carboxi li. vre ou esterificado com um radical alquilo linear ou ramificado com um mãximo de 4 ãtomos de carbono,
R,- representa um radical metileno, e Y representa o radical ^.^^2 no qual Y^ representa um radi^ cal fenilo, B representa uma ligação simples carbono-carbono ou o radical -CO-NH- e Y2 representa um radical ciano, carboxi livre ou esterificado com um radical alquilo linear ou ramificado com um máximo de 4 átomos de carbono, um radical indolilo ou um radical fenilo, eventualmente, substituído com um radical carbo xi livre, na forma de sal ou esterificado, um radical tetrazoli^ lo, tetrazolilalquilo, tetrazolilcarbamoílo, em que o radical tetrazolilo é, eventualmente, substituído com um radical alquilo, alquenilo ou alcoxi-alquilo, ou com um radical -(CH2)p-SC>2-Xa~R14a em que p representa os valores 0 e 1, X& representa os radicais-NH-, NHCO-NH-, -NH-CO- ou uma ligação simples e R^4a representa um radical metilo, fenilo ou benzilo, estando todos os referidos compostos de fórmula (I) sob todas as possíveis formas isoméricas, racémicas, enantioméricas, e diastereo-isomé ricas, assim como, os sais de adição com ãcidos minerais e orgâ nicos ou com bases minerais e orgânicas dos referidos compostos de fórmula (I), assim como, os sais de adição com ãcidos minerais e orgânicos ou com bases minerais e orgânicas farmacêutica mente aceitáveis dos referidos compostos de fórmula (I)
Esta invenção tem por objectivo, mais
particularmente, os compostos de fórmula dos e representados pela fórmula (1^):
(I) como atrás defini-
(Ib>
em que R^ representa um radical n-butilo ou butenilo.
Z^, Z2z são tais que, um representa um ãtomo de enxofre e os outros dois, iguais ou diferentes, representam um radical metino =CH-,
- R^ e R2b' iguais ou diferentes, representam:
. um átomo de hidrogénio, . átomos de halogéneo, . o radical hidroxilo, o radical mercapto, . radicais alcoxi lineares ou ramificados com um máximo de 6 átomos de carbono, . radicais alquilo, alquenilo, alquinilo e alquiltio, lineares ou ramificados com um máximo de 6 átomos de carbono e radicais arilo, arilalquilo ou arilalquenilo nos quais os radicais alquilo e alquenilo, lineares ou ramificados possuem um máximo de 6 átomos de carbono, sendo estes ra dicais arilo, arilalquilo e arilalquenilo tais que o radical arilo representa um radical monocíclico contendo 5 ou 6 anéis ou um radical constituído de ciclos condensados incluindo de 8 a 14 anéis, contendo estes radicais, eventualmente, um ou vários heteroãtomos escolhidos entre os átomos de oxigénio, azoto ou enxofre, sendo todos estes radicais alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiltio, arilo, arilalquilo e arilalquenilo, eventualmente, substituídos com um ou vários substituintes iguais ou diferentes escolhidos entre átomos de halogéneo, o radical hidroxilo, os radicais alcoxi ou alquiltio com um máximo de 4 átomos de carbono, mercapto, acilo, aciloxi,
. o radical carboxi livre, . os radicais carboxi esterificados por um radical alquilo linear ou ramificado com um máximo de 4 átomos de carbono, representa um radical fenilo,
- Bg representa uma ligação simples ou um radical -CO-NH-,
Y2k representa um radical fenilo, eventualmente, substituído com um radical tetrazolilo, tetrazolilmetilo, tetrazolilcarbamoílo, o radical ~s°2~Xt>~4L· no <3ua1- Xb rePresenta uma ligação simples, ou os radicais -NH-, -CO- e -NH-CO- e R14b rePresenta um radical metilo, fenilo ou benzilo, ou, se B^ representa uma ligação simples, Y^ representa um radical ciano ou carboxi livre, na forma de sal ou esterifiçado, e, ainda, mais partiçularmente, compostos de fórmula (1^) como atrás definidos, representados pela fórmula 1^':
CH
em que:
Rg' representa um radical n-butilo,
Z^', Z2' e Z^' são tais que, um representa um átomo de enxofre, e os outros dois, iguais ou diferentes, representam um radical metino =CH-, eventualmente, substituído com um radical hidroxilo ou um radical carboxi livre, na forma de sal ou esterifiçado por um radical alquilo linear ou ramificado com um máximo de 4 átomos de carbono, e representa um radical carboxi livre, na forma de sal ou es terificado por um radical alquilo linear ou ramificado com um máximo de 4 átomos de carbono ou um radical tetrazolilo, estando os referidos compostos de fórmula (I) sob todas as formas isoméricas possíveis, racémicas, enantioméricas e diastereo-iso
méricas, assim como, os sais de adição com ãcidos minerais e or gânicos ou com bases minerais e orgânicas dos referidos compostos de fórmula (I), assim como, os sais de adição com ãcidos mi nerais e orgânicos ou com bases minerais e orgânicas farmaceuti. camente aceitáveis dos referidos compostos de fórmula (I).
Esta invenção tem por objectivo, mais partieularmente, a aplicação como medicamento, dos compostos atrás descritos nos exemplos e, nomeadamente, os compostos de fórmula I seguintes:
- ácido 2-butil-l-[(4-carboxifenil)metil]-lH-benzimidazol-6-carboxílico
- ácido 4-[(2-butil-lH-benzimidazol-l-il)metil]-benzoico
- ácido 4-[(2-butil-lH-benzimidazol-l-il)metil]-N-(lH-indol-4-il)benzamida
- ácido 4-[(2-butil-lH-naft(2,3-d)imidazol-l-il)metil]-benzóicc
- ácido 4-[(2-butil-5,6-dimetil-lH-benzimidazol-l-il)metil]-benzoico
- ácido 4-[(2-butil~3H-imidazo(4,5-c)piridin-3-il)metil]-benzóico
- ácido 41((2-butil-3H-imidazo(4,5-b)piridin-3-il)metil) (1,11-bifenil)-2-carboxílico
- 2-butil-l-((2'-carboxi-(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-6-hidroxi-ΙΗ-tieno-(2,3-d)-imidazol-5-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, assim como, os seus sais de adição com ãcidos minerais ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.
Os medicamentos, objecto desta invenção, podem utilizar-se no tratamento de hipertensão arterial, insufi. ciência cardíaca, insuficiência renal e na prevenção de resteno se pós-angioplastia.
Podem, igualmente, utilizar-se no trata mento de determinados distúrbios gastro-intestinais, ginecolõgi cos e, em particular, para um efeito relaxante ao nível do útero
Esta invenção refere-se também a composições farmacêuticas contendo como agente activo, pelo menos, um dos medicamentos como atrás definidos.
Estas composições farmacêuticas podem ser administradas por via oral, rectal, por via parentêrica ou por via local em aplicações tópicas sobre a pele e as mucosas.
Estas composições podem estar no estado sólido ou líquido e apresentarem-se sob todas as formas farmacêuticas normalmente utilizadas em medicina humana, tais como, por exemplo, comprimidos simples ou drageias, geleias, grânulos, supositórios, preparações injectãveis, pomadas, cremes, geles e preparações em aerosóis; e preparam-se segundo os métodos convencionais. 0 agente activo pode ser incorporado em excipientes habitualmente utilizados nestas composições farmacêuticas, tais como, talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou não, substâncias gordas de origem animal ou vegetal, derivados parafínicos, glicõis, diversos agentes emulsionantes, dispersantes, humectantes e conservantes.
A posologia normal, variável com o composto utilizado, o indivíduo tratado e a infecção em causa, pode, por exemplo, estar compreendida entre 1 e 100 mg por dia, em adultos, por via oral.
Os compostos de partida de fórmulas (II) (II'), (III), (IV), (VI), (XIII), (XVII) e (XVIII) podem estar comercialmente disponíveis ou podem preparar-se de acordo com os métodos convencionais conhecidos na especialidade.
Determinados compostos de fórmula (III) podem estar disponíveis comercialmente, tais como, por exemplo, o 3,4-diaminobenzoato de metilo que se pode encontrar, por exem pio, sob a forma de produto comercializado por LANCASTER.
Vários exemplos de preparações de compostos de fórmula (III) estão descritos na literatura e são dados exemplos nas referências seguintes:
Buli. S.O .C. chim
Beil. 22, (2), 394
Beil. 22, (2), 395
Beil. 24, 324
Beil. 13, 270
Beil. 13, 207
Beil. 13, 179
Beil. 25, 481
Beil. 13, 1
Beil. 24, 469.
Entre os compostos de fórmulas (II) e (II1) encontra-se, por exemplo, o ácido valérico ou o pentanimi doato de etilo que se podem preparar, por exemplo, pela acção de ácido clorídrico gasoso em etanol sobre valeronitrilo que se pode encontrar, por exemplo, sob a forma de produto vendido por LONZA.
Um exemplo da preparação destes compostos de fórmula (II) é dada, a título de exemplo, na referência: J.A.C.S. (1942), 64 pág. 1827
Um processo de preparação de determinados compostos de fórmula (V) como atrás definido pode consistir em submeter o composto de fórmula (V ):
a
X/°2CH3
II (Va) ou iodobenzoato de metilo, que se pode encontrar, por exemplo, sob a forma de produto vendido por JANSSEN, â acção de um composto de fórmula (Vb): i
(Vb) ou iodotolueno, que se pode encontrar, por exemplo, sob a forma de produto vendido por FLUKA, efectuando-se a reacção, por exem pio, na presença de cobre em pó, a uma temperatura compreendida entre lOOec e 300ec, para se obter um composto de fórmula (Vc): CH.
(Vc) co2ch3 em que o radical carboxi esterificado pode, se desejado, ser li bertado do radical alquilo pelos métodos clássicos conhecidos dos especialistas, como atrás indicado, por exemplo, por hidrólise ácida ou alcalina, que se pode submeter a uma reacção de bromação sobre o radical metilo, por métodos clássicos conhecie · ‘3SS5KIWnMlws«ss..,.iil
dos dos especialistas, por exemplo, por acção de n-bromosuccini. mida em tetracloreto de carbono.
Os exemplos de preparação de compostos de fórmula (V) estão descritos na literatura e são apresentados exemplos, nomeadamente, na.Patente N.A. 4 880 804 e no pedido de patente Europeu P.E. 0400.974.
O composto de fórmula (VI) pode ser, por exemplo, orto-nitroanilina que se pode encontrar, por exemplo, sob a forma de produto vendido por UCB.
Os exemplos de preparação de compostos de fórmula (VI) estão descritos na literatura e são dados exemplos, nomeadamente, nas referências seguintes:
Beil. 22, (1), 631
Beil. 13, (2), 191
Beil. 14, (1), 583
Os compostos de fórmula (XIII) podem preparar-se como indicado no pedido de Patente europeu P.E. 0253.310.
Determinados compostos de fórmula (XVII) estão comercialmente disponíveis tais como, por exemplo, tiogli colato de metilo, benzilmercapto ou ainda n-butilmercaptano ou tioacetal que se podem encontrar, por exemplo, sob a forma de produtos comercializados, por exemplo, por ALDRICH.
Vãrios exemplos de preparação de compo_s tos de fórmula (XVII) estão descritos na literatura e são dados, nomeadamente, exemplos na referência seguinte:
ORGANICS SYNTHESIS COLL. VOL. 4, pág. 296.
Finalmente a presente invenção tem como objectivo a aplicação como produtos industriais novos e, nomeadamente, compostos intermediários necessários à preparação dos compostos de fórmula (I), dos compostos de fórmula (IV), (VII), (VIII), (XVI), (XVIII) e (XIX).
Além dos compostos descritos nos exemplos que ilustram esta invenção sem contudo a limitarem, os com postos seguintes constituem compostos que se podem obter no qua dro da presente invenção; os substituintes R&, X4, Xg, Xg, X?, Rla' R2a' Yla' Ba e Y2a sao indica<^os fa fórmula (I&) .
R a X4 X5 X6 X7 la R2a Xi la B a γ 2a
nBu -CH= -CH= -CH= -CH= H OH zy - COOH
II II 11 11 II OH em 4 11 11 11 11
rr rr rr fí rr OH em 5 rr rr rr II
II II II II II OH em 6 II II II II
II II II II II OH em 7 II II II II
II II II II II ch2oh em 4 II 9 II II II
II II 11 11 II ch2oh em 5 II II II II
II II 1! II II ch2oh em 6 11 II II II
II II 11 II 11 ch2oh em 7 II 11 II 11
II II II 11' ir COOH Λ em 4· II II II N
II II 11 II 11 COOH em 5 11 II II II
II II II II ll COOH em 6 II II II II
II II II II II COOH em 7 II ii II II
II II II II II COOMe em 4 II II II II
11 11 II II 11 COOMe em 5 11 II II II
II II II IV II COOMe em 6 II II II 11
tr II rr rr II COOMe em 7 II II II II
II II II II II CH3 em 4 II II II II
II II 11 II II ch3 em 5 II II II II
R a X4 X5 X6 X7 Ela R2a Y-, la B a Y2a
nBu -CH= -CH= -CH= -CH= CHg em 6 OH - COOH
II II II II II ch3 em 7 II II II II
II II II II II CHgOH em 6 H 1! II II
II II II II II CHgOH em 5 II II II II
II II II II II OCHg em 6 H II II II
II II II IV II Cl em 6 II II 11 11 SO„NH-CO-NH 1 & I
II II II II II II II II II O ®3
II II II II II COOH em 6 II II lf lf
II II II II II COOH em 5 II II II II
II II II II 11 ch2oh em 6 II 11 11 II
II II II II II ch2oh em 5 II II II II
II II II II II OH em 6 II 11 II II
II II II II II OH em 5 II II II II
II II II II II CO2CH3 em 6 II II II II
fl II II II II C0oCHc 2 5 em 5 II II II II
II II lf II II Cl em 6 II II II II SO -NH-Co-NE c2<5
II II II lf II COOH em 6 II II II
VSfiiWfaiftwr «imu —» »
R a X4 X5 X6 X7 R- la R2a Y- la B a Yn 2a
nBu II 11 II II II II II II nBu II 11 II II II 11 II -CH= II II II II rr II II II N II II II II II II 11 -CH= II II II II ir II 11 It II II II II II II II II -CH= II II II II II II 11 II II II II 11 II ri • II II -CH= II II II II II II II II II II II II II ir II II Cl em 3 COOH em 3 COOH em 4 ch2oh em 3 ch2oh em 4 OH em 3 OH em 4 co2 ch3. em 3 CO2CH3 em 4 H ch2oh em 7 ch2oh em 5 COOH em 7 ch2oh em 6 CO2CH3 em 6 ch2och3 em 6 COOH em 6 H II II II f n II II II II 11 II II 11 II II II II O II 11 II II II II 11 II II II II 11 II II II 11 II 11 II II 11 II 11 II II II II II n It II 11 3D2-NH-CO-NH Õ II II II fl II II 11 II COOH 11 II II II II II II
R a X4 X5 X6 X7 R., la R2a la B a Y„ 2a
nBu N ~CH= -CH= -CH= COOH H O — COOH
em 5 -o
II II II II II CO2CH3 11 II II II
em 7
II lf II II II CH^OCH^ II II II II
em 7 COOH
II II II II II H II t II II
II II II II 11 ch2oh II II II II
em 7
II II II 11 11 ch2oh 11 · II II 11
em 5
II II II II II COOH II II II II
em 7
II II II II 11 ch2oh II II II II
em 6 ‘
II II II II II co2ch3 II II II II
em 6
II II II II II ch9och^ II 11 II lf
em 6
II II II II II COOH II II II II
em 6 N~N / \
II II II II II H H II II -O
II II II II lf ch2oh II II II II
em 7
II II II II II ch2°h II II II II
em 5
II II II II II COOH II II II II
em 7
II II II 11 II ch2oh II II II II
em 6
II II II II II co2ch3 II II II 11
em 6
R a X4 X5 X6 X7 Ela E2a Y- la B a Y2a
N-N
nBu N -CH= -CH= -CH= CO2CH3 em 7 H / 1 N^H
H II II II II CHgOCHg em 7 II 11 II II
II II II II II CHgOCHg em 6 II f II II 11
II II II II II COOH em 6 II II II II
nBu -CH= -CH= N -CH= H II II II COOH
II II II II II COOH em 5 II II II II
II II II II II COgCHg em 5 II ir II II
II II II II II CHgOH - em 5 II II II II
II II II II II CHgOCHg em 5 II II II II
II II II II II CHgOH em 4 II II II II
II II II II II COOH em 7 II ' II II II
II II II II 11 COgCHg em 7 II II II II
II II II II II CHgOH em 7 II II II II
II II II II II CHgOCHg em 7 II II II II COOH 1
II II II II II H II II II b
II II II II II COOH em 5 II II II II
II II II II II COgCHg em 5 II II II 11
-1% «Μ*1*
R a Χ4 Χ5 Χ6 Χ7 R. la R2a Y- la B a Y2a
nBu -CH= -CH= Ν -CH= ch2oh H -O — COOH L_
II II II 11 Π em 5 CH^OCH^ II 11 11 o 11
Η II II π Η em 5 ch2oh II II II II
II II II II II em 4 COOH 11 II II II
II II II 11 11 em 7 co2ch3 f II II II II
II II II II II em 7 ch2oh II II II II
II II II II II em 7 CHo0CHo II II II II
II II II II 11 2 3 em 7 H ‘ H II II N-N 1 \ NyíH “O
II II II II II COOH II II II II
II II 11 II 11 em 5 CO„CH_ II II VI II
II 11 II 11 II 2 3 em 5 ch2oh II II II II
II II II II II em 5 ch9och? II II II II
II II 11 II II em 5 ch2oh II II II II
II II II 11 II em 4 COOH II II IV II
II II II II II em 7 co2ch3 II II II II
II II II II II em 7 ch2oh II II II II
II II II II II em 7 CH?OCHq II II II II
em 7
R a X4 X5 X6 X7 R-, la E2a Y·, la Ba Y2a
nBu -CH= -CH= N -CH= COOH H SO2-NH-CO“NH
em 4
II II II II 11 COOH II II II II
em 5
II II II II II ch2oh II II II II
em 4
II II II II II ch2oh r II II II
em 5
II 11 II 11 11 OH 11 11 II II
em 4
II II II II II OH II II II 11
em 5
II II 11 II II CO2CH3 11 11 II II
em 4
II II II II II CO2 CH3 II II II II
II II II II II em 5 COOH em 4 II II II so9-nh-co-nh C6Hí
ff If ff II II COOH 11 11 11 II
em 5
II II II 11 II ch2oh II II II II
em 4
II II II II II ch2oh II II II II
em 5
II II II II II OH em 4 ir II rr ri
II 11 II II II OH em 5 II II II II
II II II II II C°2CH3 em 4 II II II SO-NH-CO-NH
II II II II II co2ch3 II II 11 '—r 11
em 5
II II 11 II II COOH II II II II
em 7
II II II II II ch2oh em 7 11 II II 11
R a X4 xc □ X6 X7 R., la R2a Y- la B a Y2a
so9-nh-co-nh
nBu -CH= -CH= N -CH= OH em 7 H Ό- - -b
11 II II 11 II co2ch3 em 7 II II II SO„-NH-CO-NH φ C6R5
» II 11 11 11 COOH em 7 11 II 11
II II II II II ch2oh em 7 II II II II
II 11 11 II II OH em 7 II II II II
II II 11 II II C02 CH3 em 7 II II II 11
11 II II -CH= N H II H 11 COOH
It II II 11 II ch2oh em 6 II II II II
II 11 II II 11 COOH em 6 II II II II
II II II II II ch2och3 em 6 II II 11 II
II II II II 11 co2ch3 em 6 II II II II
II II II 11 II ch2oh em 5 II II II II
II II II II II COOH em 5 11 11 11 11
II II II II II ch2och3 em 5 II II II II
II 1! II II II co2ch3 em 5 11 II II II COOH
II II II II N Η II -o II -b
II II II II II ch2oh em 6 II II II II
II 11 II 11 11 COOH em 6 11 II II II
-5SSSBHWW
R a X4 X5 X6 X7 R. la R2a Y-, la B a Y2a
σ COOH
nBu -CH= -CH= -CH= N ch2och3 em 6 H -ò
II II II II II co2ch3 em 6 11 II II II
II II II II II ch2oh em 5 II II 11 11
II II II II II COOH em 5 II II II II
II II II II II ch2och3 em 5 II II II 11
II II II II II co2ch3 em 5 II II 11 II N-N l \ Νλ^ΝΗ
11 II II II II H II II II
II II II 11 11 ch2oh em 6 II 11 11 11
II II II II II COOH em 6 II II II II
II II II II II ch2och3 em 6 II 11 II II
II II II II II CO2 ch3 em 6 II 11 II II
II II II II II ch2oh em 5 II II II II
II II II II II COOH em 5 11 11 II II
II II II II II ch2och3 em 5 II II II II
II II 11 II 11 CO2 CH3 em 5 11 II II 11
nBu -CH= N -CH= -CH= H II II II COOH
II II 11 II 11 COOH em 6 11 11 II 11
R a X4 X5 X6 X7 Rla Ro 2a Y. la B a Y2a
nBu -CH= N -CH= -CH= CO2 CH3 em 6 Η Ό· - COOH
II II 11 II 11 ch2oh em 6 II II II II
II II 11 II II ch2och3 em 6 II 11 II 11
II II II II II ch2oh em 4 7 II II II
If ir ri If ff ch2oh em 7 n fl II tr
II II II II II COOH em 7 II II 11 II
II II 11 II 11 ch2och3 em 7 II II II II
II II II II II CO-CH ' 2 3 em 7 11 11 II II COOH
II II 11 II II H II II II ò
II II II II 11 COOH em 6 11 II II II
II II II II II co2ch3 em 6 II '11 II II
II H II II ri ch2oh em 6 II II II II
II II 11 II II ch2och3 em 6 II II II II
11 11 11 11 11 ch2oh em 4 11 11 II II
II II II II II ch2oh em 7 II II 11 11
II II 11 11 II COOH em 7 II II II II
II II 11 II II ch2och3 em 7 11 II II II
R a X4 X5 X6 X7 ha R„ 2a ha B a ha
nBu -CH= N -CH= -CH= co2ch3 em 7 H O - COOH -6 N=N Z V
II II II II 11 H II II II N^IJH
II II II II II COOH em 6 II II II
II 11 II 11 11 co2ch3 em 6 r 11 11 II
II II II II II ch2oh em 6 II II II II
II II II II II ch2och3 em 6 II II II II
II II II II II ch2oh em 4 II II II II
II II II 11 II ch2oh em 7 II II II II
II II II II II COOH em 7 II II II II
II II II 11 II ch2och3 em 7 II II II 11
II II II II II co2ch3 em 7 II II II II
II N -CH= N -CH= H II 11 II COOH
II II II ff ff OH em 7 II II II ff
II II II II II OH em 5 II II II II COOH
II II II II II H II 11 II
II II II II II OH em 7 II II II \=/ II
II II II II II OH em 5 II II II II N-N / \ N<s,NH
II II II II II H H II II
II II II II II OH em 7 II II II II
R
X.
X r
X,
X.
R
2a nBu
-CH=
II
II
N
II
N
II
-CH=
II
la la
H
OH em 4 ch2oh em 4 COOH em 4 co2ch3 em 4
OH em 7 ch2oh em 7 COOH em 7 CO2CH3 em 7, r
II
II
COOH
-b
Η
OH em 4 ch2oh em 4 COOH em 4 CO2CH3 em 4 OH em 7 ch2oh em 7 COOH em 7
CO2CH3 em 7
N=N
I \
N^JSIH
R a X4 X5 X6 X7 R, la Ro 2a Y- la B a Y2a
nBu N N -CH= -CH= H H — COOH
II II II 11 II OH em 6 II II II II
II II II II 11 ch2oh em 6 II II II II
II 11 II II II COOH em 6 II II II II
II II II II II CO2CH3 em 7 9 II II II II
11 11 II II 11 OH em 7 11 II II II
II II 11 II 11 ch2oh em 7 11 II II II
II II II II II COOH em 7 II II II II
II II II II II co2ch3. em 7 ' II II II II COOH L_
II II 11 II II H II II II
II II II II II OH em 6 II II II II
II II II II II ch2oh em 6 II 11 11 II
11 II 11 II II COOH em 6 11 II II II
II II II II II co2ch3 em 6 II II II II
II II II II II OH em 7 II II 11 II
11 11 11 II 11 ch2oh em 7 II II II II
II II II II II COOH em 7 II 11 II II
II 11 11 II II co2ch3 em 7 II II II A N^NH
II II II II II H II II II -ò
R a X4 X5 X6 x? R., la r9 2a Y, la B a Y2a
nBu N N -CH= -CH= OH em 6 H o N—N / \ N^NH
11 II II II II ch2oh II \—/ II 11 O II
II II II II II em 6 COOH II ri II fí
11 II 11 tt II em 6 co2ch3 'll II II II
II II II II II em 6 OH em 7 II II II 11
II II II II II ch2oh II II II II
II II II II II em 7 COOH II II II II
II II II II II em 7 CO„CH_ II II 11 II
II -CH= -CH= N N 2 3 em 7- H II II II COOH
11 II II II II OH em 4 11 II II II
II II II II II ch2oh II II 11 II
II II II II II em 4 COOH II II II II
II II II II II em 4 COnCH_ II II 11 II
II II II II II 2 3 em 4 OH em 5 II II II II
II II II II 11 ch2oh II II II II
II II II II II em 5 COOH II II II II
II II II II II em 5 CO„CH_ II II 11 II
11 II II 11 II 2 3 em 5 H II II II COOH Λ
II II II II II OH em 4 II II 11 II
ΊΟ
R a X4 X5 X6 X7 R. la R2a Yla Ba Y2a
nBu -CH= -CH= N N CH20H em 4 H - COOH
11 II II II 11 COOH em 4 II II II
II II II II II CO2 CH3 em 4 II II II II
II 11 11 II II OH em 5 II II II II
II II II 11 II ch2oh em 5 II II II II
II II II II II COOH em 5 II II II 11
11 II 11 II 11 co2ch3 em 5 11 II 11 II N—N / V N^NH
II II II 11 II H II II 11 \=/
11 II II II 11 OH em 4 II 11 II II
II 11 II II 11 CH2OH em 4 II II II II
II II II II II COOH em 4 II II II II
II II II II II CO2CH3 em 4 II 11 II II
11 11 II 11 II OH em 5 II II II II
II II II II II ch2oh em 5 II 11 II 11
II II II II II COOH em 5 II II II II SOn-NH-CO-NH !
11 II II II II co2ch3 em 5 II II 11 -O 3
II II II II II COOH em 4 II II II II
11 II II 11 II COOH em 5 11 11 II II
*9
R a X4 X5 X6 X7 R- la R2a Y- la B a Y2a
nBu N -CH= -CH= N CHgOH em 6 H - COOH
II 11 II II II COOH em 6 11 11 II 11
II II II II II COgCHg em 6 II II II 11 COOH
11 11 11 II II H II II II
II II II 11 11 OH em 5 11 II II \=Z II
II II 11 II II CHgOH em 5 II II II 11
II II II 11 II COOH em 5 II II II 11
11 II 11 11 11 COgCHg em 5 II II II II
II II II 11 II OH em 6 II II 11 II
II 11 II II 11 CHgOH em 6 II II II II
11 II 11 II II COOH em 6 II II II 11
II II 11 II II COgCHg em 6 11 11 II II NsN / \
11 11 II 11 II H II II 11
II 11 11 II 11 OH em 5 11 11 11 II
II II II II II CHgOH em 5 II II II II
11 11 II 11 11 COOH em 5 II 11 II II
rr ir II II II COgCHg em 5 II 11 II II
II II II 11 11 OH em 6 11 II II II
R a X4 X5 X6 X7 R-, la R2a Yla B a 2a
nBu N -CH= -CH= N CH2OH em 6 COOH H TC N=rN / \ Νή,ΝΗ
II II II II II II II II -ò II
II II II II II em 6 co2ch3 II II II 11
II II II II II em 6 H II II II SO„-NH-CO-NH \2 /
II II II II II COOH II II II o CIÍ3 11
II II II 11 II em 6 COOH 11 11 11 II
II II II II II em 5 ch2oh II II II II
II II II II II em 6 ch2oh II II II II
11 II II II 11 em 5 OH II • II II II
II 11 II II II em 6 OH II 11 11 If
11 II II 11 II em 5 co2ch3 11 II II II
II II 11 11 II em 6 co2ch3 II II II II
II 11 11 II II em 5 COOH II II II 3O-NH-CO-NH R C6H5 π
II II II II 11 em 6 COOH II 11 II II
II II II II II em 5 CH2°H II II II II
em 6
R a X4 X5 X6 X7 R, la R2a Y- la B a ^2a
SO2-NH-CO-NH
nBu N -CH= -CH= N ch2oh em 5 Η O - •O c«*5
II II II II II OH em 6 tt 11 II II
II II II II II OH em 5 II II II II
II II II II II co2ch3 em 6 II II 11 11
II 11 II II II co2ch3 em 5 II II II II
Além disso os produtos descritos nos exemplos que ilustram esta invenção sem contudo a limitarem, e os compostos indicados nos quadros seguintes representados pela fórmula (Ia), e os produtos seguintes constituem os produtos que se podem obter no quadro da presente invenção: os substituin tes R^, Z^, Z2, Zj, ^2bz ^lb' Bb e ^2b s^os os indicados na fórmula (Ib).
% Ζ1 Z2 Z3 Rlb R2b Ylb Bb V 2b
nBu s -CH= -CH= H Η •O COOH
II II II 11 ch2oh em 5 II II II -O II
II II II 11 COOH II II II II
em 5
II II II II ch2oh II II 11 II
em 6
II II II II co2ch3 em 6 II II II II
II II 11 II CH?OCH? II II 11 II
em 6
II II II II COOH II II II II
em 6
II II II II co2ch3 em 5 11 II 11 VI
11 II II II OH em 6 II II II II
11 II II II OH em 5 II II II II
II II II II H II II COOH
II II II II ch2oh II II II 11
em 5
11 II II II COOH II II II II
em 5
11 II II II ch2oh II II II II
em 6
11 II II II co2ch3 em 6 II II II II
II 11 II II CH?OCH^ 11 II II II
em 6
II II II II COOH II II II II
em 6
II 11 II II co2ch3 em 6 II II II II
% Ζ1 Ζ2 Ζ3 Rlb R2b Ylb Bb Y2b
nBu s -CH= -CH= CO2CH3 em 5 H - COOH
II II II II OH em 6 II II II II
II II II II OH em 5 II II II II NeN z \ Ν-ψΝΗ
II II II II ch2och3 em 6 11 II II -o
II II II II COOH em 6 II II II 11
11 II 11 II H II II II II
II 11 II II OH em 5 11 II 11 II
II II 11 II co2ch3 em 5 II II 11 II
11 II 11 11 OH em 6 11 11 II II
II 11 II II ch2oh em 5 II 11 11 II
II II II II COOH em 5 II . II 1! II
II II II II ch2oh em 6 II II 11 11 so9-nh-co-isie
II II II II co2ch3 em 6 II II II
11 II II II COOH em 6 II 11 II 11
II II II II COOH em 5 II II II 11
II II 11 11 ch2oh em 6 II II II II
II II II II ch2oh em 5 II II II II
II 11 II II OH em 6 II II II II
Rb Ζ1 Ζ2 Ζ3 Rlb R2b Ylb Bb Y2b
SO -NH-CO-NH U
nBu S -CH= -CH= OH em 5 H -
II II 11 II CO2CH3 em 6 11 II 11
II II II II co2ch3 em 5 II II II II 3O2-NH-CO-NH
II 11 II 11 COOH em 6 11 II II -O
II II II II COOH em 5 II 11 II II
II II II II ch2oh em 6 II II II II
II II II 11 ch2oh em 5 II II II II
II II II II OH em 6 II II II II
II II II II OH EM 5 II II II II
II II II II co2ch3 em 6 11 11 II II
II 11 II II C0oCH_ em 5 II II II II COOH
II -CH= s II H II II II
II II II II OH em 4 II II II \=Z 11
II 11 11 11 OH em 4 OH em 6 II II 11
II II II II COOH em 6 II II II II
II II II II co2ch3 em 6 11 II II II
II 11 II 11 CH2°H em 6 11 11 11 II
II II II II ch2och3 em 6 11 II 11 II
π II II II ch2oh em 4 II II II II
Eb Z1 Z2 Z3 Rlb R2b Ylb ®b γ 2b
nBu -CH= s -CH= H H o - N=N Ζ A Ν<φΝΗ -O
II II II II COOH II II II \=/ II
em 4
II II II II COOH II II II II
em 6
II II 11 II OH em 4 11 II 11 11
II II II II CO2CH3 em 6 II II II II
II II II II OH em 4 OH em 6 II II II
II II II II ch2oh 11 II II 11
em 6
II II II II CH9OCHq 11 11 II II
em 6
II II II II ch2oh II 11 II II
em 4
II II II II Η II II II COOH
11 II II II OH em 4 II II II II
II II II 11 OH em 4 OH em 6 II II II
II 11 11 II COOH H II II II
em 6
II II II II CO2CH3 em 6 11 II II II
II II 11 II ch2oh em 6 II II II II
II II II II CH?OCH? II II II II
em 6
II II II 11 ch2oh 11 11 11 11
II II II II em 4 COOH em 6 SO-„NH-CO-NH & 3
*b Z1 Z2 Z3 Rlb R2b Ylb Bb Y2b
nBu -CH= S -CH= COOH H O 3O.-NH-CO-NH \2 >
em 4
11 11 11 II ch2oh II 11 II II
em 6
VI II II II ch2oh II II II II
em 4
II 11 11 11 OH em 6 11 11 II II
II II II 11 OH em 4 II II II II
II II II VI co2ch3 II II II II
em 6
II II II 11 co2ch3 11 11 11 11
II II II II em 4 COOH em 6 II II II SO„-NH-CO-NH k 4
II 11 II II COOH II II II \=/ ..
em 4
II II II II ch2oh II II II II
em 6
11 II 11 II CH2°H II II II II
em 4
VI II II II 0Η em 6 II 11 11 II
II II II II OH em 4 II 11 II 11
II 11 11 II co2ch3 11 II II II
• em 6
II 11 II II CO2 CH3 em 4 II II VI II N—N / \ N^NH
nBu -CH= -CH= s H H II II -ò
II II II II COOH II II II II
em 4
% Ζ1 Z2 Z3 Rlb R„, 2b γ xlb Bb Y2b
nBu -CH= -CH= s COgCHg em 5 H O - NsrN / \ N^S/NH -O
II II II II CHgOH II IV II II
em 5
II II II II CHgOCHg II II II II
em 5
II II II II CHg OH II II II II
em 4
II II 11 II COgCHg em 4 II 11 lf II
II II II II OH em 4 II II II II
II π II II OH em 5 II II II II
II 11 II II H II II 11 COOH
II II II II OH em 4 11 11 11 II
II II II II OH em 5 II II II II
II II II II COOH II II II II
em 5
II II II II COgCHg em 5 II II II II
II II II 11 CHgOH II II 11 II
em 5
11 -CH= s -CH= CHgOCHg II II II II
em 5
II II II II CHgOH II 11 11 II
em 4
II II II II COOH II II II II
em 4
II II II II COgCHg em 4 11 11 II II COOH
11 II II II H II II II b
II II II II OH em 4 II II II II
% Z1 Z2 Z3 Rlb Ro, 2b Ylb Bb Y2b
nBu -CH= S -CH= COOH em 5 H LA - COOH -b
II II II II CO2CH3 em 5 II II 11 II
II II II II ch2oh em 5 II 11 II II
II II II II ch2och3 em 5 II II II 11
If II II II ch2oh em 4 II II II II
II II II II COOH em 4 II 11 II II
II 11 11 II CO2CH3 em 4 II II 11 II
11 II 11 11 OH em 5 11 11 II II
II II II II ch2oh em 5 OH II II II
II II II 11 COOH em 5 11 II II II
11 11 II II CO2CH3 em 5 II II II II S0o-NH-C0-NH u
II II 11 II COOH em 4 II II II
II II II II COOH em 5 II II II \=z II
II II 11 II ch2oh em 4 II II II II
II II II II ch2oh em 5 II II II II
II II II II OH em 4 II II II II
II II II II OH em 5 II II II II
II 11 II II CO2 CH3 em 4 II II II II
Rb Z Z2 Z3 Rlb R2b Ylb Bb Y2b
nBu -CH= s -CH= CO2CH3 em 5 OH & - SO--NH-CO-NH -b-3
II II II II COOH em 4 II II II SO -NH-CO-NH
II II II II COOH em 5 II II II K ca
II II II II ch2oh em 4 II II II II
II II II II ch2oh em 5 II II II II
II II II II OH em 4 II II II II
II II II II OH em 5 II II II II
II II II II co2ch3 em 4 II II II II
II II II II C°2CH3 em 5 II II II II
Nos quadros atrás indicados, os compostos podem suportar para Y2a ou Y2k um anel fenilo substituído com um outro grupo de fórmula - (CH2^m-SO2’X'T14 CU3OS exemPl°s são dados adiante em lista não exaustiva e constituem igualmente compostos que se podem obter no quadro da presente invenção.
Além disso, entre os produtos de fórmula (I) representados pela fórmula (I ), as fórmulas (I) e (I ) c c tais como atrãs definidas, podem referir-se, mais precisamente, os compostos seguintes, que constituem os compostos preferidos desta invenção, representados pela fórmula (1'^):
em que C representa um radical formilo, ciano, carboxi livre, na forma de sal ou esterifiçado, tetrazol, eventualmente, substituí do ou na forma de sal e os radicais SO„-X,-R, , tal como atrás b 14b' definidos e, nomeadamente:
e em que a porção do ciclo B contendo 4 a 5 lados, iguais ou diferentes, escolhidos entre um ãtomo de enxofre,
- um ãtomo de azoto, eventualmente, substituído por um radical formilo ou carboxi, na forma de sal ou esterifiçado,
- radical oxo >=0 radical metino >CH eventualmente substituído, radical metileno >CH2 eventualinente substituído com um ou dois radicais, iguais ou diferentes, sendo os possíveis subs tituintes dos radicais metino e metileno escolhidos entre os radicais:
alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, eventualmente substituídos tal como, nomeadamente, no radical hi droxi-metilo, carboxi livre, na forma de sal ou esterifiçado,
X
VF*»·
arilo, tal como, fenilo, piridilo, pirimidilo, aralquilo, tal como, benzilo, piridilmetilo, amino e carbamoilo eventualmente substituído com um ou dois radicais alquilo ou um radical acilo.
Podem ainda e, de maneira não exaustiva, referir-se os radicais seguintes que contêm: a) um átomo de enxofre e 4 a 5 anéis tais como:
b)
tais como:
dois átomos de enxofre e 4 a 5 anéis
rr
rr s_ .c.
c) um ãtomo de enxofre e um ãtomo de azoto e 4 a 5 anéis tais como:
d) dois átomos de enxofre e um atomo de azoto e 4 aneis, tais como:
Nas fórmulas anteriores, CL , C„ e C-. são ± z o escolhidos entre os valores -Cí^OH, CC^H, CO^H, alquilo (C^-C^) e arilo, principalmente, fenilo, é escolhido entre ãtomos de hidrogénio, radicais alquilo (C^-C^) e arilo, nomeadamente fenilo, é escolhido entre átomos de hidrogénio e radicais formilo e CO2C3 no qual possui as significações anteriores.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem, contudo, a limitar.
EXEMPLO 1: 2-butil-l-((4-cianofenil)metil) lH-benzimidazol-6-car boxilato de metilo e seus homólogos 5-carboxilato de metilo
FASE A: 2-butil-lH-benzimidazol-5-carboxilato de metilo
A uma solução de 5 g de 3,4-diaminoben3 zoato de metilo em 60 cm de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 5,47 g de cloridrato de pentanimidoato de etilo (preparado segundo J.A.C.S. 64, 1827 (1942)), agitou-se a mistura durante 3 horas e 30 a 909C. Evaporou-se o tetra-hidrofurano, adicionaram3
-se 50 cm de uma solução saturada de bicarbonato de sodio e extraíu-se com cloreto de metileno. Lavou-se com água, secou-se e evaporou-se a seco sob pressão reduzida. Recolheram-se 9 g do produto que cristalizou em éter isopropílico. Obtiveram-se 6,65
g do produto pretendido. P.F. = 114SC.
Análise para ci3Hi6N2°2 = 232 /27
C H N
%_calculados 67,22 6,94 12,06
% encontrados Espectro I.V.: CHCl^ 67,3 6,8 -1 11,3
=C-NH 3456 cm
>= 0 1712 -1 cm -1
CH3 de COOCH3 Aromáticos 1438 cm -1
+ 1588 - 1576 - 1546 cm
sistema conjugado
FASE B: 2-butil-l-((4-cianofenil)metil)-lH-benzimidazol-6-carbo xilato de metilo (produto A) e seu isômero 5-carboxilato de metilo (produto B)
A uma solução de 4,64 g do produto obti3 do na fase A anterior, em 46 cm de dimetil-formamida, adicionaram-se 960 mg de hidreto de sódio numa dispersão a 50% em óleo. Agitou-se a solução durante 1 hora e 30 minutos, ã temperatura ambiente e adicionaram-se 4,4 g de 4-bromometil-benzonitrilo.
Agitou-se a mistura durante 30 minutos e, depois, adicionaram-se 3 lentamente, 100 cm de agua, agitou-se durante 30 minutos, secou -se, lavou-se com ãgua e secou-se a 100QC sob pressão reduzida. Obtiveram-se 5,4 g de produto bruto. P.F. = 140QC.
Isolamento do produto A:
Dissolveram-se 7,4 g do produto anterior 3 em 400 cm de acetato de etilo ao refluxo, filtrou-se a solução
a quente e concentrou-se ate um volume total de 100 cm . Agitou -se a mistura durante 1 hora ã temperatura ambiente. Obtiveram-se, depois de secagem, 3,4 g de produto pretendido.
P.F. = 200-205QC.
Isolamento do produto B;
Evaporaram-se, a seco, os licores-mãe do produto A e cristalizou-se o resíduo em éter isopropílico e recolheram-se 3,35 g do produto pretendido.
P.F. = 120QC.
Controlo:
Análise para C21H21N3°2 ~ % calculado 347,4 N 12,10
C 72,06 H 6,09
% Encontrado, Isomero A 72,7 5,9 12,1
% Encontrado, Isomero B 72,4 5,8 12,0
Espectro de RMN : (CDC13, 400 MHz)
Isomero A Isomero B
çh3-(ch2)3- 13,7 13,7
ch3-çh2-(ch2)2- 22,5 22,5
CH3-CH2-CH2- 27,4 27,3
CH3-(CH2)2-CH2- 29,4 29,4
>n-çh2-c6h4 46,5 46,6
C = N 188,1 118,1
>N-CC 134,8 138,2
=N-C^ 146,2 142,3
COOCH3 52,1 52,0
aromáticos 111,1 ã 140,8 (10H) 108,7 ã
(10H)
EXEMPLO 2: ácido 2-butil-l-((4-carboxifenil)-metii)-lH-benzimidazol-6-carboxílico
Agitou-se, durante 19 horas, ao refluxo uma solução de 500 mg do produto A obtido no Exemplo 1, em 2,5 cu? de uma solução constituída, em partes iguais, por ácido sul fúrico, ãcido acético e água. Arrefeceu-se a mistura, adicionaram-se 30 g de gelo e alcalinisou-se com hidróxido de sódio.
Ajustou-se, em seguida, o pH a 6 com ácido acético, agitou-se du rante 15 minutos à temperatura ambiente, secou-se, lavou-se com água e secou-se a 90QC, sob pressão reduzida. Obtiveram-se 480 mg do produto. P.F. = 290QC.
Purificação: Dissolveram-se 556 mg do produto atrás obtido em 30 3 cmq de metanol ao refluxo, concentrou-se a 10 cm , adicionaram3
-se 2 cm de água e depois de se iniciar a cristalização adicio3 naram-se 20 cm de agua. Depois de 3 horas, secou-se, lavou-se 3 3 ·* vezes com 5 cm de uma mistura de metanol-água (1:1). Obtiveram-se 450 mg do produto. P.F. = 290QC.
Dissolveram-se estas 490 mg de produto . 3 em 40 cm de isopropanol ao refluxo, e concentraram-se a 15 cm . Manteve-se a mistura durante 16 horas ã temperatura ambiente, se cou-se e obtiveram-se 430 mg do produto pretendido. P.F. = 2902C
Análise para C20H20N2°4 = 352,38
C H N
% calculado 68,17 5,72 7,95
% encontrado 68,4 5,8 8,0
Espectro IV : Nujol -1
C = 0 1725 cm ~
Espectro de RMN : DMSO, 400 MHz
ch3 0,86 (t)
2 CHg centrais 1,35 (m) e 1,71 (m)
outro CHg da cadeia 2,87 (m)
N-CH2- 5,70 (s)
aromáticos 7,16 (d) e 7,91 (d) 4H
Outros aromáticos 7,67 (d) , 7,82 (d) , 8,05 (s)
H móvel do di-ãcido 12,88 (m) 2H.
EXEMPLO 3: ãcido 2-butil-l-((4-carboxifenil)-metil)-lH-benzimi dazol-5-carboxílico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 2, partindo de 500 mg do produto B obtido no Exemplo 1. Obtiveram-se 390 mg do produto bruto. P.F. = 200QC.
Dissolveu-se o produto bruto em 10 cm 3 de etanol a 60°C, adicionaram-se 10 cm de agua e deixou-se repousar a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Secou89
-se e recolheram-se 260 mg do produto que se dissolveu em 150 3 cm de acetato de etilo ao refluxo, concentraram-se ate um volu 3 me de 30 cm , deixou-se repousar durante 16 horas a temperatura ambiente e secou-se. Obtiveram-se 220 mg do produto pretendido P.F. - 225°C.
Análise para C2oH2ON2°4 = 352'38
CHN % calculado % encontrado Espectro IV : Nujol C = 0
68,17 5,72 7,95
68,2 5,7 7,9
1717 e 1685 cm1
EXEMPLO 4: 4-((2-butil-lH-benzimidazol-l-il)-metil) benzonitrilo Repetiu-se o procedimento da fase B do
Exemplo 1, partindo de 3,5 g de 2-butil-lH-benzimidazol (preparado segundo POOL et Al. Am. Soc. 59, 178 (1937) e 4,3 g de 4-bromometil-benzonitrilo. Obtiveram-se 6,8 g do produto pretendido (P.F. = 130QC) que se dissolveu em cloreto de metileno, tratou-se com carbono activado, filtrou-se e evaporou-se a seco, recolhendo-se 6 g do produto. (P.F. = 130QC) que se recristalizou em éter isopropílico. Obtiveram-se 4,7 g do produto pretendido (P.F. = 148QC) tendo-se obtido a amostra analítica por recristalização, duas vezes sucessivas, de 1,2 g do produto anterior em éter etílico para recolher 700 mg de produto purificado P.F. = 150°C.
Análise para C^gH^gN^ = 289,381
C H % calculado 78,86 6,62 % encontrado 79,0 6,6
N
14,52
14,6
EXEMPLO 5: acido 4-((2-butil-lH-benzimidazol-l-il) metil) benzóico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 2, partindo de 1 g do produto obtido no Exemplo 4. Obteve-se 1 g 3 do produto pretendido que se recristalizou em 10 cm de acetato de etilo. Obtiveram-se 900 mg do produto pretendido. P.F. = 235e
c.
Obteve-se a amostra analítica por duas recristalizações sucessivas em isopropanol, e recolheram-se, assim, 500 mg de produto puro P.F. = 235QC.
Análise para C^gH2QN2O2 = 308,88 C H N
% calculado 73,99 6,54 9,08
% encontrado 74,0 6,6 9,3
Espectro IV : (Nujol)
Absorção complexo região OH/NH
>= 0 1690 cm
Aromáticos 1610 cm 1
+ 1579 cm-1
Heteroátomo 1508 cm 1
EXEMPLO 6: 4- ((2-butil- -lH-benzimidazol-l-il) metil) N
dol-4-il) benzamida
A uma solução de 180 g do produto obti3 do no Exemplo 5 em 4 cm de cloreto de metileno, adicionaram-se 192 mg de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodi -imida. Agitou-se a mistura, durante 10 minutos, à temperatura ambiente e adicionaram-se 53 mg de 4-amino-indol. Agitou-se a mistura durante 18 horas, extraíu-se com cloreto de metileno, 2 vezes 25 cm , lavou-se com água, secou-se e evaporou-se a seco sob pressão reduzida. Obtiveram-se 230 mg de resíduo ao qual se fez a cromatografia sobre sílica (eluente:cloreto de metileno/ne tanol (95:5)). Obtiveram-se 115 mg do produto pretendido (P.F.
= 196QC). Depois de recristalização em acetato de etilo recolhe ram-se 87 mg do produto pretendido P.F. = 196ec.
Análise para C27H2gN4O = 422,51
C H N
% calculado 76,76 6,20 13,26
% encontrado 77,2 6,2 13,3
Espectro IV : (Nujol)
-1
C = 0 1640 cm 1
Aromático 1611 cm1
heteroátomo 1575 cm1
amida II
EXEMPLO 7: 2-butil-l-((4-cianofenil) metil) lH-benzimidazol-4-carboxilato de metilo
FASE A: 2-butil-lH-benzimidazol-4-carboxilato de metilo.
Repetiu-se o procedimento da fase A do
Exemplo 1, partindo de 2,5 g de 2,3-diaminobenzoato de metilo (preparado segundo J. Chem. Soc. 117 (1920) p. 775 e CAN. J. Chem. 55 (1977 pãgs 1653-1657) utilizando 2,73 g de cloridrato de pentanimidoato de etilo (preparado segundo J.A.C.S. 64, 1827 (1942)). Obtiveram-se 3,05 g do produto pretendido, cristalizou -se a partir da essência G. (P.F. - 85QC). Obteve-se a amostra analítica por duas recristalizações sucessivas de 280 mg do pro duto em éter isopropílico, e recolheram-se 100 mg do produto P. F. = 97°C.
Análise para ^13^15^202 % calculado % encontrado Espectro IV : (CHCl^) =C-NH
3>= 0 complexo
Sistema conjugado + aromático = 232,29
c H N
67,22 6,94 12,06
67,1 7,0 12,0
3448 -1 cm
1728 -1 cm
1699 -1 cm
1626 -1 cm
1606 -1 cm
1522 -1 cm
1495 -1 cm
FASE B; 2-butil-l-((4-cianofenil) metil) lH-benzimidazol-4-carboxilato de metilo
Repetiu-se o procedimento da fase B do Exemplo 1, partindo de 1,86 g do produto obtido na fase A anterior, utilizando 1,88 g de 4-brometil-benzonitrilo. Obtiveram-se 3,5 g do produto ao qual se fez a cromatografia sobre sílica (eluente:acetato de etilo/ciclohexano (6:4)). Obtiveram-se 2,05 g do produto pretendido recristalizado a partir de éter
etílico. P.F. = 113°C.
Espectro de RMN : (CDCl,, 250 MHz)
çh3-<ch2)2 0,92 ppm (t)
CH2 centrais 1,43 - 1,82 ppm
-ÇH2-ch2 2,92 ppm (t)
CO2CH3 4,04 ppm (s)
N-CHo-CcHc —2 6 5 5,44 ppm
benzonitrilo 7,09 - 7,61 ppm
H5 7,95 ppm (dd)
h6, h? - 7,27 ppm (m).
(m) (d)
EXEMPLO 8: ácido 2-butil-l-((4-carboxifenil) metil)-lH-benzimi dazol-4-carboxílico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 2, partindo de 1 g do produto obtido no Exemplo 7. Obteve-se 1 g do produto pretendido P.F. = 2502C.
Obteve-se uma amostra analítica depois
de 2 recristalizações sucessivas numa mistura de
tileno/metanol recolhendo-se 345 mg do produto P
Análise para C20H20N2°4 = 352 ,39
C H
% calculado 68 ,17 5,72
% encontrado 68 ,3 5,8
Espectro de RMN : (DMSO, 250 MHz)
ch3-(ch2) 0,87 ppm (t)
ch3-(ch2)2- 1,37 - i, 71 ppm (m)
=C-ÇH2 2,93 ppm (t)
n-çh2-c6h5 5,71 ppm (s)
“C6H4CO 7,21 - 7, 91 ppm (dl)
H6 7,36 ppm (t)
h5, h? 7,80 ppm (dd) •
N
7,95
8,1
EXEMPLO 9: 4-((2-butil-lH-naft(2,3-d)-imidazol-l-il) metil) benzonitrilo
FASE A: 2-butil-lH-naft(2,3-d) imidazol
Repetiu-se o procedimento da fase A do
Exemplo 1, partindo de 2,7 g de 2,3-diaminonaftaleno e utilizan do 3,4 g de cloridrato de pentanimidoato de etilo (preparado se gundo J.A.C.S. 64, 1827 (1942)) e dicloroetano como solvente.
Obtiveram-se 4,5 g de produto bruto que se dissolveu em 100 cm de acetato de etilo ao refluxo, concentrou-se até um volume de 3 cm , deixou-se em repouso durante 16 horas, secou-se e obtiveram-se 2,37 g do produto pretendido. P.F. = 188QC.
Obteve-se uma amostra analítica por recristalizações sucessivas de 500 mg do produto atrás obtido, em acetato de etilo e depois isopropanol. Recolheram-se 280 mg do produto pretendido. P.F. = 190QC.
Análise para ci5 HigN2 = 224,29
C H N
% calculado 80 ,32 7,19 12,49
% encontrado 80 ,1 7,2 12,4
Espectro de RMN : (DMSO, 250 MHz)
çh3-(ch2) 0,94 ppm (t)
CH--(CH2)-(CH,)- 1,41 - 1, 83 (m)
5c-çh2- 2,91 (t)
aromáticos 7,35 (m) 2H - 7,97 (m) 4H
IH móvel 12,29 (sl)
FASE B; 4-((2-butil-lH-naft(2,3-d) imidazol-l-il) metil)benzoni trilo
Repetiu-se o procedimento da fase B do Exemplo 1, partindo de 449 mg do produto obtido na fase A anterior, utilizando 392 mg de 4-bromometil-benzonitrilo. Obtiveram -se 460 mg do produto pretendido P.F. = 138QC, depois de recris talização em éter etílico.
EXEMPLO 10: ácido 4-((2-butil-lH-naft(2,3-d) imidazol-l-il) me til) benzóico
Fez-se o refluxo, durante 21 horas, de uma suspensão de 420 mg do composto obtido no Exemplo 9 com 4 3 3 cm de etanol e 7,5 cm de hidroxido de sodio 2N. Arrefeceu-se . , . 3 a mistura, adicionaram-se 5 cm de gelo e neutralizou-se a pH 7
- * 3 com 7,5 cm de ácido clorídrico 2N, adicionaram-se 30 cm de me
tanol, aqueceu-se ao refluxo e concentrou-se a 20 cm . Depois de secagem, obtiveram-se 420 mg do produto pretendido.
Recristalizaram-se as 420 mg do produto
anterior, sucessivamente, em isopropanol e, depois, em acetato
de etilo, e recolheram-se 260 mg de produto . P.F. = 220QC.
Análise para C23H22N2°2 = 358,44 C H N
% calculado 77,07 6,19 7,82
% encontrado 76,8 6,0 7,6
Espectro de RMN : (DMSO, 400 MHz)
çh3-ch2 0,87 ppm (t)
ch3-çh2-çh2 1,38 e 1,76 ppm (m)
CH2-C«S 2,89 ppm (t)
n-çh2-c6h5 5,68 ppm (s)
c-c6h4-c< 7,22 e 7,89 ppm (d)
aromáticos 7,36 (m) 2H - 7,89 (m)
IH - 8,14 (s) IH
H móvel 12,96 (s)
EXEMPLO 11: 4-((2-butil-3H-imidazol(4,5-d) pirimidin-3-il) metil) benzonitrilo (produto A) e 4-((2-butil-3H-imi dazol (5,6-d) pirimidina-3-il) metil) benzonitrilo (produto B)
FASE A: 2-butil-3H-imidazo (4,5-d) pirimidina
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 1, partindo de 5 g de 4,5-diaminopirimidina, utilizando 10 g de cloridrato de pentanimidoato de etilo (J.A.C.S. 64, 1827 (1942)) e utilizando dimetilformamida como solvente. Obtiveram-se 2,1 g do produto pretendido, cristalizado a partir de acetato de etilo. P.F. = 166QC. Recristalizou-se o produto anterior em acetato de etilo e obtiveram-se 1,8 g do produto pretendido P.F. = 168QC. Obtiveram-se 200 mg de amostra analítica por uma recristalização suplementar em acetato de etilo, de 300 mg do produto anterior. P.F. = 168QC.
Análise para C^H-^N^ = 176,22
% calculado % encontrado Espectro de RMN ch3CH3-ÇH2-CH2 ÇH2-cC aromáticos H móvel
61,34 6,86 31,8
61,3 6,9 31,9 (CDClg, 250 MHz)
1,01 ppm (t)
1,53 e 1,99 (m)
3,12 (t)
8,99 e 9,13 (s)
13,45 (sl)
FASE B: 4-((2-butil-3H-imidazo (4,5-d) pirimidin-3-il) metil) benzonitrilo (Produto A) e 4-((2-butil-3H-imidazo-(5,_6 -d) pirimidin-3-il) metil) benzonitrilo (Produto B).
Repetiu-se o procedimento da fase B do
Exemplo 1, partindo de 352 mg do composto obtido na fase A ante rior e utilizando 431 mg de 4-bromometil-benzonitrilo. Obtiveram-se 630 mg de produto bruto ao qual se fez a cromatografia sobre sílica, (eluente:cloreto de metileno/metanol (9:1)). Reco lheram-se 130 mg do produto A, cristalizado a partir de éter etílico (P.F. = 112°C) e 35 mg do produto B (P.F. = 85°C) , crií3 talizado a partir de uma mistura de metil-etil-cetona/éter. Produto A:
Análise para Ο^Η^Ν,- = 291,35
C Η N
% calculado 70,08 5,88
% encontrado 70,0 5,8
Espectro de RMN : (CDClg, 300 MHz ppm)
ch3- 0,93 (t)
CHg-CHg-Çí^ 1,42 e 1,82 (m)
2,80 (m)
N-CHO- 5,52 (s)
—z
aromáticos 7,27 - 7,65 (d,l)
heterociclo 8,94 e 9,08 (s) .
Produto B:
Espectro de RMN : (CDClg, 300 MHz ppm)
ch3- 0,94 (t)
ch3-çh2-çh2 1,44 e 1,88 (m)
/2 C-ÇH2- 2,90 (m)
-N-CH2aromãticos heterociclo
5,49 (s)
7,18 - 7,68 (d,l) 8,60 e 9,09 (s) .
EXEMPLO 12: ácido 4-((2-butil-3H-imidazo(4,5-d) pirimidin-3-il) benzóico
Agitou-se, durante 2 horas, ao refluxo, 3
400 mg do produto A obtido como no Exemplo 1, com 8 cm de eta- 3 , . . .
nol a 10% em agua e 1 cm de hidroxido de sodio. Adicionaram-se cm de ãgua, neutralizou-se a um pH de 5-6 com ãcido acético, extraíu-se com cloreto de metileno, lavou-se, secou-se e evaporou-se a seco sob pressão reduzida. Obtiveram-se 280 mg do produto pretendido, cristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo/éter (P.F. = 165QC).
o produto obtido atrãs,
Recristalizou-se, duas vezes sucessivas em metil-etil-cetona. Obtiveram-se 185
mg do composto pretendido P.F. = 173°C.
Anãlise para ci7HigN4°2 = 310 ,35 C H
% calculado 65 ,79 5,8
% encontrado 65 ,8 5,9
Espectro de RMN : (DMSO, 250 MHz ppm)
ch3- 0,84 (t)
ch3-çh2-çh2 1,34 e 1,68 (m)
- c^2“ 2,86 (t)
n-çh2- 5,62 (s)
heterociclo 8,90 e 9,09 (sl)
aromáticos 7,28 e 7,92 (d,l)
H móvel 12,88 (m) .
N
18,05
18,0
EXEMPLO 13: ãcido 4-((2-butil-3H-imidazo(5,6-d)pirimidin-3-il) metil) benzóico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 12 partindo do produto B obtido no Exemplo 11, e obteve-se o composto pretendido. P.F. = 180QC.
EXEMPLO 14: 4-((2-butil-5,6-dimetil-lH-benzimidazol-l-il) metil) -benzonitrilo
FASE A: 2-butil-5,6-dimetil-lH-benzimidazol
Repetiu-se o procedimento da fase A do
Exemplo 1, partindo de 2,04 g de 4,5-dimetil-l,2-fenileno-diami na e utilizando 3,73 g de cloridrato de pentanimidoato de etilo (J.A.C.S. 64, 1827 (1942)). Obtiveram-se 3,48 g do produto bruto ao qual se fez cromatografia sobre sílica, (eluente:cloreto de metileno/metanol (9/1)) e obtiveram-se 2,27 g do composto pretendido P.F. = 110QC.
Preparou-se uma amostra analítica por
recristalização de 120 mg do produto anterior em . éter isopropí
lico. Recolheram-se 88 mg do produto pretendido. P.F. = 110QC.
Análise para ci7HigN4° 2 = 310,35
C H N
% calculado 65,79 5,85 18,05
% encontrado 65,8 5,9 18,0
espectro I.V. : (CHCl^ )
O =C-NH 3470 cm 1
C=N 1634 cm
aromático 1585 cm 1 1538 cm-1
FASE B: 4-((2-butil-5,6-dimetil-lH-benzimidazol-l-il) metil) benzonitrilo
Repetiu-se o procedimento da fase B do
Exemplo 1, partindo de 2,02 g do produto obtido na fase A anterior e utilizando 2,21 g de 4-bromometil benzonitrilo. Obtiveram-se 2,88 g do composto pretendido cristalizado a partir de éter. P.F. = 1592C.
Preparou-se uma amostra analítica por recristalização de 476 mg do produto em isopropanol e, depois, em acetato de etilo, e recolheram-se 132 mg do produto pretendi, do. P.F. = 160QC.
Análise para C2iH23N3 = 317,43
C H
79,46 7,30
79,7 7,5 % calculado % encontrado
N
13,24
13,1
.·-*»»**
Espectro de RMN : (CDC13, 250 MHz ppm)
CH3- 0,90 (t)
CH3-CH3-ÇH2 1,40 -1,78 (m)
5c-CH2- 2,75 (m) .
ÇH3-C6H3 2,31 - 2,36 (s)
n-Çh2-c6h4 5,34 (s)
2H 6,87 - 7,63 (s)
EXEMPLO 15: ácido 4-((2-butil-5,6-dimetil-lH-benzimidazol-l-il) metil) benzóico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 12, partindo de 395,7 mg do produto obtido como no Exemplo 14. Obti, veram-se 367 mg do produto pretendido. P.F. = 220QC. Obteve-se a amostra analítica recristalizando, duas vezes, em isopropanol o produto anterior. Recolheram-se 198 mg de produto puro. P.F. 254QC.
Análise para ^21Η24Ν2θ2 = 336,44 C H N
% calculado 74,97 7,19 8,33
% encontrado 74,8 7,3 8,3
Espectro de RMN : (DMSO, 250 MHz ppm)
ch3- 0,89 (t)
CH3-CH2-CH2 1,33 e 1,66 (m)
^c-çh2- 2,75 (t)
ch3-cc 2,26 e 2,29 (s)
N—CH„—C,H. -2 b 4 5,51 (sl)
aromáticos 7,17 - 7,85 (d)
outros aromáticos 7,11 - 7,36 (s)
EXEMPLO 16: lH-benzimidazol-metil-benzonitrilo
Repetiu-se o procedimento da fase B do
Exemplo 1, partindo de 951 mg de benzimidazol e utilizando 1,97 g de 4-bromometil-benzonitrilo em dimetilformamida. Obtiveram-se 2,48 g de produto bruto ao qual se fez a cromatografia sobre sílica (eluente:cloreto de metileno/metanol (95/5)), obtendo-se 1,34 g do produto pretendido, P.E. = 94QC, depois de re99
cristalização com éter.
Preparou-se uma amostra analítica por duas recristalizações sucessivas de 422 mg do produto obtido an terior, em éter e, depois, em éter isopropílico. Recolheram-se 167 mg de produto puro. P.F. = 90^0.
Anãlise para = 233,28
C H N
% calculado 77 ,23 4,75 18,02
% encontrado 77 ,5 4,6 17,9
Espectro de RMN : (DMSO , 250 MHz ppm)
N-CH=N 8,45 (s)
aromáticos 7,21 (m) 2H
(benzimidazol) 7,46 (m) ÍH
7,69 (m) ÍH
outros aromáticos 7,45 (d)
7,83 (d)
n-çh2-c6h4 5,64
EXEMPLO 17: ãcido 4-(( lH-ben izim: ídazol-l-il) metil)-benzóico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 12 partindo de 921 mg do composto obtido no Exemplo 16. Obtiveram-se 888 mg do produto pretendido. P.F. 260QC.
Preparou-se uma amostra analítica por recristalização, duas vezes, do produto anterior, em isopropa-
nol e, depois, em acetato de etilo. Recolheram-se 390 :
duto puro, P.F. 260QC.
Anãlise para C^-H N 0 12N2U2 = 252 ,28
C Η N
% calculado 71 ,42 4,79 11,11
% encontrado 71 ,2 4,7 11,1
Espectro de RMN : (DMSO, ppm)
n-çh2-c6h4 5,62 (s)
N-CH- 8,46
aromãticos 7,22 (m) 2H
7,50 (m) ÍH
7,70 (m) ÍH
outros aromáticos 7,39 (d)
100
H móvel
7,93 (d) 13,02
EXEMPLO 18: 4-((2-butil-lH-imidazo(4,5-c) piridin-l-il) metil) benzonitrilo (Produto A) e 4-((2-butil-lH-imidazo(3,4-c) piridin-l-il) metil) benzonitrilo (Produto B)
FASE A: 2-butil-lH-imidazo(4,5-c) piridina
Aqueceu-se a 170QC, durante 18 horas, uma mistura de 3 g de 3,4-diaminopiridina e 8,28 g de ácido valérico. Fez-se a cromatografia do meio de reacção sobre sílica (eluente:acetato de etilo/metanol (8/2)).
Obtiveram-se 4,8 g do produto pretendido utilizado, sem purificação posterior, na fase seguinte.
FASE B: 4-((2-butil-lH-imidazo(4,5-c) piridin-l-il) metil) ben zonitrilo (Produto A) e 4-((2-butil-lH-imidazo(3,4-c) piridin-l-il) metil) benzonitrilo (Produto B)
Repetiu-se o procedimento da fase B do
Exemplo 1, partindo de 4,09 g do produto obtido na fase A anterior, utilizando 4,58 g de 4-bromometil-benzonitrilo. Obtiveram -se 8,5 g de produto bruto ao qual se fez a cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/metanol (9/1)). Obtiveram -se 290 mg do produto B (cristalizado a partir de éter) P.F. = 130QC e 380 mg de produto A (cristalizado a partir de éter) P. F. = 164QC.
Análise: Produto A Produto B
RMN CDC13 250 MHz ch3ch3-çh2-çh2 ^c-çh2n-çh2-c6h4 heteroátomo :
0,93 (t)
1,44 - 1 ,84 (m)
2,82 (m)
5,41 (s)
9,08 (s)
8,38 (d, 3=6)
7,10 (d) mascarado
7,13-7,64 (d,l,j=8)
0,94 (t)
1,43 e 1,85 (m)
2,85 (m)
5,48 (s)
7,68 (d,l,J=6)
8,45 (d,j=6)
aromáticos
7,16-7,65 (d,l)
101
EXEMPLO 19:
_ ácido 4-((2-butil-lH-imidazo(4,5-c) piridin-l-il) metil) benzóico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 12, partindo de 320 mg do produto k, obtido no Exemplo 18, e obtive ram-se 320 mg de produto bruto P.F. - 210QC, recristalizou-se o produto em isopropanol a 40% em água, obtendo-se 250 mg do produto pretendido P.F. = 246QC. Recristalizou-se este produto, de novo, em 10 cm de isopropanol, recolheram-se 180 mg do produto pretendido P.F. = 2462C.
Análise para CggHggNgC^ = 309,37
H
N
% calculado 69 ,88 6,19 13,58
% encontrado 70 ,0 6,2 13,6
Espectro de RMN : (DMSO, 250 MHz ppm)
ch3- 0,85 (t)
CH3-ÇH2-CH2 1,35 - 1, ,71 (m)
-ch2-c C 2,85 (t)
>N-CHO-C£-Hyl —2 6 4 5,64 (s)
heterociclo 8,90 (s) 8,29 (d) 7,56 (d)
aromático 7,20 e 7, ,92 (d)
EXEMPLO 20: ácido 4-((2-butil-3H-imidazo(4,5-c) piridin-3-il) metil) benzóico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 12 partindo do produto B obtido no Exemplo 18. Obtiveram-se 170 mg de produto (P.F. = 200QC), depois de recristalização em isopropanol a 216°C.
Análise para CggHggNgO2 = 309,37
CHN
% calculado 69,88 6,19 13,58
% encontrado 70,1 6,2 13,5
Espectro de RMN : (DMSO, 250 MHz ppm)
CH3- 0,85 (t)
ch3-çh2-çh2 1,35 - 1 ,71 (m)
-CHO-C^ 2,87 (t)
—z
35 N-CH„-CcH. —2 6 4 5,69 (s)
heterociclo 7,60 (d) 8,30 (d) 8,80 (s)
102
aromatico H móvel
EXEMPLO 21:
Ί,22 (d) - 7,91 (d) 12,95
4-((2-butenil) lH-benzimidazol-l-il) metil) benzonitrilo
FASE A: 4-((2-(1-bromobutil) IH-benzimidazol-l-il) metil) benzo nitrilo
Agitou-se, durante 2 horas a 60QC, sob radiação de uma lâmpada de 60 watts, uma suspensão constituída 3 por 1,16 g do produto obtido no Exemplo 4, com 36 cm de tetracloreto de carbono, 712 g de N-bromosuccinimida e alguns cristais de peróxido de benzilo. Arrefeceu-se a mistura, extraíu-se com cloreto de metileno, lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, depois, com ãgua, secou-se e evaporou-se a seco sob pressão reduzida. Obtiveram-se 2,1 g de resíduo ao qual se fez a cromatografia sobre sílica (eluente:acetato de etilo/ciclo-hexano (1/1)). Obtiveram-se 600 mg do produto pretendido P.F. = 132QC. Preparou-se uma amostra analítica por re- . 3 cristalizaçao de 100 mg do produto atras obtido, em 20 cm de éter. Obtiveram-se 58 mg do produto pretendido P.F. = 135QC. Espectro de RMN : (CDC13, 250 MHz)
ch3- 0,91 (t)
çh2-ch3 1,49 (m)
ch2-ch2-ch3 2,50 (m)
CHO-CH-C= 2 1 4,95 (d,d,j=7 e 7,5)
1 X
N-CH2 5,56 (AB) J = 17,5)
aromáticos 7,19 (d,m)
7,63 (d,m)
7,85 (d,d)
outros aromáticos 7,10 a 7,37 (m)
Análise para C^gH^gBrN^ = 368,27 Br % calculado 21,7 % encontrado 21,4
103
A uma solução de 1,10 g do produto obti 3 do na fase A, em 5 cm de dimetilformamida, adicionaram-se 1,33 g de carbonato de lítio e 1,56 g de brometo de lítio. Agitou-se a mistura durante 15 minutos ao refluxo. Evaporou-se a dimetilformamida e fez-se a cromatografia do resíduo sobre sílica (elu ente : ciclo-hexano/acetato de etilo (1/1)). Obtiveram-se 480 mg do produto pretendido (P.F. = 125QC), cristalizado a partir de éter.
Espectro de RMN : (CDClg, 250 MHz)
CHg- ÇH2-CHg n-ch2 -CH=CH-CH2 (delta E) aromáticos 1,10 2.31 5,44 6.31 7,19 7,61 (t) (m) (s)
(dt,J= (d,m) (d,m) 15,5 e 1,5)
7,77 (d,l)
outros aromáticos 7,11 a 7,32 (m)
e outro -CH=
EXEMPLO 22: ácido 4-((2-(1-butenil) lH-benzimidazol-l-il) metil) benzóico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 12 partindo de 430 mg do produto obtido no Exemplo 21. Obtiveram-se 450 mg do produto pretendido. P.F. = 210QC, depois 225QC.
Obteve-se uma amostra analítica por recristalizações sucessivas em metanol aquoso, acetato de etilo e finalmente, metanol aquoso ligeiramente acidificado com ãcido acético. Recolheram-se, assim, 150 mg do produto pretendido. P. F. = 240QC.
Análise para ^igH^gNgOg = 806,35 C % calculado 74,49 % encontrado 74,6
Espectro de RMN : (DMSO, 250 MHz) CHg- 1,06 (t)
H
5,92
6,0
N
9,15
9,0
104
ÇH2-CH3 2,28 (m)
n-çh2 5,67 (s)
CH3-CH2-ÇH=CH- 6,67 (d, j=16 Hz) delta
CH3-CH2-CH=CH- 7,05 (d,t) J = 16 e 6 Hz
H en orto de COO 7,89 (d)
outros aromáticos 7,48 (m) - 7,60 (m) - 7,1 a 7,3 (m)
Hidrogénio móvel 12,95
EXEMPLO 23: 4-((2-butil-3H-imidazo(4,5-b) piridin-l-il) metil benzonitrilo (Produto A) e 4-((2-butil-3H-imidazo-(4,5-b) piridin-3-il) metil) benzonitrilo (Produto B)
FASE A: 2-butil-3H-imidazo(4,5-b) piridina
Repetiu-se o procedimento da fase A do
Exemplo 1, partindo de 3,27 g de 2,3-diaminopiridina e utilizan 3 do 6,5 cm de acido valérico. Depois de cromatografia sobre sílica (eluente : acetato de etilo/metanol (8/2)), obtiveram-se 5,7 g do produto que se tratou com carvão activado em éter etílico e que se cristalizou em 20 cm de eter isopropílico. Obtiveram-se 3,9 g do produto pretendido. P.F. = 104QC. Obteve-se uma amostra analítica por recristalização de 300 mg do produto anterior em éter etílico, e obtiveram-se 240 mg do produto pretendido. P.F. = 104°C.
Análise para ciqH33N3 = 175,235
C H % calculado 68,54 7,48 % encontrado 68,3 7,5
N
23,98
23,7
FASE B: 4-((2-butil-3H-imidazo(4,5-b) piridin-l-il) metil) ben zonitrilo (produto A) e 4-((2-butil-3H-imidazo(4,5-b) piridin-3-il) metil) benzonitrilo (produto B)
Repetiu-se o procedimento da fase B do
Exemplo 1, partindo de 700 mg do produto obtido na fase A anterior, utilizando 200 mg de hidreto de sódio a 50% em óleo e 800 mg de 4-bromobenzonitrilo.
Depois de cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/metanol (9/1)), obteve-se:
105
Fracgão A: 510 mg cristalizadas a partir de éter etílico (P.F.
= 130QC) que se recristalizaram em 3 cm de acetato de etilo para se obterem 280 mg do produto pretendi do. P.F. = 130QC.
Fracgão B: 170 mg cristalizadas a partir de éter etílico P.F.
„ 3 = 103QC. Depois de recristalizaçao em 3 cm de eter etílico, recolheram-se 155 mg do produto pretendido P.F. = 103QC.
Análise fracgão A para C^gH^gN^ = 290,37
CHN 74,46 6,25 19,29
74,2 6,2 19,1 % calculado % encontrado
Análise fracgão B para ειθΗιθΝ4 = 290,37 % calculado % encontrado
C
74,46
74,4
H
6,25
6,2
N
19,29
19,2 ácido 4-((2-butil) lH-imidazo(4,5-b) piridin-l-il) metil) benzóico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 12, partindo de 250 mg do produto obtido na fase anterior, fracção 3 A, utilizando 0,7 cm de hidroxido de sodio. Obtiveram-se 210 mg do produto pretendido, P.F. = 1902C, que se recristalizaram, duas vezes sucessivas, em isopropanol para se obterem 140 mg do produto pretendido. P.F. = 200QC.
Análise para cigH-i9N3O2 = 309,37
CHN % calculado 69,88 6,19 13,58 % encontrado 69,7 6,2 13,3
Espectro IR (Nujol)
Absorção OH/NH J>C=O
Sistema conjugado 4 aromático
EXEMPLO 24:
1699 -1 cm
-1
1614 cm
-1
1580 cm
-1
1508 cm
106
EXEMPLO 25: ácido 4-((2-butil 3H-imidazo(4,5-b) piridin-3-il) metil-benzóico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 12 partindo de 130 mg da fracção B obtida no Exemplo 23. Obtiveram
-se 110 mg do produto pretendido. (P.F. = 180QC), cristalizadas a partir de uma mistura de isopropanol/ãgua. Recristalizou-se o 3 , produto em 2 cm de eter etílico, e recolheram-se 80 mg do produto pretendido. P.F. = 180§C. Análise para cigHi9N3°2 = 309,37
C % calculado 69,88 % encontrado 69,6
Η N
6,19 13,58
6,2 13,4
Espectro IV Nujol Absorção região OH/NH
C=O
C=C +
C=N + aromático
1698 cm 1604 cm 1598 cm 1578 cm 1502 cm
EXEMPLO 26: 4’-((2-butil-3H-imidazo(4,5b) piridin-3-il) metil) (1,1-bifenil) 2-carboxilato de metilo (fracção A) e 4'-((2-butil-lH-imidazo(4,5b) piridin-3-il) metil 1,1'-bifenil) 2-carboxilato de metilo (fracção B)
Repetiu-se o procedimento da fase B do
Exemplo 1, partindo de 876 mg do produto obtido na fase A do Exemplo 23 e utilizando 250 mg de hidreto de sódio a 50% em óleo e 1,53 g de 4'-bromo-(1,1'-bifenil) 2-carboxilato de metilo. Depois de cromatografia sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/metanol (9/1)), obtiveram-se 1,2 g da fracção do composto A, (P.F. = 135QC) e 450 mg da fracção B do composto.
Recristalizaram-se 100 mg do composto A a partir de éter etílico, recolhendo-se 80 mg, P.F. = 140QC. Espectro de RMN : (CDCl^, 250 MHz)
CH2-CH2-CH2-CH3 0,94 (t)
CH2-CH2-CH2-CH3 1,46-1,89 (m)
107
CH2“CH2-CH2-CH3 2,92 (m)
N-CHo-CcH. —2 6 4 5,39 (s)
2H 8,51 (dd,J = 5 e 1)
15 7,11 (dd,J = 8 e 5)
Fracção B :
ch9-ch2-ch?-ch3 0,93 (t)
CH2-CH2-CH2“CH3 1,42 - 1,82 (m)
—2CH2~CH2CH3 2,84 (m)
n-ct2-c6h4 5,55 (s)
8,02 (dd,J = 8 e 1,5)
20 3h 7,11 (dd,J = 8 e 5)
8,36 (dd,J = 5 e 1,5)
aromáticos 7,18 (dl) a 7,24 (d,l)
7,30 (d,l) ÍH
7,40 (d,t) ÍH
7,51 (d,t) ÍH
7,81 (d,t) ÍH
EXEMPLO 27: 4'-((2-butil-lH-imidazo(4,5b)piridin-l-il) metil) (1,1’-bifenil) 2-carboxílico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 12 partindo de 680 mg do produto da fracção A, obtido no Exemplo 3 utilizando 0,7 cm de hidroxido de sodio concentrado, e obti veram-se 650 mg do produto pretendido (P.F. = 170QC). Dissolve3 ram-se 900 mg do produto obtido anteriormente em 200 cm de iso , 3 propanol ao refluxo, concentraram-se ate 20 cm , e adicionaram3
-se 30 cm de agua. Depois de lavagem, obtiveram-se 810 mg do produto (P.F. = 205QC) gue se recristalizou, de novo, em 5 cm de etanol. Obtiveram-se 640 mg do produto pretendido P.F. = 205QC.
Análise para ^24H23N3°2 = 385,45 C % calculado 74,78 % encontrado 74,45
Espectro IV Nujol
Absorção complexa região NH/OH C=0 1708 cm
H
6,01
6,0
N
10,9
10,7
108 aromático heteroâtomo
1616 cm 1589 cm
1574 cm 1500 cm
EXEMPLO 28: ácido 4’-((2-butil-3H-imidazo(4,5b) piridin-3-il) metil) (1,11-bifenil) 2- carboxilico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 12, partindo de 410 mg do produto, fraeção B, obtido no Exemplo 26 e utilizando 0,4 cm de hidroxido de sodio.
Obtiveram-se 320 mg do produto pretendi^ 3 do (P.F. = 185QC) que se recristalizaram em 10 cm de uma mistu ra de isopropanol/ãgua (1/1). Recolheram-se 210 mg do produto, P.F. = 190QC. Tratou-se o produto obtido em solução de acetato de etilo com carvão activado e depois de filtração concentrou-se ate 3 cm obtendo-se, depois de lavagem, 140 mg do produto pretendido. P.F. = 190QC.
Análise para ^2^23^3^2 = ^85/45
% calculado 74,78
% encontrado 74,6
Espectro IV (Nujol) Absorção complexo OH/NH C=0 1684 cm
aromático 1600 cm1
heteroâtomo 1517 cm1
Preparação dos Exemplos 1498 cm 1 29 e 30
N
10,9
10,7
FASE A: 2-nitro 3-tiofenamina
Dissolveram-se, â temperatura ambiente,
12,8 g de 2-nitrotiofeno a 85% (ALDRICH), 33,6 g de 4-amino-4H-1,2,4 triazol (1-1, 3-4) (FLUKA) em 100 cm^ de sulfóxido de di -metilo anidro.
Arrefeceu-se a 5QC e adicionou-se, durante 15 minutos, uma solução de 22,4 g de terc-butilato de po109
tássio em 100 cm de sulfóxido de di-metilo anidro.
Agitou-se a suspensão obtida durante mais 15 minutos ã temperatura ambiente e, depois, verteu-se em
0,6 litros de solução saturada em cloreto de amónio.
Extraíu-se 3 vezes 500 cm com acetato 3 de etilo, lavou-se 3 vezes em 400 cm de agua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se a seco.
Dissolveu-se o produto obtido em 800 3 cm de cloreto de metileno. Filtrou-se e evaporou-se a seco.
Cristalizou-se o produto em 20 cm de éter isopropilico. Lavou-se com éter isopropilico e, depois, se cou-se a 80QC sob pressão reduzida.
Obtiveram-se 5,1 g do produto pretendido P.F. = 159°C. Análise para C^H^N2O2S Calculado : C% 33,33 encontrado : 33,0
144,15
H% 2,80 N% 19,43 2,7 19,2
S% 22,24 22,2
IV (CHC13)
-nh2 3510 cm -1
1608 cm
1554 -1
-no2 cm -1
1328 cm
+ 3380 cm
FASE B: (3-terc-butilcarbonato-amino-2-nitro-tiofeno)
Dissolveram-se, à temperatura ambiente,
1,3 g do produto obtido na fase A em 15 cm de tetra-hrdrofurano anidro. Arrefeceu-se a mistura a +4°C e introduziu-se, duran te 10 minutos, uma solução de 2 g de bicarbonato de diterc-buti.
lo (FLUKA) e 110 mg de dimetilamino-piridma em 15 cm de tetra -hidrofurano anidro.
Agitou-se, durante mais 30 minutos, e depois evaporaram-se os solventes.
Purificou-se o óleo recuperado por cromatografia sobre sílica (eluente:acetato de etilo/Flugene (2/8)
Cristalizou-se o produto obtido em 3 cm de éter isopropilico.
Secou-se, lavou-se com éter isopropílico e secou-se sob pressão reduzida.
2,13 g do produto
Obtiveram-se, assim, pretendido P.F. = 80QC.
Análise para Ο^Η^2 Ν2°4θ = 244,27 calculado : C% 44,25 H% 4,95 N% 11,47 encontrado : 44,4 4,9 11,5
S% 13,13 13,2
FASE C; (3-terc-butilcarbonato-amino-2-valerilamino-tiofeno)
Misturaram-se, ã temperatura ambiente, g de Nickel de Raney (PROLABO) previamente lavado com água, cm de anidrido valerico (MERCK) e 15 g do produto obtido na fase B.
Hidrogenou-se a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas, filtrou-se, lavou-se com cloreto de metileno e, depois, evaporou-se a seco.
Adicionaram-se 150 cm de essencia G, iniciou-se a cristalização, arrefeceu-se durante 1 hora a -109C secou-se e lavou-se com essência G.
Secou-se a aproximadamente 80QC sob pressão reduzida. Peso : 12,5 g P.F. = 122-124QC.
Obtiveram-se, depois de cristalização em éter etílico 30 mg do produto pretendido, a partir de 40 mg do produto anterior. P.F. = 128QC.
P.F. = 128QC I.V.
=C-NH 7>=0 heterociclo + amida II
3426 -1 cm
1698 -1 cm
1676 -1 cm
1592 -1 cm
1520 -1 cm
1500 -1 cm
FASE D: trifluoro-acetato de 2-terc-butilcarbonato-amino-3-ami no-tiofeno
- .
INtroduziram-se em 25 cm de acido trifluoroacético (FLUKA), durante 10 minutos, a aproximadamente +5QC, 8,5 g do produto obtido na fase C e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 20 minutos.
Evaporou-se a seco.
111 , 3
Dissolveu-se ο oleo obtido, em 500 cm de éter etílico ao refluxo, tratou-se com carvão activado e fil_ 3 . .
trou-se. Concentrou-se, ate aproximadamente 30 cm , adicionaram
-se 30 cm de éter isopropílico, concentrou-se a aproximadamen3 te 40 cm , cristalizou-se, lavou-se com éter isopropílico e depois com cloreto de metileno.
Secou-se sob pressão reduzida a aproximadamente 70QC.
Peso : 5,13 g; P.F. = 100°C.
Recristalizaram-se 370 mg do produto an terior em éter etílico, obtendo-se 240 mg do produto pretendido P.F. = 100QC.
Anãlise para = 312,313
Calculado : C% 42,30 H% 4,84 F% 18,25 N% 8,97 Encontrado : 42,2 4,8 18,6 8,9
IV (Nujol)
- Absorção complexo região OH/NH
S% 10,27 10,3
=0 1654 cm complexo
heteroaromático 1602
Amida II 1557
1508
CF3 : presente
cm cm cm
FASE E: 2-butil-tieno (2,3) imidazol
Dissolveram-se à temperatura ambiente , .
940 mg do produto obtido na fase B em 20 cm de agua. Adiciona3 , .
ram-se 40 cm de uma solução saturada de carbonato de sodio. Ex traíu-se, 3 vezes, com 60 cm de cloreto de metileno, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Dissolveu-se o óleo obtido, â tempera 3 tura ambiente, em 3 cm de oxícloreto de fosforo. Agitou-se a mistura durante 10 minutos â temperatura ambiente, depois aqueceu-se, durante 1 hora, ao refluxo a uma temperatura exterior de aproximadamente 115QC.
Evaporou-se o excesso de reagente, adi3 „ .
cionaram-se 30 cm de solução saturada de bicarbonato de sodio, extraiu-se,3 vezes, com 60 cm de cloreto de metileno seco, tra tou-se com carvão activado e evaporou-se a seco.
Dissolveu-se o produto obtido em 300
112
cm de éter etílico ao refluxo, filtrou-se e concentrou-se a 5 3 cm . Depois de cristalizaçao, secou-se, lavou-se com algumas go tas de éter etílico e secou-se, sob pressão reduzida, a aproximadamente 100QC.
Obtiveram-se 400 mg do produto pretendi do. P.F. = 160QC.
Análise para CgHggNgS = 180,27 calculado : C% 59,96 H% 6,71 N% 15,54 S% 17,79 encontrado : 60,1 6,8 15,5 17,8
EXEMPLO 29: 4'-[(2-butil-lH-tieno (2,3-d) imidazol 1-il) metil] - (1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo (isóme ro A)
EXEMPLO 30: 4'-[(2-butil-3H-tieno (2,3-d) imidazol-3-il) metil] - (1 , 1 1 -bifenil) -2-carboxilato de metilo (isóme ro B)
Dissolveram-se, à temperatura ambiente,
360 mg do produto obtido na fase E, da preparação dos Exemplos 3 e 30, em 7 cm de tetra-hidrofurano anidro.
Adicionaram-se, ã temperatura ambiente, por 2 vezes, 96 mg de hidreto de sódio a 50% em óleo.
Depois da libertação do hidrogénio, agi.
tou-se a mistura durante 10 minutos sob atmosfera de azoto e, em seguida, adicionaram-se, de uma vez, 610 mg de bromometil-(1,11-bifenil) 2-carboxilato de metilo (preparado segundo P.E. 0253.310).
Agitou-se, à temperatura ambiente, durante aproxirnadamente 35 minutos e depois evaporou-se o solven3 te sob atmosfera de azoto. Adicionaram-se 20 cm de agua, ex3 traíu-se, 3 vezes, com 60 cm de cloreto de metileno, lavou-se 3 2 vezes com 10 cm de agua, secou-se a fase organica, filtrou-se e evaporou-se.
Recuperaram-se os dois isómeros pretendidos por cromatografia sobre sílica (eluente : acetato de etilo 50/ciclohexano 50), que constituíam o Exemplo 29 ou o isóme113 mero
A e o Exemplo 30 ou isómero B.
Recuperaram-se, assim, 600 mg do isóme-
ro A (Rf=0,40) e 250 mg do isómero B
RMN isómero A CDCl^ 250 MHz PPm
CH3 0,96 (t)
ch3-çh2-(ch2)2- 1,44 (m)
CH3CH2-CH2-CH2 1,80 (m)
ch3-(ch2)2-çh2 2,82 (t)
co2çh3 3,63 (s)
n-çh2-c6h4 5,29 (s)
S-CH2-CH2 6,96 (d)
S-CH2-CH2 6,64 (d)
RMN (isómero B) CDC13 250 MHz ppm
ch3 0,96 (t)
ch3-çh2-(ch2)2 1,47 (m)
CH3-CH2-ÇH2-CH2 1,84 (m)
ch3-(ch2)2-çh2 2,87 (t)
co2çh3 3,63 (s)
N-CHO-C,H. —2 6 4 5,24 (s)
s-çh2-ch2- 7,11 (d)
s-ch2-ch2- 6,87 (d)
EXEMPLO 31: ácido 4'-[(2-butil-lH-tieno (2,3-d) imidazol-l-il) metil]-(1,1*-bifenil)-2-carboxílico
Dissolveram-se 600 mg do produto do , ~ 3
Exemplo 29 (isomero A), a temperatura ambiente, em 7 cm de me3 tanol. Adicionaram-se 0,5 cm de carbonato de potássio (10 N) . Aqueceu-se, durante 1 hora, ao refluxo, evaporaram-se os solven tes e dissolveu-se o extracto seco em 15 cm de água.
Arrefeceu-se, ligeiramente, com um banho de ãgua fria e adicionou-se ácido acético glacial até um pH de 4-5.
Secou-se, lavou-se com água e secou-se sob pressão reduzida a aproximadamente 100°C.
Obtiveram-se 400 mg do produto pretendi.
do. P.F. = 203QC.
Análise para = 390,506
114 calculado encontrado
IV (Nujol)
Acido com J>=0
Aromático
Heteroaromático
1704 -1 cm
1595 -1 cm
1504 -1 cm
1516 -1 cm
1482 -1 cm
EXEMPLO 32; ácido 4'-[(2-butil-3H-tieno (2,3-d) imidazol-3-il) metil]-(1,1'-bifenil)-2-carboxílico
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 31 partindo de 250 mg do produto do Exemplo 30 (isomero B) em 4 . 3 cm de metanol e, depois, adicionaram-se 0,3 cm de carbonato de sódio (10 N).
Obtiveram-se 160 mg do produto pretendi^ do. P.F. = 203QC.
Análise para C23H22N2°2S = 890,506 calculado : C% 70,74 H% 5,68 N% 7,17 S% 8,21 encontrado : 70,6 5,7 7,0 8,4
IV (Nujol)
Aromático
Heteroaromático
1710 1598 1565 -1 cm -1 cm -1 cm
-1
1526 cm
-1
1515 cm
Preparação do Exemplo 33
FASE A: 3-amino-4-valerilamino-tiofeno
Misturaram-se, à temperatura ambiente,
3,06 g de 3,4-diaminotiofeno de JANSSEN em 45 cm de cloreto de 3 metileno e 9 cm de trietilamina.
Adicionou-se, à temperatura de 20SC, du rante aproximadamente 1 hora, a solução de 3,6 g de cloreto de 3 valeroílo de FLUKA em 45 cm de cloreto de metileno.
Agitou-se a mistura durante mais 30 minutos e, depois, evaporou-se a seco. Depois de separação por
115
cromatografia (eluente : metanol/cloreto de metileno : 5/95), obtiveram-se 3,2 g da monoamida pretendida que se cristalizou 3 , em 15 cm de uma mistura 50/50 de eter isopropílico/ciclohexano, secou-se, lavou-se com esta mistura e secou-se sob pressão redu zida a aproximadamente do. P.F. = 110QC. Análise para CgH^^OS calculado : C% 54,52 encontrado : 54,4
IV (chci3)
NH
Sistema conjugado +
Amida II +
NH2 deformação
100QC.
Obtiveram-se 2,14 = 198,288 H% 7,12 N% 14,13
7,1 13,9 g do produto pretendi
S% 16,17 16,2
(3411 -1 cm -1
(3325 cm -1
1678 cm -1
1615 cm -1
1563 cm -1
1524 cm
1502 -1 cm
FASE B: 2-butil-tieno [3,4] imidazol
Dissolveu-se, â temperatura ambiente, sob agitaçao, 1 g do produto obtido na fase A, em 3 cm de oxicloreto de fósforo, depois, aqueceu-se ao refluxo num banho a aproximadamente 120QC durante aproximadamente 1 hora.
Evaporou-se a seco, adicionaram-se 100 3 cm de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sodio, agi tou-se durante 20 minutos à temperatura ambiente, extraíu-se, 2 . 3 vezes, com 100 cm de cloreto de metileno, lavou-se com 50 cm de solução de bicarbonato de sódio, secou-se a fase orgânica, filtrou-se e evaporou-se.
Dissolveu-se o oleo obtido em 600 cm de éter etílico ao refluxo. Filtrou-se e evaporou-se a seco. Ob 3 tiveram-se 570 mg do produto que se cristalizou em 2 cm de etei isopropílico. Obtiveram-se 500 mg do produto pretendido.
P.F. = 118QC.
RMN CDC13 60 MHz ppm S-CH2 6,7i
116
-¾
CHg centrais CH^
2,68-2,80-2,91 1,1 a 2,13 0,83-0,93-1,03
EXEMPLO 33; (41-((2-butil-lH-tieno (3,4-d) imidazol-l-il)-metil) -(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo)
Dissolveram-se, à temperatura ambiente,
500 mg do produto obtido na fase B da preparação do Exemplo 33, em 10 cm de tetra-hidrofurano anidro.
Adicionaram-se 120 mg de hidreto de sódio a 50%, agitou-se até se libertar todo o hidrogénio e, depois, colocou-se sob atmosfera de azoto durante 10 minutos e adiciona ram-se 750 mg de bromo-metil(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo (preparado segundo P.E. 0253.310).
Agitou-se a mistura, à temperatura ambi ente, durante aproximadamente 1 hora, evaporou-se a seco, extra » 3 íu-se, 3 vezes, com 100 cm de cloreto de metileno, lavou-se, 2 3 vezes, com 50 cm de agua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se a seco. Depois de cromatografia sobre 400 g de sílica (eluente ; acetato de etilo 5:ciclohexano 5), recuperaram-se 1,14 g do pro duto pretendido.
Cristalizou-se o oleo obtido em 2 cm de: éter isopropílico. Secou-se, lavou-se com algumas gotas de éter isopropílico e secou-se sob pressão reduzida a 70°C.
Depois de 2 recristalizações sucessivas em éter isopropílico, obtiveram-se 70 mg do produto pretendido. P.F. = 120QC.
Análise para CgH^gNgS = 180,27
C H % calculado : 59,96 6,71 % encontrado ; 60,0 6,8
N S
15,54 17,79
15,5 17,6
EXEMPLO 34: ácido 4'-((2-butil-lH-tieno-(3,4-d) imidazol-l-il) metil)-(1,1'-bifenil)-2-carboxílico
Dissolveram-se, à temperatura ambiente, 3 sob agitaçao, 1,14 g do produto obtido no Exemplo 33, em 25 cm
117
de metanol. Adicionou-se 1 cm de carbonato de sodio e aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora.
Evaporou-se o metanol, dissolveu-se o 3 extracto seco obtido em 75 cm de agua e adicionou-se acido ace tico glacial até um pH de 6-5.
Agitou-se durante mais 15 minutos, secou-se, lavou-se com água e secou-se sob pressão reduzida a aproximadamente 80QC. Obtiveram-se assim 870 mg do produto pretendido. P.F. = 168QC.
Dissolveram-se 1,02 g do produto obtido 3 anterior, em 50 cm de etanol ao refluxo. Adicionou-se uma gota de acido acético e, depois, 40 cm de agua. Cristalizou-se, secou-se, lavou-se com uma mistura de 50/50 de ãgua/ãlcool e secou-se sob pressão reduzida a aproximadamente 100QC. Obtiveram-se 900 mg do produto pretendido
P.F. = 168QC.
Dissolveu-se o produto obtido em 100 3 cm de acetato de etilo ao refluxo, filtrou-se, concentrou-se 3 ate aproximadamente 50 cm , cristalizou-se, secou-se, lavou-se com acetato de etilo e secou-se sob pressão reduzida a aproxima damente 100QC. Obtiveram-se, assim, 700 mg do produto pretendido. P. F. = 166QC.
Análise para C23H22N2°2S = 390,506
Calculado : C% 70,74 H% 5,68 N% 7,17 S% 8,21 encontrado : 70,6 5,6 7,1 8,1
IV (Nujol) >=O
Aromático
Heteroátomo
1685 -1 cm
-1
1597 cm
-1
1520 cm
-1
1487 cm
Preparação do Exemplo 35
FASE A: 5-bromo 2-butil-lH-imidazol-4-metanol
Introduziram-se 10 g de 2-butil-lH-imidazol-4-metanol (obtido segundo PE 0.253.310) em 150 cn? de dio 3 xano e 150 cm de 2-metoxi-etanol, sob agitaçao. Adicionaram-se
12,7 g de N-bromo-succinimida e deixou-se a mistura sob agitação, a aproximadamente 40QC, durante aproximadamente 2 horas.
118 wjm·*
Deixou-se arrefecer o meio de reacção â temperatura ambiente durante 1 hora e 30. Evaporou-se, recolhe3 3 ram-se os cristais em 250 cm de acetato de etilo e 150 cm de 3 agua, Extraíu-se, 2 vezes, com 100 cm de acetato de etilo.
Lavou-se 2 vezes com 100 cm de agua, secou-se, filtrou-se, adicionou-se, à solução, carvão activado e agitou-se durante aproximadamente 10 minutos. Filtrou-se e 3 evaporou-se. Solubilizaram-se os cristais em 64 cm de acetato de etilo a quente e, depois, deixou-se repousar a solução duran te 1 hora e 30 a aproximadamente 0QC.
Secou-se, lavaram-se os cristais, 3 ve3 . 3 zes, com 6 cm de acetato de etilo e depois, 3 vezes, com 6 cm de cloreto de metileno e depois secou-se. Obtiveram-se 4,39 g do produto pretendido.
P.F. = 160°C.
RMN do protão (ppm, DMSO)
0,88 (t) ÇH3-CH2-CH2-CH2-C=
1,29 (m) CH3-CH2-CH2-CH2-C=
1,58 (m) CH3-CH2-CH2-CH2-C=
2,55 (m) CH3-CH2-CH2-CH2-C=
4,31 (sl) =C-CH2-OH
5,10 (tl) =C-CH2-OH
12,18 absorção larga NH
FASE B; 5-bromo-2-butil-lH-imidazol-4-carboxaldeído
Introduziram-se 4,37 g do produto obti3 ...
do na fase A, em 130 cm de dioxano e, depois, adicionaram-se, sob agitação, 16,32 g de dióxido de manganês.
Aqueceu-se a mistura a aproximadamente 100QC durante aproximadamente 2 horas. Filtrou-se, lavou-se com dioxano e evaporou-se. Obtiveram-se 3,72 g do produto pretendido. P.F. = 113QC.
IV CHC13, cm1
=C-NH 3418 3222 cm
-1 cm
1655 -1 cm -1
heterociclo 1545 cm -1
1504 cm
119
FASE C: 4'-[[4-bromo-2-butil-5-formil-lH-imidazol-l-il]metil]-(1,11-bifenil)-2-carboxilato de metilo
Introduziram-se 3,7 g do produto obtido 3 na fase B em 50 cm de dimetilformamida. Adicionaram-se, sob agitação, 2,465 g de bicarbonato de potãssio, e depois, deixou-se repousar durante 5 minutos. Adicionaram-se 5,86 g de bromometil-(1-11 *-bifenil)-2-carboxilato de metilo (preparado segundo EP 0.253.310) em 55 cm3 de dimetilformamida.
Deixou-se a mistura repousar durante 3 dias à temperatura ambiente. Fez-se a hidrólise do meio de reac ~ 3 çao com 100 cm de agua e, depois, extraíu-se, 3 vezes, com 50 3 cm de acetato de etilo.
Lavou-se com 100 cm de ãgua saturada de cloreto de sódio, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Depois de cromatografia, (eluente : acetato de etilo 5/cloreto de meti leno 95) recuperaram-se 6,36 g do produto pretendido.
IV CHC13, cm COOMe
1726 cm 1434 cm
C=O (aldeído conjugado) z 1668 cm aromatico +
heterociclo
1600 cm 1510 cm 1483 cm
EXEMPLO 35; 2-butil-l-[(21-(carboxil]-(1,11-bifenil)-4-il) metil]-lH-tieno (2,3-d) imidazol-5-carboxilato de etilo
Introduziram-se (149,5 mg x 2) de etila to de sódio em 5 cm de etanol e adicionou-se, sob agitação, (264 mg x 2) de mercapto-acetato de etilo (preparado segundo 0.153.229 patente de TEUTSH ASZODI 85.211.781) em 2 cm3 de etanol.
Adicionaram-se 500 mg do produto obtido na fase C, em 12 cm de etanol. Aqueceu-se ao refluxo, a aproxjL madamente 78°C, sob agitação, durante 3 horas. Eliminaram-se os solventes, adicionaram-se 400 cm de ãgua e extraíu-se, 5 vezes 3 com 100 cm de cloreto de metileno. Secou-se, filtrou-se e eva120
porou-se. Depois de cromatografia (eluente : acetato de etilo 5/cloreto de metileno 95) recuperaram-se 322,5 mg do produto pretendido.
IV CHC1O, cm
...............J——— >=0 sistema conjugado + aromático
1716 1698 1600 -1 cm -1 cm -1 cm
-1
1529 cm
-1
1512 cm
EXEMPLO 36: ácido 2-butil-l-((2'-carboxi-(1,11-bifenil)-4-il) metil)-lH-tieno (2,3-d) imidazol-5-carboxílico
Introduziram-se 295,4 mg do produto do 3 . .
Exemplo 35 em 10 cm de etanol. Adicionaram-se, gota a gota,
1,55 cm de carbonato de sodio (2N) e deixou-se a mistura sob agitação, à temperatura ambiente, durante aproximadamente 5 dias. Evaporou-se, sob pressão reduzida, e recuperou-se em 8 , cm de agua.
Adicionaram-se 1,55 cm de ácido clorídrico (2N), filtrou-se e secou-se sob pressão reduzida, Recupe3 . .
rou-se o produto em 9 cm de isopropanol a quente. Adicionaram3
-se 4 cm de agua, filtrou-se e secou-se. Obtiveram-se 140 mg do produto pretendido.
P.F. = 264°C.
IV nujol, cm absorção complexa região OH/NH aromático +
heteroaromátieo Preparação do Exemplo 37
1708
1650
1602
1519
1504 cm cm cm cm cm ep
FASE A: mercapto-acetato de 1-1-dimetiletilo
FASE ALFA: tioacetato de 1,1-dimetiletilo
Misturaram-se 35,24 g de 0-etilditiocar 3 bonato de potássio em 150 cm de acetona a aproximadamente 0 a
121
2õC e adicionaram-se 39,16 g de bromoacetato de 1-1 dimetil-etjÍ lo durante 10 minutos. Agitou-se a mistura à temperatura ambien 3 te e depois verteu-se em 800 cm de eter, filtrou-se e concentrou-se.
Recuperou-se o residuo em 400 cm de éter, filtrou-se e evaporou-se, de novo, para proporcionar 49,58 g do produto pretendido.
FASE BETA: mercapto-acetato de 1-1-dimetiletilo
Arrefeceu-se o produto obtido na fase alfa a aproximadamente 02C e adicionaram-se, gota a gota, 6,48 g de 1-2-diaminoetano.
Agitou-se durante 2 horas a temperatura 3 ambiente e adicionaram-se 200 cm de hexano, agitou-se durante aproximadamente 10 minutos e extraíu-se o resíduo com hexano. Lavou-se a solução hexanica com 200 cm de acido clorídrico (0,lN) e, depois, com 200 cm de solução de bicarbonato de sódio, secou-se e concentrou-se.
Destilou-se o resíduo sob pressão reduzida e obtiveram-se 21,71 g do produto pretendido.
mm (Hg
72°C.
FASE B: 3-amino 3-[(2(1,1-dimetiletoxi)-2-oxo-etil)tio]2-[(1-oxopentil) amino] propenoato de etilo
Misturaram-se 5 g de 2-[(1-oxo-pentil) amino]2-cíano-etanoato de etilo, em 45 cm de cloreto de metile 3 no e, em seguida, adicionaram-se 0,33 cm de trietilamina e 2,15 g do produto obtido na fase A. Agitou-se a mistura à tempe ratura ambiente durante aproximadamente 24 horas e obtiveram-se 8,49 g do produto pretendido.
FASE C: 2-butil-5-[(2(1,1-dimetiletoxi)-2-oxo-etil) tio]-lH-imidazol-4-carboxilato de etilo
Misturaram-se 127 cm de cloreto de metileno e 9,81 g de pentacloreto de fósforo. Elevou-se a mistura a aproximadamente -78°C e adicionaram-se, gota a gota, 6,33 g . . . . . . . . 3 de dimetilamino-piridina, dissolvidas em 59 cm de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura durante 5 minutos e adicionaram-se 8,49 g do produto obtido na fase B, e, em seguida, agitou122
3438 cm
3260 cm 1
1544 cm1
1498 cm 1
1726 cm1 -1
1672 cm complexo 1369 cm1
-se, de novo, durante aproximadamente 5 minutos a -78QC.
Permitiu-se que o meio de reacção voltasse à temperatura ambiente e agitou-se durante aproximadamen3 te 24 horas. Verteu-se o meio de reacçao em 400 cm de bicarbonato de sódio e agitou-se durante 20 minutos e, depois, deixou3
-se decantar e extraíu-se a fase aquosa, 3 vezes, com 300 cm de acetato de etilo.
Lavaram-se as fases orgânicas com 500 3 cm de água, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se sob pressão reduzida. Obtiveram-se 7,61 g de óleo que se purificou por eromatografia (eluente : acetato de etilo 10/cloreto de metileno 90). Obtiveram-se 3,49 g do produto pretendido.
Análise para (-'ΐ6Η26θ4Ν2θ = 342,45 calculado : C% 56,117 H% 7,652 N% 8,18 S% 9,362 encontrado : 56,3 7,8 8 9,2
IV CHC13, cm1
-NH
Sistema conjugado
Me de tBu :
FASE D: 2-butil-l[(21 -(metoxicarbonil) (1,1’-bifenil)-4-il) metil]5-[(2(1,1-dimetoxi) 2-oxo-etil) tio]-lH-imidazol-5-carboxilato de etilo
Misturou-se 1 g do produto obtido na fa 3 se C, em 6 cm de dimetilformamida e adicionaram-se 450 mg de bicarbonato de potássio. Agitou-se a mistura durante 5 minutos à temperatura ambiente e depois introduziram-se 1,07 g de bromo metii-(1,11-bifenil-2-carboxilato de metilo (preparado segundo 3
EP 0.253.310) dissolvido em 6 cm de dimetilformamida. Deixou-se a mistura sob agitação à temperatura ambiente durante aproximadamente 3 dias.
Fez-se a hidrólise do meio de reacção * 3 com 500 cm de água e, depois, extraíu-se, 3 vezes, com 200 cm de acetato de etilo. Lavaram-se as fases organicas com 200 cm
123
Wi»
* 3 de agua e, depois, 200 cm de agua saturada em cloreto de sódio secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se. Obtiveram-se 1,785 g de óleo que se purificou por cromatografia (eluente : acetato 2/cloreto de metileno 98). Obtiveram-se 1,381 g do produto pretendido .
(Rf=0,26)
IV CHC13, cm-1
- ausência de NH
- C=O
- aromático + heterociclo
1726 cm 1692 cm1 1600 cm 1 1577 cm1 1565 cm1 1512 cm”1 1501 cm 1
EXEMPLO 37: 2-butil-6-hidroxi-l[(21-(metoxicarbonil)-(1,1'-bifenil) -4-il]metil]ΙΗ-tieno [4,5-b]imidazol-5-carbo xilato de 1,1-dimetiletilo
Misturaram-se 47 mg do produto obtido 3 na fase D, em 1 cm de tetra-hidrofurano. Elevou-se a temperatu ra da solução até aproximadamente -78QC e adicionou-se uma solu çao de lítio biotrimetil-sililo-amida a 1 mole/1 em 0,42 cm de tetra-hidrofurano.
Deixou-se o meio de reacção sob agitação a -78QC durante aproximadamente 2 horas, e depois permitiu-se que voltasse ã temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Arrefeceu-se o meio de reacção a aproximadamente -78QC e depois fez-se a hidrólise com uma solução a 10% de ãcido acético em tetra-hidrofurano.
Permitiu-se que a temperatura voltasse à temperatura ambiente evaporou-se sob pressão reduzida e recu3 perou-se em 30 cm de acetato de etilo. Lavou-se a fase orgamca com ãgua e, depois, com ãgua saturada em cloreto de sódio.
Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Obtiveram-se 40 mg do produto que se purificou por cromatografia (eluente : acetato de etilo 2/cloreto de metileno 98) e obtiveram-se
124
16,5 mg do produto pretendido.
RMN, lH, ppm, CDC1O, 250 MHz
0,92 (t) ÍH3
1,40 (m) çh2
1,76 (m) CHO | 2 „
2,78 (m) CH2-C=
1,58 (s) CO2tBu
3,62 (s) co2ch3
5,40 (s) nçh2 c6h4
7,25 (m) o
7,41 (dl) H3
7,41 (dt) H4 H5
7,53 (dt)
7,84 (dd) H6
10,55 (m) IH mõvel
EXEMPLO 38 : 2-butil-l-((2'-carboxi-
-6-hidroxi-lH-tieno (2,3-d) imidazol-5-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Misturaram-se 208,9 mg do produto do
Exemplo 37 em 12 cm de etanol e adicionaram-se, gota a gota, 2
- .
cm de carbonato de sodio 2N.
Deixou-se a mistura sob agitação ã temperatura ambiente durante aproximadamente 3 dias. Evaporou-se o ~ . 3 meio de reacçao e depois recuperou-se em 10 cm de agua quente.
Adicionaram-se 2 cm de ácido clorídrico 2N, filtrou-se e secou-se sob pressão reduzida durante aproximadamente 24 horas. Obtiveram-se 185,6 mg do produto pretendi do na forma de pó que se recristalizou por solubilização em 14
3 cm de isopropanol a quente, e adiçao de 6 cm de agua e arrefe ceu-se.
Secaram-se os cristais obtidos, lavaram -se com ãgua e secaram-se sob pressão reduzida a aproximadamente 402C durante aproximadamente 24 horas. Obtiveram-se 137,5 mg do produto pretendido.
P.F. = 221QC - 22QC.
125
EXEMPLO 39; ácido 2-butil-l-((21-carboxi-(1,1'-bifenil)-4-il) metil)-6-hidroxi-lH-tieno (2,3-d) imidazol-5-carbo xílico
Este composto pode preparar-se a partir do Exemplo 38 por saponificação da função éster CO2tBu para pro porcionar COOH na posição 5 do ciclo tieno.
EXEMPLO 40; 2-butil-l-((2'-carboxi-(1,1'-bifenil)-4-il) metil) -ΙΗ-tieno (2,3-d) imidazol-6-carboxilato de 1,1-djL metiletilo
Este composto pode preparar-se como no
Exemplo 37.
EXEMPLO 41; 2-butil-l-[(2'-metoxicarbonil)-(1,1'-bifenil)-4-il]metil]-lH-tieno[4,5-b] imidazol)-6-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Este composto pode preparar-se como no
Exemplo 38.
EXEMPLO 42: ácido 2-butil-l-((2’-carboxi-(1,1'-bifenil)-4-il) metil)-ΙΗ-tieno (2,3-d) imidazol-6-carboxílico
Este composto pode preparar-se como no
Exemplo 39.
EXEMPLO 43: composição farmacêutica
Prepararam-se comprimidos com a fórmula seguinte:
Produto do Exemplo 10 ................................. 10 mg
Excipiente para um comprimido terminado a .............100 mg excipiente : lactose, talco, amido, estearato de magnésio
126
RESULTADOS FARMACOLÓGICOS
I - Ensaio sobre o receptor de angiotensina II
Utilizou-se uma preparação de membrana fresca obtida a partir de fígado de ratazana. Triturou-se o tecido em polytron num tampão Tris 50 mM pH 7,4, sendo a trituração seguida de 3 centrifugações a 30 000 rotações durante 15 mi nutos com recolhas intermediárias de resíduos no tampão Tris pH 7,4.
Colocaram-se, de novo, em suspensão os últimos resíduos num tampão de incubação (Tris 20 mM, NaCl 135 mM, KC1 10 mM, glucose 5 mM, MgCl2 10 mM PMSF 0,3 mM, bacitracj. na 0,1 mM, BSA 0,2%).
Repartiram-se as fracções em alíquotas
- 125 de 2 cm em tubos de hemolise e adicionou-se I angiotensina
II (25 000 DPM/tubo) e o produto a estudar. Ensaiou-se o produ-5 to a 3 x 10 M em triplicado. Depois do produto ensaiado ter deslocado mais 50% a radioactividade especificamente ligada ao receptor, ensaiou-se, de novo, num intervalo de 7 concentrações a fim de determinar a concentração que inibe em 50% a radioacti^ vidade especificamente ligada ao receptor. Determina-se assim a concentração inibidora a 50%).
Determinou-se a ligação não específica por adição do produto do Exemplo 94 da patente europeia 0253310, a 10 M (em triplicado). Incubou-se a 25QC durante 150 minutos, colocou-se em banho-maria a 0QC, durante 5 minutos, filtrou-se sob vãcuo, lavou-se com tampão Tris pH 7,4 e contou-se a radioactividade em presença de Triton cintilante.
O resultado exprime-se directamente na concentração inibidora em 50% (Cl^g), isto é, a concentração do produto estudado, expressa em Mm, necessária para deslocar 50% da radioactividade específica fixada sobre o receptor estudado.
127
Resultados:
Produto
27
789
1440
2270
2350
2715
3610
3460
- Importância da actividade antagonista da angiotensina XI sobre a veia porta isolada
Retirou-se a veia porta em ratos machos Wistar (350 g aproxirnadamente) (IFFA Credo França) depois de deslocamento cervical, e colocou-se rapidamente numa solução fi. siológica (ver adiante) ã temperatura ambiente. Montou-se um anel de aproxirnadamente 1 mm num banho do orgão isolado contendo 20 cm da solução fisiológica seguinte (composição em mM : NaCl 118,3 -KC1 4,7 -MgSO4 1,2 - KHgPC^ 1,2 - NaHCOg 25 - gluco se 11,1 - CaClg 2,5), manteve-se o meio a 37QC e oxigenou-se com uma mistura de 0g (95%), COg(5%). A tensão inicial imposta era de 1 g e deixaram-se os anéis em repouso durante 60 a 90 mi nutos. A fim de evitar contracções expontâneas, adicionou-se ve rapamil ao banho de incubação (1 x 10 M).
Ao fim do período de repouso adicionou_ 8
-se a angiotensina II (hipertensina Ciba) 3 x 10 M ao banho de incubação e deixou-se em contacto com a preparação durante 1 mi nuto. Repetiu-se esta operação de 30 em 30 minutos, sendo o tecido lavado 3 a 4 vezes entre 2 estímulos com a angiotensina. Introduziu-se o composto a estudar no banho, 15 minutos antes de um novo estímulo pela angiotensina. Aplicaram-se concentrações crescentes da molécula, e pôde-se calcular um CI^q (concen tração que produz uma inibição de 50% da resposta à angiotensina) , expressa esta em nanomoles.

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - lê Processo para a preparação de produ- na qual
    A representa o resíduo do radical monociclico contendo 3, 4 ou 5 cadeias ou de um radical constituído por ciclos, condensados contendo 6 a 12 cadeias, sendo estes radicais saturados ou insaturados e contendo eventualmente um ou vários heteroátomos escolhidos entre os átomos de oxigénio e os átomos de azoto e enxofre eventualmente oxidados.
    R representa um radical alquilo, alquenilo ou alquinilo linear ou ramificado contendo no máximo seis átomos de carbono e eventualmente substituídos,
    R^, Rg, Rg e R^, idênticos ou diferentes representam:
    a) um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical hidroxilo, ciano, nitro, sulfo, formilo, benzoilo, acilo ou aciloxi tendo no máximo 12 átomos de carbono, carboxi livre salifiçado ou esterificado, mercapto,
    b) um radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi ou alquil129
    c)
    d)
    -tio, sendo estes radicais lineares ou ramificados, contendo no máximo seis átomos de carbono e sendo eventualmente substituídos, um radical arilo, aril-alquilo ou aril-alquinilo nos quais os radicais alquilo e alquenilo, lineares ou ramificados, contem no máximo seis átomos de carbono, sendo estes radicais arilo, aril-alquilo e aril-alquenilo tais que o radical arilo representa um radical monocíclico contendo 5 ou 6 cadeias ou um radical constituído por ciclos condensados contendo 8 a 14 cadeias, contendo estes radicais eventualmente um ou vários heteroãtomos escolhidos entre os átomos de oxigénio, azoto e enxofre e sendo eventualmente substituídos, o radical
    -CO ou
    R, nos quais:
    ou Rg e Ry ou Rg e idênticos ou diferentes representam: um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ou alquenilo con tendo no máximo seis átomos de carbono e eventualmente subs tituido por um ãtomo de halogéneo, um radical hidroxilo ou um radical alcoxi contendo no máximo seis átomos de carbono um radical arilo ou aril - alquilo no qual o radical alquilo linear ou ramificado contendo no máximo seis átomos de carbono, sendo estes radicais arilo e aril-alquilo tais que o radical arilo representa um radical monociclico contendo 5 a 6 cadeias ou um radical constituído por ciclos condensa dos contendo 8 a 14 cadeias contendo estes radicais eventualmente um ou vários heteroãtomos escolhidos entre os átomos de oxigénio ou só de enxofre e sendo eventualmente subs tituídos por um ou vários radicais escolhidos entre os átomos de halogéneo, os radicais hidroxilo, nitro, os radicais alquilo, alquenilo, alcoxi e acilo contendo estes radicais no máximo seis átomos de carbono os radicais carboxi livre, salifiçado ou esterifiçados, um radical-(CH2)-m-SC^-X-R^ no qual m representa um inteiro entre 0 e 4 e
    - 130 ou X-R^4 representa NH2 ou X representa os radicais -NH-, -NH-CO-HH ou -NH-CO- ou uma simples ligação e R14 representa um radical alquilo, al_ quenilo e arilo, sendo estes radicais eventualmente substituídos, ou Rg e Ry ou Rg e Rg formam respectivamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um radical monociclico contendo 5 ou 6 cadeias ou um radical constituído por ciclos condensados contendo 8 a 14 cadeias, contendo estes radicais even tualmente um ou vários heteroátomos escolhidos entre os ãto mos de oxigénio azoto e enxofre e sendo eventualmente substituídos por um ou vários radicais escolhidos entre os átomos de halogéneo, os radicais hidroxilo; nitro, os radicais alquilo, alquenilo, alcoxi e acilo, contendo estes radicais no máximo 6 átomos de carbono, os radicais carboxi livre sa lificado ou esterifiçados, ou Rg e Rg idênticos ou diferentes representam um radical acilo derivado do ãcido carboxílico contendo no máximo seis átomos de carbono ou um radical alquilo ou aril-sulfonilo no qual o radical alquilo contem no máximo seis átomos de carbono e o radical arilo contem no máximo 8 átomos de carbono, sendo estes radicais eventualmente substituídos por um ou vários substituintes escolhidos entre os átomos de ha logéneo e os radicais alquilo contendo no máximo seis átomos de carbono,
    e) um radical -(CH2)m-SO2“X-R^4 no qual m, X, e R^4 tem a significação anterior,
    R,- representa um radical bivalente alquileno, linear ou ramificado contendo no máximo 4 átomos de carbono,
    Y representa um radical -Y1-B-Y2 no qual:
    Y-j- representa um radical arilo monociclico contendo 5 a 6 cadeias ou constituído por ciclos condensados contendo 8 a 10 cadeias, contendo estes radicais eventualmente 1 ou vários heteroátomos unidos entre os átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e sendo eventualmente constituídos por um ou vários radicais escolhidos entre os radicais que podem representar R^, R2, Rg e R4, B representa:
    ou uma simples ligação entre Y·^ e Y2, ou um dos radicais di
    131 valentes seguintes:
    -CO-, -NH-CO-, -CO-NH- ou -O-(CH2)n- com n representando os valores de 0 a 3, Y2 representa:
    ou, qualquer que seja o valor de B divalente de uma simples ligação e sendo Y2 idêntico ou diferente de Y^, os valores definidos por Y^, ou, se P representa uma simples ligação, um ãtomo de hidrogénio, um radical ciano, carboxi livre, salifiçado ou esterificado, entendendo-se que:
    sempre que A representa um radical fenilo eventualmente substituído por um ou vários radicais escolhidos entre os átomos de halogéneo, os radicais alquilo eventualmente subs tituído, alcoxi, acilo, carboxi livre ou fenilo substituído por cinco átomos de fluor,
    R5 representa -CH2-, e Y representa um radical -Y^-B-Y2 no qual Y^ representa um radical fenilo não substituído e Y2 representa um radical fenilo substituído em orto por um radical carboxi livre eventualmente salificado por um radical tetrazolilo ou tri-fluoro-metil-sulfonamida e contendo eventualmente um segun do substituinte escolhido eventualmente entre os átomos de halogéneo, os radicais alquilo contendo no máximo quatro átomos de carbono, os radicais nitro e metoxi, então B representa -CO-NH- ou -O-(CH2) - com n representando os valores 2 ou 3, estando os referidos produtos de fórmula (1) sobre todas as formas isoméricas possíveis racémicas, enanteoméricas e diastereo-isoméricas, bem como dos sais de adição com os ácidos inorgânicos e orgânicos ou com as bases inorgânicas ou orgânicas dos referi^ dos produtos de fórmula (I), caracterizado por:
    ou se fazer reagir um composto de fórmula (II)
    R' - C. (II) ^X na qual X representa um átomo de oxigénio ou um radical =NH, R^g representa um radical hidroxilo, alcoxi ou um átomo de
    132 halogéneo e NHg, e R' possui a significação indicada anteriormente para R na qual as eventuais funções reactivas são eventualmente protegidas por grupos protectores, com um com posto de fórmula (III) :
    na qual R'^, R'g, R’3 e R'4 têm as significações indicadas anteriormente respectivamente para R^, Rg, Rg e nas quais as eventuais funções reactivas são eventualmente protegidas por grupos protectores, para obter o composto de fórmula (IV) após isolamento eventual de la (IV);
    um intermediário de formu(IV) e R'4 possuem as significa fórmula (IV);
    (IV) ções anteriores, por se fazer reagir o produto de na qual R', R'^, R'g, R'2 e R*4 possuem as significações an teriores, ou um composto de fórmula (V)
    Hal - Rg - Υ (V)
    133 na qual Hal representa um átomo de halogéneo Rg possui a significação indicada anteriormente e Y' tem a significação indicada anteriormente para Y na qual as eventuais funções reactivas são eventualmente protegidas por grupos protectores para se obter o£ produtos de fórmula (IX): R1
    N (IX) / 1 /f1 /A
    N
    R’
    Rr
    R’
    R' na qual R', R^, R’2· R*3 e R*4 Possuem as significações anteriores, ou por se fazer reagir um composto de fórmula (VI):
    (VI) na qual R', R'^, R'2, e R'4 possuem as significações anteriores, respectivamente por R^, R2, Rg e R^ nas quais as eventuais funções reactivas são eventualmente protegidas por grupos protectores, ou o composto de fórmula (II1):
    .R
    R' - C (II') na qual R^ e R^g possuem as significações indicadas anteriormen te, para se obter o produto de fórmula (X):
    (X)
    134 na qual R', R'^, κ*2' r*3 e R*4 P°ssuem as significações anteriores, o qual ou se reduz no produto de fórmula (X'):
    que se cicliza no produto de fórmula (IV) tal como definido anteriormente o qual ê tratado como anteriormente indicado para se obter um produto da fórmula (IX), ou que se faz reagir com um composto de fórmula (V) tal como de finido anteriormente, para se obter um produto de fórmula (XI):
    (XI) na qual R', R’^, R’g, R'g, R*4' R*5 e Y Possuem as significações anteriormente definidas que se submete a uma reacçao de re dução selectiva da função nitro para se obter um produto da fór mula (XII)
    R' z
    (XII) na qual R’, R'^, R'2, R'3' R*4' R5 e Possuein as significações anteriores, que se submete a uma reacção de ciclização para se obter os produtos de fórmula (IX) tal como referida anteriormente , ou por se fazer reagir um composto de fórmula (VI) com um composto de fórmula (V) tal como definido anteriormente, para ob135 ter os produtos de formula (VII):
    r 1
    R
    R' (VII)
    Y' na qual R', R'^, R^z R^z Κ>4' R5 e possuem as significações anteriores, os quais:
    ou se fazem reagir com um composto de fórmula (II') tal como de finido anteriormente para se obter um produto de fórmula (XI) tal como referida anteriormente, o qual é tratado em seguida tal como indicado anteriormente ou por serem submetidos a uma reacção de redução do radical nitro num radical amino para se obter produtos de fórmula (VIII) (VIII) na qual R*, R'^, R^z R>3' R*4' R5 e P°ssuem as significações anteriores, o qual se fazem reagir com um composto de fórmula (II) tal como definido anteriormente para se obter um produto de fórmula (IX) tal como referida anteriormente, o qual é tratado se se desejar e se necessário por uma ou várias das reacções seguintes, numa ordem qualquer:
    uma reacção de eliminação dos grupos protectores que podem suportar funções reactivas protegidas uma reacção de salificação por um ãcido inorgânico ou orgânico ou por uma. base para se obter um sal correspondente, uma reacção de esterificação ou salificação de funções ácida, uma reacção de saponificação da função ester em função ácida, uma reacção de transformação de função alcoxi em função hidróxi
    136 lo, uma reacção de transformação da função ciano na função ácida, uma reacção de redução da função carboxi na função álcool, uma reacção de substituição da função hidroxilo ou mercapto por um ãtomo de halogéneo, uma reacção de substituição por um átomo de halogéneo, uma reacção de desdobramento das formas racémicas em produtos desdobrados, estando os referidos produtos de fórmula (I) assim obtidos sob todas as formas isoméricas possíveis, racémicas, enanteoméricas e diastereo-isoméricas.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de produtos de fórmula (I1) correspondentes aos produtos de fórmula (I) tal como definida na reivindica ção 1 na qual R^, R2, Rg θ R^, idênticos ou diferentes tem a significação indicada na reivindicação 1 a excepção do valor do radical -(CH2)m-SO2-X-R^4 tal como definido na reivindicação 1 ou o radical
    -CO - NC ou -N<
    nos quais R^ e R? ou Rg e Rg idênticos ou diferentes representam um radical arilo ou aril-alquilo substituído por um ou vãrios radicais tal como definido na reivindicação 1, caracteriza do por se utilizar ã partida um composto de fórmula (III1):
    (III')
    137 na qual Rg, R2, ^3 e ^4' ^eitl as sÍ9nifíca-ÇÕes indicadas an· teriormente respectivamente para Rg, Rg, Rg e R^, nas quais as funções reactivas são eventuaimente protegidas por grupos protectores, ou um composto de fórmula (VI’):
    na qual Rg, ^21 R3 θ R4, tem as significações indicadas anteriormente.
    - 3§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ou os substituintes idênticos ou diferen tes que podem conter:
    a) os radicais alquilo, alquenilo e alquinilo que podem representar R,
    b) os radicais alquilo alquenilo, alquinilo, alcoxi e alquil-tio que podem representar Rg, R2, Rg e R^,
    c) os radicais arilo, aril-alquilo e aril-alquenilo que podem representar Rg, R2, Rg e R^,
    d) os radicais alquilo, alquenilo e arilo que podem representar Rg4, serem escolhidos no grupo formado por:
    os átomos de halogéneo, os radicais hidroxilo, ciano, nitro formilo, acilo ou aciloxi tendo no máximo seis átomos de carbono, benzoilo, carboxi livre, salifiçado ou esterifiçado por um radical alquilo possuindo no máximo seis átomos de carbono,
    - os radicais alquilo e alquenilo possuindo no máximo seis átomos de carbono e eventuaimente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos entre os átomos de halogéneo, o radical hidroxilo, e os radicais alcoxi possuindo no máxi
    138 mo seis átomos de carbono, os radicais alcoxi lineares ou ramificados possuindo no máximo seis ãtomos de carbono, os radicais arilo e aril-alquilo no qual o radical alquilo linear ou ramificado possui no máximo seis átomos de carbono sendo os radicais arilo e aril-alquilo tais que o radical arilo representa um radical monociclico contendo 5 ou 6 cadeias ou um radical constituído por ciclos condensados possuindo 8 a 14 cadeias possuindo estes radicais eventualmente um ou vários hetero-ãtomos escolhidos entre os ãtomos de oxigénio, azoto e enxofre e sendo eventualmente substituídos por um ou vários radicais escolhidos entre os ãtomos de halogéneo os radicais hidroxilo, nitro, os radicais alquilo, alquenilo, alcoxi e acilo possuindo estes radicais no máximo 6 ãtomos de carbono, os radicais carboxi livre sa lifiçado ou esterifiçado, os radicais ^R10 .^R12
    - CO - N ou - N 2 R11 R13 nos quais:
    ou R1q e R^ ou R^2 e R tam:
    idênticos ou diferentes represenum átomo de hidrogénio, um radical alquilo ou alquenilo possuindo no máximo 6 átomos de carbono e eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos entre os ãtomos de halogéneo, o ra dical hidroxilo e os radicais alcoxi possuindo no máximo 6 ãtomos de carbono, um radical arilo ou aril-alquilo no qual o radical alquilo linear ou ramificado contem no máximo 6 átomos de carbono, sendo estes radicais arilo e aril-alquilo tais que o radical arilo representa um radical monociclico possuindo 5 a 6 cadeias de um radical constituído por ciclos condensados contendo entre 5 a 6 cadeias, possuindo estes radicais even tualmente um ou vários hetero-ãtomos escolhidos entre os ãtomos de oxigénio azoto e enxofre e sendo eventualmente substituídos por um ou vários radicais escolhidos entre os
    139 átomos de halogéneo, os radicais hidroxilo, nitro, os radicais alquilo, alquenilo, alcoxi e acilo possuindo estes radicais no máximo 6 átomos de carbono, os radicais carboxilo livre, salifi.cado ou esterificado tetrazolilo, tetrazolilo-metilo, tetrazolilo-carbamoilo, ou R1q R.^ ou R^2 e formam respectivamente um átomo de azoto ao qual eles estão ligados e um radical monociclico de 5 a 6 cadeias e um radical constituído por ciclos conden sados contendo 8 a 14 cadeias, possuindo estes radicais eventuaimente um ou vários heteroátomos escolhidos entre os átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e sendo eventuaimente substituídos por um ou vários radicais escolhidos entre os átomos de halogéneo, os radicais hidroxilo, nitro, os radicais alquilo, alquenilo, alcoxi e acilo possuindo estes radicais no mãximo 6 átomos de carbono, os radicais carboxi livre, salifiçado ou esterificado, tetrazolilo, tetrazolilo -metilo, tetrazolilo-carbamoilo, ou R^2 e Ri3 idênticos ou diferentes representam um radical acilo derivado do ácido carboxílico possuindo no mãximo 7 átomos de carbono.
    Processo de acordo com a reivindicação
    1, para a preparação de produtos de fórmula (I) tal como defini da na reivindicação 1 correspondendo à fórmula (IA):
    Ra na qual:
    /
    CH
    Ba
    X^, Χ,-, Χθ e X^ são tais que:
    ou representam todos o radical metilo =CH140 ou qualquer um ou 2 de entre eles representam um átomo de azoto e os outros representam um radical metilo =CHR& representa um radical n-butilo ou butenilo Rla e R2a idênticos ou diferentes são escolhidos por um gru po formado por:
    um átomo de hidrogénio os átomos de halogéneo, um radical hidroxilo, um radical mercapto, uns radicais alcoxi lineares ou ramificados possuindo no má ximo 6 átomos de carbono, os radicais alquilo, alquenilo, alquinilo e alquil-tio line ares ou ramificados possuindo no máximo 6 átomos de carbono e os radicais arilo, aril-alquilo ou aril-alquenilo nos quais os radicais alquilo e alquenilo lineares ou ramificados possuem no máximo 6 átomos de carbono, sendo estes radi. cais arilo aril-alquilo e aril-alquenilo que o radical arilo representa um radical monociclico possuindo 5 a 6 cadeias ou um radical constituído por ciclos condensados possuindo estes radicais eventualrnente um ou vários heteroátomos esco Ihidos entre os átomos de oxigénio, azoto ou enxofre, sendo todos estes radicais alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil-tio, arilo, arilalquilo e aril-alquenilo eventualmen te substituídos por um ou vários substituintes idênticos ou diferentes escolhidos entre os átomos de halogéneo, o radical hidroxilo, os radicais alquilo, alcoxi ou alquil-tio possuindo no máximo seis átomos de carbono, mercapto, acilo aciloxi, tetrazolilo, um radical carboxilo livre os radicais carboxi esterificado com um radical alquilo linear ou ramificado possuindo no máximo 4 átomos de carbono,
    Yg representa um radical fenilo,
    Ba representa uma simples ligação ou um radical -CO-NH,
    Yg é tal que:
    ou, se B representa uma simples ligação a um radical -CO3
    -NH-,
    Y2a representa um radical fenilo eventualrnente substituído por um radical - (CHg) p“SO2_xa-R14a no 3ua;1· P representa os valores 0 e 1 X& representa os radicais -NH-, -NH-CO-NH-,
    141 «HMW
    -NH-CO- ou uma simples ligação e R^4a representa o radical metilo, etilo, vinilo, arilo, piridil-metilo, piridil-etilOj piridilo, fenilo ou benzilo, ou um radical carboxi livre, salificado ou esterificado um radical tetrazolilo, tetrazolilo-alquilo ou tetrazolil-carbamoilo, nos quais o radical tetrazolilo é eventuaimente substituído por um radical alquilo, alquenilo, aril-alquilo ou alcoxi-alquilo ou de B cl representa uma simples ligação Y2a representa um radical ciano, carboxi livre salificado ou esterificado ou tetrazolilo entendendo-se que se B representa uma simples ligação então pelo menos um de X^, X^, X^ e X^, não representa um radical metilo estando os referidos produtos de fórmula (I) sob todas as formas isoméricas possíveis racémicas, enanteo méricas e diastereo-isoméricas, assim como os sais de adição os ácidos inorgânicos e orgânicos ou com as bases inorgânicas e orgânicas nos referidos produtos de fórmula (I), caracterizado por se utilizar à partida um composto de fórmula (II) ou (II1) no qual R’^ tem a significação indicada anteriormente para R , um composto de fórmula 3 ou 6 no qual um ciclo;
    tal como definido anteriormente num composto de fórmula (V) no qual R^ representa um radical -CH2~ e Y* representa um grupo Yia”Ba“Y2a tal como definido anteriormente no qual as funções reactivas são eventuaimente protegidas.
    - 5â Processo de acordo com a reivindicação
  2. 2, para a preparação de produtos com a fórmula (I’) tal como re ferida na reivindicação 2 correspondendo à fórmula (I'a)
    142 (I'a)
    Y2a na qual
    X^, Χ^, Χ^ e X^, são tais que:
    ou representam todos um radical metilo =CH-, ou quaisquer um ou dois de entre eles representam um ãtomo de azoto e o outro representa um radical metilo, =CH- R' representa um radical n-butilo ou butenilo,
    - R’ia e R’2a, idênticos ou diferentes são escolhidos do grupo formado por:
    - o átomo de hidrogénio,
    - um radical hidroxilo,
    - os radicais alcoxi lineares ou ramificados possuindo no mãxi. mo 6 ãtomos de carbono,
    - os radicais alquilo lineares ou ramificados possuindo no máximo 6 átomos de carbono e eventualmente substituídos por um ou vários substituintes idênticos ou diferentes escolhidos entre os átomos de halogéneo, o radical hidroxilo, os radicais alquilo, alcoxi ou alquil-tio possuindo no máximo 4 ãto mos de carbono, mercapto,
    - o radical carboxi esterificado com um radical alquilo linear ou ramificado possuindo no máximo 4 átomos de carbono
    - Y'la representa um radical fenilo, B& representa uma simples ligação ou um radical -CO-NHY'2a é tal que:
    ou, se B representa uma simples ligação com um radical -COcL
    -NH-,
    Y2a representa um radical fenilo substituído em orto por um radical carboxilo livre, salifiçado ou esterificado, ou um radical tetrazolilo, ou, B representa uma simples ligação, Y'_ representa um ra a Za —
    143 dical ciano, carboxi livre, salifiçado ou esterificado, entendemos que se Ba representa uma simples ligação então pelo menos um de X^, X^, Xg e Xy não representa um radical metilo estando os referidos produtos de fórmula l'a sob todas as formas isomêricas possíveis racémicas, enanteoméricas e diass tereo-isoméricas, assim como os sais de adição com os ãcidos inorgânicos ou orgânicos ou com as bases inorgânicas ou orgâ nicas dos referidos produtos de fórmula (I'a), caracterizado por se utilizar à partida um composto de fórmula III' ou VI' tal como definido na reivindicação 2 na qual o ciclo tal como'se definiu anteriormente nas quais as funções reactivas são eventualmente protegidas, um composto de fórmula II ou II' no qual R' tem as significações indicadas anterior mente para R' e um composto de fórmula (V) na qual R'K representa um radical -CH^- e Y' representa um grupo Υ’-la-B -Y'2a tal como definido anteriormente no qual as funções reactivas são eventualmente protegidas.
    - 6ã Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de produtos de fórmula (1) tal como defini do na reivindicação 1, na qual:
    A representa um radical fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, ou tienilo,
    R representa um radical n-butilo ou buten-l-ilo
    R^, R2, Rg e R^ são tais que dois de entre eles representam um ãtomo de hidrogénio e os outros dois, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio um radical hidróxilo, um ra· dical alquilo possuindo no máximo 4 átomos de carbono, um radi·
    144 cal carboxi livre ou esterificado por um radical alquilo linear ou ramificado, possuindo no máximo 4 átomos de carbono,
    Rg representa um radical metileno, e Y representa um radical -Υ^-Β-^ no qual Y^ representa um radical fenilo, B representa uma ligação simples carbono-carbono ou um radical -CO-NH- e Y2 representa um radical ciano, carboxi livre ou esterificado com um radical alquilo linear ou ramifica do possuindo no máximo 4 átomos de carbono, um radical indolilo ou um radical fenilo eventualmente substituído por um radical carboxi livre salifiçado ou esterificado, um radical tetrazolilo, tetrazolil-alquilo, tetra-zolil-carbamoilo, nos quais o radical tetrazolilo estã eventualmente substituído com um radical alquilo, alquenilo ou alcoxi-alquilo ou por um radical(CH2)p-S02-xa-Ri4a no qual p representa os valores 0 a 1, Χ& re presenta os radicais -NH-, NHCO-NH-, -NH-CO- ou uma simples ligação e R^4a representa um radical metilo, etilo, vinilo, alilo piridil-metilo, piridil-etilo, piridilo, fenilo ou benzilo, estando os produtos de fórmula (I) sobre todas as suas formas iso méricas possíveis racémicas, enanteoméricas e diastereo-isoméri. cas, assim como os sais de adição com os ãcidos inorgânicos e orgânicos ou duas bases inorgânicas ou orgânicas dos referidos produtos de fórmula (I), caracterizados por se utilizar à parti da um composto de fórmula (II) ou (II1) na qual R' tem a significação indicada anteriormente para R, um composto III ou VI na qual o ciclo contendo A e R'^, R'2, -^'3 e R*4 possuem a signifj. cação indicada anteriormente respectivamente para R^, R2, Rg e R^, nos quais as funções reactivas são eventualmente protegidas e Y' representa um grupo Y^-B-Y2 tal como definido anteriormente no qual as funções reactivas são eventualmente protegidas.
    - 7§ Processo de acordo com a reivindicação
    2, para a preparação dos produtos de fórmula (I1) tal como defi nido na reivindicação 2 no qual o ciclo contendo o grupo A representa um radical fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo,
    145
    R representa um radical n-butilo ou buten-l-ilo,
    Rp R2, R^ e R4 são tais que dois de entre eles representam um átomo de hidrogénio e os outros dois idênticos ou diferentes re presentam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo livre ou esterificado, um radical alquilo linear ou ramificado, contendo no máximo 4 átomos de carbono,
    R^ representa um radical metileno, e Y representa um radical -Yg^-B-Yj- no qual Y1 representa um ra dical fenilo, B representa uma ligação simples carbono-carbono ou um radical -CO-NH- e Y2 representa um radical ciano, carboxi livre ou esterificado, por um radical alquilo, linear ou ramifj. cado contendo no máximo 4 átomos de carbono, um radical indolilo, estando os referidos produtos de fórmula (I1) em todas as fórmulas isoméricas possíveis racémicas, enantioméricas ou dia.s tereo-isoméricas, assim como os sais de adição ou os ácidos inorgânicos ou orgânicos e com as bases inorgânicas e orgânicas dos referidos produtos de fórmula (I1), caracterizados por se utilizar ã partida um composto de fórmulas (III1) ou (VI') no qual o ciclo que contem o grupo A possui as significações indicadas anteriormente respectivamente, e Rp R2, θ R4/ P°£ sui as significações indicadas anteriormente respectivamente pa ra Rp R2, R^ e R4, nos quais as funções reactivas são eventual mente protegidas e Y' representa o grupo Y1~B-Y2 tal como definido anteriormente no qual as funções reactivas são eventualmen te protegidas.
    - 8â Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de produtos de fórmula (I) tal como defini do na reivindicação 1 correspondente ã fórmula (Ib):
    146 na qual R^ representa um radical n-butilo ou butenilo.
    Z^, Zg/ Zg são tais que: um representa um átomo de enxofre, e os outros dois, iguais ou diferentes representam um radical metino =CH- R-^k e R2b' idênticos ou diferentes representam: um ãtomo de hidrogénio
    - os átomos de halogéneo
    - o radical hidroxilo, o radical mercapto, os radicais alcoxi lineares ou ramificados não contendo mais de 6 átomos de carbono os radicais alquilo, alquenilo, alquinilo, e alquil-tiol, lineares ou ramificados não contendo mais de 6 átomos de carbono e os radicais arilo, aril-alquilo ou aril-alquenilo nos quais os radicais alquilo e alquenilo, lineares ou rami ficados, não contêm mais de 6 átomos de carbono sendo os ra dicais arilo, aril-alquilo e aril-alquenilo tais que o radi_ cal arilo representa um radical monociclico compreendendo entre 5 e 6 cadeias ou um radical constituído por ciclos condensados compreendidos entre 8 a 14 cadeias, estes radicais compreendem eventualmente um ou vãrios hetero-átomos escolhidos de entre os átomos de oxigénio, azoto ou enxofre, estando estes radicais alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil-tio, arilo, aril-alquilo, e aril-alquenilo, eventualmente substituídos por um ou vãrios substituintes ou por um ou vãrios substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de entre os átomos de halogéneo, o radical hidroxilo, os ra dicais alcoxi ou alquil-tio contendo até um máximo de 4 áto mos de carbono, mercapto, acilo, acilóxi,
    147 um radical carboxi livre um radical carboxi esterificado por um radical alquilo line ar, ou ramificado contendo até um máximò de 4 átomos de car bono, representa um radical fenilo Bg representa uma simples ligação ou um radical -CO-NHY2k é tal que:
    ou, se Bj_> representa uma simples ligação ou um radical -C0-NH-,
    Y2g representa um radical fenilo eventualmente substituído por um radical tetrazolilo, tetrazolil-metilo, tetrazolil-carbamoilo um radical ”SO2~Xb~'R14b no ^ua1· Xb representa uma simples ligação, ou os radicais -NH-, -CO- e -NH-CO- e R14b rePresen^a uin radical metilo, etilo, n-propilo, vinilo, alilo, piridil-metilo, piridil-etilo, piridilo, fenilo, ben zilo, pirimidilo, tetrazolilo, tiazolilo, diazolilo, piperj. dinilo, ou tetra-hidro-furanilo sendo esses radicais eventualmente substituídos por um radical metilo, etilo ou nitro, sendo que B^ representa uma simples ligação representa um radical ciano, formilo, ou carboxi livre, salifica doou esterificado, estando os referidos produtos de fórmula (lb) sob todas as formas isoméricas possíveis racémicas, enanteoméricas e diastereo-isoméricas, assim como os sais de adição com os ácidos inorgânicos ou orgânicos ou com as bases inorgânicas ou orgânicas, nos referidos produtos de fórmula (lb) caracterizado por se utilizar à partida um com posto de fórmula (II) ou (II1) na qual R' tem a significação indicada anteriormente R^, um composto de fórmula (III) ou (VI) na qual o ciclo
    R’ representa tal como referido anteriormente no qual as funções reactivas são eventualmente protegidas em composto de fórmula (V) na qual representa um radical -CH2- e Y' representa um grupo Yik“Bb”Y2b' tal como άθίϊηίάο anteriormente no qual
    148 as eventuais funções reactivas estão eventualmente protegidas .
    Processo de acordo com a reivindicação
    1, para a preparação de produtos de fórmula (I) tal como defini do na reivindicação 1 correspondente ã fórmula (ΙΛ) com M^, Mg, Mg, M^ e Μθ idênticos ou diferentes representam um radical metino =CH- ou um átomo de azoto eventualmente substituído por um radical escolhido de entre os valores de Rc3 e Rc4 um radical metino -CE^- eventualmente substituído por um ou dois radicais idênticos ou diferentes escolhidos de entre os valores
    R., , R„ , Ro e R. lc' 2c 3c 4c um radical -C=0 um átomo de enxofre tal que pelo menos um de M^, Mg, Mg, M? e Μθ representam um ãtomo de azoto ou de enxofre
    R representa um radical alquilo ou alquenilo possuindo até um máximo de 4 átomos de carbono, Rlc' R2c' R3c e R4c iãênticos ou diferentes são escolhidos de entre:
    o átomo de hidrogénio
    149 o radical carboxi livre, salifiçado ou esterificado por um radical alquilo, possuindo até um máximo de 4 átomos de car bono ou por um radical arilo, sendo esses radicais alquilo e arilo eventualmente substituídos os radicais alquilo, alquenilo, e alcoxi possuindo até um máximo de 4 átomos de carbono eventualmente substituídos os radicais arilo os radicais amino e carbamoilo eventualmente substituídos por um ou dois radicais idênticos ou diferentes escolhido de entre os radicais alquilo e arilo eles mesmos eventualmente substituídos, sendo todos os radicais alquilo, alquenilo e arilo anteriores eventualmente substituídos por um ou vários radicais escolhidos de entre os átomos de halogéneo, os radicais hidroxilo, carboxi livre, salifiçado ou es terifiçado por um radical alquilo, contendo no máximo 4 ãto mos de carbono, amino, alquil-amino, fenilo, alquilo, alque nilo e alcoxi contendo até um máximo de 4 átomos de carbono Y^c representa um radical fenilo
    B representa uma simples ligação ou um radical -CO-NHY2c ê tal que ou, se B representa uma simples ligação ou um radical -CO-NH-,
    Y2c representa um radical fenilo eventualmente substituído por um radical tetrazolilo, tetrazolil-metilo, tetrazolil-carbamoilo, o radical -5Ο2-Χ^-Ε^4]ο no qual X^ representa uma simples ligação, e os radicais -NH-, -CO- e -NH-CO- e Rbl4 rePresenta um radical metilo, etilo, n-propilo, vinilo alilo, piridil-metilo, piridil-etilo, piridilo, fenilo, ben zilo, pirimidilo, tetrazolilo, tiazolilo, diazolilo, piperi dinilo ou tetra-hidro-furanilo, sendo estes radicais eventualmente substituídos por um radical metilo, etilo ou nitro, ou, se B representa uma simples ligação, Y„c representa um radical ciano, formilo, ou carboxi livre, salifiçado ou esterificado, estando os referidos produtos de fórmula (I ) c
    sob todas as formas isoméricas possíveis, racêmicas, enanteoméricas e diastereo-isoméricas assim como os sais de adi ção com os ácidos inorgânicos e as bases inorgânicas ou or150 gânicas dos referidos produtos de fórmula (I ), caracteriza do por se utilizar à partida um composto de fórmula (II) ou (II1) nas quais R' tem a significação indicada anteriormente para R , um composto de fórmula (III) ou (VI) na qual c representa
    ->5 ι ι P ou
    A^ , Λ
    Si A 1 8 tal como definido anteriormente nas quais as funções reacti vas são eventuaimente protegidas e um composto de fórmula (V) na qual representa um radical representa um radical -CI^- e Y’ representa um grupo Yic -bj3“Y2c Possueni os val°“ res indicados anteriormente e nos quais as eventuais funções reactivas são eventuaimente protegidas.
    - 103
    Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de produtos de fórmula (1^) tal como definido na reivindicação 8 correspondente à fórmula (Χ^1)= na qual:
    R^' representa um radical n-butilo
    Z|', Z2* e Z^, são tais que:
    um representa um ãtomo de enxofre e os outros dois, idênticos ou diferentes representam um radical metino =CH- eventuaimente substituído por um radical hidrõxilo ou um radical carboxi livre, salifiçado ou esterificado por
    151 itíMW» um radical alquilo, linear ou ramificado possuindo no máximo atê 4 átomos de carbono, e representa um radical carboxi livre, salificado ou esterificado por um radical alquilo linear ou ramificado possuindo até um máximo de 4 átomos de carbono ou um radical tetrazolilo, estando os referidos produtos de fórmulas (1¾) sob todas as formas isoméricas possíveis, racémicas, enanteoméricas e diaste reo-isoméricas, assim como os sais de adição com os ácidos inor gânicos ou orgânicos ou com as bases inorgânicas ou orgânicas dos referidos produtos de fórmula (¾1) caracterizado por se utilizar à partida um composto de fórmula (III) ou (VI) nas tal como definido anteriormente e Y' representa o grupo na qual Z^ tem a significação indicada anteriormente e na qual as eventuais funções reactivas são eventualmente protegidas.
    - llã Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores de 1 a 11, caracterizado pelo facto de se utilizar à partida compostos escolhidos de tal forma que se prepara qualquer um dos produtos seguintes:
    ácido-2-butil-l-[(4-carboxi-fenil)metil]lH-benzimidazol-6-carbo xílico ãcido 4-[(2-butil-l-lH-benzimidazol-l-il)-metil]benzoíco * 4-[(-2-butil-l-lH-benzimidazol-l-il)-metil]N-(lH-indol-4-il)• benzamida
    152 ácido 4-[(-2-butil-l-lH-naft(2,3-d)imidazol-l-il)-metil]benzóico ãcido 4-[(-2-butil-5,6-di-metil-lH-benziimidazol-l-il)-metil]benzoíco ãcido 4-[(2-butil-3H-imidazo(4,5-c)piridin-3-il)-metil]benzóico ácido 4-[(butil-3H-imidazo(4,5-b)piridin-3-il)-metil)(1,1’bi-fe nil)-2-carboxílico
    2-butil-l-((21-carboxi-(1,1'-bi-fenil)-4-il)metil)-6-hidroxi-lH-tieno-(2,3-d)imidazol-5-carboxilato de 1,1-di-metil-etilo e seus sais.
    Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se incorporar co mo ingrediente activo pelo menos um dos produtos de fórmula (I) quando preparados de acordo com a reivindicação 1 ou pelo menos um dos seus sais de adição de ãcido e as bases farmaceuticamente aceitáveis, sob uma forma destinada a esse uso.
    - 13§ Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se incorporar co mo ingrediente activo pelo menos um dos produtos de fórmula (I') quando preparados de acordo com a reivindicação 2 ou pelo menos um dos seus sais de adição de ãcido e as bases farmaceuticamente aceitáveis, sob uma forma destinada a esse uso.
    - 14§ Processo para a preparação de composi153 ções farmacêuticas caracterizado pelo facto de se incorporar co mo ingrediente activo pelo menos um dos produtos de fórmula (I) quando preparados de acordo com a reivindicação 3 ou pelo menos um dos seus sais de adição de ácidos e as bases farmaceuticamen te aceitáveis, sob uma forma destinada a esse uso.
    A requerente reivindica as prioridades dos pedidos de patente franceses apresentado em 8 de Junho de 1990 e em 13 de Março de 1991, sob os NQs. 90-07136 e 91-03043, respectívamente.
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