CN101421258A

CN101421258A - 作为ppar调节剂的磺酰基取代的双环化合物

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Publication number: CN101421258A
Application number: CN200580037588.7A
Authority: CN
Inventors: 斯图尔特·A.·诺贝尔; 盖伊·奥丝路; 詹姆士·W.·迈尔克; 赵村祥; 卡门·K.·M.·罗宾逊; 瑟吉欧·G.·杜伦; 迈克尔·瑟迪克; 安德鲁·林德思多姆; 安德鲁·西奥; 克里斯托弗·D.·贝尼; 史蒂文·加维克; 迈米特·卡拉曼; 勃良·卢
Original assignee: Kalypsys Inc
Current assignee: Kalypsys Inc
Priority date: 2004-10-29
Filing date: 2005-10-25
Publication date: 2009-04-29
Anticipated expiration: 2025-10-25
Also published as: ZA200702918B; CN101421258B

Abstract

本发明公开作为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)调节剂的化合物，包含其的药物组合物，以及使用其治疗疾病的方法。

Description

作为PPAR调节剂的磺酰基取代的双环化合物

本申请要求美国临时申请60/623,252和60/679,813的优先权，由此通过引用并入本文，如同写入本文。

技术领域

本发明涉及新型的磺酰基取代的双环芳基衍生物，和通过使用这些化合物调节核受体介导的过程，尤其是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)介导的过程以治疗各种疾病的方法。

背景技术

过氧化物酶体增殖物为一组结构多样的化合物，当施用于哺乳动物时，引起肝脏和肾脏过氧化物酶体大小和数量的显著增加，以及同时通过β-氧化循环所需的酶的表达增加提高过氧化物酶体代谢脂肪酸的能力。(Lazarow和Fujiki，Ann，Rev.Cell Biol.1：489-530(1985)；Vamecq和Draye，Essays Biochem.24：1115-225(1989)；和Nelali等.，Cancer Res.48：5316-5324(1988))。在动物模型中，激活或与一种或多种PPAR相互作用的化合物涉及甘油三酸酯和胆固醇水平的调节。此类化合物包括贝特类降血脂药物、除草剂，及邻苯二甲酸酯增塑剂(Reddy和Lalwani，Crit.Rev.Toxicol.12：1-58(1983))。过氧物酶体的增殖还可由膳食或生理因素，例如高脂肪膳食和冷适应(cold acclimatization)引起。

由PPAR调节的生物过程是由对PPAR受体的配体应答的受体或受体组合调节的那些。这些过程包括，例如，血浆脂质转运和脂肪酸分解代谢，与低血糖症/高胰岛素血症(例如，由异常的胰腺β细胞功能，胰岛素分泌性肿瘤和/或起因于胰岛素自身抗体、胰岛素受体或刺激胰腺β细胞的自身抗体的自身免疫性低血糖症引起)有关的胰岛素敏感性和血糖水平的调节，导致动脉粥样硬化斑块形成的巨噬细胞分化，炎症应答，致癌作用，增生，和脂肪细胞分化。

PPAR的亚型包括PPAR-α、PPAR-δ(也称为NUCl，PPAR-β和FAAR)和PPAR-γ的两种同工型。这些PPAR可以通过与称为PPAR应答元件(PPRE)的DNA序列元件结合来调节靶基因的表达。迄今为止，已鉴定PPRE是许多编码调节脂质代谢的蛋白质的基因的增强子，表明PPAR在脂肪形成的信号级联反应(adipogenic signaling cascade)和脂质体内稳态中起到了关键性的作用(H.Keller和W.Wahli，Trends Endoodn.Met.291-296，4(1993))。

通过鉴定由这些化学物激活的核激素受体超家族成员，提供了对过氧化物酶体增殖物发挥其多效性作用的机理的理解(Isseman和Green，Nature 347-645-650(1990))。称为PPAR-α(或者，PPARα)的受体，随后表现为是由多种介质和长-链脂肪酸激活的，并刺激了编码大鼠酰基-CoA氧化酶和水合酶-脱氢酶(过氧化物酶体β-氧化所需的酶)以及一种脂肪酸ω-羟化酶——家兔细胞色素P450 4A6的基因的表达(Gottlicher等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：4653-4657(1992)；Tugwood等，EMBO J11：433-439(1992)；Bardot等，Biochem.Biophys.Res.Comm.192：37-45(1993)；Muerhoff等，J Biol.Chem.267：19051-19053(1992)；和Marcus等，Proc.Natl.Acad Sci.USA 90(12)：5723-5727(1993)。

核受体PPAR-γ(或者，PPARγ)的激活剂，例如，曲格列酮，已在临床上显示其能增强胰岛素作用，减少血清葡萄糖和具有小但显著的减少2型糖尿病患者血清三酸甘油酯水平的作用。参见，例如，D.E.Kelly等，Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes，90-96，5(2)，(1998)；M.D.Johnson等，Ann.Pharmacother.，337-348，32(3)，(1997)；和M.Leutenegger等，Curr.Ther；Res.，403-416，58(7)，(1997)。

PPAR的第三种亚型，PPAR-δ(或者，PPARδ、PPARβ或NUCl)起初由于其普遍存在的表达和对选择性配体的不可利用性而比其它的PPAR受到更少的关注。然而，借助于基因研究和最新开发的合成PPAR-δ激动剂揭示了其作为脂肪酸分解代谢和能量体内稳态的强效调节剂的作用。在脂肪组织和肌肉中的研究开始揭示了PPAR-δ的代谢功能。脂肪组织中PPAR-δ激活型的转基因表达产生了能抵抗由遗传或高脂肪膳食引起的肥胖、高脂血症和组织脂肪变性具有耐受性的瘦鼠(lean mice)。激活的受体诱导了脂肪酸分解代射和适应性发热作用所需的基因。有趣的是，用于脂质贮存和脂肪生成的PPAR-γ靶基因的转录没有改变。总之，经受高脂膳食的PPAR-δ缺陷小鼠表现出减少的能量解偶联和倾向于肥胖。同时，这些资料证实了PPAR-δ是脂肪-燃烧的关键调节剂，并具有对抗PPAR-γ的脂肪贮存功能的作用。因此，尽管PPAR-γ和PPAR-δ具有相近的演化和结构上的家族关系，但它们调节不同的基因网络。在骨骼肌中，PPAR-δ相似地比表达较少的PPAR-α更大程度地增量调节脂肪酸氧化和能量消耗。(Evans RM等，2004 Nature Med 1-7，10(4)，2004)。

PPARδ在机体中广泛地表达，并且已显示为治疗血脂异常及其它疾病的重要分子靶标。例如，在对胰岛素耐受性肥胖猕猴的最新研究中，有效和选择性的PPARδ化合物显示可以剂量反应的方式降低VLDL和增强HDL(Oliver等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98：5305，2001)。另外，在野生型和HDL缺陷型ABCA1^-/-小鼠的最新研究中，另一种有效和选择性的PPARδ化合物显示可减少肠道内部分胆固醇的吸收，并同时可减少胆固醇吸收蛋白NPClL1的表达。(van der Veen等，J.Lipid Res.200546：526-534)。

由于具有三种同工型的PPAR，并且它们均显示在人体内的能量体内稳态及其它重要的生物过程中具有重要作用，并均显示为治疗代谢及其它疾病的重要分子靶标(参见Wilson，等.J.Med.Chem.43：527-550(2000))，因此本领域需要鉴定能够与多种PPAR同工型相互作用的化合物或能够选择性地与仅一种PPAR同工型相互作用的化合物。此类化合物会有多种用途，例如，用于治疗或预防肥胖，治疗或预防糖尿病，血脂异常，代谢综合征X及其它用途。

几种PPAR-调节药物已经被批准用于人。非诺贝特和吉非贝齐是PPARα调节剂；吡格列酮(艾可拓(Actos)，武田药品株式会社和礼来公司)和罗格列酮(文迪雅(Avandia)，葛兰素史克公司)是PPARγ调节剂。然而，所有的这些化合物均具有潜在的致癌倾向，在啮齿类的研究中已经被证明具有导致各种类型癌症的增殖作用(结肠；使用PPARα调节剂对膀胱及使用PPARγ调节剂对肝脏)。因此，存在鉴定无此类倾向的PPAR调节剂的必要。

另外，最新的证据证明了PPAR-δ在癌症，包括结肠癌、皮肤癌和肺癌发展中的作用。PPAR调节剂因此可具有治疗各种类型癌症的用途。

发明内容

本发明涉及用作PPAR调节剂的磺酰基取代的双环化合物及治疗代谢疾病的方法。本发明的一个实施方案是具有结构式(I)的化合物

或其盐、酯或前药，其中：

A是具有3至5个原子，形成5至7元环的饱和或不饱和烃链或含有杂原子的烃链；

T选自-C(O)OH、-C(O)NH₂和四唑；

G₁选自-(CR¹R²)_n-、-Z(CR¹R²)_n-、-(CR¹R²)_nZ-、-(CR¹R²)_rZ(CR¹R²)_s-；

Z是O、S或NR；

n是0、1或2；

r和s独立地是0或1；

R¹和R²独立地选自氢、卤素、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级杂烷基、任选地被取代的低级烷氧基和低级全卤代烷基，或可共同形成任选地被取代的环烷基；

X₁、X₂和X₃独立地选自氢，任选地被取代的低级烷基，任选地被取代的环烷基，卤素，全卤代烷基，羟基，任选地被取代的低级烷氧基，硝基，氰基，和NH₂；

G₂选自饱和或不饱和的环烷基或杂环烷基连接基，它们可任选被X₄和X₅取代；

X₄和X₅独立地选自氢，任选地被取代的低级烷基，卤素，低级全卤代烷基，羟基，任选地被取代的低级烷氧基，硝基，氰基，NH₂，和CO₂R；

R选自任选地被取代的低级烷基和氢；

G₃选自单键，双键，-(CR³R⁴)_m-，羰基，和-(CR³R⁴)_mCR³＝CR⁴-；

m是0、1或2；

R³和R⁴独立地选自氢，任选地被取代的低级烷基，任选地被取代的低级烷氧基，任选地被取代的芳基，低级全卤代烷基，氰基，和硝基；

G₄选自氢，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环杂烷基，任选地被取代的环杂芳基，任选地被取代的环烯基，和-N＝(CR⁵R⁶)；并且

R⁵和R⁶独立地选自氢，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基，和任选地被取代的环杂烷基。

本发明还提供了包含本发明化合物与药物学可接受的稀释剂或载体的药物组合物。

本发明还公开了被酸或酯部分和磺酰基部分取代的双环部分可以调节至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的功能。本文描述的化合物可以同时调节PPAR-δ与PPAR-γ两者或PPAR-α与PPAR-δ两者，或全部三种PPAR亚型的，或选择性地主要调节PPAR-γ、PPAR-α或PPAR-δ。因此，本发明提供了一种调节PPAR的方法，其包含使所述PPAR与本发明化合物接触。在某些优选的实施方案中，所述调节对PPARδ的选择性超过PPARα和PPARγ。在某些更优选的实施方案中，所述对PPARδ调节的选择性是所述其它同工型的100倍或更高。最优选地，所述调节的选择性是所述其它同工型的200至500倍。

本发明还涉及一种调节至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)功能的方法，其包含如本文描述的使PPAR与式I化合物接触的步骤。可以对细胞表型、细胞增殖、PPAR活性、PPAR表达或PPAR与天然结合配偶体结合的变化进行监测。这些方法可以是治疗疾病、生物分析、细胞分析、生化分析等方式。

本发明还描述了治疗疾病的方法，其包含鉴定出需要相应治疗的患者和将治疗有效量本文所述的式I化合物施用于患者。因此，在某些实施方案中，通过本发明的方法治疗的疾病选自肥胖，糖尿病，高胰岛素血症，代谢综合征X，多囊卵巢综合征，更年期，与氧化应激有关的疾病，对组织损伤的炎症性反应，肺气肿发病，局部缺血相关的器官损伤，多柔比星诱发的心脏损伤，药物诱发的肝毒性，动脉粥样硬化，和剧毒性的肺损伤。另一方面，本发明涉及调节至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)功能的方法，其包含使PPAR与如本文所描述的式I化合物接触的步骤。可以对细胞表型，细胞增殖，PPAR活性，或PPAR与天然结合配偶体结合的变化进行监测。这些方法可以是治疗疾病，生物分析，细胞分析，生化分析等方式。在某些实施方案中，PPAR选自PPARα、PPARδ和PPARγ。

具体实施方式

在某些实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中T是-C(O)OH。

在其它实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中A具有三个原子，并形成五元环。在相关的实施方案中，A的所述三个原子中的至少一个是选自N、O和S的杂原子。

在其它实施方案中，本发明提供了具有选自以下结构式的式I化合物：

和

在其它实施方案中，本发明提供了具有选自以下结构式(III)的式I化合物：

和

在其它实施方案中，本发明提供了具有选自以下结构式(IV)的式I化合物：

和

和

在某些实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中：

G₁是-(CR¹R²)_n-；

条件是当A是5个碳的链时，n是0或1；

G₂具有以下结构：

Y₁和Y₂独立地选自N和C-X₆；

X₄和X₅独立地选自氢、任选地被取代的低级烷基、卤素、低级全卤代烷基、羟基、任选地被取代的低级烷氧基、硝基、氰基、NH₂和CO₂R，或X₄和X₅共同形成碳环；

R选自低级烷基和氢；

p是1，2或3；

W选自-CX₄X₅-和N-X₇；

X₆选自氢，烷基，羟基，烷氧基，氰基，卤素，低级全卤代烷基和NH₂，或当与相邻的环原子形成双键时不存在；并且

X₇选自氢，烷基，羟基，和低级全卤代烷基，或当与Y₂形成双键时不存在。

在某些优选的实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中p是2，W是-CX₄X₅-，Y₁是N。在其它优选的实施方案中，p是2，W是-CX₄X₅-，Y₁和Y₂是N。

在某些实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中G₁是-(CR¹R²)_n-。在某些优选的实施方案中，n是0或1。在其它优选的实施方案中，R¹和R²可独立地选自氢、甲基、乙基和丙基，或可共同形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在甚至更优选的实施方案中，R¹和R²是氢。

在某些实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中G₃是单键。

在某些实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中G₄选自任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基。在某些优选的实施方案中，G₄可以是任选地被取代的苯基或任选地被取代的吡啶基。在甚至更优选的实施方案中，G₄可以被卤素，低级烷基，低级全卤代烷基，低级卤代烷氧基，或低级全卤代烷氧基单取代或双取代。在相关的实施方案中，G₄可具有选自以下的结构式：

和

其中：

q是1至3；

X₈和X₉独立地选自氢，烷基，卤素，低级全卤代烷基，低级全卤代烷氧基，或单卤代烷氧基或二卤代烷氧基，羟基，烷氧基，硝基，氰基，NH₂，和CO₂R；并且

R选自低级烷基和氢。

在某些优选的实施方案中，本发明提供了具有选自以下结构式的式I化合物：

其中G₁选自-(CR¹R²)_n-和-(CR¹R²)_nO-，其它的基团如前所定义。

在某些优选的实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中，X₁、X₂和X₃独立地选自氢，卤素，低级烷基，和低级烷氧基。在某些优选的实施方案中，X₁、X₂和X₃独立地选自氢，甲基，乙基，丙基，和卤素。在其它优选的实施方案中，X₁、X₂和X₃可独立地选自氢和甲基。

本发明的另一方面是包含式I化合物与药物学可接受的稀释剂或载体的药物组合物。

本发明揭露：本文公开的新型的式I化合物能够调节至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的功能。本文描述的化合物可以激活PPARδ与PPARγ两者或PPARα与PPARδ两者，或全部的三种PPAR亚型，或选择性地主要激活PPARγ，PPARα或PPARδ。

因此，一方面，本发明公开了一种调节至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)功能的方法，其包含使PPAR与如本文所描述的式I化合物接触的步骤。可以对细胞表型、细胞增殖、PPAR活性、PPAR表达或PPAR与天然结合配偶体结合的变化进行监测。这些方法可以是治疗疾病，生物分析，细胞分析，生化分析等方式。

另一方面，本发明公开了PPARδ介导的疾病或病症的治疗方法，其包括鉴定出有相应需要的患者，施用治疗有效量的式I化合物或其药物学可接受的盐、酯、酰胺或前药。在该方面的某些实施方案中，本发明公开了用于下述目的的方法：提高HDL，降低LDLc，将LDL粒径从小密度转变成正常密度的LDL，或抑制受治疗者胆固醇的吸收；减轻受治疗者的胰岛素耐受性或降低血压；治疗肥胖，糖尿病，特别是2型糖尿病，高胰岛素血症，代谢综合征X，血脂异常，和高胆固醇血症；治疗受治疗者的心血管疾病，包括血管病，动脉粥样硬化，冠心病，脑血管疾病，心力衰竭和外周血管疾病；治疗受治疗者的癌症，包括结肠癌，皮肤癌，和肺癌；治疗受治疗者的炎症性疾病，包括哮喘，类风湿性关节炎，骨关节炎，与氧化应激有关的疾病，对组织损伤的炎症性反应，银屑病，溃疡性结肠炎，皮炎，和自身免疫性疾病；以及治疗受治疗者的多囊卵巢综合征，更年期，肺气肿发病，局部缺血相关的器官损伤，多柔比星诱发的心脏损伤，药物诱发的肝毒性，剧毒性的肺损伤，疤痕形成，伤口愈合，神经性厌食症和神经性贪食症，所有用于上述目的的方法均包括施用治疗量的式I化合物。优选地，PPAR可选自PPARα，PPARδ，和PPARγ。更优选地，PPAR是PPARδ。

另一方面，本发明进一步公开了用于制备预防或治疗由调节PPAR而改善的疾病或病症的药物的式I化合物或其药物组合物。本发明还公开了本发明的式I化合物用于制备一种药物的用途：用于提高受治疗者的HDL，降低LDLc，将LDL粒径从小密度转变成正常密度的LDL，或抑制胆固醇的吸收；用于减轻受治疗者的胰岛素耐受性或降低血压；用于治疗肥胖，糖尿病，特别是2型糖尿病，高胰岛素血症，代谢综合征X，血脂异常，和高胆固醇血症；用于治疗受治疗者的心血管疾病，包括血管病，动脉粥样硬化，冠心病，脑血管疾病，心力衰竭和外周血管疾病；用于治疗受治疗者的癌症包括结肠癌，皮肤癌，和肺癌；用于治疗受治疗者的炎症性疾病，包括哮喘，类风湿性关节炎，骨关节炎，与氧化应激有关的疾病，对组织损伤的炎症性反应，银屑病，溃疡性结肠炎，皮炎，和自身免疫性疾病；和用于治疗患者的多囊卵巢综合征，更年期，肺气肿发病，局部缺血相关的器官损伤，多柔比星诱发的心脏损伤，药物诱发的肝毒性，剧毒性的肺损伤，疤痕形成，伤口愈合，神经性厌食症和神经性贪食症，所有均包括施用治疗量的式I化合物。优选地，PPAR可选自PPARα，PPARδ，和PPARγ。更优选地，PPAR是PPARδ。

另一方面，本发明提供了用于治疗由调节PPAR而改善的疾病或病症的式I化合物或其药物组合物。这些PPAR介导的疾病和病症可选自但不限于前述段落中列出的那些。优选地，PPAR可选自PPARα，PPARδ，和PPARγ。更优选地，PPAR是PPARδ。

本发明的另一方面是具有由功能细胞分析测量的针对PPAR低于5μM的EC₅₀值的式I化合物，其药物学可接受的前药、药物学活性代谢物或药物学可接受的盐。优选地，所述化合物具有针对PPARδ低于5μM的EC₅₀值。

本发明另一方面是调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)功能的化合物，其中，所述PPAR选自PPARα，PPARδ，和PPARγ。优选地，所述调节对PPARδ的选择性超过其他亚型。更优选地，所述对PPARδ的调节的选择性是100倍或更高。最优选地，所述对PPARδ的调节的选择性是200至500倍。

用于本说明书中时，以下术语具有指明的含义：

本文单独或组合使用的术语“酰基”，指与烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或任何其它部分连接的羰基，其中与羰基连接的原子是碳。“乙酰基”指-C(O)CH₃基团。

术语“酰基氨基”包含被酰基取代的氨基。“酰基氨基”的实例是乙酰基氨基(CH₃C(O)NH-)。

本文单独或组合使用的术语“烯基”，指具有一个或多个双键和包含从2至20个碳原子的直链或支烃链基。亚烯基指在两个或多个位置连接的碳-碳双键系统，例如亚乙烯基[(-CH＝CH-)，(-C::C-)]。合适的烯基实例包括乙烯基，丙烯基，2-甲基丙烯基，1，4-丁二烯基等。

本文单独或组合使用的术语“烷氧基”，指烷基醚基团，其中术语“烷基”如上所定义。合适的烷基醚基团的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，乙氧基乙氧基，甲氧基丙氧基乙氧基，乙氧基戊氧基乙氧基乙氧基等。

本文单独或组合使用的术语“烷氧基烷氧基”，指通过另一烷氧基连接于母体分子部分的烷氧基。

本文单独或组合使用的术语“烷氧基烷基”，指通过烷基连接于母体分子部分的烷氧基。

本文单独或组合使用的术语“烷氧羰基”，指通过羰基连接于母体分子部分的烷氧基。

本文单独或组合使用的术语“烷基”，指包含1至20(包括20)个碳原子的直链或支链烷基。单独或组合使用的术语“烷基”，指如本文所定义的任选地被取代的烷基。烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，辛基，壬基等。

本文单独或组合使用的术语“烷基氨基”，指通过烷基连接于母体分子部分的氨基。

本文单独或组合使用的术语“烷基羰基”和“烷酰基”，指通过羰基连接于母体分子部分的烷基。这些基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。

本文单独或组合使用的术语“烷撑”(alkylene)，指在两个或多个位置连接直链或支链饱和烃而衍生的饱和脂肪基，例如甲撑(-CH₂-)。

本文单独或组合使用的术语“亚烷基”(alkylidene)，指其中碳-碳双键的一个碳原子属于连接烯基的部分的烯基。

本文单独或组合使用的术语“烷基亚磺酰基”，指通过亚磺酰基连接于母体分子部分的烷基。

本文单独或组合使用的术语“烷基磺酰基”，指通过磺酰基连接于母体分子部分的烷基。

本文单独或组合使用的术语“烷基硫基”，指烷基硫醚基(R-S-)，其中术语“烷基”如上述所定义。合适的烷基硫醚基团的实例包括甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，乙氧基乙硫基，甲氧基丙氧基乙硫基，乙氧基戊氧基乙氧基乙硫基等。

本文单独或组合使用的术语“炔基”，指具有一个或多个三键和包含优选从2至20个碳原子的直链或支烃链基。亚炔基指在两个位置连接的碳-碳三键，例如乙炔撑(-C:::-，-C≡C-)。炔基的实例包括乙炔基，丙炔基，羟基丙炔基，丁炔-1-基，丁炔-2-基，戊炔-1-基，戊炔-2-基，4-甲氧基戊炔-2-基，3-甲基丁炔-1-基，己炔-1-基，己炔-2-基，己炔-3-基，3，3-二甲基丁炔-1-基，等。

本文单独或组合使用的术语“酰胺基”，指通过羰基连接于母体分子部分的如下所述的氨基。本文单独或组合使用的术语“C-酰胺基”，指具有本文所定义的R的-C(＝O)-NR₂基团。本文单独或组合使用的术语“N-酰胺基”，指具有本文所定义的R的RC(＝O)NH-基团。

本文单独或组合使用的术语“氨基”，指-NRR’，其中R和R’独立地选自氢，烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烯基，芳基烷基，环烷基，卤代烷基羰基，杂芳基，杂芳基烯基，杂芳基烷基，杂环，杂环烯基，和杂环烷基，其中，芳基，芳基烯基、芳基烷基、杂芳基的芳基部分，杂芳基烯基和杂芳基烷基的杂芳基部分，杂环，和杂环烯基和杂环烷基的杂环部分可以任选地被一、二、三、四或五个取代基取代，这些取代基独立地选自烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，硝基，和氧代基。

本文单独或组合使用的术语“氨基烷基”，指通过烷基连接于母体分子部分的氨基。

本文单独或组合使用的术语“氨基羰基”和“氨甲酰基”，指氨基取代的羰基，其中氨基可以是包含选自烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基等取代基的伯氨基或仲氨基。

本文单独或组合使用的术语“芳烯基”或“芳基烯基”，指通过烯基连接于母体分子部分的芳基。

本文单独或组合使用的术语“芳烷氧基”或“芳基烷氧基”，指通过烷氧基连接于母体分子部分的芳基。

本文单独或组合使用的术语“芳烷基”或“芳基烷基”，指通过烷基连接于母体分子部分的芳基。

本文单独或组合使用的术语“芳烷基氨基”或“芳基烷基氨基”，指通过氮原子连接于母体分子部分的芳基烷基，其中氮原子被氢取代。

本文单独或组合使用的术语“芳亚烷基”或“芳基亚烷基”，指通过亚烷基连接于母体分子部分的芳基。

本文单独或组合使用的术语“芳烷基硫基”或“芳基烷基硫基”，指通过硫原子连接于母体分子部分的芳基烷基。

本文单独或组合使用的术语“芳炔基”或“芳基炔基”，指通过炔基与母体分子部分连接的芳基。

本文单独或组合使用的术语“芳烷氧基羰基”，指式芳烷基-O-C(O)-的基团，其中，术语“芳烷基”，具有上述给定的含义。芳烷氧基羰基的实例是苯甲基氧基羰基(Z或Cbz)和4-甲氧基苯基甲氧基羰基(MOS)。

本文单独或组合使用的术语“芳烷酰基”，指由芳基取代的烷烃羧酸衍生的酰基，例如苯甲酰基，苯基乙酰基，3-苯基丙酰基(氢化肉桂酰基)，4-苯基丁酰基，(2-萘基)乙酰基，4-氯氢化肉桂酰基，4-氨基氢化肉桂酰基，4-甲氧基氢化肉桂酰基，等。术语“芳酰基”指由芳基羧酸衍生的酰基，“芳基”具有以下给定的含义。这些芳酰基的实例包括取代和未取代的苯甲酰基或萘甲酰基，例如苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，4-羧基苯甲酰基，4-(苯甲基氧基羰基)苯甲酰基，1-萘甲酰基，2-萘甲酰基，6-羧基-2-萘甲酰基，6-(苯甲基氧基羰基)-2-萘甲酰基，3-苯甲基氧-2-萘甲酰基，3-羟基-2-萘甲酰基，3-(苯甲基氧基甲酰氨基)-2-萘甲酰基，等。

本文单独或组合使用的术语“芳基”，指包含一个、两个或三个环的碳环芳香系统，其中这些环可以以侧垂(pendent)的方式连接在一起或可以稠合。术语“芳基”包含芳香族的基团，例如苯甲基，苯基，萘基，蒽基，菲基，茚满基，茚基，轮烯基，甘菊环基，四氢化萘基，和联苯基。

本文单独或组合使用的术语“芳基羰基”或“芳酰基”，指通过羰基连接于母体分子部分的芳基。

本文单独或组合使用的术语“芳基氧基”，指通过氧原子连接于母体分子部分的芳基。

本文单独或组合使用的术语“芳基磺酰基”，指通过磺酰基连接于母体分子部分的芳基。

本文单独或组合使用的术语“芳基硫基”，指通过硫原子连接于母体分子部分的芳基。

本文单独或组合使用的术语“苯并”(“benzo”和“benz”)，指由苯衍生的二价基团C₆C₄＝。其实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。

本文单独或组合使用的术语“O-氨甲酰基”，指-OC(O)NR基团，其中R如本文所定义。

本文单独或组合使用的术语“N-氨甲酰基”，指ROC(O)NH-基团，其中R如本文所定义。

本文使用的术语“羰基”，当单独使用时包括甲酰基[-C(O)H]，组合使用时是-C(O)-基团。

本文使用的术语“羧基”，指-C(O)OH或相应的“羰酸根”阴离子，例如在羧酸盐中。“O-羧基”指RC(O)O-，其中R如本文所定义。“C-羧基”指-C(O)OR，其中R如本文定义。

本文单独或组合使用的术语“氰基”，指-CN。

本文单独或组合使用的术语“环烷基”，指饱和或部分饱和的单环、双环或三环烷基，其中每个环部分包含3至12个碳原子环成员，优选五至七个碳原子环成员，并可任选地是如本文所定义的任选地被取代的苯并稠合环系统。这些环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，八氢化萘基，2，3-二氢-1H-茚基，金刚烷基等。如本文所用“双环”和“三环”意欲包括两种稠环系统，例如十氢萘、八氢萘以及多环(多中心)的饱和或部分不饱和类型。后一种类型异构体通常例如双环[2，2，2]辛烷，双环[2，2，2]辛烷，双环[1，1，1]戊烷，樟脑和双环[3，2，1]辛烷。

本文单独或组合使用的术语“环烷基烷基”，指如上定义的由如上定义的环烷基取代的烷基。此类环烷基烷基的实例包括环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，1-环戊基乙基，1-环己基乙基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，环丁基丙基，环戊基丙基，环己基丁基等。

本文单独或组合使用的术语“环烷基羰基”，指式环烷基-(C＝O)-的酰基，其中术语“环烷基”具有上述给定的含义，例如环丙基羰基，环己基羰基，金刚烷基羰基，1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基，2-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基，1-羟基-1，2，3，4-四氢-6-萘甲酰基等。

本文单独或组合使用的术语“酯”，指与羰基连接的烷氧基、芳基氧基、环烷氧基、杂芳基氧基和杂环氧基。

本文单独或组合使用的术语“醚”，指在碳原子处桥接两部分的氧基。

本文单独或组合使用的术语“卤代”或“卤素”(“halo”或“halogen”)，指F，Cl，Br，或I。

本文单独或组合使用的术语“卤代烷氧基”，指通过氧原子连接于母体分子部分的卤代烷基。

本文单独或组合使用的术语“卤代烷基”，指具有上述定义的含义的烷基，其中一个或多个氢为卤素取代。特别包含的是单卤代烷基，二卤代烷基和多卤代烷基。单卤代烷基，例如，可以在基团内具有碘，溴，氯或氟原子。二卤代和多卤代的基团可以具有两个或多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氟氯甲基，二氯氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基和二氯丙基。“卤代烷撑”指在两个或多个位置连接的卤代烃基。其实例包括氟甲撑(-CFH-)，二氟甲撑(-CF₂-)，氯甲撑(-CHCl-)等。这些卤代烷基的实例包括氯甲基，1-溴乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，1，1，1-三氟乙基，全氟癸基等。

本文单独或组合使用的术语“卤代烷基羰基”，指通过羰基连接于母体分子部分的卤代烷基。

本文单独或组合使用的术语“杂烷基”，指稳定的直链或支链，或环烃基，或其组合，完全饱和或包含从1至3的不饱和度，由指定数目的碳原子和选自O、N和S的一个至三个的杂原子构成，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N和S可位于杂烷基的任何内部位置。最多二个杂原子可相连，例如，-CH₂-NH-OCH₃。

术语“杂芳基”包含不饱和的杂环基。这些不饱和的杂环基，还称为“杂芳基”，指3至7元，优选5至7元环，其中至少一个原子选自O、S和N。杂芳基例如：包含1至4个氮原子的不饱和3至7元杂单环基团，例如，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基[例如，4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基等]，四唑基[例如1H-四唑基，2H-四唑基等]等；包含1至5个氮原子的不饱和稠合杂环，例如，吲哚基，异吲哚基，吲嗪基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并三唑基，四唑并哒嗪基[例如，四唑[1，5-b]哒嗪基等]，等；包含氧原子的不饱和的3至6元杂单环基团，例如，吡喃基，呋喃基，等；包含硫原子的不饱和的3至6元杂单环，例如，噻吩基，等；包含1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的3至6元杂单环基团，例如，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基[例如，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基等]；包含1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基团[例如苯并噁唑基，苯并噁二唑基等]；包含1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和3至6元杂单环基团，例如，噻唑基，噻二唑基[例如，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基等]和异噻唑基；包含1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基团[例如，苯并噻唑基，苯并噻二唑基等]等。该术语还包含与芳基稠合的杂环基。这些稠合双环基的实例包括苯并呋喃基，苯并噻吩基，等。

本文单独或组合使用的术语“杂芳基烯基”，指通过烯基连接于母体分子部分的杂芳基。

本文单独或组合使用的术语“杂芳基烷氧基”，指通过烷氧基连接于母体分子部分的杂芳基。

本文单独或组合使用的术语“杂芳基烷基”，指通过烷基连接于母体分子部分的杂芳基。

本文单独或组合使用的术语“杂芳基亚烷基”，指通过亚烷基连接于母体分子部分的杂芳基。

本文单独或组合使用的术语“杂芳基氧基”，指通过氧原子连接于母体分子部分的杂芳基。

本文单独或组合使用的术语“杂芳基磺酰基”，指通过磺酰基连接于母体分子部分的杂芳基。

本文单独或组合使用的术语“杂环烷基”和可互换使用的“杂环基”，指包含至少一个，优选1至4个，和更优选1至2个杂原子作为环成员的饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环、双环或三环的杂环基团，其中上述的各个杂原子可独立地选自氮、氧和硫，并且其中优选在每个环中有3至8个环成员，更优选在每个环中有3至7个环成员，最优选在每个环中有5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环基”旨在包括砜，亚砜，叔(tertiary)氮环成员的N-氧化物，和碳环稠合以及苯并稠合的环系统；另外，这两个术语还包括杂环基环与如本文定义的芳基或另外的杂环基团稠合的系统。本发明的杂环基团例如为氮杂环丙基，氮杂环丁烷基，1，3-苯并二氧杂环戊二烯基，二氢异吲哚基，二氢异喹啉基，二氢噌啉基，二氢苯并二噁英基，二氢[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶基，苯并噻唑基，二氢吲哚基，二氢吡啶基，1，3-二氧六环基，1，4-二氧六环基，1，3-二氧六环基，异二氢吲哚基，吗啉基，哌嗪基，吡咯烷基，四氢吡啶基，哌啶基，硫代吗啉基等。除非具体限制，杂环基团可任选地被取代。

本文单独或组合使用的术语“杂环烯基”，指通过烯基连接于母体分子部分的杂环基。

本文单独或组合使用的术语“杂环烷氧基”，指通过氧原子连接于母体分子基团的杂环基团。

本文单独或组合使用的术语“杂环烷基”，指如上述定义的烷基，其中至少一个氢原子为如上定义的杂环基取代，例如吡咯烷基甲基，四氢噻吩基甲基，吡啶基甲基等。

本文单独或组合使用的术语“杂环亚烷基”，指通过亚烷基连接于母体分子部分的杂环基团。

本文单独或组合使用的术语“肼基”，指通过单键连接的两个氨基，即，-N-N-。

本文单独或组合使用的术语“羟基”，指-OH。

本文单独或组合使用的术语“羟烷基”，指通过烷基连接于母体分子部分的羟基。

本文单独或组合使用的术语“亚氨基”，指＝N-。

本文单独或组合使用的术语“亚氨基羟基”，指＝N(OH)和＝N-O-。

术语“在主链中”，指在基团与本发明化合物的连接点开始的最长的邻近或邻接的碳原子链。

术语“异氰酰基”指-NCO基团。

术语“异硫氰基”指-NCS基团。

术语“原子的直链”指独立地选自碳、氮、氧和硫的原子的最长的直链。

本文单独或组合使用的术语“低级”，指含有1至6个(包括6个)碳原子。

术语“巯基烷基”指R′SR-基，其中R和R′如本文所定义。

术语“巯基硫醇基”指RSR′S-基，其中R如本文所定义。

术语“硫醇基(mercaptyl)”指RS-基团，其中R如本文所定义。

术语“不存在”指孤电子对。

本文单独或组合使用的术语“硝基”，指-NO₂。

本文单独或组合使用的术语“氧基”或“氧杂”，指-O-。

本文单独或组合使用的术语“氧代”，指＝O。

术语“全卤代烷氧基”指其中全部氢原子为卤素原子取代的烷氧基。

术语“全卤代烷基”指其中全部氢原子为卤素原子取代的烷基。

本文单独或组合使用的术语“磺酸盐/根”，“磺酸”，和“磺酸的”，指-SO₃H基团和其阴离子，如当磺酸用于盐形成时。

本文单独或组合使用的术语“硫烷基”(sulfanyl)，指-S和-S-。

本文单独或组合使用的术语“亚磺酰基”，指-S(O)-。

本文单独或组合使用的术语“磺酰基”，指-SO₂-。

术语“N-磺酰氨基”指RS(＝O)₂NH-基团，其中R如本文所定义。

术语“S-磺酰氨基”指-S(＝O)₂NR₂基团，其中R如本文所定义。

本文单独或组合使用的术语“硫杂”和“硫代”，指-S-基或其中氧为硫取代的醚。硫代基团的氧化衍生物，即亚磺酰基和磺酰基，包括在硫杂和硫代的定义中。

本文单独或组合使用的术语“硫代醚”，指在碳原子处桥接两个部分的硫代基。

本文单独或组合使用的术语“巯基”，指-SH基。

本文使用的术语“硫代羰基”，当单独使用时包括硫醛基[-(C＝S)-H]，组合使用时是-C＝S-基。

术语“N-硫代氨甲酰基”指ROC(＝S)NH-基团，其中R如本文所定义。

术语“O-硫代氨甲酰基”指-OC(＝S)-NR基团，其中R如本文定义。

术语“硫氰基”指-CNS基。

术语“三卤代甲磺酰胺基”指X₃CS(＝O)₂NR-基团，其中X是卤素，R如本文所定义。

术语“三卤代甲磺酰基”指X₃CS(＝O)₂-基团，其中X是卤素。

术语“三卤代甲氧基”指X₃CO-基团，其中X是卤素。

本文单独或组合使用的术语“三取代的甲硅烷基”，指在其三个自由价处被本文在被取代的氨基定义项下列出的基团取代的硅酮基(siliconegroup)。其实例包括三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基等。

本发明的化合物存在不对称中心。根据手性碳原子周围取代基的构型，将这些中心标记为“R”或“S”。应理解的是本发明包含所有的立体化学异构形式，包括非对映体，对映体，和差向异构体，或其混合物。化合物的各立体异构体可以使用可商购的包含手性中心的原材料合成，或通过制备非对映体产物混合物然后分离，例如转化成非对映异构体混合物接着分离或重结晶，色谱技术，直接在手性色谱柱上分离对映异构体，或本领域已知的任何其它适当的方法制备。特定立体化学的起始化合物可商购获得或可通过本领域已知的技术制备和拆分。另外，本发明的化合物可以作为几何异构体存在。本发明包括所有顺式(cis)，反式(trans)，顺(syn)，反(anti)，E式(entgegen)和Z式(zusammen)异构体及其适当的混合物。另外，所述化合物可以作为互变异构体存在；本发明提供了其所有的互变异构体。另外，本发明的化合物可以以非溶剂化形式以及与药物学可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式存在。通常，基于本发明的目的，溶剂化形式被视为等同于非溶剂化形式。

术语“任选地被取代的”指前述基团可以是取代或未取代的。当取代时，“任选地取代的”取代基可以包括但不限于单独或组合使用的独立选自以下基团或其指定亚组的一种或多种取代基：低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷酰基，低级杂烷基，低级杂环烷基，低级卤代烷基，低级卤代烯基，低级卤代炔基，低级全卤代烷基，低级全卤代烷氧基，低级环烷基，苯基，芳基，芳氧基，低级卤代烷氧基，氧代基，低级烷氧基，低级酰氧基，羰基，羧基，低级烷基羰基，低级羧基酯，低级甲酰胺基，氰基，氢，卤素，羟基，氨基，低级烷基氨基，芳基氨基，酰胺基，硝基，巯基，低级烷基硫基，芳基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳基硫基，磺酸根，磺酸，三取代的甲硅烷基，N₃，NHCH₃，N(CH₃)₂，SH，SCH₃，C(O)CH₃，CO₂CH₃，CO₂H，C(O)NH₂，吡啶基，噻吩，呋喃基，低级氨基甲酸酯，和低级脲。任选地被取代的基团可以是未取代的(例如，-CH₂CH₃)，完全取代的(例如，-CF₂CF₃)，单取代的(例如，-CH₂CH₂F)或以完全取代和单取代之间的任何水平取代(例如，-CH₂CF₃)。当描述取代基时未限定为取代时，则包括取代的和未取代的形式。当将取代基限定为“被取代的”时，则特指被取代的形式。

术语R或术语R′，以本身出现而无数目指定时，除非另外定义，指选自烷基，环烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，和杂环烷基的任选地被取代的部分。这些R和R′基团应理解为如本文定义的可被任选地取代。不论R基团是否具有数目指定，包括R，R′和Rⁿ(其中n＝(1，2，3，...n)的每个R基团、每个取代基和每一术语应理解为就基团选择而言彼此独立。如果任何变体、取代基或术语(例如，芳基，杂环基，R等)在化学式或通式结构出现不止一次，则在每种场合其定义与其在每一其它场合的定义无关。

术语“键”指两个原子或者两个部分之间的共价键，其中所述两个部分当原子被键连接时被认为是较大亚结构(substructure)的一部分。除非另有说明，键可以是单键，双键，或三键。

在G₃表示“键”的情况中，意欲表示以下所示结构(右侧)：指定的G₃实体折拢(collapse)为连接G₂和G₄的单键：

类似地，当G₁内n是0或r和s均为0时，G₁折拢为连接A和T的键。

本发明的化合物可以作为治疗可接受的盐存在。

本文使用的术语“治疗可接受的盐”，表示本发明化合物的盐或两性离子形式，其为水溶性或油溶性或于水或油中可分散，适于治疗疾病且无过度毒性、刺激和过敏性反应；其符合合理的受益/风险率，并且对于它们预期的用途是有效的。该盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备或单独通过使碱性基团与合适的酸反应制备。典型的酸加成盐包括醋酸盐，己二酸盐，海藻酸盐，枸橼酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，二葡萄糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐(hemisulfate)，庚酸盐，已酸盐，甲酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟乙基磺酸盐(羟乙基磺酸盐)，乳酸盐，马来酸盐，均三甲基苯磺酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，三氯醋酸盐，三氟醋酸盐，磷酸盐，谷氨酸盐，碳酸氢盐，对-甲苯磺酸盐，和十一烷酸盐。另外，本发明化合物的碱性基团可以用下述基团季化：甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基(steryl)的氯化物、溴化物和碘化物；和苯甲基和苯乙基溴化物。可用于形成治疗可接受的加成盐的酸的实例包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸，和例如草酸、马来酸、琥珀酸和枸橼酸的有机酸。

碱加成盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中通过使羧基与合适的碱例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应或与氨水或有机伯胺、肿胺或叔胺反应制备。治疗可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒的季胺阳离子例如铵，四甲基铵，四乙基铵，甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，二乙胺，乙胺，三丁胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，二环己胺，普鲁卡因，二苄基胺，N，N-二苯甲基苯乙胺，1-二苯羟甲胺(1-ephenamine)，和N，N’-二苯甲基乙二胺。用于形成碱加成盐的其他典型的有机胺包括乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌啶，和哌嗪。

术语“前药”指在体内更具活性的化合物。本发明化合物还可以作为前药存在。本文描述的化合物前药是容易在生理条件下经过化学变化提供化合物的结构修饰形式的化合物。另外，前药可以在先体外后体内(exvivo)环境中通过化学或生化方法转化成所述化合物。例如，当将前药放入具有合适的酶或化学试剂的透皮贴片储库中时可缓慢地转化成所述化合物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们比所述化合物或母体药物更易于施用。它们可例如通过口服施用而被生物利用，而母体药物却不能。在药物组合物中，前药还较母体药物具有改善的溶解度。多种前药衍生物在本领域是已知的，例如依靠水解裂解或氧化激活前药的那些。前药的一个非限制性实例是作为“酯”(“前药”)施用，但然后被水解代谢成羧酸活性实体的化合物。另外的实例包括化合物的肽酰基衍生物。术语“可治疗用的前药”，指适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激和变态反应，符合合理受益/风险率，并且对于它们预期用途有效的那些前药或两性离子。

术语“激活”指增加PPAR的细胞功能。

术语“抑制”指降低PPAR的细胞功能。PPAR的功能可为与天然结合配偶体的相互作用或催化活性。

术语“调节”指本发明化合物改变PPAR功能的能力。调节剂可以激活PPAR的活性。术语“调节”还指通过增加或减少PPAR与天然结合配偶体之间复合物形成的概率来改变PPAR的功能。调节剂可以增加PPAR和天然结合配偶体之间这种复合物形成的概率，可以根据暴露于PPAR的化合物的浓度来增加或减少PPAR和天然结合配偶体之间复合物形成的概率，和/或可以减少PPAR和天然结合配偶体之间复合物形成的概率。

如本文所用，提及的患者的“治疗”意欲包括预防。术语“患者”指包括人的所有哺乳动物，患者的实例包括人，母牛，狗，猫，山羊，绵羊，猪，和家兔。

本文所用的术语“治疗有效量”指在某种程度上缓解所治疗疾病、病症或疾患的一种或多种症状的所施用的化合物的量。参照糖尿病或血脂异常的治疗而言，治疗有效量可以指具有以下作用的量：(1)减少血糖浓度；(2)使脂质例如三酸甘油酯、低密度脂蛋白正常化；(3)在某种程度上缓解(或，优选地，消除)与待治疗疾病、病症或疾患有关的一种或多种症状；和/或(4)提高HDL。

术语“增强”(“enhance”或“enhancing”)指在效能或持续时间上增加或延长预期效果。因此，就增强治疗剂的作用而言，术语“增强”指在效能或持续时间上增加或延长其它治疗剂对系统的作用的能力。本文所用的“增强有效的量”，指足够增强另一种治疗剂在所需系统中作用的量。当用于患者时，有效用于此用途的量将取决于疾病、病症或疾患(包括，但不限制于，代谢紊乱)的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康状态和对药物的反应，以及治疗医生的判断。通过常规试验确定所述增强有效的量被认为完全在本领域技术范围内。

术语“联合治疗”指施用两种或多种治疗剂以治疗在本发明公开内容中描述的治疗病症或疾患。所述施用包括以基本上同时的方式联合施用这些治疗剂，例如具有固定比例活性成分的单一胶囊或各种活性成分分离的多个胶囊。此外，所述施用还包括以连续的方式使用每种类型的治疗剂。在任一种情况中，该治疗方案将提供所述药物组合在治疗本文所述病症或疾患中的有利作用。

另一方面，本发明涉及治疗疾病的方法，其包含鉴定出有相应需要的患者，和对患者施用治疗有效量的本文所述的式I化合物。

本发明化合物可用于治疗由调节PPAR-δ而改善的疾病或病症。由PPAR-δ调节并且所述化合物与组合物可用于治疗的疾病和病症包括但不局限于血脂异常，代谢综合征X，心力衰竭，高胆固醇血症，心血管疾病，II型糖尿病，1型糖尿病，胰岛素耐受性高脂血症，肥胖，神经性贪食症(anorexia bulimia)，炎症和神经性厌食症，其它的适应症包括瘢痕的减少和伤口愈合。

本发明的化合物还可用于：(a)提高受治疗者的HDL；(b)治疗2型糖尿病，减轻受治疗者的胰岛素耐受性或降低受治疗者的血压；(c)降低受治疗者的LDLc；(d)将受治疗者体内LDL粒径从小密度LDL转变成正常密度LDL；(e)减少受治疗者的胆固醇的吸收或增加受治疗者的胆固醇的分泌；(f)减少受治疗者NPC1L1的表达；(g)治疗受治疗者的动脉粥样硬化性疾病包括血管病，冠心病，脑血管疾病和外周血管疾病；和(h)治疗受治疗者的炎症性疾病，包括哮喘，类风湿性关节炎，骨关节炎，与氧化应激有关的疾病，对组织损伤的炎症性反应，银屑病，溃疡性结肠炎，皮炎，和自身免疫性疾病。

本发明的化合物还可用于治疗、改善或预防选自下述的疾病或病症：肥胖，糖尿病，高胰岛素血症，代谢综合征X，多囊卵巢综合征，更年期，与氧化应激有关的疾病，对组织损伤的炎症性反应，肺气肿发病，局部缺血相关的器官损伤，多柔比星诱发的心脏损伤，药物诱发的肝细胞毒性，动脉粥样硬化和剧毒性的肺损伤。

包含本文所述化合物的组合物可以被施用以用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗应用中，将足够治愈或至少部分缓解疾病、病症或疾患的症状的量的组合物施用于正经受PPAR介导、调节或有关的疾病、病症或疾患的患者，所述疾病、病症或疾患包括但不局限于如上所述的代谢疾病、病症或疾患。用于此用途的有效量将取决于疾病、病症或疾患的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康状态和对于药物的反应，和治疗医生的判断。可通过常规试验(例如，剂量逐渐增加的临床试验)确定所述治疗有效量，并认为这完全在本领域技术范围内。

在预防应用中，将包含本文所述化合物的组合物施用于易患PPAR介导、调节或有关的具体疾病、病症或疾患的或处于患PPAR介导、调节或有关的具体疾病、病症或紊乱的风险的患者，所述疾病、病症或紊乱包括但不局限于如上描述的代谢性疾病、病症或疾患。该量被定义为“预防有效量或剂量”。在此用途中，精确的量也取决于患者的健康状态，体重，等。通过常规试验(例如，剂量逐渐增加的临床试验)确定所述预防有效量被认为完全在本领域技术范围内。

一旦患者的情况发生改善，如有必要则施用维持剂量。随后，施用剂量或频率或两者作为症状的函数被减少至改善的疾病、病症或疾患可得以维持的程度。当症状已经减轻至所需的程度，可以停止治疗。然而，在任何症状复发时，患者可能需要长期间歇治疗。

相应于该量的特定药物的用量将取决于多种因素，例如特定的化合物，疾病病情及其严重程度，需要治疗的受治疗者或主体的特征(例如重量)，尽管如此，可根据病例的特定情形，包括例如所施用的特定药物，施用的途径，所治疗的病症，所治疗的受治疗者或主体，使用本领域已知的方法来常规地确定。但是，一般说来，成年人治疗所使用的剂量典型地在每天0.02-5000mg的范围内，优选每天1-1500mg。需要的剂量可方便地以单剂量提供，或作为以适当的时间间隔施用的分剂量提供，例如每天两次，三次，四次或更多次的亚剂量的形式。

在某些情况中，将本文所述至少一种化合物(或其药物上可接受的盐，酯，酰胺，前药或溶剂化物)与另一种治疗剂组合施用是合适的。仅仅作为实例，如果当患者接受本文所描述的化合物之一时所经历的一种副反应是高血压时，则将抗高血压药与最初的治疗剂一起组合施用是适合的。或仅作为实例，本文所描述的化合物之一的治疗效果可通过施用佐剂(即佐剂本身仅具有很小的治疗效果，但是与另一治疗剂组合时，对患者总的治疗效果将增强)而增强。或仅作为实例，患者所经历的效果可通过将本文所描述的化合物之一与另一种也具有治疗效果的治疗剂(也包括治疗方案)一起施用而增强。仅作为实例，在涉及施用本文所描述的化合物之一的糖尿病的治疗中，通过还给患者提供另外的糖尿病治疗剂能够增加治疗效果。总之，不考虑所治疗的疾病、病症或疾患，患者所经历的总的治疗效果可以简单的是两种治疗剂的累加，或患者可经历协同效果。

可能的组合治疗的特定的非限制性实例包括将式(I)的化合物与下述药物一同使用：(a)他汀和/或其他降低脂质的药物例如MTP抑制剂和LDLR增量调节剂；(b)抗糖尿病药物，例如二甲双胍，磺酰脲，或PPAR-γ，PPAR-α和PPAR-α/γ调节剂(例如噻唑烷二酮类例如吡格列酮和罗格列酮)；和(c)抗高血压药，例如血管紧张素拮抗剂(例如替米沙坦)，钙通道拮抗剂(例如拉西地平)，和ACE抑制剂(例如依那普利)。

总之，多种治疗剂(至少一种为本文所述式I的化合物)可以任何顺序或甚至同时施用。如果同时施用，可以单一、统一的形式，或多种形式(仅作为实例，以单个药丸或两个分离的药丸)来提供多种治疗剂。治疗剂之一可以多剂量给药，或两种治疗剂均可以多剂量给药。如果不是同时施用，则多次给药之间的时间可以是从几分钟到四周的任何持续时间。

虽然可将本发明的化合物以化学原料的形式施用，但是还可以以药物制剂的形式来提供它们。因此，本发明提供了包括化合物或其药物学可接受的盐、酯、前药或溶剂化物与一种或多种其药物学可接受的载体和任选地一种或多种其他治疗成分的药物制剂。所述载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂的其他成分相容，对其接受者无毒。适当的制剂取决于所选择的施用途径。任何已知的技术、载体和赋形剂均可以适合的以及本领域已知的方式使用，例如Remington′s PharmaceuticalSciences。可以使用其本身已知的方法，例如通过常规的混合，溶解，制粒，包糖衣，研磨，乳化，包囊，包封或压制加工来制造本发明的药物组合物。

所述制剂包括适于下述途径施用的那些：口服，肠胃外(包括皮下，真皮内，肌内，静脉内，关节内，和髓内)，腹膜内，透粘膜，透皮，直肠和局部(包括真皮，口腔，舌下，眼，和眼内)，但最合适的途径可取决于例如接受者的病症和疾患。所述制剂可以方便地以单位剂型提供，并可通过药学领域任何众所周知的方法制备。所有的方法包括将本发明的化合物或其药物学可接受的盐、酯、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，所述制剂的制备是通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者进行均匀而致密地结合，然后如有必要，将产品成形为所需的制剂。

或者，可以将所述化合物以局部而不是全身的方式施用，例如，将通常在储库或持续释放制剂中的化合物直接注射入器官。此外，可以将所述药物以靶向药物递送系统施用，例如，以用器官-特异性抗体包衣的脂质体。所述脂质体将靶向所述器官，并可被该器官选择性地吸收。用于局部递送的局部制剂包括，但不局限于，凝胶，乳膏，软膏，喷雾，药膏(salve)和贴片。

对于静脉内注射，本发明的药物可配制成水溶液，优选生理相容性缓冲液，例如汉克氏(Hanks′s)溶液，林格氏(Ringer′s)溶液，或生理盐水缓冲液。对于透粘膜施用，在制剂中使用适于透过屏障的渗透剂。所述渗透剂是本领域周知的。对于其它的胃肠外注射，本发明的药物可以配制成水溶液或非水溶液，优选与生理相容性缓冲液或赋形剂一起配制。所述赋形剂是本领域周知的。

对于口服施用，可以通过将所述活性化合物与本领域周知的药物学可接受的载体或赋形剂一起容易地配制。所述载体使本发明的化合物能够被配制成片剂，散剂，药丸，糖锭剂，胶囊，液体，凝胶，糖浆，酏剂，膏剂(slurry)，悬浮液等，用于受治疗患者口服摄取。口服使用的药物制剂的制备可以通过将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本发明的化合物混合，任选地研磨所得的混合物，和处理混合物颗粒，如果需要，在加入合适的辅助剂后，获得片剂或糖锭剂核心。合适的赋形剂，特别是填充剂，例如糖类，包括乳糖，蔗糖，甘露醇，或山梨醇；纤维素制品如：例如，玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，微晶纤维素，羟丙甲纤维素，羧甲基纤维素钠；或其它种类，例如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，可加入崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或海藻酸或其盐例如海藻酸钠。

适于口服施用的本发明制剂可作为离散的单位存在，例如作为各包含预先确定数量的活性成分的胶囊、扁囊剂、或片剂存在；作为散剂或颗粒剂存在；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液存在；或作为水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂存在。所述活性成分还可以作为丸剂(bolus)、药糖剂或糊剂提供。

片剂可以任选地与一种或多种辅助成分一起通过压制或模制制备。压制的片剂可以通过将自由流动形式例如粉末或颗粒状的活性成分，任选地与粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，润滑剂，表面活性剂或分散剂混合，在合适的机器上压制制备。模制片可通过在合适的机器中模制使用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物混合物而制备。所述片剂可任选地包衣或刻痕，并可配制成用于提供缓慢或控制释放其中的活性成分的制剂。

可以口服使用的药物制剂包括明胶制成的推合式胶囊，以及明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。所述推合式胶囊可以包含与填充剂例如乳糖，粘合剂例如淀粉，和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁，和任选稳定剂混合的活性化合物。软胶囊中，所述活性化合物可溶解或悬浮于合适的液体，例如脂肪油，液体石蜡，或液体聚乙二醇中。此外，可加入稳定剂。糖锭剂核心包裹有合适的衣层。为了达到此目的，可以使用浓缩的糖液，其可任选地包含阿拉伯胶，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，卡波普凝胶，聚乙二醇，和/或二氧化钛，漆溶液(laquer solution)，和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素加入片剂或糖锭剂衣层中用以识别或表征不同的活性化合物剂量组合。所有用于口服施用的制剂应在适于此类施用的剂量中。

对于口腔或舌下施用，该组合物可以采取以常规方式配制的片剂，糖锭，锭剂，或凝胶形式。此类组合物可以包含在调味基质例如蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性成分。

对于吸入施用，根据本发明使用的化合物以喷雾剂形式自加压包或喷雾器中使用合适的喷射剂而方便地递送，所述喷射剂例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。就加压气雾剂而言，其剂量单位可通过提供递送测定量的阀而确定。吸入器或吹入器中使用的例如明胶的胶囊和药筒，可配制成包含所述化合物与合适粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。

所述化合物可配制成通过注射，例如，通过快速推注或连续输注用于肠胃外施用的制剂。注射用制剂可以作为例如于安瓿或多剂量容器中的单位剂型提供，并加入防腐剂。所述组合物可采取下述形式：如在油性介质或水性介质中的悬浮液，溶液或乳剂，并可包含配制物质例如混悬剂，稳定剂和/或分散剂。所述制剂可在单位剂量或多剂量容器中提供，例如，密封的安瓿和小瓶，并可以粉末形式或冷冻干燥(冻干)状态储存，仅需在使用前立即加入无菌液体载体，例如，盐水或无菌的无热原水。临时注射溶液和悬浮液可由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。

肠胃外施用的制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和使得所述制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；和可包括混悬剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或三酸甘油酯，或脂质体。水性注射悬浮液可包含提高悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠，山梨醇，或右旋糖酐。任选地，所述悬浮液还可包含合适的稳定剂或提高所述化合物溶解度以允许制备高浓溶液的物质。

所述化合物还可配制成直肠组合物例如栓剂或保留灌肠剂，例如，包含常规的栓剂基质如可可脂，聚乙二醇，或其它的甘油酯。

除前述的制剂外，所述化合物还可配制成储库制剂。所述长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌肉注射施用。因此，例如，所述化合物可与合适的聚合材料或疏水性材料(例如，作为可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制，或作为微溶的衍生物例如微溶盐进行配制。

用于本发明疏水化合物的药用载体的一个实例是包含苯甲醇，非极性表面活性剂，水可混溶的有机聚合物，和水相的助溶剂系统。所述助溶剂系统可以是10％乙醇，10％聚乙二醇300，10％聚乙二醇40蓖麻油(PEG-40蓖麻油)与70％的水溶液。该助溶剂系统很好地溶解疏水化合物，并且其本身在全身施用时产生低毒性。自然，助溶剂系统的比例可在不破坏其溶解度和毒性特征的条件下发生相当大的改变。此外，助溶剂组分可以被改变：例如，其它低毒的非极性表面活性剂可用于替代PEG-40蓖麻油，聚乙二醇300部分的大小可以改变：其它生物相容的聚合物可以替换聚乙二醇，例如，聚乙烯吡咯烷酮；及在水溶液中可以包括其它的糖类或多糖。

或者，可以使用其它的疏水药物化合物递送系统。脂质体和乳剂是众所周知的疏水药物的递送载体的实例。某些有机溶剂例如N-甲基吡咯烷酮也可以使用，尽管通常以强烈的毒性为代价。另外，所述化合物可以使用持续释放系统递送，例如包含治疗剂的固体疏水聚合物的半渗透基质。不同的持续释放材料已经确定并为本领域技术人员所熟知。根据持续释放胶囊的化学性质，其可以释放所述化合物几周直到超过100天。根据治疗试剂的化学性质和生物学稳定性，可以使用用于蛋白质稳定的其它策略。

除了可用于人类治疗外，这些化合物还可用于伴侣动物、外来品种动物和家畜，包括哺乳动物、啮齿类等的兽医治疗。更优选的动物包括马，狗，和猫。

本发明的许多化合物可以作为具有药物学相容性的平衡离子的盐提供。酸加成盐可以通过将所述化合物的中性形式与足够量纯的或合适惰性溶剂中的所需酸接触获得。药物学可接受的酸加成盐的实例包括，但不局限于：衍生自无机酸的那些，如盐酸盐，氢溴酸盐，硝酸盐，碳酸盐，一氢碳酸盐，磷酸盐，一氢磷酸盐，二氢磷酸盐，硫酸盐，一氢硫酸盐，氢碘酸盐，或亚磷酸盐等；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，如乙酸盐，丙酸盐，异丁酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，苯甲酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，富马酸盐，扁桃酸盐，邻苯二甲酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，包括对-甲苯磺酸盐，间-甲苯磺酸盐，和邻-甲苯磺酸盐，枸橼酸盐，酒石酸，甲磺酸盐等。还包括氨基酸盐例如精氨酸盐等，和有机酸盐如葡糖醛酸盐或半乳糖醛酸盐等(参见，例如，Berge等，J.Pharm.Sci.66：1-19(1977))。盐比相应的游离酸或碱形式更易于溶解在水溶液或其它的质子性溶剂中。可用于本发明化合物的盐包括，但不限于，钙盐，钠盐，钾盐，镁盐，盐酸盐，磷酸盐，硫酸盐，和对-甲苯磺酸盐。所述盐可以通过使本发明化合物与纯的或在合适的惰性溶剂中的适当的酸接触而产生本发明的盐形式而制备。在优选实施方案中，对-甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)用于所公开的化合物。

例如，通过任何方法制备的4-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸可以与选自乙酸钙，盐酸，磷酸，硫酸，氢氧化钠，氢氧化钾，乙酸镁，和对-甲苯磺酸的试剂，在合适的溶剂中优选地以1:1的比例接触。所述溶剂包括但不局限于二异丙醚，甲苯，二氯甲烷，和乙腈。任何本领域已知的技术可用于改变条件以诱导沉淀或结晶，包括，但不限于：在不同的环境条件下搅拌不同时间长度，加入己烷或二乙醚，蒸发，和降低温度。特别是，4-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸可以与对-甲苯磺酸接触产生本发明的甲苯磺酸盐形式，形成4-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸对-甲苯磺酸盐。本发明提供了4-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸对-甲苯磺酸盐。本发明提供了4-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸对-甲苯磺酸盐。另外，本发明提供了包含式I的化合物的盐与药物学可接受的稀释剂或载体的药物组合物。

本申请所引用的所有美国或其它国家的参考文献、专利或专利申请由此通过引用并入本文，如同写入本文。

以下方案可用于实施本发明。

方案I

从相应的茚满基-2-乙酸，茚满-2-羧酸，茚满-1-羧酸或6-甲氧基茚满-1-乙酸酯的头基(head group)开始制备不同的茚满-羧酸。首先使用纯的氯磺酸将茚满进行氯磺酰化。通过与适当的哌嗪或哌啶在室温反应或当使用具有空间位阻(sterically hindered)的哌嗪时于高温下反应诱导形成磺酰胺。最后，使用氢氧化锂实现酯部分的碱水解。

方案II

按类似的方式使用LHMDS和甲基碘引入初始的α-甲基化作用合成甲基化的茚满-羧酸(方案II)。

方案III

方案III概述了本发明的吲哚-1-基合成的实施方案。首先使用氯磺酸将1-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮进行氯磺酰化，随后通过与适当的哌嗪或哌啶反应形成磺酰胺。然后在酸性条件下首先除去乙酰基保护基团，随后是二氢吲哚的DDQ氧化而获得吲哚。然后使用溴乙酸甲酯将吲哚进行N-烷基化并进一步使用氢氧化锂水解得到所需的羧酸。

方案IV

方案IV中的化合物显示了在吲哚的6-位被取代的磺酰胺。首先使用1-(5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮的氯磺酰化作用，随后与适当的哌嗪或哌啶形成磺酰胺得到6-磺酰胺-5-溴吲哚。然后使用1，4-二氧六环中的浓HCl除去乙酰基保护基团，随后进行DDQ氧化以获得吲哚头基。使用溴乙酸甲酯将吲哚进行N-烷基化，随后使用氢氧化锂水解酯。依次，可以在水解步骤前于氢气氛下使用10％ Pd/C催化氢化对5-溴官能团进行氢化得到6-磺酰胺-吲哚。

方案V

方案VI

方案VI描述了将G₂-G₄部分与本发明的中间体实施方案偶联的一般方法和水解裂解酸被保护的中间体以生成本发明的实施方案的一般方法。

方案VII

方案VII描述的是制备本发明的6-甲氧基苯并噻吩实施方案的一般方法。

方案VIII

方案VIII描述了制备本发明的苯并噻吩实施方案的一般方法。几种方案提供了使用磺酰基亲电子试剂和氮亲核试剂制备磺酰胺键的一般方法。这样，可以以标准的(modular)方式引入各种G₂-G₃-G₄基团。

方案IX

方案IX概述了从将卤代芳基G₄基团与适当的哌嗪或哌啶偶联开始合成不同的G₂-G₃-G₄部分。通过与氯磺酰化的茚满-羧酸酯的头基反应诱导形成了磺酰胺(参见方案I)。最后，使用氢氧化锂实现酯部分的碱水解。

方案X

本发明通过以下实施例进一步说明。

实施例1

{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-基}-乙酸

步骤1

{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-基}-乙酸甲酯：

0℃下将茚满基-2-乙酸甲酯(1.0g，5.26mmol)加至搅拌的氯磺酸溶液(5mL)中。于0℃搅拌该溶液0.5小时，随后在室温下搅拌3小时。将所得的溶液缓慢浇于冰上并使用乙醚进行萃取(3×100mL)。干燥(Na₂SO₄)和浓缩合并的有机层得到5-氯磺酰基-茚满-2-乙酸甲酯和4-氯磺酰基-茚满-2-乙酸甲酯的混合物(1.38g，4.78mmol，91％)。该磺酰氯的混合物在没有进一步纯化的情况下于下步中使用。将磺酰氯的混合物(370mg，1.28mmol)溶解于无水THF(10mL)中。将1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪(315mg，1.37mmol)，三乙胺(600μL，4.3mmol)和DMAP(催化量)加至此溶液中。在室温下搅拌反应物1小时，浓缩并直接通过硅胶快速柱色谱分离区域异构体(regioisomer)(己烷中25％的乙酸乙酯)得到{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-基}-乙酸甲酯(118mg，19％)和{4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-基}-乙酸甲酯(40mg，6％)的澄清无色油状物。{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-基}-乙酸甲酯：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.57(s，1H)，7.56(d，1H)，7.45(d，2H)，7.33(d，1H)，6.87(d，2H)，3.69(s，3H)，3.33(m，4H)，3.21(dd，2H)，3.14(m，4H)，2.95(m，1H)，2.71(dd，2H)，2.52(d，2H)。

步骤2

{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-基}-乙酸：将{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-基}-乙酸甲酯(118mg，0.245mmol)溶解于THF(10mL)中。将1M LiOH(5mL)加至该溶液中并在室温下搅拌3小时。TLC表明反应完成。随后使用Dowex 50 WX4-50终止反应混合物直至中性，然后过滤得到{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-基}-乙酸(112mg，98％)的白色固体纯品。该产物可通过硅胶快速柱色谱进一步纯化(二氯甲烷/MeOH/AcOH 95:5:0.1)，¹H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ 7.60(s，1H)，7.56(d，1H)，7.45(d，2H)，7.41(d，1H)，7.00(d，2H)，3.32(m，4H)，3.22(m，2H)，3.17(m，4H)，2.88(m，1H)，2.72(m，2H)，2.47(d，2H)；LCMS：468.8(M+1)⁺。

实施例2

{4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-基}-乙酸：根据实施例1的方法使用实施例1步骤1的{4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-基}-乙酸甲酯合成化合物{4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-基}-乙酸。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ 7.60(d，1H)，7.52(d，2H)，7.51(d，1H)，7.31(t，1H)，7.15(d，2H)，3.53(dd，1H)，3.42(m，4H)，3.25(m，4H)，3.20(m，1H)，3.00(dd，1H)，2.87(m，1H)，2.72(m，1H)，2.47(m，2H)；LCMS：468.8(M+1)⁺。

实施例3

{5-[4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-基}-乙酸：根据实施例1的方法使用3，4-(二氯苯基)-哌嗪合成化合物{5-[4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-基}-乙酸。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ 7.60(s，1H)，7.56(d，1H)，7.42(d，1H)，7.29(d，1H)，7.04(d，1H)，6.83(dd，1H)，3.31(m，2H)，3.23(m，4H)，3.18(m，1H)，3.08(m，3H)，2.90(m，1H)，2.74(m，2H)，2.46(d，2H)；LCMS：468.8(M+1)⁺。

实施例4

{4-[4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-基}-乙酸：根据实施例1的方法使用3，4-(二氯苯基)-哌嗪合成化合物{4-[4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-基}-乙酸。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ 7.59(d，1H)，7.52(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.04(d，1H)，6.85(dd，1H)，3.50(dd，1H)，3.20(m，8H)，2.98(dd，1H)，2.86(m，1H)，2.72(dd，1H)，2.48(m，1H)，2.18(m，2H)；LCMS：468.9(M+1)⁺。

实施例5

5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例1概述的方法使用茚满-2-羧酸甲酯合成化合物5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ 7.64(s，1H)，7.60(d，1H)，7.46(d，2H)，7.46(m，1H)，7.01(d，2H)，3.41(m，1H)，3.30(m，8H)，3.10(m，4H)。

实施例6

4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例1概述的方法使用茚满-2-羧酸甲酯合成化合物4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ 7.63(d，1H)，7.53(d，1H)，7.46(d，2H)，7.40(t，1H)，7.03(d，2H)，3.58-3.56(m，2H)，3.42-3.34(m，5H)，3.32-3.18(m，6H)；LCMS：455.0(M+1)⁺。

实施例7

5-[4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例1概述的方法使用茚满-2-羧酸甲酯和3，4-(二氯苯基)-哌嗪合成化合物5-[4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ 7.61(s，1H)，7.56(d，1H)，7.42(d，1H)，7.28(d，1H)，7.03(d，1H)，6.89(dd，1H)，3.30(m，1H)，3.28(m，4H)，3.32(m，4H)，3.08(m，4H)。

实施例8

4-[4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例1概述的方法使用茚满-2-羧酸甲酯和3，4-(二氯苯基)-哌嗪合成化合物4-[4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ 7.62(d，1H)，7.54(d，1H)，7.40(t，1H)，7.30(d，1H)，7.06(d，1H)，6.86(dd，1H)，3.57-3.55(m，2H)，3.42-3.34(m，1H)，3.32-3.29(m，2H)，3.26-3.16(m，8H)；LCMS：454.9(M+1)⁺。

实施例9

5-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例1概述的方法使用茚满-2-羧酸甲酯和1-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-哌嗪合成化合物5-[4-(3，4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ 8.01(s，1H)，7.69(d，1H)，7.61(s，1H)，7.56(d，1H)，7.41(d，1H)，6.85(d，1H)，3.75(m，3H)，3.32(m，1H)，3.31(m，3H)，3.28(m，3H)，3.05(m，3H)；LCMS：455.9(M+1)⁺。

实施例10

4-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例1概述的方法使用茚满-2-羧酸甲酯和1-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-哌嗪合成化合物4-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，MeOH-D₄)δ 8.35(s，1H)，7.74(d，1H)，7.65(d，1H)，7.55(d，1H)，7.42(t，1H)，6.90(d，1H)，3.78(m，4H)，3.59(d，2H)，3.41(m，1H)，3.34(m，2H)，3.20(m，4H)；LCMS：456.0(M+1)⁺。

实施例11

实施例10的单一对映异构体通过手性HPLC(chiralpak ADH0.46×15cm含有0.1％ TFA的Hex/IPA 94:6(v/v)，流速1ml/分钟)从外消旋体分离获得。

实施例12

实施例13

2-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸

步骤1

2-甲基-茚满-2-羧酸甲酯：将茚满-2-羧酸甲酯(550mg，3.125mmol)溶解于THF(20mL)中。在-78℃下将LiHMDS(溶于THF的1M溶液，3.75mL)加至反应混合物中。在-78℃搅拌溶液15分钟，升温至0℃后搅拌15分钟随后于-78℃另外搅拌15分钟。然后将甲基碘(250μL，4.01mmol)加入反应混合物中，接着在-78℃搅拌15分钟，室温搅拌30分钟，然后使用饱和的氯化铵终止反应。随后使用二乙醚稀释溶液并使用饱和的碳酸氢钠盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤和浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化粗品混合物得到2-甲基-茚满-2-羧酸甲酯(52mg，9％)白色固体。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.16(m，4H)，3.72(t，3H)，3.48(d，2H)，2.81(d，2H)，1.36(s，3H)。

步骤2

2-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例1概述的方法使用1-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-哌嗪和2-甲基-茚满-2-羧酸甲酯合成化合物2-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸以提供2-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ 8.30(s，1H)，7.70(dd，1H)，7.61(s，1H)，7.58(d，1H)，7.41(d，1H)，6.86(d，1H)，3.74(s，4H)，3.50(dd，2H)，3.06(m，4H)，2.90(dd，2H)，1.35(s，3H)；LCMS：470.5(M+1)⁺。

实施例14

2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例13概述的方法合成化合物2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ 8.32(s，1H)，7.74(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.50(d，1H)，7.39(t，1H)，6.92(d，1H)，3.90(m，1H)，3.75(m，5H)，3.50(d，1H)，3.19(m，4H)，2.91(d，1H)，1.40(s，3H)；LCMS：470.0(M+1)⁺。

实施例15

5-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例1概述的方法使用茚满-2-羧酸甲酯和1-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪合成化合物5-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ 7.65(s，1H)，7.60(d，1H)，7.45(d，1H)，7.38(t，1H)，7.15(d，1H)，7.08(d，1H)，3.41(m，1H)，3.30(m，8H)，3.11(m，4H)。

实施例16

4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例1概述的方法使用茚满-2-羧酸甲酯和1-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪合成化合物4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹HNMR(400MHz，MeOH-d₄)δ 7.62(d，1H)，7.53(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.40(m，1H)，7.16(d，1H)，7.16(s，1H)，7.09(d，1H)，3.57(m，2H)，3.36(m，1H)，3.30(m，6H)，3.23(m，4H)。

实施例17

5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸

步骤1

1-苯甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶：于-78℃将4-碘苯并三氟化物(2.97g，10.92mmol)的THF(50mL)溶液在0.5小时内逐滴加至n-BuLi(7.5ml，1.6M，12mmol)的THF(50mL)溶液中。另外搅拌反应混合物0.5小时，期间在10分钟内加完N-苯甲基-4-哌啶酮(2.13g，11.69mmol)的THF溶液(10mL)。于-78℃持续搅拌0.5小时，随后室温放置过夜。使用饱和的氯化铵终止反应并分离有机层。使用THF萃取水层，并干燥(MgSO₄)、过滤及浓缩合并的有机层，得到棕色的油。随后将粗品溶解于浓HCl(30mL)和1，4-二氧六环(6mL)中，并在100℃下搅拌过夜。将反应物倾入饱和的碳酸氢钠中并使用乙酸乙酯(3×200mL)进行萃取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱(己烷中20％的乙酸乙酯)纯化产物得到1-苯甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶(981mg，28％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.61(d，2H)，7.52(d，2H)，7.40(m，5H)，6.21(m，1H)，3.70(s，2H)，3.25(q，2H)，2.78(t，2H)，2.62(m，2H)；LCMS：318.4(M+1)⁺。

步骤2

4-(4-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶(HCl)：将1-苯甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶溶解于THF(10mL)中。将反应物冷却至-20℃并加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.5mL)的THF溶液(2ml)。在-10℃搅拌反应物3小时，然后浓缩。将MeOH(10mL)加至粗品混合物中并回流2小时。除去溶剂得到不用进一步纯化即可使用的4-(4-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶(HCl)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 9.40(s，2H)，7.74(m，4H)，6.39(m，1H)，3.79(m，2H)，3.33(m，2H)，2.74(m，2H)。

步骤3

5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例1概述的方法使用茚满-2-羧酸甲酯和4-(4-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶制备化合物5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.66(m，2H)，7.57(d，2H)，7.39(m，3H)，6.06(m，1H)，3.79(m，2H)，3.50-3.26(m，7H)，2.63(m，2H)；LCMS：451.9(M+1)⁺。

实施例18

4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例17概述的方法制备化合物4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.69(d，1H)，7.57(d，2H)，7.44(d，1H)，7.41(d，2H)，7.34(t，1H)，6.08(m，1H)，3.89(m，2H)，3.80-3.31(m，7H)，2.61(m，2H)；LCMS：451.9(M+1)⁺。

实施例19

6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例1概述的方法使用茚满-1-羧酸甲酯制备化合物6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.71(s，1H)，7.75(s，1H)，7.65(d，1H)，7.57(d，1H)，7.53(d，2H)，7.06(d，2H)，4.17(t，1H)，3.40(m，4H)，3.03(m，6H)，2.36(m，2H)；LCMS：454.9(M+1)⁺。

实施例20

6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例1概述的方法使用茚满-1-羧酸甲酯和1-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-哌嗪制备化合物6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.35(s，1H)，7.83(s，1H)，7.64(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.39(d，1H)，6.61(d，1H)，4.13(t，1H)，3.75(m，4H)，3.23-3.10(m，1H)，3.11(m，4H)，3.40-2.94(m，1H)，2.48(m，2H)。

实施例21

6-(4-苯并[l，3]二氧戊环-5-基-哌嗪-1-磺酰基)-茚满-1-羧酸：根据实施例1概述的方法使用1-(3，4-甲撑二氧苯甲基)哌嗪和茚满-1-羧酸甲酯合成化合物6-(4-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-哌嗪-1-磺酰基)-茚满-1-羧酸。¹HNMR(400MHz，MeOH-D₄)δ 7.77(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.47(d，1H)，6.78(s，1H)，6.73(m，2H)，5.90(s，2H)，4.11(t，1H)，3.16-3.09(m，1H)，3.04-2.96(m，5H)，2.58-2.55(m，4H)，2.45-2.39(m，2H)；LCMS。

实施例22

6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例17概述的方法使用茚满-1-羧酸甲酯合成化合物6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.72(s，1H)，7.80(s，1H)，7.73-7.69(m，3H)，7.61(d，2H)，7.55(d，1H)，6.28(m，1H)，4.16(t，1H)，3.72(m，2H)，3.26(t，2H)，3.12-2.92(m，2H)，2.62(m，2H)，2.36(2H)；LCMS：451.9(M+1)⁺。

实施例23

6-[2-(S)-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸

步骤1

3-(S)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪：将2-溴-5-三氟甲基-吡啶(1.06g，4.69mmol)，(S)-2-甲基哌嗪(1.03g，10.28mmol)和三乙胺(1.5mL，10.76mmol)于110℃下在甲苯(10mL)中搅拌26小时。将反应物冷却至室温，使用乙酸乙酯(150mL)稀释并用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)、过滤和浓缩。通过自动的硅胶快速柱色谱(梯度洗脱剂：0-20％的MeOH/二氯甲烷)纯化粗品混合物得到3-(S)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(926mg，81％)的黄色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.38(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.63(d，1H)，4.29-4.20(m，2H)，3.16-3.12(m，1H)，3.02-2.85(m，3H)，2.64-2.52(m，2H)，1.18(d，3H)。

步骤2

6-[2-(S)-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例1概述的方法使用3-(S)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪和茚满-1-羧酸甲酯合成化合物6-[2-(S)-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ 8.33(s，1H)，7.90(d，1H，J＝5.89Hz)，7.71-7.67(m，1H)，7.62-7.57(m，1H)，7.35-7.31(m，1H)，6.58-6.52(m，1H)，4.27-3.96(m，4H)，3.80-3.69(m，1H)，3.37-3.21(m，2H)，3.15-2.92(m，3H)，2.52-2.40(m，2H)，1.11-1.08(m，3H)；LCMS：470.1(M+1)⁺。

实施例24

6-[2-(R)-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例23概述的方法使用3-(R)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪和茚满-1-羧酸甲酯合成化合物6-[2-(R)-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ 8.33(s，1H)，7.90(d，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.62-7.57(m，1H)，7.35-7.31(m，1H)，6.58-6.52(m，1H)，4.27-3.96(m，4H)，3.80-3.69(m，1H)，3.37-3.21(m，2H)，3.15-2.92(m，3H)，2.52-2.40(m，2H)，1.11-1.08(m，3H)；LCMS：470.0(M+1)⁺。

实施例25

6-[3-(R)-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸

步骤1

4-苯甲基-2-(R)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪：根据实施例23(步骤1)概述的方法使用1-苯甲基-3-(R)-甲基-哌嗪合成化合物4-苯甲基-2-(R)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪。¹H NMR(400MHz，MeOH-D₄)δ 8.38(s，1H)，7.76(dd，1H)，6.90(d，1H)，4.80-4.70(m，1H)，4.36-4.32(m，1H)，3.30-3.16(m，4H)，3.20-2.92(m，1H)，1.29(d，3H)；LCMS：336.1(M+1)⁺。

步骤2

2-(R)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪：在氢气氛(50psi)下搅拌4-苯甲基-2-(R)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(175mg，0.522mmol)和溶于乙醇(5mL)的10％Pd/C(cat)3天。随后经过硅藻土(Celite)过滤和通过硅胶柱色谱(梯度洗脱剂：溶于二氯甲烷的0-20％MeOH)纯化得到所需产物(117mg，99％)。¹H NMR(400MHz，MeOH-D₄)δ 8.39(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.39-7.28(m，5H)，6.58(d，1H)，4.49(br s，1H)，4.10(br d，1H)，3.62(br d，1H)，3.47(br d，1H)，3.24(br t，1H)，2.95(br d，1H)，2.77(br d，1H)，2.35-2.15(m，2H)，1.25(d，3H)；LCMS：246.1(M+1)⁺。

步骤3

6-[3-(R)-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例1概述的方法使用2-(R)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪和茚满-1-羧酸甲酯合成化合物6-[3-(R)-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，MeOH-D₄)δ 8.33(s，1H)，7.80(s，1H)，7.72-7.62(m，2H)，7.46(dd，1H)，6.80(dd，1H)，4.76-4.66(m，1H)，4.28(br d，1H)，4.14(br t，1H)，3.79(br d，1H)，3.61(br d，1H)，3.29-3.20(m，1H)，3.16-3.06(m，1H)，3.03-2.94(m，1H)，2.56-2.32(m，4H)，1.26(m，3H)；LCMS：470.0(M+1)⁺。

实施例26

6-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸

步骤1

4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯：将叔丁基-1-哌嗪-羧酸酯(740mg，3.05mmol)和4-溴-2-氟-1-三氟甲基-苯(530mg.2.85mmol)溶解于无水甲苯(6mL，脱气)中。在单独的装备有隔片的小瓶中，放入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(152mg，0.17mmol)，1，3-二(2，6-二-i-丙基苯基)氯化咪唑鎓(283mg，0.67mmol)和叔丁醇钠(400mg，4.2mmol)。将该“催化”小瓶装备磁力搅拌棒和使用干燥的氮气冲刷。接着将反应溶液转移至“催化”小瓶中并在100℃搅拌5小时。在此阶段后，将混合物与20mL己烷/EtOAc(2:1)混合并使其通过硅藻土垫。将所得的滤液浓缩并使用硅胶色谱(0-20％的EtOAc/己烷)纯化获得853mg(86％)的4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯黄色残留物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.44-7.40(m，1H)，6.65-6.58(m，2H)，3.59-3.56(m，4H)，3.27-3.25(m，4H)，1.49(s，9H)。

步骤2

4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪：在室温下于三氟乙酸/二氯甲烷(5mL，25％v/v)的混合物中搅拌4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(853mg，2.45mmol)20分钟。将反应混合物与25mL的CH₂Cl₂混合并使用饱和的NaHCO₃(2×10mL)和盐水洗涤。所得的CH₂Cl₂层经过无水Na₂SO₄干燥和浓缩获得粗品胺。通过硅胶色谱(梯度洗脱剂：溶于二氯甲烷的0-10％MeOH)进一步纯化产物得到4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(473mg，78％)。该产物直接用于步骤3。

步骤3

6-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例1概述的方法使用1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪和茚满-1-羧酸甲酯合成化合物6-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，MeOH-D₄)δ 7.81(s，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.49-7.38(m，2H)，6.78-6.75(m，2H)，4.14(t，1H)，3.39-3.36(m，4H)，3.16-3.07(m，5H)，3.03-2.95(m，1H)，2.46-2.39(m，2H)；LCMS：472.9(M+1)⁺。

实施例27

6-[顺式-2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例23概述的方法使用顺式-2，6-二甲基哌嗪合成化合物6-[顺式-2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ 8.31(s，1H)，7.89(s，1H)，7.70(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.31(d，1H)，6.54(d，1H)，4.34-4.26(m，1H)，4.20-4.05(m，2H)，3.99(t，2H)，3.13-2.91(m，4H)，2.52-2.36(m，2H)，1.37(d，6H)；LCMS；484.0(M+1)⁺。

实施例28

6-[顺式-2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-1-甲基-茚满-1-羧酸

步骤1

1-甲基-茚满-1-羧酸甲酯：根据实施例13的方法使用茚满-1-羧酸甲酯(67％)制备化合物1-甲基-茚满-1-羧酸甲酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.32-7.16(m，4H)，3.66(s，3H)，3.11-3.04(m，1H)，2.97-2.90(m，1H)，2.76-2.70(d，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.55(s，3H)。

步骤2

6-[顺式-2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-1-甲基-茚满-1-羧酸：根据实施例27概述的方法使用1-甲基-茚满-1-羧酸甲酯和2，6-二甲基哌嗪合成化合物6-[顺式-2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-1-甲基-茚满-1-羧酸。¹HNMR(400MHz，MeOH-d₄)δ8.26(s，1H)，7.96(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.32(d，1H)，4.30-4.22(m，1H)，4.18-4.11(m，1H)，4.04-3.98(m，1H)，3.35(s，3H)，3.08-2.92(m，4H)，2.76-2.70(m，1H)，2.04-1.97(m，1H)，1.55(s，3H)，1.36-1.33(m，6H)；LCMS：498.1(M+1)⁺。

实施例29

{6-甲氧基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-基}-乙酸

步骤1

(6-甲氧基-茚满-1-亚基)-乙酸乙酯：将6-甲氧基-茚满-1-酮(5.02g，30.95mmol)和膦酰基乙酸三乙酯(15.5mL，78.13mmol)溶解于THF(20mL)中并缓慢地加至EtOH(850μL)和NaH(60％分散于油中，2.5g)的混合物中。将所得的浆状物在70℃搅拌过夜。使用二乙醚稀释粗品混合物，并使用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩。通过硅胶快速柱色谱(5:1的己烷在乙酸乙酯中)纯化产物得到(6-甲氧基-茚满-1-亚基)-乙酸乙酯(3.18g，47％)的E/Z异构体混合物(～1:1)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)E/Z异构体混合物(～1:1)δ 7.37(d，1H)，7.27(d，1H)，7.09(d，1H)，6.99(dd，1H)，6.97(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.50(m，1H)，6.31-6.30(m，1H)，4.27(四重，2H)，4.22(四重，2H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，3.60(m，2H)，3.36-3.33(m，4H)，3.05-3.02(m，2H)，1.37(t，3H)，1.31(t，3H)。

步骤2

(6-甲氧基-茚满-1-基)-乙酸乙酯：将(6-甲氧基-茚满-1-亚基)-乙酸乙酯(3.18g，14.5mmol)溶解于MeOH(30ml)中。加入催化量的10％ Pd/C，并在氢气氛(气瓶)下搅拌反应物2h。通过硅藻土过滤反应混合物得到(6-甲氧基-茚满-1-基)-乙酸乙酯(2.98g，94％)的澄清油状物纯品。LCMS：235.0(M+1)⁺。

步骤3

{6-甲氧基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-基}-乙酸：根据实施例1概述的方法使用(6-甲氧基-茚满-1-基)-乙酸乙酯合成化合物{6-甲氧基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-基}-乙酸。¹HNMR(400MHz，MeOH-d₄)δ 7.67(s，1H)，7.46(d，2H)，7.10(s，1H)，7.01(d，2H)，3.89(s，3H)，3.57(五重，1H)，3.30(m，8H)，2.96-2.78(m，3H)，2.49-2.37(m，2H)，1.85-1.76(m，1H)；LCMS：498.9(M+1)⁺。

实施例30

{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-6-甲氧基-茚满-1-基}-乙酸：根据实施例29概述的方法使用3，4-二氯苯基哌嗪合成{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-6-甲氧基-茚满-1-基}-乙酸。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ 7.64(s，1H)，7.28(d，1H)，7.14-7.12(s，1H)，7.04(d，1H)，6.85(dd，1H)，3.90(s，3H)，3.60(五重，1H)，3.30-3.27(m，4H)，3.19-3.17(m，4H)，2.95-2.76(m，2H)，2.60(dd，1H)，2.43-2.33(m，2H)，1.85-1.76(m，1H)；LCMS：498.8(M+1)⁺。

实施例31

{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸

步骤1

1-{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2，3-二氢-吲哚-1-基}-乙酮：根据实施例1概述的方法使用1-乙酰基二氢吲哚(89％)合成化合物1-{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2，3-二氢-吲哚-1-基}-乙酮。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.43(d，1H)，7.62(d，1H)，7.57(s，1H)，7.47(d，2H)，6.88(d，2H)，4.16(t，2H)，3.35(m，4H)，3.28(t，2H)，3.15(m，4H)，2.27(s，3H)；LCMS：454.0(M+1)⁺。

步骤2

5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚：将1-{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2，3-二氢-吲哚-1-基}-乙酮在1，4-二氧六环(5mL)和浓HCl(2.5mL)中回流2小时。随后使用二氯甲烷稀释反应并使用1N HCl，饱和的碳酸氢钠洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩得到5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚的类白色(off-white)固体(1.03g，75％)，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.48-7.20(m，4H)，6.88(d，2H)，6.60(d，1H)，3.70(t，2H)，3.36-3.33(m，4H)，3.15-3.12(m，4H)，3.10(t，2H)。

步骤3

5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-1H-吲哚：将5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚(180mg，0.44mmol)溶解于二氯甲烷中(10mL)。加入DDQ(100mg，0.44mmol)并在室温下搅拌4小时。浓缩反应物并通过硅胶快速柱色谱(溶于己烷的45％的乙酸乙酯)纯化得到5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-1H-吲哚的白色固体(70％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-D₆)δ 11.72(s，1H)，8.07(s，1H)，7.65(d，1H)，7.62-7.61(m，1H)，7.52-7.48(m，3H)，7.04(d，2H)，6.71(m，1H)，3.40-3.36(m，4H)，3.02-2.99(m，4H)。

步骤4

{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸甲酯：将5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-1H-吲哚(60mg，0.15mmol)、溴乙酸甲酯(16μL，0.18mmol)和碳酸铯(95mg，0.29mmol)在70℃下于乙腈(10ml)中搅拌过夜。使用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)和浓缩得到黄色的{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸甲酯油状物(99％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.11(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.43(d，2H)，7.36(d，1H)，7.24(d，1H)，6.83(d，2H)，6.90(d，1H)，4.91(s，2H)，3.76(s，3H)，3.32-3.30(m，4H)，3.15-3.13(m，4H)。

步骤5

{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸：根据实施例1概述的方法水解化合物{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸甲酯(99％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.08(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.53(m，3H)，7.04(d，2H)，6.74(d，1H)，5.16(s，2H)，3.39(m，4H)，3.01(m，4H)。

实施例32

{5-溴-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸：根据实施例31概述的方法使用1-(5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮作为起始物质合成{5-溴-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.14(s，1H)，7.95(s，1H)，7.46(d，2H)，7.28(d，1H)，6.88(d，2H)，6.56(d，1H)，4.94(s，2H)，3.44-3.42(m，4H)，3.28-3.26(m，4H)。

实施例33

{5-溴-6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸：根据实施例31概述的方法使用1-(5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮和1-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]哌嗪合成{5-溴-6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.24(s，1H)，8.07(s，1H)，7.87(s，1H)，7.63(dd，1H)，7.23(d，1H)，6.61(d，1H)，6.46(d，1H)，5.30(s，2H)，3.66-3.63(m，4H)，3.34-3.32(m，4H)。

实施例34

{6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸

步骤1

{5-溴-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸甲酯：根据实施例31概述的方法使用1-(5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮作为起始物质合成化合物{5-溴-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸甲酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.13(s，1H)，7.98(s，1H)，7.47(d，2H)，7.31(d，1H)，6.90(d，2H)，6.58(d，1H)，4.11(dd，2H)，3.79(s，3H)，3.45(m，4H)，3.32(m，4H)。

步骤2

{6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸甲酯：在氢气氛下搅拌{5-溴-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸甲酯(135mg，0.24mmol)，三乙胺(40μL，0.29mmol)和10％Pd/碳(cat)直至起始物质反应完全。随后将反应物通过硅藻土过滤，浓缩并通过快速柱色谱(溶于乙酸乙酯的60％的己烷)纯化得到{6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸甲酯(96mg，83％)的澄清油状物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.76(d，1H)，7.75(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.44(dd，2H)，7.31(d，1H)，6.84(d，2H)，6.67(d，1H)，4.11(dd，2H)，3.78(s，3H)，3.33(m，4H)，3.16(m，4H)。

步骤3

{6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸：根据实施例1的方法水解{6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸甲酯(87％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.93(d，1H)，7.82(d，1H)，7.67(d，1H)，7.50(d，2H)，7.42(dd，1H)，7.03(d，2H)，6.60(d，1H)，5.20(s，2H)，3.37(m，4H)，3.02(m，4H)。

实施例35

{6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸：根据实施例34概述的方法使用1-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]哌嗪合成化合物{6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.31(s，1H)，7.73(d，1H)，7.72(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.30(d，1H)，6.64(d，1H)，6.56(d，1H)，4.93(s，2H)，3.74(m，4H)，3.10(m，4H)；LCMS：468.9(M+1)⁺。

实施例36

{6-甲氧基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-

磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸

步骤1

4-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-3-氧代-丁酸乙酯：在5分钟内将乙基-4-氯乙酸乙酯(8.75g，71.2mmol)的20mL乙腈溶液缓慢地加至溶于乙腈(200mL)的3-甲氧基苯硫醇(9.69g，71.2mmol)和碳酸铯(46.4g，14.2mmol)的混合物中。在室温搅拌混合物2小时和通过硅藻土垫过滤。蒸发滤液得到静置时固化的油。将残留物溶解于EtOAc中，并使用水、盐水依次洗涤和经过Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂得到14.0g所需的酯。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.20(t，1H)，6.90(d，1H)，6.87(s，1H)，6.79(d，1H)，4.20(q，2H)，3.82(s，2H)，3.79(s，3H)，3.63(s，2H)，1.26(t，3H)。

步骤2

(6-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酸乙酯：在室温下将步骤1的化合物(7.0g，26.0mmol)缓慢地加至甲磺酸(100mL)中。将所得的溶液搅拌20分钟并逐滴加入冰(250g)中。使用EtOAc萃取该水性混合物两次。使用盐水、饱和的NaHCO₃洗涤有机层，并经过Na₂SO₄干燥。除去溶剂后，通过硅胶色谱(3:7 EtOAc/己烷)纯化残留物得到4.33g所需的化合物。

步骤3

(7-氯磺酰基-6-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酸乙酯：将氯磺酸(0.56mL，8.0mmol)加至步骤2化合物(1.0g，4.0mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中。在室温下搅拌所得的混合物4小时。真空蒸发溶剂并将残留物溶解于EtOAc中。使用Na₂CO₃、盐水洗涤该溶液并经过Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂得到50mg所需的化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.08(d，1H)，7.38(s，1H)，6.90(d，1H)，4.21(q，2H)，4.02(s，2H)，4.01(s，3H)，1.24(t，3H)。

步骤4

{6-甲氧基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸乙酯：将1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪(32mg，0.14mmol)，然后将三乙胺(39μL，0.28mmol)加至步骤3化合物(50mg，0.14mmol)的THF(2mL)溶液中。在室温下搅拌反应溶液4小时。蒸发溶剂并将残留物通过硅胶色谱纯化得到22mg所需的化合物。

步骤5

{6-甲氧基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸：将步骤4的化合物(22mg，0.041mmol)溶解于2mL的THF/MeOH(3:1)中，随后加入1N LiOH(5.0eqv)。在40℃搅拌所得的混合物3小时。在N₂下蒸发有机溶剂并使用水(2mL)稀释残留物。使用乙醚(2mL)与水层分层。除去有机层后，通过1N HCl(5.0eqv)中和水层，然后使用乙酸乙酯(5mL)进行萃取。用H₂O、盐水洗涤有机层，并经过Na₂SO₄干燥。在真空中浓缩溶液得到{6-甲氧基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.32(s，1H)，8.38(s，1H)，7.78(d，1H)，7.61(d，1H)，7.22(s，1H)，6.60(m，1H)，4.01(s，2H)，3.98(s，3H)，3.77(m，4H)，3.22(m，4H)。

实施例37

{5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸：根据制备实施例36所使用的方法使用苯并[b]噻吩-3-基-乙酸甲酯制备化合物{5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.33(s，1H)，8.32(s，1H)，7.87(d，1H)，7.78(d，1H)，7.65(s，1H)，7.62(d，1H)，6.59(d，1H)，3.93(s，2H)，3.78(m，4H)，3.14(m，4H)。

实施例38

6-[2，2-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据制备实施例26所使用的方法使用2，2-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪制备化合物6-[2，2-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.36(s，1H)，7.91(s，1H)，7.71(d，1H)，7.61(d，1H)，7.36-7.31(m，1H)，6.52(d，1H)，4.15-4.11(m，1H)，3.73-3.53(m，6H)，3.18-3.12(m，1H)，3.10-2.95(m，1H)，2.54-2.42(m，2H)，1.39(s，6H)。ESMS(M+H)：484.1。

实施例39

(R)-4-(3-羧基-茚满-5-磺酰基)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-2-羧酸甲酯

步骤1

茚满-1-羧酸4-硝基-苯甲酯：将10％的Pd/C(200mg)加至3H-茚满-1-羧酸(2.0g，13.3mmol)的乙醇溶液(35mL)中。在H₂气氛下搅拌反应混合物1h。通过硅藻土过滤混合物并在真空中浓缩。将残留物与65mL苯中的对-硝基苯甲基溴(5.8g，26.8mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.4mL，16.0mmol)混合，并在50℃搅拌20小时。在此阶段后将非均相的混合物进行重力过滤并真空蒸发过滤液。将残留物与CH₂Cl₂混合并使用1N HCl(2×25mL)和饱和的NaHCO₃(2×25mL)洗涤，所得的CH₂Cl₂溶液经过无水Na₂SO₄干燥。使用快速硅胶色谱(0-10％EtOAc/己烷)纯化固体粗品得到3.61g(95％)的中间体。

步骤2

6-氯磺酰基-茚满-1-羧酸4-硝基-苯甲酯：于10分钟内将氯磺酸(2.8g，24.0mmol)加至在-20℃下的茚满-1-羧酸4-硝基-苯甲酯(2.3g，8.1mmol)的无水CHCl₃(13mL)溶液中。将混合物升温至环境温度并搅拌16h。将反应混合物与冰-水混合并使用CH₂Cl₂萃取所得的层。使用盐水洗涤CH₂Cl₂层并经过无水Na₂SO₄干燥。粗制品使用快速硅胶色谱(0-30％ EtOAc/Hex)纯化得到0.84g(27％)的6-氯磺酰基-茚满-1-羧酸4-硝基-苯甲酯。

步骤3

4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯：将3-甲基-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁酯(120mg，0.49mmol)和2-溴-5-三氟甲基-吡啶(133mg，0.59mmol)溶解于2.0mL的无水甲苯(脱气)中。在单独的装备有隔片的小瓶中放入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(22mg，0.024mmol)，1，3-双(2，6-二-i-丙苯基)氯化咪唑鎓(42mg，0.1mmol)和叔丁醇钠(57mg，0.59mmol)。该“催化”小瓶装备有磁力搅拌棒并使用干燥的氮气冲刷。接着将反应溶液转移至“催化”小瓶中并在100℃将混合物搅拌5小时。此阶段后将混合物与20mL己烷/EtOAc(2:1)混合并经过硅藻土垫。在真空中蒸发所得滤液并使用快速硅胶色谱(0-20％ EtOAc/己烷)纯化获得110mg(58％)的4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯。

步骤4

4-[3-(4-硝基-苯甲基氧基羰基)-茚满-5-磺酰基]-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-2-羧酸甲酯：将4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(110mg，0.28mmol)与2.0mL的25％TFA/CH₂Cl₂混合，并在室温下搅拌30分钟。在此阶段后使用CH₂Cl₂(25mL)稀释反应混合物并使用饱和的NaHCO₃(2×10mL)和盐水洗涤。所得的CH₂Cl₂层经过无水Na₂SO₄干燥和真空蒸发获得粗品胺。使用快速硅胶色谱(0-10％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品胺获得77mg(94％)的(R)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-2-羧酸甲酯黄色残留物。将此物质与步骤2的6-氯磺酰基-茚满-1-羧酸4-硝基-苯甲酯(102mg，0.27mmol)与三乙胺(46μL，0.33mmol)的2.0mL无水THF溶液混合，并在60℃搅拌5小时。在此阶段后真空蒸发反应混合物并将所得的残留物与30mL苯混合。所得的非均相混合物与苯洗涤液过滤。然后真空蒸发滤液并使用快速硅胶色谱(0-30％EtOAc/己烷)纯化获得4-[3-(4-硝基-苯甲基氧基羰基)-茚满-5-磺酰基]-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-2-羧酸甲酯。

步骤5

(R)-4-(3-羧基-茚满-5-磺酰基)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-2-羧酸甲酯：将步骤4获得的4-[3-(4-硝基-苯甲基氧基羰基)-茚满-5-磺酰基]-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-2-羧酸甲酯(87mg，0.14mmol)与10％的Pd/C(75mg)、环己二烯(260μL，2.8mmol)和2.0mL乙醇在8mL的聚四氟乙烯树脂(Teflon)封盖的小瓶内混合。在70℃搅拌该混合物6小时，然后使其通过硅藻土填料(plug)(使用MeOH洗涤液)。将所得滤液真空蒸发，使用快速硅胶色谱(0-10％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化残留物粗品获得(R)-4-(3-羧基-茚满-5-磺酰基)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-2-羧酸甲酯。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 8.37(m，1H)，7.85(s，1H)，7.80(d，1H)，7.69(d，1H)，7.52(d，1H)，6.94(d，1H)，5.55(m，1H)，4.33-4.29(m，1H)，4.20-4.11(m，2H)，3.84-3.81(m，1H)，3.74(s，3H)，3.47-3.41(m，1H)，3.20-3.14(m，1H)，3.07-2.99(m，1H)，2.65-2.61(m，1H)，2.51-2.42(m，3H)。ESMS(M+H)：514.0。

实施例40

(S)-4-(3-羧基-茚满-5-磺酰基)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-2-羧酸甲酯：根据制备实施例39使用的方法制备化合物(S)-4-(3-羧基-茚满-5-磺酰基)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-2-羧酸甲酯。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.35(m，1H)，7.85(s，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.41(d，1H)，6.68-6.01(m，1H)，5.53(m，1H)，4.35(d，1H)，4.16-4.13(m，1H)，3.90-3.82(m，2H)，3.74(s，3H)，3.60-3.51(m，1H)，3.19-3.11(m，1H)，3.03-2.95(m，1H)，2.64-2.60(m，1H)，2.52-2.46(m，3H)。ESMS(M+H)：514.0。

实施例41

{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸：依照实施例37的方法使用1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪制备化合物{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ 8.34(s，1H)，7.90(d，1H)，7.76(d，1H)，7.65(s，1H)，7.45(d，2H)，6.85(d，2H)，3.94(s，2H)，3.34(m，4H)，3.20(m，4H)。

实施例42

{5-[2-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸：依照实施例37的方法使用3-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪制备化合物{5-[2-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ 8.38(s，1H)，8.32(s，1H)，7.82(m，2H)，7.63(s，1H)，7.55(d，1H)，6.48(d，1H)，4.29(m，1H)，4.18(d，1H)，4.02(d，1H)，3.92(s，2H)，3.79(d，1H)，3.28(m，2H)，3.02(t，1H)，1.10(d，3H)。

实施例43

{5-[顺式-2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸：依照实施例37的方法使用顺式-2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪制备化合物{5-[2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ 8.37(s，1H)，8.29(s，1H)，7.81(m，2H)，7.62(s，1H)，7.52(d，1H)，6.44(d，1H)，4.27(m，2H)，3.96(t，2H)，3.91(s，2H)，3.03(dd，2H)，1.39(d，6H)。

实施例44

{5-[2，5-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸：依照实施例37的方法使用2，5-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪制备化合物{5-[2，5-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ 8.39(s，1H)，8.37(s，1H)，7.87(d，1H)，7.79(d，1H)，7.64(s，1H)，7.61(d，1H)，6.57(d，1H)，4.63(m，1H)，4.31(m，1H)，4.05(d，1H)，3.94(s，2H)，3.61(d，1H)，3.37(m，2H)，1.21(d，3H)，0.96(d，3H)。

实施例45

6-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26描述的方法合成化合物6-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.83(s，1H)，7.65(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.38(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.14-7.10(m，1H)，4.15(t，1H)，3.30-3.20(m，4H)，3.20-3.15(m，1H)，3.14-3.10(m，4H)，3.09-2.96(m，1H)，2.49(q，2H)；LCMS 472.5(M+1)⁺。

实施例46

6-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26描述的方法合成化合物6-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.84(s，1H)，7.70(d，1H)，7.54(d，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.10-7.06(m，1H)，6.90-6.84(m，1H)，4.38(t，1H)，3.30-3.22(m，4H)，3.21-3.25(m，1H)，3.24-3.10(m，4H)，3.20-2.99(m，1H)，2.50(q，2H)；LCMS 455.5(M+1)⁺。

实施例47

{5-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸

步骤1

1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪：根据实施例26步骤1和2概述的方法使用叔丁基-1-哌嗪-羧酸酯和1-溴-2-氟-4-三氟甲基-苯合成化合物1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪。

步骤2

{5-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸：根据实施例37的方法使用上述步骤1获得的1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪合成化合物{5-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ 8.44(s，1H)，8.04(d，1H)，7.82(s，1H)，7.78(dd，1H)，7.46-7.38(m，1H)，6.80-8.72(m，2H)，3.98(s，2H)，3.42-3.32(m，4H)，3.19-3.10(m，4H)；LCMS 502.5(M+1)⁺。

实施例48

{5-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基-哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酸：根据实施例47描述的方法合成化合物{5-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基-哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 8.40(s，1H)，8.10(d，1H)，7.81(s，1H)，7.78(dd，1H)，7.46-7.39(m，1H)，6.80-8.72(m，2H)，4.00(s，2H)，3.40-3.31(m，4H)，3.18-3.10(m，4H)；LCMS 502.5(M+1)⁺。

实施例49

6-[4-(3，4-二氯-苯基)-顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26步骤1和3描述的方法使用2，6-顺式-二甲基-哌嗪和4-溴-1，2-二氯-苯合成化合物6-[4-(3，4-二氯-苯基)-2，6-顺式-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.83(d，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.38(dd，1H)，7.19(d，1H)，6.82(d，1H)，6.65(dd，1H)，4.30-4.21(m，1H)，4.20-4.10(m，2H)，3.25-3.20(m，2H)，3.19-3.10(m，1H)，3.08-2.89(m，1H)，2.65-2.56(m，2H)，2.45-239(m，2H)，1.48(d，3H)，1.45(d，3H)；LCMS483.4(M+1)⁺。

实施例50

6-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26步骤1和3描述的方法使用2，6-顺式-二甲基-哌嗪和4-溴-2-氯-1-三氟甲基-苯合成化合物6-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.87(s，1H)，7.69(d，1H)，7.45(d，1H)，7.38(d，1H)，6.85(s，1H)，6.72(d，1H)，4.28-4.21(m，1H)，4.18-4.10(m，1H)，4.08(t，1H)，3.48-3.40(m，1H)，3.38-3.18(m，3H)，3.10-2.89(m，2H)，2.48-2.38(m，2H)，1.42(m，3H)，1.40(d，3H)；LCMS 516.9(M+1)⁺。

实施例51

6-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26步骤1和3描述的方法使用顺式-2，6-二甲基-哌嗪和1-溴-4-三氟甲氧基-苯合成化合物6-[2，6-顺式-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.84(s，1H)，7.70(d，1H)，7.40(d，1H)，7.10(d，2H)，6.89(d，2H)，4.30-4.20(m，1H)，4.19-4.09(m，2H)，3.30-3.20(m，2H)，3.19-3.10(m，1H)，3.08-2.98(m，1H)，2.65-2.56(m，2H)，2.45-2.39(m，2H)，1.50(d，3H)，1.45(d，3H)；LCMS498.5(M+1)⁺。

实施例52

6-[4-(3，4-二氯-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26描述的方法使用3-(S)-甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯和4-溴-1，2-二氯-苯合成化合物6-[4-(3，4-二氯-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.88(s，1H)，7.65(d，1H)，7.45(d，1H)，7.32(d，1H)，7.15-6.94(m，1H)，6.78-6.72(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.70-3.60(m，1H)，3.45-3.40(m，1H)，3.30-3.21(m，2H)，3.20-3.11(m，1H)，3.10-2.90(m，1H)，2.75-2.60(m，1H)，2.48-2.40(m，2H)，1.20(d，3H)；LCMS 469.4(M+1)⁺。

实施例53

6-[3-(S)-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26描述的方法使用3-(S)-甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯和1-溴-4-三氟甲氧基-苯合成化合物6-[3-(S)-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.81(s，1H)，7.66(d，1H)，7.50(d，1H)，7.62(d，2H)，6.98-6.93(m，2H)，4.18(t，1H)，4.00-3.90(m，1H)，3.60-3.55(m，1H)，3.35-3.25(m，3H)，3.20-3.10(m，1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.40(q，2H)，1.10(d，3H)；LCMS484.5(M+1)⁺。

实施例54

6-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26描述的方法使用3-(S)-甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯合成化合物6-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.80(s，1H)，7.70(d，1H)，7.50(d，1H)，7.41-7.31(m，2H)，7.20-7.10(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.90-3.78(m，1H)，3.50-3.40(m，1H)，3.39-3.20(m，3H)，3.19-3.10(m，1H)，3.09-2.98(m，2H)，2.80-2.70(m，1H)，2.42-2.25(m，2H)，1.10(d，3H)；LCMS 486.5(M+1)⁺。

实施例55

6-[3-(S)-甲基-4-(5-三氟甲基-苯基-吡啶-2-基)]-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26描述的方法使用3-(S)-甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯和2-溴-5-三氟甲基-吡啶合成化合物6-[3-(S)-甲基-4-(5-三氟甲基-苯基-吡啶-2-基))-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ 8.38(s，1H)，7.83(s1H)，7.78-7.72(m，1H)，7.65(d，1H)，7.50-7.40(m，1H)，6.85-6.80(m，1H)，4.80-4.70(m，1H)，4.30(d，1H)，4.20-4.10(m，2H)，3.81(d，1H)，3.60(d，1H)，2.35-2.24(m，1H)，3.20-3.11(m，1H)，3.10-2.98(m，1H)，2.60-2.45(m，1H)，2.42-2.25(m，2H)，1.40-1.20(m，3H)；LCMS 469.5(M+1)⁺。

实施例56

6-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2-乙基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-l羧酸：根据实施例26步骤1和3描述的方法使用2-乙基-哌嗪和4-溴-2-氯-1-三氟甲基-苯合成化合物6-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2-乙基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.90(d，1H)，7.72(t，1H)，7.45(dd，1H)，7.38(dd，1H)，6.87(dd，1H)，6.70(dd，1H)，4.12-4.02(m，1H)，4.01-3.93(m，1H)，3.98-3.76(m，1H)，3.58-3.42(m，2H)，3.41-3.29(m，1H)，3.11-3.02(m，1H)，3.00-2.82(m，2H)，2.82-2.62(m，1H)，2.46-2.36(m，2H)，1.76-1.56(m，2H)，1.00-0.92(m3H)；LCMS 516.9(M+1)⁺。

实施例57

6-[2-乙基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26步骤1和3描述的方法使用2-乙基-哌嗪和1-溴-4-三氟甲氧基-苯合成化合物6-[2-乙基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.90(s，1H)，7.79-7.73(m，1H)，7.47-7.38(m，1H)，7.08(d，2H)，6.88-6.81(m，2H)，4.12(q，1H)，3.99-3.90(m，1H)，3.88-3.76(m，1H)，3.44-3.24(m，3H)，3.16-3.08(m，1H)，3.02-2.92(m，1H)，2.69-2.50(m，2H)，2.48-2.36(m，2H)，1.82-1.66(m，2H)，0.95(t，3H)；LCMS 498.5(M+1)⁺。

实施例58

6-[4-(3，4-二氯-苯基)-2-乙基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26步骤1和3描述的方法使用2-乙基-哌嗪和4-溴-1，2-二氯-苯合成化合物6-[4-(3，4-二氯-苯基)-2-乙基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.84(s，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.19(dd，1H)，6.82(dd，1H)，6.68-6.62(m，1H)，4.10(q，1H)，3.98-3.83(m，1H)，3.81-3.71(m，1H)，3.30-3.20(m，3H)，3.12-3.02(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.70-2.60(m，2H)，2.40-2.30(m，2H)，1.55-1.51(m，2H)，0.98(t，3H)；LCMS483.4(M+1)⁺。

实施例59

6-[2-乙基-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26步骤1和3描述的方法使用2-乙基-哌嗪合成化合物6-[2-乙基-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 8.10(s，1H)，7.98-7.83(m，1H)，7.79(d，1H)，7.51-7.48(m，1H)，6.71-6.60(m，2H)，4.09-3.91(m，2H)，3.86-3.76(m，1H)，3.60-3.44(m，2H)，3.30-3.20(m，1H)，3.14-3.01(m，1H)，2.98-2.88(m，2H)，2.80-2.62(m，1H)，2.52-2.46(m，2H)，1.74-1.58(m，2H)，0.98-0.90(m，3H)；LCMS 500.5(M+1)⁺。

实施例60

6-[2-乙基-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26步骤1和3描述的方法使用2-乙基-哌嗪和1-溴-2-氟-4-三氟甲基-苯合成化合物6-[2-乙基-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.91(s，1H)，7.78-7.70(m，1H)，7.50-7.40(m，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.10-6.99(m，1H)，4.12(t，1H)，4.00-3.80(m，2H)，3.50-3.22(m，3H)，3.20-3.15(m，1H)，3.14-3.05(m，1H)，2.75-2.50(m，2H)，2.45(q，2H)，1.72-1.50(m，2H)，1.01-0.95(m，3H)；LCMS 500.5(M+1)⁺。

实施例61

6-[4-(3，4-二氯-苯基)-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26步骤1和3描述的方法使用2-(S)-甲基-哌嗪和4-溴-1，2-二氯-苯合成化合物6-[4-(3，4-二氯-苯基)-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.88(s，1H)，7.74-7.68(m，1H)，7.41(t，1H)，7.28-7.24(m，1H)，6.94(dd，1H)，6.78-6.72(m，1H)，4.22-4.14(m，1H)，4.13-4.07(m，1H)，3.78-3.70(m，1H)，3.50-3.40(m，1H)，3.16-3.04(m，2H)，3.02-2.92(m，1H)，2.90-2.84(m，1H)，2.76-2.64(m，2H)，2.46-2.32(m，2H)，1.02(d，3H)；LCMS 469.4(M+1)⁺。

实施例62

6-[2-(S)-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26步骤1和3描述的方法使用2-(S)-甲基-哌嗪和1-溴-4-三氟甲氧基-苯合成化合物6-[2-(S)-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.89(s，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.11-7.06(m，2H)，6.92-6.87(m，2H)，4.22-4.16(m，1H)，4.13-4.07(m，1H)，3.78-3.70(m，1H)，3.51-3.41(m，1H)，3.16-3.06(m，2H)，3.02-2.92(m，1H)，2.86-2.79(m，1H)，2.73-2.61(m，2H)，2.45-2.38(m，2H)，1.20(d，3H)；LCMS 484.5(M+1)⁺。

实施例63

6-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26步骤1和3描述的方法使用2-(S)-甲基-哌嗪合成化合物6-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.87(d，1H)，7.71-7.62(m，1H)，7.41-7，32(m，2H)，6.68-6.58(m，2H)，4.23-4.16(m，1H)，4.14-4.02(m，1H)，3.80-3.69(m，1H)，3.66-3.47(m，1H)，3.43-3.34(m，2H)，3.12-3.01(m，2H)，2.99-2.80(m，2H)，2.45-2.36(m，2H)，1.20-1.00(m，3H)；LCMS 486.5(M+1)⁺。

实施例64

6-[3-乙基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26描述的方法使用3-乙基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯和2-溴-5-三氟甲基-吡啶合成化合物6-[3-乙基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 8.30(s，1H)，7.80(s，1H)，7.69-7.60(m，2H)，7.50-7.40(m，1H)，6.90-6.80(m，1H)，4.60-4.50(m，1H)，4.43-4.35(m，1H)，4.15-4.05(m，1H)，3.80(d，2H)，3.35-3.20(m，2H)，3.19-3.10(m，1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.50-2.40(m，3H)，1.99-1.60(m，2H)，1.01-0.93(m，3H)；LCMS 483.5(M+1)⁺。

实施例65

6-[顺式-3，5-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26描述的方法使用3，5-顺式-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯和2-溴-5-三氟甲基-吡啶合成化合物6-[顺式-3，5-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)，δ8.05(s，1H)，7.51(s，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.18(d，1H)，6.46(d，1H)，4.35-4.25(m，1H)，3.25(t，1H)，3.41-3.32(m，1H)，3.08-3.02(m，2H)，2.98-2.88(m，1H)，2.86-2.78(m，1H)，2.74-2.64(m，1H)，2.24-2.16(m，1H)，2.15-2.08(m，2H)，1.03(d，3H)，1.02(d，3H)；LCMS 483.5(M+1)⁺。

实施例66

6-(5-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[2，4]联吡啶基-1-磺酰基)-茚满-1-羧酸

步骤1

往2-碘-5-三氟甲基吡啶(2.2g，8.0mmol)和吡啶-4-硼酸(1.0g，8.8mmol)的MeOH(8mL)与甲苯(30mL)的溶液中通入氮气5分钟，随后加入Pd(PPh₃)₄(0.2g)和2M Na₂CO₃水溶液(4mL)。然后将混合物加热回流7h。反应混合物冷却至室温后，过滤除去固体并真空浓缩滤液。将残留物溶解于EtOAc(20mL)中并使用盐水洗涤。有机溶液真空浓缩并通过柱色谱纯化得到所需的淡黄色粉末化合物(0.4g)。

步骤2

将苯甲基溴(0.2g，1.2mmol)加至步骤1的化合物(0.23g，1.1mmol)的DMF溶液(10mL)中。然后将混合物在95℃加热8h。反应混合物冷却至室温后，缓慢加入乙醚(500mL)并将混合物搅拌过夜。通过过滤移去淡黄色结晶性产物并干燥得出所需的化合物(0.2g)。

步骤3

在-52℃将NaBH₄(0.1g)加至步骤2的产物(0.2g)的MeOH溶液(10mL)中。将反应混合物搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物。将残留物溶解于乙醚(10mL)中并使用水(10mL)洗涤。经过无水硫酸钠干燥后，除去溶剂得到所需的黄色固体化合物(150mg)。

步骤4

在-52℃将氯甲酸乙酯(0.3g)逐滴加至步骤3产物(150mg)的CH₂Cl₂溶液(10mL)中。在0℃搅拌混合物40分钟。真空浓缩反应混合物。将残留物溶解于MeOH(10mL)中并加热回流1h，反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残留物溶解于CH₂Cl₂(20mL)和三乙胺(0.5mL)中，并加入2-(5-氯磺酰基-2-甲基苯基)乙酸甲酯(0.3g)。室温搅拌过夜后，使用盐水(3×20mL)洗涤混合物，经过Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残留物经过柱色谱纯化得到所需的白色固体化合物(100mg)。

步骤5

将2M NaOH溶液(2mL)逐滴加至步骤4产物(100mg)的THF溶液中。将反应混合物升至室温并搅拌直至所有的起始物质耗尽。真空浓缩反应混合物。使用2M HCl酸化残留物至pH3并使用EtOAc萃取。有机溶液经过Na₂SO₄干燥，真空浓缩溶剂得到主题化合物(60mg)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 8.77(s，1H)，8.04-8.00(m，1H)，7.88(s，1H)，7.73-7.64(m，2H)，7.47(d，1H)，6.78(s，1H)，4.13(t，1H)，3.85-3.81(m，1H)，3.36-3.27(m，2H)，3.14-3.05(m，2H)，3.04-2.93(m，1H)，2.75-2.67(m，2H)，2.42(q，2H)；LCMS 452.5(M+1)⁺。

实施例67

6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例23描述的方法使用[1，4]二氮杂环庚烷和2-溴-5-三氟甲基-吡啶合成化合物6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ 8.26(s，1H)，7.81(s，1H)，7.66-7.56(m，2H)，7.25(d，1H)，6.65(d，1H)，4.06(t，1H)，3.92-3.86(m，1H)，3.84-3.76(m，1H)，3.75-3.70(m，1H)，3.54-3.44(m，2H)，3.38-3.24(m，3H)，3.10-3.02(m，1H)，2.98-2.88(m，1H)，2.48-2.36(m，2H)，1.96-1.88(m，2H)；LCMS 469.5(M+1)⁺。

实施例68

6-[反式-2，6-(S，S)-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基-茚满-1-羧酸：根据实施例26步骤1和3描述的方法使用2，6-(S，S)-二甲基-哌嗪和2-溴-5-三氟甲基-吡啶合成化合物6-[反式-2，6-(S，S)-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(非对映异构体的化合物～1:1,400MHz，CD₃OD)δ 8.25(s，1H)，8.24(s，1H)，7.95(s，1H)，7.90(s，1H)，7.70-7.60(m，4H)，7.35(d，1H)，7.25(d，1H)，6.70(d，1H)，6.50(d，1H)，4.30-4.19(m，4H)，4.15(t，1H)，4.01(t，1H)，3.80-3.60(m，4H)，3.62-3.52(m，2H)，3.43-3.25(m，2H)，3.15-2.80(m，4H)，2.25-2.15(m，4H)，1.38(d，6H)，1.30(d，6H)；LCMS 483.8(M+1)⁺。

实施例69

6-[反式-3，5-(S，S)二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26描述的方法使用3，5-(S，S)-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯和2-溴-5-三氟甲基-吡啶合成化合物6-[反式-3，5-(S，S)二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 8.38-8.30(m，1H)，7.90(s，1H)，7.80-7.65(m，2H)，7.45(d，1H)，6.65(d，1H)，4.65-4.55(m，1H)，4.43-4.32(m，2H)，4.20-4.10(m，1H)，3.70-3.58(m，3H)，3.20-3.10(m，1H)，3.09-3.00(m，1H)，2.58-2.38(m，2H)，1.05(d，3H)，1.02(d，3H)；LCMS 483.5(M+1)⁺。

实施例70

6-[顺式-2，6-二甲基-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例63概述的方法使用3，5-顺式-二甲基-哌嗪合成化合物6-[顺式-2，6-二甲基-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.87(s，1H)，7.70(dd，1H)，7.38-7.34(m，2H)，6.62(s，1H)，6.59(d，1H)，4.26-4.22(m，1H)，4.16-4.10(m，1H)，4.08(t，1H)，3.47(d，2H)，3.10-3.02(m，1H)，2.97-2.88(m，3H)，2.40(q，2H)，1.42(d，3H)，1.40(d，2H)。

实施例71

6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26概述的方法使用1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪合成化合物6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.85(s，1H)，7.66(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.12(d，2H)，6.95(d，2H)，4.15(t，1H)，3.40-3.08(m，9H)，3.04-2.96(m，1H)，2.56-2.42(m，2H)；LCMS 471.5(M+1)⁺。

实施例72

6-[2-乙基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26步骤1(使用2-乙基-哌嗪和2-氯-5-三氟甲基-吡啶)和3(使用3-乙基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪)概述的方法合成化合物6-[2-乙基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.32(s，1H)，7.92(s，1H)，7.72(t，1H)，7.58(t，1H)，7.36-7.31(m，1H)，6.54-6.48(m，1H)，4.20-4.05(m，3H)，3.99-3.93(m，1H)，3.85-3.73(m，1H)，3.32-3.20(m，1H)，3.16-2.82(m，4H)，2.54-2.38(m，2H)，1.62-1.48(m，2H)，0.90(q，3H)；LCMS 484.0(M+1)⁺。

实施例73

6-[3，3-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26概述的方法使用2，2-二甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪合成化合物6-[3，3-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.47(s，1H)，7.85(s，1H)，7.66-7.62(m，2H)，7.40(d，1H)，6.86(d，1H)，4.15(t，1H)，3.61(br s，2H)，3.25-3.12(m，3H)，3.05-2.96(m，1H)，2.92(s，2H)，2.57-2.41(m，2H)，1.44(s，6H)；LCMS 483.9(M+1)⁺。

实施例74

6-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例26概述的方法使用1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪合成化合物6-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.83(s，1H)，7.65(d，1H)，7.47(d，1H)，7.41(d，1H)，6.86(d，1H)，6.70(dd，1H)，4.17-4.11(m，1H)，3.36-3.33(m，4H)，3.19-3.10(m，5H)，3.04-2.96(m，1H)，2.54-2.41(m，2H)；LCMS 489.5(M+1)⁺。

实施例75

6-[顺式-2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸的单一对应异构体：通过手性HPLC(chiralcel OD-H 0.46×15cm含有0.1％ TFA的Hex/IPA 96:4(v/v)，流速1ml/分钟)从外消旋体分离获得6-[顺式-2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸的单一对应异构体。LCMS 482.1(M-1)^-。

实施例76

6-[顺式-2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸的单一对应异构体：通过手性HPLC(chiralcel OD-H 0.46×15cm含有0.1％ TFA的Hex/IPA 96:4(v/v)，流速1ml/分钟)从外消旋体分离获得6-[顺式-2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸的单一对应异构体。LCMS 482.0(M-1)^-。

实施例77

4-[顺式-2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸

步骤1

根据实施例26描述的方法使用顺式-2，6二甲基哌嗪合成化合物顺式-3，5-二甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪。

步骤2

4-[顺式-2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例79概述的方法使用甲基-4-氯磺酰基-2-羧酸酯和从上述步骤1获得的顺式-3，5-二甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪合成化合物4-[顺式-2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.35(s，1H)，7.74(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.30(t，1H)，6.58(d，1H)；4.40-4.30(m，4H)，3.66-3.53(m，2H)，3.45-3.35(m，1H)，3.31-3.28(m，2H)，3.13(dd，1H)，3.05(dd，1H)，1.41(d，3H)，1.40(dd，3H)；LCMS 483.8(M+1)⁺。

实施例78

4-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例26概述的方法使用3，8-二氮杂-双环[3.2，1]辛烷-8-羧酸叔-丁酯和2-氯-5-三氟甲基-吡啶合成化合物4-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 8.33(s，1H)，7.94(s，1H)，7.79(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.46(d，1H)，6.79(d，1H)，4.40-4.30(m，3H)，3.17-3.09(m，3H)，3.05-2.97(m，2H)，2.43(q，2H)，1.60-1.36(m，4H)；LCMS 482.5(M+1)⁺。

实施例79

4-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸

步骤1

1，2-双(溴甲基)-3-硝基苯：在1升烧瓶中装入1，2-二甲基-3-硝基苯(20g，0.13mol)，N-溴代琥珀酰亚胺(50g，0.28mol)，偶氮二异丁腈(5g，3.0mmol)和200mL二氯甲烷。在氮气下使用120瓦特闪光灯照射以影响回流18小时。然后冷却混合物和过滤移去琥珀酰亚胺沉淀。浓缩滤液并通过硅胶色谱(己烷中5％-50％的CH₂Cl₂)纯化残留物得到2.6g白色固体(64％)。

步骤2

二甲基-4-硝基茚满-2，2-羧酸酯：将少量的60％氢化钠(.84g，0.021mol)加至在室温、氮气下搅拌的5.0mL甲醇的15.0mL乙醚溶液中。加入完成后，将此接近澄清和无色的溶液搅拌5分钟。然后加入1.3g丙二酸二甲酯，得到轻微混浊的无色溶液。快速加入3.1g 1，2-二(溴甲基)3-硝基苯悬浮液，立即得到在深绿色的溶液中的混悬沉淀。过滤除去该沉淀并浓缩滤液，残留物在硅胶(己烷中的20％-100％ CH₂Cl₂)中纯化得到1.93g类白色固体(67％)。

步骤3

甲基-4-硝基茚满-2-羧酸酯：将二甲基-4-硝基茚满-2，2-二羧酸酯(4.84g，0167mol)，氯化锂(0.84g，0.0198mol)，1.1mL水，和18mL二甲基亚砜的混合物在氮气下加热至160℃两个小时。然后允许冷却并在高真空下除去二甲基亚砜。残留物于硅胶(己烷中10％-100％的CH₂Cl₂)中纯化得到2.5g的白色固体(65％)。

步骤4

甲基-4-氨基茚满-2-羧酸酯：将溶于乙酸乙酯(15mL)的甲基-4-硝基茚满-2-羧酸酯(2.4g，0.11mol)和10％钯碳(1.1g，0.01mol)的混合物于55PSI氢气下振摇1小时。然后过滤和浓缩滤液得到2.07g白色固体(100％)。

步骤5

甲基4-氯磺酰基-茚满-2-羧酸酯：将甲基-4-氨基茚满-2-羧酸酯(2.5g，0.013mol)，12.5mL乙腈，和12.5mL H₂O的混合物在冰-盐浴中冷却至-5℃。加入2.6mL的浓HCl(0.014mol)，20分钟内逐滴加入1.0g亚硝酸钠(0.021mol)的5mL水溶液。加入完成后将溶液搅拌20分钟。然后将其转移至使用冰水冷却的带外罩的滴液漏斗(addition funnel)中，该溶液逐滴加至在55℃氮气下搅拌的4.2g硫代黄原酸钾(potassium thioxanthate)(0.026mol)的20mL H₂O溶液中。当滴液时，暗层升至未添加的重氮离子溶液的顶部。加入完成后将混合物在55℃搅拌30分钟，然后允许冷却并使用40mL乙酸乙酯萃取。有机层经过(MgSO₄)干燥和浓缩。残留物装载在于己烷中浆料填充的(slurry-packed)80mL硅胶上。用100mL己烷、然后用在50mL己烷中1％-50％的CH₂CL₂洗脱以得到1.3g琥珀色的油状物(33％)。

将3.6g上述化合物在30mL CCl₄和10mL H₂O中的混合物剧烈搅拌并冷却至3℃。以使得温度保持低于10℃的速率鼓入氯气。转化完成后，分离各相并使用CH₂Cl₂萃取水层。干燥合并的有机层(MgSO₄)并浓缩得到4.0g黄色油状物(100％)。

步骤6

4-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-甲酯：在氮气下，将从步骤6获得的4-氯磺酰基-茚满-2-羧酸甲酯(2.13g，0.0078mol)、从实施例51获得的顺式-3，5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌啶(3.0g，0.0109mol)、20mL乙腈和3.0g K₂CO₃(0.0217mol)的混合物加热至60℃并搅拌20小时。然后过滤并浓缩滤液。通过硅胶色谱(己烷中的5％-50％的EtOAc)纯化残留物得到2.64g粘稠的黄色油状物(66％)。

步骤7

4-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：将.14g LiOH(0.0057mol)的最小量水溶液(ca 2.5mL)加至4-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-甲酯(2.64g，0.0052mol)的最小量THF(ca 15mL)溶液中。将其封闭并在室温搅拌12小时。通过HPLC检测显示反应完成了85％，因而另外加入0.020g LiOH(相当于总量的0.125)并持续搅拌3小时。然后浓缩除去THF并在EtOA与水之间分配。使用0.54mL浓HCl处理水层。然后使用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO₄)和浓缩有机层得到2.38g黄色的无定型固体(93％)。

实施例80

通过手性HPLC(chiralpak ASH 0.46×15cm含有0.1％ TFA的Hex/IPA 94:6(v/v)，流速1ml/分钟)从外消旋体分离获得实施例79的单一对应异构体。LCMS 497.1(M-1)^-

实施例81

通过手性HPLC(chiralpak ASH 0.46×15cm含有0.1％TFA的Hex/IPA 94:6(v/v)，流速1ml/分钟)从外消旋体分离获得实施例79的单一对应异构体。LCMS 497.1(M-1)^-

实施例82

4-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：通过使实施例79步骤5获得的甲基-4-氯磺酰基-2-羧酸酯和实施例50使用的1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-顺式-3，5-二甲基-哌嗪偶联合成化合物4-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.70(d，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.32(t，1H)，6.94(d，1H)，6.82(m，1H)，4.25-4.18(m，1H)，4.11-4.01(m，1H)，3.62-3.52(m，4H)，3.41-3.32(m，1H)，3.29-3.24(m，2H)，3.03(dd，1H)，2.94(m，1H)，1.45(d，3H)，1.43(d，3H)；LCMS 517.0(M+1)⁺。

实施例83

4-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：以实施例82描述的类似方式合成化合物4-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.20(d，1H)，7.40(d，1H)，7.44-7.32(m，2H)，6.74(s，1H)，6.72-6.67(m，1H)，4.26-4.20(m，1H)，4.10-4.02(m，1H)，3.66-3.58(m，2H)，3.54(d，2H)，3.42-3.34(m，2H)，3.30-3.25(m，1H)，3.01(dd，1H)，2.94(m，1H)，1.46(d，3H)，1.40(d，3H)；LCMS 500.5(M+1)⁺。

实施例84

5-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例1概述的方法使用茚满-2-羧酸甲酯和顺式-3，5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪(通过实施例26步骤1概述的方法使用2，6-顺式-二甲基哌嗪和1-溴-4-三氟甲氧基-苯制备)合成化合物5-[2，6-顺式-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.72(s，1H)，7.66(d，1H)，7.37(d，1H)，7.09(d，2H)，6.87(d，2H)，4.22-4.12(m，2H)，3.41-3.25(m，7H)，2.64-2.58(m，2H)，1.46(d，6H)；LCMS 499.5(M+1)⁺。

实施例85

6-[4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸

步骤1

1-二氟甲氧基-2-甲基-4-硝基苯：将Cs₂CO₃(41.8g，128.22mmol)和2-氯-2，2-二氟乙酸钠(32g，209.84mmol)加至2-甲基-4-硝基酚(14g，91.50mmol)的二甲基甲酰胺(120mL)和水(25mL)的溶液中。在室温搅拌所得溶液20分钟，然后在100℃另外搅拌3小时。在加入100ml H₂O之前将反应溶液冷却至室温。使用EtOAc(4×100ml)萃取所得溶液并使用H₂O(2×150mL)洗涤合并的有机层，经过Na₂SO₄干燥，真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化得到16g(86％)1-二氟甲氧基-2-甲基-4-硝基苯。

步骤2

4-氨基-1-二氟甲氧基-2-甲基-苯：将铁粉(12g，214.29mmol)加至1-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-硝基苯(10g，48.28mmol)的乙醇(150mL)和水(150mL)的溶液中。搅拌下逐滴加入乙酸(催化量)并将反应混合物加热回流20分钟。将混合物冷却至室温并过滤除去固体。真空除去挥发物并使用EtOAc(3×150mL)萃取水溶液。合并的有机层经过Na₂SO₄干燥和真空浓缩得到8g(95％)4-氨基-1-二氟甲氧基-2-甲基-苯。

步骤3

4-溴-1-二氟甲氧基-2-甲基-苯：在20分钟内将亚硝酸钠(2.07g，30.00mmol)的H₂O溶液(10ml)逐滴加至0℃的4-氨基-1-二氟甲氧基-2-甲基-苯(5g，28.90mmol)的HBr(20mL)和水(20mL)的搅拌溶液中。加入完成后，在0℃搅拌反应混合物30分钟。然后加入溴化铜(I)(4g，27.87mmol)并将混合物在60℃加热30分钟。使用EtOAc(3×50mL)萃取所得溶液并使用H₂O(1×20mL)洗涤合并的有机层，经过Na₂SO₄干燥和浓缩得到2.5g(37％)4-溴-1-二氟甲氧基-2-甲基-苯。

步骤4

1-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-顺式-3，5-二甲基-哌嗪：将顺式-2，6-二甲基哌嗪(5g，58.14mmol)，Pd(OAc)₂(120mg，0.53mmol)，BINAP(380mg，0.61mmol)，和t-BuOK(2.2g，19.64mmol)加至4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-甲基苯(2.36g，10.00mmol)的甲苯溶液(50mL)中。在80℃搅拌所得溶液4小时。将溶液冷却至室温并使用H₂O(2×50mL)洗涤，经过Na₂SO₄干燥，浓缩，和通过硅胶柱色谱(10:1 CH₂Cl₂/MeOH)纯化得到1.1g(41％)的1-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-3，5-二甲基-哌嗪。

步骤5

6-[4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例1概述的方法使用茚满-1-羧酸甲酯制备化合物6-[4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.82(s，1H)，7.72(dd，1H)，7.39(dd，1H)，6.93(d，1H)，6.72(s，1H)，6.65(d，1H)，6.60(t，1H)，4.15(m，2H)，3.69(s，2H)，3.22(d，2H)，3.09(m，1H)，2.97(m，1H)，2.58(dd，1H)，2.48(dd，1H)，2.42(m，2H)，2.19(s，3H)，1.45(d，6H)。

实施例86

6-[2，3-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：根据实施例23制备中描述的方法制备化合物6-[2，3-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：8.33(s，1H)，7.85(d，1H)，7.62(d，1H)，7.56(t，1H)，7.29(d，1H)，6.43(dd，1H)，4.37(m，1H)，4.11(m，3H)，3.20(m，2H)，3.08(m，3H)，2.45(m，2H)，1.41(dd，3H，1.18(dd，3H)。

实施例87

{5-[2，3-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸：根据实施例37制备中描述的方法制备化合物{5-[2，3-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：)：8.29(s，1H)，8.28(s，1H)，7.76(m，2H)，7.59(s，1H)，7.48(d，1H)，6.34(d，1H)，4.39(m，1H)，3.98(m，2H)，3.88(s，2H)，3.37(m，1H)，3.25(m，1H)，3.15(m，1H)，1.44(d，3H)，1.18(d，3H)。

实施例88

{6-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸：根据实施例34概述的方法使用实施例51的顺式-3，5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪合成化合物{6-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)，δ 7.89(s，1H)，7.71(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.05(d，2H)，6.84(d，2H)，6.58(d，1H)，5.02(s，2H)，4.23-4.19(m，2H)，3.27(d，2H)，2.55(dd，2H)，1.46(d，6H)；LCMS 512.6(M+1)⁺。

实施例89

4-[4-(5-三氟甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例79概述的方法使用1-(5-三氟甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪制备化合物4-[4-(5-三氟甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(CD₃OD)δ 8.02(d，1H)，7.60(d，1H)，7.51(d，1H)，7.46(m，1H)，7.38(t，1H)，6.82(d，1H)，3.62(m，3H)，3.55(d，2H)，3.16(m，8H)。

实施例90

{6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸：依照实施例34概述的方法从1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪制备{6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸。将{6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸甲酯(45mg，0.09mmol)，1M LiOH(2mL)，四氢呋喃(6mL)，和甲醇(2mL)的混合物在室温搅拌3小时。反应物倾入1M HCl(50mL)中并使用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤，并浓缩得到{6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ 7.89(s，1H)，7.77(d，1H)，7.63(d，1H)，7.38(d，1H)，7.14(d，2H)，6.93(d，2H)，6.61(d，1H)，5.19(s，2H)，3.23-3.15(m，4H)，3.03-2.95(m，4H)；MS(ESI)：483.7(M+H)。

实施例91

{6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2，3-二氢-吲哚-1-基}-乙酸：室温下将三乙基硅烷(0.13mL，0.77mmol)加至{6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-吲哚-1-基}-乙酸甲酯(82mg，0.16mmol)和三氟乙酸(4mL)的溶液中。1小时后，加入更多的三乙基硅烷(0.2mL，1.2mmol)。另外4小时后，将反应物倾入1.2M NaOH(50mL)中并使用CH₂Cl₂(3×30mL)进行萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤，浓缩和通过硅胶色谱(4:1→3:2；己烷:乙酸乙酯)纯化得到{6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2，3-二氢-吲哚-1-基}-乙酸甲酯：MS(ESI)：500.1(M+H)。依照实施例1步骤2概述的方法将{6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2，3-二氢-吲哚-1-基}-乙酸甲酯水解得到{6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2，3-二氢-吲哚-1-基}-乙酸：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ 7.24(d，1H)，7.19(d，2H)，6.98(d，2H)，6.93(d，1H)，6.68(s，1H)，4.05(s，2H)，3.57(t，2H)，3.24-3.17(m，4H)，3.03(t，2H)，3.00-2.94(m，4H)；MS(ESI)：486.1(M+H)。

实施例92

4-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：依照实施例79概述的方法从1-(4-氯-苯基)-哌嗪和4-氯磺酰基-茚满-2-羧酸甲酯制备化合物4-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ 7.58(d，1H)，7.56(d，1H)，7.43(t，1H)，7.23(d，2H)，6.92(d，2H)，3.50-3.41(m，2H)，3.40-3.29(m，1H)，3.28-3.13(m，6H)，3.12-3.04(m，4H)；MS(ESI)：420.9(M+H)。

实施例93

4-[2-(S)-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：依照实施例79概述的方法从3-(S)-甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪和4-氯磺酰基-茚满-2-羧酸甲酯制备化合物4-[2-(S)-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ.7.65(d，1H)，7.53(d，1H)，7.38(t，1H)，7.18(d，2H)，6.98-6.92(m，2H)，4.15-4.00(m，1H)，3.60-3.12(m，9H)，2.83-2.75(m，1H)，2.64-2.50(m，1H)，1.18(d，3H)；MS(ESI)：485.3(M+H)。

实施例94

4-[2-(S)-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：依照实施例79概述的方法从化合物3-(S)-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪和4-氯磺酰基-茚满-2-羧酸甲酯制备4-[2-(S)-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.38(s，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.65(d，1H)，7.52(d，1H)，7.37(t，1H)，6.93-6.88(m，1H)，4.35-4.18(m，2H)，4.18-4.02(m，1H)，3.60-3.46(m，1H)，3.45-3.10(m，7H)，2.97-2.80(m，1H)，1.06-1.01(m，3H)；MS(ESI)：470.0(M+H)。

实施例95

4-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸

步骤1

顺式-3，5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-哌嗪：将顺式-2，6-二甲基哌嗪(1.0g，8.77mmol)加至4-(三氟甲氧基)-苯甲醛(776μL，4.38mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。1小时后将三乙酰氧基硼氢化钠(2.45g，8.77mmol)加入混合物中。溶液在室温另外搅拌4小时。真空浓缩反应物，使用乙酸乙酯稀释并用1N HCl(2×50mL)进行萃取。然后使用NaOH中和水层并使用乙酸乙酯(3×50mL)进行萃取。有机层经过(Na₂SO₄)干燥和浓缩得到(1.01g，80％)顺式-3，5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-哌嗪。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.42(d，2H)，7.23(d，2H)，3.54(s，2H)，2.98-2.88(m，2H)，2.82-2.74(m，2H)，1.69(t，2H)，1.05(d，6H)；LCMS 289.5(M+1)⁺。

步骤2

4-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例79的方法使用顺式-3，5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-哌嗪合成化合物4-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基1-苯甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.74-7.64(m，4H)，7.47(d，1H)，7.39-7.28(m，2H)，4.42(s，2H)，4.21-2.18(m，2H)，3.50-3.34(m，5H)，3.33-3.19(m，4H)，1.56(d，6H)；LCMS 497.5(M+1)⁺。

实施例96

4-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例95的方法使用4-(三氟甲基)-苯甲醛合成化合物4-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.78-7.62(m，5H)，7.47(d，1H)，7.32(t，1H)，4.41(s，2H)，4.21-2.15(m，2H)，3.52-3.36(m，5H)，3.34-3.22(m，4H)，1.52(d，6H)；LCMS 497.5(M+1)⁺。

实施例97

4-[4-(4-三氟甲基-苯甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例95的方法使用哌嗪和4-(三氟甲基)-苯甲醛合成化合物4-[4-(4-三氟甲基-苯甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.82-7.73(m，4H)，7.62(d，1H)，7.54(d，1H)，7.38(t，1H)，4.47(s，2H)，3.54-3.48(m，5H)，3.46-3.35(m，2H)，3.32-3.22(m，6H)；LCMS 469.5(M+1)⁺。

实施例98

4-[4-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例95的方法使用哌嗪合成化合物4-[4-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.70-7.60(m，3H)，7.54(d，1H)，7.42-7.33(m，3H)，4.41(s，2H)，3.54-3.48(m，5H)，3.46-3.35(m，2H)，3.32-3.22(m，6H)；LCMS 484.9(M+1)⁺。

实施例99

步骤1

2-溴-吡啶-5-醇：在0℃搅拌下将双氧水(8.8g，98.35mmol)逐滴加入6-溴吡啶-3-基-硼酸(9.5g，43.48mmol)的THF(180mL)溶液中。10分钟后，于0℃搅拌下逐滴加入乙酸(5.6g，93.33mmol)。室温下搅拌所得溶液过夜。加入NaHSO₃和NaHCO₃后析出沉淀产物。使用EtOAc(3×80mL)萃取所得溶液且合并有机层并经过MgSO₄干燥，浓缩溶剂得到7g(88％)2-溴-吡啶-5-醇。

步骤2

2-溴-5-三氟甲氧基-吡啶：将6-溴吡啶-3-醇(2.5g，14.37mmol)，全氯代甲烷(6.6g，42.86mmol)和五氟化锑(101g，465.44mmol)放入50mL的密封试管中。在150℃加热所得溶液8小时。冷却至室温后，将反应化合物倾入冰水中并使用饱和的KOH中和。使用EtOAc(100ml×2)萃取所得溶液并合并有机层和经过MgSO₄干燥。浓缩溶剂得到0.1g(2.9％)的2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶。

步骤3

顺式-3，5-二甲基-1-(5-三氟甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪：根据实施例26描述的方法使用2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶和顺式-2，6-二甲基哌嗪合成化合物顺式-3，5-二甲基-1-(5-三氟甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪。

步骤4

4-[顺式-2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例79的方法合成化合物4-[顺式-2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.98(s，1H)，7.71(d，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.33(t，1H)，6.77(d，1H)，4.24-4.18(m，1H)，4.12-4.00(m，3H)，3.56-3.52(m，2H)，3.41-3.25(m，3H)，3.03(dd，1H)，2.95(dd，1H)，1.39(d，6H)；LCMS 500.5(M+1)⁺。

实施例100

{5-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸：根据实施例47的方法，使用顺式-2，6-二甲基哌嗪和1-溴-4-三氟甲氧基苯合成化合物{5-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 8.46(s，1H)，7.94(d，1H)，7.84(d，1H)，7.73(s，1H)，7.04(d，2H)，6.81(d，2H)，4.24-4.20(m，2H)，3.91(s，2H)，3.27-3.25(m，2H)，2.56(dd，2H)，1.47(d，6H)；LCMS 528，9(M+1)⁺。

实施例101

4-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例26的方法，使用顺式-2，6-二甲基哌嗪和1-溴-4-(三氟甲基磺酰基)-苯合成化合物4-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.71(d，1H)，7.50-7.44(m，3H)，7.33(t，1H)，6.91(d，2H)，4.22-4.19(m，1H)，4.06-4.02(m，1H)，3.62-3.50(m，4H)，3.41-3.22(m，3H)，12.91(dd，1H)，2.82(dd，1H)，1.45(d，6H)；LCMS 514.9(M+1)⁺。

实施例102

4-[4-(-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例26的方法使用1-溴-4-(三氟甲氧基)-苯合成化合物4-[4-(-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.61(d，1H)，7.52(d，1H)，7.38(t，1H)，7.10(d，2H)，6.96(d，2H)，3.59-3.54(m，2H)，3.42-3.27(m，3H)，3.25-3.18(m，8H)；LCMS 470.9(M+1)⁺。

实施例103

6-[4-(2，4-二氯-苯基)-顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：依照实施例26的方法制备化合物6-[4-(2，4-二氯-苯基)-顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)，δ 7.90(s，1H)，7.72(d，1H)，7.36(d，1H)，7.35(s，1H)，7.10(d，1H)，6.80(d，1H)，4.25(m，1H)，4.11(m，2H)，3.17(m，1H)，2.99(m，3H)，2.64(dd，1H)，2.47(m，3H)，1.55(d，6H)。

实施例104

6-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸：依照实施例26的方法制备化合物6-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-1-羧酸。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ 7.89(s，1H)，7.77(d，1H)，7.42(d，2H)，7.32(d，1H)，6.78(d，2H)，4.26(m，1H)，4.11(m，2H)，3.36(m，2H)，3.09(m，1H)，2.94(m，1H)，2.83(m，1H)，2.77(m，1H)，2.44(m，2H)，1.44(d，6H)。

实施例105

4-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：依照实施例79的方法制备化合物4-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.73(s，1H)，7.45(d，2H)，7.40(d，1H)，7.30(d，1H)，6.84(d，2H)，4.23(m，1H)，4.06(m，1H)，3.58(m，2H)，3.39(m，3H)，3.28(m，2H)，2.92(dd，1H)，2.83(dd，1H)，1.48(dd，6H)。

实施例106

4-[4-(4-叔-丁基-苯基)-顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸

步骤1

1-(4-叔-丁基-苯基)-顺式-3，5-二甲基-哌嗪：将4-(叔丁基)溴苯(1.86g，8.7mmol)，随后分别一次性将BINAP(0.81g，1.3mmol)和叔丁醇钠(t-BuONa)(1.5g，15.6mmol)加至顺式-2，6-二甲基哌嗪(1g，8.7mmol)的甲苯(35mL)溶液中。所得混合物脱气两次。一次性将Pd₂(dba)₃(0.79g，0.87mmol)加入混合物中并将混合物在100℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用水(1×100mL)，盐水(1×50mL)洗涤，经过Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷中的0-20％ MeOH)纯化得到0.8g的1-(4-叔-丁基-苯基)-顺式-3，5-二甲基-哌嗪。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.29-7.26(m，2H)，6.88-6.86(m，2H)，3.49-3.46(m，2H)，3.08-3.00(m，2H)，2.33-2.27(m，2H)，2.15(1H，br)，1.29(s，9H)，1.13(d，6H)。

步骤2

4-[4-(4-叔-丁基-苯基)-顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例79概述的方法使用茚满-2-羧酸甲酯和从上述步骤1获得的1-(4-叔-丁基-苯基)-顺式-3，5-二甲基-哌嗪合成化合物4-[4-(4-叔-丁基-苯基)-顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ.7.71(d，1H)，7.47(d，1H)，7.34(t，1H)，7.24(d，2H)，6.81(d，2H)，4.16-4.14(m，1H)，4.02-4.00(m，1H)，3.54(d，2H)，3.34-3.26(m，5H)，2.67(dd，1H)，2.59(dd，1H)，1.51(d，3H)，1.50(d，3H)，1.26(s，9H)。

实施例107

4-[4-(4-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸

步骤1

(4，6-二氯-吡啶-3-基)-甲醇：搅拌下将4，6-二氯烟酸甲酯(dichloronicotinate)(13.1g，64mmol)的Et₂O(100mL)溶液逐滴加入0℃的氢化铝锂(2.4g，64mmol)和氯化铝(17g，128mmol)的Et₂O(200mL)溶液中。反应溶液加热回流1小时。使用100mL H₂O/冰终止混合物反应。所得溶液使用EtOAc(2×500mL)萃取。合并有机层，经过Na₂SO₄干燥并真空浓缩得到4.5g(43％)的(4，6-二氯吡啶-3-基)甲醇。

步骤2

2，4-二氯-5-三氯甲基-吡啶：搅拌下将二氯磺酰(120mL)逐滴加入(4，6-二氯吡啶-3-基)甲醇(7g，39mmol)的CCl₄(200mL)溶液中。所得溶液加热回流过夜。浓缩混合物并通过加入NaHCO₃(2N)调节pH至pH8。所得溶液使用EtOAc(2×100mL)萃取，合并有机层并经Na₂SO₄干燥。残留物通过硅胶柱色谱纯化得到1.2g(12％)的2，4-二氯-5-(三氯甲基)吡啶。

步骤3

2，4-二氯-5-三氟甲基-吡啶：将含有2，4-二氯-5-(三氯甲基)-吡啶(0.9g，3.00mmol)和SbF₅(7g，30.00mmol)的100mL用氮气净化的密封试管在150℃加热1h。冷却反应混合物并在冷却后加入50g的H₂O/冰终止反应。通过加入NaHCO₃调节pH至pH＝8。所得溶液使用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层使用MgSO₄干燥并真空浓缩得到0.5g(62％)的2，4-二氯-5-(三氟甲基)-吡啶。

步骤4

1-(4-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-顺式-3，5-二甲基-哌嗪：将2，4-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(800mg，3.70mmol)，2，6-二甲基哌嗪(800mg，7.14mmol)，和K₂CO₃(1.0g，7.25mmol)加至二甲基甲酰胺(15mL)中。所得溶液在140℃加热2h。然后通过加入50mL的冰水终止混合物反应并使用EtOAc(50mL)萃取。合并有机层并经过MgSO₄干燥。浓缩溶剂并使用硅胶柱色谱纯化残留物得到0.2g(18％)的1-(4-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-顺式-3，5-二甲基哌嗪。

步骤5

4-[4-(4-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例79概述的方法使用茚满-2-羧酸甲酯制备化合物4-[4-(4-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(CD₃OD)δ 8.26(s，1H)，7.67(d，1H)，7.42(d，1H)，7.29(t，1H)，6.86(s，1H)，4.22(m，1H)，4.08(d，2H)，3.52(d，2H)，3.34(m，2H)，3.24(m，2H)，3.17(dd，2H)，1.36(d，6H)。

实施例108

4-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸酰胺：在50℃将亚硫酰氯(42μL，0,577mmol)加至4-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸(250mg，0.502mmol)的THF溶液(4mL)中1小时，然后浓缩。然后将粗品混合物溶解于THF(4mL)中并加入氢氧化铵(300μL)。将混浊的棕色溶液在室温下另外搅拌3小时。然后浓缩溶液并通过硅胶柱色谱(二氯甲烷中的0-20％MeOH)纯化得到(190mg，76％)的4-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸酰胺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ ppm.7.71(d，1H)，7.47(d，1H)，7.34(t，1H)，7.10(d，2H)，6.94-6.91(m，2H)，4.20-4.14(m，1H)，4.05-3.90(m，1H)，3.54(d，2H)，3.41-3.21(m，5H)，2.77(dd，1H)，2.68(dd，1H)，1.51(d，3H)，1.49(d，3H).LCMS：498.7(M+1)⁺。

实施例109

顺式-2，6-二甲基-1-[2-(1H-四唑-5-基)-茚满-4-磺酰基]-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪

步骤1

4-顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-腈：将三乙胺(200μL，1.4349mmol)和磷酰氯(74μL，0.7939mmol)加至4-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸酰胺(254mg，0.5105mmol)的二氯乙烷(3mL)溶液中。在室温下搅拌反应物4小时后直接通过硅胶柱色谱(溶于己烷的0-50％ EtOAc)纯化得到4-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-腈(23mg，9％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ ppm7.77(d，1H)，7.54(d，1H)，7.42(t，1H)，7.10(d，2H)，6.93(d，2H)，4.20-4.00(m，2H)，3.65-3.60(m，1H)，3.60-3.40(m，2H)，3.40-3.20(m，4H)，2.80-2.60(m，2H)，1.50(d，6H).LCMS：480.0(M+1)⁺。

步骤2

顺式-2，6-二甲基-1-[2-(1H-四唑-5-基)-茚满-4-磺酰基]-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪：将二丁基氧化锡(13mg，0.0281mmol)和叠氮基三甲基甲硅烷(5μL，0.0377mmol)加至4-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-腈(23mg，0.0440mmol)的甲苯溶液(1ml)中。将反应混合物在105℃搅拌20小时，然后加入额外的二丁基氧化锡(13mg，0.0281mmol)和叠氮基三甲基甲硅烷(25μL，0.1884mmol)，并在105℃搅拌4h。反应混合物冷却至室温后直接通过硅胶柱色谱(二氯甲烷中的0-10％ MeOH)纯化得到顺式-2，6-二甲基-1-[2-(1H-四唑-5-基)-茚满-4-磺酰基]-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪(14mg，61％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ ppm 7.75(d，1H)，7.54(d，1H)，7.39(t，1H)，7.09(d，2H)，6.90(d，2H)，4.18-4.02(m，3H)，3.89(dd，1H)，3.59-3.51(m，2H)，3.36-3.31(m，3H)，2.66-2.60(m，2H)，1.48(d，6H).LCMS：523.11(M+1)⁺。

实施例110

{5-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸：根据实施例37的方法使用(5-氯磺酰基-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸甲酯和实施例95步骤1的顺式-3，5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-哌嗪合成化合物{5-[顺式-2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯并[b]噻吩-3-基}-乙酸。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ8.48(s，1H)，7.96(d，1H)，7.88-7.80(m，2H)，7.57(d，2H)，7.28(d，2H)，4.60-4.50(m，2H)，4.36(s，2H)，3.97(s，2H)，3.38-3.28(m，2H)，2.74-2.64(m，2H)，1.55(d，6H)；LCMS 542.9(M+1)⁺。

实施例111

4-[-3(3，4-二氯-苯甲基)-顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例95的方法使用3，4-二氯-苯甲醛合成化合物4-[-3(3，4-二氯-苯甲基)-顺式-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.67(d，1H)，7.57(s，1H)，7.56-7.46(m，2H)，7.36-7.28(m，2H)，4.38-4.22(m，1H)，4.18-4.01(m，1H)，3.90-3.70(m，1H)，3.52-3.20(m，6H)，2.98-2.80(m，2H)，2.50-2.30(m，2H)，1.51(d，6H)；LCMS 499.8(M+1)⁺。

实施例112

4-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸

步骤1

甲苯-4-磺酸三氟甲酯：将4-甲基苯-1-磺酰氯(9.4g，49.21mmol)加至2，2，2-三氟乙醇(5g，50.00mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入三乙胺(15g，148.51mmol)并将所得溶液搅拌过夜。加入水(50mL)并使用二氯甲烷(2×20mL)萃取所得溶液。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)和真空浓缩得到10g(78.7％)的4-甲基苯磺酸2，2，2-三氟乙酯。

步骤2

1-溴-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯：将3-溴苯酚(1g，5.78mmol)和NaOH(500mg，12.50mmol)加至4-甲基苯磺酸2，2，2-三氟乙酯(3g，11.81mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中。将所得溶液在100℃搅拌3小时。通过加入H₂O(100mL)终止混合物反应并使用二氯甲烷(3×50mL)进行萃取，干燥合并的有机层(Na₂SO₄)和浓缩，并通过硅胶柱色谱(1:20EtOAc/石油醚)纯化残留物得到1.1g(31％)的1-溴-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯。

步骤3

4-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-磺酰基}-茚满-2-羧酸：根据实施例26概述的方法使用茚满-2-羧酸甲酯制备化合物4-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-磺酰基}-茚满-2-羧酸。¹H NMR(CD₃OD)δ7.61(d，1H)，7.52(d，1H)，7.14(t，1H)，6.60(dd，1H)，6.54(t，1H)，6.47(dd，1H)，4.45(q，2H)，3.56(m，2H)，3.35(m，2H)，3.21(m，8H)。

实施例113

步骤1

1-碘-3-(三氟甲氧基)苯：将NaNO₂(7.4g，115.62mmol)的H₂O溶液(80ml)加至3-(三氟甲氧基)苯胺(17.7g，100.00mmol)中。在-5℃搅拌下逐滴加入H₂SO₄(25g，250.00mmol)。将所得溶液在-5℃维持15分钟。将KI(20g，120.48mmol)的H₂O溶液(60ml)逐滴加入该溶液中，将所得溶液在室温下搅拌过夜并使用EtOAc(2×100mL)进行萃取。合并的有机层使用Na₂SO₃/H₂O(2×50mL)洗涤，经过Na₂SO₄干燥和真空浓缩。残留物经过硅胶柱色谱纯化得到4.0g(14％)的1-碘-3-(三氟甲氧基)苯。

步骤2

4-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸.根据实施例26概述的方法使用茚满-2-羧酸甲酯制备化合物4-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.61(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.39(t，1H)，7.26(t，1H)，6.90(dd，1H)，6.78(s，1H)，6.69(dd，1H)，3.56(m，2H)，3.36(m，2H)，3.24(m，8H)。

实施例114

4-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例112概述的方法使用茚满-2-羧酸甲酯和1-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌嗪制备化合物4-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸。¹HNMR(CD₃OD)δ 7.61(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.39(m，4H)，4.41(q，2H)，3.56(m，2H)，3.37(m，2H)，3.20(m，4H)，3.10(m，4H)。

实施例115

4-[顺式-2，6-二甲基-4-(3-三氟甲氧基苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸：根据实施例113概述的方法使用茚满-2-羧酸甲酯和顺式-3，5-二甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪制备主题化合物。¹H NMR(CD₃OD)δ 7.71(d，1H)，7.46(d，1H)，7.34(t，1H)，7.25(t，1H)，6.85(dd，1H)，6.87(s，1H)，6.67(d，1H)，4.18(m，1H)，4.03(m，1H)，3.53(d，1H)，3.41(m，2H)，3.35(m，2H)，2.81(dd，1H)，2.73(dd，2H)，1.48(dd，6H)。

实施例116

4-[2S，5S-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸

步骤1

2S，5S-二甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪：将2-氯-5-三氟甲基-吡啶(330mg，1.8mmol)，2S，5S-二甲基-哌嗪二氢溴化物(1.0g，3.6mmol)，碳酸钾(2.0g，14mmol)，和DMF(8mL)在氮气下于100℃加热9.5小时，允许混合物冷却至室温，使用二氯甲烷通过硅藻土过滤，并真空浓缩。残留物经过硅胶色谱(1:0→4:1；二氯甲烷:甲醇)纯化得到2S，5S-二甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪：MS(ESI)：259.8(M+H)。

步骤2

4-[2S，5S-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2(R，S)-羧酸甲酯：在室温氮气下将4-氯磺酰基-茚满-2(R，S)-羧酸甲酯(250mg，0.91mmol)和THF的溶液(2mL)加至2S，5S-二甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(150mg，0.58mmol)，三乙胺(0.30mL，2.2mmol)和THF(8mL)的溶液中。2h后，加入硅胶，并真空浓缩混合物。经过硅胶色谱(99:1→9:1；CH₂Cl₂：甲醇)纯化得到4-[2S，5S-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2(R，S)-羧酸甲酯：MS(ESI)：498.5(M+H)。

步骤3

4-[2S，5S-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2(R，S)-羧酸：将4-[2S，5S-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-羧酸甲酯(97mg，0.19mmol)，1N LiOH(2mL)，四氢呋喃(8mL)，和甲醇(2mL)的混合物在室温搅拌2h。将反应物倾入1N HCl(40mL)中并使用乙酸乙酯(40mL×2)进行萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤，并真空浓缩得到4-[2S，5S-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2(R，S)-羧酸：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ 8.16(s，1H)，8.12(s，1H)，7.54-7.43(m，4H)，7.12(d，1H)，7.11(d，1H)，7.01(app td，2H)，6.32(d，1H)，6.28(d，1H)，4.38-4.24(m，2H)，4.02-3.66(m，6H)，3.50-3.32(m，2H)，3.26-3.10(m，5H)，3.06-2.94(m，3H)，2.92-2.82(m，3H)，2.82-2.72(m，1H)，1.22-1.15(m，6H)，0.98(d，3H)，0.96(d，3H)；MS(ESI)：484.4(M+H)。

实施例117

4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-9-磺酰基]-茚满-2-羧酸

步骤1

顺式-1-苯甲基-哌啶-2，6-二羧酸盐酸盐：将顺式-1-苯甲基-哌啶-2，6-二羧酸二甲酯(2.33g，8mmol)和6N HCl(28mL)的混合物在115℃加热14h。所得溶液冷却至0℃并搅拌2h。过滤白色沉淀和干燥得到顺式-1-苯甲基-哌啶-2，6-二羧酸盐酸盐：MS(ESI)：264，5(M+H)。

步骤2

9-苯甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮：在室温氮气下将1，1-羰基二咪唑(CDI；1.2g，7.4mmol)加至顺式-1-苯甲基-哌啶-2，6-二羧酸盐酸盐(1.0g，3.34mmol)和二氧六环(10mL)的混合物中。将混合物在100℃加热。15分钟后，加入4-三氟甲氧基苯胺(600mg，3.39mmol)和二氧六环(2mL)。在另外的2h后，加入CDI(500mg，3.08mmol)(小心：CO₂放出)。另外1h后，允许反应物冷却至室温，浓缩，使用乙酸乙酯(120mL)稀释并使用0.5N HCl(100mL×2)洗涤。将有机萃取物干燥，过滤，浓缩，和经过硅胶色谱(1:0→4:1；己烷:乙酸乙酯)纯化得到9-苯甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮：MS(ESI)：405.4(M+H)。

步骤3

3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮：在H₂气氛下将9-苯甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮(120mg，0.3mmol)，10％Pd/C(20mg，0.02mmol Pd)，乙酸乙酯(8mL)，和乙醇(2mL)的混合物剧烈搅拌。2小时后，再次加入乙醇(2mL)。另外的16小时后，通过硅藻土过滤反应物并浓缩得到3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮：MS(ESI)：315.4(M+H)。

步骤4

3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷：将3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮(80mg，0.25mmol)和THF(4mL)的溶液在氮气下于70℃加热。逐滴加入BH₃-SMe₂(THF中的2M，0.4mL，0，8mmol)溶液。40分钟后，逐滴加入6N HCl(1.0mL)(注意：H₂放出)。另外30分钟后，将反应物倾入1N NaOH(8mL)中并使用二氯甲烷(30mL×2)进行萃取。合并的有机萃取物干燥，过滤和浓缩得到3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷：MS(ESI)：287.5(M+H)。

步骤5

4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-9-磺酰基]-茚满-2-羧酸甲酯：将3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷(60mg，0.21mmol)，4-氯磺酰基-茚满-2(R，S)-羧酸甲酯(120mg，0.44mmol)，碳酸钾(200mg，1.4mmol)，和乙腈(3mL)的混合物在50℃加热2小时。混合物经过硅藻土过滤，浓缩，和通过硅胶色谱(9:1→4:1；己烷:乙酸乙酯)纯化得到4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-9-磺酰基]-茚满-2-羧酸甲酯：MS(ESI)：525.5(M+H)。

步骤6

4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-9-磺酰基]-茚满-2-羧酸：将4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-9-磺酰基]-茚满-2-羧酸甲酯(13mg，0.025mmol)，1N LiOH(2mL)，四氢呋喃(8mL)，和甲醇(2mL)的混合物在室温搅拌3小时。将反应物倾入1NHCl(40mL)中并使用乙酸乙酯(40mL×2)进行萃取。合并的有机萃取物干燥，过滤，和浓缩得到4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-9-磺酰基]-茚满-2-羧酸：¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ 7.69(d，1H)，7.52(d，1H)，7.38(t，1H)，7.19(d，2H)，6.92(d，2H)，4.04-3.97(m，2H)，3.74-3.67(m，2H)，3.44-3.30(m，3H)，3.26-3.10(m，2H)，2.96-2.86(m，2H)，2.26-2.15(m，1H)，1.86-1.72(m，4H)，1.51-1.43(m，1H)；MS(ESI)：511.4(M+H)。

使用以上描述的方法可以制备另外的化合物。预期当这些化合物被制备时将具有与上述实施例制备的那些化合物类似的活性。这些化合物具有结构A-B-C-D，其中：

A选自：

和

B选自：

和

C选自：

和以及

D选自：

和

使用以下的分析证明实施例1-117的化合物是PPAR调节剂。预期以上列出的其它化合物(其中有一些还没有制备和/或检测)，在这些分析中也具有活性。

体外生物活性分析

可使用在CV-I细胞中的对功能效力的瞬时转染分析对化合物激活PPAR亚型的能力进行筛选(反式激活分析)。使用先前建立的嵌合受体系统来比较受体亚型对相同的合成效应元件的相对转录活性，并防止内源性受体激活使对结果的解释复杂化。参见，例如Lehmann，J.M.；Moore，L.B；Smith-Oliver，T.A；Wilkinson，W.O.；Willson，T.M.；Kliewer，S.A.，Anantidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisomeproliferator-activated receptor δ(PPAR δ)，J.Biol.Chem.，1995，270，12953-6。鼠科动物和人PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ的配体结合结构域分别与酵母转录因子GAL4DNA结合结构域相融合。使用用于各PPAR嵌合体的表达载体和含有驱动荧光素酶表达的GAL 4 DNA结合位点四个或五个拷贝的报道构建体瞬时转染CV-1细胞。8-16小时后，将细胞重铺板进多孔分析板中并将培养基替换为添加有5％去脂小牛血清的不含有酚红的DME培养基。重铺板4小时后，使用所述化合物或1％的DMSO处理细胞20-24小时。然后按制造商的试验方案使用Britelite(Perkin Elmer)对荧光素酶活性进行分析并使用Perkin Elmer Viewlux或Molecular Devices Acquest进行测定。(参见，例如，Kliewer，S.A.，等人，Cell 1995，83，813-819)。在PPAR δ分析中，罗格列酮用作阳性对照。在PPAR δ分析中，Wy-14643和GW7647用作阳性对照。在PPAR δ分析中，GW 501516用作阳性对照。

对实施例1-117的化合物进行了分析，以测定它们关于调节PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ的EC₅₀值的生物学活性，如表1中所列出。

表1.生物活性

实施例#	PPAR αA>100μMB＝5-100μMC＝<5μM	PPAR δA>100μMB＝5-100μMC＝<5μM	PPAR γA>100μMB＝5-100μMC＝<5μM
实施例#	PPAR αA>100μMB＝5-100μMC＝<5μM	PPAR δA>100μMB＝5-100μMC＝<5μM	PPAR γA>100μMB＝5-100μMC＝<5μM	1	B	B	B
2	A	C	B	1	B	B	B

3	B	B	B
3	B	B	B	4	A	B	A
5	B	C	B	4	A	B	A
5	B	C	B	6	A	C	C
7	B	C	B	6	A	C	C
7	B	C	B	8	B	C	C
9	B	C	B	8	B	C	C
9	B	C	B	10	B	C	C
11	B	C	C	10	B	C	C
11	B	C	C	12	A	B	A/B
13	B	C	B	12	A	B	A/B
13	B	C	B	14	A	B	B
15	B	B	B	14	A	B	B
15	B	B	B	16	B	C	B
17	B	B	B	16	B	C	B
17	B	B	B	18	B	C	B
19	C	C	C	18	B	C	B
19	C	C	C	20	C	C	C
21	B	B	B	20	C	C	C
21	B	B	B	22	C	C	B
23	C	C	C	22	C	C	B
23	C	C	C	24	C	C	C
25	C	C	C	24	C	C	C
25	C	C	C	26	C	C	C
27	B	C	B	26	C	C	C
27	B	C	B	28	A	C	B
29	B	B	B	28	A	C	B
29	B	B	B	30	B	B	B
31	A	B	A	30	B	B	B
31	A	B	A	32	A	C	B
33	A	C	B	32	A	C	B
33	A	C	B	34	A	C	B
35	B	C	B	34	A	C	B
35	B	C	B	36	A	A	B
37	B	C	C	36	A	A	B
37	B	C	C	38	C	C	C
39	C	C	C	38	C	C	C
39	C	C	C	40	C	C	C
41	B	C	B	40	C	C	C
41	B	C	B	42	B	C	B
43	A	C	B	42	B	C	B
43	A	C	B	44	A	C	B
45	C	C	C	44	A	C	B
45	C	C	C	46	C	C	C
47	C	C	C	46	C	C	C
47	C	C	C	48	C	C	C
49	C	C	B	48	C	C	C
49	C	C	B	50	B	C	B
51	C	C	B	50	B	C	B
51	C	C	B	52	C	C	C
53	C	C	C	52	C	C	C
53	C	C	C	54	C	C	C
55	C	C	C	54	C	C	C

56	C	C	C
56	C	C	C	57	C	C	C
58	C	C	B	57	C	C	C
58	C	C	B	59	C	C	B
60	C	C	B	59	C	C	B
60	C	C	B	61	C	C	C
62	C	C	B	61	C	C	C
62	C	C	B	63	C	C	C
64	C	C	C	63	C	C	C
64	C	C	C	65	C	C	C
66	C	C	B	65	C	C	C
66	C	C	B	67	C	C	C
68	C	C	C	67	C	C	C
68	C	C	C	69	C	C	C
70	C	C	B	69	C	C	C
70	C	C	B	71	C	C	C
72	C	C	C	71	C	C	C
72	C	C	C	73	B	C	C
74	C	C	C	73	B	C	C
74	C	C	C	75	B	C	B
76	A	C	A	75	B	C	B
76	A	C	A	77	A	C	A
78	B	C	B	77	A	C	A
78	B	C	B	79	A	C	A
80	A	C	A	79	A	C	A
80	A	C	A	81	A	C	A
82	A	C	A	81	A	C	A
82	A	C	A	83	B	C	B
84	A	B	B	83	B	C	B
84	A	B	B	85	B	C	B
86	C	C	C	85	B	C	B
86	C	C	C	87	B	C	C
88	A	C	B	87	B	C	C
88	A	C	B	89	C	C	C
90	B	C	B	89	C	C	C
90	B	C	B	91	B	C	C
92	B	C	B	91	B	C	C
92	B	C	B	93	B	C	B
94	B	C	B	93	B	C	B
94	B	C	B	95	B	C	B
96	A	C	B	95	B	C	B
96	A	C	B	97	B	C	B
98	B	C	C	97	B	C	B
98	B	C	C	99	B	C	B
100	B	C	B	99	B	C	B
100	B	C	B	101	B	C	B
102	C	C	C	101	B	C	B
102	C	C	C	103	B	C	B
104	C	C	B	103	B	C	B
104	C	C	B	105	B	C	B
106	B	C	B	105	B	C	B
106	B	C	B	107	A	C	A
108	B	C	B	107	A	C	A

109	A	C	B
109	A	C	B	110	A	C	B
111	A	C	B	110	A	C	B
111	A	C	B	112	B	B	B
113	B	C	B	112	B	B	B
113	B	C	B	114	B	B	B
115	A	C	B	114	B	B	B
115	A	C	B	116	B	C	B
117	B	C	B	116	B	C	B

体内分析

在膳食诱导的肥胖症(DIO)的小鼠模型中评价本发明化合物的药理学效能

小鼠DIO模型显示的一些特征是人代谢综合征的标志。人代谢综合征的特点为腹部肥胖、高甘油三酯、减低的禁食葡萄糖和高胰岛素血症。在DIO模型中，整个研究期间给小鼠饲喂高脂肪膳食(HFD，Research dietD12492，Research Diet，NJ)膳食(58％猪油)。与饲喂正常食物(NC，Harlan-Tekland#8604，WI)的动物相比，在饲喂这种膳食的最早两周时饲喂HF的小鼠显示出代谢综合征的若干特征例如高甘油三酯血症、高胰岛素血症和轻微高血糖症。身体质量分析表明在饲喂HF的3-4周时小鼠还显示出内脏肥胖的显著增加。使用该模型评价选自实施例1-117的化合物(在该研究中被称作“化合物(I)”)在减轻HFD诱导的啮齿类动物代谢综合征的一些特征中的药理学效果。

试验开始前3周和试验过程中(45天)给C57B1/6j小鼠(n＝5)自由进食HFD(58％脂肪)或NC(5％)膳食。自第一天开始，在整个研究期间每日两次(BID)给小鼠施用化合物(I)+载体，单独施用载体或施用由Glaxo-Wellcome临床开发的已知PPARδ调节剂GW501516。然后评价动物的体重增加、食物摄入、甘油三酸酯(TG)、胰岛素、和在禁食和餐后(PP)条件下葡萄糖水平。每周两次于早晨给动物称重以确定体重增加。从全血(Sarstedt)分离血浆或血清并使用TG试剂盒(Thermo ElectronCorporation，TX)测定TG水平。使用超灵敏的小鼠胰岛素ELISA免疫分析(American Laboratory Products Company)来测定血浆胰岛素水平。在研究期间的不同时间点测定总的胆固醇、HDLc和LDLc以评价药理学效能，并测定血清转氨酶以评价所述化合物的任何潜在毒性。这些测定在美国北卡罗来纳州的Labcorp公司使用化学分析器进行。在表2中总结了剂量范围研究中所述化合物的药理学效能。

表2

组	膳食	剂量，mg/kg	化合物或者载体	％体重变化(d0 vs d40)	TG(mg/dl)	胰岛素(ng/ml)
组	膳食	剂量，mg/kg	化合物或者载体	％体重变化(d0 vs d40)	TG(mg/dl)	胰岛素(ng/ml)	1	NC	-	载体	13.1	156±33	0.6±0.2
2	NC	4.5	化合物(I)	7.6	129±17	0.3±0.1	1	NC	-	载体	13.1	156±33	0.6±0.2
2	NC	4.5	化合物(I)	7.6	129±17	0.3±0.1	3	HFD	-	载体	30.2	301±40	1.4±0.4
4	HFD	1.5	化合物(I)	13.8	264±25	1.4±0.2	3	HFD	-	载体	30.2	301±40	1.4±0.4
4	HFD	1.5	化合物(I)	13.8	264±25	1.4±0.2	5	HFD	3.0	化合物(I)	9.7	177±33	0.9±0.3
6	HFD	4.5	化合物(I)	10.1	175±48	1±0.2	5	HFD	3.0	化合物(I)	9.7	177±33	0.9±0.3
6	HFD	4.5	化合物(I)	10.1	175±48	1±0.2	7	HFD	1.5	GW516	10.6	268±56	1.3±0.3

在禁食过夜的小鼠中使用推注葡萄糖(2mg/kg)进行的葡萄糖耐量试验(IPGTT)中，化合物(I)降低了肝葡萄糖输出，并且在使用1U/Kg胰岛素进行的胰岛素耐量试验中表现出与HFD载体组相比胰岛素敏感性得以改善。所述化合物对禁食或PP葡萄糖水平没有影响但是显示显著减少了由HFD诱导的体重增加、内脏肥胖、甘油三酸酯和胰岛素水平。此外，我们观察到在使用所述化合物治疗的小鼠中由HFD诱导的胰岛素耐受性得到显著的逆转。

根据上文描述，本领域技术人员能够容易地确定本发明的必要特征，并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下能够对本发明做出各种变化和修改以适合不同的应用和条件。

Claims

1.一种具有结构式(I)的化合物：

或其盐、酯或前药，其中：

T选自-C(O)OH，-C(O)NH₂，和四唑；

G₁选自-(CR¹R²)_n-，-Z(CR¹R²)_n-，-(CR¹R²)_nZ-，-(CR¹R²)_rZ(CR¹R²)_s-；

Z是O，S或NR；

n是0，1，或2；

r和s独立地是0或1；

R¹和R²独立地选自氢，卤素，任选地被取代的低级烷基，任选地被取代的低级杂烷基，任选地被取代的低级烷氧基，和低级全卤代烷基或可共同形成任选地被取代的环烷基；

G₂选自饱和或不饱和的环烷基或杂环烷基连接基，任选地被X₄和X₅取代；

X₄和X₅独立地选自氢，任选地被取代的低级烷基，卤素，低级全卤代烷基，羟基，任选地被取代的低级烷氧基，硝基，氰基，NH₂，和CO₂R，或X₄和X₅可共同形成碳环；

R选自任选地被取代的低级烷基和氢；

m是0，1，或2；

R⁵和R⁶独立地选自氢，任选地被取代的烷基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基，和任选地被取代的环杂烷基。

2.如权利要求1所述的化合物，其中所述T是-C(O)OH。

3.如权利要求2所述的化合物，其中所述A包含具有三个原子并形成五元环的链。

4.如权利要求3所述的化合物，其中A的所述三个原子中至少一个是选自N、O和S的杂原子。

5.如权利要求3所述的化合物，其具有选自以下的结构式：

和

6.如权利要求5所述的化合物，其具有选自以下的结构式(III)：

和

7.如权利要求5所述的化合物，其具有选自下述的结构式(IV)：

8.如权利要求5所述的化合物，其具有选自以下的结构式：

和

9.如权利要求5所述的化合物，其具有选自以下的结构式：

和

10.如权利要求2所述的化合物，其中：

G₁是-(CR¹R²)_n-；

条件是如果A是5个碳的链时，n是0或1；

G₂具有下列结构：

Y₁和Y₂独立地选自N和C-X₆；

R选自低级烷基和氢；

p是1，2或3；

W选自-CX₄X₅-和N-X₇；

X₆选自氢，烷基，羟基，烷氧基，氰基，卤素，低级全卤代烷基和NH₂或当与相邻的环原子形成双键时不存在；并且

11.如权利要求10所述的化合物，其中所述A包含具有三个原子的链并形成五元环。

12.如权利要求11所述的化合物，其中所述G₃是单键。

13.如权利要求12所述的化合物，其中：

p是2；

W是CX₄X₅；并且

Y₁是N。

14.如权利要求13所述的化合物，其中所述G₄是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。

15.如权利要求14所述的化合物，其中所述G₄可被卤素，低级烷基，低级全卤代烷基，低级全卤代烷氧基，或单卤代烷氧基或二卤代烷氧基单取代或双取代。

16.如权利要求13所述的化合物，其中所述Y₂是N。

17.如权利要求16所述的化合物，其中所述G₄选自任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基。

18.如权利要求17所述的化合物，其中所述G₄是任选地被取代的苯基或任选地被取代的吡啶基。

19.如权利要求18所述的化合物，其中所述G₄可被卤素，低级烷基，低级全卤代烷基，或低级全卤代烷氧基或单卤代烷氧基或二卤代烷氧基单取代或双取代。

20.如权利要求1、13或16所述的化合物，其中所述R¹和R²独立地选自氢，甲基，乙基，和丙基，或可共同形成环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。

21.如权利要求20所述的化合物，其中所述R¹和R²是氢。

22.如权利要求1、13或16任一项所述的化合物，其中所述X₁、X₂和X₃各自独立地选自氢，低级烷基，全卤代烷基，和卤素。

23.如权利要求22所述的化合物，其中所述X₁、X₂和X₃独立地选自氢和甲基。

24.如权利要求3所述的化合物，其具有选自以下的结构式：

其中所述G₁选自-(CR¹R²)_n-和-(CR¹R²)_nO-。

25.如权利要求24所述的化合物，其中所述G₁是-(CR¹R²)_n-，n是0或1。

26.如权利要求25所述的化合物，其中所述X₄和X₅至少一个不是氢。

27.如权利要求26所述的化合物，其中所述的X₄和X₅至少一个是低级烷基。

28.如权利要求27所述的化合物，其中所述的X₄和X₅至少一个是甲基。

29.如权利要求28所述的化合物，其中所述的一个X₄和一个X₅是甲基。

30.如权利要求29所述的化合物，其中所述的X₄和X₅是甲基并且在2位和6位与哌嗪环连接。

31.如权利要求29所述的化合物，其中所述X₄和X₅是甲基并且在3位和5位与哌嗪环连接。

32.如权利要求29所述的化合物，其中所述X₄和X₅是甲基并且在2位和3位与哌嗪环连接。

33.如权利要求29所述的化合物，其中所述X₄和X₅甲基彼此定位为顺式。

34.如权利要求26所述的化合物，其中所述X₄和X₅结合形成碳环并且与哌嗪环相连形成以下结构：

34.如权利要求26所述的化合物，其中所述R¹和R²独立地选自氢，甲基，乙基，和丙基，或共同形成环丙基。

35.如权利要求34所述的化合物，其中所述R¹和R²是氢。

36.如权利要求25所述的化合物，其中所述X₁、X₂和X₃独立地选自氢，卤素，任选地被取代的低级烷基，和任选地被取代的低级烷氧基。

37.如权利要求25所述的化合物，其中所述G₃是单键。

38.如权利要求25所述的化合物，其中所述G₄具有选自以下的结构式：

和

其中：

q是1至3；

X₈和X₉独立地选自氢，烷基，卤素，低级全卤代烷基，低级全卤代烷氧基或单卤代烷氧基或二卤代烷氧基，羟基，烷氧基，硝基，氰基，NH₂，和CO₂R；并且

R选自低级烷基和氢。

39.一种选自实施例1-117所述化合物的化合物。

40.一种药物组合物，其包含：

如权利要求1所述的化合物；以及

药物学可接受的稀释剂或载体。

41.一种调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)功能的方法，其包含使所述的PPAR与如权利要求1所述的化合物接触。

42.如权利要求41所述的方法，其中所述的调节对PPARδ具有选择性。

43.如权利要求42所述的方法，其中所述的选择性是100倍或更高。

44.一种如权利要求1-40任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗由调节PPAR-δ而改善的疾病或病征。

45.如权利要求44所述的化合物或组合物，其中所述的PPAR-δ介导的疾病或病征是血脂异常，代谢综合症X，心力衰竭，高胆固醇血症，心血管疾病，II型糖尿病，1型糖尿病，胰岛素耐受性，高脂血症，肥胖，神经性贪食症，毛发生长异常，神经性厌食症和炎症性疾病。

46.如权利要求45所述的化合物或组合物，其中所述的炎症性疾病选自哮喘，银屑病，溃疡性结肠炎，和皮炎。

47.一种如权利要求1-40任一项所述的化合物或组合物，其用于制备用于预防或治疗由调节PPAR-δ而改善的疾病或病征的药物。

48.一种化合物、药物学可接受的前药、药物学活性代谢物或药物学可接受的盐，其包含如权利要求1-40任一项所述的具有由功能性细胞分析测定的EC₅₀值低于5μM的化合物。

49.一种提高受治疗者HDL的方法，其包含施用治疗量的如权利要求1-40任一项所述的化合物。

50.一种治疗受治疗者2型糖尿病，减少胰岛素耐受性或降低血压的方法，其包含施用治疗量的如权利要求1-40任一项所述的化合物。

51.如权利要求1-40任一项所述的化合物在制备用于治疗有相应需要的患者的2型糖尿病，减少其胰岛素耐受性或降低其血压的药物中的应用。

52.一种减少受治疗者LDLc的方法，其包含施用治疗量的如权利要求1-40任一项所述的化合物。

53.如权利要求1-40任一项所述的化合物在制备用于减少有相应需要的患者的LDLc的药物中的应用。

54.一种将受治疗者的LDL粒径从小密度转变成正常密度LDL的方法，其包含施用治疗量的如权利要求1-40任一项所述的PPAR-δ调节剂化合物。

55.如权利要求1-40任一项所述的化合物在制备用于将有相应需要的患者的LDL粒径从小密度转变成正常密度LDL的药物中的应用。

56.一种治疗受治疗者动脉粥样硬化疾病包括血管病、冠心病、脑血管疾病和外周血管疾病的方法，其包含施用治疗量的如权利要求1-40任一项所述的PPAR-δ调节剂化合物。

57.如权利要求1-40任一项所述的化合物在制备用于治疗有相应需要的患者的动脉粥样硬化疾病包括血管病、冠心病、脑血管疾病和外周血管疾病的药物中的应用。

58.一种治疗受治疗者炎症性疾病包括哮喘、银屑病、溃疡性结肠炎、皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和自身免疫性疾病的方法，其包含施用治疗量的如权利要求1-40任一项所述的PPAR-δ调节剂化合物。

59.如权利要求1-40任一项所述的化合物在制备用于治疗有相应需要的患者的炎症性疾病包括类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎和自身免疫性疾病的药物中的应用。

60.一种治疗PPAR-δ介导的疾病或病征的方法，其包含施用治疗有效量的如权利要求1-40任一项所述的化合物或其药物学可接受的盐、酯、酰胺或前药。

61.一种调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)功能的方法，其包含将所述PPAR与权利要求1-40任一项的化合物接触并监测细胞表型、细胞增殖、所述PPAR的活性或所述PPAR与天然结合配偶体结合的变化。

62.根据权利要求61的方法，其中所述的PPAR是PPARδ。

63.一种治疗疾病的方法，其包含鉴定有相应需要的患者并将治疗有效量的权利要求1-40任一项的化合物施用于所述的患者，其中所述的疾病选自肥胖，糖尿病，高胰岛素血症，代谢综合征X，多囊卵巢综合征，更年期，与氧化应激有关的疾病，对组织损伤的炎症性反应，肺气肿发病机制，局部缺血相关的器官损伤，多柔比星诱发的心脏损伤，药物诱发的肝毒性，动脉粥样硬化，和剧毒性的肺损伤。