CN1982308A

CN1982308A - 取代的吡唑

Info

Publication number: CN1982308A
Application number: CN 200610146464
Authority: CN
Inventors: C·R·布特勒; H·蔡; J·P·爱德华兹; C·A·格里斯; D·J·古斯丁; H·哈图亚; S·P·梅杜纳; B·A·皮奥; C·A·塞宏; K·L·泰斯; J·韦
Original assignee: 3 Dimensional Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc; 3 Dimensional Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-08-14
Filing date: 2001-08-10
Publication date: 2007-06-20
Anticipated expiration: 2021-08-10
Also published as: ZA200302056B; AR035713A1; CN1982308B; ZA200302051B

Abstract

描述了取代的吡唑及其制备方法，含有这些化合物的药用组合物，以及使用它们治疗例如由组织蛋白酶S介导的自身免疫疾病的方法。

Description

取代的吡唑

本申请是以下申请的分案申请：申请日：2001年8月10日；申请号：01817066.8(PCT/US01/25290)；发明名称：“取代的吡唑”。

发明领域

本发明涉及一系列取代的吡唑、含有这些化合物的药用组合物、用于它们的制备的中间体及其使用方法。

发明背景

组织蛋白酶S(EC 3.4.22.27)为主要发现于溶酶体中的木瓜蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶(Bromme，D.；McGrath，M.E.重组人组织蛋白酶S的高水平表达和结晶.Protein Science 1996，5，789-791).。

根据组织蛋白酶的组织分布可以推测组织蛋白酶S在免疫应答中的作用：组织蛋白酶S主要发现于淋巴组织、淋巴结、脾、B淋巴细胞和巨噬细胞中(Kirschke，H.Chapter 211.组织蛋白酶S.水解蛋白酶教科书.Barrett，A.J.；Rawlings，N.D.；Woessner，J.F.，Eds.SanDiego：Academic Press，1998.pp.621-624.)。已显示组织蛋白酶S抑制剂在动物模型中可调节抗原呈递，因而在哮喘的动物模型中是有效的(Riese，R.J.；Mitchell，R.N.；Villadangos，J.A.；Shi，G.-P.；Palmer，J.T.；Karp，E.R.；De Sanctis，G.T.；Ploegh，H.L.；Chapman，H.A.组织蛋白酶S活性抗原呈递和免疫.J.Clin.Invest.1998，101，2351-2363和Shi，G.-P.；Villadangos，J.A.；Dranoff，G.；Small，C.；Gu，L.；Haley，K.J.；Riese，R.；Ploegh，H.L.；Chapman，H.A。Cathepsin S Required forNormal MHC Class II Peptide Loading and Germinal CenterDevelopment.Immunity 1999，10，197-206.)。

其中编码组织蛋白酶S的基因被剔除的小鼠对胶原-诱导的关节炎很不敏感，它们的免疫系统对抗原的反应的能力受到损伤(Nakagawa，T.Y.；Brissette，W.H.；Lira，P.D.；Grriffiths，R.J.；Petrushova，N.；Stoek，J.；McNeish，J.D.；Eastman，S.E.；Howard，E.D.；Clarke，S.R.M.；Rosloniec，E.F.；Elliott，E.A.；Rudensky，A.Y.Impaired Invariant Chain Degradation and Antigen Presentation andDiminished Collagen-Induced Arthritis in Cathepsin S Null Mice.Immunity 1999，10，207-217).

这些资料显示，抑制人组织蛋白酶S的蛋白水解活性的化合物被发现可用于治疗慢性自身免疫性疾病，包括(但不限于)狼疮、类风湿性关节炎和哮喘，并在调节对组织移植的免疫应答方面具有潜在的用途。

在文献中报道了一些组织蛋白酶S抑制剂。最重要的专利列出如下。

Novartis要求保护作为组织蛋白酶S抑制剂的某些二肽基亚硝酸酯：见Altmann等，WO-99/24460。

Arris(现在为Axys)要求保护作为半胱氨酸蛋白酶(包括组织蛋白酶S)抑制剂的二肽基乙烯基砜：Palmer等，美国专利号5,976,858。

Arris/Axys要求保护作为半胱氨酸蛋白酶(包括组织蛋白酶S)抑制剂的某些肽基磺酰胺：见Palmer等，美国专利号5,776,718(转让给Arris，现在为Axys)和Klaus等，美国专利号6,030,946(转让给Axys)。

下列文献描述了与本发明的化合物有些类似的化合物。

Winters等(Winters，G.；Sala，A.；Barone，D.；Baldoli，E.J.Med.Chem.1985，28，934-940；Singh，P.；Sharma，R.C.Quant.Struct.-Act.Relat.1990，9，29-32；Winters，G.；Sala，A.；Barone，D.美国专利号4,500,525(1985))描述了以下所示类型的双环吡唑。R决不含杂环，对这些分子未描述蛋白酶抑制剂活性；它们被描述为α1-肾上腺素能受体调节剂。

Shutske等要求保护下面的双环吡唑。吡啶环在它们的系统中是芳族的(Shutske，G.M.；Kapples，K.J.；Tomer，J.D.美国专利号5,264,576(1993))。尽管在该文献中指出R为与杂环的之间的连接基团，但是在权利要求书中仅仅指定R＝氢。所述化合物被提及作为5-羟色胺再吸收抑制剂。

从EP-382637中得知2-[4-[4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)丁基]-1-吡嗪]-嘧啶，该文献描述了具有抗焦虑特性的嘧啶化合物。该化合物和类似物作为心血管和中枢神经系统在EP-502786中有进一步的描述。EP-655248公开了含有这些化合物的药物制剂，它们用于胃分泌的治疗并用作抗溃疡药。WO-9721439描述了含有这些化合物的药物，它们用于治疗强迫性障碍、睡眠性呼吸暂停、性功能障碍、呕吐和晕动病。

从WO-9852940和CA 122：314528得知5-甲基-3-苯基-1-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)丁基]-1H-吲唑和5-溴代-3-(2-氯代苯基)-1-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)丁基]-1H-吲唑，特别是其盐酸盐，其中在前一篇参考文献中将这些化合物和类似的化合物描述为激酶抑制剂，而在后一篇参考文献中这些化合物和类似的化合物被描述为对苯并二氮杂_受体具有亲和力。

发明简述

本发明涉及可由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，或其立体异构体：

其中：

Ar₂为任选含有1-5个独立选自O、S、N、SO₂和C＝O的环杂原子部分的不饱和的、饱和的或芳族的、任选稠合的单环或双环系；所述Ar₂环系任选由1-4个取代基取代；

R⁵和R⁶独立选自氢和C_1-5烷基；

R⁷和R⁸独立为氢、C_1-5烷基、C_2-5链烯基、C_1-5烷氧基、C_1-5烷硫基、卤素或4-7元碳环或杂环基；

或者，R⁷和R⁸可结合在一起形成任选取代的5-至7-元碳环或杂环，所述环可以是不饱和的或芳族的，并可任选由1-3个独立选自以下的取代基任选取代：卤代基、氰基、氨基、羟基、硝基、R⁴、R⁴O-、R⁴S-、R⁴O(C_1-5亚烷基)-、R⁴O(C＝O)-、R⁴(C＝O)-、R⁴(C＝S)-、R⁴(C＝O)O-、R⁴O(C＝O)(C＝O)-、R⁴SO₂、NHR⁴⁴(C＝NH)-、NHR⁴⁴SO₂-和NHR⁴⁴(C＝O)-；

R⁴为H、C_1-5烷基、C_2-5链烯基、C_1-5杂环基、(C_1-5杂环基)C_1-6亚烷基、苯基、苄基、苯乙基、NH₂、一-或二(C_1-6烷基)N-、(C_1-6烷氧基)羰基-或R⁴²OR⁴³-，其中R⁴²为氢、C_1-5烷基、C_2-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C_1-5杂环基或(C_1-5杂环基)C_1-6亚烷基和R⁴³为C_1-5亚烷基、亚苯基或二价C_1-5杂环基；

R⁴⁴除了为R⁴的值外还可以是H；

n为0、1或2；

G为C_3-6链烯二基或C_3-6链烷二基，任选由羟基、卤素、C_1-5烷氧基、C_1-5烷基、氧代基、肟基、CO₂R^k、R^kR^lN、R^kR^lNCO₂、(L)-C_1-4

亚烷基-、(L)-C_1-5烷氧基、N₃或[(L)-C_1-5亚烷基]氨基取代；

R^k和R^l各自独立为氢、C_1-5烷基、C_3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C_1-5杂环基；或者R^k和R^l，可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；

L为氨基、一-或二-C_1-5烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，其中可利用的环氮可以任选由C_1-5烷基、苄基、C_2-5酰基、C_1-5烷基磺酰基或C_1-5烷氧基羰基取代；

Ar代表单环、双环芳基或杂芳基环，任选由1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、C_1-5烷氧基、C_1-5烷基、C_2-5链烯基、氰基、叠氮基、硝基、R²²R²³N、R²⁴SO₂、R²⁴S、R²⁴SO、R²⁴OC＝O、R²²R²³NC＝O、C_1-5卤代烷基、C_1-5卤代烷氧基、C_1-5卤代烷硫基和C_1-5烷硫基；

R²²为氢、C_1-5烷基、C_3-5链烯基、苯基、苯乙基、苄基或C_1-5杂环基、C_2-8酰基、芳酰基、R³⁸OC＝O、R²⁵R²⁶NC＝O、R³⁸SO、R³⁸SO₂、R³⁸S或R²⁵R²⁶NSO₂；

R²³为氢、C_1-5烷基、C_3-5链烯基、苯基、苄基或C_1-5杂环基；或者，R²²和R²³可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；

R²⁴和R²⁴各自为C_1-5烷基、C_3-5链烯基、苯基、苄基或C_1-5杂环基；

R²⁵和R²⁶独立为氢、C_1-5烷基、C_3-5链烯基、苯基、苄基或C_1-5杂环基；

或者，作为选择，R²⁵和R²⁶可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；

W代表O、S、NR²⁷、C＝O、(C＝O)NH、NH(C＝O)、CHR²⁸或共价键；

R^z为H或OH且虚线不存在；或当虚线为sp²键时，R^z不存在；

R²⁷为氢、C_1-5烷基、C_3-5链烯基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、C_1-5杂环基、C_2-8酰基、芳酰基、R²⁹OC＝O、R³⁰R³¹NC＝O、R²⁹SO、R²⁹S、R²⁹SO₂或R³⁰R³¹NSO₂；

或者，作为选择，R²⁷和Ar₂的部分可结合在一起形成任选取代的5-或6-元杂环，所述杂环任选在环上具有选自以下的1-3个另外的杂原子部分：O、NR⁹、NR¹⁰、N、SO₂、C＝O和S；所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；R⁹和R¹⁰独立选自H、C_1-3烷基和-CH₂CO₂(C_1-4烷基)；

R²⁸为氢、C_1-5烷基、C_3-5链烯基、羟基、苯基、苄基、C_1-5杂环基、R²⁹O、R³⁰R³¹NC＝O、R²⁹S、R²⁹SO、R²⁹SO₂或R³⁰R³¹NSO₂；

R²⁹为C_1-5烷基、C_3-5链烯基、苯基、苄基或C_1-5杂环基；

R³⁰和R³¹独立选自氢、C_1-5烷基、C_3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、萘基和C_1-5杂芳基；或者，R³⁰和R³¹可结合在一起形成任选取代的4-至7-元碳环或杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；

其中以上烃基或杂烃基中的每一个，除非另外指明，以及任何指定的取代基外，任选和独立地由1-3个选自以下的取代基取代：

甲基、卤代甲基、羟基甲基、卤代基、羟基、氨基、硝基、氰基、C_1-5烷基、C_1-5烷氧基、-COOH、C_2-6酰基、[二(C_1-4烷基)氨基]C_2-5亚烷基、[二(C_1-4烷基)氨基]C_2-5烷基-NH-CO-和C_1-5卤代烷氧基。

本发明的一个实施方案为式(I)化合物，其中Ar₂选自5-7元单环，及[5，6]、[6，6]、[6，5]和[5，5]稠合的双环系，所述环或环系为饱和的、不饱和的或芳族的碳环或杂环，任选由卤代基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4羟烷基、硝基、羟基、氨基、一-或二-(C_1-6烷基)氨基、C_1-4烷氧基、C_2-4烷氧基羰基、C_2-6酰基、C_2-6酰氧基、C_1-5烷基磺酰基、C_1-5烷氧基羰基C_1-4烷氧基、氰基和一-或二-(C_1-6烷基)氨基甲酰基。

本发明的另一个实施方案为式(I)化合物，其中Ar₂选自2，5-二(C_1-6烷基)氨基吡咯基和下面6个结构式：

其中

每条虚线可以是sp²键或不存在；

X_c为O，S或N；X_d为O或S；

R¹为氢、卤素、C_1-5烷氧基、羟基、C_1-5烷基、C_2-5链烯基、氰基、硝基、R^aR^bN、C_2-8酰基、C_1-5杂环基、(C_1-5杂环基)C_1-5亚烷基、R¹¹S、R¹¹SO、R¹¹SO₂、R^cOC＝O、R^cR^dNC＝O或R^cR^dNSO₂；或R¹可以与下面规定的R²⁷结合在一起；

R²为氢、卤素、C_1-5烷氧基、羟基、C_1-5烷基、C_2-5链烯基、氰基、硝基、R^eR^fN、C_1-5杂环基或C_2-8酰基；

R³为氢、卤素、C_1-5烷氧基、羟基、C_1-5烷基、C_2-5链烯基、氰基、硝基、R^gR^hN、C_2-8酰基、C_1-5杂环基、R^hOC＝O、R^gR^hNC＝O或R^gR^hNSO₂；

R^a选自氢、C_1-5烷基、C_3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C_1-5杂环基、C_2-8酰基、芳酰基、R^jOC＝O、RⁱR^jNC＝O、R¹²SO、R¹²SO₂、R¹²S和RⁱR^jNSO₂；

R^e选自氢、C_1-5烷基、C_3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C_1-5杂环基、C_2-8酰基、芳酰基、R³²OC＝O、R³²R³³NC＝O、R¹³SO、R¹³SO₂、R¹³S和R³²R³³NSO₂；

R^m选自氢、C_1-5烷基、C_3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C_1-5杂环基、C_2-8酰基、芳酰基、R³⁴OC＝O、R³⁴R³⁵NC＝O、R¹⁵SO、R¹⁵SO₂、R¹⁵S和R³⁴R³⁵NSO₂；

R^o选自氢、C_1-5烷基、C_3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C_1-5杂环基、C_2-8酰基、芳酰基、R³⁶OC＝O、R³⁶R³⁷NC＝O、R¹⁹SO、R¹⁹SO₂、R¹⁹S和R³⁶R³⁷NSO₂；

R^b、R^f、Rⁿ、R^p、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁹和R⁴⁰中的每一个独立选自氢、C_1-5烷基、C_3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基和C_1-5杂芳基；

或者，R^a和R^b，R^e和R^f，R^m和Rⁿ和R^o和R^p，可独立地结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；

R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁹，R³⁸和R⁴¹各自独立地为C_1-5烷基、C_3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C_1-5杂环基；

R^c和R^d及Rⁱ和R^j各自独立为氢、C_1-5烷基、C_3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C_1-5杂芳基；或者，R^c和R^d，以及Rⁱ和R^j可独立地结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；

R^g为氢、C_1-5烷基、C_3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基、C_1-5杂环基、C_2-8酰基、芳酰基、R¹⁷OC＝O、R¹⁷R¹⁸NC＝O、R¹⁶S、R¹⁶SO、R¹⁶SO₂或R¹⁷R¹⁸NSO₂；

R^h为氢、C_1-5烷基、C_3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C_1-5杂环基；或者，R^g和R^h可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；

R¹⁷和R¹⁸独立为氢、C_1-5烷基、C_3-5链烯基、苯基、苄基或C_1-5杂环基；

或者，R¹⁷和R¹⁸可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；

Y_e为氮或R²⁰C；

Z_e为氮或R²¹C；

R²⁰为氢、卤素、C_1-5烷氧基、C_1-5烷基、C_2-5链烯基、氰基、硝基、R^mRⁿN、C_2-8酰基、R^mOC＝O、R¹⁴S、R¹⁴SO或R¹⁴SO₂；

R²¹为氢、卤素、C_1-5烷氧基、C_1-5烷基、C_2-5链烯基、氰基、硝基、R^oR^pN、C_2-8酰基、R¹⁶OC＝O、R¹¹S、R¹¹SO或R¹¹SO₂；

作为选择，R³和R²⁰或R³和R²¹可结合在一起形成任选取代的5-或6-元碳环或杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；

其中所述环可以任选由卤代基、二(C_1-5烷基)氨基、C_2-5酰基和C_1-5烷氧基取代；

或者，作为选择，R²⁷和R¹可结合在一起形成任选取代的5-或6-元杂环，所述杂环任选在环上具有选自以下的1-3个另外的杂原子部分：O、NR⁹、NR¹⁰、N、SO₂、C＝O和S；所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；

R⁹和R¹⁰独立选自H、C_1-3烷基和-CH₂CO₂(C_1-4烷基)；X_f为CHR^1f、＝N-、NH、C＝O、SO₂、CHSR^1f，其中，在式(f)中，R^1f为氢、卤素、C_1-5烷氧基、羟基、C_1-5烷基、C_3-5链烯基、氰基、硝基、R³⁹R⁴⁰N、C_2-8酰基、C_1-5杂环基、(C_1-5杂环基)C_1-5亚烷基、R⁴¹S、R⁴¹SO、R⁴¹SO₂、R³⁹OC＝O、R³⁹R⁴⁰NC＝O、R³⁹R⁴⁰NSO₂、R⁴¹SO₃-或R³⁹(C＝O)O-；

Y_f为CH₂、CHR^2f、＝CR^2f、O或NR^2f，其中R^2f为H、C_1-7烷基、C_3-5链烯基、C_2-8酰基、C_1-5杂环基、(C_1-5杂环基)-C_1-5亚烷基、苯基、(苯基)-C_1-5亚烷基、(C_3-7环烷基)-C_1-5亚烷基、(H₂NCO)-C_1-5亚烷基、C_1-5卤代烷基、C_1-5氰基烷基、(C_1-5烷氧基羰基)C_1-5亚烷基和(苯基羰基)NH-；

m为0或1；

p为0或1；

本发明所公开的化合物为具有蛋白水解活性的人组织蛋白酶S的高亲和力抑制剂。为用作药物，制备式(I)的药学上可接受的盐可能是必需的。

本发明的某些化合物可具有一个产生立体构型的原子(stereogenic atom)，因而可作为两种对映体存在。本发明的某些化合物可具有两个或更多个产生立体构型的原子，因而还可作为非对映体存在。本领域的技术人员应该理解，所有这些以任何比例存在的立体异构体及其混合物均包括在本发明范围内。

本发明的另一方面提供包含式(I)化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。本发明的另一个实施方案是制备包含如上所述的本发明公开的化合物与合适的药学上可接受的载体混合的药用组合物的方法。

本发明也设计包含一种以上的式(I)化合物的药用组合物，以及包含式(I)化合物和另一种药用活性物质的组合物。

本发明的特征是在需要治疗的患者中治疗组织蛋白酶S酶介导的紊乱和疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的上述任何化合物或药用组合物。如果给予一种以上活性药物，则所述治疗有效量可以是联合有效量。本文描述的化合物抑制人组织蛋白酶S(一种参与免疫应答的酶)的蛋白酶活性。在优选的实施方案中，组织蛋白酶S的抑制是可选择的。正因为如此，本发明公开的化合物和组合物用于预防、抑制或治疗自身免疫性疾病如狼疮、类风湿性关节炎和哮喘，以及用于预防、抑制或治疗组织移植排斥反应。

本发明的另一特征及优点将通过下文的详细描述(包括实施例和所附的权利要求书)显而易见。

发明详述

本发明的特征是式(I)的吡唑化合物、制备吡唑化合物的方法、包含吡唑化合物的组合物、使用它们治疗疾病和病症，包括由组织蛋白酶S介导的那些疾病的方法。

A.术语

以下术语在下文中定义并用于本公开的全文中。

“烷基”包括至少除去一个氢原子以形成基因的任选取代的直链和支链烃。烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、庚基、辛基等。烷基包括环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

“链烯基”包括具有至少一个碳-碳双键(sp²)的如上所述的任选取代的直链和支链烃基。链烯基包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)、异丙烯基(或1-甲基乙烯基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基、己-2，4-二烯基等。具有混合的双键和三键的烃基，如2-戊烯-4-炔基在此分类为炔基。链烯基包括环烯基。顺式和反式或(E)和(Z)均包括在本发明中。

“炔基”包括具有至少一个碳-碳三键(sp)的如上所述的任选取代的直链和支链烃基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。具有混合的双键和三键的烃基，如2-戊烯-4-炔基在此分类为炔基。炔基不包括环炔基。

“烷氧基”包括具有将所述烷基连接于该分子其余部分的末端氧原子的任选取代的直链和支链烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。“氨基烷基”、“硫代烷基”和“磺酰基烷基”类似于烷氧基，但用NH(或NR)、S和SO₂分别代替烷氧基的末端氧原子。杂烷基包括烷氧基、氨基烷基、硫代烷基等。

“芳基”包括苯基、萘基、联苯基、四氢萘基等，其中的任何一个可以被任选取代。芳基也包括芳基烷基、如苄基、苯乙基和苯基丙基。芳基包括含有任选取代的6-元碳环芳环的环系统，所述系统可以是双环的、桥接的和/或稠合的。所述系统可包括芳族环，或部分饱和的或完全饱和的环。环系统的实例包括茚基、并环戊二烯基、1，4-二氢萘基、茚满基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、异喹啉基等。

“杂环基”包括在环上具有碳原子和至少一个杂原子(O、S、N)或杂原子部分(SO₂、CO、CONH、COO)的任选取代的芳族和非芳族环。除非另外指明，杂环基可以具有通过碳原子将其连接于该分子其余部分的价键，如3-呋喃基或2-咪唑基，或通过杂原子将其连接于该分子其余部分的价键，如N-哌啶基或1-吡唑基。优选单环杂环基具有4-7个环原子或5和6个环原子；所述环上可具有1-5个，优选1-3个杂原子或杂原子部分。杂环基可以是饱和的、不饱和的、芳族的(如杂芳基)、非芳族的或稠合的。

杂环基也包括稠合的，例如双环、环，如任选与任选取代的碳环或杂环5-或6-元芳环稠合的双环。例如，“杂芳基”包括含有1、2或3个氮原子的、与任选取代的5-或6-元碳环或杂环芳环稠合的任选取代的6-元芳族杂环。与所述5-或6-元芳环稠合的所述5-或6-元芳族杂环，当它为6-元芳环时，可以含有1、2或3个氮原子，或当它为5-元芳环时，可以含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子。

杂环基的实例包括噻唑基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异_唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基和吗啉基。例如，优选的杂环基或杂环基团包括吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、环己基亚氨基、环庚基亚氨基，更优选吡啶基。

说明性的杂环基的实例有噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、_唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并噻唑基。

“酰基”指连接于氢原子(即甲酸基)或连接于任选取代的烷基或链烯基链上或杂环基上的羰基部分。

“卤代基”或“卤素”包括氟代、氯代、溴代和碘代，优选氯代或溴代作为取代基。

“链烷二基”或“亚烷基”表示任选取代的二价直链或支链烷基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基。

与上述类似，“链烯二基”表示任选取代的二价直链或支链烯基，例如，亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基或亚己烯基。在这些基团中，连接氮原子的碳原子优选不是未饱和的。

“芳酰基”指连接于任选取代的芳基或杂芳基的羰基部分，其中芳基和杂芳基具有上文给出的定义。尤其是，苯甲酰基是苯基羰基。

如在此所定义的，两个基团与它们连接的原子一起可以形成任选取代的4-至7-、5-至7-或5-至6-元碳环或杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的。所述环可如上文在本发明的概述部分的定义。这样的环的具体实例在下面的部分中给出。

“药学上可接受的盐、酯和酰胺”包括羧酸盐(如C_1-8烷基、环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基)、氨基酸加成盐、酯和酰胺，它们在一个合理的利益/风险比的范围内，即它们在药理学上是有效的且适合与患者的组织接触而无过分的毒性、刺激或过敏反应。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、lactiobionate和月桂基磺酸盐。这些可包括碱金属和碱土金属阳离子如钠、钾、钙和镁，以及非-毒性的铵、季铵和胺阳离子如四甲基铵、甲胺、三甲胺和乙胺。见例如，S.M.Berge等，″Pharmaceutical Salts(药用盐)″J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19，其内容通过引用结合到本文中。本发明的代表性的药学上可接受的酰胺包括那些由氨、C_1-6烷基伯胺和二(C_1-6烷基)仲胺的酰胺。仲胺包括含有至少一个氮原子并任何任选的1至2个另外的杂原子的5-或6-元杂环基或杂芳基环部分。优选的酰胺衍生自氨、C_1-3烷基伯胺和二(C_1-2烷基)胺。本发明的代表性的药学上可接受的酯包括C_1-7烷基、C_5-7环烷基、苯基和苯基(C_1-6烷基)酯。优选的酯包括甲酯。

“患者”或“受治疗者”包括需要观察、实验、治疗或预防相关的疾病或病症的哺乳动物如人和动物(狗、猫、马、大鼠、兔、小鼠、非-人灵长目动物)。优选所述患者或受治疗者是人。

“组合物”包括含有规定量的特定成分的产物以及由规定量的特定成分的组合直接或间接获得的产物。

“治疗有效量”或“有效量”意指活性化合物或药物在组织、动物或人中引起生物学或医学反应的量，而这正是研究者、兽医、医生或临床医师所不断探索的，所述生物学或医学反应包括受治疗的疾病或紊乱的症状的缓解。

关于本公开和本权利要求书中的各种基团，有三个主要方面需注意。第一个要点涉及化学价。对于所有的烃基，无论是否为饱和的、不饱和的或是芳族的，无论是否为环状的、直链或支链的，以及类似地对于所有的杂芳基来说，每个基团包括该类型的取代的基团和如权利要求书内容所指出的一价、二价和多价基团。在本文中将指明取代基是至少有2个氢原子被除去的亚烷基或烃基(二价)或更多个氢原子被除去的基团(多价)。连接分子的两个部分的二价基团的实例为连接两个环的式(I)中的G。

第二，如在此所定义的基团或结构片段应理解为包括取代的基团或结构片段。烃基包括含有碳和氢的一价基团，如烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基(芳族的或不饱和的)，以及相应的二价基团如亚烷基、亚链烯基、亚苯基等。杂烃基包括含有碳、氢和至少一个杂原子的一价和二价基团。一价杂烃基的实例包括酰基、酰氧基、烷氧基酰基、杂环基、杂芳基、芳酰基、苯甲酰基、二烷基氨基、羟烷基等。

用“烷基”作为例子，“烷基”应被理解为包括具有一个或多个取代基，例如1-5个，1-3个或2-4个取代基的取代的烷基。所述取代基可以是相同的(二羟基、二甲基)、类似的(氯代、氟代)或不同的(氯代苄基-或氨基甲基-取代的)。取代的烷基的实例包括卤代烷基(如氟代甲基、氯代甲基、二氟甲基、全氯甲基、2-溴乙基、全氟甲基和3-碘环戊基)、羟烷基(如羟甲基、羟乙基、2-羟丙基)、氨基烷基(如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基和2-氨基丙基)、硝基烷基、烷基烷基等。二(C_1-6烷基)氨基包括独立选自烷基的基团，以形成如甲基丙基氨基和异丙基甲基氨基，此外，二烷基氨基可具有两个相同的烷基如二甲基氨基或二乙基氨基。

第三，只考虑稳定的化合物。例如，当存在NR’R”基团，且R可以是链烯基时，所述双键是指至少有一个碳原子从氮上除去，以避免烯胺形成。类似地，当虚线为任选的sp²键时，如果该虚线不存在，则包括合适的氢原子。

对于Ar或Ar₁的优选的取代包括甲基、甲氧基、氟代甲基、二氟甲基、全氟甲基(三氟甲基)、1-氟代乙基、2-氟代乙基、乙氧基、氟代、氯代和溴代，特别是甲基、溴代、氯代、全氟甲基、全氟甲氧基、甲氧基和氟代基。对于Ar或Ar₁的优选的取代为4-取代的或3，4-二取代的苯基。本发明的化合物在下面的部分中将进一步描述。

B.化合物

本发明中的式(I)化合物的特征如在简述部分中所述。

优选的化合物包括这些化合物，其中：

(a)Ar₂选自式(e)；

(b)Ar₂选自式(f)；

(c)Ar₂选自式(a)-(d)；

(d)R¹为卤素、C_1-5烷氧基、羟基、C_1-5烷基、氰基、硝基、R^aR^bN或与R²⁷结合在一起；

(e)R¹与R²⁷结合在一起；

(f)R¹与R²⁷结合在一起选自：

(1)-CH₂NR⁹-(C＝O)-

(2)OCH₂(C＝O)-

(3)-CH₂CH₂(C＝O)-

(4)-CH₂-O(C＝O)-

(5)-CH₂S(C＝O)-

(6)-O(C＝O)-

(7)-CH₂(C＝O)-

(8)-NR⁹(C＝O)-

(9)-NR⁹(SO₂)-

(10)-CH₂NR⁹SO₂-

(11)-NR⁹CH₂(C＝O)-和-SCH₂(C＝O)-

(g)R¹与R²⁷结合在一起选自：

a)-CH₂-(C＝O)-

b)-O(C＝O)-

c)-CH₂CH₂-

d)-S(C＝O)-

e)-N＝N-

f)-NR⁹SO₂-

g)-N＝CR⁹-

h)-NR⁹(C＝O)-和

i)-CH＝CH-；

(h)R²为氢、卤素、C_1-5烷氧基、C_1-5烷基、氰基或R^eR^fN，其中R^e和R^f为H或C_1-5烷基，或者结合在一起形成5-7元杂环；

(i)R³为氢、卤素、C_1-5烷氧基、C_1-5烷基、氰基、硝基或R^gR^hN，其中R^e和R^f为H或C_1-5烷基，或者结合在一起形成5-7元杂环；

(j)R⁵和R⁶独立选自氢和C_1-3烷基；

(k)R⁵和R⁶之一为H；

(I)R⁵和R⁶各为H；

(m)R⁷和R⁸之一为H，而另一个为5-7元碳环或杂环；

(n)R⁷和R⁸结合在一起形成任选取代的5-至7元碳环或杂环；

(o)R⁷和R⁸结合在一起形成6-元杂环基；

(p)R⁷和R⁸结合在一起形成吡啶基、嘧啶基或哌嗪基，任选由-(C＝O)R⁴、-SO₂R⁴或-(C＝O)NHR⁴⁴在氮上取代；

(q)R^a、R^e、R^m和R^o各自独立选自氢、C_1-5烷基、C_2-8酰基和各自的ROC＝O、RRNC＝O、RSO、RSO₂和RRNSO₂基团；

(r)R^a、R^e、R^m、R^o、R^b、R^f、Rⁿ和R^p各自独立选自氢和C_1-5烷基；或者R^a和R^b，R^e和R^f，R^m和Rⁿ以及R^o和R^p，分别结合在一起，形成任选取代的4-至7元碳环或杂环；

(s)(1)R^a和R^b结合在一起独立为吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；(2)R^e和R^f结合在一起为吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；或(3)应用(1)和(2)两者；

(t)R^c和R^d，Rⁱ和R^j，R^k和R^l各独立地为氢或C_1-5烷基，或者，R^c和R^d，Rⁱ和R^j，R^k和R^l可独立地结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；

(u)R^c和R^d，Rⁱ和R^j，R^k和R^l独立地结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；

(v)R^b、R^f、Rⁿ、R^p、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁹和R⁴⁰各自独立地为H或C_1-5烷基；

(w)R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁹、R³⁸和R⁴¹各自独立为H或C_1-5烷基；

(x)R^g为C_1-5烷基、C_2-8酰基、R¹⁷OC＝O、R¹⁷R¹⁸NC＝O、R¹⁶S、R¹⁶SO、R¹⁶SO₂或R¹⁷R¹⁸NSO₂；和R^h为氢或C_1-5烷基；或者，R^g和R^h可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环；

(y)R¹⁷和R¹⁸独立为氢或C_1-5烷基；

(z)n为1；

(aa)n为0；

(bb)G为C_3-4链烷二基，任选由羟基、卤素、(L)-C_1-5烷氧基或[(L)-C_1-5亚烷基]氨基；

(cc)G为C₃链烷二基，任选由羟基、(L)-C_1-5烷氧基或[(L)-C_1-5亚烷基]氨基取代；

(dd)R²⁰和R²¹各自独立地分别选自氢、卤素、C_1-5烷氧基、C_1-5烷基、氰基、硝基和R^mRⁿN或R^oR^pN；

(ee)R²⁰和R²¹分别独立选自氢、卤素、C_1-3烷基和R^mRⁿN或R^oR^pN；

(ff)Ar代表单环，任选由1-2个选自以下的取代基取代：卤素、C_1-5烷基、氰基、叠氮基、硝基、R²²R²³N、卤代甲基和卤代甲氧基；

(gg)Ar为由1和2个独立选自以下的取代基取代的6元环：甲基、卤素、CF₃和OCF₃，所述一个或多个取代基分别在4-位或在3-和4位；

(hh)R²²、R²³和R²⁴各自为氢或C_1-5烷基；

(ii)R²⁵和R²⁶独立为氢或C_1-5烷基；或者，作为选择，R²⁵和R²⁶可结合在一起形成任选取代的4-至7元杂环；

(jj)R²⁵和R²⁶各自独立地为氢或C_1-5烷基；

(kk)W为NR²⁷；

(ll)W为CHR²⁸和R²⁸为氢或C_1-5烷基；

(mm)R²⁹为C_1-5烷基；或R³⁰和R³¹独立选自氢和C_1-5烷基或R³⁰和R³¹结合在一起形成5-6元杂环基；

(nn)Ar₂为式(e)和R¹为卤素、C_1-5烷氧基、羟基、C_1-5烷基、氰基、硝基和R^aR^bN，或R¹可与如下规定的R²⁷结合在一起；R²为氢、卤素、C_1-5烷氧基、C_1-5烷基或R^eR^fN；R³为氢、卤素、C_1-5烷氧基、羟基、C_1-5烷基、氰基、R^gR^hN；R⁵和R⁶独立选自氢和C_1-3烷基；

(oo)R⁷和R⁸独立为结合在一起形成任选取代的5-至7-元碳环或杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；

(pp)R^a、R^e、R^m和R^o各自独立选自氢、C_1-5烷基，C_2-8酰基和各自的ROC＝O、RRNC＝O、RS、RSO、RSO₂和RRNSO₂基团；

(qq)R^b、R^f、Rⁿ和R^p各自独立选自氢和C_1-5烷基；R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁹和R³⁸各自独立地为C_1-5烷基；R^c和R^d，Rⁱ和R^j，R^k和R^l，R³²和R³³，R³⁴和R³⁵，R³⁶和R³⁷各自独立为氢或C_1-5烷基或结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环；

(rr)R^g为氢、C_1-5烷基、C_2-8酰基、R¹⁷OC＝O、R¹⁷R¹⁸NC＝O、R¹⁶S、R¹⁶SO、R¹⁶SO₂或R¹⁷R¹⁸NSO₂；R^h为氢或C_1-5烷基；或者，R^g和R^h可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环；R¹⁷和R¹⁸独立为氢或C_1-5烷基；n为0或1；

(ss)G为C_3-4链烯二基或C_3-4链烷二基，任选由羟基、卤素、C_1-5烷氧基，(L)-C_1-5烷氧基或[(L)-C_1-5亚烷基]氨基；L为氨基、一-或二-C_1-5烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，

其中可利用的环氮可以任选由C_1-5烷基、苄基、C_1-5烷基羰基或C_1-5烷氧基羰基取代；

(tt)Y_e为氮或R²⁰C；Z_e为氮或R²¹C；

(uu)R²⁰和R²¹独立分别选自氢，^-卤素、C_1-5烷氧基、C_1-5烷基、氰基、硝基和R^mRⁿN或R^OR^PN；或者，R³和R²⁰或R³和R²¹可结合在一起形成任选取代的5-或6-元碳环或杂环；

(vv)Ar代表单环、双环芳基或杂芳基环，任选由1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、C_1-5烷氧基、C_1-5烷基、氰基、叠氮基、硝基、R²²R²³N、R²⁴SO₂、R²⁴OC＝O、R²⁵R²⁶NC＝O、CF₃、OCF₃、CF₃S和C_1-5烷硫基；R²²为氢、C_1-5烷基、苯基、苄基、苯乙基、C_1-5杂环基、C_2-8酰基、芳酰基、R²⁴OC＝O、R²⁵R²⁶NC＝O、R²⁴SO、R²⁴SO₂或R²⁵R²⁶NSO₂；R²³为氢或C_1-5烷基；

(ww)或者，R²²和R²³可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环；R²⁴为氢或C_1-5烷基；R²⁵和R²⁶独立为氢或C_1-5烷基；或者，作为选择，R²⁵和R²⁶可结合在一起形成任选取代的4-至7元杂环基；W为NR²⁷或CHR²⁸；R²⁷为氢、C_1-5烷基、R²⁹OC＝O，R³⁰R³¹NC＝O，R²⁹SO，R²⁹SO₂或R³⁰R³¹NSO₂；或者，作为选择，R²⁷和R¹可结合在一起形成任选取代的5-或6-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；R²⁸为氢、羟基、C_1-5杂环基、苯基或C_1-5烷基；R²⁹为C_1-5烷基；R³⁰和R³¹独立选自氢、C_1-5烷基；或者，R³⁰和R³¹可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环基；

(xx)R⁵和R⁶之一为H；R⁷和R⁸结合在一起形成任选取代的6-元碳环或杂环；和Ar代表单环，任选由1-2个选自以下的取代基取代：

卤素、C_1-5烷基、氰基、叠氮基、硝基、R²²R²³N，CF₃和OCF₃；

(yy)R⁵和R⁶各为H和Ar为由1和2个独立选自以下的取代基取代的6元环：卤素、甲基、CF₃和OCF₃，所述一个或多个取代基在4-位或在3-和4-位；

(zz)R⁷和R⁸结合在一起形成四氢吡啶基，任选由-(C＝O)R⁴，-SO₂R⁴或-(C＝O)NHR⁴⁴在氮上取代；

(aaa)X_f为C＝O，SO₂或CHR^1f和Y_f为O或NR^2f，其中R^2f为氢、C_1-5烷基、C_2-5杂环基、C_1-5氰基烷基或(C_1-5烷氧基羰基)C_1-5亚烷基；

(bbb)R^2f为氢、C_1-3烷基或C_2-5杂环基；

(ccc)X_f为C＝O和Y_f为O、CHR^2f或NR^2f，其中R^2f为氢、C_1-5烷基、C_2-5杂环基、C_1-5氰基烷基或(C_1-5烷氧基羰基)C_1-5亚烷基；

(ddd)X_f为C＝O和Y_f为O；

(eee)m为0和p为0；m为0和p为1；或m为1和p为0；

(fff)p为0；

(ggg)R^z为H；

(hhh)R^z为OH；

(iii)R^z不存在；

(jjj)R²⁰和R³结合在一起为任选由1-3个独立选自以下的取代基取代的6-元碳环或杂环：卤代基、C_1-3烷氧基、二(C_1-3烷基)氨基和C_2-5酰基；

(kkk)R²⁰和R³各自为H；和

(III)以上各项的组合。

特别优选的化合物包括在以下实施例中的那些化合物，如：

1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(1-{3-[3-(3，4-二氯-苯基)-5-甲磺酰基4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；3-(3，4-二氯-苯基)-1-{3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；6-氯代-1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；3-(3，4-二氯-苯基)-1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；[3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙腈；[3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙酸乙酯；5-氯代-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-{3-[4-(6-氯代-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(3，4-二氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，5-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；3-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；3-(4-溴代-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；5-二甲基氨基-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；6-氯代-1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；4-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮；4-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮；和1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮。

此外，优选的化合物包括那些其中Ar或Ar₁选自4-三氟甲基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、4-氯代-3-甲基苯基和3，4-二氯苯基的化合物。

更优选的化合物包括实施例37和50的那些化合物。

相关化合物

本发明提供公开的化合物和所公开化合物的密切相关的、药学上可接受的形式，例如其盐、酯、酰胺、酸、水合物或溶剂合物；掩蔽的或保护的形式；和外消旋混合物或对映体纯或光学纯形式。相关化合物也包括被修饰为可用例如¹⁸F同位素标记所检测的化合物，以用作位置发射X线断层摄影术(PET)或单-光子发射计算X线断层摄影术(SPECT)的探针。

本发明也包括具有一个或多个被保护基团掩蔽的官能团(如，羟基、氨基或羧基)的公开的化合物。见，如Greene和Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第三版，(1999)John Wiley和Sons，NY。这些掩蔽的或保护的化合物中有些是药学上可接受的；其他的将用作中间体。本文公开的合成中间体和方法，及其细微的改变，也包括在本发明范围内。

羟基保护基团

用于羟基的保护基团包括甲醚、取代的甲醚、取代的乙醚、取代的苄醚和甲硅烷基醚

取代的甲醚

取代的甲醚的实例包括甲基氧基甲基、甲硫基甲基、叔-丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对-甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔-丁基甲基、4-戊烯基氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯代乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、S，S-二氧化(dioxido)4-甲氧基四氢噻喃基、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二氧六环-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基。

取代的乙醚

取代的乙醚的实例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯代乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟代乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基selenyl)乙基、叔-丁基、烯丙基、对-氯代苯基、对-甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基和苄基。

取代的苄基醚

取代的苄基醚的实例包括对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-卤代苄基、2，6-二氯苄基、对-氰基苄基、对-苯基苄基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-oxido、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对-甲氧基苯基二苯基甲基、二(对-甲氧基苯基)苯基甲基、三(对-甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴代苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(氧代戊酰氧基(levulinoyloxy)苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)双(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基和苯并异噻唑基S，S-dioxido。

甲硅烷基醚

甲硅烷基醚的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基thexyl甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔-丁基甲氧基苯基甲硅烷基。

酯

除醚外，羟基也可作为酯来保护。酯的实例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯代乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对-氯代苯氧基乙酸酯、p-P-苯基乙酸酯、丙酸3-苯基酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯、金刚烷酸酯(adamantoate)、丁烯酸酯、4-甲氧基丁烯酸酯、苯甲酸酯、苯甲酸对-苯基酯、苯甲酸2，4，6-三甲基酯(_酮酸酯)。

碳酸酯

碳酸酯保护基团的实例包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯磺酰基)乙基、2-(三苯基磷_基)乙基、异丁基、乙烯基、烯丙基、对-硝基苯基、苄基、对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、硫代碳酸S-苄基酯、4-乙氧基-1-萘基和甲基二硫代碳酸酯。

辅助解离剂

辅助解离剂的实例包括2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、戊酸4-硝基-4-甲基酯、邻-(二溴代甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、碳酸2-(甲硫基甲氧基)乙酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。

其它酯

其它的酯的实例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯代二苯基乙酸酯、异丁酸酯、一琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)，邻-(甲氧羰基)苯甲酸酯、p-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基二氨基磷酸酯、氨基甲酸N-苯基酯、硼酸酯、二甲基硫膦基和2，4-二硝基苯基次磺酸酯。

磺酸酯

磺酸酯的实例包括硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)，磺酸苄基酯和甲苯磺酸酯。

氨基保护基团

对氨基的保护包括氨基酸酯、酰胺和特定的-NH保护基团。

氨基甲酸酯的实例包括甲基和乙基氨基甲酸酯、取代的乙基氨基甲酸酯、辅助解离剂氨基甲酸酯、光解解离的氨基甲酸酯、脲类衍生物和其它的氨基甲酸酯。

氨基甲酸酯

甲基和乙基氨基甲酸酯的实例包括甲基和乙基、9-芴基甲基、9-(2-磺基)芴基甲基、9-(2，7-二溴代)芴基甲基、2，7-二-叔-丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫代呫吨基)]甲基和4-甲氧基苯甲酰甲基。

取代的乙基

取代的氨基甲酸乙酯的实例包括2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-卤代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴代乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-(3，5-二-叔-丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基、2-(N，N-二环己基甲酰胺基(carboxamido))乙基、叔-丁基、1-金刚烷基，乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、烷基二硫代、苄基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基、对-溴代苄基、对-氯代苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基亚硫酰基苄基、9-蒽基甲基和二苯基甲基。

辅助解离剂

辅助解离剂的实例包括2-甲硫基乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲硫基苯基、2，4-二甲硫基苯基、2-磷_基乙基、2-三苯基磷_基异丙基，1，1-二甲基-2-氰基乙基、间-氯-对-酰氧基苄基、对-(二羟基硼烷基)苄基、5-苯并异_唑基甲基和2-(三氟甲基)-6-色酮基(chromonyl)甲基。

光解解离剂

光解解离剂的实例包括间-硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基和苯基(邻-硝基苯基)甲基。

脲-型衍生物

脲-型衍生物的实例包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-对-甲苯磺酰基氨基羰基和N′-苯基氨基硫代羰基。

其它的氨基甲酸酯

其它的氨基甲酸酯的实例包括叔-戊基、S-苄硫基氨基甲酸酯、对-氰基苄基、环丁基，环己基、环戊基、环丙基甲基、对-癸氧基苄基、二异丙基甲基、2，2-二甲氧羰基乙烯基、邻-(N，N-二甲基甲酰胺基)苄基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘代乙基、异冰片基、异丁基、异烟酰基、p-(p′-甲氧基苯基偶氮基)苄基、1-甲基环丁基，1-甲基环己基、1-甲基-1-环丙基甲基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(对-苯基偶氮基苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、对-(苯基偶氮基)苄基、2，4，6-三-叔-丁基苯基、4-(三甲基铵)苄基和2，4，6-三甲基苄基。

酰胺的实例包括：

酰胺

N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯代乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯基乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-吡啶甲酰基(picolinoyl)、N-3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-苯甲酰基、N-对-苯基苯甲酰基。

辅助解离剂

N-邻-硝基苯基乙酰基、N-邻-硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙酰基、(N′-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰基、N-3-(对-羟基苯基)丙酰基、N-3-(邻-硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻-苯基偶氮基苯氧基)丙酰基、N-4-氯代丁酰基、N-3-甲基-3-硝基丁酰基、N-邻-硝基肉桂酰基、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、N-邻-硝基苯甲酰基，N-邻-(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰基和4，5-二苯基-3-_唑啉-2-酮。

环状亚氨衍生物

N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰基、N-2，3-二苯基马来酰基、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基(pyridonyl)。

特定的-NH保护基团

特定的NH保护基团的实例包括

N-烷基和N-芳基胺

N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基，N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)，季铵盐、N-苄基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并环庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基，N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基、N-二茂铁基甲基和N-2-吡啶甲基胺N′-氧化物。

亚胺衍生物

N-1，1-二甲硫基亚甲基、N-亚苄基、N-对-甲氧基亚苄基、N-二苯基亚甲基、N-[(2-吡啶基)_基]亚甲基和N-(N′，N′-二甲基氨基亚甲基)。

羰基的保护

无环缩醛和缩酮

无环缩醛和缩酮的实例包括二甲基、双(2，2，2-三氯乙基)，二苄基、双(2-硝基苄基)和二乙酰基。

环状缩醛和缩酮

环状缩醛和缩酮的实例包括1，3-二氧六环、5-亚甲基-1，3-二氧六环、5，5-二溴代-1，3-二氧六环、5-(2-吡啶基)-1，3-二氧六环、1，3-二氧戊环基、4-溴代甲基-1，3-二氧戊环基、4-(3-丁烯基)-1，3-二氧戊环基、4-苯基-1，3-二氧戊环基、4-(2-硝基苯基)-1，3-二氧戊环基、4，5-二甲氧基甲基-1，3-二氧戊环基、O，O′-亚苯基二氧基和1，5-二氢-3H-2，4-苯并二氧杂庚英(benzodioxepin)。

无环二硫代缩醛和缩酮

无环二硫代缩醛和缩酮的实例包括S，S′-二甲基、S，S′-二乙基、S，S′-二丙基，S，S′-二丁基，S，S′-二戊基、S，S′-二苯基、S，S′-二苄基和S，S′-二乙酰基。

环状二硫代缩醛和缩酮

环状二硫代缩醛和缩酮的实例包括1，3-二噻烷、1，3-二硫戊环和1，5-二氢-3H-2，4-苯并二硫杂庚英(benzodithiepin)。

无环一硫代缩醛和缩酮

无环一硫代缩醛和缩酮的实例包括O-三甲基甲硅烷基-S-烷基、O-甲基-S-烷基或-S-苯基和O-甲基-S-2-(甲硫基)乙基。

环状一硫代缩醛和缩酮

环状一硫代缩醛和缩酮的实例包括1，3-氧硫杂环戊烷(oxathiolanes)。

其它的衍生物

O-取代的羟腈

O-取代的羟腈的实例包括O-乙酰基、O-三甲基甲硅烷基、O-1-乙氧基乙基和O-四氢吡喃基。

取代的腙

取代的腙的实例包括N，N-二甲基和2，4-二硝基苯基。

肟衍生物

肟衍生物的实例包括O-甲基、O-苄基和O-苯硫基甲基。

亚胺

取代的亚甲基衍生物、环状衍生物

取代的亚甲基和环状衍生物的实例包括_唑烷、1-甲基-2-(1′-羟烷基)咪唑、N，N′-二甲基咪唑烷、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、二乙基胺加合物和甲基铝双(2，-二-叔-丁基-4-甲基酚盐)(MAD)复合物。

羧基的保护

酯

取代的甲酯

取代的甲酯的实例包括9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、苯甲酰甲基，对-溴代苯甲酰甲基，α-甲基苯甲酰甲基，对-甲氧基苯甲酰甲基、甲酰胺基甲基和N-苯二酰亚氨基甲基。

2-取代的乙酯

2-取代的乙酯的实例包括2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(对-硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(2′-吡啶基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、叔-丁基、环戊基、环己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、苯基、对-(甲硫基(methylmercapto))苯基和苄基。

取代的苄基酯

取代的苄基酯的实例包括三苯基甲基、二苯基甲基、双(邻-硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-铬酰基甲基、2，4-6-三甲基苄基、对-溴代苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、4-(甲基亚硫酰基)苄基、4-磺基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基和p-P-苄基。

甲硅烷基酯

甲硅烷基酯的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、异-丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基和二-叔-丁基甲基甲硅烷基。

活化的酯

活化的酯的实例包括硫醇。

其它的衍生物

其它的衍生物的实例的实例包括_唑、2-烷基-1，3-_唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-_唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二氧戊环基、原酸酯、苯基和五氨基钴(III)复合物。

甲锡烷基酯

甲锡烷基酯的实例包括三乙基甲锡烷基和三-正-丁基甲锡烷基。

酰胺和酰肼

酰胺

酰胺的实例包括N，N-二甲基、吡咯烷基、哌啶基、5，6-二氢菲啶基、邻-硝基甲酰苯胺(o-nitroanilides)、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉基和p-P-苯磺酰胺。

酰肼

酰肼的实例包括N-苯基和N，N′-二异丙基酰肼。

C.合成

本发明的化合物可以通过常规的有机化学合成方法和根据下文流程1-10和实施例1-31的基本或组合方法制备。本领域的那些普通技术人员将能够改进和修改本文提供的指导原则以制备所公开的化合物。

D.制剂和给药

本发明化合物抑制人组织蛋白酶S的蛋白水解活性，因而用作特别是治疗患有可通过抑制组织蛋白酶S活性来调节或调理的疾病和病症的患者的方法中的药物。

本发明的特征是治疗患有由组织蛋白酶S介导的疾病和病症的患者的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的含有本发明化合物的药用组合物。本发明也提供在患者中抑制组织蛋白酶S活性的方法，其中该方法包括给予患者治疗有效量的含有本发明化合物的药用组合物。第三个方法是在患者中治疗自身免疫性疾病，或抑制自身免疫性疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的含有所公开的化合物的药用组合物。所述自身免疫性疾病可以是例如狼疮、类风湿性关节炎，或优选指哮喘。本发明也提供在患者中治疗或抑制组织移植排斥反应发展的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的含有本发明化合物的药用组合物。给药步骤可以发生在组织移植手术之前、之中和/或之后。

鉴于本发明化合物对人组织蛋白酶S的水解蛋白活性的抑制作用，它们可以被配制成各种用于给药目的药物形式。为制备这些药用组合物，可将作为活性成分的有效量的具体化合物以其碱或酸加成盐的形式，与药学上可接受的载体紧密混合。

根据给药所需的制剂形式，载体可采取各种各样的形式。这些药用组合物最好为适合于(优选)口服给予或胃肠外注射的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物中，可以采用任何有用的药用介质。在口服液体制剂如悬浮液、糖浆剂、酏剂和溶液剂的情况下，这些介质包括水、二醇、油、醇等；或在散剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，这些介质包括固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。考虑到片剂和胶囊易于给药，它们代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，通常采用固体药用载体。对于胃肠外组合物，所述载体通常包括至少大部分的无菌水，虽然也可包括其它成分，例如帮助溶解的成分。例如，可以制备注射液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合液。也可以制备可注射的悬浮液，在这种情况下，可以使用合适的液体载体、悬浮剂等。在适合于经皮给药的组合物中，所述载体任选包括渗透促进剂和/或合适的湿润剂，任选与任何性质的合适的添加剂以极小的比例混合，所述添加剂对皮肤不引起明显的有害作用。这样的添加剂可以促进对皮肤的给药和/或可以有助于制备所需的组合物。这些组合物可以以各种方式，例如作为透皮贴剂，作为spot-on，作为软膏剂给予。由于式I化合物的酸加成盐比相应的碱形式具有增加的水溶性，它们更适于制备含水组合物。

配制易于给药和均一剂量的单位剂量形式的上述药用组合物是特别有利的。用于本申请的单位剂量形式指适合作为单位剂量的物理分散单位，各单位含有经计算可产生所需治疗作用的与所需的药学上可接受的载体结合的预定量的活性成分。这样的剂量单位形式的实例有片剂(包括划痕片或包衣片)、胶囊、丸剂、袋装散剂、糯米纸囊剂(wafers)、可注射溶液或悬浮液、一茶匙的水剂(teaspoonfuls)、tablespoonfuls等，及其分开的多剂量包装。

药学上可接受的酸加成盐包括所公开化合物能够形成的有治疗活性的无毒性的酸加成盐形式。后者可常规地通过用合适的酸处理碱形式而获得。合适的酸包括，例如，无机酸如氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、扑酸(palmoic)等。术语加成盐也包括所公开的化合物及其盐能够形成的溶剂合物。这样的溶剂合物有例如水合物、醇化物等。相反，所述盐形式可通过用碱处理而转化成游离碱形式。

立体异构形式限定式(I)化合物可具有的所有可能的异构体形式。除非另外提及或指明，化合物的化学名称指所有可能的立体化学的异构形式，所述混合物包含基本分子结构的所有非对映体和对映体。更特别的是，产生立体结构的中心可以具有(R)-或(S)-构型；在二价环状饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。本发明包括包含非对映异构体，及其所公开化合物的任何比例的混合物的立体化学异构形式。所公开的化合物也可以其互变异构形式存在。虽然这样的形式没有在上面和下面的结构式中明确地指出，但打算将其包括在本发明范围内。

那些治疗由组织蛋白酶S介导的疾病和病症的技术人员，从下文提出的试验结果和其它资料可以容易地确定有效的日剂量。一般来说，设计出有效治疗剂量为0.001mg/kg-5mg/kg体重，优选0.01mg/kg-0.5mg/kg体重。在一天内的适当间隔的时候，分2、3、4或更多次亚剂量给予有效治疗剂量可能是适宜的。所述亚剂量可以被配制为单位剂量形式，例如，每单位剂型含0.05mg-250mg，尤其是0.5mg-50mg活性成分。实例包括2mg、4mg、7mg、10mg、15mg、25mg和35mg的剂型。本发明化合物也可以配制成定时释放或皮下或透皮贴剂的制剂。所公开的化合物也可配制为喷雾剂或其它局部或吸入的制剂。

准确的剂量和给药次数取决于所用的具体式(I)化合物、所治疗的具体疾病、特定患者的年龄、体重和一般身体状况，以及患者可能服用的其它药物，这些是本领域技术人员所熟知的。此外，很明显，根据所治疗的患者的反应和/或根据临床医师开出的本发明化合物的处方的评价，所述有效日剂量可以降低或增加。因此，本文提及的有效日剂量的范围仅仅是指导性的。

下面的部分包括涉及所公开化合物的制备、特征鉴定及用途的详尽资料。

2-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基氨基)-苄腈

A.1-[3-(4-氯代-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮向搅拌的50g(0.35mol)的N-乙酰基-4-哌啶酮和31g(0.35mol)吗啉的甲苯(350mL)溶液中加入催化量(约0.25g)的对甲苯磺酸。用迪安斯达克榻分水器将该混合物加热至回流10小时。减压除去溶剂，得到棕色油。用二氯甲烷(175mL)稀释粗产物，加入50.0mL(0.35mol)三乙胺。将该混合物冷却至0℃，用1小时通过滴液漏斗缓慢加入45.0mL(0.35mol)的4-氯代苯甲酰氯的二氯甲烷(50mL)溶液。使该混合物温热至室温。然后将该反应物用1 N HCI(150mL)稀释并剧烈搅拌3小时。含水层用二氯甲烷(3×250mL)提取，合并的提取物经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。所得粗品油用EtOH(350mL)稀释并冷却至0℃。向该搅拌的溶液中缓慢加入33.0mL(1.06mol)肼，使该混合物温热至室温并搅拌过夜，在此期间形成白色沉淀。将该反应物的体积减少至约150mL，将EtOAc(750mL)加入该混合物中。将该悬浮液剧烈搅拌2小时，然后用EtOAc(2×200mL)过滤真空下干燥得到41.4g(42％，共3步)淡黄色固体。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.3。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₁₄H₁₄ClN₃O[M+H]⁺276.08，实测值：276.0。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃，酰胺旋转异构体的混合物)：7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝9.3Hz，2H)，7.58(d，J＝10.5Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，4.94(s，2H)，4.78(s，2H)，4.08(t，J＝5.9Hz，2H)，3.90(t，J＝5.8Hz，2H)，3.02(t，J＝5.8Hz，2H)，2.96(t，J＝5.9Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.31(s，3H)。

B.1-[3-(4-氯代-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

向搅拌的1.00g(3.63mmol)的1-[3-(4-氯代-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮和2.85mL(36.3mmol)表氯醇溶液中加入1.30g(3.99mmol)固体碳酸铯。将该反应物搅拌48小时，减压除去溶剂。然后将残留物用水(50mL)和EtOAc(50mL)稀释。分离各层，有机层用水洗涤(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。经快速层析纯化(硅胶，0-15％丙酮/二氯甲烷)，得到0.72g(60％)白色固体。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.5。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₁₇H₁₈ClN₃O₂[M+H]⁺，332.11，实测值：332.0。¹H NMR(400MHz，CDCl₃，酰胺旋转异构体的混合物)：7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，4.80和4.73(AB四重峰的A和B，J_ab＝15.8Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.47(dd，J＝15.3，2.5Hz，1H)，4.42(dd，J＝15.0，2.7Hz，1H)，4.11(dd，J＝5.3，2.5Hz，1H)，4.08(dd，J＝5.1，3.3Hz，1H)，3.99-3.85(m，2H)，3.73(dt，J＝5.9，1.8Hz，2H)，3.37(m，2H)，2.87-2.80(m，3H)，2.80-2.69(m，3H)，2.53(dd，J＝4.7，2.5Hz，1H)，2.48(dd，J＝4.6，2.6，1H)，2.19(s，3H)，2.15(s，3H)。

C.1-{3-(4-氯代-苯基)-1-[3-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-羟基-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮

向搅拌的3.20g(9.64mmol)的1-[3-(4-氯代-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮和2.07g(14.5mmol)的1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的二氯甲烷(65mL)溶液中加入1.79g(2.89mmol)Yb(OTf)₃·H₂O。将该反应物搅拌过夜，然后经快速层析直接纯化(硅胶，0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到3.70g(81％)标题化合物。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.35。MS(电喷雾)，m/z计算值：C₂₄H₃₁ClN₄O₄[M⁺+H]，475.20，实测值：475.1。

D.1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-酮，

将0.50g(0.96mmol)的1-{3-(4-氯代-苯基)-1-[3-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-羟基-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮在1 N HCI(2.0mL)中的悬浮液在密封容器中加热至65℃48小时。使该反应物温热至室温，用氯仿(20mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)稀释。水相用氯仿提取(2×10mL)经硫酸钠干燥合并的有机提取物，减压除去溶剂。然后，粗品物质用Ac₂O(3.0mL)稀释并搅拌48小时。减压除去溶剂，将粗品物质搅拌过夜。使得到的固体溶于MeOH(5.0mL)中，将催化量(0.05g)的碳酸钾溶液加入到该混合物中并继续搅拌过夜。然后将该反应物用水(20mL)和二氯甲烷(20mL)稀释，分离有机层。水相用二氯甲烷(2×10mL)提取，经硫酸钠干燥合并的有机提取物，减压除去溶剂。快速层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/二氯甲烷)，得到0.29g(65％，共3步)白色固体。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.35。MS(电喷雾)；m/z计算值：C₂₂H₂₇ClN₄O₃，[M+H]⁺，431.18，实测值：431.1。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃，酰胺旋转异构体的混合物)：7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，4.85和4.73(AB四重峰的A和B，J_ab＝15.8Hz，1H)，4.62(s，1H)，4.26-4.12(m，2H)，4.09-3.68(m，4H)，3.49(s，1.5H)，3.28(s，1.5H)。

E.2-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基氨基)-苄腈，

向搅拌的50.0mg(116.0μmol)的5-1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-酮和9.6mg(82.5μmol)的2-氨基苄腈的AcOH(0.5mL)溶液中加入130.0mg(917.0μmol)硫酸钠，经该反应物搅拌1小时。向该混合物溶液中加入58.0mg(275.0μmol)NaBH(OAc)₃，将该反应物搅拌48小时。该混合物用二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)稀释。水相用二氯甲烷(2×10mL)提取，经硫酸钠干燥合并的有机提取物，减压除去溶剂。快速层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到9.0mg(20％)白色固体。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.2。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₂₉H₃₃ClN₆O₂，[M+H]⁺，533.24，实测值：533.3。¹H NMR(400MHz，CDCl₃，酰胺旋转异构体的混合物)：7.58(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43-7.34(m，4H)，6.69(dt，J＝7.6，4.0Hz，1H)，6.64(d，J＝8.6Hz，1H)，4.83和4.73(AB四重峰的A和B，J_ab＝15.7Hz，1H)，4.61(s，1H)，4.44(d，J＝7.3Hz，1H)，4.33-4.14(m，2H)，4.11-3.84(m，2H)，3.83-3.67(m，1H)，3.55-3.43(m，1H)，3.17-2.94(m，1H)，2.93-2.75(m，2H)，2.74-2.54(m，2H)，2.21(s，1.5H)，2.16(s，1.5H)，2.23-1.53(m，9H)。

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮.

A.1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基1-乙酮

将N-乙酰基-4-哌啶酮(2.82g，20mmol)、吗啉(1.93mL，22mmol)和对-甲苯磺酸(5mg)的苯(8.5mL)溶液在迪安.斯达克榻装置中回流8小时。除去溶剂，使残留物溶于二氯甲烷(20mL)中。加入三乙胺(3.1mL)，于0℃将p-三氟甲基苯甲酰氯(3.27mL，22mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液滴加到该溶液中。将该混合物于25℃搅拌24小时，用盐酸水溶液(5％，25mL)稀释。再搅拌30分钟后，分离有机层，用水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。使残留物溶于EtOH(95％，18mL)，于0℃用肼处理(2.9mL，60mmol)。将该混合物于25℃搅拌3小时，加入水(4mL)。除去大部分挥发物，用二氯甲烷(50mL)提取残留物。分离有机层，用水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。柱层析(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)得到5.1g(83％)白色粉末。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.30。MS(电喷雾)：m/z 332.0([M+Na]⁺，C₁₅H₁₄F₃N₃O的计算值(requires)：309.1)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz，两种旋转异构体的混合物)：7.73-7.67(m，4H)，4.85(s，1.2H)，4.68(s，0.8H)，3.96(t，J＝4.5Hz，0.8H)，3.78(t，J＝4.5Hz，1.2H)，2.89(t，J＝4.5Hz，1.2H)，2.83(t，J＝4.5Hz，0.8H)，2.23(s，1.8H)，2.18(s，1.2H)。

B.1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮，

于25℃，将1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(2.4g，7.77mmol)的DMF(15mL)溶液用碳酸铯(5.05g，15.5mmol)和表氯醇(6.1mL，77.7mmol)处理，搅拌24小时，然后用EtOAc(100mL)和水(50mL)稀释。分离有机层，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。柱层析(硅胶，10％丙酮/CH₂CI₂)得到2.30g(81％)白色粉末。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.35。MS(电喷雾)：m/z 388.0([M+Na]⁺，C₁₈H₁₈F₃N₃O₂的计算值：365.1)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz，两种旋转异构体的混合物)：7.77和7.63(AB型，J_ab＝8.2Hz，2H)，7.71和7.67(AB型，J_ab＝8.4Hz，2H)，4.82和4.76(AB型，J_ab＝15.5Hz，1.2H)，4.58(s，0.8H)，4.45-4.35(m，1H)，4.08-4.02(m，1H)，3.92-3.80(m，1H)，3.70-3.63(m，1H)，3.30(m，1H)，2.80-2.67(m，3H)，2.48-2.42(m，1H)，2.13(s，1.3H)，2.08(s，1.7H)。

C.1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮

于25℃，将1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(1.17g，3.2mmol)的DMF(10mL)溶液用三氟甲磺酸镱(III)(0.4g，0.64mmol)和4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶(1.04g，4.8mmol)，搅拌48小时，然后用二氯甲烷(100mL)和水(50mL)稀释。分离有机层，用水(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。快速柱层析(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)，得到1.71g(92％)白色粉末。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.25。MS(电喷雾)：m/z 583.5([M+H]⁺，C₃₀H₃₃F₃N₆O₃的计算值：582.3)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz，两种旋转异构体的混合物)：9.30(br s，0.5H)，9.25(br s，0.5H)，7.82和7.68(AB型，J_ab＝8.2Hz，2H)，7.76和7.72(AB型，J_ab＝8.4Hz，2H)，7.25-7.05(m，4H)，4.92和4.80(AB型，J_ab＝15.6Hz，1.1H)，4.70(s，0.9H)，4.40-3.70(m，7H)，3.20-2.82(m，4H)，2.60-2.45(m，4H)，2.35-2.25 (m，1H)，2.25(s，1.5H)，2.20(s，1.5H)，1.90-1.87(m，2H)。

3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3H-苯并_唑-2-酮

A.1-[3-(4-溴代-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

向装配有迪安.斯达克榻分水器的烧瓶中装入N-乙酰基-4-哌啶酮(100.1g，709mmol)、哌啶(68mL，779mmol)、pTsOH(3.7g)和苯(500mL)。将该混合物加热至125℃。17小时后，使该混合物冷却并分成两部分。用15小时将对-溴代苯甲酰氯(70.0g，319mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液滴加到0℃的烯胺(约355mmol)的二氯甲烷(320mL)溶液中。使该混合物温热至23℃，并再搅拌5小时。用1 N盐酸(500mL)处理该溶液并剧烈搅拌1.5小时。分离各层，含水层用二氯甲烷(2×300mL)提取。合并的提取物用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)、水(300mL)、盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。使残留物溶于MeOH(300mL)，用NH₂NH₂(50.0mL，1.59mol)处理。将该混合物搅拌17小时，然后通过过滤收集形成的固体，风干得到52g(50％)标题化合物，该化合物适于不经进一步纯化而使用。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.3。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₁₄H₁₅ ⁷⁹BrN₃O[M+H]⁺320.04，实测值：320。¹H NMR(CD₃OD/CDCl₃，400 MHz，酰胺旋转异构体的混合物)：7.53和7.35(AA’BB’的A和B，J＝8.5Hz，2H)，7.51和7.39(AA’BB’的A和B，J＝8.6Hz，2H)，4.72(s，2H)，4.58(s，2H)，3.85(t，J＝5.9Hz，2H)，3.71(t，J＝5.8Hz，2H)，2.81，(t，J＝5.8Hz，2H)，2.74，(t，J＝5.8Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.11(s，3H)。

B.1-[3-(4-溴代-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

将碳酸铯(11.58g，35.5mmol)溶液加入到1-[3-(4-溴代-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(7.59g，23.7mmol)和表氯醇(20mL，234mmol)的DMF(100mL)溶液中。将该混合物搅拌18小时，然后用EtOAc(800mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)、水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤。将碳酸氢钠层用EtOAc(2×150mL)洗涤。合并的洗液用EtOAc(2×100mL)洗涤。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩。柱层析(硅胶，10-20％丙酮/二氯甲烷)，得到4.98g(56％)标题化合物。HPLC，t_R＝4.90分钟(反相条件：HP 1100 LCMS，Phenomenex luna 2.1×150mm柱，60％MeOH/水(0.5％AcOH)至90％MeOH/水(0.5％AcOH)，保持初始的条件2分钟，然后经5分钟缓慢倾斜至最终条件)MS(电喷雾)：m/z计算值：C₁₇H₁₉ ⁷⁹BrN₃O₂，[M+H]⁺，376.07，实测值：376.0。¹H NMR(CDCl₃，400MHz，酰胺旋转异构体的混合物)：7.47(d具有细的分裂峰，J＝8.5，Hz，2H)，7.44(m，4H)，7.38(d具有细的分裂峰，J＝8.5，Hz，2H)，4.71和4.64(AB四重峰的A和B，J_ab＝15.7Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.39(dd，J＝15.1，2.5Hz，1H)，4.34(dd，J＝15.0，2.9Hz，1H)，4.02(dd，J＝5.2，3.9Hz，1H)，3.98(dd，J＝5.3，3.7Hz，1H)，3.83(m，2H)，3.64(m，2H)，3.25(br m，2H)，2.80-2.60(m，6H)，2.46(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)，2.38(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)，2.10(s，3H)，2.06(s，3H)。

C.4-(2-氧代-苯并_唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

于室温、氮气下，向搅拌的1.00g(5.01mmol)的4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯和0.55g(5.01mmol)的2-氨基苯酚的二氯甲烷(15mL)溶液中一次性加入1.62g(7.52mmol)的NaBH(OAc)₃。将该混合物搅拌14小时。该混合物用二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠(75mL)稀释，分离各层。含水层用二氯甲烷(2×25mL)提取，用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。粗品固体用二氯甲烷(15mL)稀释，一次性加入0.89g(5.51mmol)的羰基二咪唑溶液，将该混合物搅拌16小时。该混合物用二氯甲烷(50mL)和1 N盐酸(50mL)稀释，分离各层。含水层用二氯甲烷(2×25mL)提取，用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。快速层析(硅胶，0-5％丙酮/二氯甲烷)，得到1.59g(99％)白色固体。TLC(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)∶R_f＝0.6。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₁₇H₂₂N₂O₄，[M+Na]⁺，341.1，实测值：341.1。

D.3-哌啶-4-基-3H-苯并_唑-2-酮

向搅拌的1.00g(2.87mmol)的4-(2-氧代-苯并_唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入TFA(6.0mL)，将该混合物搅拌12小时。减压除去溶剂，将粗品固体在MeOH(10mL)中稀释，将饱和碳酸氢钠(15mL)溶液一次性加入该混合物中，继续搅拌10分钟。用二氯甲烷(30mL)稀释该溶液，分离有机层。水相用二氯甲烷(2×20mL)提取，合并有机层，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到1.02g(88％)淡黄色固体。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.1。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₁₂H₁₄N₂O₂，[M+H]⁺，219.11，实测值：219.1。

E.3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3H-苯并_唑-2-酮

向搅拌的0.025g(0.066mmol)的3-哌啶-4-基-3H-苯并_唑-2-酮和0.015g(0.066mmol)的1-[3-(4-溴代-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮在EtOH(0.5mL)中的混合物中加入0.01mL(0.066mmol)三乙胺。将该混合物在密封容器中加热至80℃16小时。冷却该反应物，减压除去溶剂。快速层析(硅胶，0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到0.030g(79％)白色泡沫物。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.4。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₂₉H₃₂BrN₅O₄，[M+H]⁺，594.16，实测值：594.2。¹H NMR(400MHz，CDCl₃，酰胺旋转异构体的混合物)：7.60-7.43(m，4H)，7.23-7.06(m，4H)，4.83和4.73(AB四重峰的A和B，J_ab＝15.4Hz，1H)，4.61(s，1H)，4.38-3.66(m，7H)，3.37-3.02(m，2H)，2.99-2.28(m，6H)，2.21(s，1.5H)，2.16(s，1.5H)，1.99-1.83(m，3H)。

1-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮

A.1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

向搅拌的1-乙酰基-4-哌啶酮(3g，0.021mol)和吗啉(1.86g，0.21mol)的苯(21mL)溶液中加入催化量(约0.015g)的对甲苯磺酸。将该混合物在迪安.斯达克榻分水器中加热至回流10小时。减压除去溶剂，得到棕色油。用二氯甲烷(10.5mL)稀释粗产物，加入三乙胺(3.0mL，0.021mol)。将该混合物冷却至0℃，用1小时通过滴液漏斗缓慢加入3-甲基-4-氯代苯甲酰氯(2.7mL，0.021mol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液。使该混合物温热至室温并搅拌过夜。然后，用1 N盐酸(9.0mL)稀释该反应混合物，并剧烈搅拌3小时。含水层用二氯甲烷(3×15mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。所得粗品油用EtOH(21mL)稀释并冷却至0℃。向该搅拌的溶液中缓慢加入肼(2.0mL，0.064mol)，使该混合物温热至室温并搅拌过夜，在此期间形成白色沉淀。将反应混合物的体积减少至约9mL，并加入EtOAc(45mL)。将该悬浮液剧烈搅拌2小时，然后用EtOAc(2×12mL)洗涤，真空下干燥得到4.93g(81％，共3步)淡黄色固体。TLC(硅胶，10％丙酮/二氯甲烷)∶R_f＝0.2。MS(电喷雾)：C₁₅H₁₆ClN₃O的精确质谱计算值：289.10；m/z实测值：290.1[M⁺+H]。

B.1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

将碳酸铯(11g，33.8mmol)加入到1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(4.9g，16.9mmol)的DMF(49mL)溶液中，然后将其搅拌15分钟。加入表氯醇(13.2mL，169mmol)，于室温、氮气下，搅拌该混合物16小时。将EtOAc(250mL)加入到该反应混合物中，然后将其搅拌5分钟。生成的溶液用水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。有机提取物经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(硅胶，10-20％丙酮/二氯甲烷)，得到3.8g(65％)白色固体。TLC(硅胶，10％丙酮/二氯甲烷)∶R_f＝0.3。MS(电喷雾)：C₁₈H₂₀ClN₃O₂的精确质谱计算值：345.12；m/z实测值：346.1[M⁺+H]，368.0[M⁺+Na]。

C.三氟乙酸4-(3，4-二氯苯氧基)-哌啶_

将0.69g(20.0mmol)三苯膦(聚合物负载的，3mmol P/g)的二氯甲烷(4.0mL)中的悬浮液搅拌15分钟，以溶胀该树脂。向该悬浮液中加入0.20g(1.00mmol)的1-叔丁氧基羰基-4-哌啶醇、0.16g(1.00mmol)的3，4-二氯苯酚和0.35g(1.50mmol)的偶氮二羧酸二叔丁酯。将该反应物搅拌4小时并过滤，用5％MeOH/二氯甲烷(2×20mL)和乙醚(20mL)洗涤该树脂。合并有机层，除去溶剂，所得粗品油用二氯甲烷(2.0mL)和TFA(2.0mL)稀释，将该混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，得到粗品TFA盐，它无须进一步纯化而使用。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.1。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₁₁H₁₃Cl₂NO，[M+H]⁺，246.04，实测值：246.1。

D.1-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮

向搅拌的25.0mg(0.066mmol)的1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮和25.0mg(0.10mmol)三氟乙酸4-(3，4-二氯苯氧基)-哌啶_的EtOH(0.5mL)溶液中加入0.019mL(0.014mmol)三乙胺。将该混合物在密封容器中加热至80℃16小时。冷却该反应物，减压除去溶剂。快速层析(0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到28mg(74％)淡黄色泡沫物。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.5。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₂₉H₃₃Cl₃N₄O₃，[M+H]⁺，591.16，实测值：591.2。¹H MR(400MHz，CDCl₃，酰胺旋转异构体的混合物)：7.51(d，J＝6.9Hz，1H)，7.41-7.29(m，3H)，6.99(d，J＝2.9Hz，1H)，6.74(dd，J＝9.0，3.1Hz，1H)，4.82和4.73(AB四重峰的A和B，J_ab＝15.7Hz，1H)，4.60(s，1H)，4.46-3.93(m，4H)，3.92-3.83(m，1H)，3.82-3.68(m，1H)，3.08-2.51(m，6H)，2.43(s，1.5H)，2.41(s，1.5H)，2.21(s，1.5H)，2.15(s，1.5H)2.00-1.83(m，3H)，1.75-1.39(m，4H)。

1-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮

A.1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-吲哚

于室温、氮气下，将二氢吲哚(11.0g，92mmol)和N-BOC-4-哌啶酮(18.4g，92mmol)在300mL二氯甲烷中搅拌。然后加入乙酸(5.5mL，96mmol)。1.5小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(27.4g，129mmol)，将该混合物搅拌4天。通过缓慢加入饱和碳酸氢钠猝灭该混合物。分离有机物，干燥(硫酸镁)并减压蒸发溶剂，得到28g(100％)澄清深绿色液体。使粗品物质溶于1∶1 TFA/二氯甲烷(100mL)中，于室温下搅拌。45分钟后，减压蒸发溶剂，使该油状物溶于EtOAc中，在冰上冷却形成米色沉淀物。过滤该固体，用乙醚洗涤，风干得到22.5g(57％)白色固体，为TFA盐。MS(电喷雾)：C₁₃H₁₈N₂的精确质谱计算值：202.15；m/z实测值：203.2。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.74(brs，1H)，8.46(br s，1H)，7.07(m，2H)，6.63(m，2H)，3.81(br s，1H)，3.46(m，2H)，3.37(m，2H)，3.12(m，2H)，2.95(m，2H)，1.86(m，4H)。

B.1-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮

将1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-吲哚(TFA盐)(506mg，1.18mmol)和1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(261mg，0.75mmol)在20mL EtOH中搅拌，加热至80℃。20小时后，冷却该混合物，蒸发，使溶于EtOAc中用饱和碳酸氢钠洗涤。干燥(硫酸镁)有机物并蒸发，得到澄清金色油状物。快速层析(硅胶，100％丙酮)得到260mg(63％)白色固体。TLC(硅胶，100％丙酮)∶R_f＝0.10。MS(电喷雾)：C₃₁H₂₈ClN₅O₂的精确质谱计算值：547.27；m/z实测值：548.3。¹H NMR 400MHz，CDCl₃)：7.64(m，1H)，7.43(m，2H)，7.16(m，2H)，6.72(s，1H)，6.50(m，1H)，4.88(m，1H)，4.73(s，1H)，4.28(m，2H)，4.13(m，2H)，3.92(m，2H)，3.47(m，3H)，30.9(m，6H)，2.55(m，6H)，2.27(m，3H)，1.84(m，4H)。

(S)-1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

A.(R)-1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-(2，3-二羟基-丙基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

将KHMDS(0.5 M，8.4mL，4.1mmol)溶液加入到1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(1.01g，3.49mmol)的DMF(8.5mL)溶液中。将该混合物搅拌1小时，然后加入(2R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基缩水甘油(1.97g，10.5mmol)。将该混合物搅拌17小时，然后分配于EtOAc(500mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间。EtOAc层用水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤。合并的洗液用EtOAc(2×100mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩。使残留物溶于MeOH(50mL)，用CSA(171mg)处理。将得到的混合物搅拌24小时，然后浓缩至干。残留物用EtOAc(300mL)稀释，用碳酸氢钠(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。快速层析(硅胶，5-10％MeOH/二氯甲烷)得到652mg(50％)的非-外消旋体的二醇。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.2。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₁₈H₂₃ ³⁵ClN₃O₃([M+H]⁺，364.14，实测值：364.1。

B.(R)-1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

将(R)-1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-(2，3-二羟基-丙基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(452mg，1.24mmol)和对甲苯磺酸吡啶_(85mg)在MeC(OMe)₃(50mL)混合并经短暂超声振动处理。将该混合物搅拌17小时，浓缩并使残留物溶于二氯甲烷(8mL)中。将该溶液冷却至0℃，用AcBr(0.15mL，2.0mmol)处理。5小时后，使该混合物分配于EtOAc(300mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)。用水(75mL)和盐水(75mL)洗涤EtOAc层，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物与碳酸钾(243mg，1.84mmol)在MeOH(50mL)中混合并搅拌3小时，然后如上所述处理。经柱层析纯化(硅胶，10-40％丙酮/二氯甲烷)，得到159mg(37％)标题化合物。手性HPLC(Daicel OD，0.5％Et₂NH/MeOH)分析表明＞95％的光学纯度。HPLC(反相条件)，t_R＝4.97分钟。MS(电喷雾)：C₁₈H₂₀ClN₃O₂[M⁺+Na]的精确质谱计算值：368.11；m/z实测值：368.05。¹H NMR(CDCl₃，400MHz，酰胺旋转异构体的混合物)：7.54(br d，J＝6.3Hz，2H)，7.41-7.35(m，3H)，7.29(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，4.81和4.74(AB四重峰的A和B，J_ab＝15.7Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.48(dd，J＝15.2，2.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝15.4，2.8Hz，1H)，4.13(t，J＝4.7Hz，1H)，4.09(dd，J＝4.6Hz，1H)，3.93(m，2H)，3.74(t，J＝5.8Hz，1H)，3.73(t，J＝5.8Hz，1H)，3.34(m，2H)，2.85-2.75(m，6H)，2.53(dd，J＝4.6，2.5 Hz，1H)，2.48(dd，J＝4.6，2.6 Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，2.20(s，3H)，2.15(s，3H)。

C.4(5-氯代-2-硝基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯

于室温下，向2.03 g(11.6mmol)的4-氯代-2-氟代-硝基苯的DMF(12.0mL)溶液中加入2.00g(11.6mmol)的4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯。在30分钟内形成黄色沉淀，反应物用DMF(12.0mL)和二氯甲烷(5.0mL)进一步稀释，于300 RPM下振摇过夜。减压除去溶剂，真空干燥产生的固体。粗产物经快速层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到2.83 g(81％)标题化合物。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.4。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₁₄H₁₈ClN₃O₄[M⁺+Na]350.09，实测值：350.0。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)：8.13(明显的d，J＝9.1Hz，2H)，6.84(d，J＝2.0 Hz，1H)，6.62(dd，J＝9.4，2.3 Hz，1H)，4.1 5(q，J＝14.9，7.3 Hz，2H)，4.08(br d，J＝12.4Hz，2H)，3.70-3.58(m，1H)，3.17-3.05(m，2H)，2.07(br dd，J＝13.1，3.1Hz，2H)，1.63-1.50(m，2H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)。

D.4-(6-氯代-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸乙酯

向搅拌的0.50g(1.52mmol)的4-(5-氯代-2-硝基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯的EtOH(15.0mL)溶液中加入浓盐酸(3.0mL)，接着加入0.99g(15.2mmol)锌粉。1小时后，加入另外的浓盐酸(1.5mL)，接着加入0.99g(15.2mmol)锌粉，将该反应物搅拌1.5小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，用5％MeOH/二氯甲烷洗涤。该混合物用饱和碳酸氢钠稀释，形成沉淀。分离各层，提取水相(3×5％MeOH/二氯甲烷)。经硫酸钠干燥合并的有机层，减压除去溶剂，得到棕色油。所得粗品油用二氯甲烷(15.0mL)稀释，加入0.64mL(4.56mmol)三乙胺，接着加入0.45g(1.52mmol)三光气。将该反应物搅拌过夜，然后用1 N NaOH(20mL)稀释，再搅拌1小时。分离各层，水相用二氯甲烷(3×20mL)提取。经硫酸钠干燥合并的有机提取物，减压除去溶剂。快速层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到0.33g(67％，共2步)标题化合物。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.5。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₁₅H₁₈ClN₃O₃[M⁺+Na]346.10，实测值：346.0。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：9.41(s，1H)，7.11(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝1.8Hz，1H)，7.02(s，1H)，4.48-4.33(m，3H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，2.92(t，J＝12.5Hz，2H)，2.30(dq，J＝12.9，4.6 Hz，2H)，2.10(d，J＝12.6Hz，2H)，1.3 1(t，J＝7.1Hz，3H)。

E.6-氯代-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

将0.20g(0.62mmol)的4-(6-氯代-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑并-1-基)-哌啶-1-羧酸乙酯在10％NaOH(0.62mL)中的悬浮液加热至105℃6小时，然后冷却。将该溶液调节至pH 1(浓盐酸)，然后调节回pH 10(NaOH)。然后，将该混合物用5％MeOH/二氯甲烷(约30mL)稀释，直至两层变得澄清。分离各层，水相用5％MeOH/二氯甲烷(2×30mL)提取。经硫酸钠干燥合并的有机层，减压除去溶剂，得到0.12g(76％)浅棕色固体。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.1。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₁₂H₁₄ClN₃O[M⁺+H]252.08，实测值：252.1。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.27(d，J＝1.6Hz，2H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，7.01(s，1H)，4.38(m，1H)，3.30(br d，J＝11.9Hz，2H)，2.82(dt，J＝12.3，2.0Hz，2H)，2.35(dq，J＝12.3，3.5 Hz，2H)，1.85(br dd，J＝12.1，2.1Hz，2H)。

F.(S)-1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

将(R)-1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(31mg，0.10mmol)和6-氯代-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(36mg，0.17mmol)在EtOH(0.3mL)中混合并加热至70℃。18小时后，使该混合物冷却，用二氯甲烷稀释，经制备性TLC纯化(硅胶，8％MeOH/二氯甲烷)，得到7mg(12％)标题化合物。HPLC(反相条件)，t_R＝3.49分钟。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₃₀H₃₅ ³⁵CI₂N₆O₃[M⁺+H]597.22，实测值：597.20。¹H NMR(CDCl₃，400MHz，酰胺旋转异构体的混合物)：9.16(br d，J＝10.1Hz，1 H)，7.55(br m，1H)，7.40-7.28(m，2H)，7.18(br s，1H)，7.03和6.98(A和B的ABX(具有细的分裂峰)，J_ab＝8.4Hz，2H)，4.85和4.74(A和B的ABX(具有细的分裂峰)，J_ab＝15.7 Hz，1H)，4.62(s，1H)，4.29-4.18(m，4H)，4.09-4.00(m，2H)，3.91-3.71(m，2H)，3.16-2.78(m，4H)，2.55-2.50(m，4H)，2.43(s，1.5H)，2.41(s，1.5H)，2.23(m，1H)，2.21(s，1.5H)，2.16(s，1.5H)，1.84(brs，2H)。

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

于25℃，将1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(130mg，0.22mmol)的DMF(1mL)溶液用碳酸铯(146mg，0.45mmol)和4-(2-氯代乙基)吗啉盐酸盐(329mg，2.2mmol)处理并搅拌24小时，然后将其用EtOAc(10mL)和水(5mL)稀释。分离有机层，用水(2×5 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。柱层析(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)，得到124mg(81％)白色粉末。TLC(10％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.31。MS(电喷雾)：m/z 696.3([M+H]⁺，C₃₆H₄₄F₃N₇O₄的计算值：695.3)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz，两种旋转异构体的混合物)：7.82和7.65(AB型，J_ab＝8.2Hz，2H)，7.74和7.68(AB型，J_ab＝8.4Hz，2H)，7.23-7.05(m，4H)，4.92和4.80(AB型，J_ab＝15.6Hz，1.2H)，4.69(s，0.8H)，4.38-4.00(m，5H)，4.02(t，J＝7.0Hz，2H)，3.92-3.70(m，2H)，3.70(t，J＝4.5Hz，4H)，3.15-2.80(m，4H)，2.70(t，J＝7.1Hz，2H)，2.60-2.20(m，9H)，2.24(s，1.6H)，2.18(s，1.4H)，1.85-1.75(m，2H)。

1-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。

A.3-(4-溴代-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯向搅拌的500.0g(2.51mol)的1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮和87.1g(2.76mol)吗啉的甲苯(1.25 L)溶液中加入催化量(约0.25g)的p-TsOH。用迪安.斯达克榻分水器将该混合物加热至回流36小时。减压除去溶剂，得到棕色油，该油静置后可固化。分开粗产物，用二氯甲烷(1.25 L)和175.0mL(1.25mol)三乙胺稀释335.0g(1.25mol)烯胺。将该混合物冷却至0℃，用1小时通过滴液漏斗缓慢加入275.0g(1.25mol)的4-溴代苯甲酰氯的二氯甲烷(150mL)溶液。使该混合物温热至室温并搅拌过夜。然后将该反应物用1 N盐酸(450mL)稀释并剧烈搅拌3小时。含水层用二氯甲烷(3×500mL)提取，合并的提取物经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。所得粗品油用EtOH(850mL)稀释，冷却至0℃。向该搅拌的溶液中缓慢加入120.0g(3.75mol)肼，使该混合物温热至室温并搅拌过夜。在此期间形成白色沉淀。将该反应物的体积减少至约350mL，将EtOAc(1.50 L)加入该混合物中。将该悬浮液剧烈搅拌2小时，然后过滤，用EtOAc(2×500mL)洗涤，真空下干燥得到309.0g(62％，共3步)白色固体。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.3。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₁₇H₂₀BrN₃O₂[M⁺+H]378.07，实测值：378.0。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)：7.65-7.26(m，4H)，4.64(br s，2H)，3.84-3.68(br m，2H)，2.87-2.74(br m，2H)，1.48(br s，9H)。

B.三氟乙酸3-(4-溴代苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶_向搅拌的10.0g(26.4 mmol)的3-(4-溴代-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的二氯甲烷(26.0mL)溶液中加入26.0mL的TFA。将得到的混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，真空干燥该固体，使干燥的固体悬浮于乙醚中并剧烈搅拌2小时，然后过滤，真空干燥，得到10.1g白色固体。它无须进一步纯化而使用。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.05。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₁₂H₁₂BrN₃[M⁺+H]278.02，实测值：278.0。

C.3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶向搅拌的3.11g(11.1mmol)三氟乙酸3-(4-溴代苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶_和4.71mL(33.5mmol)三乙胺的DMF(55mL)溶液中缓慢加入1.21mL(15.6mmol)甲磺酰氯。2.5小时后，减压除去溶剂，残留物用二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠(100mL)稀释。分离各层，水相用二氯甲烷(2×30mL)。经硫酸钠干燥合并的有机层，减压除去溶剂。经柱层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到2.01g(50％)标题化合物。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.3。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₁₃H₁₄BrN₃O₂S[M⁺+H]356.00，实测值：356.0。

D.3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶

向搅拌的2.50g(7.00mmol)的3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶和5.52mL(70.0mmol)表氯醇溶液中加入2.50g(7.72mmol)固体碳酸铯。将该反应物搅拌48小时，减压除去溶剂。然后，用水(150mL)和EtOAc(150mL)稀释残留物。分离各层，有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。快速层析纯化(硅胶，0-20％丙酮/二氯甲烷)，得到1.52g(53％)白色固体。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.5。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₁₆H₁₈BrN₃O₃S[M⁺+H]412.03，实测值：412.0。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.54和7.47(AA’BB’的A和B，J＝8.6Hz，4H)，4.56-4.45(m，3H)，4.10(dd，J＝15.1，5.4Hz，1H)，3.73-3.58(m，2H)，3.38-3.32(m，1H)，2.96-2.87(m，2H)，2.86(s，3H)，2.83(dd，J＝4.4，4.2Hz，1H)，2.48(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)。

E.1-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮将25.0mg(0.061mmol)的3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶和19.0mg(0.073mmol)的6-氯代-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮的EtOH(0.5mL)的搅拌溶液在密封容器中加热至80℃16小时。冷却该反应物，减压除去溶剂。粗产物经柱层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到0.025g(63％)标题化合物。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.4。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₂₈H₃₂BrClN₆O₄S[M⁺+H]663.11，实测值：663.0。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：10.2(s，1H)，7.52和7.46(AA’BB’的A和B，J＝8.6Hz，4H)，7.15(br d，J＝1.5Hz，1H)，7.04-6.95(m，2H)，4.52和4.49(AB四重峰的A和B，J_ab＝14.5Hz，2H)，4.33-4.14(m，3H)，4.07-3.97(m，1H)，3.74-3.58(m，2H)，3.17-2.89(m，4H)，2.86(s，3H)，2.57-2.30(m，5H)，2.20(t，J＝11.1Hz，1H)，1.87-1.73(m，2H)。

[3-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙腈。

A.3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6.7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯

向搅拌的500g(2.51mol)的1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮和87.1g(2.76mol)吗啉的甲苯(1.25L)溶液中加入催化量(约0.25g)的p-TsOH。用迪安.斯达克榻分水器将该混合物加热至回流36小时。减压除去一半溶剂，使生成的溶液冷却并过滤。然后浓缩滤液，得到630g(94％)橙红色油状物。分开所述烯胺，用二氯甲烷(1.0 L)稀释320g(1.19mol)，加入165.0mL(1.19mol)三乙胺。将该混合物冷却至0℃，用1小时通过滴液漏斗缓慢加入225g(1.08mol)的4-三氟甲基苯甲酰氯的二氯甲烷(0.5 L)溶液。使该混合物温热至室温并搅拌过夜。然后将该反应物用1 N盐酸(450mL)稀释并剧烈搅拌3小时。含水层用二氯甲烷(3×500mL)提取，合并的提取物经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。所得粗品油用EtOH(1 L)稀释并冷却至0℃。向该搅拌的溶液中缓慢加入115g(3.57mol)肼，使该混合物温热至室温并搅拌过夜。在此期间形成白色沉淀。将该反应物的体积减少至约500mL并冷却。收集沉淀物，得到285g(72％得自烯胺)白色固体，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.63-7.55(m，4H)，4.58(br s，2H)，3.69-3.62(br m，2H)，2.74-2.68(br m，2H)，1.47(s，9H)。

B.1-(2-甲氧基羰基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯

将3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.85g，5.04mmol)和丙烯酸甲酯(0.50mL，5.6mmol)在甲苯(30mL)中混合并加热至75℃。得到的混合物用t-BuONa(100mg)处理，继续加热48小时。使该混合物冷却，将其分配于EtOAc(300mL)和碳酸氢钠(75mL)之间。水相用EtOAc(3×75mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩。柱层析(硅胶，30-60％EtOAc/己烷)，得到343mg(15％)标题化合物。TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)∶R_f＝0.4。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₂₂H₂₇F₃N₃O₄[M⁺+H]454.20，实测值：454.1。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：7.75(br d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(br s，2H)，4.63(br s，2H)，4.30(t，J＝6.6Hz，2H)，3.75(br s，2H)，3.68(s，3H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.79(br t，J＝5.6Hz，2H)，1.48(s，9H)。

C.1-(3-羟基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯

将LiBH₄(26mg，1.2mmol)的THF(0.5mL)溶液加入到0℃的1-(2-甲氧基羰基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(317mg，0.70mmol)的THF(4.0mL)。将该混合物搅拌5分钟，然后加入另外的硼氢化锂(15mg)，继续搅拌17小时。将该混合物分配于EtOAc(80mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)之间。水层用EtOAc(2×20mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩。柱层析(硅胶，0-8％MeOH/二氯甲烷)，得到268mg(95％)标题化合物。HPLC(反相条件)，t_R＝6.82分钟。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₂₁H₂₆F₃N₃O₃[M⁺+Na]448.18，实测值：448.10。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：7.73(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.65(br s，2H)，4.64(br s，2H)，4.21(t，J＝6.4Hz，2H)，3.76(br s，2H)，3.66(t，J＝5.7Hz，2H)，2.73(br t，J＝5.4Hz，2H)，2.04(q，J＝6.1，2H)，1.48(s，9H)。

D.4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯将1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(7.24g，34.1mmol)和二碳酸二叔丁酯(9.12g，41.0mmol)在DMF(80mL)中混合，在氮气下，将该混合物加热至40℃17小时。使该混合物冷却。用EtOAc(800mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)、水(3×150mL)和盐水(150mL)洗涤。合并的水层用EtOAc(2×150mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩，得到12.4g标题化合物。TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)∶R_f＝0.3。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₁₇H₂₃N₃O₃[M⁺+Na]340.16，实测值：340.1。¹H MR(CDCl₃，400MHz)：10.59(s，1H)，7.15-7.11(m，2H)，7.08-7.02(m，2H)，4.49(tt，J＝8.4，4.0Hz，1H)，4.32(br s，2H)，2.89(br t，J＝11.6，2H)，2.34(dq，J＝12.6，4.4Hz，2H)，1.83(br d，J＝10.5Hz，2H)1.36(s，9H)。

E.(2-氧代-3-哌啶-4-基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-乙腈

将4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.91g，9.16mmol)的THF(10mL)溶液滴加到KHMDS(2.19g，11.0mmol)的THF(20mL)溶液中。将该混合物搅拌10分钟，然后加入溴代乙腈(3.2mL，46mmol)。将得到的混合物搅拌4小时，然后分配于EtOAc(750mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间。EtOAc层用水(3×200mL)和盐水(200mL)洗涤。合并的洗液用EtOAc(2×150mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩。柱层析(硅胶，20-60％EtOAc/己烷)，得到2.20g(67％)的4-(3-氰基甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。将纯化的产物溶于二氯甲烷(40mL)中，用TFA(25mL)稀释。将得到的混合物搅拌1小时，然后用二氯甲烷(250mL)稀释，用1 N NaOH(100mL)洗涤。含水层用二氯甲烷(2×100mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩至1.59g(95％)的标题化合物，该物质适于不经纯化而使用。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.1。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₁₄H₁₇N₄O[M⁺+H]257.14，实测值：257.1。¹H NMR(CDCl₃，400Hz)：733-7.29(m，1H)，7.17-7.02(m，3H)，4.75(s，2H)，4.41(tt，J＝12.2，4.4Hz，1H)，3.28(br d，J＝9.8Hz，2H)，3.11(br s，1H)，2.80(t，J＝10.0Hz，2H)，2.37(dq，J＝12.5，4.2Hz，2H)，1.83(br d，J＝11.8Hz，2H)。

F.[3-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙腈。

将1-(3-羟基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(268mg，0.63mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和TFA(10mL)中。将该混合物搅拌1小时，然后浓缩至干。使残留物溶于二氯甲烷(4.0mL)，冷却至0C，用i-Pr₂NEt(0.36mL，2.1mmol)处理，接着用甲磺酰氯(0.16mL，2.1mmol)处理。将该反应混合物搅拌4小时，然后用EtOAc(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25mL)洗涤。洗液用EtOAc(2×25mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩。将一部分粗品甲磺酸酯(mesylate)(197mg，约0.41mmol)与(2-氧代-3-哌啶-4-基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-乙腈(321mg，1.25mmol)在二氯甲烷(2.0mL)和DMF(0.5mL)中混合。得到的混合物用i-Pr₂NEt(0.22mL，1.3mmol)处理并搅拌60小时。将该反应化合物分配于EtOAc(150mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)之间。EtOAc层用水(2×75mL)和盐水(75mL)洗涤。合并的洗液用EtOAc(3×50mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经制备性TLC纯化(硅胶，1％MeOH/二氯甲烷，然后25％丙酮/二氯甲烷)，得到37mg(14％)标题化合物。HPLC(反相条件)，t_R＝2.94分钟。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₃₁H₃₅F₃N₇O₃S[M⁺+H]642.25，实测值：642.25。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：7.73和7.76(AA’BB’的A和B J_ab＝8.2Hz，4H)，7.26-7.05(m，4H)，4.81(s，2H)，4.56(s，2H)，4.26(m，1H)，4.15(t，J＝6.8Hz，2H)，3.70(t，J＝5.8Hz，2H)，3.03(br d，J＝11.1Hz，2H)，2.95(t，J＝5.7Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.43(m，4H)，2.12(m，4H)，1.82(br d，J＝9.9Hz，2H)。

5-氯代-3-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

A.1-甲磺酰基-哌啶-4-酮

将碳酸钾(324g，2340mmol)溶液加入到4-哌啶酮一水合物盐酸盐(90g，586mmol)的氯仿(300mL)和水(300mL)中。将该浆状物冷却至0℃，再经1小时滴加甲磺酰氯(136mL，1760mmol)进行处理。将该反应化合物振摇72小时，使分配于二氯甲烷(500mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)中。含水层用二氯甲烷(3×200mL)提取。有机层用1％硫酸氢钾(250mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩，得到90.5g(87％)白色固体。HPLC(反相条件)，t_R＝2.19分钟。MS(电喷雾)：C₆H₁₁NO₃S的精确质谱计算值：177.1；m/z实测值：178.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：3.60(t，J＝6.5Hz，4H)，2.89(s，3H)，2.59(t，J＝6.3Hz，4H)。

B.5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶

将对-甲苯磺酸(1.34g，7.0mmol)和吗啉(25.83mL，296mmol)加入到1-甲磺酰基-哌啶-4-酮(50.0g，282mmol)的苯(282mL)溶液中。将反应混合物在装配有冷凝器和迪安.斯达克榻分水器的烧瓶中回流加热15小时。冷却反应混合物，真空浓缩得到烯胺，它无须进一步纯化而使用。使烯胺溶于二氯甲烷(200mL)中并冷却至0℃。向该溶液中加入三乙胺(47.2mL，339mmol)，接着滴加溶于二氯甲烷(82mL)中的4-三氟甲基苯甲酰氯(42.3mL，285mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌20小时。反应混合物用1 N盐酸(250mL)洗涤，分离二氯甲烷层，干燥(硫酸钠)并浓缩。使得到的油溶于乙醇(300mL)中，于0℃用肼(44.3mL，1.41mol)处理。使反应混合物温热至室温并搅拌24小时。浓缩该混合物，用乙醇洗液过滤得到的固体，真空干燥得到70g(72％)的5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶，为白色固体。HPLC(反相条件)，t_R＝6.33分钟。MS(电喷雾)：C₁₄H₁₄F₃N₃O₂S的精确质谱计算值：345.0；m/z实测值：346.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.72(s，4H)，4.58(s，2H)，3.69(t，J＝5.7Hz，2H)，2.99(t，J＝5.7Hz，2H)，2.92(s，3H)。

C.3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-1-醇

将碳酸铯(33.74g，103.5mmol)溶液中加入到5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(29.8g，86.3mmol)的无水DMF(70mL)溶液中并搅拌25分钟。加入3-溴代-1-丙醇(8.6mL，13.2g，94.9mmol)，于室温及氮气下搅拌18小时。将水(500mL)加入到反应物中并搅拌5分钟。滤出沉淀的物质，用水(4×100mL)洗涤，在冻干系统中干燥。使粗品物质(31.0g)溶于无水DMF(65mL)中，加入碳酸铯(33.74g，103.5mmol)并搅拌10分钟。加入3-溴代-1-丙醇(8.6mL，13.2g，94.9mmol)和MeOH(6.0mL，4.75g，148mmol)，于室温及氮气下继续搅拌15小时。将水(500mL)溶液加入到反应物中并搅拌10分钟。过滤沉淀的物质，用水(3×100mL)洗涤。使滤饼溶于二氯甲烷(200mL)中，用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。该固体用乙醚(200mL)研磨，过滤，然后用乙醚洗涤，干燥得到16.0g所需化合物。母液经层析(硅胶，0-10％丙酮/EtOAc)，得到另外3.0g标题化合物。合并的收率为54.6％。MS(电喷雾)：C₁₇H₂₀F₃N₃O₃S的精确质谱计算值：403.12；m/z实测值：404.0[M+H]⁺，426.0[M+Na]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，4.55(s，2H)，4.23(t，J＝6.5Hz，2H)，3.70-3.63(m，4H)，2.90(s，3H)，2.90(t，J＝5.1Hz，2H)，2.62(t，J＝5.9Hz，1H)，2.06(q，J＝6.1Hz，2H)。

D.5-氯代-1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

向搅拌的0.97g(2.99mmol)的4-(6-氯代-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸乙酯在THF(30mL)中的悬浮液中加入0.5 MKHMDS的甲苯溶液。将该混合物搅拌1小时，一次性加入0.25mL(3.89mmol)的Mel溶液。1.5小时后，用1 N盐酸(75mL)和EtOAc(75mL)稀释反应混合物。分离各层，有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。快速层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到0.92g(91％)白色固体。将0.92g(2.72mmol)的氨基甲酸乙酯I在1∶1 EtOH(7.0mL)和10％NaOH(7.0mL)中的悬浮液加热至110℃36小时，然后冷却。该混合物用EtOAc(30mL)和水洗涤。分离各层，用EtOAc(2×30mL)提取水相。经硫酸钠干燥合并的有机层，减压除去溶剂，得到0.56g(78％)淡黄色固体。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.1。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₁₃H₁₆ClN₃O[M⁺+H]266.10，实测值：266.0。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.28(d，J＝1.8Hz，2H)，7.05(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H)，4.41(tt，J＝12.5，4.3Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.30(br d，J＝11.9Hz，2H)，2.82(dt，J＝12.4，2.0Hz，2H)，2.30(dq，J＝12.3，4.3Hz，2H)，1.81(br dd，J＝12.1，2.3Hz，2H)。

E.5-氯代-3-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

于-78℃、氮气下，向搅拌的0.33mL(3.72mmol)草酰氯的二氯甲烷(10mL)溶液中加入0.36mL(4.96mmol)的DMSO，将该反应物搅拌15分钟。用10分钟向该溶液中加入1.0g(2.48mmol)的3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-1-醇的10mL溶液，继续搅拌25分钟。向溶液中加入1.40mL(9.92mmol)三乙胺，于-78℃搅拌该反应物10分钟，然后温热至室温并搅拌1小时。该混合物用EtOAc(75mL)和饱和碳酸氢钠(75mL)稀释，分离有机层。经硫酸钠干燥合并的有机层，减压除去溶剂。真空干燥得到的固体并悬浮于乙醚(20mL)中，剧烈搅拌1小时。过滤该固体，用乙醚(2×10mL)洗涤，得到粗品醛，该物质无须进一步纯化而进行下一步骤。将该粗品醛、5-氯代-1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.60g，2.3mmol)和0.20mL(3.72mmol)的AcOH溶于二氯甲烷(15mL)中，接着加入0.69g(3.25mmol)的NaBH(OAc)₃，将该反应物搅拌过夜。该混合物用二氯甲烷(75mL)和饱和碳酸氢钠(75mL)分离有机层。经硫酸钠干燥合并的有机层，减压除去溶剂。快速层析纯化(硅胶，0-4％MeOH/二氯甲烷)，得到1.28g(79％，共2步)白色固体。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.5。MS(电喷雾)：m/z计算值：C₃₀H₃₄ClF₃N₆O₃S[M⁺+H]651.21，实测值：651.2。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：7.71和7.63(AA’BB”的A和B，Jab＝8.17Hz，4H)，7.16(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.3，1.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.23(tt，J＝12.4，4.3Hz，1H)，4.13(t，J＝6.7Hz，2H)，3.69(t，J＝5.7Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.0(d，J＝11.6Hz，2H)，2.95(t，J＝5.7Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.45-2.32(m，4H)，2.16-2.04(m，4H)，1.76(dd，J＝11.9，2.0Hz，2H)。¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：171.0，153.7，144.7，137.1，136.8，129.3，129.0，128.7，126.4，125.5(q，J＝3.8Hz)，122.7，120.7，109.8，109.2，108.0，60.3，54.7，53.0，51.3，46.8，43.1，42.4，36.8，29.0，27.2，27.0，22.3，21.0，14.1。

1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

A.2-硝基苯基乙酸甲酯

将2-硝基苯基乙酸(60g，0.3mol)在250 mL甲醇中搅拌。加入硫酸(0.5mL)，将该混合物加热至回流。20小时后，冷却该混合物并减压蒸发，得到澄清的黄色油状物。使该油溶于EtOAc中，用饱和碳酸氢钠洗涤。干燥(硫酸镁)有机物并蒸发，得到63g(98％)的酯，为澄清橙色液体。TLC(硅胶，25％EtOAc/己烷)∶R_f＝0.36。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.24(m，1H)，7.16(m，1H)，7.60(m，1H)，7.47(m，1H)，4.15(s，2H)，3.83(s，3H)。

B.2-氨基苯基乙酸甲酯

将在含有221mg的10％Pd/C的125mL甲醇中的2-硝基苯基乙酸甲酯(10.1g，51.2mmol)置于40 psi的Parr氢化器中。5小时后，通过硅藻土过滤该混合物，减压蒸发，得到澄清的红色油。减压蒸发溶剂，得到8.5g(100％)的2-氨基苯基乙酸甲酯，为澄清红色油。TLC(硅胶，EtOAc/己烷)∶R_f＝0.24.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.21(m，2H)，6.86(m，2H)，3.81(s，3H)，3.70(s，2H)。

C.4-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。

在氮气氛下，将2-氨基苯基乙酸甲酯(3.0g，18.2mmol)和1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(4.5g，22.6mmol)在50mL二氯甲烷中搅拌。加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.4g，25.5mmol)，接着加入1mL乙酸。20小时后，于室温下通过缓慢加入饱和碳酸氢钠猝灭该混合物。搅拌30分钟后，分离有机物，干燥(硫酸镁)和蒸发，得到7.5g紫色油状物。经柱层析纯化(硅胶，10-50％EtOAc/己烷)得到3.9g(62％)标题化合物。TLC(硅胶，25％EtOAc/己烷)∶R_f＝0.15。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.25(m，2H)，7.01(m，2H)，4.40(m，1H)，3.53(s，2H)，2.83(m，2H)，2.32(m，2H)，1.70(m，2H)，1.51(s，9H)。

D.1-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮

将4-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.9g，12.3mmol)在30mL的1∶1 TFA/二氯甲烷中搅拌。45分钟后，减压蒸发溶剂，得到澄清紫色油，使该油溶于乙醚中，在冰上冷却，得到沉淀物。过滤该固体，用乙醚洗涤，风干得到4.0g(100％)标题化合物，为TFA盐。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.6(br s，1H)，7.27(m，3H)，7.03(m，1H)，4.45(m，1H)，3.56(s，2H)，3.42(m，2H)，3.09(m，2H)，2.53(m，2H)，1.78(m，2H)。

E.1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

在氮气下，将3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-1-醇(304mg，0.754mmol)在5mL二氯甲烷中搅拌。一次性加入Dess-Martin试剂(394mg，0.929mmol)，搅拌反应混合物。1.5小时后，将该混合物加入到硫代硫酸盐(thiosulphate)(10equiv)的20mL水和5mL饱和碳酸氢钠的搅拌溶液中。2小时后，分离有机层，干燥(硫酸镁)和蒸发，得到醛，为淡黄色固体。将以上的醛(303mg，0.754mmol)和1-吡啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮在含有三乙胺(0.15mL，1.1mmol)的15mL二氯甲烷中搅拌。用10分钟通过导管滴加入Na(AcO)₃BH的5mL二氯甲烷溶液，将该混合物搅拌过夜。饱和碳酸氢钠猝灭该混合物，分离有机层。干燥(硫酸镁)有机物并蒸发至澄清紫色油。经柱层析纯化(硅胶，50-100％丙酮/二氯甲烷)得到240mg(53％)淡粉红色固体。TLC(硅胶，50％丙酮/二氯甲烷)∶R_f＝0.17。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：7.82(m，4H)，7.24(m，2H)，7.11(m，1H)，6.98(m，1H)，4.49(s，2H)，4.12(m，3H)，3.54(s，2H)，3.32(s，4H)，2.95(m，7H)，2.32(m，4H)，1.99(m，4H)，1.55(m，2H)。

1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-(3-{4-[3-(4-氯代-苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-丙基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

将1-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-环氧乙烷基甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮(0.069g.0.20mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入4-[3-(4-氯代苯基)-1，2，4-_二唑-5-基]哌啶(0.105g，0.4mmol)。接着加入Yb(OTf)₃(0.031g，0.22mmol)。将该混合物于室温下搅拌16小时。制备性TLC(硅胶，7.5％MeOH/二氯甲烷)得到84mg(69％)标题化合物。MS(电喷雾)∶C₃₁H₃₄Cl₂N₆O₃的精确质谱计算值：608.21；m/z实测值：609.2[M⁺+H]。¹H NMR(400MHz，CDCl₃，旋转异构体的1∶1混合物)：8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56-7.53(m，1H)，7.48-7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.41-7.30(m，2H)，4.84和4.73(AB四重峰的A和BJ＝15.6Hz，1H)，4.62(br s，1H)，4.25-4.13(m，2H)，4.10-3.98(m，2H)，3.90-3.70(m，2H)，3.04-2.71(m，5H)，2.51-2.40(m，6H)，2.30-2.15(m，6H)，2.10-1.90(m，2H)。

1-[1-{2-羟基-3-[4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

A.2-哌啶-4-基-5-三氟甲基-苯并噻唑

向搅拌的5g(29.2mmol)的1-乙酰基-哌啶-4-羧酸(carboylic acid)的甲苯(100mL)和催化量的DMF(1mL)溶液中滴加2.4mL草酰氯(33.3mmol)。于室温下搅拌反应混合物过夜。然后将20mL等份(6mmol)的酰氯溶液置于分开的烧瓶中，用1.4g(6.10mmol)的2-氨基-4-(三氟甲基)噻吩盐酸盐的三乙胺(4mL)溶液处理。然后将反应物加热至80℃30分钟，然后分配于乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)之间并分离。用EtOAc(2×30mL)进一步提取水层。然后，合并的有机层用水(25mL)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。然后在搅拌下将其在1N盐酸/MeOH溶液中加热至60℃。冷却反应混合物并浓缩至干。然后使该固体再溶于35mL MeOH中，在碳酸氢钠(1g)存在下搅拌1小时，然后过滤和汽提(stripped)，得到1.05g(60％)所需产物，它无须进一步纯化而使用。MS(电喷雾)：C₁₃H₁₃F₃N₂S的精确质谱计算值：286.08；m/z实测值：287.1[M+H]⁺。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：8.25(s，1H)，7.98(d，J＝8.41Hz，1H)，7.65(d，J＝8.41Hz，1H)，3.38(tt，J＝11.35，4.11Hz，1H)，3.28(ddd，J＝13.69，11.74，2.74Hz，1H)，3.16(ddd，J＝13.89，11.15，2.74Hz，1H)，2.85(m，1H)，2.25(br m，2H)，1.97(br m，2H)。

B.1-[1-{2-羟基-3-[4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

将63mg(0.22mmol)2-哌啶-4-基-5-三氟甲基-苯并噻唑溶于4mL EtOH中，用40mg(0.11mmol)的1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮处理。将该溶液加热至60℃过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，粗产物经柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/EtOAc)，得到57mg(80％)白色固体。MS(电喷雾)：C₃₁H₃₁F₆N₅O₂S的精确质谱计算值：651.21；m/z实测值：652.2[M+H]⁺。¹H NMR(CDCl₃，400MHz，酰胺旋转异构体的混合物)：8.24(s，1H)，7.97(d，J＝8.41Hz，1H)，7.78(d，J＝8.41Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.65(d，J＝8.41Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.41，1.37Hz，1H)，4.88和4.76(AB四重峰的A和B，J＝15.85Hz，1H)，4.66(br s，1H)，4.25-4.15(m，2H)，4.08-3.99(m，1.5H)，3.91-3.83(m，0.5H)，3.82-3.68(m，1H)，3.16(tt，J＝11.35，3.52Hz，1H)，3.12-3.06(m，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.9-2.87(m，1.4H)，2.87-2.75(m，0.6H)，2.55-2.43(m，3H)，2.27-2.17(m，3H)，2.21(s，1.5H)，2.17(s，1.5H)，2.04-1.87(m，2H)。

1-[1-{3-[4-(苯并[d]异_唑-3-基氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

A.4-(苯并[d]异_唑-3-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向搅拌的263mg的4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯(1.3mmol)的5mL的无水DMF溶液中加入在矿物油中的52mg的60％NaH(1.3mmol)。于室温下搅拌10分钟后，加入100mg(0.65mmol)的3-氯代-1，2-苯并异_唑的DMF(1mL)溶液。将该混合物于40℃搅拌过夜，然后分配于EtOAc(50mL)和水(20mL)之间，并分离。水层用EtOAc(2×30mL)进一步处理。然后，合并的有机层用水(25mL)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到粗产物。经层析纯化(硅胶，40％己烷/二氯甲烷至100％二氯甲烷的梯度洗脱液)得到176mg(85％)产物，为淡黄色固体。MS(电喷雾)：C₁₇H₂₂N₂O₄的精确质谱计算值：318.16；m/z实测值：341.1[M+Na]⁺。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：7.64(dt，J＝8.02，1.17Hz，1H)，7.53(ddd，J＝8.41，7.04，1.17Hz，1H)，7.43(dt，J＝8.41，0.78Hz，1H)，7.27(ddd，J＝8.02，7.04，0.78Hz，1H)，5.07(m，1H)，3.87-3.77(br m，2H)，3.30(m，2H)，2.17-2.10(br m，2H)，1.93-1.84(br m，2H)，1.48(s，9H)。

B.1-[1-{3-[4-(苯并[d]异_唑-3-基氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

于室温下，将176mg(0.55mmol)的4-(苯并[d]异_唑-3-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的二氯甲烷(2mL)溶液用三氟乙酸(0.5mL)处理过夜。然后除去溶剂，使粗产物溶于甲醇中，并在100mg碳酸氢钠存在下搅拌1小时，然后滤去该固体，浓缩滤液。然后使粗品哌啶溶于4mL EtOH中，用202mg(0.55mmol)的1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮处理。将该溶液加热至60℃过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，粗产物经柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/EtOAc)，得到220mg(68％)白色固体。MS(电喷雾)：C₃₀H₃₂F₃N₅O₄的精确质谱计算值：583.24；m/z实测值：584.2[M+H]⁺。¹H NMR(CDCl₃，400MHz，酰胺旋转异构体的混合物)：7.77(d，J＝8.22Hz，1H)，7.69(m，2H)，7.66-7.61(m，2H)，7.54-7.49(m，1H)，7.41(d，J＝8.41Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，4.93(br m，1H)，4.88和4.75(AB四重峰的A和B，J＝15.65Hz，1H)，4.65(br s，1H)，4.24-4.18(m，0.75H)，4.18-4.09(m，1.25H)，4.07-3.98(m，1.5H)，3.91-3.79(m，0.5H)，3.79-3.67(m，1H)，3.02-2.85(m，2.4H)，2.85-2.70(m，1.6H)，2.61-2.52(m，1H)，2.51-2.40(m，2H)，2.39-2.30(m，1H)，2.24-2.12(br m，2H)，2.20(s，1.5H)，2.16(s，1.5H)，2.02-1.86(m，2H)。

1-[1-{3-[4-(5-氯代-苯并_唑-2-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

A.5-氯代-2-哌啶-4-基-苯并_唑

向烧瓶中装入1.35mL(10mmol)的isonipicotate甲酯、1.43g(10mmol)的2-氨基-4-氯代苯酚和5g多磷酸。然后将烧瓶加热至180℃5小时。再将反应混合物倾入水中，同时继续温热，用50％KOH溶液处理直至pH为12。然后用二氯甲烷(3×50mL)提取，再用水(25mL)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。得到1.53g(57％)粗产物，它无须进一步纯化而使用。MS(电喷雾)：C₁₂H₁₃ClN₂O的精确质谱计算值：236.07；m/z实测值：237.1[M+H]⁺。

B.1-[1-{3-[4-(5-氯代-苯并_唑-2-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮

将130mg(0.55mmol)的5-氯代-2-哌啶-4-基-苯并_唑溶于4mLEtOH，用100mg(0.27mmol)的1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮处理。将该溶液加热至60℃过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，粗产物经柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/EtOAc)，得到156mg(95％)白色固体。MS(电喷雾)：C₃₀H₃₁ClF₃N₅O₃的精确质谱计算值：601.21；m/z实测值：602.2[M+H]⁺。¹H NMR(CDCl₃，400MHz，酰胺旋转异构体的混合物)：7.76(d，J＝8.41Hz，1H)，7.71和7.67(AB四重峰的A和B，J＝8.41Hz，2H)，7.65-7.61(m，2H)，7.38(d，J＝8.61Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.61，1.96，1H)，4.86和4.74(AB四重峰的A和B，J＝15.65Hz，1H)，4.64(br s，1H)，4.24-4.10(m，2.3H)，4.07-3.97(m，1.7H)，3.89-3.67(m，2H)，3.06-3.00(m，1H)，3.00-2.90(m，2H)，2.90-2.74(m，2H)，2.51-2.38(m，3H)，2.25-2.10(m，2.3H)，2.20(s，1.5H)，2.15(s，1.5H)，2.06-1.83(m，2.7H)。

1-[1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

A.4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向搅拌的300mg(1.77mmol)的2-氯代苯并噻唑的无水DMF(3.5mL)溶液中加入2.9g碳酸铯(8.8mmol)和535mg的4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯(2.66mmol)。将该混合物于室温下搅拌4小时，然后使其分配于EtOAc(70mL)和水(30mL)之间并分离。水层用EtOAc(2×50mL)进一步处理。合并的有机层用水(25mL)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。快速层析纯化(硅胶，0-15％EtOAc/己烷)，得到220mg(37％)所需产物，为白色固体。MS(电喷雾)：C₁₇H₂₃N₃O₂S的精确质谱计算值：333.15；m/z实测值：334.2[M+H]⁺。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：7.65(t，J＝7.63 2H)，7.36(ddd，J＝8.41，7.43，1.37Hz，1H)，7.22(dt，J＝7.63，1.17Hz，1H)，5，36(m，1H)，3.79-3.70(br m，2H)，3.36(m，2H)，2.12-2.04(br m，2H)，1.92-1.82(br m，2H)，1.48(s，9H)。

B.1-[1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

于室温下，将220mg(0.66mmol)的4-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在二氯甲烷(2mL)中的溶液用三氟乙酸(0.5mL)处理过夜。然后除去溶剂，使粗产物溶于MeOH中，在100mg碳酸氢钠存在下搅拌1小时。滤去该固体，浓缩滤液。再使粗品哌啶溶于4mLEtOH中，用220mg(0.60mmol)的1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮处理。将该溶液加热至60℃过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，粗产物经柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/EtOAc)，得到240mg(66％)白色固体。MS(电喷雾)：C₃₀H₃₃F₃N₆O₂S的精确质谱计算值：598.23；m/z实测值：599.3[M+H]⁺。¹H NMR(CDCl₃，400MHz，酰胺旋转异构体的混合物)：7.78(d，J＝8.22Hz，1H)，7.72和7.68(AB四重峰的A和B，J＝8.41Hz，2H)，7.64(d，J＝8.22Hz，1H)，7.56(bd，J＝8.02Hz，1H)，7.51(bd，J＝8.02Hz，1H)，7.29(bd，J＝7.63Hz，1H)，7.08(bt，J＝7.63Hz，1H)，5.29(br s，1H)，4.88和4.75(AB四重峰的A和B，J＝15.65Hz，1H)，4.65(br s，1H)，4.23-4.16(m，1H)，4.16-4.08(m，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.92-3.65(m，3H)，3.03-2.70(m，4H)，2.52-2.41(m，3H)，2.26-2.18(m，1H)，2.21(s，1.5H)，2.16(s，1.5H)，2.16-2.08(m，2H)，1.66-1.44(m，2H)。

1-[1-{3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

A.4-(3，5-二氯-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向搅拌的828mg(4.12mmol)的4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯的10mL无水DMF溶液中加入在矿物油中的165mg的60％NaH(4.12mmol)。于室温下搅拌10分钟，加入500mg(2.74mmol)的3，4，5-三氯代吡啶。将该混合物于80℃搅拌过夜，然后分配于EtOAc(50mL)和水(20mL)之间并分离。水层用EtOAc(2×30mL)进一步处理。合并的有机层用水(25mL)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。柱层析(硅胶，60-100％二氯甲烷/己烷)得到265mg(28％)所需产物。MS(电喷雾)：C₁₅H₂₀Cl₂N₂O₃的精确质谱计算值：346.09；m/z实测值：369.1[M+Na]⁺。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：8.45(s，2H)，4.66(m，1H)，3.90-3.80(br m，2H)，3.26(m，2H)，1.96-1.83(br m，4H)，1.47(s，9H)。

B.1-[1-{3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮

于室温下，将103mg(0.30mmol)的4-(3，5-二氯-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的二氯甲烷(2mL)溶液用三氟乙酸(0.5mL)处理过夜。然后除去溶剂，使粗产物溶于MeOH中，在100mg碳酸氢钠存在下搅拌1小时。滤去该固体，浓缩滤液。然后使粗品哌啶溶于4mLEtOH中，用100mg(0.27mmol)的1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮。将该溶液加热至60℃过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，粗产物经柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/EtOAc)，得到90mg(54％)白色固体。MS(电喷雾)：C₂₈H₃₀Cl₂F₃N₅O₃的精确质谱计算值：611.17；m/z实测值：612.2[M+H]⁺。¹H NMR(CDCl₃，400MHz，酰胺旋转异构体的混合物)：8.44(s，2H)，7.77(d，J＝8.41Hz，1H)，7.72和7.68(AB四重峰的A和B，J＝8.41Hz，2H)，7.65(d，J＝8.41Hz，1H)，4.88和4.76(AB四重峰的A和B，J＝15.65Hz，1H)，4.66(br s，1H)，4.55(brs，1H)，4.26-4.08(m，2H)，4.08-3.98(m，2H)，3.91-3.69(m，2H)，3.03-2.92(m，1.6H)，2.91-2.85(m，0.8H)，2.85-2.75(m，1.6H)，2.52-2.40(m，3H)，2.35-2.24(br m，1H)，2.22(s，1.5H)，2.17(s，1.5H)，2.03-1.90(m，4H)。

1-[1-{3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

A.2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑

向烧瓶中装入1.35mL(10mmol)的isonipicotate甲酯、1.0g(10mmol)的1，2-亚苯基二胺和5g多磷酸。然后将烧瓶加热至180℃5小时。再将反应混合物倾入水中，同时继续加热，用50％KOH溶液处理直至pH为12。然后用二氯甲烷(3×50mL)提取，用水(25mL)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。得到530mg(27％)粗产物，它无须进一步纯化而使用。MS(电喷雾)：C₁₂H₁₅N₃的精确质谱计算值：201.13；m/z实测值：202.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：12.1(br s，1H)，7.49(br m，1H)，7.38(br m，1H)，7.09(br m，2H)，3.00(dt，J＝12.13，3.33Hz，2H)，2.88(tt，J＝11.54，3.74Hz，1H)，2.57(dt，J＝12.13，2.35Hz，2H)，1.90(m，2H)，1.66(m，2H)。

B.1-[1-{3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

将83mg(0.41mmol)的2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑溶于4mLEtOH中，用100mg(0.27mmol)的1-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟代甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮处理。将该溶液加热至60℃过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，粗产物经柱层析纯化(硅胶，0-10％MeOH/EtOAc)，得到55mg(36％)白色固体。MS(电喷雾)：C₃₀H₃₃F₃N₆O₂的精确质谱计算值：566.26；m/z实测值：567.3[M+H]⁺。¹H NMR(CDCl₃，400MHz，酰胺旋转异构体的混合物)：10.66(br s，0.5H)，10.57(br s，0.5H)，7.73(bd，J＝8.41Hz，1H)，7.72-7.63(m，3H)，7.60(bd，J＝8.41Hz，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.23-7.13(m，2H)，7.02(brs，1)，4.86和4.75(AB四重峰的A和B，J＝15.85Hz，1.25H)，4.64(br s，1H)，4.21-4.06(m，2H)，4.06-3.81(m，2H)，3.80-3.63(m，1H)，3.80-3.69(m，1H)，3.00-2.68(m，5H)，2.44-2.36(m，2H)，2.39-2.23(m，2H)，2.19(s，1.6H)，2.15(s，1.4H)，2.13-2.00(m，4H)，2.00-1.80(m，2H)。

6-氯代-4-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮

A.5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶

将5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(10.0g，29.0mmol)和表氯醇(24mL，307mmol)在含有碳酸铯(10.4g，31.9mmol)的DMF(150mL)中搅拌。于室温下搅拌4天，蒸发该混合物，使溶于EtOAc，用水洗涤。干燥(硫酸镁)有机物和蒸发，得到淡黄色固体。柱层析(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)得到4.1g(35％)白色固体。TLC(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)：R_f＝0.28。MS(电喷雾)：C₁₇H₁₈F₃N₃O₃S的精确质谱计算值：401.10；m/z实测值：402.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)；7.84(d，J＝8.3Hz，2H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，4.70-4.62(m，3H)，4.25(d，J＝5.4Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.47(m，1H)，3.10-2.9(m，6H)，2.65-2.60(m，1H)。

B.4-(5-氯代-2-羟基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将2-氨基-4-氯代-苯酚(30.0g，209mmol)和4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(46.0g，231mmol)在二氯甲烷(600mL)中搅拌。用10分钟分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(58.0g，274mmol)。然后加入乙酸(12mL，210mmol)，将该混合物搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠，分离有机层。干燥(硫酸镁)有机物和蒸发得到56g(82％)的浅米色固体。TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)∶R_f＝0.66。MS(电喷雾)：C₁₆H₂₃ClN₂O₃的精确质谱计算值：326.14；m/z实测值：349.1[M+Na]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.47(d，J＝8.2Hz，1H)，3.97(d，J＝12.2Hz，2H)，3.55-3.50(m，1H)，2.93(br s，2H)，1.93(d，J＝11.1Hz，2H)，1.48(s，9H)，1.35(d，J＝11.2Hz，2H)。

C.4-[(5-氯代-2-羟基-苯基)-乙氧基羰基甲基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将4-(5-氯代-2-羟基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(15.6g，47.7mmol)在THF(200mL)中搅拌并冷却至5℃。用10分钟分批加入氢化钠(1.37g，54.2mmol)，搅拌该混合物1小时。加入溴代乙酸乙酯(5.8mL，52.3mmol)，除去冰浴。搅拌20小时后，蒸发该混合物，使溶于EtOAc中，用水洗涤。干燥(硫酸镁)有机物和蒸发，得到22.5g深红色油状物。纯化该油状物(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)，得到12.9g(65％)除去橙色液体。TLC(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)∶R_f＝0.43。MS(电喷雾)：C₂₀H₂₉ClN₂O₅的精确质谱计算值：412.18；m/z实测值：413.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：6.75-6.62(m，3H)，4.71(s，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，4.14(br s，2H)，3.55-3.50(m，1H)，3.08(br t，2H)，2.14(m，2H)，1.65-1.45(m，12H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)。

D.4-(6-氯代-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]_嗪-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将4-[(5-氯代-2-羟基-苯基)-乙氧基羰基甲基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(12.9g，31.2mmol)在MeOH(100mL)中搅拌。加入NaOH(2.5g，62.5mmol)的水(100mL)溶液，于室温下搅拌该混合物3小时。将该混合物酸化至pH 2，蒸发MeOH。用EtOAc提取水层两次。合并有机物，干燥(硫酸镁)和蒸发，得到11g的澄清橙色油状物。将该油状物在二氯甲烷(150mL)中搅拌，加入EDC(8.2g，42.8mmol)。1小时后，用1N盐酸(100mL)、水(100mL)洗涤有机物并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到7.2g(63％)的澄清橙色固体。TLC(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)∶R_f＝0.53。MS(电喷雾)：C₁₈H₂₃ClN₂O₄的精确质谱计算值：366.13；m/z实测值：389.1[M+Na]⁺。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)：7.19(s，1H)，7.11-7.00(m，2H)，4.60(s，2H)，4.50-4.30(m，3H)，3.00-2.80(m，2H)，2.70-2.60(m，2H)，1.86(d，J＝11.4Hz，2H)，1.60(s，9H)。

E.6-氯代-4-哌啶-4-基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮.

搅拌4-(6-氯代-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]_嗪-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.2g，19.6mmol)，加入1∶1 TFA/二氯甲烷溶剂混合物。1小时后，减压蒸发该混合物，使得到的红色油溶于乙醚中。过滤形成的固体，风干得到7.2g(96％)的浅米色固体。MS(电喷雾)：C₁₃H₁₅ClN₂O₂的精确质谱计算值：266.08；m/z实测值：267.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：7.52(s，1H)，7.20-7.00(m，2H)，4.60(s，2H)，4.50-4.40(m，1H)，3.65-3.55(m，2H)，3.28(t，J＝13.1Hz，2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.1 5(d，J＝13.9Hz，2H)。

F.6-氯代-4-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4 3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮于70℃，将6-氯代-4-哌啶-4-基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮(252mg，0.66mmol)和5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(209mg，0.52mmol)在含有三乙胺(115μL，0.83mmol)的EtOH(10mL)中搅拌。2天后，冷却该混合物，蒸发，使溶于EtOAc中，用饱和碳酸氢钠洗涤。干燥(硫酸镁)有机物和蒸发，得到澄清金色油状物。纯化(硅胶，50％丙酮/二氯甲烷)该油状物，得到191mg(55％)白色固体。TLC(硅胶，50％丙酮/二氯甲烷)∶R_f＝0.38。MS(电喷雾)：C₃₀H₃₃ClF₃N₅O₅S的精确质谱计算值：667.18；m/z实测值：668.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.10-7.00(m，2H)，4.68(d，J＝5.1Hz，2H)，4.58(s，2H)，4.40-4.10(m，4H)，3.90-3.70(s，2H)，3.30-3.0(m，4H)，3.00(s，3H)，2.90-2.70(m，2H)，2.65-2.50(m，3H)，2.35-2.20(m，2H)，1.88(d，J＝11.3Hz，2H)。

6-氯代-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

A.3-(2-氨基-5-氯代-苯基)-丙烯酸乙酯

2-氨基-5-氯代苯甲醛(7.58g，48.7mmol)和36g(103mmol)的(乙酯基亚甲基)三苯基正膦加入苯(300mL)中并加热至回流20小时。冷却反应混合物并浓缩，得到橙色油。使该油溶于乙醚中，出现沉淀。将其过滤，用乙醚洗涤。蒸发有机物，得到澄清橙色油状物。该油经柱层析纯化(硅胶，10-40％EtOAc/己烷)，得到10.4g(95％)黄色固体。MS(电喷雾)：C₁₁H₁₂ClNO₂的精确质谱计算值：225.06；m/z实测值：226.1[M⁺+H]。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.69(d，J＝15.85Hz，1H)，7.30(d，J＝2.54Hz，1H)，7.07(dd，J＝6.26Hz，2.35Hz，1H)，6.60(d，J＝8.61Hz，1H)，6.30(d，J＝15.85Hz，1H)，4.22(dd，J＝7.24Hz，7.24Hz，2H)，3.98(br s，2H)，1.30(t，J＝7.04Hz，3H)。

B.4-[4-氯代-2-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将3-(2-氨基-5-氯代-苯基)-丙烯酸乙酯(10.4g，46mmol)和4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(13.8g，69mmol)在二氯甲烷(230mL)中搅拌。用10分钟分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(14.6g，69mmol)。然后加入乙酸(1.3mL，25mmol)，搅拌该混合物。18小时后，加入饱和碳酸氢钠，分离有机物。经硫酸钠干燥该有机物并浓缩。残留物经柱层析纯化(硅胶，20-50％EtOAc/己烷)，得到12.4g(66％)的浅米色固体。TLC(硅胶，25％EtOAc/己烷)∶R_f＝0.5。MS(电喷雾)：C₂₁H₂₉ClN₂O₄的精确质谱计算值：408.18；m/z实测值：409.1[M⁺+H]。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.64(d，J＝15.65Hz，1H)，7.29(d，J＝2.35Hz，1H)，7.14(dd，J＝6.26Hz，2.54Hz，1H)，6.59(d，J＝9.00Hz，1H)，6.28(d，J＝15.65Hz，1H)，4.23(dd，J＝7.04Hz，7.04Hz，2H)，4.11-3.98(m，2H)，3.81(br s，1H)，3.46-3.36(m，1H)，2.89(t，J＝11.74Hz，2H)，2.04-1.95(m，2H)，1.44(s，9H)，1.42-1.33(m，2H)，1.30(t，J＝7.24Hz，3H)。

C.4-[4-氯代-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将在含有PtO₂(1g)的EtOAc(150mL)中的4-[4-氯代-2-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(12.4g，30.4mmol)置于60 psi H₂的Parr氢化器中。18小时后，通过硅藻土过滤该混合物并蒸发，得到澄清棕色液体。该液体经柱层析纯化(硅胶，20-50％EtOAc/己烷)，得到5.7g(46％)标题化合物。TLC(硅胶，25％EtOAc/己烷)∶R_f＝0.5。MS(电喷雾)：C₂₁H₃₁ClN₂O₄的精确质谱计算值：410,2；m/z实测值：411.2[M⁺+H]。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.05(dd，J＝6.06Hz，2.54Hz，1H)，6.99(d，J＝2.35Hz，1H)，6.55(d，J＝8.61Hz，1H)，4.13(dd，J＝7.04Hz，3.13Hz，2H)，4.11-3.98(m，2H)，3.81(br s，1H)，3.72(t，J＝6.26Hz，2H)，3.46-3.36(m，1H)，2.75(t，J＝7.43Hz，2H)，2.60(t，J＝7.04，2H)，2.04-1.95(m，2H)，1.46(s，9H)，1.42-1.33(m，2H)，1.26(t，J＝7.24Hz，3H)。

D.4-[2-(2-羧基-乙基)-4-氯代-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将4-[4-氯代-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.7g，13.9mmol)在MeOH(40mL)中搅拌。加入NaOH(1.4g，34.7mmol)的水(10mL)溶液，于室温下搅拌该混合物。3小时后，将该混合物酸化至pH 7，蒸发MeOH。含水层用二氯甲烷(3×100mL)提取。合并有机物，经硫酸钠干燥并浓缩，得到3.9g(73％)所需产物。TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)∶R_f＝0.4。MS(电喷雾)：C₁₉H₂₇ClN₂O₄的精确质谱计算值：382.17；m/z实测值：381.1[M^--H]。

E.4-(6-氯代-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将4-[2-(2-羧基-乙基)-4-氯代-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.9g，10.1mmol)和EDC(2.9g，15.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中搅拌2小时。使反应混合物溶于二氯甲烷(150mL)中，用水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(硅胶，30-50％EtOAc/己烷)，得到1.9g(52％)所需产物，TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)∶R_f＝0.67。MS(电喷雾)：C₁₉H₂₅ClN₂O₃的精确质谱计算值：364.16；m/z实测值：365.1[M⁺+H]。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.14-7.08(m，2H)，6.98(d，J＝8.61Hz，1H)，4.33-3.98(m，3H)，2.75(t，J＝7.83Hz，4H)，2.55-2.36(m，4H)，1.70-1.65(m，2H)，1.44(s，9H)。

F.6-氯代-1-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

将4-(6-氯代-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，3.28mmol)在1∶1 TFA/二氯甲烷中搅拌。45分钟后，蒸发该混合物，使金色油状物溶于乙醚中。过滤形成的固体，用乙醚洗涤，风干得到1.3g(93％)白色固体。MS(电喷雾)：C₁₃H₁₇ClN₂O的精确质谱计算值：264.10；m/z实测值：265.1[M⁺+H]。

G.6-氯代-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

于80℃，将6-氯代-1-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(270mg，0.62mmol)和5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(165mg，0.41mmol)在含有三乙胺(97μL，0.70mmol)的EtOH(10mL)中搅拌。16小时后，冷却该混合物，蒸发，使溶于二氯甲烷中，用水洗涤。有机物经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(硅胶，5-10％MeOH/二氯甲烷)，得到205mg(75％)白色固体。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.75。MS(电喷雾)：C₃₁H₃₅ClF₃N₅O₄S的精确质谱计算值：665.21；m/z实测值：666.2[M⁺+H]。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：7.69(d，J＝8.41Hz，2H)，7.62(d，J＝8.41Hz，2H)，7.16-7.08(m，2H)，7.00(d，J＝9.00Hz，1H)，4.52(dd，J＝14.28Hz，5.48Hz，2H)，4.18(dd，J＝10.56Hz，3.13Hz，1H)，4.14-4.04(m，2H)，4.03-3.96(m，1H)，3.72-3.56(m，2H)，3.10-2.96(m，2H)，2.95-2.86(m，2H)，2.85(s，3H)，2.75(t，J＝6.26Hz，2H)，2.69-2.54(m，2H)，2.53-2.47(m，2H)，2.44-2.31(m，3H)，2.15-2.05(m，1H)，1.71-1.62(m，2H)。

6-氯代-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮

A.螺[哌啶-4，2′(1′H)-6′-氯代-3′，4′-二氢-4′-氧代-喹唑啉]-1-羧酸叔丁酯向搅拌的2-氨基-5-氯代苯甲酰胺(5.67g，33.2mmol)和4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.62g，33.2mmol)的苯(70mL)溶液中加入催化量(约0.3g)的对甲苯磺酸。在迪安.斯达克榻分水器中将该混合物加热至回流20小时。浓缩生成的悬浮液。加入饱和碳酸氢钠(68mL)。用EtOAc提取该混合物，过滤收集在水层中的沉淀的结晶。用水洗涤该固体，干燥得到11.22g(96％)所需产物。MS(电喷雾)：C₁₇H₂₂ClN₃O₃的精确质谱计算值：351.13；m/z实测值：352.1[M⁺+H]。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：7.50(d，J＝2.54Hz，1H)，7.13(dd，J＝6.06Hz，2.54Hz，1H)，6.65(d，J＝8.61Hz，1H)，3.56-3.47(m，2H)，3.36-3.25(m，2H)，1.79-1.66(m，4H)，1.32(s，9H)。

B.4-(2-氨基甲基-4-氯代-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将螺[哌啶-4，2′(1′H)-6′-氯代-3′，4′-二氢-4′-氧代-喹唑啉]-1-羧酸叔丁酯(1g，2.8mmol)和硼烷-四氢呋喃复合物(1.0M，9.9mL，9.9mmol)加入THF(10mL)中，加热至回流6小时。冷却反应混合物并倾入冰水中。用二氯甲烷(2×100mL)提取生成的悬浮液。干燥有机物并浓缩。残留物经柱层析纯化(硅胶，5-10％MeOH/二氯甲烷)，得到795mg(79％)产物。MS(电喷雾)：C₁₇H₂₆ClN₃O₂的精确质谱计算值：339.17；m/z实测值：362.1[M⁺+Na]。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：7.07(dd，J＝6.06Hz，2.54Hz，1H)，6.97(d，J＝2.54Hz，1H)，6.54(d，J＝8.61Hz，1H)，3.94-3.70(m，4H)，3.48-3.38(m，1H)，3.05(t，J＝11.15Hz，2H)，2.68-2.55(m，1H)，2.02-1.90(m，4H)，1.46(s，9H)。

C.4-(6-氯代-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹唑啉-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

于50℃，在搅拌下用3小时将1，1′-羰基二咪唑(0.51g，3.15mmol)加入到4-(2-氨基甲基-4-氯代-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.79g，2.25mmol)的乙腈(10mL)溶液中。然后将反应混合物冷却至室温，再搅拌2小时。使反应混合物溶于二氯甲烷(100mL)中，用水(2×10mL)，盐水(1×10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(硅胶，30-50％EtOAc/己烷)，得到0.46g(63％)所需产物。TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)∶R_f＝0.5。MS(电喷雾)：C₁₈H₂₄ClN₃O₃的精确质谱计算值：365.15；m/z实测值：388.1[M⁺+Na]。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：7.18(dd，J＝6.26Hz，2.54Hz，1H)，7.05(d，J＝2.15Hz，1H)，6.94(d，J＝9.00Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.32-4.18(m，4H)，4.13-4.02(m，1H)，2.88-2.71(m，2H)，2.64-2.50(m，2H)，1.82-1.73(m，2H)，1.49(s，9H)。

D.6-氯代-1-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮

将4-(6-氯代-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹唑啉-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.52g，1.42mmol)在1∶1 TFA/二氯甲烷中搅拌。45分钟后，蒸发该混合物，使金色油状物溶于乙醚中。过滤形成的固体，用乙醚洗涤，风干得到0.52g(97％)灰白色固体。MS(电喷雾)：C₁₃H₁₆ClN₃O的精确质谱计算值：265.10；m/z实测值：266.1[M⁺+H]。

E.6-氯代-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮

于80℃，将6-氯代-1-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(183mg，0.42mmol)和5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(112mg，0.28mmol)在含有三乙胺(66μL，0.47mmol)的EtOH(10mL)中搅拌。16小时后，冷却该混合物，蒸发，使溶于二氯甲烷中，用水洗涤。有机物经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(硅胶，5-10％MeOH/二氯甲烷)，得到141mg(76％)白色固体。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.6。MS(电喷雾)：C₃₀H₃₄CIF₃N₆O₄S的精确质谱计算值：666.20；m/z实测值：667.2[M⁺+H]。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：7.70(d，J＝7.83Hz，2H)，7.63(d，J＝8.02Hz，2H)，7.12(dd，J＝6.65Hz，2.35 Hz，1H)，7.01(br s，1H)，6.92(d，J＝9.00Hz，1H)，5.44(br s，1H)，4.54(dd，J＝14.67Hz，6.46Hz，2H)，4.23-4.08(m，4H)，4.05-3.97(m，1H)，3.92-3.80(m，1H)，3.74-3.57(m，2H)，3.14-2.99(m，2H)，2.97-2.87(m，2H)，2.86(s，3H)，2.78-2.57(m，2H)，2.48-2.32(m，3H)，2.10(t，J＝11.50Hz 1H)，1.80-1.70(m，2H)。

1-[4-(6-氯代-2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ⁶-苯并[1，2，6]噻二嗪-1-基)-哌啶-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇

A.4-(6-氯代-2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ⁶-苯并[1，2，6]噻二嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将4-(2-氨基甲基-4-氯代-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(678mg，2mmol)和磺酰胺(596mg，6.2mmol)的吡啶(12mL)溶液加热至回流6小时。然后将反应混合物冷却至室温并倾入冰水(50mL)中。用二氯甲烷(4×100mL)提取该溶液。有机提取物经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(硅胶，30-50％EtOAc/己烷)，得到767mg(96％)所需产物。TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)∶R_f＝0.75。MS(电喷雾)：C₁₇H₂₄ClN₃O₄S的精确质谱计算值：401.12；m/z实测值：400.1[M^--H]。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：7.13(dd，J＝6.46Hz，2.15Hz，1H)，7.00(d，J＝1.96Hz，1H)，6.92(d，J＝8.60Hz，1H)，5.54(br s，1H)，4.35(s，2H)，4.11-3.81(m，3H)，2.62(br s，2H)，1.90-1.66(m，4H)，1.34(s，9H)。

B.6-氯代-1-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物

将4-(6-氯代-2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-216-苯并[1，2，6]噻二嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(767mg，1.91mmol)在1∶1 TFA/二氯甲烷中搅拌。45分钟后，蒸发该混合物，使金色油状物溶于乙醚中。过滤形成的固体，用乙醚洗涤，风干得到730mg(91％)的灰白色固体。MS(电喷雾)：C₁₂H₁₆ClN₃O₂S的精确质谱计算值：301.07；m/z实测值：302.0[M⁺+H]。

C.1-[4-(6-氯代-2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ⁶-苯并[1，2，6]噻二嗪-1-基)-哌啶-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇

于80℃，将6-氯代-1-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物(440mg，1.03mmol)和5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(415mg，1.03mmol)在含有三乙胺(215μL，1.54mmol)的EtOH(20mL)中搅拌。16小时后，冷却该混合物，蒸发，使溶于二氯甲烷中，用水洗涤。有机物经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(硅胶，0-5％MeOH/二氯甲烷)，得到229mg(32％)白色固体。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.8。MS(电喷雾)：C₂₉H₃₄ClF₃N₆O₅S₂的精确质谱计算值：702.17；m/z实测值：703.2[M⁺+H]。¹H NMR(CDCl₃，400MHz，两种旋转异构体的混合物)：7.66(d，J＝8.61Hz，2H)，7.60(d，J＝8.61Hz，2H)，7.16(dd，J＝6.85Hz，1.96Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.95(d，J＝9.00Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.33(s，2H)，4.16-3.99(m，2H)，3.98-3.90(m，1H)，3.89-3.78(m，1H)，3.62-3.52(m，2H)，3.05-2.95(m，1H)，2.93-2.84(m，2H)，2.82(s，3H)，2.81-2.76(m，1H)，2.33(d，J＝6.46Hz，2H)，2.25(t，J＝11.24Hz，1H)，2.09-1.90(m，3H)，1.90-1.78(m，2H)。

4-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]_嗪-3-酮

A.4-(3-羟基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向搅拌的4.7g(0.042mol)的2-氨基-3-羟基吡啶和12.75g(0.064mol)的4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯的二氯甲烷/AcOH(150mL/60mL)溶液中加入10g(0.070mol)硫酸钠。3.5小时后，分3次加入9.9g(0.047)的三乙酰氧基硼氢化钠溶液，将该混合物于室温下搅拌15小时。然后用碳酸氢钠(150mL)猝灭反应，用二氯甲烷(500mL)提取，用碳酸氢钠(2×100mL)洗涤，合并的水层用EtOAc(150mL)提取。经硫酸钠干燥合并的有机层。浓缩并用快速层析纯化(硅胶，3-10％MeOH/二氯甲烷)，得到5.9g(48％)米色粉末状物。MS(电喷雾)：C₁₅H₂₃N₃O₃的精确质谱计算值：293.17；m/z实测值：294.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.52(dd，J＝5.3Hz，1.3Hz，1H)，6.79(dd，J＝7.6Hz，1.3Hz，1H)，6.40(dd，J＝7.6Hz，5.3Hz，1H)，4.06-3.94(m，3H)，3.02-2.86(m，2H)，2.72(br s，1H)，2.06-1.97(m，2H)，1.42(s，9H)，1.46-1.28(m，2H)。

B.4-(3-乙氧基羰基甲氧基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将1.4g(0.0048mol)4-(3-羟基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的搅拌溶液溶于冷却至0℃的THF(24mL)中，加入0.13g(0.0052mol)NaH。30分钟后，加入0.8g(0.0052mol)溴代乙酸乙酯，将该反应物温热至室温，搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠(20mL)，使该反应化合物分配于EtOAc(200mL)和饱和碳酸氢钠(75mL)之间。有机层用水(50mL)和氯化钠(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到0.9g(49％)白色粉末。MS(电喷雾)：C₁₉H₂₉N₃O₅的精确质谱计算值：379.21；m/z实测值：380.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.74(d，J＝5.3Hz，1H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，6.46(dd，J＝7.8Hz，5.3Hz，1H)，5.05(d，J＝7.33Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.26(q，J＝7.3Hz，2H)，4.18-3.92(m，3H)，2.97(t，J＝11.6Hz，2H)，2.06(d，J＝12.1Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.46-1.34(m，2H)1.29(t，J＝7.3Hz，3H)。

C.4-(3-氧代-2，3-二氢-吡啶并[3，2-b][1，4]_嗪-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向搅拌的0.9g(0.0023mol)的4-(3-乙氧基羰基甲氧基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的水/MeOH(1mL/11mL)溶液中加入0.05g(0.0023mol)的LiOH。6小时后，减压除去溶剂。使残留物溶于DMF(12mL)中，向该搅拌的溶液中加入1.82g(0.0048mol)的HATU。3小时后，使反应物分配于EtOAc(250mL)和饱和碳酸氢钠(100mL)之间，用水(3×100mL)洗涤。合并的水层用EtOAc(100mL)提取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到0.37g(46％)白色固体。MS(电喷雾)：C₁₇H₂₃N₃O₄的精确质谱计算值：333.17；m/z实测值：356.1[M+Na]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.97(dd，J＝4.8Hz，1.5Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.1Hz，1.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.1Hz，4.8Hz，1H)，5.03(tt，J＝11.9Hz，4.0Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.13(d，J＝10.9Hz，2H)，2.82-2.69(m，2H)，2.68(qd，J＝12.4Hz，4.0Hz，2H)，1.65(d，J＝12.1Hz，2H)，1.46(s，9H)。

D.4-哌啶-4-基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]_嗪-3-酮

向搅拌的0.37g(0.0011mol)的4-(3-氧代-2，3-二氢-吡啶并[3，2-b][1，4]_嗪-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的二氯甲烷(2.5mL)溶液中加入2.5mL的TFA。2.5小时后，除去溶剂。使残留物分配于EtOAc(200mL)和1N NaOH(150mL)之间。水层用EtOAc(3×100mL)提取，经硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩，得到0.24g(94％)的白色/粉红色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.87(dd，J＝4.8Hz，1.5Hz，1H)，7.25(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H)，6.84(dd，J＝7.8Hz，4.8Hz，1H)，4.98-4.83(m，1H)，4.45(s，2H)，3.90(s，1H)，3.06 d，J＝8.3Hz，2H)，2.65-2.53(m，4H)，1.65-1.53(m，2H)。

E.4-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]_嗪-3-酮

向搅拌的0.24g(0.001mol)的4-哌啶-4-基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]_嗪-3-酮的EtOH/二氯乙烷(2mL/2mL)溶液中加入0.27g(0.0007mol)的5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟代-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。将反应混合物加热至80℃并搅拌16小时。然后减压除去溶剂，粗产物经快速层析纯化(30％丙酮/二氯甲烷)，得到0.42g(96％)白色固体。MS(电喷雾)：C₂₉H₃₃F₃N₆O₅S的精确质谱计算值：634.22；m/z实测值：635.3[M+H]⁺。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：8.00(dd，J＝4.8Hz，1.5Hz，1H)，7.71和7.67(AA’BB’四重峰的A和B，J_ab＝8.4Hz，4H)，7.22(dd，J＝7.9Hz，1.5Hz，1H)，6.94(dd，J＝7.9Hz，4.8Hz，1H)，4.94(tt，J＝12.1Hz，4.0Hz，1H)4.57和4.55(AB四重峰的A和B，J_ab＝14.5Hz，2H)，4.57(s，2H)，4.25-4.02(m，3H)，3.78-3.61(m，2H)，3.16-2.90(m，4H)，2.90(s，3H)，2.89-2.76(m，1H)，2.56-2.43(m，3H)2.23(t，J＝11.2Hz，1H)，1.67(d，J＝11.3Hz，2H)。

5-氯代-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

A.2-(5-氯代-2-硝基-苯基)-丙二酸二乙酯

将氢化钠(2.94g，123mmol)在DMSO(100mL)中搅拌并加热至100℃。加入在DMSO(30mL)中的丙二酸二乙酯(17.5mL，115mmol)，10分钟后，获得澄清的红色溶液。加入2，4-二氯硝基苯的DMSO(50mL)溶液。1.5小时后，冷却该混合物并加入到水(1000mL)中。用乙醚提取该产物。干燥(硫酸镁)有机物，蒸发至澄清黄色油状物(10g，59％)。TLC(硅胶，20％EtOAc/己烷)∶R_f＝0.36。MS(电喷雾)：C₁₃H₁₄ClNO₆的精确质谱计算值：315.05；m/z实测值：338.0[M+Na]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55-7.40(m，2H)，5.30(s，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，4H)，1.31(t，J＝7.1Hz，6H)。

B.(5-氯代-2-硝基-苯基)-乙酸乙酯

将在含有LiCl(2.9g，68.4mmol)和水(0.6mL，33.3mmol)的DMSO(200mL)中的2-(5-氯代-2-硝基-苯基)-丙二酸二乙酯(10.3g，32.6mmol)搅拌并加热至100℃。5小时后，将该混合物冷却至室温并加入到水(750mL)中。用两份EtOAc提取产物。用水洗涤合并有机物，干燥(硫酸镁)和蒸发，得到5.9g(75％)的澄清黄色油状物。TLC(硅胶，25％EtOAc/己烷)∶R_f＝0.50。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.8，2.3Hz，2H)，7.47(d，J＝2.3Hz，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，4.12(s，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。

C.(2-氨基-5-氯代-苯基)-乙酸乙酯

将在含有PtO₂(500mg)的苯(125mL)中的(5-氯代-2-硝基-苯基)-乙酸乙酯(5.9g，24.2mmol)置于40psi氢气下的Parr氢化器中。18小时后，通过硅藻土过滤该混合物并蒸发，得到澄清棕色液体。纯化(硅胶，25％EtOAc/己烷)该液体，得到3.3g(64％)的澄清金色液体。TLC(硅胶，25％EtOAc/己烷)∶R_f＝0.30。MS(电喷雾)：C₁₀H₁₂ClNO₂的精确质谱计算值：213.06；m/z实测值：214.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.20-7.10(m，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，4.26(q，J＝7.2，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)。

D.4-(5-氯代-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将(2-氨基-5-氯代-苯基)-乙酸乙酯(3.3g，15.4mmol)、4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.6g，23mmol)在二氯甲烷(50mL)中搅拌，加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.9g，23.1mmol)，接着加入乙酸(3mL)。5天后，加入饱和碳酸氢钠，分离有机物。干燥(硫酸镁)有机物和蒸发，得到7.5g的澄清金色油状物。将该油纯化(硅胶，50％EtOAc/己烷)，得到3.4g(63％)白色固体。TLC(硅胶，25％EtOAc/己烷)∶R_f＝0.18。MS(电喷雾)：C₁₈H₂₃ClN₂O₃的精确质谱计算值：350.14；m/z实测值：373.1[M+Na]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.40-7.30(m，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，4.55.4.45(m，1H)，4.40(m，2H)，3.63(s，2H)，2.94(m，2H)，2.45-2.30(m，2H)，1.82(m，2H)，1.62(s，9H)。

E.5-氯代-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮

将4-(5-氯代-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.4g，9.7mmol)在1∶1 TFA/二氯甲烷中搅拌。45分钟后，蒸发该混合物，使金色油状物溶于乙醚中。过滤形成的固体，用乙醚洗涤，风干得到3.4g(97％)白色固体。MS(电喷雾)：C₁₃H₁₅ClN₂O的精确质谱计算值：250.09；m/z实测值：251.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)；7.45(s，2H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，4.55-4.45(m，1H)，3.68(s，2H)，3.50(d，J＝12.3，2H)，3.14(m，2H)，2.70-2.55(m，2H)，1.87(d，J＝13.1Hz，2H)。

F.5-氯代-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

于80℃，将5-氯代-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(256mg，0.70mmol)和5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(255mg，0.64mmol)在含有三乙胺(107 L，0.77mmol)的EtOH(15mL)中搅拌。20小时后，冷却该混合物，蒸发，使溶于二氯甲烷中，用水洗涤。干燥(硫酸镁)有机物和蒸发，得到澄清金色油状物。将该油状物纯化(硅胶，50％丙酮/二氯甲烷)，得到225mg(54％)白色固体。TLC(硅胶，50％丙酮/二氯甲烷)∶R_f＝0.32。MS(电喷雾)：C₃₀H₃₃CIF₃N₅O₄S的精确质谱计算值：651.19；m/z实测值：652.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40-7.25(m，2H)，7.04(d，J＝8.1Hz，2H)，4.66(d，J＝4.0Hz，2H)，4.40-4.10(m，4H)，4.05-3.70(m，3H)，3.59(s，2H)，3.30-3.0(m，4H)，2.99(s，3H)，2.70-2.40(m，5H)，2.28(m，2H)。

1-[4-(6-氯代-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇

A.5-氯代-2-(2，2-二甲氧基-乙基)-苯胺

向搅拌的10.3g(60mmol)的4-氯代-2-硝基甲苯的无水DMF(120mL)溶液中加入16.45g的N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(138mmol)。将该混合物加热至140℃18小时，此后减压除去溶剂，用150mL MeOH和15.2mL氯代三甲基硅烷(120mmol)稀释残留物。然后将反应混合物加热至60℃过夜。再减压除去甲醇，使残留物溶于EtOH中并移入Parr瓶中。加入100mg的10％披铂碳，将反应混合物置于2个大气压氢气的Parr振荡器中振摇8小时。当反应完成时，通过过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。所得粗品苯胺无须进一步纯化而使用。TLC(硅胶，35％EtOAc/己烷)∶R_f＝0.4。MS(电喷雾)：C₁₀H₁₄ClNO₂的精确质谱计算值：215.07；m/z实测值：216.1[M+H]⁺。

B.4-[5-氯代-2-(2，2-二甲氧基-乙基)-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向搅拌的2g的5-氯代-2-(2，2-二甲氧基-乙基)-苯胺(9.27mmol)的50mL乙酸溶液中加入3.7g的4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(18.5mmol)。于室温下，将该反应混合物搅拌1小时，然后分批加入5.9g三乙酰氧基硼氢化钠(27.9mmol)。将反应混合物再搅拌5小时，然后减压除去溶剂。使粗产物分配于二氯甲烷(250mL)和水中。水层用二氯甲烷(2×75mL)进一步处理。然后，合并的有机层用1 N NaOH(2×50mL)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经层析纯化(硅胶，10-25％EtOAc/己烷)，得到1.5g(71％)所需产物。TLC(硅胶，35％EtOAc/己烷)∶R_f＝0.49。MS(电喷雾)：C₂₀H₃₁ClN₂O₄的精确质谱计算值：398.20；m/z实测值：399.2[M+H]⁺。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：6.94(d，J＝7.83Hz，1H)，6.61(dd，J＝7.83，2.02Hz，1H)，6.57(d，J＝2.02Hz，1H)，4.87(br s，1H)，4.40(t，J＝5.31Hz，1H)，3.97(br m，2H)，3.36(s，6H)，3.02(m，2H)，2.78(d，J＝5.05Hz，2H)，2.00(m，2H)，1.47(s，9H)，1.37(m，2H)。

C.6-氯代-1-哌啶-4-基-1H-吲哚

向搅拌的1.03g(2.59mmol)的4-[5-氯代-2-(2，2-二甲氧基乙基)-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯的15mL甲苯溶液中加入1.0g(5.2mmol)对甲苯磺酸。将反应混合物加热至60℃20分钟，使冷却至室温，用100mL饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，然后用EtOAc(3×75mL)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到590mg(98％)所需产物，为粉红色油状物。MS(电喷雾)：C₁₃H₁₅ClN₂的精确质谱计算值：234.09；m/z实测值：235.1[M+H]⁺。¹H NMR(CDCl₃，400MHz，酰胺旋转异构体的混合物)：7.52(d，J＝8.34Hz，1Hz，7.38(br s，1H)，7.21(d，J＝3.28Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.34，1.77Hz，1H)，6.49(d，J＝3.28Hz，1H)，4.24(m，1H)，3.30(m，2H)，2.85(dt，J＝12.38，2.53Hz，2H)，2.08(m，2H)，1.94(m，2H)。

D.1-[4-(6-氯代-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇

向搅拌的86mg(0.21mmol)的5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的4mL的EtOH溶液中加入50mg(0.39mmol)的6-氯代-1-哌啶-4-基-1H-吲哚。将该溶液加热至60℃过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，粗产物经柱层析纯化(硅胶，0-5％2 N NH₃/MeOH的二氯甲烷的梯度洗脱液)，得到64mg(48％)白色固体。MS(电喷雾)，C₃₀H₃₃CIF₃N₅O₃S的精确质谱计算值：635.19；m/z实测值：636.2[M+H]⁺HPLC(反相条件10-90％)，t_R＝4.88分钟。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：7.72和7.67(AB四重峰的A和B，J＝8.80Hz，4H)，7.52(d，J＝8.41，1H)，7.34(s，1H)，7.18(d，J＝3.33Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.41，1.76Hz，1H)，6.50(d，J＝3.33Hz，1H)，4.59和4.54(AB四重峰的A和B，J＝14.48Hz，2H)，4.24(dd，J＝13.69，2.39Hz，1H)，4.21-4.14(m，2H)，4.05(dd，J＝13.69，6.46Hz，1H)，3.69(m，2H)，3.15(br d，J＝11.54Hz，1H)，3.11-2.91(m，3H)，2.60-2.48(m，3H)，2.28(dt，J＝11.74，2.15Hz，1H)，2.13-1.93(m，4H)。

1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H-苯并三唑

向搅拌的3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙醛(0.084g，0.21mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中顺序加入1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑盐酸盐(Maybridge Chemicals，0.050g，0.21mmol)、三乙胺(0.1mL)和冰醋酸(12 L，0.21mmol)，搅拌20分钟。加入NaBH(OAc)₃(0.058g，0.27mmol)，在氮气下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠(1mL)并搅拌30分钟。分离各层，水层用二氯甲烷(3mL)提取。合并的有机提取物用盐水(3mL)洗涤，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂。粗产物经MPLC，得到所需产物，为白色固体(0.098g，80％)。TLC(硅胶，12％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.44。MS(电喷雾)：C₂₈H₃₂F₃N₇O₂S的精确质谱计算值：587.23；m/z实测值：588.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(dt，J＝0.9，7.6Hz，1H)，7.30(dt，J＝0.9，7.6Hz，1H)，4.59(br t，J＝11.2Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.10(t，J＝6.7Hz，2H)，3.63(t，J＝5.8Hz，2H)，3.00(br d，J＝12.0Hz，2H)，2.89(t，J＝5.8Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.38-2.27(m，4H)，2.17-1.99(m，6H)。

1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酸酰胺

A.1-(3-氧代-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7，-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯

于0℃、氮气下，将Dess-Martin periodinane(1.43g，3.36mmol)分批加入到搅拌的1-(3-羟基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.30g，3.05mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中。然后将反应物于0℃搅拌15分钟，使温热至室温。于室温下搅拌1.5小时。用乙醚(50mL)稀释，缓慢加入(小心！有气体发生)饱和碳酸氢钠(15mL)，然后加入Na₂S₂O₃.5H₂O(5.31g，21.4mmol)，搅拌30分钟。分离各层，水层用乙醚(2×30mL)提取。合并的提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。MPLC(1-10％MeOH/二氯甲烷)，以79％收率得到所述醛(1.02g)。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.67。MS(电喷雾)计算值：C₂₁H₂₄F₃N₃O₃，424.2([M+H]⁺)，m/z实测值：424.2。¹H MR(400MHz，CDCl₃)：9.82(s，1H)，7.65(br d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(br s，2H)，4.53(s，2H)，4.21(t，J＝6.2Hz，2H)，3.68(bt s，2H)，3.04(t，J＝6.2Hz，2H)，2.70(t，J＝5.6Hz，2H)，1.39(s，9H)。

B.1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯

向搅拌的1-(3-氧代-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(0.99g，23.6mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中顺序加入1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.60g，25.9mmol)和冰醋酸(0.13mL，23.6mmol)并搅拌20分钟。加入NaBH(OAc)₃(0.65g，30.6mmol)在氮气下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠(20mL)，搅拌30分钟，分离有机层。用盐水洗涤有机提取物，经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物经MPLC得到所需产物，为白色固体(1.27g，85％)。TLC(硅胶，7％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.35。MS(电喷雾)：C₃₄H₄₁F₃N₆O₃的精确质谱计算值：638.32；m/z实测值：639.3[M+H]⁺，661.2[M+Na]⁺。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)：7.81(br d，J＝8.0Hz，2H)，7.68(br s，2H)，7.25(dd，J＝1.6，7.5Hz，1H)，7.15-7.07(m，2H)，7.02(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)，4.70(br s，2H)，4.38(tt，J＝4.2，12.4Hz，1H)，4.18(t，J＝6.8Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.45(s，3H)，3.07(d，J＝11.6Hz，2H)，2.84(t，J＝5.5Hz，2H)，2.53-2.42(m，2H)，2.44(t，J＝6.7Hz，2H)，2.21-2.03(m，4H)，1.84(d，J＝12.0Hz，2H)，1.52(s，9H)。

C.1-甲基-3-(1-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

将1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.19g，1.86mmol)溶于三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(5mL)中，于室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到1-甲基-3-(1-{3-[3-(4-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.955g，96％)，为白色泡沫物。TLC(硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.19。MS(电喷雾)计算值：C₂₉H₃₃F₃N₆O：539.3([M+H]⁺)，m/z实测值：539.3。

D.1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酸(N-叔丁氧基羰基)酰胺

向氯代磺酰基异氰酸酯(0.018mL，0.209mmol)的二氯甲烷(0.150mL)溶液中加入2-甲基-2-丙醇(0.020mL，0.209mmol)，将该溶液于室温下搅拌15分钟。然后将该溶液滴加到1-甲基-3-(1-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(75mg，0.139mmol)和三乙胺(0.039mL，0.279mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液中。用另外0.15mL的二氯甲烷将所有的物质转移至反应混合物中。将反应混合物搅拌过夜。柱层析(硅胶，2-10％MeOH/二氯甲烷)得到93mg(93％)标题化合物。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.24。MS(电喷雾)：计算值：C₃₄H₄₂F₃N₇O₅S：718.3([M+H]⁺)；m/z实测值：718.3。

E.1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酸酰胺

将1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酸(N-叔丁氧基羰基)酰胺(75mg，0.105mmol)溶于三氟乙酸(0.75mL)和二氯甲烷(0.75mL)中。搅拌反应混合物2小时，浓缩、用二氯甲烷(25mL)稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经硫酸钠干燥。浓缩，经硅胶层析纯化(5-10％MeOH/二氯甲烷)，得到1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酸酰胺(15mg，23％)。MS(电喷雾)计算值：C₂₉H₃₄F₃N₇O₃S：618.2([M+H]⁺)，m/z实测值：618.2。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.22(brs，1H)，7.04-7.11(m，2H)，6.95-7.00(m，1H)，5.02(br s，1H)，4.53(s，1H)，4.08-4.36(m，3H)，3.68(br t，J＝5.9Hz，2H)，3.38(s，3H)，2.95-3.01(m，2H)，2.41-2.70(m，4H)，2.11-2.34(m，4H)，1.52-1.94(m，6H)。

5-氯代-3-(1-(2-羟基-3-[4-吡啶-4-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

A.4-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶

向4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶(0.5g，1.73mmol)和表氯醇(1.35mL，17.3mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸铯(0.676g，2.07mmol)。将反应混合物搅拌24小时，用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠、水和盐水顺序洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，通过流经硅胶柱部分纯化(5％丙酮/二氯甲烷)，得到4-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶(0.198g，33％)，为不稳定的油状物。TLC(硅胶，20％丙酮/二氯甲烷)∶R_f＝0.39。MS(电喷雾)：C₁₈H₁₄F₃N₃O的精确质谱计算值：346.1[M+H]⁺，m/z实测值：346.1。

B.5-氯代-3-(1-{2-羟基-3-[4-吡啶-4-基-3-(4-三氟甲基-苯基)吡唑-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

向4-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶(68mg，0.197mmol)和5-氯代-1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.055g，0.207mmol)的EtOH(1mL)溶液中加入三乙胺(0.027mL，0.197mmol)。将反应混合物于80℃搅拌过夜，浓缩，经柱层析纯化(硅胶，2-10％MeOH/二氯甲烷)，得到标题化合物(0.026g，22％)。MS(电喷雾)：C₃₁H₃₀ClF₃N₆O₂的精确质谱计算值：611.2[M+H]⁺，m/z实测值：611.2。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.59(br s，2H)，8.20(s，1H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61(d，J＝5.9Hz，2H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(br s，1H)，7.09(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，4.55-4.60(m，2H)，4.39(d，J＝14.2，4.1Hz，1H)，4.31(d，J＝14.2，6.1Hz，1H)，3.80-3.90(m，2H)，3.37(s，3H)，3.18-3.33(m，2H)，3.02-3.17(m，2H)，2.77-2.95(m，2H)，1.99(t，J＝12.4Hz，2H)。

4-(1-{2-羟基-3-[4-哌嗪-2-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮

A.4-(2-羟基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

于室温下，将2-氨基苯酚(15.0g，137mmol)和4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(27.4g，138mmol)在二氯甲烷(200mL)中搅拌。用10分钟加入三乙酰氧基硼氢化钠(40.8g，193mmol)，接着加入乙酸(7.8mL，136mmol)。18小时后，加入饱和碳酸氢钠，分离有机物，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到36.4g(91％)米色固体。TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)∶R_f＝0.56。MS(电喷雾)：C₁₆H₂₄N₂O₃的精确质谱计算值：292.18；m/z实测值：315，1[M+Na]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：9.20(s，1H)，6.80-6.50(m，3H)，6.40(t，J＝6.1Hz，1H)，4.30(d，J＝8.7Hz，1H)，3.88(d，J＝12.6Hz，2H)，3.45-3.35(m，1H)，3.00-2.75(br s，2H)，1.88(d，J＝10.5Hz，2H)，1.40(s，9H)，1.30-1.20(m，2H)。

B.4-(2-乙氧基羰基甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将NaH(1.56g，65mmol)在THF(100mL)中的混合物搅拌，冷却至5℃。用30分钟滴加4-(2-羟基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(17.5g，60mmol)的THF(100mL)溶液。2小时后，加入溴代乙酸乙酯(7.3mL，66mmol)。于室温下搅拌24小时，加入饱和氯化铵(100mL)，蒸发有机物。水层用EtOAc(2×150mL)提取。合并有机物，干燥(硫酸镁)和蒸发，得到24g的深红色液体。纯化该液体(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)，得到21.4g(94％)澄清橙色液体。TLC(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)∶R_f＝0.48。MS(电喷雾)：C₂₀H₃₀N₂O₅的精确质谱计算值：378.22；m/z实测值：379.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO)：7.02(m，1H)，6.90-6.70(m，3H)，4.74(s，2H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，4.13(br s，2H)，3.60-3.50(m，1H)，3.08(m，2H)，2.16(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.58(s，9H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)。

C.4-(2-羧基甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将4-(2-乙氧基羰基甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(21.4g，56.5mmol)在MeOH(150mL)中搅拌。加入NaOH(4.5g，112.5mmol)的水(150mL)溶液。3小时后，用6N盐酸将该混合物酸化至pH4。减压除去MeOH，用EtOAc(2×150mL)提取水层。合并有机物，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到20g(100％)棕色固体。MS(电喷雾)：C₁₈H₂₆N₂O₅的精确质谱计算值：350.18；m/z实测值：351.2[M+H]⁺。

D.4-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]_嗪-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将4-(2-羧基甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(22g，63mmol)在二氯甲烷(200mL)中搅拌。一次性加入EDC(13g，68mmol)溶液。30分钟后，加入1 N盐酸。分离有机物，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到17g(81％)澄清棕色油。TLC(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)∶R_f＝0.45。MS(电喷雾)：C₁₈H₂₄N₂O₄的精确质谱计算值：332.17；m/z实测值：259.1[M-BOC+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.30-7.20(m，1H)，7.15-7.10(m，3H)，4.61(s，2H)，4.60-4.45(m，1H)，4.45-4.30(br s，2H)，2.88(t，J＝12.5Hz，2H)，2.65(dd，J＝12.6，4.5Hz，2H)，1.87(d，J＝12.4Hz，2H)，1.60(s，9H)。

E.4-哌啶-4-基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮

将4-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]_嗪-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(17g，51mmol)和1∶1 TFA/二氯甲烷(40mL)混合并搅拌。45分钟后，蒸发该混合物，得到澄清棕色油。搅拌该油状物，加入乙醚(300mL)。过滤形成的固体，用乙醚洗涤，风干得到16g(90％)的浅米色固体。MS(电喷雾)：C₁₃H₁₆N₂O₂的精确质谱计算值：232.12；m/z实测值：233.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：7.44(dd，J＝6.5，1.4Hz，1H)，7.20-7.7.10(m，3H)，4.58(s，2H)，4.55-4.45(m，1H)，4.65-4.55(m，2H)，3.27(dt，J＝13.0，2.3Hz，2H)，3.05(dd，J＝12.3，4.1Hz，2H)，2.15(d，J＝13.8Hz，2H)。

F.2-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪

向2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪(200mg，0.69mmol)和表氯醇(0.540mL，6.9mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸铯(450mg，1.38mmol)。将反应混合物搅拌24小时，用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析纯化(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)，得到2-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪(141mg，59％)。TLC(硅胶，20％丙酮/二氯甲烷)∶R_f＝0.38。MS(电喷雾)m/z 347.1(C₁₇H₁₃F₃N₄O的计算值：347.1，M⁺+H)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.51(dd，J＝2.8，1.8Hz，1H)，8.45(d，J＝1.5Hz，1H)，8.38(d，J＝12.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，4.57(dd，J＝14.7，3.1Hz，1H)，4.21(dd，J＝14.7，6.1Hz，1H)，3.44(m，1H)，2.91(t，J＝4.5Hz，1H)，2.62(dd，J＝4.0，2.5Hz，1H)。

G.4-(1-{2-羟基-3-[4-吡嗪-2-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮

向2-[1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪(76mg，0.220mmol)和4-哌啶-4-基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮(61mg，0.231mmol)的EtOH(1.1mL)溶液中加入三乙胺(0.031mL，0.220mmol)。将反应混合物加热至80℃过夜，浓缩，经柱层析纯化(硅胶，5-10％MeOH/二氯甲烷)，得到4-(1-{2-羟基-3-[4-吡嗪-2-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮(27mg，21％)。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.09。MS(电喷雾)：m/z 579.2(C₃₀H₂₉F₃N₆O₃计算值：579.2，M⁺+H)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.53(s，1H)，8.48(s，1H)，8.40(s，1H)，8.11(s，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16(d，J＝5.4Hz，1H)，7.00-7.03(m，3H)，4.49(s，2H)，4.39(d，J＝10.8Hz，1H)，3.13(d，J＝11.9Hz，1H)，2.96(d，J＝11，9Hz，1H)，2.59-2.80(m，2H)，2.40-2.55(m，3H)，2.17(t，J＝11.9Hz，1H)，1.77(d，J＝11.9Hz，2H)。

(S)-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮.

A.4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(7.24g，34.1mmol)和二碳酸二叔丁酯(9.12g，41.0mmol)在DMF(80mL)中混合，在氮气下，将该混合物加热至40℃17小时。使该混合物冷却。用EtOAc(800mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(150mL)、水(3×150mL)和盐水(150mL)洗涤。合并的水层用EtOAc(2×150mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩。得到4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(12.36g，94％)。TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)∶R_f＝0.3。MS(电喷雾)：C₁₇H₂₃N₃O₃的精确质谱计算值：340.16；m/z实测值：340.1[M+Na]⁺。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：10.59(s，1H)，7.15-7.11(m，2H)，7.08-7.02(m，2H)，4.49(tt，J＝8.4，4.0Hz，1H)，4.32(br s，2H)，2.89(br t，J＝11.6，2H)，2.34(dq，J＝12.6，4.4Hz，2H)，1.83(br d，J＝10.5Hz，2H)1.36(s，9H)。

B.1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

通过导管将KHMDS(5.07g，25.4mmol)的THF(40mL加10mL洗液)溶液加入到4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.64g，20.2mmol)的THF(20mL)溶液中。将该混合物搅拌25分钟，然后加入碘代甲烷(5.2mL，84mmol)。将得到的混合物搅拌45分钟，然后用EtOAc(700mL)稀释。EtOAc层用水(3×200mL)、饱和碳酸氢钠(150mL)和盐水(150mL)洗涤。合并的洗液用EtOAc(2×150mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩。粗品反应混合物经柱层析纯化(硅胶，15-60％EtOAc/己烷)，得到甲基化加合物(5.21g，78％)。使该纯物质溶于二氯甲烷(40mL)和TFA(35mL)的混合物中。将该混合物搅拌4小时，然后真空浓缩。使残留物溶于二氯甲烷(300mL)，用饱和碳酸氢钠(100mL)洗涤。水层用5％MeOH/二氯甲烷(4×150mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(3.85g，含有无机盐)，该物质适于直接使用。TLC(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)∶R_f＝0.1。MS(电喷雾)：C₁₃H₁₈N₃O的精确质谱计算值：232.14；m/z实测值：232.1[M+H]⁺。¹H NMR(CDCl₃，400Hz)：7.27-7.29(m，1H)，7.05-7.12(m，2H)，6.99(dd，J＝6.1，2.1Hz，1H)，4.45(tt，J＝12.5，4.2Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.27(dd，J＝10.2，2.1Hz，2H)，2.81(dt，J＝2.4，12.4Hz，2H)，2.35(dq，J＝12.5，4.2Hz，2H)，2.26(br s，1H)，1.83(dd，J＝12.1，2.1Hz，2H)。

C.(R)-叔丁基-二甲基-环氧乙烷基甲氧基-硅烷

将叔丁基-氯代-二甲基硅烷(12.9g，85.5mmol)和三乙胺(19mL，136mmol)先后加入到0℃的(S)-(+)-缩水甘油(5.0g，67mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中。搅拌下，将该溶液温热至23℃17小时。用乙醚(800mL)稀释得到的粉红色溶液，再搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)、水(2×100mL)，盐水(100mL)洗涤乙醚层，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(硅胶，5-10％Et₂O/己烷)得到(R)-叔丁基-二甲基-环氧乙烷基甲氧基-硅烷(10.01g，79％)。TLC(硅胶，10％乙醚/己烷)∶R_f＝0.5。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：3.85(dd，J＝11.9，3.2Hz，1H)，3.66(dd，J＝11.9，4.8Hz，1H)，3.09(m，1H)，2.77(dd，J＝5.0，4.2Hz，1H)，2.64(dd，J＝5.2，2.7Hz，1H)，0.90(s，9H)，0.08(s，3H)，0.07(s，3H)。

D.(R)-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙烷-1，2-二醇

将碳酸铯(1.88g，5.77mmol)加入到(R)-叔丁基-二甲基环氧乙烷基甲氧基-硅烷(2.72g，14.4mmol)和5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(1.70g，4.81mmol)的DMF(13mL)溶液中。于室温下搅拌该混合物5天，然后分配于EtOAc(400mL)和饱和碳酸氢钠(100mL)之间。EtOAc层用水(3×75mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。使残留物溶于MeOH(125mL)中，用CSA(800mg)处理。将该混合物搅拌20小时，然后浓缩。使残留物再溶于EtOAc(200mL)中，用饱和碳酸氢钠(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经柱层析纯化(硅胶，20-60％丙酮/二氯甲烷)，得到相应的二醇(0.78g，40％)。TLC(25％丙酮/二氯甲烷)∶R_f＝0.2。MS(电喷雾)：C₁₇H₂₁F₃N₃O₄S的精确质谱计算值：420.11；m/z实测值：420.1[M+H]⁺。¹H NMR(CD₃OD/CDCl₃，400MHz)：7.74和7.67(AA′BB′的A和B，J_ab＝8.3Hz，4H)，4.52(s，2H)，4.23(dd，J＝13.0，3.0Hz，1H)，4.04-4.11(m，2H)，3.64(t，J＝5.9Hz，2H)，3.52和3.57(ABX的A和B，J_ab＝11.4，J_ax＝4.8，J_bx＝4.9Hz，2H)，2.98(m，2H)，2.91(s，3H)。

E.(R)-5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶

将PpTs(271mg，1.1mmol)和(R)-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙烷-1，2-二醇(317mg，0.756mmol)在原乙酸三甲酯(30mL)中混合。将该混合物搅拌18小时，然后用EtOAc(125mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经层析纯化(硅胶，100％EtOAc)得到相应的原乙酸酯(313mg，0.678mmol)。使纯净的原乙酸酯溶于二氯甲烷(2.25mL)中，冷却至0℃，用MeOH(25μL)和AcBr(110μL，1.48mmol)处理。将该混合物温热3小时，然后分配于EtOAc(50mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)之间。EtOAc层用饱和碳酸氢钠(2×20mL)洗涤。合并的洗液用EtOAc(3×20mL)提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩。使残留物溶于EtOH(40mL)中，用KOEt(1.0mL，40wt％的EtOH溶液)处理。1小时后，将该混合物浓缩至约20mL，如上进行处理。经柱层析纯化(硅胶，100％EtOAc)，得到所述环氧化物(189mg，62％)。TLC(100％EtOAc)∶R_f＝0.35。MS(电喷雾)：C₁₇H₁₉F₃N₃O₃S的精确质谱计算值：402.10；m/z实测值：402.1[M+H]⁺。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：7.72和7.67(AA’BB’的A和B，J_ab＝8.3Hz，4H)，4.57和4.53(AB的A和B，J_ab＝12.9Hz，2H)，4.52(dd，J＝15.2，2.7Hz，1H)，4.12(dd，J＝15.2，5.4Hz，1H)，3.67(m，2H)，3.36(m，1H)，2.92(m，2H)，2.88(s，3H)，2.85(dd，J＝4.4，4.3Hz，1H)，2.49(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)。

F.(S)-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

将(R)-5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(134mg，0.334mmol)和1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(110mg，0.476mmol)的EtOH(0.8mL)和二氯乙烷(0.8mL)溶液加热至80℃18小时。然后浓缩该混合物，残留物经柱层析纯化(硅胶，0-50％丙酮/二氯甲烷)，得到标题化合物(134mg，86％)。TLC(20％丙酮/二氯甲烷)R_f＝0.3。MS(电喷雾)：计算值：C₃₀H₃₆F₃N₆O₄S，[M+H]⁺633.24；m/z实测值：633.3。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：7.72和7.66(AA′BB′的A和B，J_ab＝8.3Hz，4H)，7.15(dd，J＝7.0，1.7Hz，1H)，7.08(m，2H)，6.98(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，4.60和4.55(AB的A和B，J_ab＝14.5Hz，2H)，4.34(m，1H)，4.23(dd，J＝13.8，2.8Hz，1H)，4.15(m，1H)，4.23(dd，J＝13.8，6.6Hz，1H)，3.71(m，2H)，3.40(s，3H)，3.08(m，2H)，2.96(m，2H)，2.89(s，3H)，2.56-2.36(m，4H)，2.23(d，J＝11.6 Hz，1H)，1.81(m，2H)。

(S)-5-二甲基氨基-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮

A.4-(6-氯代-3-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将20g(0.10mol)的2，6-二氯-3-硝基-吡啶的DMF(245mL)的搅拌溶液冷却至0℃。5分钟后，加入9.87g(0.05mol)的4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯和6.8g(0.05mol)碳酸钾，得到一种悬浮液。于0℃，将该混合物搅拌5小时，然后分配于水(300mL)和EtOAc(400mL)之间。其后，水层用EtOAc(5×400mL)提取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色油。产物用硅胶层析纯化(硅胶，100％二氯甲烷，然后10％EtOAc/己烷)，得到8.99g(51％)所需产物，为亮黄色固体。MS(电喷雾)：C₁₅H₂₁ClN₄O₄的精确质谱计算值：356.13；m/z实测值：379.1[M+Na]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.27(d，J＝7.3Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，4.38-4.26(m，1H)，4.14-3.96(m，2H)，3.01(t，J＝11.6Hz，2H)，2.05(dd，J＝12.4Hz，3.03Hz，2H)，1.58-1.44(m，2H)，1.47(s，9H)。

B.4-(6-二甲基氨基-3-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向搅拌的6g(0.016mol)的4-(6-氯代-3-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的MeOH/二氯甲烷(84mL/15mL)溶液中加入2.2g(0.05mol)二甲胺的THF(25mL)溶液。将该混合物于室温下搅拌16小时，浓缩。然后，使粗产物溶于二氯甲烷(400mL)中，用饱和碳酸氢钠(2×200mL)洗涤。合并洗液，用EtOAc(100mL)提取。经硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩，得到6.1g(99％)所需产物，为亮黄色固体。MS(电喷雾)：C₁₇H₂₇N₅O₄的精确质谱计算值：365.21；m/z实测值：388.19[M+Na]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.74(d，J＝7.07Hz，1H)，8.18(d，J＝9.4Hz，1H)，5.97(d，J＝7.3Hz，1H)，4.28-4.16(m，1H)，4.07-3.93(m，2H)，3.17(s，6H)，3.01(t，J＝11.9Hz，2H)，2.05(dd，J＝12.4Hz和3.03Hz，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.47(s，9H)。

C.4-(5-二甲基氨基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

将5.3g(0.014mol)的4-(6-二甲基氨基-3-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的甲醇/EtOAc(73mL/15mL)的搅拌溶液脱气。加入为在EtOH(5mL)中的悬浮液的10％Pd/C (1.17g，0.5mmol)，接着加入甲酸铵(4.5g，0.073mol)。将该混合物于室温搅拌3小时。然后通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液，得到紫色油状物。使残留物溶于THF(73mL)中，加入11.7g(0.073mol)的CDI，将该反应物加热至98℃，搅拌16小时。然后，冷却该混合物并浓缩。然后将粗产物分配于EtOAc(800mL)和碳酸氢钠(100mL)之间，有机层用水(5×100mL)和氯化钠(100mL)洗涤。合并的水层用EtOAc(150mL)回提。合并得到的有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。使残留物(2.4g)溶于THF(73mL)中。向该搅拌的溶液中加入KHMDS(3.46g，0.017mol)和碘代甲烷(10.3g，0.072mol)，将该混合物搅拌20分钟。然后浓缩溶剂，使粗产物分配于EtOAc(600mL)和碳酸氢钠(200mL)之间。有机层用碳酸氢钠洗涤(150mL)，经硫酸钠干燥并浓缩。采用快速层析纯化(硅胶，80％EtOAc/己烷)，得到2.4g(收率67％，3步，以在甲基化阶段采用2/3原料为基础)所需产物，为白色固体。MS(电喷雾)：C₁₉H₂₉N₅O₃的精确质谱计算值：375.23；m/z实测值：276.17[M+H-100]⁺。¹H NMR：(400MHz，CDCl₃)：7.02(d，J＝8.6Hz，1H)，6.15(d，J＝8.6Hz，1H)，4.46(tt，J＝12.0Hz和4.0Hz，1H)，4.38-4.11(m，2H)，3.33(s，3H)，3.01(s，6H)，2.95-2.73(m，2H)，2.73-2.55(m，2H)，1.77-1.61(m，2H)，1.47(s，9H)。

D.5-二甲基氨基-1-甲基-3-哌啶-4-基-1 3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮向搅拌的1.07g(0.0028mol)的4-(5-二甲基氨基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的二氯甲烷(7mL)溶液中加入7mL的TFA。35分钟后，除去溶剂。使残留物分配于EtOAc(200mL)和1 N NaOH(150mL)中。水层用EtOAc(3×100mL)提取，经硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩，得到0.74g(96％)的5-二甲基氨基-1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，为白色/粉红色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.08(d，J＝8.3Hz，1H)，4.35(tt，J＝12.1Hz，4.0Hz，1H)，3.25(s，3H)，3.14(d，J＝12.4Hz，2H)2.97(s，6H)，2.66(td，J＝12.9Hz，1.3Hz，2H)，2.53(qd，J＝12.4Hz，4.0Hz，2H)，1.69(d，J＝11.9Hz，2H)。

E.(S)-5-二甲基氨基-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮

向搅拌的0.24g(0.0009mol)的5-二甲基氨基-1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮的EtOH/二氯乙烷(1.5mL/1.5mL)溶液中加入0.23g(0.0005mol)的(R)-5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。将反应混合物加热至80℃，搅拌16小时并浓缩。然后使粗产物溶于二氯甲烷(40mL)中，采用快速层析纯化(0-6％MeOH/二氯甲烷)，得到0.38g(97％)所需产物，为白色固体。MS(电喷雾)：C₃₁H₃₉F₃N₈O₄S的精确质谱计算值：676.28；m/z实测值：677.28[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.71和7.67(AA’BB′四重峰的A和B，J_ab＝8.3Hz，4H)，7.03(d，J＝8.6Hz，1H)，6.16(d，J＝8.6Hz，1H)，4.58和4.56(AB四重峰的A和B，J_ab＝14.5Hz，2H)，4.36(tt，J＝12.1Hz，4.04Hz，1H)，4.25-4.01(m，4H)，3.77-3.60(m，2H)，3.33(s，3H)，3.16-3.04(m，2H)，3.03(s，6H)，2.99-2.90(m，2H)，2.88(s，3H)，2.77(qd，J＝12.1Hz，3.54Hz，2H)，2.56-2.42(m，3H)，2.21(t，J＝11.6Hz，1H)，1.75(d，J＝11.6Hz，2H)。

1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。

1-(1-{3-[3-(3，4-二氯-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。

3-(3，4-二氯-苯基)-1-{3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺。

6-氯代-1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。

3-(3，4-二氯-苯基)-1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺。

[3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙腈。

[3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙酸乙酯。

5-氯代-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。

1-{3-[4-(6-氯代-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(3，4-二氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺。

3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，5-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。

3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。

3-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。

3-(4-溴代-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺。

3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。

5-二甲基氨基-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。

6-氯代-1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮。

1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。

4-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮。

4-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮。

1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮。

实施例52

组织蛋白酶S抑制分析

将重组人组织蛋白酶S(CatS)表达在杆状病毒系统中，用硫代丙基-琼脂糖柱一步纯化。10-L得到约700mg的CatS和N-末端测序证实同一性。该分析法在含有1mM DTT和100mM NaCl的100mM乙酸钠(pH 5.0)中进行。用于该分析法的底物是

(Aedens)EKARVLAEAA(Dabcyl)K-酰胺

用于底物的K_m是约5μM，但是底物抑制作用的存在使动力学分析增加了难度。用20μM底物，该分析率在100μL反应物中在1-8ngCatS范围内呈线性。使用2ng/孔的CatS，产物的产生呈线性，20分钟后产生约7-倍的信号且只有20％底物的丢失。最初分析通过用0.1％SDS猝灭该反应物来进行，然后测定荧光。对于其它分析，每20分钟进行一次测定。由增加的斜率计算所述率，由此计算百分抑制率(见下表1，2和3)。

表1

实施例	IC₅₀(μM)
实施例	IC₅₀(μM)	1	0.73
2	0.07	1	0.73
2	0.07	3	0.28
4	0.19	3	0.28
4	0.19	5	1.16
6	0.19	5	1.16
6	0.19	7	0.26
8	0.04	7	0.26
8	0.04	9	0.10
10	0.09	9	0.10
10	0.09	11	0.03
12	0.62	11	0.03
12	0.62	13	0.37
14	0.29	13	0.37
14	0.29	15	0.23
16	0.30	15	0.23
16	0.30	17	1.30
18	0.25	17	1.30
18	0.25	19	0.02
20	0.01	19	0.02
20	0.01	21	0.02
22	0.03	21	0.02
22	0.03	23	0.08
24	0.03	23	0.08
24	0.03	25	0.23
26	0.18	25	0.23
26	0.18	27	0.09
28	0.89	27	0.09
28	0.89	29	0.78
30	0.04	29	0.78
30	0.04	31	0.07

表2

实施例	IC₅₀(μM)
实施例	IC₅₀(μM)	32	0.06
33	0.01	32	0.06
33	0.01	34	0.02
35	0.03	34	0.02
35	0.03	36	0.04
37	0.05	36	0.04
37	0.05	38	0.02
39	0.04	38	0.02
39	0.04	40	0.04
41	0.03	40	0.04
41	0.03	42	0.08
43	0.02	42	0.08
43	0.02	44	0.03
45	0.02	44	0.03
45	0.02	46	0.03
47	0.04	46	0.03
47	0.04	48	0.02
49	0.02	48	0.02
49	0.02	50	0.02
51	0.02	50	0.02

实施例101

1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮

实施例102

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3，4-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮

实施例103

乙酸1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基酯

实施例104

甲磺酸1-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑2-基酯

实施例105

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3，4-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-氯代-1，3-二氢-吲哚-2-酮

实施例106

1-{3-[4-(5-氯代-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(3，4-二氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺

实施例107

1-{3-[4-(5-氯代-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(3，4-二氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸甲基酰胺

实施例108

乙酸1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3，4-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基酯

实施例109

甲磺酸1-(1-{3-[3-(3，4-二氯-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1H苯并咪唑-2-基酯

实施例110

1-[1-{3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮

实施例111

1-[1-{3-[4-(苯并_唑-2-基氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

实施例112

1-[1-{3-[4-(苯并_唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

实施例113

1-(4-苯并_唑-2-基-哌啶-1-基)-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇

实施例114

1-(4-苯并噻唑-2-基-哌啶-1-基)-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇

实施例115

1-{3-[4-(5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]_嗪-4-基)-哌啶-1-基]丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺

实施例116

N-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-N-(3-氯代-苯基)-苯甲酰胺

实施例117

4-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮

实施例118

4-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮

实施例119

3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]_嗪-4-基)哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺

实施例120

4-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮

实施例121

4-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮

实施例122

3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(6-乙磺酰基-3-氧代-2，3-二氢苯并[1，4]_嗪-4-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺

实施例123

4-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-6-乙磺酰基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮

实施例124

4-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-6-乙磺酰基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮

实施例125

1-[1-[3-(4-苯并噻唑-2-基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙基]-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

实施例126

1-[1-[3-(4-苯并噻唑-2-基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙基]-3-(4三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

实施例127

1-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

实施例128

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

实施例129

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

实施例130

1-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮

实施例131

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-3，4-二氢-1H喹唑啉-2-酮

实施例132

1-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-3-[4-(6-氯代-2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ⁶-2，1，3-苯并噻二嗪-1-基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇

实施例133

1-[4-(6-氯代-2，2-二氧代-2，3-二氢-2λ⁶-2，1，3-苯并噻二唑-1-基)-哌啶-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇

实施例134

1-[1-{3-[4-(6-氯代-2，2-二氧代-2，3-二氢-2λ⁶-2，1，3-苯并噻二唑-1-基)哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

实施例135

4-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-4-1，4-苯并_嗪-3-酮

实施例136

1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

实施例137

1-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

实施例138

4-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮

实施例139

4-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮

实施例140

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

实施例141

1-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯

实施例142

1-{2-羟基-3-[4-(3-氧代-2，3-二氢-1，4-苯并_嗪-4-基)-哌啶-1-基]丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯

实施例143

4-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮

实施例144

4-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶4-基)-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮

实施例145

1-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

实施例146

1-{3-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯

实施例147

1-{3-[4-(3-氧代-2，3-二氢-1，4-苯并_嗪-4-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯

实施例148

6-氯代-4-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮

实施例149

4-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮

实施例150

4-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮

实施例151

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

实施例152

4-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮

实施例153

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

实施例154

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

实施例155

实施例156

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3-氯代-4-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-引哚-2-酮

实施例157

1-(1-{3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

实施例158

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

实施例159

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-硝基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

实施例160

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

实施例161

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-1，3-二氢-吲哚-2-酮

实施例162

6-氯代-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

实施例163

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-氯代-1，3-二氢-吲哚-2-酮

实施例164

5-氯代-1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

实施例165

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-氯代-1，3-二氢-吲哚-2-酮

实施例166

1-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-氯代-1，3-二氢-吲哚-2-酮

实施例167

4-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-4H-吡啶并[3，2-b]-1，4-_嗪-3-酮

实施例168

1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，5-二氢-4，1-苯并氧杂庚英(benzoxazepin)-2-酮

实施例169

1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，4-二氢-3，1-苯并_嗪-2-酮

实施例170

1-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，4-二氢-3，1-苯并_嗪-2-酮

实施例171

1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，5-二氢-4，1-苯并氧杂庚英-2-酮

实施例172

实施例173

实施例174

1-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(5-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮

实施例175

1-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(6-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮

实施例176

1-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(2-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮

实施例177

1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮

实施例178

1-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮

实施例179

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮

实施例180

1-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮

实施例181

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮

实施例182

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1-(3-氯代-苯基)-3-甲基-脲

实施例183

1-[3-(4-苯并三唑-1-基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙基]-3-(3，4-二氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯

实施例184

1-{3-[4-(5-氯代-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(3，4-二氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯

实施例185

5-氯代-1-(1-{3-[3-(3，4-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

实施例186

1-{3-[4-(5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]_嗪-4-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯

实施例187

3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]_嗪-4-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯

实施例188

3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(6-乙磺酰基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]_嗪-4-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯

实施例187

1-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-3-[4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇

实施例190

5-甲基-4-(1-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮

实施例191

4-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮

实施例192

4-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-6-乙磺酰基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮

实施例193

1-{3-[4-(6-氯代-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶

实施例194

3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯

实施例195

3-(4-溴代-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯

实施例196

3-(4-溴代-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(3-氧代-2，3-二氢-1，4-苯并_嗪-4-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯

实施例197

1-(1-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

实施例198

3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(3-氧代-2，3-二氢-1，4-苯并_嗪-4-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯

实施例199

1-(1-{2-羟基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

实施例200

4-(1-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮

实施例201

1-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

实施例202

4-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮

实施例203

1-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

实施例204

4-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮

实施例205

4-(1-{2-羟基-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-1，4-苯并_嗪-3-酮

实施例206

1-(3-(3，4-二氟代-苯基)-1-{3-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮

实施例207

1-[1-{3-[4-(5-溴代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮

实施例208

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3，4-二氟代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

实施例209

1-[1-{3-[4-(5-溴代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(3，4-二氟代-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

实施例210

1-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮

实施例211

1-(1-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮

实施例212

1-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮

实施例213

1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(3-氯代-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮

实施例214

N-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-N-(3-氯代-苯基)-乙酰胺

实施例215

1-(4-苯并咪唑-1-基-哌啶-1-基)-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇

实施例216

1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮

实施例217

1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(2-氟代-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮

实施例218

1-{3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮

实施例219

1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(4-氯代-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮

实施例220

1-[1-{3-[4-(4-溴代-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-氯代-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

实施例221

4-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基氨基)-苄腈

实施例222

1-{3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-对-甲苯基氨基-哌啶-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮

实施例223

1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮

实施例224

1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(3-甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮

实施例225

1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮

实施例226

1-[1-{3-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-氯代-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

实施例227

实施例228

[2-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-氨基甲酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基氨基)-4-乙磺酰基-苯氧基]-乙酸甲基酯

实施例229

[2-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基氨基)-4-乙磺酰基-苯氧基]-乙酸甲基酯

实施例230

[2-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基氨基)-4-乙磺酰基-苯氧基]-乙酸甲基酯

实施例231

3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(5-乙磺酰基-2-甲氧基羰基甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯

实施例232

[2-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]丙基}-哌啶-4-基氨基)-4-乙磺酰基-苯氧基]-乙酸甲基酯

实施例233

1-{3-(4-溴代-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-邻-甲苯基氧基-哌啶-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮

实施例234

1-{3-(4-溴代-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮

实施例235

1-{3-(4-溴代-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-对-甲苯基氧基-哌啶-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮

实施例236

1-(3-(4-溴代-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮

实施例237

1-(3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(4-氯代-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮

实施例238

1-(3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(3-氯代-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮

实施例239

1-(3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮

实施例240

1-{3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮

实施例241

1-{3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-对-甲苯基氧基-哌啶-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮

实施例242

1-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(4-甲氧基-苯氧基)哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮

实施例243

1-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(4-氯代-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮

实施例244

1-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(3-氯代-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮

实施例245

1-{3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-[2-羟基-3-(4-邻-甲苯基氧基-哌啶-1-基)丙基]-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮

实施例245

1-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮

实施例246

2-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基氧基)-苄腈

实施例247

2-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基氧基)-苄腈

实施例248

1-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-3-[4-(4-氯代-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇

实施例249

1-[1-{3-[4-(4-氯代-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

实施例250

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例251

1-{1-[3-(5-乙酰基-3-苯基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)-2-羟基-丙基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例252

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟代甲氧基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例253

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-碘代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例254

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例255

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例256

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-硝基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例257

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲硫基(methylsulfanyl)-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮

实施例258

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-甲磺酰基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例259

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例260

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例261

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-乙基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例262

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-异丙基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例263

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-丁基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例264

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-苄基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例265

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-碘代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-氟代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例266

3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-碘代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-7-氟代-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-甲腈

实施例267

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-碘代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氟代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例268

3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-碘代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲腈

实施例269

1-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺

实施例270

1-(1-{3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例271

3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸甲基酰胺

实施例272

3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸乙基酰胺

实施例273

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例274

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例275

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5，6-二氯-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例276

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例277

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例278

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5，6-二氯-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例279

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例280

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例281

1-(1-{3-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例282

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3-氟代-4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例283

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例284

(R)-1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例285

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例286

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-7-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例287

3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮

实施例288

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-7-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例289

(R)-1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例290

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3，4-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例291

实施例292

实施例293

实施例294

(R)-1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例295

(R)-1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例296

2-{2-[3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙基}-异吲哚-1，3-二酮

实施例297

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2-氨基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例298

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例299

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-乙基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例300

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例301

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-乙基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例302

6-氯代-1-(1-{3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例303

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3-氯代-4-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例304

3-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-氯代-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮

实施例305

[3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙酸乙酯

实施例306

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2，2，2-三氟代-乙基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮

实施例307

[3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]乙腈

实施例308

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2-羟基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例309

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3-氯代-4-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-氯代-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例310

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3-氯代-4-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例311

1-乙基-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例312

1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例313

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2-羟基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例314

3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮

实施例315

[3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙腈

实施例316

2-[3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺

实施例317

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例318

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2-甲氧基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例319

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2-氧代-丁基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例320

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2-二乙基氨基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例321

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-环丙基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例322

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-(2-甲基-烯丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例323

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例324

5-氯代-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例325

6-氯代-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例326

N-[4-(5-乙酰基-1-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]-丙基}-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)苯基]-乙酰胺

实施例327

[3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙酸。

实施例328

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3-溴代-4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例329

3-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮

实施例330

3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮

实施例331

1-(1-{3-[5-(1H-咪唑-4-羰基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例332

1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5羧酸酰胺

实施例333

1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸乙基酰胺

实施例334

1-(1-{3-[5-(异_唑-5-羰基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例335

1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酸(N-叔丁氧基羰基)酰胺

实施例336

1-甲基-3-(1-{3-[5-(5-甲基-异_唑-3-羰基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例337

3-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮

实施例338

3-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮

实施例339

5-二甲基氨基-3-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮

实施例340

3-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-乙基-5-甲氧基-1，3-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮

实施例341

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-硝基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例342

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-硝基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例343

3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-乙基-5-甲氧基-1，3-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮

实施例344

3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮

实施例345

1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸苄基酯

实施例346

5-二甲基氨基-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮

实施例347

1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-硫代羧酸甲基酰胺

实施例348

3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸苯基酰胺

实施例349

1-(1-{3-[5-苯甲酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例350

1-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例351

1-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例352

3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-氯代-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例353

1-{3-[4-(6-氯代-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺

实施例354

1-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-苯基甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例355

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3，4-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例356

3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺

实施例357

3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-氯代-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例358

3-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-氯代-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例359

3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(6-氯代-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺

实施例360

3-(1-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，5-二甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮

实施例361

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例362

3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酸叔丁氧基羰基-酰胺

实施例363

1-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例364

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例365

3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酸叔丁氧基羰基-酰胺

实施例366

3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺

实施例367

(R)-5-氯代-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例368

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(3，4-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例369

1-(1-{3-[3-(3，4-二氯-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例370

1-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-甲氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例371

3-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮

实施例372

3-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮

实施例373

1-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺

实施例374

3-(4-溴代-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺

实施例375

[3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基]-乙腈

实施例376

3-(3，4-二氯-苯基)-1-{3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸甲基酰胺

实施例377

3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮

实施例378

3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1，3-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮

实施例379

[3-(1-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙酸乙酯

实施例380

[3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙酸乙酯

实施例381

[3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙酸乙酯

实施例382

5-氯代-3-(1-{3-[3-(3，4-二氯-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例383

(R)-1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例384

1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

实施例385

(R)-5-二甲基氨基-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮

实施例386

3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-氯代-3H-苯并_唑-2-酮

实施例387

3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-4-甲基-3H-苯并_唑-2-酮

实施例388

3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并_唑基-6-羧酸乙酯

实施例389

3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-乙磺酰基-3H-苯并_唑-2-酮

实施例390

3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-4-甲基-3H-苯并_唑-2-酮

实施例391

3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并_唑基-6-羧酸乙酯

实施例392

3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-甲氧基-3H-苯并_唑-2-酮

实施例393

3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-乙磺酰基-3H-苯并_唑-2-酮

实施例394

3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-6-甲氧基-3H-苯并_唑-2-酮

实施例395

3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-3H-苯并_唑-2-酮

实施例396

3-(1-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-氯代-3H-苯并_唑-2-酮

实施例397

3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3H-_唑并[4，5-b]吡啶-2-酮

实施例398

1-[1-[3-(4-苯并_唑-2-基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

实施例399

1-[1-{2-羟基-3-[4-(6-甲基-苯并_唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

实施例400

1-[1-{3-[4-(苯并噻唑-2-基氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

实施例401

1-[1-{2-羟基-3-[4-(5-甲基-苯并_唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

实施例402

1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮

实施例403

3-(4-氯代-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲醛

实施例404

1-[1-[3-(4-苯并[b]噻吩-2-基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮

实施例405

表3

实施例	IC₅₀(μM)
实施例	IC₅₀(μM)	101	0.51
104	0.12	101	0.51
104	0.12	106	0.06
110	0.33	106	0.06
110	0.33	111	1.2
113	0.11	111	1.2
113	0.11	114	0.10
117	0.28	114	0.10
117	0.28	116	0.64
119	0.09	116	0.64
119	0.09	122	0.06
125	0.25	122	0.06
125	0.25	126	0.08
127	0.02	126	0.08
127	0.02	130	0.03
132	0.11	130	0.03
132	0.11	133	0.15
137	0.03	133	0.15
137	0.03	139	0.13
141	0.84	139	0.13
141	0.84	143	0.05
145	0.07	143	0.05
145	0.07	148	0.13
149	0.13	148	0.13
149	0.13	154	0.09
155	0.04	154	0.09
155	0.04	157	0.04
159	0.15	157	0.04
159	0.15	160	0.15

163	0.14
163	0.14	167	0.13
168	0.16	167	0.13
168	0.16	169	0.09
171	0.16	169	0.09
171	0.16	174	0.85
176	0.83	174	0.85
176	0.83	177	0.05
180	0.09	177	0.05
180	0.09	182	0.87
183	2.3	182	0.87
183	2.3	188	1.1
187	0.36	188	1.1
187	0.36	193	0.44
195	1.1	193	0.44
195	1.1	197	1.4
207	1.3	197	1.4
207	1.3	211	1.8
213	1.1	211	1.8
213	1.1	215	0.14
217	0.83	215	0.14
217	0.83	221	1.4
226	0.75	221	1.4
226	0.75	228	0.17
233	0.34	228	0.17
233	0.34	236	0.71
239	0.34	236	0.71
239	0.34	244	0.65
246	0.30	244	0.65
246	0.30	249	0.69
252	0.13	249	0.69

253	0.14
253	0.14	256	0.64
257	0.26	256	0.64
257	0.26	258	0.23
259	0.12	258	0.23
259	0.12	260	0.48
261	0.35	260	0.48
261	0.35	264	0.34
266	0.66	264	0.34
266	0.66	267	0.28
268	0.30	267	0.28
268	0.30	269	0.12
270	0.04	269	0.12
270	0.04	272	0.33
273	0.09	272	0.33
273	0.09	275	0.12
277	0.06	275	0.12
277	0.06	280	0.23
281	0.33	280	0.23
281	0.33	284	0.26
285	0.13	284	0.26
285	0.13	286	0.21
289	0.20	286	0.21
289	0.20	290	0.15
293	0.16	290	0.15
293	0.16	294	0.28
296	0.34	294	0.28
296	0.34	300	0.14
301	0.18	300	0.14
301	0.18	304	0.14
305	0.11	304	0.14

306	0.09
306	0.09	307	0.09
308	0.13	307	0.09
308	0.13	313	0.23
314	0.14	313	0.23
314	0.14	315	0.08
316	0.28	315	0.08
316	0.28	320	0.39
321	0.08	320	0.39
321	0.08	325	0.09
327	0.52	325	0.09
327	0.52	329	0.08
330	0.06	329	0.08
330	0.06	331	0.06
333	0.24	331	0.06
333	0.24	334	0.08
335	0.39	334	0.08
335	0.39	336	0.16
337	0.10	336	0.16
337	0.10	339	0.20
340	0.09	339	0.20
340	0.09	342	0.38
345	0.55	342	0.38
345	0.55	346	0.07
347	0.48	346	0.07
347	0.48	348	0.19
354	0.93	348	0.19
354	0.93	359	0.04
365	0.11	359	0.04
365	0.11	366	0.05
367	0.03	366	0.05

371	0.08
371	0.08	374	0.08
375	0.05	374	0.08
375	0.05	379	0.07
383	0.18	379	0.07
383	0.18	384	0.17
385	0.04	384	0.17
385	0.04	386	0.37
387	0.34	386	0.37
387	0.34	388	0.32
392	0.27	388	0.32
392	0.27	395	0.39
396	0.31	395	0.39
396	0.31	397	0.12
398	0.19	397	0.12
398	0.19	399	0.51
400	0.55	399	0.51
400	0.55	401	0.32

F.其他的实施方案

本发明的特征和优点对本领域普通技术人员而言是显而易见的。基于本公开，包括概述、详述、背景、实施例和权利要求书，本领域的普通技术人员将能够对各种条件和用法进行改变和修改。这些其他的实施方案也包括在本发明范围内。

Claims

1.一种式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，或它们的立体异构体：

其中：

R⁵和R⁶独立选自氢和C_1-5烷基；

R⁷和R⁸独立为氢或4-7元杂环基；

n为0、1或2；

G为C_3-6链烯二基或C_3-6链烷二基，任选由羟基、卤素、C_1-5烷氧基、C_1-5烷基、氧代基、肟基、CO₂R^k、R^kR¹N、R^kR¹NCO₂、(L)-C_1-4亚烷基-、(L)-C_1-5烷氧基、N₃或[(L)-C_1-5亚烷基]氨基取代；

R^k和R¹各自独立为氢、C_1-5烷基、C_3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基

或C_1-5杂环基；或者R^k和R¹结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；

R²³为氢、C_1-5烷基、C_3-5链烯基、苯基、苄基或C_1-5杂环基；

或者，R²²和R²³结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；

或者，R²⁵和R²⁶可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；

R^z为H或OH且虚线不存在；或当虚线为sp²键时，R^z不存在；

或者，R²⁷和Ar₂的部分可结合在一起形成任选取代的5-或6-元杂环，所述杂环任选在环上具有选自以下的1-3个另外的杂原子部分：O、NR⁹、NR¹⁰、N、SO₂、C＝O和S；所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；R⁹和R¹⁰独立选自H、C_1-3烷基和-CH₂CO₂(C_1-4烷基)；

R²⁹为C_1-5烷基、C_3-5链烯基、苯基、苄基或C_1-5杂环基；

其中以上烃基或杂烃基中的每一个，除非另外指明以及任何指定的取代基外，任选且独立地由1-3个选自以下的取代基取代：甲基、卤代甲基、羟基甲基、卤代基、羟基、氨基、硝基、氰基、C_1-5烷基、C_1-5烷氧基、-COOH、C_2-6酰基、[二(C_1-4烷基)氨基]C_2-5亚烷基、[二(C_1-4烷基)氨基]C_2-5烷基-NH-CO-和C_1-5卤代烷氧基。

2.权利要求1的化合物，其中Ar₂选自5-7元单环和[5，6]，[6，6]，[6，5]和[5，5]稠合的双环系，所述环或环系为饱和的、不饱和的或芳族的碳环或杂环，任选由卤代基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4羟烷基、硝基、羟基、氨基、一-或二-(C_1-6烷基)氨基、C_1-4烷氧基、C_2-4烷氧基羰基、C_2-6酰基、C_2-6酰氧基、C_1-5烷基磺酰基、C_1-5烷氧基羰基C_1-4烷氧基、氰基和一-或二-(C_1-6烷基)氨基甲酰基取代。

3.权利要求1的化合物，其中Ar₂选自2，5-二(C_1-6烷基)氨基吡咯基和下面6个结构式：

其中

每条虚线可以是sp²键或不存在；

X_c为O、S或N；X_d为O或S；

或者，R^a和R^b，R^e和R^f，R^m和Rⁿ，R^o和R^p，可独立地结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；

R^c和R^d及Rⁱ和R^j各自独立为氢、C_1-5烷基、C_3-5链烯基、苯基、苄基、苯乙基或C_1-5杂芳基；或者，R^c和R^d以及Rⁱ和R^j可独立地结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；

Y_e为氮或R²⁰C；

Z_e为氮或R²¹C；

作为选择，R³和R²⁰或R³和R²¹可结合在一起形成任选取代的5-或6-元碳环或杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；其中所述环可以任选由卤代基、二(C_1-5烷基)氨基、C_2-6酰基和C_1-5烷氧基取代；

或者，R²⁷和R¹可结合在一起形成任选取代的5-或6-元杂环，所述杂环任选在环上具有选自以下的1-3个另外的杂原子部分：O、NR⁹、NR¹⁰、N、SO₂、C＝O和S；所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；

R⁹和R¹⁰独立选自H、C_1-3烷基和-CH₂CO₂(C_1-4烷基)；

X_f为CHR^1f、＝N-、NH、C＝O、SO₂、CHSR^1f，其中，在式(f)中，R^1f为氢、卤素、C_1-5烷氧基、羟基、C_1-5烷基、C_3-5链烯基、氰基、硝基、R³⁹R⁴⁰N、C_2-8酰基、C_1-5杂环基、(C_1-5杂环基)C_1-5亚烷基、R⁴¹S、R⁴¹SO、R⁴¹SO₂、R³⁹OC＝O、R³⁹R⁴⁰NC＝O、R³⁹R⁴⁰NSO₂、R⁴¹SO₃-或R³⁹(C＝O)O-；

m为0或1；

p为0或1；

4.权利要求3的化合物，其中Ar₂选自式(e)。

5.权利要求3的化合物，其中Ar₂选自式(f)。

6.权利要求3的化合物，其中Ar₂选自式(a)-(d)。

7.权利要求3的化合物，其中R¹为卤素、C_1-5烷氧基、羟基、C_1-5烷基、氰基、硝基、R^aR^bN或者与R²⁷结合在一起。

8.权利要求7的化合物，其中R¹与R²⁷结合在一起。

9.权利要求8的化合物，其中R¹和R²⁷结合在一起选自：

a)-CH₂NR⁹-(C＝O)-

b)-OCH₂(C＝O)-

c)-CH₂CH₂(C＝O)-

d)-CH₂-O(C＝O)-

e)-CH₂S(C＝O)-

f)-O(C＝O)-

g)-CH₂(C＝O)-

h)-NR⁹(C＝O)-

i)-NR⁹(SO₂)-

j)-CH₂NR⁹SO₂-

k)-NR⁹CH₂(C＝O)-和

1)-SCH₂(C＝O)-。

10.权利要求9的化合物，其中R¹和R²⁷结合在一起选自：

a)-CH₂-(C＝O)-

b)-O(C＝O)-

c)-CH₂CH₂-

d)-S(C＝O)-

e)-N＝N-

f)-NR⁹SO₂-

g)-N＝CR⁹

h)-NR⁹(C＝O)-和

i)-CH＝CH-。

11.权利要求3的化合物，其中R²为氢、卤素、C_1-5烷氧基、C_1-5烷基，氰基或R^eR^fN，其中R^e和R^f为H或C_1-5烷基，或者结合在一起形成5-7元杂环。

12.权利要求3的化合物，其中R³为氢、卤素、C_1-5烷氧基、C_1-5烷基，氰基、硝基或R^gR^hN，其中R^e和R^f为H或C_1-5烷基，或者结合在一起形成5-7元杂环。

13.权利要求1的化合物，其中R⁵和R⁶独立选自氢和C_1-3烷基。

14.权利要求12的化合物，其中R⁵和R⁶之一为H。

15.权利要求14的化合物，其中R⁵和R⁶各为H。

16.权利要求3的化合物，其中R^a、R^e、R^m和R^o各自独立选自氢、C_1-5烷基、C_2-8酰基和各自的ROC＝O、RRNC＝O、RSO、RSO₂和RRNSO₂基团。

17.权利要求3的化合物，其中R^c和R^d，Rⁱ和R^j，R^k和R¹各独立地为氢或C_1-5烷基，或者，R^c和R^d，Rⁱ和R^j，R^k和R¹可独立地结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的。

18.权利要求17的化合物，其中R^c和R^d，Rⁱ和R^j，R^k和R¹独立地结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的。

19.权利要求3的化合物，其中R^b、R^f、Rⁿ、R^p、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁹和R⁴⁰各自独立地为H或C_1-5烷基。

20.权利要求3的化合物，其中R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁹、R³⁸和R⁴¹各自独立为H或C_1-5烷基。

21.权利要求3的化合物，其中R^g为C_1-5烷基、C_2-8酰基、R¹⁷OC＝O、R¹⁷R¹⁸NC＝O、R¹⁶S、R¹⁶SO、R¹⁶SO₂或R¹⁷R¹⁸NSO₂；和R^h为氢或C_1-5烷基；或者，R^g和R^h可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环。

22.权利要求3的化合物，其中R¹⁷和R¹⁸独立为氢或C_1-5烷基。

23.权利要求1的化合物，其中n为1。

24.权利要求1的化合物，其中n为0。

25.权利要求1的化合物，其中G为C_3-4链烷二基，任选由羟基、卤素、(L)-C_1-5烷氧基或[(L)-C_1-5亚烷基]氨基取代。

26.权利要求25的化合物，其中G为C₃链烷二基，任选由羟基、(L)-C_1-5烷氧基或[(L)-C_1-5亚烷基]氨基取代。

27.权利要求3的化合物，其中R²⁰和R²¹各自独立地分别选自氢、卤素、C_1-5烷氧基、C_1-5烷基、氰基、硝基和R^mRⁿN或R^oR^pN。

28.权利要求27的化合物，其中R²⁰和R²¹分别独立选自氢、卤素、C_1-3烷基和R^mRⁿN或R^oR^pN。

29.权利要求1的化合物，其中Ar代表单环，任选由1-2个选自以下的取代基取代：卤素、C_1-5烷基、氰基、叠氮基、硝基、R²²R²³N、卤代甲基和卤代甲氧基。

30.权利要求29的化合物，其中Ar为由1和2独立选自以下的取代基取代的6元环：甲基、卤素、CF₃和OCF₃，所述一个或多个取代基分别在4-位或在3-和4位。

31.权利要求1的化合物，其中R²²、R²³和R²⁴各自为氢或C_1-5烷基。

32.权利要求1的化合物，其中R²⁵和R²⁶独立为氢或C_1-5烷基；或者，R²⁵和R²⁶可结合在一起形成任选取代的4-至7元杂环。

33.权利要求32的化合物，其中R²⁵和R²⁶各自独立地为氢或C_1-5烷基。

34.权利要求1的化合物，其中W为NR²⁷。

35.权利要求1的化合物，其中W为CHR²⁸；R²⁸为氢或C_1-5烷基。

36.权利要求1的化合物，其中R²⁹为C_1-5烷基；或R³⁰和R³¹独立选自氢和C_1-5烷基或R³⁰和R³¹结合在一起形成5-6元杂环基。

37.权利要求3的化合物，其中

Ar₂为式(e)；R¹为卤素、C_1-5烷氧基、羟基、C_1-5烷基、氰基、硝基和R^aR^bN，或R¹可与如下规定的R²⁷结合在一起；

R²为氢、卤素、C_1-5烷氧基、C_1-5烷基或R^eR^fN；

R³为氢、卤素、C_1-5烷氧基、羟基、C_1-5烷基、氰基、R^gR^hN；

R⁵和R⁶独立选自氢和C_1-3烷基；

R^a、R^e、R^m和R^o各自独立选自氢、C_1-5烷基、C_2-8酰基和各自的ROC＝O、RRNC＝O、RS、RSO、RSO₂和RRNSO₂基团；

R^b、R^f、Rⁿ和R^p各自独立选自氢和C_1-5烷基；

R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁹和R³⁸各自独立地为C_1-5烷基；R^c和R^d，Rⁱ和R^j，R^k和R¹，R³²和R³³，R³⁴和R³⁵，R³⁶和R³⁷各自独立为氢

或C_1-5烷基，或者结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环；

R^g为氢、C_1-5烷基、C_2-8酰基、R¹⁷OC＝O、R¹⁷R¹⁸NC＝O、R¹⁶S、R¹⁶SO、R¹⁶SO₂或R¹⁷R¹⁸NSO₂；

R^h为氢或C_1-5烷基；

或者，R^g和R^h可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环；

R¹⁷和R¹⁸独立为氢或C_1-5烷基；

n为0或1；

G为C_3-4链烯；基或C_3-4链烷二基，任选由羟基、卤素、C_1-5烷氧基、(L)-C_1-5烷氧基、N₃或[(L)-C_1-5亚烷基]氨基取代；

L为氨基、一-或二-C_1-5烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，其中可利用的环氮可以任选由C_1-5烷基、苄基、C_1-5烷基羰基或C_1-5烷氧基羰基取代；

Y_e为氮或R²⁰C；

Z_e为氮或R²¹C；

R²⁰和R²¹独立分别选自氢、卤素、C_1-5烷氧基、C_1-5烷基、氰基、硝基和R^mRⁿN或R^oR^pN；或者，R³和R²⁰或R³和R²¹可结合在一起形成任选取代的5-或6-元碳环或杂环；

Ar代表单环、双环芳基或杂芳基环，任选由1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、C_1-5烷氧基、C_1-5烷基、氰基、叠氮基、硝基、R²²R²³N、R²⁴SO₂、R²⁴OC＝O、R²⁵R²⁶NC＝O、CF₃、OCF₃、CF₃S和C_1-5烷硫基；

R²²为氢、C_1-5烷基、苯基、苄基、苯乙基、C_1-5杂环基、C_2-8酰基、芳酰基、R²⁴OC＝O、R²⁵R²⁶NC＝O、R²⁴SO、R²⁴SO₂或R²⁵R²⁶NSO₂；

R²³为氢或C_1-5烷基；

或者，R²²和R²³可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环；

R²⁴为氢或C_1-5烷基；

R²⁵和R²⁶独立为氢或C_1-5烷基；

或者，R²⁵和R²⁶可结合在一起形成任选取代的4-至7元杂环基；

W为NR²⁷或CHR²⁸；

R²⁷为氢、C_1-5烷基、R²⁹OC＝O、R³⁰R³¹NC＝O、R²⁹SO、R²⁹SO₂或R³⁰R³¹NSO₂；或者，R²⁷和R¹可结合在一起形成任选取代的5-或6-元杂环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；

R²⁸为氢、羟基、C_1-5杂环基、苯基或C_1-5烷基；

R²⁹为C_1-5烷基；和

R³⁰和R³¹独立选自氢、C_1-5烷基；或者，R³⁰和R³¹可结合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环基。

38.权利要求36的化合物，其中R¹和R²⁷结合在一起选自：

a)-CH₂NR⁹-(C＝O)-

b)-OCH₂(C＝O)-

c)-CH₂CH₂(C＝O)-

d)-CH₂-O(C＝O)-

e)-CH₂S(C＝O)-

f)-O(C＝O)-

g)-CH₂(C＝O)-

h)-NR⁹(C＝O)-

i)-NR⁹(SO₂)-

j)-CH₂NR⁹SO₂-

k)-NR⁹CH₂(C＝O)-和

1)-SCH₂(C＝O)-。

39.权利要求36的化合物，其中R¹与R²⁷结合在一起选自：

a)-CH₂-(C＝O)-

b)-O(C＝O)-

c)-CH₂CH₂-

d)-S(C＝O)-

e)-N＝N-

f)-NR⁹SO₂-

g)-N＝CR⁹-

h)-NR⁹(C＝O)-和

i)-CH＝CH-。

40.权利要求1的化合物，其中R⁵和R⁶之一为H；Ar代表单环，任选由1-2个选自以下的取代基取代：卤素、C_1-5烷基、氰基、叠氮基、硝基、R²²R²³N、CF₃和OCF₃。

41.权利要求40的化合物，其中R⁵和R⁶各为H；Ar为由1和2个独立选自以下的取代基取代的6元环：卤素、甲基、CF₃和OCF₃，所述一个或多个取代基在4-位或在3-和4-位。

42.权利要求5的化合物，其中X_f为C＝O、SO₂或CHR^1f和Y_f为O或NR^2f，其中R^2f为氢、C_1-5烷基、C_2-5杂环基、C_1-5氰基烷基或(C_1-5烷氧基羰基)C_1-5亚烷基。

43.权利要求42的化合物，其中R^2f为氢、C_1-3烷基或C_2-5杂环基。

44.权利要求5的化合物，其中X_f为C＝O；Y_f为O、CHR^2f或NR^2f，其中R^2f为氢、C_1-5烷基、C_2-5杂环基、C_1-5氰基烷基或(C_1-5烷氧基羰基)C_1-5亚烷基。

45.权利要求44的化合物，其中X_f为C＝O和Y_f为O。

46.权利要求5的化合物，其中m为0和p为0；m为0和p为1；或m为1和p为0。

47.权利要求46的化合物，其中p为0。

48.权利要求1的化合物，其中R^z为H。

49.权利要求1的化合物，其中R^z为OH。

50.权利要求1的化合物，其中R^z不存在。

51.权利要求3的化合物，其中R²⁰和R³结合在一起为任选由1-3个独立选自以下的取代基取代的6-元碳环或杂环：卤代基、C_1-3烷氧基、二(C_1-3烷基)氨基和C_2-5酰基。

52.权利要求3的化合物，其中R²⁰和R³各自为H

53.权利要求1的化合物，它选自：

5-氯-3-(1-{2-羟基-3-[4-吡啶-4-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

4-(1-{2-羟基-3-[4-吡嗪-2-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮。

54.一种药用组合物，它包括权利要求1、3、5或53的化合物和药学上可接受的载体。

55.权利要求1、3、5或53的化合物在制备用于治疗患有由组织蛋白酶S介导的疾病的患者的药物中的应用。

56.权利要求1、3、5或53的化合物在制备用于在患者中治疗自身免疫性疾病或抑制自身免疫性疾病发展的药物中的应用。

57.权利要求56的应用，其中所述自身免疫性疾病选自狼疮、类风湿性关节炎和哮喘。

58.权利要求56的应用，其中所述自身免疫性疾病是哮喘。

59.权利要求1、3、5或53的化合物在制备在患者中治疗或抑制组织移植排斥反应发展的药物中的应用。