CN100558428C - 降钙素基因相关肽受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为降钙素基因相关肽受体(“CGRP-受体”)拮抗剂的式(I)化合物、含有它们的药物组合物、鉴定它们的方法、使用它们进行治疗的方法、以及它们在治疗神经原性血管舒张(neurogenic vasodilation)、神经原性炎症、偏头痛和其它头痛、热伤、循环性休克(circulatory shock)、与更年期有关的潮红、气道炎性疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))及可以CGRP-受体的拮抗作用来实行治疗的其它症状中的治疗性用途。

Description

降钙素基因相关肽受体拮抗剂
发明领域
本发明涉及新型的降钙素基因相关肽受体(“CGRP-受体”)的小分子拮抗剂、含有它们的药物组合物、鉴定它们的方法、使用它们进行治疗的方法、以及它们在治疗神经原性血管舒张(neurogenic vasodilation)、神经原性炎症、偏头痛、丛集性头痛和其它头痛、热伤、循环性休克(circulatory shock)、与更年期有关的潮红、气道炎性疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))及可以CGRP-受体的拮抗作用来实行治疗的其它症状中的治疗性用途。
发明背景
降钙素基因相关肽(CGRP)是在1982年首次鉴定的一种天然存在的37-氨基酸肽(Amara，S.G.等，Science 1982，298，240-244)。该肽以两种形式表达(αCGRP和βCGRP)，它们在大鼠和人中分别有1个和3个氨基酸的差异。该肽广泛分布于周围神经系统(PNS)和中枢神经系统(CNS)两者中，主要集中于感觉传入和中枢神经元中，并表现出多种生物效应，包括血管舒张作用。
当CGRP从细胞中释放时，CGRP结合于特异性细胞表面G蛋白-偶合受体，并主要通过激活细胞内腺苷酸环化酶来发挥其生物学作用(Poyner，D.R.等，Br J Pharmacol 1992，105，441-7；Van Valen，F.et al，Neurosci Lett 1990，119，195-8.)。根据所述肽片段CGRP(8-37)的拮抗特性和CGRP的线形类似物激活CGRP2受体的能力，已提出两类CGRP受体，CGRP1和CGRP2(Juaneda，C.等，TiPS 2000，21，432-438)。然而，缺乏CGRP2受体的分子证据(Brain，S.D.等，TiPS 2002，23，51-53)。所述CGRP1受体具有三种成分：(i)7跨膜降钙素受体-样受体(CRLR)；(ii)单一的跨膜受体活性修饰蛋白型1(RAMP1)；及(iii)细胞内受体成分蛋白(receptor component protein)(RCP)(Evans B.N.等，J BiolChem.2000，275，31438-43)。RAMP1是将CRLR输送至质膜并使配体结合CGRP-受体所必需的(McLatchie，L.M.等，Nature 1998，393，333-339)。RCP是信号转导所必需的(Evans B.N.等，J Biol Chem.2000，275，31438-43)。已知小分子拮抗剂与CGRP-受体的结合存在种-特异性差异，通常可观察到对人类受体比对其它物种具有更大的亲和力的拮抗作用(Brain，S.D.等，TiPS 2002，23，51-53)。RAMP1的氨基酸序列决定了物种选择性，特别是氨基酸残基Trp74负责人类受体的表型(Mallee等，J Biol Chem 2002，277，14294-8)。
推测对CGRP受体水平上的抑制剂在其中CGRP受体过度激活出现的病理生理学疾病中是有利的。一些这样的症状包括神经原性血管舒张、神经原性炎症、偏头痛、丛集性头痛和其它头痛、热伤、循环性休克、更年期潮红、及哮喘。CGRP受体激活与偏头痛的发病机理有关(Edvinsson L.CNS Drugs2001；15(10)：745-53；Williamson，D.J.Microsc.Res.Tech.2001，53，167-178.；Grant，A.D.Brit.J.Pharmacol.2002，135，356-362)。CGPR的血清水平在偏头痛期间升高(Goadsby PJ等，Ann Neurol 1990；28：183-7)，用抗-偏头痛药治疗后使CGRP水平回复到与头痛的缓解相符的正常水平(Gallai V.等，Cephalalgia 1995；15：384-90)。与对照者相比，偏头痛患者表现出升高的基础CGRP水平(Ashina M.等，Pain.2000；86(1-2)：133-8.2000)。在偏头痛患者中，静脉内输注CGRP造成持久的头痛(Lassen LH等，Cephalalgia.2002 Feb；22(1)：54-61)。在狗和大鼠中进行的临床前研究报导，用所述肽拮抗剂CGRP(8-37)阻断全身性CGRP(systemic CGRP blockade)并不能改变静息全身血流动力学，也不能改变局部的血流(Shen，Y-T.等，J Pharmacol Exp Ther2001，298，551-8)。因此，CGRP-受体拮抗剂可以代表一种用于偏头痛的新的治疗方法，该方法避免了与非选择性5-HT1B/1D激动剂“曲坦类(triptans)”(例如舒马普坦)相关的活跃血管收缩的心血管易患性。
文献中已知有各种的体内偏头痛模型(见De Vries，P等，EurJPharmacol1999，375，61-74)。一些模型采用电刺激三叉神经节，然后测量受神经支配的颅内血管的扩张作用(例如，Williamson等.Cephalalgia 1997 17：518-24)。由于面部动脉也受三叉神经的支配，因此其它的模型研究电刺激的三叉神经的激活所诱导的面部血流改变(例如，Escott等.Brain Res 1995 669：93)。另外，也研究了其它的外周神经(例如，隐静脉的(saphenous))和血管床(例如，腹部的血流)(例如，Escott等.Br J Pharmacol 1993 110，772-6；)。已表明所有的模型均可通过用所述肽拮抗剂CGRP(8-37)，一种在第一段7个残基中缺乏的肽片段，或者通过一种小分子CGRP-受体拮抗剂进行预处理而阻断。在一些情况下，外源性CGRP已被用作一种刺激物。然而，这些模型均为侵入性的极限方法(invasive terminal procedures)，在使用CGRP-受体拮抗剂的后处理时，均未显示出逆转充分确证的动脉扩张或血流增加的临床上重要的中断性的影响。Williamson等.Cephalalgia 1997 17：518-24，和Williamson等，Cephalalgia.1997 17：525-31：该方法包括在颅骨上钻一薄孔并建立一闭合的颅窗(cranial window)以观察硬脑膜的动脉，在戊巴比妥钠麻醉的大鼠中，使用极限的‘活体’的过程，特别是静脉内CGRP作为一种刺激物，以增加颅内硬脑膜动脉直径。其作用通过用i.v.CGRP(8-37)进行预处理而阻断。Escott等.Brain Res 1995 669：93；特别是在大鼠颅骨上钻孔，并使用脑电极对三叉神经节进行电刺激，然后在用戊巴比妥钠麻醉的大鼠中，采用极限方法(包括神经肌肉阻滞、气管插管和人工通气)，测量激光多普勒室面部血流。该作用通过用CGRP(8-37)进行预处理而阻断。Escott等，Br J Pharmacol 1993110，772-6：特别是使用皮内注射(i.d.)CGRP作为刺激物，增加戊巴比妥钠(sodium pentobarb)麻醉的动物(配备有插入颈静脉的套管以便麻醉和给药)的大鼠腹部皮肤的血流。该作用通过用i.v.CGRP(8-37)进行预处理而阻断。Chu等，Neurosci Lett 2001 310，169-72，使用特别是i.d.CGRP作为刺激物，采用极限方法，使用戊巴比妥钠麻醉并气管插管的动物，测量大鼠背部皮肤的激光多普勒室血流的变化；并且显示通过从皮下(s.c.)植入的渗透泵连续释放CGRP(8-37)预处理阻断。Hall等Br J Pharmacol 1995 114，592-7和Hall等Br J Pharmacol 1999 126，280-4特别局部使用CGRP，以增加仓鼠颊囊小动脉的直径，并且使用i.d.CGRP，以增加以增加戊巴比妥钠麻醉的动物(配备有插入颈静脉的套管以便麻醉和给药)的大鼠背侧皮肤的血流。该作用通过用i.v.CGRP(8-37)进行预处理而阻断。Doods等.Br J Pharmacol.2000 Feb；129(3)：420-3特别是在狨(新的猿猴(new world monkey))的颅骨上钻孔，然后使用脑电极对三叉神经节产生电刺激，并在戊巴比妥钠麻醉的灵长类动物中，采用侵入性极限方法(包括神经肌肉阻断和人工通气)，测量面部血流。血流的增加被小分子CGRP拮抗剂的预处理所阻断。也见WO 03/272252Isolated DNA Molecules Encoding Humanized Calcitonin Gene-Related PeptideReceptor，Related Non-Human Transgenis Animals and Assay Methods(分离的编码人降钙素基因相关肽受体的DNA分子，相关的非-人转基因动物和分析方法)。因此，本发明操作的方法，特别是在灵长类动物中的非-侵入性存活模型中，测量外源性CGRP-诱导的面部血流的改变并证实肽和小分子CGRP拮抗剂对自发性吸入异氟烷麻醉的狨(其可从操作中恢复清醒，这提供了重要的优点)的前处理和后处理作用。
最近报道了大量非-肽类的、小分子CGRP-受体拮抗剂。WO 97/09046及其等同物公开了特别是奎宁和奎尼定相关的化合物，它们是CGRP-受体的配体，特别是拮抗剂。WO 98/09630和WO 98/56779及等同物特别公开了作为CGRP-受体拮抗剂的各种取代的硝基苯甲酰胺化合物。WO 01/32649、WO 01/49676和WO 01/32648及等同物特别公开了一系列作为CGRP-受体拮抗剂的4-氧代丁酰胺及相关的环丙烷衍生物。WO 00/18764、WO 98/11128和WO 00/551 54及等同物特别公开了作为CGRP-受体拮抗剂的苯并咪唑啉基哌啶。WO 99/52875和WO 01/25228及等同物已公开了与CGRP无关的一系列生长抑素拮抗剂。还参考US 6,344,449、US 6,313,097、US 6,521,609、US 6,552,043、US 20030181462、US 20030191068和WO 03/076432及等同物。因此，有效的治疗神经原性炎症、偏头痛和其它病症的新型CGRP-受体拮抗剂将是很有益的。
发明内容
因此根据本发明的第一个方面的第一个实施方案提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
Figure C20038011103000281
其中
V为-N(R1)(R2)或OR4；
R4为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或(C1-4烷撑)0-1R4′。
R4′为C3-7环烷基、苯基、金刚烷基(adamantly)、奎宁环基(quinuclidyl)、氮杂二环(azabicyclo)[2.2.1]庚基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基(furanyl)、二氧戊环基(dioxolanyl)、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫吗啉代(thiomorpholino)或二氧戊环基；和
R4′任选被选自下列的1或2个相同或不同的取代基所取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；和
R4′任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子是R4′的环结构的成员；
R1和R2各自独立地为L1，其中L1选自：H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-C1-6烷撑-氨基(C1-3烷基)2、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、金刚烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫吗啉代和二氧戊环基；和
R1和R2各自任选并独立地被选自下列的1或2个相同或不同的取代基所取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；
R1和R2任选并独立地含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子是包含R1和R2的杂环的成员；
其中L1任选并独立地被L2连接的氮中断，其中L2独立地为C1-3烷撑或C1-3烷叉；或
R1和R2与它们连接的氮一起形成X，
其中X为氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂
Figure C20038011103000291
基(azepinyl)、二氮杂
Figure C20038011103000292
基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代或硫吗啉代；
其中X任选被Y所取代，其中Y为二氧戊环基、C1-9烷基、C2-9链烯基、C2-9炔基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基(imidazolidinonyl)、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂
Figure C20038011103000293
基、二氮杂
Figure C20038011103000294
基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并咪唑啉酮基(benzimidazolonyl)、哌嗪基、哌啶基、吗啉代、苯并噻唑基、苯并异噻唑基或硫吗啉代；
并且X和Y任选被Z间断，其中Z为-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、NC(O)NH2、-NH-、-C1-3烷撑-、-C1-3烷撑-、-C1-3烷撑(alkenylene)-NHC(O)O-C1-3烷撑-；并且
X和Y任选并独立地被选自下列的1或2个相同或不同的取代基所取代：C1-4烷基、氨基、C1-3烷基氨基、-C1-6烷撑-氨基(C1-3烷基)2、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；
X和Y任选并独立地含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为含有X和Y的杂环的成员；
条件是如果X被Y所取代，并且如果X和Y不被Z间断，则X和Y任选共享一个碳原子，且一起形成螺环部分；
Q为Q′或Q″；
其中Q′为(Sy)sR3；并且
Q″为NH(Sy)sR3、NHC(O)(Sy)sR3、NHC(O)O(Sy)sR3、NHC(O)NH(Sy)sR3、O(Sy)sR3、(Sy)sNHR3、(Sy)sNHC(O)R3、(Sy)sNHC(O)OR3、(Sy)sNHC(O)NHR3或(Sy)sOR3；
其中Sy为C1-3烷撑或C1-3烷叉，并且s为0或1；
U为CH2或NH；
条件是如果Q为Q”，那么U为CH2；
R3为R3a或R3b
其中R3a为
(i)具有两个稠合环且所述环各自含有5-7个成员的杂环，所述杂环含有1-5个选自O、N和S的相同或不同的杂原子，并且所述杂环任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子是所述稠合环的成员；
(ii)含1-3个选自O、N和S的相同或不同的杂原子的4-6员杂环，所述杂环任选含有1-2个羰基，其中所述羰基的碳原子是所述4-6员杂环的成员；
(iii)C3-7环烷基；
(iv)咔唑基、芴基、苯基、-O-苯基、-O-C1-4烷撑-苯基或萘基；或
(v)C1-8烷基、C2-7链烯基、-C(O)R3’、CHC(O)O-R3’、CH(CH3)C(O)O-R3’、-C(O)O-R3’或C2-7炔基；并且
其中R3a任选被选自下列的1-3个相同或不同的取代基所取代：苄基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷撑苯基、-C1-3烷撑-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-3单-二-三-卤代烷基、C1-3单-二-三-卤代烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3′、-C(O)R3’、-C(O)O-R3’、-O-C(O)R3’、-N(R3’)2、-C(O)N(R3’)2、-N(R3’)C(O)(R3’)2、-N(R3’)C(O)N(R3’)2、-N(R3’)C(O)OR3’、-O-C(O)N(R3’)2、-N(R3’)SO2R3’、-SO2N(R3’)2和-SO2R3’；
R3’为H或-C1-6烷基；
条件是如果R3a为-C(O)R3’、CHC(O)O-R3’、CH(CH3)C(O)O-R3’或-C(O)O-R3’，那么所述-C(O)R3’、CHC(O)O-R3’、CH(CH3)C(O)O-R3’或-C(O)O-R3’为未被取代的；
R3b为R3a，但不是苯基、1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氢-1-萘基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲酰基-1H-吲哚-3-基、1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-吲哚-3-基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑基、1H-吲唑-3-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基；任选在碳骨架上被氟、氯或溴原子或被选自下列基团单-、二-或三取代：支链或直链的烷基、C3-8-环烷基、苯基烷基、链烯基、烷氧基、苯基、苯基烷氧基、三氟甲基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、羧基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、羟基、硝基、氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯甲酰基、苯甲酰基氨基、苯甲酰基甲基氨基、甲磺酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷酰基、氰基、四唑基、苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基-或三氟甲磺酰基；
其中所述的取代基可相同或不同，并且上述苯甲酰基、苯甲酰基氨基-和苯甲酰基甲基氨基可以在苯基部分依次被氟、氯或溴原子进一步取代，或被烷基、三氟甲基、氨基或乙酰基氨基进一步取代；
D为O、NCN或NSO2C1-3烷基；
A为C、N或CH；
m和n独立地为0、1或2；
条件是
如果m和n为0，则A不为N；
如果m为2，则n不为2；或
如果n为2，则m不为2；
E为N、CH或C；
p为0或1；
如果p为1，则G、J和E一起形成Ax或Ay；
Ax为具有两个稠合环且所述环各自含有5-7个成员的稠合杂环，所述杂环含有1-4个选自O、N和S的相同或不同的杂原子；并且任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子是所述稠合杂环的成员；
Ay为含有1-3个选自O、N和S的杂原子的4-6员杂环；且所述杂环任选含有1-2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4-6员杂环的成员；
其中Ax和Ay任选被选自下列的基团所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、C3-7环烷基、苯基、卤代苯基、卤素、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代；或
如果p为0使得G和J各自与A相连，则A为C，并且G、J和A一起形成具有含有A的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起为GJA′或GJA″；
其中
GJA′为Ax或Ay；和
GJA″为Ax或Ay；
条件是
Ax不是1，3-二氮杂-稠合的杂环；和
Ay不是1，3-二氮杂-杂环；
并且进一步的条件是
如果Q为Q”，则R3为R3a；和
如果Q为Q′，则
R3为R3b；或
R3为R3a，p为0并且G、J和A一起形成GJA″。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′并且R3为R3b。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，R3为R3a并且p为0，使得G、J和A一起形成GJA″。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′并且Q′为(Sy)sR3并且s为0。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′并且Q′为(Sy)sR3，Sy为C1-3烷撑并且s为1。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′并且Q′为(Sy)sR3，Sy为C1-3烷叉并且s为1。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′并且U为CH2。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，Q′为(Sy)sR3，s为0并且U为CH2。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，Q′为(Sy)sR3，Sy为C1-3烷撑，s为1并且U为CH2。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，Q′为(Sy)sR3，Sy为C1-3烷叉，s为1并且U为CH2。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′并且U为NH。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，Q′为(Sy)sR3，s为0并且U为NH。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，Q′为(Sy)sR3，Sy为C1-3烷撑，s为1并且U为NH。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，Q′为(Sy)sR3，Sy为C1-3烷叉，s为1并且U为NH。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″并且Q″为NH(Sy)sR3。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″并且Q″为NH(Sy)sR3并且s为0。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″并且Q″为NH(Sy)sR3，Sy为C1-3烷撑并且s为1。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″并且Q″为NH(Sy)sR3，Sy为C1-3烷叉并且s为1。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″并且Q″为NHC(O)(Sy)sR3。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″并且Q″为NHC(O)(Sy)sR3并且s为0。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″并且Q″为NHC(O)(Sy)sR3，Sy为C1-3烷撑并且s为1。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″并且Q″为NHC(O)(Sy)sR3，Sy为C1-3烷叉并且s为1。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″并且Q″为NHC(O)O(Sy)sR3。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″并且Q″为NHC(O)O(Sy)sR3并且s为0。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″并且Q″为NHC(O)O(Sy)sR3，Sy为C1-3烷撑并且s为1。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″并且Q″为NHC(O)O(Sy)sR3，Sy为C1-3烷叉并且s为1。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″并且Q″为NHC(O)NH(Sy)sR3。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″并且Q″为NHC(O)NH(Sy)sR3并且s为0。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″并且Q″为NHC(O)NH(Sy)sR3，Sy为C1-3烷撑并且s为1。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″并且Q″为NHC(O)NH(Sy)sR3，Sy为C1-3烷叉并且s为1。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为OR4。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为OR4并且R4为C1-6烷基。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中
V为-N(R1)(R2)或OR4；
R4为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、(C1-4烷撑)0-1R4′
R4′为C3-7环烷基、苯基、金刚烷基、奎宁环基、氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫吗啉代或二氧戊环基；和
R4′任选被选自下列的1或2个相同或不同的取代基所取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；
R4′任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为R4’环结构的成员；
R1和R2各自独立地为L1，其中L1选自：H、C1-6烷基、-C1-6烷撑-氨基(C1-3烷基)2、C3-7环烷基、苯基、金刚烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫吗啉代和二氧戊环基；并且
R1和R2各自任选并独立地被选自下列的1或2个相同或不同的取代基所取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；
R1和R2任选并独立地含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为包含R1和R2的杂环的成员；
其中L1任选被L2连接的氮中断，其中L2为C1-3烷撑；或
R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂
Figure C20038011103000361
基、二氮杂
Figure C20038011103000362
基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代或硫吗啉代；
其中X任选被Y所取代，其中Y为二氧戊环基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂
Figure C20038011103000363
基、二氮杂
Figure C20038011103000364
基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并咪唑啉酮基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代、苯并噻唑基、苯并异噻唑基或硫吗啉代；
和其中X和Y
任选被Z间断，其中Z为-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、NC(O)NH2、-NH-、-C1-3烷撑-、-C1-3烷撑-NHC(O)O-C1-3烷撑-；且
任选并独立地被选自下列的1或2个相同或不同的取代基所取代：C1-4烷基、氨基、C1-3烷基氨基、-C1-6烷撑-氨基(C1-3烷基)2、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；
X和Y任选并独立地含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为包含X和Y的杂环的成员；
条件是如果X被Y所取代，并且如果X和Y不被Z间断，则X和Y任选共享一个碳原子，且一起形成螺环部分。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R4为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或(C1-4烷撑)0-1R4′；R4′为C3-7环烷基、苯基、金刚烷基、奎宁环基、氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫吗啉代或二氧戊环基；并且R4′任选被选自下列的1或2个相同或不同的取代基所取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R4为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或(C1-4烷撑)0-1R4′；R4′为C3-7环烷基、苯基、金刚烷基、奎宁环基、氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫吗啉代或二氧戊环基。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R4为H、C1-6烷基或(C1-4烷撑)0-1R4′；R4′为C3-7环烷基。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，和
R1和R2各自独立地为L1，其中L1选自：H、C1-6烷基、-C1-6烷撑-氨基(C1-3烷基)2、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、金刚烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫吗啉代和二氧戊环基；或
R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂
Figure C20038011103000381
基、二氮杂
Figure C20038011103000382
基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代或硫吗啉代；其中X被Y所取代，其中Y为二氧戊环基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂
Figure C20038011103000383
基、二氮杂
Figure C20038011103000384
基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并咪唑啉酮基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代、苯并噻唑基、苯并异噻唑基或硫吗啉代；
和其中X和Y任选共享一个碳原子，且一起形成螺环部分。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，并且
R1和R2各自独立地为L1，其中L1选自：H、C1-6烷基，或
R1和R2与它们连接的氮一起形成X，
其中X为哌啶基或吗啉代；
其中X被Y所取代，其中Y为二氧戊环基、C1-4烷基或哌啶基；
和其中X和Y任选共享一个碳原子，且一起形成螺环部分。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，并且其中R1和R2各自独立地为L1，其中L1选自：H、C1-6烷基。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，并且其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基或吗啉代；其中X被Y所取代，其中Y为二氧戊环基、C1-4烷基或哌啶基；并且其中X和Y任选共享一个碳原子，且一起形成螺环部分。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，并且其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基；其中X被Y所取代，其中Y为哌啶基。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，并且其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为吗啉代；其中X被Y所取代，其中Y为C1-4烷基。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，并且其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基；其中X被Y所取代，其中Y为C1-4烷基。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，并且其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基；其中X被Y所取代，其中Y为二氧戊环基；并且其中X和Y共享一个碳原子，且一起形成螺环部分。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中X和Y不被Z间断。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中X和Y不被Z间断；并且X和Y共享一个碳原子，且一起形成螺环部分。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3a。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为具有两个稠合环且所述环各自含有5-7个成员的杂环，所述杂环含有1-5个选自O、N和S的相同或不同的杂原子。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为具有两个稠合环且所述环各自含有5-7个成员的杂环，所述杂环含有1-5个选自O、N和S的相同或不同的杂原子，并且所述杂环任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子是所述稠合环的成员。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为具有两个稠合环且所述环各自含有5-7个成员的杂环，所述杂环含有1-5个选自O、N和S的相同或不同的杂原子，并且所述杂环任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子是所述稠合环的成员；其中R3a任选被选自下列的1-3个相同或不同的取代基所取代：苄基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷基苯基、-C1-3烷撑-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤素、C1-3单-二-三-卤代烷基、C1-3单-二-三-卤代烷氧基、C1-6烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3′、-C(O)R3’、-C(O)O-R3’、-O-C(O)R3’、-N(R3’)2、-C(O)N(R3’)2、-N(R3’)C(O)(R3’)2、-N(R3’)C(O)N(R3’)2、-N(R3’)C(O)OR3’、-O-C(O)N(R3’)2、-N(R3’)SO2R3’、-SO2N(R3’)2和-SO2R3’；R3’为H或-C1-6烷基。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为含1-3个选自O、N和S的相同或不同的杂原子的4-6员杂环。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为含1-3个选自O、N和S的相同或不同的杂原子的4-6员杂环，并任选含有1-2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4-6员杂环的成员。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为含1-3个选自O、N和S的相同或不同的杂原子的4-6员杂环，并任选含有1-2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4-6员杂环的成员；其中R3a任选被选自下列的1-3个相同或不同的取代基所取代：苄基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷基苯基、-C1-3烷撑-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤素、C1-3单-二-三-卤代烷基、C1-3单-二-三-卤代烷氧基、C1-6烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3′、-C(O)R3’、-C(O)O-R3’、-O-C(O)R3’、-N(R3’)2、-C(O)N(R3’)2、-N(R3’)C(O)(R3’)2、-N(R3’)C(O)N(R3’)2、-N(R3’)C(O)OR3’、-O-C(O)N(R3’)2、-N(R3’)SO2R3’、-SO2N(R3’)2和-SO2R3’；R3’为H或-C1-6烷基。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为C3-7环烷基。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为C3-7环烷基；其中R3a任选被选自下列的1-3个相同或不同的取代基所取代：苄基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷基苯基、-C1-3烷撑-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤素、C1-3单-二-三-卤代烷基、C1-3单-二-三-卤代烷氧基、C1-6烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3′、-C(O)R3’、-C(O)O-R3’、-O-C(O)R3’、-N(R3’)2、-C(O)N(R3’)2、-N(R3’)C(O)(R3’)2、-N(R3’)C(O)N(R3’)2、-N(R3’)C(O)OR3’、-O-C(O)N(R3’)2、-N(R3’)SO2R3’、-SO2N(R3’)2和-SO2R3’；R3’为H或-C1-6烷基。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为咔唑基、芴基、苯基、-O-苯基、-O-C1-4烷撑(alklylene)-苯基或萘基。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为咔唑基、芴基、苯基、-O-苯基、-O-C1-4烷撑(alklylene)-苯基或萘基；其中R3a任选被选自下列的1-3个相同或不同的取代基所取代：苄基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷基苯基、-C1-3烷撑-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤素、C1-3单-二-三-卤代烷基、C1-3单-二-三-卤代烷氧基、C1-6烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3′、-C(O)R3’、-C(O)O-R3’、-O-C(O)R3’、-N(R3’)2、-C(O)N(R3’)2、-N(R3’)C(O)(R3’)2、-N(R3’)C(O)N3’)2、-N(R3’)C(O)OR3’、-O-C(O)N(R3’)2、-N(R3’)SO2R3’、-SO2N(R3’)2和-SO2R3’；R3’为H或-C1-6烷基。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为C1-8烷基、C2-7链烯基、-C(O)R3’、-C(O)O-R3’或C2-7炔基。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为C1-8烷基、C2-7链烯基、-C(O)R3’、-C(O)O-R3’或C2-7炔基；其中R3a任选被选自下列的1-3个相同或不同的取代基所取代：苄基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷基苯基、-C1-3烷撑-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤素、C1-3单-二-三-卤代烷基、C1-3单-二-三-卤代烷氧基、C1-6烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3′、-C(O)R3’、-C(O)O-R3’、-O-C(O)R3’、-N(R3’)2、-C(O)N(R3’)2、-N(R3’)C(O)(R3’)2、-N(R3’)C(O)N(R3’)2、-N(R3’)C(O)OR3’、-O-C(O)N(R3’)2、-N(R3’)SO2R3’、-SO2N(R3’)2和-SO2R3’；R3’为H或-C1-6烷基；条件是如果R3a为-C(O)R3’、CHC(O)O-R3’、CH(CH3)C(O)O-R3’或-C(O)O-R3’，则所述的-C(O)R3’、CHC(O)O-R3’、CH(CH3)C(O)O-R3’或-C(O)O-R3’为未被取代的。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3a，并且R3a为苯基、羟基苯基、氮杂环丁烷基、萘基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、二氢喹啉酮基(quinolinonyl)、氢化喹啉酮基、喹啉基、二氢异喹啉酮基、氢化异喹啉酮基、异喹啉基、二氢喹唑啉酮基(quinazolinonyl)、氢化喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氢喹喔啉酮基(quinoxalinonyl)、氢化喹喔啉酮基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、二氢苯并咪唑啉酮基、氢化苯并咪唑酮基(hydrobenzimidazolonyl)、苯并咪唑啉基、二氢-苯并噻唑酮基(benzthiazolonyl)、氢化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氢苯并噁唑基、苯并三唑基、二氢苯并噻吩酮基(benzothiophenonyl)、氢化苯并噻吩酮基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃酮基、氢化苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并二氧戊环基、二氢吲哚酮基、氢化吲哚酮基、吲哚基、中氮茚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、三唑并嘧啶基、四氢吡唑并吡啶基、哌嗪基或吗啉代；其任选如在第一方面的第一个实施方案中所规定的被取代。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3a并且R3a为苯基、萘基、吲唑基、苯并咪唑啉基、二氢苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并二氧戊环基、二氢吲哚酮基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘌呤基、咔唑基、哌啶基、三唑并嘧啶基、四氢吡唑并吡啶基；其任选如在第一方面的第一个实施方案中所规定的被取代。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3a，并且R3a为二氢-苯并噻唑酮基、氢化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、氢化苯并噻吩酮基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃酮基、氢化苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、二氢吲哚酮基、氢化吲哚酮基、吲哚基、中氮茚基、异吲哚基、二氢吲哚基或吲唑基；其任选如在第一方面的第一个实施方案中所规定的被取代。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3a，并且R3a为二氢苯并噁唑基、苯并三唑基、吲哚基、卤代硝基苯基、卤代嘧啶、卤代嘌呤基、C1-3烷基-硝基氨基嘧啶、三唑并嘧啶基、吡啶基、吲唑基、苯基或苯并二氧戊环基；其任选如在第一方面的第一个实施方案中所规定的被取代。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3a，并且R3a为萘基、苯基-O-苯基或噻吩基；其任选如在第一方面的第一个实施方案中所规定的被取代。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b，并且R3b为
1H-吲哚-5-基
Figure C20038011103000431
1H-吲唑-5-基
Figure C20038011103000432
1H-苯并三唑-5-基
Figure C20038011103000433
1，3-二氢-吲哚-2-酮-5-基
Figure C20038011103000434
3H-苯并噁唑-2-酮-6-基
1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-5-基
1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-6-基
Figure C20038011103000443
3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮-6-基
Figure C20038011103000444
1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮-6-基
Figure C20038011103000445
3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮-6-基
Figure C20038011103000446
3-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮-6-基
Figure C20038011103000451
或
4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-7-基
Figure C20038011103000452
其中Ty为H、C1-4烷基、F、Cl、Br或腈。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b，并且R3b为氮杂环丁烷基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、二氢喹啉酮基、氢化喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、氢化异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、氢化喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氢喹喔啉酮基、氢化喹喔啉酮基、喹喔啉基、苯并咪唑基、1H-吲唑-5-基、二氢苯并咪唑啉酮基、氢化苯并咪唑酮基、苯并咪唑啉基、二氢-苯并噻唑酮基、氢化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、氢化苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、氢化苯并呋喃酮基、苯并二氧戊环基、二氢苯并噁唑基、苯并三唑基、二氢吲哚酮基、氢化吲哚酮基、中氮茚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代；其任选如在第一方面的第一个实施方案中所规定的被取代。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b，并且R3b为二氢苯并咪唑啉酮基、氢化苯并咪唑酮基、苯并咪唑啉基、二氢-苯并噻唑酮基、氢化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、氢化苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、氢化苯并呋喃酮基、1H-吲唑-5-基、苯并二氧戊环基、二氢苯并噁唑基、苯并三唑基、二氢吲哚酮基、氢化吲哚酮基、中氮茚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代；其任选如在第一方面的第一个实施方案中所规定的被取代。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b，并且R3b为氮杂环丁烷基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、二氢喹啉酮基、氢化喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、氢化异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、氢化喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氢喹喔啉酮基、氢化喹喔啉酮基、喹喔啉基、苯并咪唑基、1H-吲唑-5-基、二氢苯并咪唑啉酮基、氢化苯并咪唑酮基、苯并咪唑啉基、二氢-苯并噻唑酮基、氢化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、氢化苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、氢化苯并呋喃酮基、苯并二氧戊环基、二氢苯并噁唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代；其任选如在第一方面的第一个实施方案中所规定的被取代。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b，并且R3b为氮杂环丁烷基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、二氢喹啉酮基、氢化喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、氢化异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、氢化喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氢喹喔啉酮基、氢化喹喔啉酮基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并二氧戊环基、二氢苯并噁唑基、苯并三唑基、二氢吲哚酮基、氢化吲哚酮基、1H-吲唑-5-基、中氮茚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代；其任选如在第一方面的第一个实施方案中所规定的被取代。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b，并且R3b为苯并二氧戊环基、二氢苯并噁唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咔唑基；其任选如在第一方面的第一个实施方案中所规定的被取代。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b，并且R3b为二氢苯并噁唑基、苯并三唑基、吲哚基、卤代硝基苯基、卤代嘧啶基、卤代嘌呤基、C1-3烷基-硝基氨基嘧啶基、三唑并嘧啶基、吡啶基、1H-吲唑-5-基、苯基或苯并二氧戊环基。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q’，并且其中所述化合物具有R的绝对构型。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q’，并且其中所述化合物具有S的绝对构型。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q”，并且其中所述化合物具有R的绝对构型。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q”，并且其中所述化合物具有S的绝对构型。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中m和n各自为1。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中D为O。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中A为C。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中A为CH。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中A为N。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中E为N。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中E为CH。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中E为C。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中所述化合物显示出如文中所述的低于10nM的CGRP结合(Binding)IC50。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中所述化合物显示出如文中所述的低于100nM的CGRP结合(Binding)IC50。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中所述化合物其中所述化合物显示出如文中所述的低于1000nM的CGRP结合(Binding)IC50。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p为1；并且G、J和E一起形成Ax或Ay。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p为1；并且G、J和E一起形成Ax。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p为1；并且G、J和E一起形成Ay。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Ax为具有两个稠合环且所述环各自含有5-7个成员的稠合杂环，所述杂环含有1-4个选自O、N和S的相同或不同的杂原子；并且任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子是所述所述稠合杂环的成员。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Ax为具有两个稠合环且所述环各自含有5-7个成员的稠合杂环，所述杂环含有1-4个选自O、N和S的相同或不同的杂原子。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Ax为具有两个稠合环且所述环各自含有5-7个成员的稠合杂环，所述杂环含有1-4个选自O、N和S的相同或不同的杂原子，并且其中Ax被苯基所取代。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Ax为在此所述的稠合的杂环。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Ay为含1-3个选自O、N和S的杂原子的4-6员杂环；并且任选含有1-2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4-6员杂环的成员。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Ay为含1-3个选自O、N和S的杂原子的4-6员杂环。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Ay为含1-3个选自O、N和S的杂原子的4-6员杂环；并且任选含有1-2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4-6员杂环的成员；并且其中Ay被苯基所取代。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Ay为在此所述的4-6员杂环。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p为0，使得G和J各自与A相连，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，并且其中G、J和A一起为GJA′或GJA″。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p为0，使得G和J各自与A相连，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，并且其中G、J和A一起为GJA′。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p为0，使得G和J各自与A相连，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，并且其中G、J和A一起为GJA″。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p为0，使得G和J各自与A相连，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，并且其中G、J和A一起为GJA′，并且GJA′为Ax。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p为0，使得G和J各自与A相连，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，并且其中G、J和A一起为GJA′，并且GJA′为Ay。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p为0，使得G和J各自与A相连，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，并且其中G、J和A一起为GJA″，并且GJA″为Ax。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p为0，使得G和J各自与A相连，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，并且其中G、J和A一起为GJA″，并且GJA″为Ay。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p为0，使得G和J各自与A相连，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，并且其中G、J和A一起形成选自下列的杂环：咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、二氢喹喔啉酮基、二氢苯并噁嗪基、氢化苯并噁嗪基、二氢苯并噁嗪酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、二氢苯并咪唑基、二氢-苯并噻唑酮基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、二氢吲哚酮基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代；其中所述杂环任选被选自下列的基团所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、C3-7环烷基、苯基、卤代苯基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p为0，使得G和J各自与A相连，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，并且其中G、J和A一起形成选自下列的杂环：咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、二氢喹喔啉酮基、二氢苯并噁嗪基、氢化苯并噁嗪基、二氢苯并噁嗪酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、二氢苯并咪唑基、二氢-苯并噻唑酮基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、二氢吲哚酮基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代；其中所述杂环任选被选自下列的基团所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、C3-7环烷基、苯基、卤代苯基、呋喃基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p为0，使得G和J各自与A相连，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，并且其中G、J和A一起形成选自下列的杂环：咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、二氢苯并呋喃酮基、二氢吲哚酮基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代；其中所述杂环任选被选自下列的基团所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、C3-7环烷基、苯基、卤代苯基、哌嗪基或吗啉代。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p为0，使得G和J各自与A相连，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，并且其中G、J和A一起形成选自下列的杂环：咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、二氢喹喔啉酮基、二氢苯并噁嗪基、氢化苯并噁嗪基、二氢苯并噁嗪酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、二氢苯并咪唑基、二氢-苯并噻唑酮基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、二氢吲哚酮基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p为0，使得G和J各自与A相连，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，并且其中G、J和A一起形成选自下列的杂环：咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、二氢喹喔啉酮基、二氢苯并噁嗪基、氢化苯并噁嗪基和二氢苯并噁嗪酮基。
根据本发明的第一个方面的另一个实施方案提供了根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p为0，使得G和J各自与A相连，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，并且其中G、J和A一起形成选自下列的杂环：咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、二氢喹喔啉酮基和二氢苯并噁嗪基。
根据本发明的第二个方面的多个实施方案提供了含有文中所定义的式(I)化合物的药物组合物。
根据本发明第三个方面的多个实施方案，提供了通过给药包含本文定义的式(I)化合物的药物组合物来治疗炎症(特别是神经原性炎症)、头痛(特别是偏头痛)、疼痛、热伤、循环性休克(circulatory shock)、糖尿病、Reynaud′s综合征、周围动脉不足(peripheral arterial insufficiency)、蛛网膜下/颅内出血(cranial hemorrhage)、肿瘤生长、与更年期有关的潮红(flushing)、及其它可以通过CGRP受体的拮抗作用实现治疗的其它症状的方法。
根据本发明第四个方面的多个实施方案，提供了本发明化合物的用途，该用途选自下组：(a)在肠粘膜中的免疫调节，(b)抑制心脏过敏性损伤的保护性作用，(c)刺激或预防白介素-1b(IL-1b)-刺激的骨再吸收，(d)调节NK1受体在脊髓神经元中的表达和(e)气道炎性疾病和慢性阻塞性肺病，包括哮喘。参考(a)Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on GastrointestinalImmune Cells(降钙素受体样受体表达于胃肠免疫细胞中).Hagner，Stefanie；Knauer，Jens；Haberberger，Rainer；Goeke，Burkhard；Voigt，Karlheinz；McGregor，Gerard Patrick.Institute of Physiology，Philipps University，Marburg，Germany.Digestion(2002)，66(4)，197-203；(b)Protective effects of calcitoningene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis(降钙素基因相关肽介导的卤氮化合物对豚鼠心脏过敏反应的保护作用).Rang，Wei-Qing；Du，Yan-Hua；Hu，Chang-Ping；Ye，Feng；Tan，Gui-Shan；Deng，Han-Wu；Li，Yuan-Jian.School of Pharmaceutical Sciences，Department ofPharmacology，Central South University，Xiang-Ya Road 88，Changsha，Hunan，Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacology(2003)，367(3)，306-311；(c)The experimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on boneresorption mediated by interleukin-1(降钙素基因相关肽对白介素-1介导的骨的再吸收的作用的试验研究).Lian，Kai；Du，Jingyuan；Rao，Zhenyu；Luo，Huaican.Department of Orthopedics，Xiehe Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan，Peop.Rep.China.Journal of Tongji Medical University(2001)，21(4)，304-307，(d)Calcitoningene-related Peptide regulates expression of neurokinin1 receptors by rat spinalneurons(降钙素基因相关肽调节大鼠脊神经元神经激肽1受体的表达).Seybold VS，McCarson KE，Mermelstein PG，Groth RD，Abrahams LG.J.Neurosci.2003 23(5)：1816-1824.epartment of Neuroscience，University ofMinnesota，Minneapolis，Minnesota 55455，and Department of Pharmacology，Toxicology，and Therapeutics，University of Kansas Medical Center，Kansas City，Kansas 66160(e)Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness inCGRP-deficient mice(CGRP-缺陷小鼠的抗原诱导的呼吸道反应过度的减弱).Aoki-Nagase，Tomoko；Nagase，Takahide；Oh-Hashi，Yoshio；Shindo，Takayuki；Kurihara，Yukiko；Yamaguchi，Yasuhiro；Yamamoto，Hiroshi；Tomita，Tetsuji；Ohga，Eijiro；Nagai，Ryozo；Kurihara，Hiroki；Ouchi，Yasuyoshi.Department ofGeriatric Medicine，Graduate School of Medicine，University of Tokyo，Tokyo，Japan.American Journal of Physiology(2002)，283(5，Pt.1)，L963-L970；(f)Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator(作为炎性介质的降钙素基因相关肽).Springer，Jochen；Geppetti，Pierangelo；Fischer，Axel；Groneberg，David A.Charite Campus-Virchow，Department of PediatricPneumology and Immunology，Division of Allergy Research，Humboldt-University Berlin，Berlin，Germany.Pulmonary Pharmacology &Therapeutics(2003)，16(3)，121-130；和(g)Pharmacological targets for theinhibition of neurogenic inflammation(抑制神经原性炎症的药物靶向剂)。Helyes，Zsuzsanna；Pinter，Erika；Nemeth，Jozsef；Szolcsanyi，Janos.Departmentof Pharmacology and Pharmacotherapy，Faculty of Medicine，University of Pecs，Pecs，Hung.Current Medicinal Chemistry：Anti-Inflammatory & Anti-AllergyAgents(2003)，2(2)，191-218，全部引入本文作为参考。
根据本发明第五个方面的多个实施方案，提供了本发明化合物与一种或多种选自以下的药物的组合(combinations)以用于治疗偏头痛：COX-2抑制剂、NSAIDS、阿司匹林、对乙酰氨基酚、曲坦类(triptans)、麦角胺、和咖啡因。
根据本发明第六个方面，提供了鉴定抗-偏头痛化合物的体内非-极限(non-terminal)方法。
根据本发明第六个方面的第一个实施方案，提供了鉴定抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法，所述方法包括将CGRP-受体激动剂以能诱导血流增加的量给药于哺乳动物，随后以能逆转所述的CGRP-诱导的血流增加的量给药试验化合物，其中所述哺乳动物是含有Trp74的人源RAMP1的转基因哺乳动物或是含有Trp74的内源性表达RAMP1的哺乳动物。
根据本发明的第六个方面的另一个实施方案提供了鉴定抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法，所述方法包括在给药CGRP-受体激动剂之前将试验化合物给药于哺乳动物，其中所述CGRP-受体激动剂是以能诱导血流增加的量给药，并且其中所述试验化合物是以能抑制所述CGRP-诱导的血流增加的量给药，其中所述哺乳动物是含有Trp74的人源RAMP1的转基因哺乳动物或是含有Trp74的内源性表达RAMP1的哺乳动物。
根据本发明的第六个方面的另一个实施方案提供了鉴定抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法，所述方法包括将CGRP-受体激动剂以能诱导外周动脉直径增加的量给药于哺乳动物，随后以能逆转所述的CGRP-诱导的外周动脉直径增加的量给药试验化合物，其中所述哺乳动物是含有Trp74的人源RAMP1的转基因哺乳动物或是含有Trp74的内源性表达RAMP1的哺乳动物。
根据本发明的第六个方面的另一个实施方案提供了鉴定抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法，所述方法包括在给药CGRP-受体激动剂之前将试验化合物给药于哺乳动物，其中所述CGRP-受体激动剂是以能诱导外周动脉直径增加的量给药，并且其中所述试验化合物是以能抑制所述CGRP-诱导的外周动脉直径增加的量给药，其中所述哺乳动物是含有Trp74的人源RAMP1的转基因哺乳动物或是含有Trp74的内源性表达RAMP1的哺乳动物。
根据本发明的第六个方面的其它实施方案提供了鉴定文中所述的抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法，其中所述血流为面部血流。
根据本发明的第六个方面的其它实施方案提供了鉴定文中所述的抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法，其中所述含有Trp74的内源性表达RAMP1的哺乳动物是非-人灵长类动物。
根据本发明的第六个方面的其它实施方案提供了鉴定文中所述的抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法，其中所述含有Trp74的内源性表达RAMP1的哺乳动物是人。
根据本发明的第六个方面的其它实施方案提供了鉴定文中所述的抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法，其中所述含有Trp74的内源性表达RAMP1的哺乳动物是非-人灵长类动物，并且所述非-人灵长类动物是狨。
根据本发明的第六个方面的其它实施方案提供了鉴定文中所述的抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法，其中所述抗-偏头痛化合物是CGRP-受体拮抗剂。
本发明的其它实施方案可能包括文中所公开的两个或多个实施方案和/或方面的合适的组合。
本发明其它实施方案还可包括一种在此公开的实施方案和/或方面的合适的亚类。
根据下述说明，本发明的其它实施方案和方面也将是显而易见的。
附图说明
图1.Schild分析
在浓度递增(从左到右)的CGRP拮抗剂实施例2的不存在(实心方块)和存在(所有的其它图形)下，CGRP刺激的cAMP产生的剂量响应。小插图为log剂量比减1(Y-轴)对拮抗剂实施例2的log浓度(X-轴)的Schild图：斜率＝0.94，Kb＝0.16nM。
图2.作为对大鼠颅内动脉扩张的替代的面部血流的直接验证。
静脉内传递(i.v.)hαCGRP诱导大鼠中脑脊膜动脉直径和大鼠面部血流的可比较的百分比增加(基线的100-120％)(分别为左边和右边的条纹条形图(striped bars))。用肽拮抗剂CGRP(8-37)预处理，随后i.v.给予hαCGRP，以进行两种测量，产生了50％的抑制(实心条形图)。在每只动物(n＝5只大鼠)中同时测量颅内动脉直径和面部血流。数据为均值±sem*p＜0.05，**P＜0.01，与单独使用相应的hαCGRP相当。
图3.hαCGRP在非-人-灵长类动物激光多普勒面部血流中的剂量-反应。
hαCGRP的传递在非-人灵长类动物(例如，普通狨)中诱导激光多普勒面部血流的剂量-依赖性增加。以30分钟的间隔，使动物(n＝6)接受增加剂量的hαCGRP。数据为相对于基线±sem的峰值％变化，每只动物作为其本身的对照。
图4.CGRP-诱导的非-人灵长类动物面部血流改变的抑制。
传递新的CGRP拮抗剂实施例2(实心条形图)后，给予hαCGRP(条纹条形图)，剂量-依赖性地抑制CGRP-诱导的激光多普勒面部血流的增加。媒介物(空心条形图)是无效的。数据为均值±sem(每组n＝5-6灵长类动物)。*p＜0.05，与单独给予CGRP相比较。
图5.CGRP拮抗剂对非-人灵长类动物血压的作用。
与灵长类动物面部血流的剂量-依赖性抑制比较(见图4.)，实施例2对血压具有可以忽略的影响(在分开(separate)的动物中进行平均研究(parallelstudies)，n＝6)。以20分钟的间隔，使动物接受实施例2的重复剂量。BP数据为通过arm cuff测量的在20分钟内的均值±sem。
发明详述
在本文中应该以符合化学键合的法规和原理来解释本发明的说明书。例如，为了在任何给定的位置上提供取代基，除去氢原子是不需的。
如在本文中所用的，“杂环的”或“杂环”包括含有一个或多个杂原子(例如O、N或S)的环状部分。除非另外指明，所述杂环包括那些芳香族杂环及那些不是芳香族(即“脂环族的”)的杂环。
如在本文中所用的，当描述到例如含有1至4个氮原子的5.6-稠合的二环系统时，术语“稠合的二环系统”包括芳香族和脂环族系统，例如中氮茚、吲哚、异吲哚、3H-吲哚、二氢吲哚、吲唑或苯并咪唑。
如果以类属(generically)命名取代基，则本发明的方面包括该属中的任何一种和全部种类。例如，一个属名称作“吡咯酮基”的取代基(“吡咯酮”的基团，即具有羰基的吡咯)包括吡咯-2-酮基(其中所述羰基与氮邻接)和吡咯-3-酮基(其中所述羰基和氮具有插入其间的亚甲基)。
类似地，除非另外指明，本发明包括可连接于所述取代基上的任何一个和所有合适的连接点的取代基。
然而，还应当理解本发明所包括的化合物是那些化学上稳定的化合物，即本发明的脂族杂环取代基不应该以所述脂族杂环取代基上的杂原子为连接点的α位的方式被连接，其中该连接点也是杂原子。
从属于另一个实施方案或方面的一个实施方案或方面，将仅仅描述具有不同于其从属的实施方案或方面的各种数值或条件的变量。例如，如果从属的实施方案只描述了R2，则与R2无关的变量及限制性条件应该反映其从属的实施方案的变量及限制性条件。
如果一个变量用数值0表示，则连接所述变量的键将不再存在。
如在本文中所用的，“烷撑(alkylene)”指二价烷烃，即从该烷烃移除两个氢原子的烷烃(当该烷烃含有一个以上的碳原子时，则从两个不同的碳原子移除所述氢)，例如-CH2CH2CH2-。
如在本文中所用的，“烷叉(alkylidene)”指从该烷烃中的一个碳原子上移除两个氢原子的烷烃，例如
Figure C20038011103000571
应当理解，在式(I)中所表示的5，6-员稠合的结构中的6-员环上的交替双键的命名(designations)是相对的(relative)，且表示该环的离域π轨道电子。
如在本文中所用的，“芳基”或“芳-”包括苯基或萘基。
如在本文中所用的，“杂环的”或“杂环基”包括杂芳基和脂族杂环基两者。
如在本文中所用的，“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘，而且还指在各自的部分上可以被取代的一个或多个相同或不同的卤素。
除非另外指明，无环烃可以是支链或直链的，如烷基、烷氧基、链烯基和炔基。
应当理解，除非本说明书另有特殊说明，本发明可以包括任何及所有可能的立体异构体、几何异构体、非对映异构体、对映异构体、端基异构体和旋光异构体。
如在本文中所用的，″Trp74″指RAMP1中的第74个残基为色氨酸(Mallee等JBiol Chem 2002，277，14294-8)，在此引入作为参考。
如在本文中所用的″抗-偏头痛化合物″包括任何能逆转(reversing)或缓解CGRP-受体介导的血管舒张的化合物、肽或肽片段(修饰或未修饰的)(例如CGRP-受体拮抗剂)。
如在本文中所用的″试验化合物″包括任何被测试以确定是否能够逆转或缓解CGRP-受体介导的血管舒张的化合物、肽或肽片段(修饰的或未修饰的)(例如推定的CGRP-受体拮抗剂)。
如在本文中所用的，″CGRP-受体激动剂″包括任何能诱导CGRP-受体介导的血管舒张的化合物、肽或肽片段(修饰的或未修饰的)，特别是例如αCGRP或CGRP；降钙素家族的其它成员，例如肾上腺髓质素；N-末端CGRP片段，例如CGRP(1-12)CGRP(1-15)和CGRP(1-22)；CGRP的C-末端酰胺(NH2)变体，例如CGRP(1-8+NH2)、CGRP(1-13+NH2)或CGRP(1-14+NH2)；和非-天然存在的CGRP类似物，例如[Ala1ψ(CH2NH)Cys2]hCGRP，其在Ala1和Cys2之间含有假肽键。参见Maggi CA，Rovero P，Giuliani S，Evangelista S，Regoli D，Meli A.Biological activity of N-terminal fragments of calcitoningene-related peptide(降钙素基因-相关肽的N-末端片段的生物学活性)。Eur JPharmacol.1990 Apr 10；179(1-2)：217-9；Qing X，Wimalawansa SJ，Keith IM.Specific N-terminal CGRP fragments mitigate chronic hypoxic pulmonaryhypertension in rats(特异性N-末端CGRP片段减轻大鼠的慢性低氧肺高血压)。Regul Pept.2003 Jan 31；110(2)：93-9；和Dennis T，Fournier A，St PierreS，Quirion R.structure-activity profile of calcitonin gene-related peptide inperipheral and brain tissues(降钙素基因相关肽在外周神经系统和脑组织中的结构-活性模式)。Evidence for receptor multiplicity.J Pharmacol Exp Ther.1989Nov；251(2)：718-25，在此引入作为参考。
本发明化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。这些盐可以包括与无机酸(例如盐酸和硫酸)以及与有机酸(例如乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲苯磺酸、酒石酸和马来酸)加成的盐。另外，在本发明的化合物含有酸性基团的情况下，酸性基团可以碱金属盐(例如钾盐和钠盐)；碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)；及具与有机碱所形成的盐(例如三乙铵盐和精氨酸盐)的形式存在。在舌下制剂的情况下，糖精盐或马来酸盐可能特别有利。本发明的化合物可为水合物或非-水合物。
本发明的化合物可以以口服剂型如片剂、胶囊剂(其中各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂及乳剂给予。本发明的化合物也可以经静脉内、腹膜内、皮下或肌肉注射给予，所有使用的剂型都是制药领域技术人员所以熟知的。所述化合物可以单独给予，但通常与根据所选择的给药途经和标准的制药实践所选择的药用载体一起给予。本发明的化合物还可通过局部使用适合的鼻内用媒介物(vehicles)以鼻内用形式给予，或通过使用经皮贴剂的经皮路径给予。当经皮给予本发明的化合物时，则在整个给药方案期间持续释放出剂量。
当设计将本发明的化合物以0.01mg/kg至30mg/kg给药时，则在各种情况下都必须利用合理的专业判断并考虑接受者的年龄、体重和症状、给药路径、及疾病症状的性质和严重程度小心地调整本发明化合物的剂量和剂量方案及给药安排。根据良好的临床实践，优选以产生有效的有益效果且不会造成任何有害或不希望的副作用的浓度给予本发明的化合物。
合成
可以根据下文所提供的一般方案来合成本发明的化合物。除非另外指明，下面方案中提供的变量的定义与对上式化合物所述一致。本发明的化合物也可根据方案1或方案2制备。采用所述流程的各种变化制备本发明的化合物也是可能的，所述变化是本领域技术人员所熟知的。
方案1.式I化合物的合成
方案1中所述的合成由式II化合物开始，该化合物为具有被保护的氨基末端的氨基酸。常见的氨基保护基(PG)包括BOC、CBZ和FMOC，并且它们的加入和去除方法是本领域熟知的。使用标准的肽偶合试剂，使式II化合物的羧酸部分与式HNR1R2的胺进行偶合，形成式III的酰胺。除去氨基保护基，得到式IV化合物。然后，使该化合物与式V的胺(见下文)在混合的脲或脲的电子等排物反应物(isostere reaction)中进行偶合，生成式I化合物。使用光气、二琥珀酰亚胺基碳酸酯、羰基二咪唑或其它等价物可以方便地形成混合的脲。脲的电子等排物(如氰基胍和磺酰基胍)的形成是文献中已知的。
方案2.式I化合物的合成
Figure C20038011103000601
方案2中所述的合成由式V化合物开始，该化合物为具有被保护的羧酸酯(carboxylate)末端的氨基酸。所述保护基通常为甲酯，但也可使用其它的保护基如乙酯、叔丁酯和苄酯。按照如上，使式V化合物与式VIII的胺(见下文)在混合的脲或脲的电子等排物反应物中进行偶合，生成式VI化合物。使该式VI化合物转化为式VII的游离酸化合物，然后将该酸与式HNR1R2的胺进行偶合，生成式I化合物。
方案3.式I化合物的合成
Figure C20038011103000602
方案3所述的合成由方案2的式VII化合物开始。使式V化合物与醇R4-OH偶合。这种形成酯的反应是本领域众所周知的，并可使用例如碳二亚胺偶合试剂如N，N-二环己基碳二亚胺进行该反应。此外，包含能加速酰化反应的添加物(如4-二甲基氨基吡啶)往往是有利的，特别是对于仲醇和叔醇的酯来说。
HNR 1 R 2 和式VIII胺的制备
式VIII和HNR1R2胺可经市售获得，或可通过文献方法或文中所述的方法制备得到。
Figure C20038011103000611
式II和式V的氨基酸的制备
Figure C20038011103000612
式II和式V的氨基酸可以是市售购得的，或可按照方案4中所述的制备得到。
方案4.式II和式V化合物的合成
Figure C20038011103000613
方案4中所述的合成是由式IX的醛开始的，使该醛与式X的甘氨酸膦酸酯经Wadsworth-Emmons偶合反应。用碱如二氮杂二环十一碳烯或四甲基胍或其它本领域众所周知的有机或无机碱使式X化合物脱质子化。还原生成的式XI化合物的双键，得到式XII化合物。进行该还原反应，得到外消旋体，或通过使用立体选择性的催化剂，得到式XII的对映异构体。该还原可通过用氢供体(如甲酸或环己二烯)的转移氢化进行，或使用气态氢氢化进行，两种氢化都在合适的催化剂存在下进行。式II化合物通过所述酯的酸或碱水解制备得到。通过使用本领域已知的方法除去保护基(PG)，可制备得到式V化合物。
式XII的其它的氨基酸衍生物可按照方案5中所示的制备得到。
方案5.式XII的合成
Figure C20038011103000621
为了实现方案5，式XIV化合物为亲核化合物，如胺或醇，这些化合物能够参与所示的与式XIII化合物的迈克尔加成反应。
其它式I化合物可根据方案6或方案7制备得到。采用所述方案的各种变化制备本发明的化合物也是可能的，所述变化是本领域普通技术人员所熟知的。
方案6.式I化合物的合成
方案6中所述的合成是由市售获得的或合成的醛开始。所述两个碳的均化作用(homologation)和双键还原是文献中已知的，得到式XV化合物。一些式XV化合物也可市售获得，而其它的可通过本领域众所周知的其它方法制备得到。作为Evans手性不对称合成的底物和产物的式XVI和XVII化合物的制备是文献中已知的。水解得到式XVIII化合物。按照方案2中的式VII化合物所述，采用熟知的酰胺偶合方案，可使这些羧酸与式R1R2NH的胺反应，得到式XIX化合物。水解叔丁酯，得到式XX化合物，该化合物可与式VIII化合物进一步偶合，得到式I化合物。
方案7.式I化合物的合成
方案7也由可市售获得的或合成的醛开始。在碱存在下，使这些醛与丁二酸二甲酯反应，得到式XXI化合物。还原式XXI化合物的双键，得到式XXII化合物。可进行还原得到外消旋体，或通过使用立体选择性的催化剂得到式XXII的对映异构体。这种还原可由氢供体(如甲酸或环己二烯)的转移氢化进行，或使用气态氢氢化进行，两种氢化都在合适的催化剂存在下进行。采用熟知的酰胺合成方案，使酰胺与式VIII的胺偶合，得到式XXIII化合物。
水解甲基酯得到式XXIV化合物，该化合物进一步与各种胺或醇偶合，分别得到式I的酰胺和式I的酯。
式I化合物也可根据方案8制备。
方案8.式I化合物的合成
Figure C20038011103000641
方案8中所述的合成由可市售获得的N-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸苄基酯开始。也可使用各种不同保护的天冬氨酸衍生物方便地合成。采用标准的肽偶合方案，使β羧基与式VIII的胺偶合。通过氢解除去式XXV化合物的α-羧基保护基团，得到式XXVI化合物。使这些化合物与式HNR1R2的胺进一步偶合，得到式XXVII化合物。在有机溶剂中，通过用强酸如三氟乙酸或氯化氢处理，除去氨基保护基团。然后使生成的式XXVIII化合物与各种亲电试剂反应，生成式I化合物。例如，使用已知方法，包括在各种温度下加热或通过用过渡金属如钯或铜催化(以化学计量的量或作为催化剂使用)，也可以使它们与卤代-芳族化合物偶合。在本领域充分描述的还原性烷基化条件下，也可以使它们与各种醛或酮反应。也可以使它们与异氰酸酯、酰氯或氨基甲酰氯反应，分别生成脲、酰胺或氨基甲酸酯衍生物。应当理解，以上描述的修饰(modifications)的顺序可以根据保护基团的选择和除去它们的次序而改变。
式I化合物还可根据方案9制备得到。
方案9.式I化合物的合成
Figure C20038011103000651
方案9中所述的合成由式XXIX的亚胺开始。该亚胺通过乙醛酸乙酯与式R3-NH2的胺的缩合制备。使所述亚胺与2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌反应，得到式XXX化合物。用强酸处理除去叔丁酯保护基团，得到式XXXI的游离酸，使该游离酸与式VIII的胺偶合，得到式XXXII的化合物。用金属醇盐(metal hydroxide salt)或碱的水溶液水解所述乙酯，得到式XXXIII的α-游离酸。然后使这些游离酸与式HNR1R2的胺偶合，得到式I化合物。
脲基酰胺中间体和实施例
通用方法.在Bruker 500或300MHz仪器上进行1H-和13C-NMR波谱测定。化学位移以相对于四甲基硅烷(δ＝0.0)以ppm(δ)记录。所有的蒸发都是在减压下进行的。除非另外说明，在Shimadzu仪器上进行LC/MS分析，使用YMC C18柱(3×50毫米)进行3分钟，使用2分钟的0％至100％的溶剂B在A中的线性梯度液。对于LC/MS和Shimadzu制备型HPLC系统，溶剂A是10％甲醇/90％水/0.1％三氟乙酸，溶剂B是90％甲醇/10％水/0.1％三氟乙酸，UV检测仪设定为220纳米。
1-苄基-2′，3′-二氢-2′-氧代螺-[哌啶-4，4′(1′H)-喹唑啉
Figure C20038011103000661
将多磷酸(113g)加热至100-110℃并搅拌，同时加入1-苄基-哌啶-4-酮(9.27ml，50mmol)。之后立即，分多次少量加入苯基脲(9.55g，70.mmol)使足以避免产生过量的泡沫。将混合物在150-160℃下加热过夜。然后将水(200mL)慢慢加入到混合物中，使其冷却至100-110℃(在低温下，该混合物变得太粘稠以至于无法搅拌)。将生成的溶液用10N NaOH中和至pH约为8，并然后用氯仿萃取。将有机相经硫酸镁干燥，并然后浓缩，得到粗产物，将其经硅胶快速柱色谱法纯化(6∶4乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物(9.0g，58％)。质谱：308.25(MH)+.
2′，3′-二氢-2′-氧代螺-[哌啶-4，4′(1′H)-喹唑啉
向1-苄基-2′，3′-二氢-2′-氧代螺-[哌啶-4，4′(1′H)-喹唑啉(1.00g)在脱气的甲醇(50ml)和6N盐酸(2.0ml)中的溶液中加入10％披钯木炭(150mg)。在60psi氢气氛下，将混合物在Parr装置上振荡过夜。LC/MS显示反应不完全。加入10％以上的披钯木炭(200mg)，并将混合物振荡2天以上。此时，所有的起始物耗尽。过滤混合物，并浓缩滤液，得到531mg的所需的化合物(64％)。质谱：218.12(MH)+.
4-氨基-4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038011103000663
在室温下，向充分搅拌的4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.0g，45.3mmol)的甲醇溶液中加入氯化铵(2.66g，49.8mmol)，并搅拌1小时。加入氰化钠(2.44g，49.8mmol)，并再继续搅拌16小时。将反应混合物用5％碳酸氢钠水溶液(50mL)猝灭，用水稀释，并通过旋转蒸发除去甲醇。将氰基胺用二氯甲烷(3×100mL)萃取，经硫酸钠干燥，并蒸发溶剂，得到91％产率的所需的油状化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.95-3.90(m，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.42-3.06(m，2H)，2.04-1.94(m，1H)，1.71-1.50(m，3H)。质谱：226(MH)+。
2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-4-酮，盐酸盐
Figure C20038011103000671
向4-氨基-4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.44mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三乙胺(1.24mL，8.88mol)，随后加入苯甲酰氯(936mg，6.66mmol)。30分钟后，加入4-(二甲基氨基)吡啶(40mg，0.33mmol)，并再继续搅拌12小时。然后将反应混合物用1M氢氧化钠(10mL)猝灭，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并分离。顺次用1M氢氧化钠(40mL)、碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥。通过使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为溶剂来结晶，得到90％产率的所需产物，4-苯甲酰基氨基-4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
向4-苯甲酰基氨基-4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.3g，4mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入6M氢氧化钠(1.5mL)，随后加入30％过氧化氢。然后将反应混合物回流3小时。然后将反应混合物用水(30mL)稀释，并除去乙醇。将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机相用盐水(30mL)洗，并经硫酸钠干燥。通过使用30％乙酸乙酯的己烷溶液结晶得到80％产率的所需产物，4-氧代-2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯。然后将叔丁酯溶于二氯甲烷(5mL)中，并加入饱和氯化氢的二噁烷溶液(25mL)。2小时后，除去溶剂，得到95％产率的白色粉末状2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-4-酮，盐酸盐。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.23-8.21(m，2H)，7.96-7.92(m，1H)，7.79-7.76(m，2H)，3.68-3.64(m，3H)，3.31-3.30(m，1H)，2.47-2.44(m，4H)。质谱：230(MH)+。
5-甲酰基-吲唑-1-羧酸叔丁酯
在室温下，将二碳酸二-叔丁酯(388mg，1.78mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液滴加到1H-吲唑-5-甲醛(273mg，1.87mmol)、4-二甲基氨基吡啶(114mg，0.94mmol)和三乙胺(0.26mL，1.87mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将生成的亮黄色溶液在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，并将残余物经硅胶快速色谱法(25g)处理，并用含1％三乙胺的乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱液，得到黄褐色液体的标题化合物(414mg，90％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)
Figure C20038011103000682
10.08(s，1H)，8.38(s，1H)，8.34(s，1H)，8.25(d，J＝8.5Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，1.71(s，9H)。13CNMR(CDCl3，125MHz)
Figure C20038011103000683
191.8，149.0，142.5，140.6，133.0，128.3，126.4，125.8，115.3，85.7，27.8。
5-(2-苄氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基-乙烯基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038011103000684
在-78℃下，将N-(苄氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(5.50g，16.6mmol)和四甲基胍(1.99mL，15.9mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液搅拌20分钟。用10分钟的时间，通过注射器向此溶液中慢慢地加入5-甲酰基-吲唑-1-羧酸叔丁酯(3.72g，15.1mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌4小时，并然后温热至室温过夜。蒸发溶剂，并将生成的残余物经硅胶快速柱色谱法(1∶2乙酸乙酯/己烷)处理，得到白色泡沫状标题化合物(5.77g，85％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.84(s，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.30(br s，5H)，6.43(br s，1H)，5.09(s，2H)，3.84(s，3H)，1.72(s，9H)。质谱：452(MH)+。
(±)-5-(2-氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038011103000691
使用Parr氢化器，将5-(2-苄氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基-乙烯基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯(524mg，1.16mmol)和10％披钯碳(60mg)在甲醇(20mL)中的混合物在50psi氢气下振荡4.5小时。将反应混合物排气，用氮气吹洗。然后，将反应混合物通过硅藻土垫(celite pad)过滤，并将该垫用几份甲醇洗涤。将甲醇滤液蒸发，得到标题化合物(351mg，95％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.12-8.10(m，2H)，7.55(br s，1H)，7.37(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H)，3.77-3.75(m，1H)，3.70(s，3H)，3.19(dd，J＝13.7，5.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝13.7，8.0Hz，1H)，1.72(s，9H)。质谱：320(MH)+。
(±)-5-(2-甲氧基羰基-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-乙基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038011103000692
在室温下，将5-(2-氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯(307mg，0.96mmol)、N，N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(246mg，0.961mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.67mL，3.84mmol)的二氯甲烷溶液搅拌30分钟。加入3-哌啶4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(238mg，1.03mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，并将残余物通过使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(93∶5∶2)作为洗脱液的快速色谱法处理，得到产物(259mg，47％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.13-8.10(m，2H)，7.48(br s，1H)，7.31(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝7.0Hz，1H)，6.94(t，J＝7.7Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，4.98(d，J＝7.7Hz，1H)，4.87-4.81(m，1H)，4.58-4.49(m，1H)，4.26(s，2H)，4.05-3.97(m，2H)，3.74-3.67(m，4H)，3.29-3.23(m，2H)，2.93-2.84(m，2H)，1.76-1.62(m，1H)，1.70(s，9H)，1.48-1.42(m，1H)。质谱：577(MH)+。
2-三甲基硅烷基-乙磺酰氯
Figure C20038011103000701
在0℃，在火焰干燥的(flame-dried)三-颈圆底烧瓶中，用3分钟将磺酰氯(43ml，539mmol)加入到三苯基膦(129g，490mmol)的二氯甲烷(200mL)的澄清溶液中。于0℃搅拌5分钟后，除去冰-水浴，并用10分钟分批加入2-三甲基硅烷基乙磺酸钠(50g，245mmol)。将生成的白色悬浮液在室温下搅拌16小时，然后将其通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液至约50mL，加入乙酸乙酯/己烷(1∶3，1000mL)和硅藻土(40g)。将混合物在室温下搅拌15分钟，并通过硅藻土垫过滤。真空除去溶剂，并将残余物填充到预先浸湿的硅胶(300mL)柱上，使用1∶3乙酸乙酯/己烷作为洗脱液。除去溶剂，并得到淡棕色液体的标题化合物(41.9g，85％)。若不立即使用，应将最终产物在氮气下保存于冰箱(freezer)或冷冻机(refrigerator)中以尽量减少分解。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ3.61-3.57(m，2H)，1.32-1.27(m，2H)，0.10(s，9H)。
1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-羧酸乙酯
Figure C20038011103000702
在0℃下，将1H-吲哚-5-羧酸乙酯(10.31g，58.8mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液滴加到氢化钠(1.83g，76.4mmol)在二甲基甲酰胺(150mL)中的混合物中。将生成的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在0℃下将2-三甲基硅烷基-乙磺酰氯(17.7g，88.2mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液慢慢加入到上述混合物中。2小时后，加入饱和的氯化铵水溶液(200mL)，并将混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取。分离后，将水层用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×150mL)洗，并经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，并将残余物在硅胶上使用1∶1.5二氯甲烷/己烷作为洗脱液的快速色谱法进行处理，得到白色固体的标题化合物(15.8g，79％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)
Figure C20038011103000711
8.36(d，J＝1.5Hz，1H)，8.03(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(d，J＝3.5Hz，1H)，6.75(d，J＝3.5Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.21-3.18(m，2H)，0.84-0.80(m，2H)，-0.06(s，9H)。13C-NMR(CDCl3，125 MHz)
Figure C20038011103000712
167.3，137.7，130.3，128.3，125.9，125.5，124.0，112.8，108.3，52.2，51.2，10.1，-2.1.质谱354.12(MH)+。
类似地制备：
1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-羧酸乙酯
Figure C20038011103000713
1H-NMR(CDCl3，500MHz)
Figure C20038011103000714
8.51(s，1H)，8.34(s，1H)，8.21(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.42-3.39(m，2H)，0.86-0.82(m，2H)，-0.02(s，9H)。13C-NMR(CDCl3，125MHz)
Figure C20038011103000715
166.4，143.1，141.2，130.1，126.5，125.0，124.2，112.9，52.5，51.3，9.8，-2.1.质谱355.13(MH)+。
[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇
Figure C20038011103000716
在0℃下将二异丁基氢化铝(82.9mL，1M的甲苯溶液，82.9mmol)溶液慢慢加入到1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-羧酸乙酯(8.81g，25.9mmol)的甲苯(200mL)溶液中。将其于0℃搅拌45分钟后，将该反应通过加入甲醇(26mL)、粉末状的硫酸钠十水合物(194g)和硅藻土(26mL)来猝灭。在1小时内将混合物温热至室温，并通过硅藻土垫过滤。真空除去溶剂，得到非常粘稠液体的标题化合物，其冷却后固化为白色固体(8.08g，100％产率)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)
Figure C20038011103000721
7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.44(d，J＝3.7 Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，6.66(d，J＝3.7Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.18-3.14(m，2H)，1.73(s，1H)，0.85-0.82(m，2H)，-0.06(s，9H)。质谱312.14(MH)+。
[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-甲醇
Figure C20038011103000722
在0℃下，将1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-羧酸乙酯(与甲苯共沸干燥(2x)，5.77g，16.9mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液加入到硼氢化锂(3.68g，169mmol)的四氢呋喃(100mL)混合物中。将混合物温热至室温，并搅拌14小时。将其冷却至0℃，并加入硼氢化锂(3.5g)。将混合物温热至室温，并搅拌14小时。将其再次冷却至0℃，并慢慢加入饱和的氯化铵水溶液(25mL)。将生成的白色悬浮液通过硅藻土垫过滤，除去溶剂，并将残余物通过使用含有1％三乙胺的乙酸乙酯/己烷(1∶1.5)洗脱的快速色谱法处理，得到白色固体的标题化合物(3.8g，72％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)
Figure C20038011103000723
8.41(s，1H)，8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.61(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H)，4.76(s，2H)，3.49-3.46(m，2H)，0.76-0.72(m，2H)，-0.03(s，9H)；13C-NMR(CD3OD，125MHz)
Figure C20038011103000724
141.2，140.9，138.3，129.2，125.8，119.6，112.7，63.8，50.8，9.9，-3.2。质谱313.12(MH)+。
1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-甲醛(carbaldehyde)
Figure C20038011103000731
在0℃下，在500mL圆底烧瓶中，将[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇(2.1g，6.74mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液加入到活化的二氧化锰(22g，与甲苯共沸干燥(2x))和二氯甲烷(70mL)的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌30min，并通过硅藻土垫过滤。真空除去溶剂，得到白色固体的标题化合物(1.8g，80％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)
Figure C20038011103000732
10.06(s，1H)，8.15(s，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.54(d，J＝3.4Hz，1H)，6.80(d，J＝3.6Hz，1H)，3.24-3.20(m，2H)，0.86-0.82(m，2H)，-0.06(s，9H)。13C-NMR(CDCl3，125MHz)
Figure C20038011103000733
191.9，138.5，132.3，130.7，128.8，125.3，125.1，1134.6，108.4，51.4，10.2，-2.1.质谱310.12(MH)+。
类似地制备：
1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-甲醛
Figure C20038011103000734
质谱311.10(MH)+.
2-苄氧基羰基氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-丙烯酸甲酯
Figure C20038011103000741
在室温下，将1，1，3，3-四甲基胍(0.68mL，5.43mmol)加入到N-(苄氧基羰基)-α-膦酰基(phophono)甘氨酸三甲酯(1.88g，5.69mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌15min，并冷却至-78℃，并慢慢加入1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-甲醛(1.6g，5.17mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液。将生成的反应混合物在-78℃下搅拌2小时，并然后在3小时内温热至室温。真空除去溶剂，并将残余物经硅胶快速色谱法处理，使用含有1％三乙胺的二氯甲烷/己烷(1∶1.5)作为洗脱液，得到标题化合物，为92∶8 Z/E混合物(通过CO2CH3的积分(integration)确定，Z异构体于3.79ppm，而E异构体于3.65ppm)。对于Z异构体：1H-NMR(CD3CN，500MHz)
Figure C20038011103000742
7.96(s，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝3.7Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.43-7.35(m，5H)，7.67(d，J＝3.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.79(s，3H)，3.42-3.38(m，2H)，0.87-0.83(m，2H)，-0.04(s，9H)。质谱515.20MH)+。
类似地制备：
2-苄氧基羰基氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙烯酸甲酯
Figure C20038011103000743
使用含1％三乙胺的二氯甲烷作为洗脱液，经硅胶快速色谱法，得到标题化合物，为95∶5的Z/E混合物(通过-CH＝C(CO2Me)(NHCBz)的积分(integration)确定，3.72g，92％)。对于Z异构体：1H-NMR(CD3CN，500MHz)
Figure C20038011103000751
8.39(s，1H)，8.12(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.43-7.35(m，5H)，5.14(s，2H)，3.81(s，3H)，3.51-3.47(m，2H)，0.83-0.79(m，2H)，-0.02(s，9H)。质谱516.18(MH)+。
(±)-2-氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸甲酯
Figure C20038011103000752
向火焰干燥的500mL的圆底烧瓶中加入2-苄氧基羰基氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-丙烯酸甲酯(2.24小时，4.36mmol)、甲醇(100mL)和10％披钯木炭(palladium on charcoal)(0.52g)。将混合物用氢气脱气和吹扫五次。将其在室温下搅拌1小时，并通过硅藻土垫过滤。除去溶剂，并将残余物通过使用含1％三乙胺的乙酸乙酯/己烷(1∶1和2∶1)的快速色谱法处理，得到无色粘稠液的标题化合物(1.27g，76％)，其冷却后固化。
1H-NMR(CD3CN，500MHz)
Figure C20038011103000753
7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51-7.49(m，2H)，7.22(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，6.72(d，J＝3.7Hz，1H)，3.70(dd，J＝7.3，6.1Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.38-3.34(m，2H)，3.08(dd，J＝13.4，5.8Hz，1H)，2.95(dd，J＝13.4，7.3Hz，1H)，0.82-0.79(m，2H)，-0.05(s，9H)。13C-NMR(CDCl3，125MHz)176.0，134.4，133.4，131.1，127.9，126.4，122.4，113.1，107.7，56.6，51.7，50.8，41.3，10.1，-2.7。质谱383.16(MH)+。
类似地制备：
(±)-2-氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯
Figure C20038011103000761
1H-NMR(CD3CN，500MHz)
Figure C20038011103000762
8.34(s，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.46(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，3.71(dd，J＝7.3，5.8Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.48-3.44(m，2H)，3.12(dd，J＝13.7，5.8Hz，1H)，2.97(dd，J＝13.7，7.6Hz，1H)，0.83-0.79(m，2H)，-0.02(s，9H)。13C-NMR(CDCl3，125MHz)
Figure C20038011103000763
175.9，141.1，140.5，134.6，131.5，126.0，122.2，112.7，56.4，51.8，51.1，40.9，9.8，-2.6.质谱384.15(MH)+。
(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯
Figure C20038011103000764
在一个经历3个真空/氮气吹洗(purge)循环的手套袋(glove bag)中，向用橡皮隔膜(rubber septum)密封的装备有搅棒的
Figure C20038011103000765
(Schlenk)反应烧瓶中装入(-)-1，2-双((2R，5R)-2，5-二乙基磷杂环戊基(phospholano))苯(环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐(123mg，0.17mmol，5mol％)，并从手套袋中移走。将2-苄氧基羰基氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙烯酸甲酯(1.75g，3.40mmol)称重，加入到第二个装备有搅棒并用橡皮隔膜密封的
Figure C20038011103000766
(Schlenk)反应烧瓶中。在3个真空/氮气吹洗循环后，使其溶于无水甲醇(75mL)和无水二氯甲烷(15mL)的混合物中。使两种溶剂去氧，然后通过喷雾加入氮气至少1小时。在该溶液中，使该混合物再次经历3个真空/氮气吹洗循环。将该脱氢氨基酸溶液通过导管(canula)引入到含催化剂的
Figure C20038011103000771
(Schlenk)反应烧瓶中。将该反应混合物经历5个真空/氢气吹洗循环，随后打开烧瓶对接于1个大气压的氢气(气囊(balloon))。16小时后，将反应混合物经历3个真空/氮气吹洗循环。蒸发溶剂，并将残余物进行柱色谱法(梯度液1∶4乙酸乙酯/己烷至1∶2乙酸乙酯/己烷)处理，得到1.5g(85％)白色固体的标题化合物，经HPLC分析测定，使用Chirocel OD柱，用80％己烷/20％乙醇作为洗脱液(保留时间：对于标题化合物13.9 min，对于S-对映异构体11.2min)，为98.4％对映体过量(ee)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.17(s，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.35-7.25(m，6H)，5.29-5.24(m，1H)，5.08(dd，J＝19.0，12.1Hz，2H)，4.73-4.67(m，1H)，3.73(s，3H)，3.38-3.32(m，2H)，3.29(dd，J＝14.2，5.6Hz，1H)，3.19(dd，J＝13.9，5.6Hz，1H)，0.91-0.85(m，2H)，-0.02(s，9H)。质谱：518(MH)+。
(R)-2-氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯
Figure C20038011103000772
使用Parr氢化器，在50psi氢气下，将(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯(1.24g，2.40mmol)和10％披钯碳(124mg)的甲醇(50mL)混合物剧烈搅拌2小时。将反应混合物经历3个真空/氮气吹洗循环进行吹扫。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将该垫用几份甲醇冲洗。蒸发甲醇滤液，得到879mg(96％)粘稠胶状物的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.21(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.38-3.32(m，2H)，3.21(dd，J＝13.9，5.1Hz，1H)，2.98(dd，J＝13.9，7.9Hz，1H)，0.91-0.85(m，2H)，-0.02(s，9H)。质谱：384(MH)+。
7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-甲醛
Figure C20038011103000781
向7-甲基吲唑5-甲醛(aldehyde)(3.0g，18.7mmol)在二氯甲烷(150mL)中的悬浮液中加入三乙胺(7.83mL，56.2mL，3当量)，随后滴加纯净的2-三甲基硅烷基-乙磺酰氯(5.60g，28.1mmol，1.5当量)。该混合物逐渐变为均相，并在室温下搅拌16小时。将溶液浓缩至最少量的二氯甲烷，并然后经硅胶快速柱色谱法(1∶4乙酸乙酯/己烷)，得到浅黄色固体的产物4.7g(77％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ9.98(s，1H)，8.77(s，1H)，8.09(s，1H)，7.64(s，1H)，3.64-3.58(m，2H)，2.65(s，3H)，0.88-0.82(m，2H)，0.01(s，9H)。
2-苄氧基羰基氨基-3-[7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-基]-丙烯酸甲酯
Figure C20038011103000782
向N-(苄氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(4.93g，14.9mmol，1.1当量)的无水四氢呋喃(75mL)溶液中加入四甲基胍(1.78mL，1.05当量)。在氮气下在室温下，将混合物搅拌5min，并然后冷却至-78℃。在-78℃下搅拌15min后，加入7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-甲醛的四氢呋喃(25mL)溶液。使反应混合物慢慢地温热至室温过夜。即使该反应不完全，蒸发溶剂。将生成的残余物溶于乙酸乙酯中，并用1M硫酸洗。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过快速柱色谱法(1∶4乙酸乙酯/己烷)，得到2.66g(37％)白色泡沫玻璃状产物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.48(s，1H)，7.62(s，1H)，7.38-7.25(m，7H)，6.48(bs，1H)，5.10(s，2H)，3.83(s，3H)，3.58-3.52(m，2H)，2.51(s，3H)，0.89-0.83(m，2H)，0.02(s，9H)。质谱：530(MH)+。
(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-[7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯
Figure C20038011103000791
在一个经历3个真空/氮气吹洗循环的手套袋(glove bag)中，向用橡皮隔膜(rubber septum)密封的装备有搅棒的
Figure C20038011103000792
(Schlenk)反应烧瓶中装入(-)-1，2-双((2R，5R)-2，5-二乙基磷杂环戊基)苯(环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐(259mg，0.36mmol，9mol-％)，并从手套袋中移走。将2-苄氧基羰基氨基-3-[7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-基]-丙烯酸甲酯(2.03g，3.83mmol)称重，加入到第二个装备有搅棒并用橡皮隔膜密封的
Figure C20038011103000793
(Schlenk)反应烧瓶中。在3个真空/氮气吹洗循环后，将其溶于无水甲醇(80mL，去氧，然后通过喷雾加入氮气至少1小时)中。在该溶液中，使该混合物再次经历3个真空/氮气吹洗循环。将该脱氢氨基酸溶液通过导管转移至含催化剂的
Figure C20038011103000794
(Schlenk)反应烧瓶中。将该反应混合物经历5个真空/氢气吹洗循环，随后打开烧瓶对接氢气囊(1atm)。2.5小时后，将反应混合物经历3个真空/氮气吹洗循环。蒸发溶剂，并将残余物进行柱色谱法(梯度液1∶4乙酸乙酯/己烷至1∶2乙酸乙酯/己烷)处理，得到1.4g(68％；ee＝99.2％)白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.43(s，1H)，7.34(s，5H)，7.19(s，1H)，6.87(s，1H)，5.24(d，J＝8.1Hz，1H)，5.08(dd，J＝18.3，12.1Hz，2H)，4.67(dd，J＝13.9，6.2Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.57-3.51(m，2H)，3.16(dd，J＝14.0，5.9Hz，1H)。3.06(dd，J＝13.9，6.6Hz，1H)，2.55(s，3H)，0.89-0.83(m，2H)，0.01(s，9H)。13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ172.0，155.7，151.7，136.2，132.2，129.8，129.5，128.6，128.4，128.2，125.1，121.1，118.1，67.1，54.7，52.5，51.1，38.6，17.1，9.7，-2.0。质谱：532(MH)+。
(R)-2-氨基-3-[7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯
Figure C20038011103000801
使用Parr装置，在55psi氢气下将2-苄氧基羰基氨基-3-[7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯(1.35g，2.54mmol)和10％披钯碳(135mg)在甲醇(40mL)中振荡3.0小时。将反应混合物经历3个真空/氮气吹洗循环来吹洗。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将该垫用几份甲醇冲洗。蒸发甲醇滤液，得到粘稠胶状物的标题化合物(1.01g，定量产率)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.45(s，1H)，7.29(s，1H)，6.97(s，1H)，3.79-3.73(m，1H)，3.73(s，3H)，3.56-3.50(m，2H)，5.12(dd，J＝13.5，5.12Hz，1H)，4.85(dd，J＝13.5，8.1Hz，1H)，2.58(s，3H)，0.87-0.81(m，2H)，0.01(s，9H)。13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ175.5，151.8，133.7，129.9，129.4，125.0，121.3，117.9，55.5，52.1，51.1，41.4，17.1，9.8，-2.1。质谱：398(MH)+。
(R)-3-[7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-基]-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
Figure C20038011103000802
在室温下，将2-氨基-3-[7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯(500mg，1.26mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.66mL，3.77mmol)和二琥珀酰亚胺基碳酸酯(322mg，1.26mmol)的混合物在二氯甲烷(20mL)中一起搅拌30min。然后，加入3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(444mg，1.35mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物进行快速柱色谱法(1∶4丙酮/乙酸乙酯)处理，得到490mg(60％产率)白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.47(s，1H)，7.23(s，1H)，7.19-7.14(m，1H)，7.04(d，J＝7.3Hz，1H)，6.97-6.93(m，2H)，6.77(s，1H)，6.65(d，J＝7.7Hz，1H)，4.99(d，J＝7.3Hz，1H)，4.81(dd，J＝13.5，6.2Hz，1H)，4.58-4.46(m，1H)，4.27(s，2H)，4.10-3.98(m，2H)，3.73(s，2H)，3.57-3.51(m，2H)，3.14-3.11(m，2H)，2.95-2.83(m，2H)，2.58(s，3H)，1.77-1.65(m，4H)，0.92-0.84(m，2H)，-0.01(s，9H)。质谱：655(MH)+。
类似地制备：
(±)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸甲酯
Figure C20038011103000811
1H-NMR(CD3OD，500MHz)
Figure C20038011103000812
7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.51(d，J＝3.7Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(t，J＝7.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝3.7Hz，1H)，4.44-4.38(m，1H)，4.26(s，2H)，4.13-4.08(m，2H)，3.73(s，3H)，3.34-3.29(m，4H)，3.13(dd，J＝13.5，9.4Hz，1H)，2.89-2.79(m，2H)，1.76-1.70(m，1H)，1.63-1.59(m，3H)，0.76-0.72(m，2H)，-0.07(s，9H)；质谱：640.40(MH)+。
(R)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯
Figure C20038011103000821
在室温下，将(R)-2-氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯(764mg，1.99mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.10mL，5.97mmol)和二琥珀酰亚胺基碳酸酯(509mg，1.99mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液搅拌40min。然后在室温下加入3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(70％纯度，703mg，2.13mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物进行快速柱色谱法(1∶4丙酮/乙酸乙酯)处理，得到1.15g(90％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.21(s，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)1，6.76(s，1H)，6.65(d，J＝7.9Hz，1H)，5.01(d，J＝7.6Hz，1H)，4.84(dd，J＝13.1，6.0Hz，1H)，4.56-4.49(m，1H)，4.28(s，2H)，4.13-3.98(m，2H)，3.73(s，3H)，3.39-3.35(m，2H)，3.28(dd，J＝14.0，6.1Hz，1H)，3.24(dd，J＝13.7，5.8Hz，1H)，2.94-2.87(m，2H)，1.75-1.67(m，4H)，0.91-0.87(m，2H)，-0.02(s，9H)。质谱：641(MH)+。
类似地制备：
(±)-2-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸甲酯
Figure C20038011103000831
1H-NMR(CD3CN，500MHz)9.78(s，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.49(d，J＝3.7Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.10-7.08(m，1H)，7.05-7.03(m，1H)，6.99-6.97(m，2H)，6.70(d，J＝3.7Hz，1H)，5.91(dJ＝7.9Hz，1H)，4.66(q，J＝8.2Hz，1H)，4.45-4.39(m，1H)，4.14(br s，1h)，3.68(s，3H)，3.36-3.32(m，2H)，3.27(dd，J＝14.0，5.5Hz，1H)，3.18(dd，J＝13.7，8.5Hz，1H)，2.90-2.84(m，2H)，2.55(br s，1H)，2.36-2.21(m，2H)，1.74-1.70(m，2H)，0.82-0.78(m，2H)，-0.09(s，9H)。质谱626.26(MH)+。
(±)-2-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯
Figure C20038011103000833
1H-NMR(CD3CN，500MHz)
Figure C20038011103000834
9.61(br s，1H)，8.35(s，1H)，8.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.51(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.10-7.06(m，1H)，7.05-7.02(m，1H)，7.00-6.97(m，2H)，5.90n(d，J＝7.9Hz，1H)，4.67 4.62(m，1H)，4.42-4.36(m，1H)，4.13-4.07(br s，1H)，3.68(s，3H)，3.45-3.42(m，2H)，3.30(dd，J＝14.0，5.8Hz，1H)，3.20(dd，J＝13.7，8.8Hz，1H)，2.89-2.84(m，2H)，2.52(br s，1H)，2.33-2.23(m，2H)，1.72-1.69(m，2H)，0.80-0.76(m，2H)，-0.07(s，9H)。质谱627.25(MH)+。
(±)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸甲酯
Figure C20038011103000841
1H-NMR(CD3OD，500MHz)
Figure C20038011103000842
7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.51(d，J＝3.7Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(t，J＝7.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝3.7Hz，1H)，4.44-4.38(m，1H)，4.26(s，2H)，4.13-4.08(m，2H)，3.73(s，3H)，3.34-3.29(m，4H)，3.13(dd，J＝13.5，9.4Hz，1H)，2.89-2.79(m，2H)，1.76-1.70(m，1H)，1.63-1.59(m，3H)，0.76-0.72(m，2H)，-0.07(s，9H)。质谱640.40(MH)+。
(±)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯
Figure C20038011103000843
1H-NMR(CD3OD，500MHz)
Figure C20038011103000844
8.39(d，J＝0.5Hz，1H)，8.02(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.52(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.14-7.10(m，2H)，6.94(t，J＝7.5Hz，1H)，6.78(d，J＝7.5Hz，1H)，4.63-4.60(m，1h)，4.43-4.37(m，1H)，4.27(s，2H)，4.11(br s，1H)，4.08(br s，1H)，3.71(s，3H)，3.47-3.43(m，2H)，3.37-3.33(m，1H)，3.18(dd，j＝13.5，10.0Hz，1H)，2.87-2.79(m，2H)，1.73-1.59(m，4H)，0.80-0.75(m，2H)，-0.05(s，9H)；13C-NMR(CD3OD，125MHz)
Figure C20038011103000851
173.7，155.5，158.1，141.0，140.6，137.2，134.4，131.3，128.2，126.1，125.8，122.2，121.9，118.3，113.4，112.6，55.9，52.1，51.7，50.8，48.9，48.6，48.4，48.2，48.0，47.9，47.7，47.5，43.8，43.7，43.1，37.2，28.5，9.8，-3.2。质谱：641.40(MH)+。
实施例1
(±)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸
Figure C20038011103000852
将溶于四氢呋喃(5mL)中的5-(2-甲氧基羰基-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-乙基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯(168mg，0.29mmol)溶液在甲醇(5mL)中冷却至0℃。加入氢氧化锂一水合物(49mg，2.04mmol)的水溶液(5mL)。将反应混合物在0℃下搅拌6小时，并然后置于冰箱(freezer)中另外16小时。真空除去溶剂，并将残余物溶于水(15mL)中。将水溶液的pH用1N盐酸调节至约1。过滤收集沉淀得到的白色固体。真空干燥该固体，得到标题化合物(108mg，80％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.94(bs，1H)，9.19(s，1H)，8.01(s，1H)，7.61(s，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.13-7.06(m，2H)，6.86(t，J＝7.0Hz，1H)，6.76-6.72(m，2H)，4.32-4.24(m，2H)，4.09-4.02(m，4H)，3.17-2.97(m，2H)，2.72-2.59(m，2H)，1.57-1.35(m，4H)。IR(KBr，cm-1)3424，2963，2930，1660，1628，1505，1474，1446，753.质谱：463(MH)+。
(R)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸
Figure C20038011103000861
将(R)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯(775mg，1.21mmol)在四氢呋喃(9mL)和甲醇(3mL)中的溶液冷却至0℃。加入氢氧化锂一水合物(115mg，4.84mmol)的水溶液(3mL)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，并然后置于-15℃的冰箱中16小时。在用冰浴冷却该反应混合物的同时，通过加入1N盐酸(3.8mL)将pH增加至约7。真空除去有机溶剂。在加入更多的1N盐酸(0.5mL)后，将生成的水溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到684mg(90％)白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.21(s，1H)，8.58(s，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13-7.09(m，2H)，6.88-6.83(m，1H)，6.76-6.74(m，2H)，4.33-4.27(m，2H)，4.18(s，2H)，4.09-3.96(m，3H)，3.57-3.51(m，2H)，3.25-3.04(m，2H)，2.74-2.60(m，2H)，1.54-1.43(m，4H)，0.70-0.64(m，2H)，-0.08(s，9H)。质谱：627(MH)+。
类似地制备：
(±)-2-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸
质谱612.25(MH)+。
(±)-2-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸
Figure C20038011103000872
质谱613.26(MH)+。
(±)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸
Figure C20038011103000873
1H-NMR(CD3CN，500MHz)
Figure C20038011103000874
8.37(s，1H)，8.08(s，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.53(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.19(t，J＝7.3Hz，1H)，7.14(d，J＝7.3Hz，1H)，6.98(td，j＝7.6，1.2Hz，1H)，6.79(d，j＝8.0Hz，1H)，6.28(br s，3H)，4.54-4.49(m，1H)，4.37-4.32(m，1H)，4.30(s，2H)，3.98-3.92(m，2H)，3.45-3.41(m，2H)，3.37(dd，j＝14.0，4.9Hz，1H)，3.20(dd，J＝14.0，9.7Hz，1H)，2.84-2.77(m，2H)，1.65-1.57(m，4H)，0.79-0.76(m，2H)，-0.05(s，9H)。质谱：627.30(MH)+。
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基甲基]-乙基}-酰胺
Figure C20038011103000881
向(R)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸(554mg，0.88mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.62mL，3.54mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入4-哌啶子基(piperidino)哌啶(164mg，0.97mmol)和
Figure C20038011103000882
(460mg，0.88mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将其浓缩至大约2mL，并进行快速柱色谱法处理，使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(94∶5∶1)作为洗脱液，得到599mg(87％)白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3CN，300MHz)δ8.37(s，0.5H)，8.36(s，0.5H)，8.02-7.96(m，1H)，7.74(s，0.5H)，7.71(s，0.5H)，7.55-7.46(m，1H)，7.21-7.12(m，2H)，6.97-6.92(m，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.71(t，J＝8.1Hz，1H)，5.00(dd，J＝15.0，8.1Hz，1H)，4.63-4.51(m，1H)，4.39-4.29(m，1H)，4.29(s，2H)，4.10-3.96(m，3H)，3.46-3.40(m，2H)，2.92-2.70(m，8H)，2.58-2.37(m，5H)，1.74-1.40(m，13H)，0.80-0.74(m，2H)，-0.04(s，9H)。质谱：778(MH)+。
类似地制备：
(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸(carboxylicacid){2-[1，4′]联哌啶(bipiperidinyl)-1′-基-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基甲基]-乙基}-酰胺
Figure C20038011103000891
1H-NMR(CD3CN，500MHz)
Figure C20038011103000892
9.42(br s，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，0.6H)，7.78(d，J＝8.2Hz，0.4H)，7.50(s，1H)，7.43(t，J＝3.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，0.6H)，7.23(d，J＝8.5Hz，0.4H)，7.10-7.07(m，1H)，7.02-6.95(m，3H)，6.69(s，0.4H)，6.68(s，0.6H)，5.88(d，J＝8.5Hz，0.6H)，5.85(d，J＝8.4Hz，0.4H)，5.04-4.98(m，1H)，4.49(s，0.4H)，4.46(s，0.6H)，4.36-4.30(m，1H)，4.11-4.07(m，1H)，3.97-3.91(m，1H)，3.31-3.28(m，2H)，3.11-3.05(m，6H)，2.87-2.80(m，2H)，2.43-2.07(m，8H)，1.78-1.74(m，4H)，1.71-1.65(m，2H)，1.46-1.40(m，2H)，1.37-1.31(m，2H)，0.80-74(m，2H)，-0.10(s，9H)。LC/MS：tR＝2.47分钟，762.37(MH)+。
(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基甲基]-乙基}-酰胺
Figure C20038011103000893
1H-NMR(CD3CN，500MHz)
Figure C20038011103000894
9.67(s，1H)，8.32(s，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，0.55 H)，7.93(d，J＝8.6Hz，0.45H)，7.70(s，1H)，7.51(d，J＝8.6Hz，0.55H)，7.47(d，J＝8.8Hz，0.45H)，7.08-7.05(m，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.98-6.94(m，2H)，6.01(d，J＝7.9Hz，0.45H)，5.96(d，J＝7.9Hz，0.55h)，5.05-5.00(m，1H)，4.49-4.46(m，1H)，4.35-4.29(m，1H)，4.10-4.05(m，1H)，4.00-3.93(m，1H)，3.40-3.36(m，2H)，3.17-3.30(m，6H)，2.91-2.71(m，2H)，2.52-2.13(m，8H)，1.769br s，4H)，1.69-1.65(m，2H)，1.44-1.41(m，2H)，1.34-1.30(m，2H)，0.77-0.71(m，2H)，-0.08(s，9H)。LC/MS：tR＝2.35分钟，763.35(MH)+。
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基甲基]-乙基}-酰胺
1H-NMR(CD3CN，500MHz)8.17(s，0.6H)，8.16(s，0.4H)，7.84(d，J＝8.5Hz，0.6H)，7.81(d，J＝8.5Hz，0.4H)，7.54(s，0.4H)，7.53(s，0.6H)，7.48(t，J＝4.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.5，1.5Hz，0.6H)，7.28(dd，J＝8.5，1.5Hz，0.4H)，7.18(t，j＝7.4Hz，1H)，7.09-7.06(m，1H)，6.93(t，J＝7.3Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，6.72(d，J＝3.6Hz，1H)，6.09(d，J＝8.2Hz，1H)，5.05-4.99(m，1H)，4.53-4.50(m，1H)，4.40-4.34(m，1H)，4.26(s，1.2H)＜4.24(s，0.8H)，3.99-3.94(m，1H)，3.35-3.30(m，2H)，3.15-3.07(m，3H)，3.08-3.03(m，1H)，2.81-2.73(m，3H)，2.55-2.37(m，6H)，2.21-2.16(m，1H)，2.13-2.08(m，1H)，1.69-1.57(m，4H)，1.51-1.45(m，4H)，1.41-1.35(m，4H)，0.83-0.74(m，2H)，-0.06(s，9H)。质谱：776.44(MH)+。
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基甲基]-乙基}-酰胺
Figure C20038011103000911
通过使用二氯甲烷∶甲醇/三乙胺(90∶10∶0.5)作为洗脱液的硅胶色谱法进行纯化。1H-NMR(CD3CN，500MHz)
Figure C20038011103000912
8.36(s，1H)，8.04(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，0.6H)，7.97(dd，J＝8.8Hz，0.4H)，7.74(s，1H)，7.54(dd，J＝8.5，1.5Hz，0.6H)，7.51(dd，J＝8.5，1.5Hz，0.4H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，7.11(t，J＝7.3Hz，1H)，6.94(t，J＝7.3Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，6.05(d，J＝8.5Hz，0.4H)，6.02(d，J＝8.5Hz，0.6H)，5.06-5.01(m，1H)，4.52-4.50(m，1H)，4.39-4.34(m，1H)，4.27(s，1.2H)，4.25(s，0.8H)，4.00-3.97(m，2H)，3.45-3.40(m，2H)，3.20-3.08(m，2H)，2.81-2.74(m，2H)，2.56-2.39(m，8H)，2.27-2.24(m，1H)，2.20-2.16(m，1H)，1.68-1.57(m，4H)，1.52-1.45(m，4H)，1.41-1.34(m，4H)，1.06-1.01(m，1H)，0.80-0.75(m，2H)，-0.07(s，9H)。质谱：777.40(MH)+。
(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸{2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基甲基]-乙基}-酰胺
Figure C20038011103000913
1H-NMR(CD3CN，500MHz)9.75(s，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.48(d，J＝3.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12-7.09(m，1H)，7.04-7.02(m，1H)，7.00-6.97(m，2H)，6.72(d，J＝3.7Hz，1H)，5.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.01(dd，J＝14.6，7.2Hz，1H)，4.40-4.34(m，1H)，4.15-4.08(m，2H)，3.58-3.54(m，1H)，3.50-3.45(m，2H)，3.39-3.35(m，1H)，3.36-3.32(m，2H)，3.14-3.10(m，8H)，2.89-2.83(m，2H)，2.34-2.23(m，4H)，2.17-2.13(m，1H)，0.85(d，J＝6.7Hz，6H)，0.83-0.80(m，2H)，-0.06(s，9H)。质谱：736.40(MH)+。
(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸{2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基甲基]-乙基}-酰胺
Figure C20038011103000921
1H-NMR(CD3CN，500MHz)
Figure C20038011103000922
9.27(s，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.48(d，J＝3.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.13-7.10(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，7.01-6.98(m，2H)，6.72(d，J＝3.6Hz，1H)，5.95(d，J＝8.0Hz，1H)，5.05(dd，J＝15.0，7.3Hz，1H)，4.41-4.34(m，1H)，4.14-4.08(m，2H)，3.90-3.86(m，3H)，3.68-3.64(m，1H)，3.60-3.56(m，2H)，3.45-3.40(m，1H)，3.35-3.31(m，2H)，3.15(dd，J＝13.4，7.1Hz，1H)，3.05(dd，J＝13.4，7.0Hz，1H)，2.89-2.83(m，2H)，2.34-2.19(m，3H)，1.73-1.70(m，2H)，1.64-1.56(m，2H)，1.53-1.49(m，1H)，1.29-1.26(m，1H)，0.84-0.80(m，2H)，-0.05(s，9H)。质谱：737.37(MH)+。
(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸{2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基甲基]-乙基}-酰胺
1H-NMR(CD3CN，500MHz)
Figure C20038011103000932
9.84(s，1H)，8.37(s，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.52(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.11-7.09(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，7.02-6.98(m，2H)，5.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.02(dd，J＝14.3，7.3hz，1H)，4.39-4.33(m，1H)，4.14-4.07(m，2H)，3.53-3.50(m，3H)，3.46-3.42(m，2H)，3.45-3.39(m，1H)，3.20-3.06(m，5H)，2.89-2.83(m，2H)，2.30-2.27(m，4H)，2.21-2.17(m，1H)，1.74-1.70(m，3H)，0.86(d，J＝6.7Hz，6H)，0.81-0.77(m，2H)，-0.04(s，9H)。质谱：737.40(MH)+。
(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸{2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基甲基]-乙基}-酰胺
1H-NMR(CD3CN，500MHz)
Figure C20038011103000934
9.34(s，1H)，8.36(s，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.52(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.11-7.08(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，7.02-6.98(m，2H)，5.98(d，J＝8.2Hz，1H)，5.06(dd，J＝14.6，7.3Hz，1H)，4.39-4.32(m，1H)，4.13-4.03(m，2H)，3.92-3.88(m，2H)，3.71-3.66(m，1H)，3.63-3.53(m，2H)，3.48-3.45(m，1H)，3.44-3.40(m，2H)，3.19(dd，j＝13.4，6.5Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.7，7.3Hz，1H)，2.85(t，J＝12.8Hz，2H)，2.32-2.20(m，4H)，1.73-1.70(m，2H)，1.67-1.51(m，3H)，1.38-1.33(m，1H)，0.81-0.77(m，2H)，-0.04(s，9H)。质谱：738.32(MH)+。
实施例2
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺()
Figure C20038011103000941
将(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基甲基]-乙基}-酰胺(568mg，0.73mmol)和氟化铯(1.11g，7.31mmol)的乙腈(50mL)溶液于80℃加热4.5小时。将反应混合物浓缩，并将残余物进行快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇/三乙胺，94∶5∶1)处理，得到280mg(63％产率)白色固体的标题化合物，通过使用Chirocel OD柱的HPLC分析确定具有98.2％ee，用20％B(A＝乙醇，B＝0.05％二乙胺的己烷溶液)作为洗脱液(保留时间：对于标题化合物9.51min，而对于S-对映异构体15.9分钟)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ8.04(s，0.75H)，8.03(s，0.25H)，7.67(s，0.75H)，7.65(s，0.25H)，7.56(d，J＝8.5Hz，0.75H)，7.51(d，J＝8.5Hz，0.25H)，7.41(d，J＝8.5Hz，0.75H)，7.31(d，J＝8.5Hz，0.25H)，7.19-7.12(m，2H)，6.97-6.94(m，1H)，6.80(d，J＝7.9Hz，1H)，5.08-5.05(m，1H)，4.60-4.53(m，1H)，4.48-4.40(m，1H)，4.37(s，1.5H)，4.26(s，0.5H)，4.24-4.14(m，2H)，4.06-3.97(m，1H)，3.15(d，J＝7.9Hz，1.5H)，3.12-3.05(m，0.5H)，2.94-2.86(m，3H)，2.57-2.51(m，1.5H)，2.47-2.42(m，1H)，2.37-2.33(m，0.75H)，2.03-2.02(m，1.5H)，1.87-1.75(m，3.75H)，1.73-1.68(m，2H)，1.67-1.54(m，3H)，1.53-1.44(m，4H)，1.43-1.34(m，2H)，1.30-1.26(m，1H)，0.83-0.77(m，0.75H)，-0.16至-0.24(m，0.75H)。质谱：613(MH)+。
类似地制备：
实施例3
(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103000951
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)
Figure C20038011103000952
10.99(s，0.6H)，10.96(s，0.4H)，10.85(s，1H)，7.41(s，0.4H)，7.36(s，0.6H)，7.33(d，J＝8.0Hz，0.6H)，7.29-7.26(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，0.4H)，7.02-6.96(m，4H)，6.81(br s，1H)，6.37-6.35(m，1H)，4.86(q，J＝8.0Hz，0.6H)，4.80(q，J＝7.5Hz，0.4H)，4.45(br s，1H)，4.38-4.32(m，1H)，4.21-4.16(m，1H)，3.98(br s，1H)，3.18(d，J＝5.2Hz，0.6H)，3.04-2.92(m，2.4H)，2.82-2.74(m，4H)，2.37-2.33(m，2H)，2.25-2.08(m，4H)，2.04-1.90(m，2H)，1.47-1.24(m，10H)，0.75-0.71(m，1H)。LC/MS：tR＝1.90分钟，598.42(MH)+。
实施例4
(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103000953
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)
Figure C20038011103000961
10.70(s，1H)，8.22(d，J＝8.2Hz，0.6H)，8.11(s，0.4H)，8.00(s，0.6H)，7.89(d，J＝9.1Hz，0.4H)，7.62-7.57(m，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.14-7.08(m，1H)，6.99-6.95(m，2H)，6.85(br s，1H)，4.89-4.80(m，1H)，4.45-4.31(m，2H)，4.18-4.00(m，2H)，3.26-3.16(m，1H)，3.09-2.96(m，2H)，2.82-2.73(m，4H)，2.38-2.34(m，2H)，2.24-2.08(m，4H)，2.03-1.88(m，2H)，1.47-1.22(m，10H)，0.90-0.84(m，1H)。LC/MS：tR＝1.73分钟，599.32(MH)+。
实施例5
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103000962
将4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基甲基]-乙基}-酰胺(52mg，0.067mmol)、氟化铯(51mg，0.33mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在80℃下加热4小时。真空除去溶剂，并将残余物在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(93∶5∶2)作为洗脱液进行色谱法处理，得到白色固体的标题化合物(70％产率)。1H-NMR(CD3CN，500MHz)
Figure C20038011103000963
9.30(s，1H)，7.48(s，1H)，7.42(s，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，0.6H)，7.36(d，J＝8.2Hz，0.4H)，7.24-7.21(m，1H)，7.19(t，J＝7.9Hz，1H)，7.12-7.09(m，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz，0.6H)，7.02(d，J＝8.2Hz，0.4H)，6.95(t，J＝7.4Hz，1，4.04-3.93(m，1H)，3.07-3.02(m，1.6H)，2.95(dd，J＝13.7，7.1Hz，0.4H)，2.85-2.72(m，3H)，2.56-2.37(m，3H)，2.42-2.37(m，1H)，1.99-1.95(m，7H)，1.76-1.51(m，8H)，1.45-1.40(m，3H)。LC/MS：tR＝1.91分钟，612.44(MH)+。
实施例6
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103000971
通过使用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(93∶5∶2)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到白色固体的标题化合物(90％产率)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)
Figure C20038011103000972
8.04(s，0.7H)，8.02(s，0.3H)，7.67(s，0.7H)，7.65(s，0.3H)，7.56(d，J＝8.5Hz，0.7H)，7.51(d，J＝8.5Hz，0.3H)，7.40(d，J＝8.5Hz，0.7H)，7.33(d，J＝8.5Hz，0.3H)，7.19-7.12(m，2H)，6.97-6.94(m，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，5.08-5.05(m，1H)，4.59-4.54(m，1H)，4.48-4.42(m，1H)，4.37(s，1H)，4.27-4.20(m，2H)，4.04(d，J＝13.4Hz，0.3H)，3.99(d，J＝13.4Hz，0.7H)，3.19-3.08(m，2H)，2.94-2.86(m，3H)，2.57(br s，2H)，2.51-2.36(m，2H)，2.07-2.05(m 1H)，1.90-1.31(m，16H)。LC/MS：tR＝1.85分钟，613.44(MH)+。采用下列条件：Chiracel OD prep柱，50×500mm，20um；A＝EtOH，B＝0.05％二乙胺/己烷；20％B@65ml/min进行45分钟；保留时间：(R)-对映异构体为20.5分钟，而S对映异构体为32.8分钟，通过手性分离外消旋体，获得(R)-对映异构体，其不连续的合成如上所述(实施例1)。
实施例7
(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸[1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103000973
LC/MS：tR＝2.05分钟，572.31(MH)+。
实施例8
(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103000981
LC/MS：tR＝2.35分钟，573.26(MH)+。
实施例9
(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸[1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103000982
LC/MS：tR＝1.86分钟，573.28(MH)+。
实施例10
(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103000991
LC/MS：tR＝2.18分钟，574.23(MH)+。
实施例11
(±)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103000992
向3-(1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸(95mg，0.21mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.82mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷(32mg，0.23mmol)和(107mg，0.21mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。使用高真空除去所有溶剂。将残余物经快速柱色谱法，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(93∶5∶2)洗脱，得到白色固体的标题化合物(67mg，56％产率)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ10.52(s，1H)，7.97(s，1H)，7.54(s，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(d，J＝10.7Hz，1H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.94(t，J＝8.6Hz，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，5.64(d，J＝7.9Hz，1H)，5.16(dd，J＝15.0，6.7Hz，1H)，4.56-4.49(m，1H)，4.25(s，2H)，4.11(br t，J＝15.6Hz，2H)，3.92-3.84(m，4H)，3.73-3.69(m，1H)，3.60-3.56(m，1H)，3.48-3.43(m，1H)，3.22-3.17(m，1H)，3.11(d，J＝6.7Hz，2H)，2.90-2.85(m，2H)，2.68-2.60(m，4H)，1.67-1.61(m，2H)，1.54-1.49(m，2H)。质谱：588(MH)+。
4-溴-2，6-二甲基苯基重氮基-叔丁基硫醚(sulfide)
Figure C20038011103001001
将4-溴-2，6-二甲基苯胺(20.00g，100mmol)用研钵和研杵磨碎成粉末，并然后悬浮于24％盐酸(41mL)中。将该搅拌的混合物冷却至-20℃，并用40分钟的时间滴加亚硝酸钠(7.24g，1.05当量)的水溶液(16mL)进行处理，同时使温度保持低于-5℃。在-5℃至-20℃下再保持30分钟后，将混合物用固体乙酸钠缓冲至约pH为5。在0℃下，用约10分钟的时间，将此混合物(保持在约-10℃下)分批加入到叔丁基硫醇(11.3mL，1当量)在乙醇(100mL)中的搅拌溶液中。加入后，将混合物在0℃下搅拌30分钟，并然后加入粉碎的冰(约150mL)。将该混合物在冷冻机中保存过夜。过滤收集生成的淡棕色固体，用水洗，并在高真空下干燥数小时(26.90g，89％)。该化合物作为固体时是稳定的，但是在试图用乙醇重结晶时，则发生明显的分解作用。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.58(9H，s)，1.99(6H，s)，7.21(2H，s)。质谱：303.05(MH)+。
5-溴-7-甲基吲唑
将4-溴-2，6-二甲基苯基重氮基-叔丁基硫醚(12.50g，41.5mmol)和叔丁醇钾(46.56g，10当量)在火焰干燥的(flame-dried)圆底烧瓶中混合。加入搅棒(stirring bar)，并将混合物置于氮气下。向其中加入干燥的DMSO(120mL)。将混合物在室温下剧烈搅拌过夜。然后将反应混合物小心地倒入到粉碎的冰(400mL)和10％盐酸(200mL)的混合物中。将生成的悬浮液于4℃放置过夜，并将该固体过滤收集，并用水洗。将粗的固体溶于5∶1二氯甲烷/甲醇中，并将溶液经硫酸镁干燥，并蒸发，得到灰白色固体的产物(7.60g，87％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD，500MHz)δ2.51(3H，s)，7.22(1H，s)，7.69(1H，s)，7.94(1H，s)。质谱：211.03(MH)+。
7-甲基吲唑-5-甲醛
Figure C20038011103001011
将5-溴-7-甲基吲唑(6.10g，28.9mmol)和氢化钠(60％在矿物油中，1.27g，1.1当量)称重加入到配备有磁性搅棒的火焰干燥的(flame-dried)圆底烧瓶中。在氮气氛下在室温下，加入干燥的四氢呋喃(30mL)。将混合物在室温下搅拌15分钟，在此期间该混合物变为均相。将该搅拌的混合物冷却至-70℃，并用几分钟的时间，加入仲丁基锂的环己烷(1.4M，45mL，2.2当量)溶液。在-70℃下1小时后，用几分钟的时间加入二甲基甲酰胺(10mL)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。然后将其冷却至0℃，并小心地用1N盐酸(60mL)处理。几分钟后，加入固体碳酸氢钠以将该混合物碱化至pH为9-10。分离各层，并将水相用乙酸乙酯洗两次。将合并的有机相用0.8M硫酸氢钠(3×125mL)萃取。将合并的水相用乙酸乙酯(100mL)洗，并然后用固体氢氧化钠将pH调节至约10。将生成的悬浮液用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到淡褐色固体产物(3.01g，65％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.63(3H，s)，7.73(1H，s)，8.12(1H，s)，8.25(1H，s)，10.03(1H，s)。质谱：161.06(MH)+。
2-苄氧基羰基氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯
Figure C20038011103001012
在室温下，将N-苄氧基羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(5.51g，1.2当量)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液用四甲基胍(1.91mL，1.1当量)处理。10分钟后，加入7-甲基吲唑-5-甲醛(2.22g，13.86mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。通过TLC和LC/MS监测起始物的消失。在室温下5天后，蒸发溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中。将溶液用2％磷酸和盐水洗，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物经硅胶快速色谱法纯化，用1)1∶1和2)2∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到无色泡沫状的产物(4.93g，97％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.43(3H，s)，3.80(3H，s)，5.12(2H，s)，6.66(1H，s)，7.28(5H，brs)，7.33(1H，s)，7.47(1H，s)，7.74(1H，s)，7.96(1H，s)。质谱：366.16(MH)+。
(±)-2-氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103001021
通过鼓泡通入氮气30min，使2-苄氧基羰基氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯(4.93g，13.49mmol)的甲醇(125mL)溶液脱气，并然后小心地加入10％披钯木炭(0.6g)。在40psi的Parr震摇装置中，将混合物氢化过夜。将催化剂通过硅藻土垫过滤除去，并真空浓缩滤液，得到无色泡沫状的产物(3.62g，定量的)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ2.45(3H，s)，2.99(1H，Abq)，3.22(1H，Abq)，3.74(3H，s)，3.89(1H，m)，6.91(1H，s)，7.31(1H，s)，7.73(1H，s)。质谱：234.11(MH)+。
实施例12
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
Figure C20038011103001022
在室温下，将(±)-2-氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯(162.9mg，0.698mmol)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液用羰基二咪唑(113.2mg，1当量)处理。在室温下1.5小时后，加入3-哌啶4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(161.5mg，1当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。形成白色沉淀物，显示其为所需产物。蒸发溶剂，并将残余物用二氯甲烷研磨。过滤收集产物，用二氯甲烷洗，并真空干燥，得到白色固体(241.5mg，71％)。一些产物仍留在母液中。
1H-NMR(二甲基甲酰胺-d7，500MHz)δ1.75(4H，m)，2.78(3H，s)，2.7-3.1(4H，m)，3.35(2H，m)，3.86(3H，s)，4.44(2H，s)，4.57(1H，m)，4.72(1H，m)，7.11(3H，m)，7.31(1H，s)，7.34(2H，m)，7.72(1H，s)，9.34(1H，s)。质谱：491.13(MH)+。
类似地制备：
实施例13
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-[2′，3′-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-(1H)-喹唑啉)羰基氨基]-丙酸甲酯
Figure C20038011103001031
1H-NMR(DMSO-d6)
Figure C20038011103001032
1.59(4H，m)，2.46(3H，s)，3.00-3.08(4H，m)，3.6(3H，s)，3.78-3.81(2H，m)，4.30-4.32(1H，m)，6.78-6.88(4H，m)，7.03(1H，s)，7.10(IH，m)，7.13(1H，s)，7.41(1H，s)，7.96(1H，s)，9.12(1H，s)。质谱：477.11(MH)+。
实施例14
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(1，2-二氢-2-氧代螺-4H-3，1-二氢-苯并噁嗪-4′4-哌啶-羰基氨基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103001033
质谱：478.15(MH)+。
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2{3′，4′-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-(1H)-喹啉羰基氨基}-丙酸甲酯
Figure C20038011103001041
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.42-1.56(4H，m)，2.47(3H，s)，2.50-2.54(1H，d)，2.60-2.64(1H，d)，2.98-3.064H，m)，3.60(3H，s)3.80(2H，m)，4.30(1H，m)，6.86(2H，d)，6.95(2H，m)，7.15(1H，m)，7.40(1H，s)，7.95(1H，s)，8.32(1H，s)，10.14(1H，s)，13.05(1H，s)。质谱：476.17(MH)+。
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-[2′-苯基-1′，3′，8′-三氮杂-螺(4′，5′)癸(deo)-1-烯-8-羰基氨基]-丙酸甲酯
Figure C20038011103001042
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50(2H，m)，1.68(2H，m)，2.46(3H，s被DMSO覆盖)，3.05(2H，m)，3.30(2H，m)，3.60(3H，s)，3.86(2H，m)，4.28(1H，m)，6.98(1H，d)，7.04(1H，s)，7.40(1H，s)，7.58(2H，m)，7.65(1H，m)，8.00(1H，s)，8.04(2H，m)。质谱：489.15(MH)+。
实施例15
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸
Figure C20038011103001051
在室温下，将(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(240.0mg，0.489mmol)在1∶1四氢呋喃/甲醇(20mL)中的悬浮液用氢氧化锂(140.5mg，7当量)的水溶液(10mL)处理。在1分钟内，该混合物变为均相，并将其在4℃放置过夜。在约30℃下蒸发该溶剂，并用1N盐酸将pH调节至约1。将生成的白色悬浮液在4℃下贮存数小时，并过滤收集产物，用尽可能少量的水洗，并真空干燥(169.0mg，73％)。将固体氯化钠加入到滤液中，得到富含产物的沉淀(5.2mg，总产率75％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.2-1.7(4H，m)，2.58(3H，s)，2.5-3.2(4H，m)，3.35(2H，m)，4.15(2H，m)，4.36(1H，m)，4.60(1H，m)，6.79(1H，d)，6.96(1H，t)，7.18(3H，m)，7.49(1H，s)，8.00(1H，s)。质谱：477.13(MH)+。
类似地制备：
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-[2′，3′-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-(1H)-喹唑啉羰基氨基]-丙酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(4H，m)，2.46(3H，s)，3.00-3.23(3H，m)，3.78-3.91(3H，m)，3.88(2H，m)4.28(1H，s)，6.70(1H，d)，6.75-6.85(3H，m)，7.04(1H，d)，7.11(1H，m)7.18(1H，s)，7.96(1H，s)，13.02(1H，m)。质谱：463.09(MH)+。
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(1，2-二氢-2-氧代螺-4H-3，1-二氢-苯并噁嗪-4′4-哌啶-羰基氨基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103001061
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.63-1.98(4H，m)，2.46(3H，s，7-Me被DMSO覆盖)，2.98-3.32(4H，m)，3.90(2H，m)，4.28(1H，m)，6.78(1H，d)，6.87(2H，m)，6.96(1H，m)，7.05(1H，s)，7.24(1H，m)，7.41(1H，s)，7.96(1H，s)，10.22(1H，s)12.42(1H，br.)13.02(1H，m)。质谱：464.07(MH)+。
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2{3′，4′-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-(1H)-喹啉-羰基氨基}-丙酸
Figure C20038011103001062
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39-1.45(2H，m)，1.53-1.56(2H，m)，2.46(3H，s)，2.50-2.54(1H，d)，2.60-2.63(1H，d)，2.88-3.00(3H，m)，3.09-3.11(1H，m)，3.78-3.81(2H，m)，4.27(1H，m)，6.69-6.70(1H，d)，6.86-6.87(1H，d)，6.93-6.94(1H，m)6.99-7.00(1H，m)，7.05(1H，m)，7.41(1H，s)，7.95(1H，s)，10.13(1H，s)，12.50(1H，m)，13.03(1H，m)。质谱：462(MH)+。
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-[2′-苯基-1′，3′，8′-三氮杂-螺(4′，5′)癸-1-烯-8-羰基氨基]-丙酸
Figure C20038011103001063
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(2H，m)，1.63(2H，m)，2.46(3H，s被DMSO覆盖)，2.98-3.03(2H.m)，3.09-3.11(2H，m)，3.86(2H，m)，4.21(1H，m)，6.69(1H，m)，7.04(1H，s)，7.40(1H，s)，7.52-7.58(3H，m)，7.99(3H，m)，11.55(1H，m)，13.00(1H，m)。质谱：475.08(MH)+。
实施例16
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103001071
在0℃下，将(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸(65.7mg，0.138mmol)在2∶1二甲基甲酰胺/二氯甲烷(1.5mL)中的搅拌溶液用4-(1-哌啶基)-哌啶(46.5mg，2当量)、二异丙基乙胺(0.048mL，2当量)和
Figure C20038011103001072
(75.5mg，1.05当量)处理。使冰浴熔化，并将混合物在室温下搅拌过夜。高真空下除去溶剂，并将残余物经硅胶快速色谱法纯化，用含1％三乙胺的18∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得到浅黄色固体的产物(80.4mg，93％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ-0.28(1H，m)，0.75(1H，m)，1.2-2.0(12H，m)，2.08(2H，m)，2.4-2.5(3H，m)，2.59(3H，s)，2.68(2H，m)，2.90(4H，m)，3.08(4H，m)，3.9-5.1(4H，一些m)，6.81(1H，d)，6.96(1H，t)，7.16(3H，m)，7.49(1H，s)，8.03(1H，s)。质谱：627.29(MH)+。
类似地制备：
实施例17
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺
Figure C20038011103001081
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ0.87(1H，m)，1.33(1H，m)，1.47(2H，m)，1.80(6H，m)，2.57(3H，s)，2.89(2H，m)，3.06(2H，m)，3.18(4H，m)，3.40(2H，m)，3.61(1H，m)，4.16(1H，m)，4.28(1H，Abq)，4.43(1H，m)，5.02(1H，m)，6.51(1H，d)，6.79(1H，d)，6.96(1H，t)，7.11(1H，d)，7.15(1H，t)，7.48(1H，s)，8.01(1H，s)。质谱：544.24(MH)+。
实施例18
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-二甲基氨基甲酰基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-酰胺
Figure C20038011103001082
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.12(2H，d)，1.64(2H，m)，2.57(3H，s)，2.74(1H，m)，2.87(3H，s)，2.89(3H，s)，2.86(2H，m)，3.07(2H，m)，3.20(1H，m)，4.17(1H，m)，4.25(1H，Abq)，4.43(1H，m)，4.97(1H，m)，6.79(1H，d)，6.95(1H，t)，7.0-7.4(3H，m)，7.48(1H，d)，8.01(1H，s)。质谱：504.15(MH)+。
实施例19
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103001091
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.30(2H，m)，1.66(2H，m)，1.78(1H，m)，1.90(1H，m)，2.00(3H，s)，2.19(1H，m)，2.35(1H，m)，2.58(3H，s)，2.88(2H，m)，3.09(2H，d)，3.10-3.45(3H，m)，3.66(1H，m)，4.19(2H，d)，4.20(2H，s)，4.43(1H，m)，4.98(1H，t)，6.80(1H，d)，6.95(1H，t)，7.11(2H，m)，7.16(1H，t)，7.47(1H，s)，8.02(1H，s)。质谱：559.23(MH)+。
实施例20
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基]-酰胺
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.40-1.90(5H，m)，2.02(3H，brs)，2.57(3H，s)，2.86(1H，m)，2.89(2H，q)，3.09(2H，m)，3.16(1H，m)，3.25(2H，m)，3.40(1H，m)，3.56(1H，m)，4.17(2H，d)，4.27(2H，s)，4.40(1H，m)，4.69(1H，t)，6.80(1H，d)，6.95(1H，t)，7.10(1H，s)，7.16(1H，m)，7.48(1H，s)，7.53(1H，m)，8.01(1H，s)。质谱：530.19(MH)+。
实施例21
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺
Figure C20038011103001101
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.38(1H，t)，1.68(2H，m)，1.81(1H，m)，2.30(1H，m)，2.53(3H，s)，2.95(4H，m)，3.13(2H，d)，3.22(1H，m)，3.35-3.65(4H，m)，3.79(1H，m)，4.18(2H，d)，4.31(2H，s)，4.42(1H，m)，4.99(1H，t)，6.64(2H，d)，6.80(1H，d)，6.89(1H，m)，6.96(1H，t)，7.14(3H，m)，7.51(1H，s)，7.99(1H，s)，8.10(2H，d)，8.16(1H，m)。质谱：622.26(MH)+。
实施例22
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺
Figure C20038011103001102
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.27(1H，m)，1.38(1H，m)，1.67(2H，m)，1.84(1H，m)，2.54(3H，s)，2.65(1H，m)，2.88(2H，m)，3.15(4H，m)，3.35(1H，m)，3.58(3H，m)，3.77(1H，m)，4.18(2H，d)，4.30(2H，s)，4.42(1H，m)，5.01(1H，t)，6.62(1H，d)，6.70(1H，t)，6.80(1H，d)，6.95(1H，t)，7.10 3H，m)，7.50(1H，s)，7.54(1H，t)，7.99(1H，s)，8.05(1H，7)。质谱：622.25(MH)+。
实施例23
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]-2′，3′-二氢-2′-氧代螺-[哌啶-4，4′-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.2-1.73(14H，m)，2.46(3H，s)，2.75-3.24(12H，m)，3.87(2H，m)，4.45(1H，m)，4.78-4.85(1H，m)，6.80(1H，m)，6.86(1H，m)，7.05(1H，m)，7.12(1H，m)，7.21(1H，m)，7.27(2H，m)，7.98(1H，m)，9.23(1H，m)。质谱：613.25(MH)+。
实施例24
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-(1-哌啶基)-2-氧代乙基]-2′，3′-二氢-2′-氧代螺-[哌啶-4，4′-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺
Figure C20038011103001112
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ0.87(1H，m)，1.28-1.47(5H，m)，1.74-1.85(4H，m)，2.53(3H，s)，3.02-3.38(8H，m)，3.92(2H，m)，5.02(1H，m)，6.82(1H，d)，6.99(1H，d)，7.04-7.09(2H，m)，7.17(1H，m)，7.32(2H，s)，7.45(1H，s)，7.96(1H，s)。质谱：530.17(MH)+。
实施例25
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]-1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1-甲酰胺
Figure C20038011103001121
1H-(DMSO-d6，500MHz)δ1.88(14H，m)，2.64(3H，s)，2.78(12H，m)，4.0(2H，m)，4.4(1H，m)，4.85(1H，m)，6.80-6.88(2H，m)，7.03(2H，m)，7.11(1H，m)，7.23(1H，m)，7.36(2H，m)，7.97(1H，m)。质谱：614.73(MH)+。
实施例26
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-(1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1′，2′-二氢-2′--氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1-甲酰胺
Figure C20038011103001122
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.15-1.91(10H，m)，2.47(3H，s)，2.95-3.05(6H，m)3.40(4H，m)3.95(2H，d)，4.81(1H，m)，6.81(1H，d)，6.88(1H，d)，6.94(1H，m)，6.99(1H，m)，7.04(1H，s)，7.24(1H，m)，7.37(1H，s)，7.96(1H，s)。质谱：531.23(MH)+。
实施例27
(±)-[1-二甲基氨基甲酰基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1-甲酰胺
Figure C20038011103001123
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.68-1.88(4H，m)，2.47(3H，m)，2.79(6H，s)，2.89-3.04(4H，m)，3.96(2H，d)，4.75(1H，m)，6.81(1H，d)，6.88(1H，m)，6.93(1H，m)，6.98(1H，m)，7.05(1H，s)，7.24(1H，m)，7.43(1H，s)，7.97(1H，m)，8.32(1H，s)。质谱：491.14(MH)+。
实施例28
(±)-[1-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1-甲酰胺
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.40-1.95(15H，m)，2.46(3H，m)，2.89-3.07(4H，m)，3.81(1H，m)，3.90(2H，m)，4.48(1H，m)，6.74(2H，m)，6.86(1H，d)，6.97(1H，m)，7.11(1H，s)，7.24(1H，m)，7.36(1H，s)，7.44(1H，s)，7.96(1H，s)。质谱：597.27(MH)+。
实施例29
(±)-1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶-1-羧酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺
Figure C20038011103001132
LC/MS：tR＝1.56分钟，609.14(MH)+。
实施例30
(±)-1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶-1-羧酸{2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
LC/MS：tR＝1.49分钟，553.12(MH)+。
实施例31
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]3′，4′-二氢-2′-氧代螺-[哌啶-4，4′-(1H)-喹啉]-1-甲酰胺
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.20-2.00(14H，m)，2.46(3H，s)，2.38-3.03(12H，m)，3.87(2H，m)，4.34(1H，m)，4.76-4.87(1H，m)，6.65(1H，m)，6.82-7.64(3H，m)，7.13-7.23(2H，m)，7.36(3h，m)，7.96(1H，s)。质谱：612.32(MH)+。
实施例32
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-哌啶基]-2-氧代乙基]3′，4′-二氢-2′-氧代螺-[哌啶-4，4′-(1H)-喹啉]-1-甲酰胺
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.10-1.68(10H，m)，2.46(3H，s)，2.50-2.60(2H，m)，2.82-2.97(4H，m)，3.39(2H，m)，3.85(2H，m)，4.80(1H，m)，6.68(1H，m)，6.87(1H，d)，6.94(1H，m)，7.03(1H，s)，7.06(1H，m)，7.15(1H，m)，7.37(1H，s)，7.40(1H，s)，7.96(1H，s)。质谱：529.25(MH)+。
实施例33
(±)-[1-二甲基氨基甲酰基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-3′，4′-二氢-2′-氧代螺-[哌啶-4，4′-(1H)-喹啉]-1-甲酰胺
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.43(2H，m)，1.56(2H，m)，2.46(3H，s)，2.56(2H，m)，2.79(3H，s)，2.90(5H，m)，3.84(2H，m)，4.731H，m)，6.69(1H，d)，2.69(1H，d)，6.94(1H，m)，7.05(2H，m)，7.14(1H，m)，7.37(1H，s)，7.42(1H，s)，7.96(1H，s)。质谱：489.2(MH)+。
实施例34
(±)-4-氧代-2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-1-烯-8-羧酸{1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1，4]联哌啶-1′-基-2-氧代-乙基}-酰胺
Figure C20038011103001161
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.34-2.00(14H，m)，2.48(3H，s与DMSO重叠)，2.70-3.30(12H，m)，3.90(2H，m)，4.40(1H，m)，4.82(1H，m)，6.82(1H，m)，7.04(1H，s)，7.37(2H，m)，7.56(3H，m)，7.98(3H，m)。质谱：625.29(MH)+。
实施例35
(±)-4-氧代-2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-1-烯-8-羧酸{1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-哌啶基]-2-氧代-乙基}-酰胺
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.10-1.62(6H，m)，1.73(4H，m)，2.48(3H，s)，3.00(6H，m)，3.39(2H，m)，3.93(2H，m)，4.82(1H，m)，6.78(1H，m)，7.05(1H，s)，7.37(2H，s)，7.40(1H，s)，7.53(2H，m)，7.98(2H，m)。质谱：543.26(MH)+。
实施例36
(±)-4-氧代-2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-1-烯-8-羧酸[1-二甲基氨基甲酰基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]酰胺
Figure C20038011103001163
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.28-1.61(4H，m)，2.78(4H，m)，2.90(6H，m)，3.94(2H，m)，4.74(1H，m)，6.77(1H，m)，7.05(1H，s)，7.37(4H，s)，7.42(1H，s)，7.52(2H，m)，7.98(2H，m)。质谱：502.21(MH)+。
实施例37
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺
Figure C20038011103001171
LC/MS：tR＝1.51分钟，674(MH)-。
实施例38
4-(3-(1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure C20038011103001172
LC/MS：tR＝1.74分钟，665(MH)+。
实施例39
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基]-酰胺
Figure C20038011103001181
向4-(3-(1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸苄基酯(280mg，0.42mmol)在甲醇(50ml)中的脱气溶液中加入10％披钯木炭(50mg)。在50psi氢气氛下，将混合物在Parr装置中振荡3小时。将混合物通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，得到91％产率的所需产物。LC/MS：tR＝1.22分钟，531(MH)+。
实施例40a
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-[4-(2-甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
Figure C20038011103001182
将4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基]-酰胺(100mg，0.188mmol)在甲醇(25mL)中的搅拌溶液用2-甲基-丁醛(0.03ml，0.376mmol)处理。在室温下1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(80mg，0.316mmol)。将混合物搅拌过夜。将溶液通过SCX柱过滤。将柱首先用甲醇洗脱，并然后用1M氨水的甲醇溶液洗脱。真空除去溶剂，得到50％产率的所需产物。LC/MS：tR＝1.31分钟，601(MH)+。
制备实施例40b-40k的一般实验方法
将合适的醛(0.04mmol)加入到实施例39哌嗪(0.02mmol)的甲醇(2.0mL)溶液中，并将生成的溶液在室温下振荡1小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.2mmol)，并将溶液在室温下搅拌过夜。然后通过SCX柱过滤该溶液，并将该柱用甲醇和氨水/甲醇溶液洗。真空浓缩氨水/甲醇溶液，并将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到表1中所列的产物。
表1.实施例40b-40k
Figure C20038011103001201
实施例41a
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸环己酯
Figure C20038011103001202
向(±)-2-氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸(propinic acid)(20mg，0.042mmoles)、4-(二甲基氨基)吡啶(2.5mg，0.02mmoles)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33mg，0.17mmoles)在二氯甲烷(2mL)和二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中加入环己醇(13.3μL，0.126mmoles)。将反应混合物在50-55℃下搅拌4小时。减压除去溶剂，将残余物在硅胶上通过制备型TLC(9∶1氯仿/甲醇)纯化，得到白色固体的所需产物(9.4mg，40％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.32-1.87(14H，m)，2.57(3H，s)，2.86(2H，m)，3.11-3.26(2H，m)，4.13-4.22(3H，m)，4.46(1H，m)，4.55(1H，m)，4.80(1H，m)，6.79(1H，d)，6.97(1H，m)，7.08-7.18(2H，m)，7.35(1H，s)，7.47(1H，s)，8.01-8.02(1H，m)。质谱：559.22(MH)+。
类似地制备：
实施例41b
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-苄基-哌啶-4-基酯
Figure C20038011103001211
LC/MS：tR＝1.76分钟，650.30(MH)+。
实施例41c
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-哌啶-4-基酯
Figure C20038011103001212
LC/MS：tR＝1.59分钟，574.27(MH)+。
实施例41d
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸4-苯基-环己酯
Figure C20038011103001213
LC/MS：tR＝2.69分钟，635.29(MH)+。
实施例41e
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸(R)-1-吡啶-4-基-乙酯
Figure C20038011103001221
LC/MS：tR＝1.66分钟，582.22(MH)+。
实施例41f
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸(S)-1-吡啶-4-基-乙酯
Figure C20038011103001222
LC/MS：tR＝1.65分钟，582.23(MH)+。
4-溴-2-氯-6-甲基苯基重氮基-叔丁基硫醚
Figure C20038011103001223
将4-溴-2-氯-6-甲基苯胺(4.0g，18.3mmol)悬浮于24％盐酸(5mL)中。将该搅拌的混合物冷却至-20℃，并用10分钟滴加亚硝酸钠(1.32g，1.05当量)的水溶液(2mL)进行处理，同时使温度保持低于-5℃。在-5℃至-20℃下再保持30min后，将混合物用固体乙酸钠缓冲至pH约为5。在0℃下用约10分钟的时间，将此混合物(保持在约-10℃下)分批加入到叔丁基硫醇(2.06mL，1当量)在乙醇(18.5mL)中的搅拌溶液中。加入后，将混合物在0℃下搅拌30min，并然后加入粉碎的冰(约50mL)。将混合物在冷冻机中保存过夜。过滤收集生成的淡棕色固体，用水洗，并在高真空下干燥几小时(4.60g，78％)。质谱：323.03(MH)+。
5-溴-7-氯吲唑
Figure C20038011103001231
将4-溴-2-氯-6-甲基苯基重氮基-叔丁基硫醚(4.60g，14.4mmol)和叔丁醇钾(16.1g，10当量)在火焰干燥的(flame-dried)圆底烧瓶中混合。加入搅棒，并将混合物置于氮气下。向该混合物中加入干燥的DMSO(50mL)。将混合物在室温下剧烈搅拌10min。然后将反应混合物小心地倒入到粉碎的冰(150mL)和10％盐酸(74mL)的混合物中。将生成的悬浮液在4℃下放置过夜，并过滤收集该固体，并用水洗。收集该固体，并真空干燥，得到2.86g(86％)米色固体。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.52(d，J＝1.5，1H)，7.82(d，J＝1.5，1H)，8.08(s，1H)。质谱：230.90(MH)+。
7-氯吲唑-5-甲醛
Figure C20038011103001232
将5-溴-7-氯吲唑(2.0g，8.7mmol)和氢化钠(221mg，1.1当量)称重加入到配备有磁性搅棒的火焰干燥的(flame-dried)圆底烧瓶中。在氮气氛下在室温下，加入干燥的四氢呋喃(30mL)。将混合物在室温下搅拌15分钟，在此期间该混合物变为均相。使该搅拌的混合物冷却至-78℃，并用几分钟的时间加入叔丁基锂的戊烷溶液(1.7M，10.5mL，2.0当量)。在-78℃下30min后，将该反应物逐渐温热至-50℃，在此情况下保持15分钟，并再次冷却至-78℃。慢慢加入二甲基甲酰胺(2.8mL)，并将混合物温热至-50℃。将该溶液快速转移到含乙醚和水的分液漏斗中。通过加入1M硫酸氢钾使该水溶液酸化，并通过加入碳酸氢钠中和。将该水溶液用乙醚萃取(3x)，将其用水然后用盐水洗，经硫酸镁干燥，并浓缩，得到1.7g(100％)几乎纯的物质。通过从热的甲醇中重结晶得到分析纯的样品。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.97(s，1H)，8.20(s，1H)，8.30(s，1H)，10.02(s，1H)。质谱：181.09(MH)+.
2-苄氧基羰基氨基-3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯
Figure C20038011103001241
将叔丁醇钾(375mg，1.2当量)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌悬浮液冷却至-20℃，并用N-苄氧基羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(1.11g，1.2当量)的二氯甲烷(5mL)溶液处理。10分钟后，加入7-氯吲唑-5-甲醛(0.50g，2.79mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。将该反应逐渐温热至室温，并搅拌3天。将该反应物倒入到含水和乙醚的分液漏斗中。将水溶液用乙醚萃取(3x)，将其用盐水洗，经硫酸镁干燥，并浓缩。经柱色谱法得到0.40g(37％)产物以及0.20g(40％)起始物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ3.64(s，3H)，5.11(s，2H)，6.44(bs，1H)，7.30(bs，5H)，7.43(s，1H)，7.62(s，1H)，7.80(s，1H)，8.07(s，1H)。质谱：386.16(MH)+。
(±)-2-氨基-3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103001242
在充足的氮气下，将2-苄氧基羰基氨基-3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯(300mg，0.78mmol)的甲醇(10mL)溶液用三氟乙酸(0.2mL)处理，然后用10％披钯木炭(30mg)处理。用氢气充满烧瓶，然后在氢气氛下搅拌。4天后，所有的起始物均被耗尽。将该反应用氮气冲洗，通过硅藻土过滤，并浓缩。经柱色谱法，得到78mg(40％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.31(bs，3H)，2.95(dd，J＝13.7，7.9，1H)，3.18(dd，J＝13.7，5.2，1H)，3.48(s，3H)，3.78(dd，J＝7.9，5.2，1H)，7.23(s，1H)，7.46(s，1H)，8.00(s，1H)。质谱：254.06(MH)+。
实施例42
(±)-3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
Figure C20038011103001251
在0℃下，将(±)-2-氨基-3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯(78mg，0.31mmol)在四氢呋喃(2mL)中的搅拌溶液用羰基二咪唑(50mg，1当量)处理。将该反应搅拌5min，温热至室温，搅拌10分钟，并用3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(78mg，1.1当量)处理。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并通过柱色谱法纯化该残余物，得到148mg(94％)白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.46(m，4H)，2.55-2.80(m，2H)，3.05(dd，J＝13.7，10.7，1H)，3.15(m，1H)，3.62(s，3H)，4.04(d，J＝13.4，2H)，4.11(s，2H)，4.22-4.39(m，2H)，6.76(d，J＝7.9，1H)，6.87(dd，J＝7.3，7.3，1H)，6.90(d，J＝8.2，1H)，7.08(d，J＝7.6，1H)，7.12(dd，J＝7.6，7.6，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.15(s，1H)，9.18(s，1H)，13.48(s，1H)。质谱：511.18(MH)+。
实施例43
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-氯-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103001261
在室温下，将(±)-3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(15mg，0.029mmol)在1∶1四氢呋喃/甲醇(1mL)中的悬浮液用氢氧化锂(3.0mg，2.5当量)的水溶液(0.25mL)处理，并将生成的溶液搅拌1.5小时。将溶液冷却至0℃，用1M硫酸氢钾水溶液(60μL，2.0当量)处理，并浓缩，得到粗品酸，将其无须纯化直接使用。将该粗品酸溶于二甲基甲酰胺(0.3mL)中，并顺次用二氯甲烷(0.15mL)、4-哌啶基-哌啶(10.1mg，2当量)、二异丙基乙胺(10μL，2当量)和(16.5mg，1.1当量)处理。将溶液搅拌30min并浓缩。将产物通过柱色谱法纯化，得到14.7mg(77％，2步)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.30-1.60(m，8H)，1.65-1.88(m，5H)，2.14(m，1H)，2.23(m，1H)，2.30-2.70(m，7H)，2.80-3.20(m，5H)，3.94(d，J＝13.4，13.1，1H)，4.10-4.30(m，4H)，4.55(m，1H)，4.62(dd，J＝13.1，12.8，1H)，5.19(m，1H)，5.91(dd，J＝30.2，22.3，1H)，6.70(d，J＝7.6，1H)，6.92(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.01(dd，J，7.9，7.6，1H)，7.13(s，0.4H)，7.15(dd，J＝7.9，7.6，1H)，7.24(s，0.6H)，7.33(s，0.4H)，7.43(s，0.6H)，7.49(bs，1H)，7.91(s，0.4H)，7.95(s，0.6H)，11.25(bd，J＝50.7，1H)。质谱：647.37(MH)+。
4-溴-2-乙基-6-甲基-苯基胺
Figure C20038011103001263
将2-乙基-6-甲基-苯基胺(14mL，100mmol)溶于浓盐酸(30mL)和水(220mL)中，并冷却至0℃。向其中滴加溴(5.1mL，1当量)。快速生成白色沉淀物。过滤该沉淀物，并用乙醚洗。将该沉淀物悬浮于水中，并用碳酸钾水溶液中和。将该形成的油状物萃取到乙醚中。将该醚萃取物经碳酸钾干燥，过滤，并浓缩，得到7.0g(33％)的紫色油状物，将其无须纯化而使用。质谱：214.01(MH)+.
4-溴-2-乙基-6-甲基苯基重氮基-叔丁基硫醚
Figure C20038011103001271
将4-溴-2-乙基-6-甲基苯胺(7.0g，33mmol)悬浮于7.8M盐酸(30mL)中。将该搅拌的混合物冷却至-20℃，并用10分钟滴加亚硝酸钠(2.27g，1.05当量)的水溶液(5mL)进行处理，同时使温度保持低于-5℃。在-5℃至-20℃下再保持30min后，将混合物用固体乙酸钠缓冲至pH约为5。在0℃下用约10分钟，将此混合物(保持在约-10℃下)分批加入到叔丁基硫醇(3.7mL，1当量)在乙醇(50mL)中的搅拌溶液中。加入后，将混合物在0℃下搅拌30min，并然后加入粉碎的冰(约50mL)。将混合物在冷冻机中保存2小时。过滤收集生成的淡棕色固体，用水洗，并在高真空下干燥几小时(9.47g，92％)。质谱：315.05(MH)+。
5-溴-7-乙基-1H-吲唑
Figure C20038011103001272
通过导管向叔丁醇钾(33.6g，10当量)在DMSO(200mL)中的搅拌溶液中加入4-溴-2-乙基-6-甲基苯基重氮基-叔丁基硫醚(9.4g，30mmol)的DMSO(100mL)溶液。将混合物剧烈搅拌1小时。然后将反应混合物小心地倒入到粉碎的冰(500mL)、浓盐酸(25mL)和水(100mL)的混合物中。过滤生成的沉淀物，用水洗，溶于甲醇中，并浓缩，得到5.7g(85％)的黄褐色固体。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.39(t，J＝7.6，3H)，2.92(q，J＝7.6，2H)，7.30(s，1H)，7.75(s，1H)，8.04(s，1H)。质谱：225.00(MH)+。
7-乙基-1H-吲唑-5-甲醛
Figure C20038011103001281
将5-溴-7-乙基-1H-吲唑(2.0g，8.9mmol)和氢化钠(226mg，1.1当量)称重加入到配备有磁性搅棒的火焰干燥的(flame-dried)圆底烧瓶中。在氮气氛下在室温下，加入干燥的四氢呋喃(60mL)。将混合物在室温下搅拌15分钟。将该搅拌的混合物冷却至-78℃，并用几分钟的时间加入叔丁基锂的戊烷溶液(1.7M，10.5mL，2.0当量)。在-78℃下15min后，将该反应逐渐温热至-50℃，并再次冷却至-78℃。慢慢地加入二甲基甲酰胺(2.8mL)，并将混合物温热至-50℃。将溶液快速地转移到300mL的水和1M硫酸氢钾(25mL)的搅拌溶液中。将生成的悬浮液用乙醚萃取，用水然后用盐水洗，经硫酸镁干燥，并浓缩。经柱色谱法得到160mg(10％)的白色固体。
1H-NMR(CD3XD，500MHz)δ1.38(t，J＝7.6，3H)，2.98(q，J＝7.6，2H)，7.71(s，1H)，8.22(s，1H)，8.24(s，1H)，9.96(s，1H)。质谱：175.08(MH)+。
2-苄氧基羰基氨基-3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯
Figure C20038011103001282
在0℃下，向N-苄氧基羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(0.61g，2.0当量)和7-乙基-1H-吲唑-5-甲醛(160mg，0.92mmol)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液中加入四甲基胍(0.22mL，1.9当量)。将该反应慢慢地温热至室温过夜。浓缩该反应，溶于乙醚中，用水然后用盐水洗，干燥(硫酸镁)，并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到333mg(95％)的油状物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.33(t，J＝7.6，3H)，2.86(q，J＝7.3，2H)，3.83(s，3H)，5.11(s，2H)，6.39(bs，1H)，7.29(bs，5H)，7.43(s，1H)，7.50(s，1H)，7.78(s，1H)，8.04(s，1H)。质谱：380.17(MH)+。
(±)-2-氨基-3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103001291
在氮气下，向2-苄氧基羰基氨基-3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯(330mg，0.78mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入披钯木炭(10％，33mg)。用氢气充满烧瓶，并在氢气氛下搅拌过夜。将该反应用氮气冲洗，通过硅藻土过滤，并浓缩，得到210mg(98％)，将其无须纯化而使用。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.34(t，J＝7.6，3H)，2.85(q，J＝7.6，2H)，2.96(dd，J＝13.7，7.6，1H)，3.19(dd，J＝13.7，8.6，1H)，3.48(s，2H)，3.73(s，3H)，3.80(dd，J＝7.6，5.2，1H)，6.99(s，1H)，7.38(s，1H)，7.97(s，1H)。质谱：248.15(MH)+。
实施例44
(±)-3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
Figure C20038011103001292
在0℃下，将(±)-2-氨基-3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯(100mg，0.41mmol)在四氢呋喃(2mL)中的搅拌溶液用羰基二咪唑(66mg，1当量)处理。将该反应搅拌5分钟，温热至室温，搅拌15分钟，并然后用3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(103mg，1.1当量)处理。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物通过柱色谱法纯化，得到188mg(92％)的白色固体。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.36(t，J＝7.6，3H)，1.69(m，4H)，2.86(m，2H)，2.90(q，J＝7.6，2H)，3.22(dd，J＝5.5，4.9，2H)，3.75(s，3H)，4.03(dd，J＝44.0，13.7，2H)，4.26(s，2H)，4.51(m，1H)，4.84(m，1H)，5.02(m，1H)，6.70(d，J＝7.9，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.16(dd，J＝7.6，7.6，1H)，7.34(s，1H)，8.03(s，1H)。质谱：505.29(MH)+。
实施例45
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-乙基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103001301
向(±)-3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(15mg，0.03mmol)的甲醇(0.6mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(3.0mg，2.5当量)的水溶液(0.1mL)，并将生成的溶液搅拌6小时。将溶液冷却至0℃，用1M硫酸氢钾水溶液(60μL，2.0当量)处理，并浓缩，得到粗品酸，将其无须纯化而直接使用。将该粗品酸溶于二甲基甲酰胺(0.4mL)中，冷却至0℃，并顺次用二氯甲烷(0.2mL)、4-哌啶基-哌啶(11mg，2.2当量)、二异丙基乙胺(12μL，2.3当量)和(19mg，1.2当量)处理。将溶液在0℃下搅拌15min，温热至室温，搅拌1.5小时，并浓缩。将产物通过柱色谱法纯化，得到14.5mg(76％，2步)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.28-1.48(m，10H)，1.52(m，2H)，1.60-1.82(m，6H)，1.95(m，1.4H)，2.06(m，1.6H)，2.20-2.50(m，5H)，2.77-2.93(m，5H)，2.96-3.17(m，2H)，3.76(d，J＝13.4，0.4H)，3.86(d，J＝13.7，0.6H)，4.10-4.20(m，2H)，4.26(s，2H)，4.57(m，2H)，5.10-5.24(m，1H)，5.67(d，J＝8.2，0.6H)，5.74(d，J＝7.9，0.4H)，6.67(d，J＝7.9，1H)，5.67(d，J＝8.2，0.6H)，5.74(d，J＝7.9，0.4H)，6.67(d，J＝7.9，1H)，6.93(dd，J＝7.6，7.3，1H)，6.96(s，0.4H)，7.03(dd，J＝7.0，6.7，1H)，7.09(m，1.6H)，7.15(dd，J＝7.0，6.7，1H)，7.31(s，0.4H)，7.38(s，0.6H)，7.94(s，0.4H)，7.95(s，0.6H)。质谱：641.50(MH)+。
(3，4-二硝基-苯基)-甲醇
在-20℃，用45min的时间，将甲硼烷-四氢呋喃络合物(1M的四氢呋喃溶液，800mL，800mmol)加入到3，4-二硝基苯甲酸(93.5g，441mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中。将生成的混合物在-20℃下搅拌1小时，并然后温热至室温，并搅拌过夜。将其通过加入32mL的1∶1乙酸/水来猝灭。真空除去溶剂，将残余物倒入到冰-冷的1000mL饱和的碳酸氢钠中，同时剧烈搅拌15分钟。将混合物用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠、盐水洗，并经硫酸钠干燥。过滤后，除去溶剂，得到淡黄色固体的标题化合物(100％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)
Figure C20038011103001312
7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，4.87(s，2H)，2.30(s，1H)。
3，4-二硝基-苯甲醛
将(3，4-二硝基-苯基)-甲醇(95.3g，481mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液全部立刻加入到氯铬酸吡啶鎓(156g，722mmol)在二氯甲烷(900mL)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌1.5小时，并然后加入乙醚(1500mL)。将上清液从生成的黑色树胶状物中慢慢倒出，并将不溶性残渣用二氯甲烷(3×250mL)充分洗涤。将合并的有机溶液通过硅酸镁载体垫过滤，得到淡亮黄色澄清的溶液。真空除去溶剂，并将残余物通过使用二氯甲烷作为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到黄色固体的标题化合物(71％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)
Figure C20038011103001314
8.45(d，J＝1.5Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.07(d，J＝8.1Hz，1H)。13CNMR(CD3OD，125MHz)
Figure C20038011103001315
187.7，139.2，134.2，126.2，125.7。
2-苄氧基羰基氨基-3-(3，4-二硝基-苯基)-丙烯酸甲酯
Figure C20038011103001316
在室温下，将1，1，3，3-四甲基胍(41.2mL，329mmol)加入到N-(苄氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(114.1g，344mmol)的四氢呋喃(800mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌15min，并然后冷却至-78℃。通过导管慢慢加入3，4-二硝基-苯甲醛(61.4g，313mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液。将生成的混合物在-78℃下搅拌2小时，并然后温热至室温过夜。真空除去溶剂，并将黄色残余物溶于4.5L的乙酸乙酯中。将溶液用1.5L的1N硫酸、水(两次)、盐水洗，并经硫酸钠干燥。过滤后，真空除去溶剂，并将残余物由乙酸乙酯中结晶(20g粗产物/100mL乙酸乙酯)。收集该黄色结晶，并通过硅胶色谱法进一步纯化，使用二氯甲烷作为洗脱液。得到黄色结晶的标题化合物(77％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)
Figure C20038011103001321
7.85(d，J＝1.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.35-7.34(m，3H)，7.34(br s，2H)，7.23(s，1H)，6.95(br s，1H)，5.07(s，2H)，3.90(s，3H)。
类似地制备：
2-苄氧基羰基氨基-3-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙烯酸甲酯
1H-NMR(CDCl3，500MHz)
Figure C20038011103001323
7.93(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32(br s，sH)，7.28(brs，2H)，7.17(s，1H)，7.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.74(brs，1H)，5.06(s，2H)，3.86(s，3H)。
(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(3，4-二硝基-苯基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103001324
将烘干的500mL Shlenck烧瓶放入到充满氮气的手套袋(glove-bag)中。在将手套袋抽真空后用氮气(3x)充满，密封该烧瓶，并从手套袋中取出并称重。将其再放回到手套袋中，抽真空并充满氮气(3x)，然后装入(-)-1，2-双((2R，5R)-2，5-二乙基磷杂环戊基)苯(环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐。密封该烧瓶，并从手套袋中取出并称重(784mg，1.08mmol)。将2-苄氧基羰基氨基-3-(3，4-二硝基-苯基)-丙烯酸甲酯(8.72g，21.7mmol)加入到另一个500mL的Schlenck烧瓶中，抽真空并充满氮气(3x)。加入二氯甲烷(350mL，用氮气脱气2小时)，并将生成的溶液通过导管转移到催化剂烧瓶中。用氢气(4x)吹洗并充满烧瓶，将该混合物在室温下搅拌4小时。真空除去溶剂，并将残余物通过使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到淡棕色树胶状固体的标题化合物(99％产率，经HPLC分析测定为99.2％对映异构体过量(ee)，使用下列条件：Chiral pakAD柱(4.6×250mm，10um；A＝乙醇，B＝己烷；40％B@1.0mL/min，14min；保留时间：对于R对映异构体为10.9min，而对于S对映异构体为6.9min)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)
Figure C20038011103001331
7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.31(m，5H)，5.37(d，J＝6.0Hz，1H)，5.13-5.05(m，2H)，4.68(d，J＝6.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.36(dd，J＝13.5，5.0Hz，1H)，3.17(dd，J＝13.5，6.0Hz，1H)。
类似地制备：
(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103001332
1H-NMR(CDCl3，500MHz)
Figure C20038011103001333
7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36-7.30(m，5H)，6.90(s，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，5.29(d，j＝7.0Hz，1H)，5.11(d，J＝12.5Hz，1H)，5.07(d，J＝12.0Hz，1H)，4.68(dd，j＝13.0，6.0Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.20(dd，j＝13.5，5.0Hz，1H)，3.05(dd，J＝13.5，6.0Hz，1H)。
(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(3，4-二氨基-苯基)-丙酸甲酯
在0℃下，将固体甲酸铵(2.27g，36mmol)分批少量加入到(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(3，4-二硝基-苯基)-丙酸甲酯(1.45g，3.6mmol)和锌粉(1.41g，21.6mmol)的甲醇(50mL，用氮气脱气2小时)悬浮液中。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并然后加入甲苯(30mL，脱气)和乙酸乙酯(30mL，脱气)，随后加入乙酸(3mL)。将混合物进一步稀释直至所有的有机固体都溶解，然后将它用水、盐水洗，并经硫酸钠干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到含1当量乙酸的标题化合物，为淡红色树胶状固体(85％)。质谱：344.18MH)+。
(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103001341
将(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(3，4-二氨基-苯基)-丙酸甲酯-乙酸(640mg)的乙酸(8mL)溶液在130℃下加热4小时。然后将混合物倒入到水中，并冷却至0℃。通过慢慢加入固体碳酸氢钠将pH调节至8。然后将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，并将合并的有机层用水、盐水洗，并经硫酸钠干燥。过滤后，除去溶剂，得到褐色泡沫状固体的标题化合物(95％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)
Figure C20038011103001342
7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.26-7.22(m，5H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，5.03(d，J＝12.5Hz，1H)，4.99(d，J＝13.0hz，1H)，4.51(dd，J＝8.5，5.5Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.27(dd，J＝13.5，5.0Hz，1H)，3.03(dd，J＝14.0，9.0Hz，1H)，2.55(s，3H)。质谱：368.19(MH)+。
(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-[2-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-基]-丙酸甲酯
和
(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-[2-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙酸甲酯
Figure C20038011103001343
将纯净的2-三甲基硅烷基-乙磺酰氯立即全部加入到(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-丙酸甲酯(533mg，1.96mmol)和碳酸钠在乙腈(20mL)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物经硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱液，得到蜡色固体的标题化合物(1∶1的N1和N3异构体的混合物，66％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.68(d，J＝8.5hz，0.5H)，7.55(d，J＝8.5Hz，0.5H)，7.53(s，0.5H)，7.41(s，0.5H)，7.34-7.29(m，5H)，7.06-7.04(m，1H)，5.22(d，J＝8.0Hz，0.5H)，5.17(d，J＝7.5Hz，0.5H)，5.11-5.07(m，2H)，4.72-4.69(m，1H)，3.75(s，1.5H)，3.72(s，1.5H)，3.24-3.17(m，2H)，2.79(s，3H)，0.92-0.83(m，2H)，-0.02(s，4.5H)，-0.05(s，4.5H)。质谱：532.26MH)+。
(R)-2-氨基-3-[2-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙酸甲酯
和
(R)-2-氨基-3-[2-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-基]-丙酸甲酯
Figure C20038011103001351
在室温下在40psi氢气下，将(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-[2-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-基]-丙酸甲酯和(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-[2-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙酸甲酯(1∶1混合物，600mg)和10％披钯木炭(180mg)的甲醇(50mL)悬浮液在Parr装置中振荡过夜。在用氮气替换氢气后，将混合物通过硅藻土垫过滤。真空除去溶剂，得到黄褐色固体的标题化合物(80％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)
Figure C20038011103001352
7.81(d，J＝8.5，0.5Hz，0.5H)，7.70(s，0.5H)，7.58(d，J＝8.5Hz，0.5H)，7.49(s，0.5H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)，3.89(dd，J＝14.0，6.5Hz，1H)，3.75(s，1.5H)，3.72(s，1.5H)，3.55-3.51(m，2H)，3.18(d，J＝6.0Hz，1H)，3.22-3.18(m，0.5H)，3.14-3.09(m，0.5H)，2.81(s，1.5H)，2.80(s，1.5H)，0.92-0.88(m，2H)，0.02(s，4.5H)，0.01(s，4.5H)；13CNMR(CD3OD，125MHz)
Figure C20038011103001353
174.3，174.1，153.5，153.3，141.7，140.6，133.9，133.82，133.78，132.7，126.5，126.3，119.7，119.0，114.1，113.4，55.6，51.8，51.7，51.6，40.2，39.8，15.83，15.77，9.9，-3.07，-3.11.质谱：398.20(MH)+。
(R)-3-[2-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
和
(R)-3-[2-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-基]-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
Figure C20038011103001361
按照如上制备(R)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯的方法制备。通过使用含1％三乙胺的乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到灰白色固体的标题化合物(87％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)
Figure C20038011103001362
7.82(d，J＝8.5Hz，0.5H)，7.80(s，0.5H)，7.59(d，J＝8.0Hz，0.5H)，7.55(s，0.5H)，7.33-7.30(m，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，6.95(t，J＝7.5Hz，1H)，6.79(d，J＝7.5Hz，1H)，4.60-4.55(m，1H)，4.45-4.40(m，1H)，4.29-4.27(m，2H)，4.15-4.10(m，2H)，3.77(s，1.5H)，3.74(s，1.5H)，3.56-3.51(m，2H)，3.35-3.31(m，2H)，3.21-3.15(m，1H)，2.91-2.80(m，2H)，2.78(s，1.5H)，2.77(s，1.5H)，1.76-1.73(m，1H)，1.66-1.61(m，2H)，0.92-0.87(m，2H)，0.009(s，4.5H)，-0.007(s，4.5H)。13CNMR(CD3OD，125MHz)173.8，173.7，158.2，158.1，155.6，153.4，153.2，141.6，140.3，137.2，135.3，135.1，133.7，132.5，128.2，126.4，126.3，125.7，122.13，122.10，119.6，118.8，118.4，114.0，113.4，113.2，57.3，56.2，51.9，51.7，51.5，43.8，43.7，42.9，37.6，37.2，28.4，17.4，15.7，15.6，9.9，-3.1，-3.2.质谱：655.36(MH)+。
(R)-3-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸
将(R)-3-[2-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯和(R)-3-[2-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-基]-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯的1∶1混合物按照上述处理(R)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸的方法进行处理。在-15℃下使用该水解条件(氢氧化锂/甲醇-四氢呋喃-水(1∶1∶1)过夜。得到白色固体的标题化合物(25％)。质谱：477.24(MH)+。
实施例46
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
按照如上制备(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基甲基]-乙基}-酰胺的方法制备。通过使用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(93∶5∶2)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到白色固体。将其溶于乙酸乙酯(60mL)中，并用1∶1饱和的碳酸氢钠/盐水洗两次，并经硫酸钠干燥。过滤后，除去溶剂，得到白色固体的标题化合物(11％产率)。LC/MS：tR＝1.59分钟，627.34(MH)+。
(R)-3-(4-氨基-3-羟基-苯基)-2-苄氧基羰基氨基-丙酸甲酯盐酸盐
Figure C20038011103001381
在0℃下，将铁粉(3.7g，66.4mmol)和氯化铵(5.9g，111mmol)加入到(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙酸甲酯(2.07g，5.53mmol)在脱气的1∶1甲醇/水(400mL)中的溶液中。将生成的混合物在室温下搅拌48小时。加入三氟乙酸(7mL)，并搅拌混合物直至使它成为含未反应的铁粉的悬浮液的澄清深红色溶液。过滤混合物，并真空浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯(2×150mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗，并经硫酸钠干燥。过滤后，加入盐酸(4.2mL，4M的二噁烷溶液)。真空除去溶剂，得到黄褐色泡沫状固体的标题化合物(80％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)
Figure C20038011103001382
7.34-7.28(m，5H)，7.20(d，J＝8.0hz，1H)，6.88(s，1H)，6.78(d，J＝7.5Hz，1H)，5.05-5.00(m，2H)，4.42(dd，J＝8.5，5.0Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.65(s，1H)，3.33(br s，2H)，3.11(dd，J＝14.0，5.0hz，1H)，2.90(dd，J＝13.5，9.0Hz，1H)。13CNMR(CD3OD，125MHz)172.5，157.4，151.2，140.2，137.0，128.5，128.0，127.7，123.8，120.9，117.0，116.9，67.2，55.7，52.0，37.2。质谱：345.20(MH)+。
(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯
在0℃下，将羰基二咪唑(498mg，3.07mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液加入到(R)-3-(4-氨基-3-羟基-苯基)-2-苄氧基羰基氨基-丙酸甲酯(1.17g，3.07mmol)，二异丙基乙胺(1.60mL，9.21mmol)和二氯甲烷(85mL)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌4小时。真空除去溶剂，并将残余物通过使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到白色固体的标题化合物(51％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ9.07(s，1H)，7.37-7.29(m，5H)，6.96(s，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，5.36(d，J＝8.0Hz，1H)，5.11(d，J＝12.0Hz，1H)，5.07(d，J＝12.5Hz，1H)，4.65(dd，J＝13.5，5.5Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.17(dd，J＝14.0，5.5Hz，1H)，3.07(dd，J＝14.0，6.0Hz，1H)。
13CNMR(CDCl3，125MHz)δ171.9，155.7，155.5，144.1，136.2，130.8，128.6，128.42，128.38，128.2，125.1，111.1，109.8，67.2，55.1，52.6，38.3.质谱：371.18(MH)+。
(R)-2-氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103001391
通过导管将(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯(310mg)在4.4％甲酸的甲醇(20ml，在脱气的甲醇中新鲜制备)中的溶液加入到10％披钯木炭在4.4％甲酸的甲醇(20ml，在脱气的甲醇中新鲜制备)中的悬浮液中。将生成的混合物在室温下搅拌4小时。通过硅藻土垫过滤后，真空除去溶剂，得到黄褐色固体。将该固体溶于乙酸乙酯(50mL)、甲苯(10mL)和乙醇(40ml)的混合物中，并加入固体碳酸氢钠(3.1g)。将混合物在室温下搅拌2小时，并过滤。真空除去溶剂，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)
Figure C20038011103001392
8.41(br s，2H)，7.17(s，1H)，7.09(br s，2H)，4.32(s，1H)，3.83(s，3H)，3.33(s，1H)，3.30(s，1H)，3.22(s，1H)。质谱：237.20(MH)+。
(R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
Figure C20038011103001393
按照如上用于制备(R)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯的方法制备。通过使用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(93∶5∶2)作为洗脱液的硅胶色谱法进行纯化，得到白色固体的标题化合物(33％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)7.17-7.13(m，3H)，7.08(d，J＝7.9hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(t，J＝7.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，4.55-4.51(m，1H)，4.44-4.41(m，1H)，4.33(s，2H)，4.14-4.10(m，2H)，3.74(s，3H)，3.33(br s，2H)，3.23(dd，j＝13.7，5.2Hz，1H)，3.03(dd，J＝14.0，9.7Hz，1H)，2.92-2.82(m，2H)，1.79-1.63(m，4H)。13CNMR(CD3OD，125MHz)173.8，158.2，156.2，155.6，144.4，137.1，132.7，129.3，128.2，125.7，125.0，122.2，118.4，113.4，110.6，109.6，56.2，52.0，51.7，43.8，42.9，37.3，28.4.质谱：494.30(MH)+。
(R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸
Figure C20038011103001402
按照如上用于制备(R)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸的方法制备。使用该水解条件(氢氧化锂/甲醇-四氢呋喃-水(1∶1∶1)在-15℃下过夜。得到白色固体的标题化合物(95％)。质谱：480.30(MH)+.
实施例47
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-乙基]-酰胺
Figure C20038011103001411
按照如上用于制备(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基甲基]-乙基}-酰胺的方法制备。通过使用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(93∶5∶2)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化该粗产物，得到白色固体。将其溶于乙酸乙酯(60mL)中，并用1∶1的饱和碳酸氢钠/盐水洗两次，并经硫酸钠干燥。过滤后，除去溶剂，得到白色固体的标题化合物(70％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)7.20-7.14(m 4H)，7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，6.96(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，4.99-4.94(m，1H)，4.61-4.58(m，1H)，4.47-4.43(m，1H)，4.39(s，1H)，4.23-4.16(m，2H)，4.08-4.04(m，1H)，3.06-2.88(m，5H)，2.74-2.69(m，2H)，2.59-2.52(m，2H)，2.41-2.33(m，2H)，1.96-1.89(m，1H)，1.88-1.47(m，16H)。LC/MS：tR＝1.86分钟，630.31(MH)+。
(R)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-苄氧基羰基氨基-丙酸甲酯
Figure C20038011103001413
在室温下，用几分钟的时间向(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(3，4-二氨基-苯基)-丙酸甲酯一乙酸盐(2.68g，6.65mmol)在乙酸(30mL)和水(40mL)中的溶液中滴加亚硝酸钠(0.46g，6.65mmol)的水溶液(8mL)。将生成的混合物在室温下搅拌20分钟，然后冷却至0℃，加入浓氢氧化铵调节pH至11。在固体氯化钠存在下，将混合物用乙酸乙酯萃取两次，并将有机层经硫酸钠干燥。过滤后，真空除去溶剂，并将残余物经硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯/己烷(6∶4)作为洗脱液，得到黄褐色固体的标题化合物(94％产率)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)
Figure C20038011103001414
7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.31-7.25(m，5H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，5.39(d，J＝8.0Hz，1H)，5.10(d，J＝12.0Hz，1H)，5.05(d，J＝12.0Hz，1H)，4.74(dd，j＝13.5，6.0Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.34(dd，J＝14.0，5.5Hz，1H)，3.22(dd，J＝13.5，6.0Hz，1H)。
13CNMR(CD3OD，125MHz)172.1，156.0，136.1，128.6，128.3，128.1，67.2，55.2，52.7，38.5.质谱355.18(MH)+。
(R)-2-氨基-3-(1H-苯并三唑-5-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103001422
按照如上用于制备(R)-2-氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯的方法制备。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)
Figure C20038011103001423
8.38(br s，2H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，4.44(s，1H)，3.81(s，3H)，3.48-3.45(m，1H)，3.40-3.37(m，1H)，3.33(br s，1H)。13CNMR(CD3OD，125MHz)
Figure C20038011103001424
169.8，139.4，138.9，133.0，127.6，115.52，115.47，54.3，52.6，36.7.质谱221.15(MH)+。
实施例48
(R)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
Figure C20038011103001425
按照如上用于制备(R)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯的方法制备得到，除了使用羰基二咪唑代替N，N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)
Figure C20038011103001426
7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.39(dd，J＝8.7，1.2Hz，1H)，7.15-7.08(m，2H)，6.94(td，J＝7.5，0.9Hz，1H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，4.67-4.60(m，1H)，4.39-4.31(m，1H)，4.15(s，2H)，4.08-4.03(m，2H)，3.72(s，3H)，3.38(dd，J＝13.9，5.5Hz，1H)，3.32-3.29(m，1H)，3.17(dd，J＝13.9，10.3Hz，1H)，2.87-2.71(m，2H)，1.64-1.48(m，4H)。质谱478.30(MH)+。
实施例49
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(1H-苯并三唑-5-基甲基)-2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103001431
按照如上用于制备(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基甲基]-乙基}-酰胺的方法制备。通过使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(93∶5∶2)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)
Figure C20038011103001432
7.83d，J＝8.2Hz，0.75H)，7.79(d，J＝8.5Hz，0.25H)，7.71(s，0.25H)，7.69(s，0.75H)，7.33(d，J＝9.2Hz，1H)，7.16-7.12(m，2H)，6.96-6.91(m，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，0.75H)，6.77(d，J＝8.0Hz，0.25H)，5.07-5.03(m，1H)，4.58-4.55(m，1H)，4.45-4.40(m，1H)，4.34(s，1.25H)，4.24(s，0.75H)，4.20-4.05(m，2.25H)，4.00-3.96(m，0.75H)，3.24-3.09(m，2H)，2.91-2.78(m，4H)，2.64-2.61(m，2H)，2.56-2.42(m，2H)，2.15-2.10(m，1.25H)，2.02-1.98(m，1.75H)，1.95-1.90(m，1H)，1.68-1.60(m，8H)，1.54-1.46(m，6H)。LC/MS：tR＝1.86分钟，614.28(MH)+。
(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103001433
用30分钟的时间，将PyHBr3(1.28g，4.02mmol)分次少量(small portions)加入到(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯(0.47g，1.34mmol)的叔丁醇(10mL)溶液中，同时使该反应温度保持在25-30℃下。将生成的混合物在室温下搅拌3.5小时。真空除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机相用盐水洗，并经硫酸钠干燥。过滤后，除去溶剂，并将残余物与无水乙醇共沸干燥。将残余物溶于冰醋酸(10mL)中，并加入锌粉(0.88g，13.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在真空除去乙酸后，将残余物经硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷[先用(1∶3)，并然后用(3∶2)]作为洗脱液，得到白色固体的标题化合物(41％，2步)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.03(s，1H)，7.36-7.31(m，5H)，6.94(s，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝7.5Hz，1H)，5.26(d，J＝8.0Hz，1H)，5.11(d，J＝12.0Hz，1H)，5.05(d，j＝12.5Hz，1H)，4.61(dd，J＝13.5，6.0hz，1H)，3.72(s，3H)，3.45(s，2H)，3.10(dd，J＝14.0，5.5Hz，1H)，3.00(dd，J＝14.0，6.0Hz，1H)。
13CNMR(CDCl3，125MHz)
Figure C20038011103001441
177.7，172.2，155.7，141.7，136.3，129.8，128.9，128.6，128.3，128.2，125.8，125.6，109.8，67.1，55.1，52.5，38.0，36。质谱369.20(MH)+。
(R)-2-氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103001442
按照如上用于制备(R)-2-氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯的方法制备。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)
Figure C20038011103001443
8.48(br s，2H)，7.16(s，1H)，7.10(s，1H)，6.89(s，1H)，4.21(s，1H)，3.81(s，3H)，3.54(s，1H)，3.33(s，2H)，3.20(s，1H)，3.12(s，1H)。13CNMR(CD3OD，125MHz)
Figure C20038011103001444
178.9，170.7，143.3，129.0，128.6，126.9，125.6，110.0，57.3，54.6，52.3，37.0。质谱235.30(MH)+。
(R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
Figure C20038011103001451
将光气的甲苯溶液(2M，0.158mL，0.30mmol)加入到剧烈搅拌的(R)-2-氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯(70mg，0.25mmol)在二氯甲烷(15mL)和饱和的碳酸氢钠(7.5mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌30分钟后，加入3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(58mg，0.25mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌1.5小时，用乙酸乙酯稀释，并用0.25N的盐酸洗，该盐酸已用固体氯化钠饱和。将有机层经硫酸钠干燥。过滤后，除去溶剂，得到黄褐色粘稠的油状标题化合物。LC/MS：tR＝2.01分钟，492.10(MH)+。
实施例50
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基)-乙基]-酰胺
Figure C20038011103001452
按照如上制备(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基甲基]-乙基}-酰胺的方法制备得到。经硅胶快速色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(93∶5∶2)作为洗脱液。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)
Figure C20038011103001453
7.20-7.09(m，4H)，6.97(t，J＝7.3Hz，1H)，6.88(d，J＝7.9Hz，0.65H)，6.84(d，J＝7.6Hz，0.35H)，6.80(d，J＝7.7Hz，1H)，5.51(s，0.65H)，5.23(s，0.35H)，4.99-4.95(m，0.65H)，4.92-4.88(m，0.35H)，4.60-4.56(m，1.65H)，4.46-4.41(m，1.35H)，4.39(s，1.3H)，4.36(s，0.7H)，4.24-4.17(m，2H)，4.05-4.02(m，1H)，3.65-3.61(m，2H)，3.52-3.47(m，1H)，3.20-3.16(m，1H)，3.00-2.88(m，2H)，2.70-2.64(m，2H)，2.53-2.46(m，2H)，2.40-2.34(m，2H)，1.94-1.46(m，15H)，1.39-1.36(m，2H)。LC/MS：tR＝1.83分钟，628.40(MH)+。
2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-丙烯酸甲酯
Figure C20038011103001461
在室温下，向2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸甲酯(10.0g，39mmol)和二碳酸二叔丁基酯(21.8g，2.6当量)的乙腈(40mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.48g，0.1当量)。将溶液搅拌过夜并浓缩。将残余物溶于乙醚中，顺次用1M硫酸氢钾(2x)、饱和的碳酸氢钠、盐水洗，经硫酸镁干燥，并浓缩，得到15.6g(定量的)油状物。1H NMR检测显示为标题化合物和2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基羰基氧基-丙酸甲酯的混合物。由于后来发现两者都与仲胺反应得到相同的产物，因而可不需分离而使用该混合物。2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-丙烯酸甲酯：1H-NMR(CDCl3)δ1.45(s，18H)，3.78(s，3H)，5.63(s，1H)，6.33(s，1H)。质谱：324.14(M+Na)+。2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基羰基氧基-丙酸甲酯：1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.46(s，9H)，1.49(s，18H)，3.72(s，3H)，4.42(dd，J＝11.6，9.2，1H)，4.75(dd，J＝11.3，4.6，1H)，5.30(dd，J＝9.2，4.6，1H)。质谱：442.21(M+Na)+。
(±)-3-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103001462
向2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-丙烯酸甲酯(900mg，3.0mmol)和4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮(630mg，1.03当量)的乙腈(2.5mL)溶液中加入碳酸铯(100mg，0.10当量)。将生成的悬浮液通过微波于80℃加热2小时。将该反应浓缩，溶于水中，并用二氯甲烷(3x)萃取。将合并的有机相用盐水洗，经硫酸镁干燥，并浓缩，得到1.47g(97％)，其无须纯化而使用。质谱：503.56(MH)+。
(±)-4-苄氧基-1-[3-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代-丙基]-1H-吡啶-2-酮
Figure C20038011103001471
向3-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-丙酸甲酯(1.47g，2.9mmol)在甲醇(17mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.50g，4当量)的水溶液(2.85mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，冷却至0℃，用浓盐酸(0.99mL)处理，并浓缩，得到粗品酸，取其中一半用于下述步骤。将该粗品酸溶于二氯甲烷(6mL)中，冷却至0℃，并顺次用4-哌啶基-哌啶(0.25g，1当量)、三乙胺(0.31mL，2.5当量)和双-2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(phoshinic chloride)(0.38g，1当量)处理。将该反应温热至室温，并搅拌过夜。将该反应浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到489mg(52％，2步)。质谱：639.41(MH)+。
实施例51
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103001481
在0℃下，向4-苄氧基-1-[3-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代-丙基]-1H-吡啶-2-酮的二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(1mL)。2小时后，将该反应浓缩，得到为其三氟乙酸盐形式的粗品胺(151mg，97％)[质谱：439.61(MH)+]，将其分成两份，在下述步骤中使用一半。在0℃下，向粗品胺(75mg，0.11mmol)和二异丙基乙胺(80μL，4当量)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入羰基二咪唑(29mg，1.6当量，分两次)。搅拌10分钟后，将溶液用3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-乙酸(40mg，1.15当量)处理。将该反应温热至室温，并搅拌过夜。将该反应浓缩，并通过制备型TLC纯化，得到40.8mg(53％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.25-1.56(m，4H)，1.56-1.84(m，9H)，1.90-2.08(m，2H)，2.60-2.95(m，8H)，3.11(dd，J＝24.1，12.8，1H)，3.89(ddd，J＝22.0，13.2，9.2，1H)，4.10(dd，J＝14.3，14.1，2H)，4.27-4.54(m，5H)，4.60(bd，J＝11.9，1H)，5.08(dd，J＝13.2，12.2，2H)，5.26(ddd，J＝9.4，9.4，4.8，1H)，6.05(dd，J＝13.7，2.7，1H)，6.16(m，1H)，6.77(d，J＝8.0，1H)，6.84(ddd，J＝7.6，7.6，2.1，1H)，7.04(d，J＝7.6，1H)，7.12(dd，J＝7.6，7.4，1H)，7.28-7.43(m，5H)，7.48(d，J＝7.6，1H)。质谱：696.85(MH)+。
实施例52
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(4-羟基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103001491
将4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-乙基]-酰胺(29mg)和10％披钯木炭(5mg)在甲醇(1mL)中的搅拌溶液置于氢气氛下。在室温下1小时后，将该反应用氮气冲洗，通过硅藻土过滤，并浓缩，得到产物。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.40-1.85(m，12H)，2.04(dd，J＝27.4，17.0，2H)，2.66(dd，J＝21.1，11.0，1H)，2.80-3.19(m，8H)，3.95(ddd，J＝49.8，12.5，7.9，1H)，4.07-4.28(m，3H)，4.34(bs，2H)，4.36-4.59(m，2H)，4.63(bd，J＝12.8，1H)，5.20(m，1H)，5.75(dd，J＝7.3，2.1，1H)，5.97(dd，J＝8.9，7.6，1H)，6.78(d，J＝7.6，1H)，6.93(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.08-7.18(m，2H)，7.33(dd，J＝18.3，11.0，1H)。质谱：606.32(MH)+。
(±)-2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙酸甲酯
向2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-丙烯酸甲酯(1.0g，3.0mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入哌啶-4-醇(0.33g，1.1当量)。将氮气流温和地通入反应物，同时搅拌过夜。将生成的粗品油状物溶于乙酸乙酯中，用水、然后用盐水洗，经硫酸镁干燥，并浓缩，得到1.38g(定量的)油状物，其无须纯化而使用。质谱：403.42(MH)+。
(±)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-酮
Figure C20038011103001501
向2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙酸甲酯(1.0g，2.5mmol)的甲醇(6mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(400mg，3.9当量)的水溶液(1mL)。将该反应物搅拌6小时，冷却至0℃，用浓盐酸中和，并浓缩。无须纯化而使用该粗品酸。将该粗品酸悬浮于二氯甲烷(25mL)中，用几滴甲醇处理以帮助溶解该酸，然后冷却至0℃。将生成的悬浮液顺次用4-哌啶基-哌啶(0.53g，1.25当量)、三乙胺(0.70mL，2.当量)和双-2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.80g，1.25当量)处理。将该反应温热至室温过夜。将该反应浓缩，并然后通过制备型HPLC纯化，得到310mg(23％，2步)。质谱：539.49(MH)+。
(±)-2-氨基-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-酮
Figure C20038011103001502
在0℃下，向1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-酮(310mg，0.58mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)。除去冰浴，并将该反应搅拌30分钟。将该反应浓缩，得到所需产物，为其三氟乙酸盐形式(400mg，定量)，其无须纯化而使用。质谱：339.46(MH)+。
(±)-[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure C20038011103001503
向2-氨基-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-酮(三氟乙酸盐，300mg，0.58mmol)和二异丙基乙胺(0.30mL，4当量)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(128mg，1当量)。将生成的溶液在室温下搅拌1小时，并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水、然后用盐水洗，经硫酸镁干燥，并浓缩，得到248mg(98％)，其无须纯化而使用。质谱：439.65(MH)+。
(±)-[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-1-(4-氧代-哌啶-1-基甲基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure C20038011103001511
向1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-酮(200mg，0.37mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中以两批加入Dess-Martin过碘烷(periodinane)(316mg，2当量)。1小时后，将该反应通过加入饱和的碳酸氢钠来猝灭，并萃取到二氯甲烷(3x)中。将合并的有机相用盐水洗，经硫酸镁干燥，并浓缩，得到187mg(94％)，其无须纯化而使用。质谱：437.63(MH)+。
(±)-1-(2-氨基-3-[1，4′]联哌啶-1′-基-3-氧代-丙基)-哌啶-4-酮
Figure C20038011103001512
在0℃下，向[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-1-(4-氧代-哌啶-1-基甲基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸。除去冰浴，继续搅拌1小时，并将该反应浓缩，得到150mg(96％)，为其三氟乙酸盐，其无须纯化而使用。质谱：337.64(MH)+.
实施例53
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103001521
在0℃下，向4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺(3三氟乙酸盐，200mg，0.39mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.27mL，3.9当量)和羰基二咪唑(63mg，1当量)。搅拌15分钟后，将溶液用3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(乙酸盐，142mg，1.25当量)处理。将溶液温热至室温，并搅拌过夜。将该反应浓缩，并通过制备型TLC纯化，得到130mg(56％)油状物。LC/MS：tR＝1.17分钟，596.44(MH)+。
3-二甲基氨基亚甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038011103001522
将4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g，50mmol)溶于二甲基甲酰胺二甲基缩醛(dimethyl acetal)(50mL)中，并加热回流1.25小时。冷却该溶液，浓缩，并通过快速色谱法纯化，得到2.55g(19％)。质谱：255.16(MH)+。
1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯
Figure C20038011103001523
向3-二甲基氨基亚甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.55g，10mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入水合肼(0.61mL，1.25当量)。将溶液加热至回流，立即冷却至室温，并浓缩，得到1.4g(63％)，其无须纯化而使用。质谱：224.11(MH)+。
4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
Figure C20038011103001531
在0℃下，将1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(0.70g，3.1mmol)溶于三氟乙酸(10mL)中，搅拌1小时，并浓缩。将残余物溶于乙醇中，并用浓盐酸(1mL)处理。该双-盐酸盐以白色固体的形式沉淀出来，将其过滤，得到510mg(83％)。需要时通过将所述盐溶于水中，将其装填到SCX柱中，用甲醇冲洗，然后用2M氨水的甲醇溶液洗脱，可制备得到游离碱。
(±)-2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103001532
向4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(160mg)的2.5mL甲醇溶液中加入2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-丙烯酸甲酯(400mg)。通过应用温和的氮气流，将该反应浓缩至大约1.5mL。将该溶液在室温下搅拌过夜。将该反应浓缩，溶于乙酸乙酯中，用盐水洗，经硫酸镁干燥，并浓缩。得到的残余物足够纯，无须纯化即可使用。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.44(s，9H)，2.73(m，3H)，2.91(m，1H)，3.06(dd，J＝13.4，8.6，1H)，3.22(dd，J＝13.4，8.2，1H)，3.54(d，J＝13.4，1H)，3.63(d，J＝13.4，1H)，3.71(s，3H)，5.11(dd，J＝8.5，5.2，1H)，7.25(s，1H)。质谱：425.23(MH)+。
(±)-2-氨基-3-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103001541
向2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-丙酸甲酯(0.55g，1当量)的二氯甲烷(5mL，0℃)溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)。除去冰浴，并继续搅拌2小时。浓缩该溶液，再溶于甲醇中，并通过强阳离子交换树脂柱。用甲醇冲洗后，通过用2M氨水的甲醇溶液洗脱从柱上除去产物，得到为其游离碱形式的产物(275mg，95％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.71(dd，J＝12.8，8.6，1H)，2.74-2.91(m，6H)，3.48(s，2H)，3.54(d，J＝13.4，1H)，3.62(d，J＝13.4，1H)，3.69(dd，J＝8.2，4.9，1H)，3.73(s，3H)，7.27(s，1H)。质谱：225.16(MH)+。
3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038011103001542
在0℃下，向4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(16g，80mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液中以4批加入氢化钠(4.1g，2.1当量)。向其中滴加碘甲烷(12.5mL，2.5当量)。将该反应逐渐温热至室温，并搅拌过夜。将该反应浓缩，溶于乙醚中，用盐水洗，经硫酸镁干燥，并浓缩。将产物由热的戊烷中结晶(2X)，得到5.9g(32％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.09(s，6H)，1.47(s，9H)，2.47(dd，J＝6.4，6.4，2H)，3.41(m，2H)，3.70(m，2H)。质谱：250.12(M+Na)+。
5-二甲基氨基亚甲基-3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g，22mmol)溶于二甲基甲酰胺二甲基缩醛(25mL)中，并在回流下加热2小时。然后将反应混合物通过微波于130℃加热1小时，并浓缩，得到6.43g(定量的)油状物，将其无须纯化而使用。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.07(s，6H)，1.45(s，9H)，3.06(s，6H)，3.37(m，2H)，4.57(m，2H)，7.41(bs，1H)。
7，7-二甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯
向5-二甲基氨基亚甲基-3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.35g，22mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入水合肼(1.2mL，1.1当量)。将溶液在室温下搅拌过夜，并浓缩，得到5.3g(94％)，其无须纯化而使用。质谱：252.19(MH)+.
7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
在0℃，向7，7-二甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(5.3g，21mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)。将该反应温热至室温，搅拌15分钟，并用另外的三氟乙酸(5mL)处理。1小时后，将该反应浓缩，溶于乙醇(10mL)中，冷却至0℃，用浓盐酸(3mL)处理，并浓缩。将生成的固体用乙醇研磨，并过滤，得到3.02g(64％)的其双-盐酸盐的形式。需要时通过将所述盐溶于水中，将其装填到SCX柱中，用甲醇冲洗，然后用2M氨水的甲醇溶液洗脱，可制备得到游离碱。
1H-NMR(D2O，500MHz)δ1.49(s，6H)，3.46(s，2H)，4.39(s，2H)，7.86(s，1H)。质谱：152.14(MH)+。
(±)-2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-(7，7-二甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103001561
向7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(160mg)的甲醇(3mL)溶液中加入2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-丙烯酸甲酯(331mg)。应用温和的氮气流，并将该反应搅拌过夜。第二天早晨，其体积大大减少。高真空下除去微量的溶剂，得到490mg(定量)，其无须纯化而使用。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.24(s，3H)，1.26(s，3H)，1.38(s，18H)，2.33(d，J＝11.3，1H)，2.57(d，J＝11.3，1H)，3.09(dd，J＝13.1，5.5，1H)，3.15(dd，J＝13.4，9.5，1H)，3.35(d，J＝12.8，1H)，3.57(d，J＝12.8，1H)，3.68(s，3H)，5.13(dd，J＝9.5，3.7，1H)，7.16(s，1H)。质谱：453.30(MH)+。
(±)-2-氨基-3-(7，7-二甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103001562
向2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-(7，7-二甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-丙酸甲酯(0.49g，1当量)的二氯甲烷(5mL，0℃)溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)。除去冰浴，并继续搅拌2小时。浓缩该溶液，使再溶于甲醇中，并装填于强阳离子交换树脂柱中。用甲醇冲洗后，通过用2M氨水的甲醇溶液从柱上洗脱产物，得到为其游离碱形式的产物(250mg，94％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.27(s，3H)，1.28(s，3H)，2.41(d，J＝11.3，1H)，2.50(d，J＝11.3，1H)，2.69(dd，J＝12.5，7.9，1H)，2.82(dd，J＝12.5，5.2，1H)，3.45(d，J＝12.8，1H)，3.52(d，J＝12.8，1H)，3.67(m，1H)，3.69(s，3H)，7.19(s，1H)。质谱：253.16(MH)+。
(±)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103001571
向2-氨基-3-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-丙酸甲酯(260mg，1当量)的二氯甲烷(2mL，0℃)溶液中加入羰基二咪唑(188mg，1当量)。15分钟后，一次性加入3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(295mg，1.1当量)。除去冰浴，并继续搅拌过夜。将该反应浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到118mg(21％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.60-1.80(m，4H)，2.70-3.05(m，8H)，3.45(s，2H)，3.56(d，J＝13.4，1H)，3.62(d，J＝13.4，1H)，3.75(s，3H)，4.02(d，J＝13.1，1H)，4.10(d，J＝12.5，1H)，4.24(s，2H)，4.45-4.57(m，2H)，5.79(bs，1H)，6.68(d，J＝7.94，1H)，6.90(dd，J＝7.3，7.3，1H)，7.00(d，J＝7.3，1H)，7.13(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.25(s，1H)，7.82(s，1H)。质谱：482.27(MH)+。
实施例54
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-1-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基甲基)-乙基]-酰胺
Figure C20038011103001572
向2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-丙酸甲酯(16mg，1当量)的甲醇(0.6mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(3mg，2.2当量)的水溶液(0.1mL)，并在室温下搅拌4小时。将溶液冷却至0℃，用1M硫酸氢钾水溶液(60μl，1.8当量)处理，并浓缩，得到粗品酸，将其无须纯化而直接使用。将该粗品酸溶于二甲基甲酰胺(0.3mL)中，并顺次用二氯甲烷(0.15mL)、4-哌啶基-哌啶(11mg，2当量)、二异丙基乙胺(12μL，2当量)和
Figure C20038011103001581
(19mg，1.1当量)处理。将溶液搅拌30分钟，并浓缩。将产物通过柱色谱法纯化，得到17.6mg(85％，2步)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.30-1.60(m，9H)，1.62-1.78(m，5H)，1.81(bd，J＝11.0，2H)，2.23-2.49(m，6H)，2.55-3.10(m，11H)，3.59(d，J＝7.3，2H)，4.00-4.20(m，3H)，4.23(s，2H)，4.50(m，1H)，4.63(m，1H)，5.03(m，1H)，5.71(d，J＝7.3，1H)，6.67(d，J＝7.9，1H)，6.91(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.02(dd，J＝7.9，7.3，1H)，7.14(dd，J＝7.6，7.6，1H)，7.24(s，1H)，7.39(s，1H)，10.76(bs，1H)。质谱：618.34(MH)+。
实施例55
(±)-3-(7，7-二甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
Figure C20038011103001582
向2-氨基-3-(7，7-二甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-丙酸甲酯(250mg，1当量)的四氢呋喃(4mL，0℃)溶液中加入羰基二咪唑(162mg，1当量)。5分钟后，除去冰浴，并将该反应在室温下搅拌30分钟。向其中一次性加入3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(250mg，1.1当量)，并将该反应物搅拌过夜。将该反应浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到228mg(45％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.30(s，3H)，1.31(s，3H)，1.60-1.80(m，4H)，2.43(d，J＝11.6，1H)，2.53(d，J＝11.3，1H)，2.80-2.95(m，4H)，3.51(dd，J＝20.4，13.1，2H)，3.74(s，3H)，4.00(d，J＝13.7，1H)，4.10(d，J＝12.2，1H)，4.25(dd，J＝16.2，14.4，2H)，4.86(m，2H)，6.66(d，J＝7.6，1H)，6.92(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.02(d，J＝7.3，1H)，7.14(dd，J＝7.6，7.6，1H)，7.24(s，1H)。质谱：510.27(MH)+。
实施例56
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7，7-二甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103001591
向3-(7，7-二甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(20mg，1.0当量)的甲醇(0.6mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(4mg，2.2当量)的水溶液(0.1mL)，并在室温下搅拌4小时。将溶液冷却至0℃，用1M硫酸氢钾水溶液(75μl，1.8当量)处理，并浓缩，得到粗品酸，将其无须纯化而直接使用。将该粗品酸溶于二甲基甲酰胺(0.3mL)中，并顺次用二氯甲烷(0.15mL)、4-哌啶基-哌啶(13mg，2当量)、二异丙基乙胺(14μL，2当量)和
Figure C20038011103001592
(22mg，1.1当量)处理。将溶液搅拌1.5小时并浓缩。将产物通过柱色谱法纯化，得到污染有HOBT的产物。使产物通过碱性氧化铝柱除去HOBT，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。浓缩，得到18.3mg(72％，2步)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.25-1.32(m，6H)，1.40(m，4H)，1.54(m，5H)，1.65(m，4H)，1.83(m，2H)，2.30-2.56(m，8H)，2.81(m，4H)，3.04(dt，J＝57.1，12.2，1H)，3.43-3.60(m，2H)，4.00-4.17(m，2H)，4.18-4.26(m，3H)，4.49(m，1H)，4.62(m，1H)，5.03(m，1H)，5.80(dd，J＝16.8，9.8，1H)，6.69(d，J＝7.9，1H)，6.90(dd，J＝7.3，7.3，1H)，6.99(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.13(dd，J＝7.6，7.6，1H)，7.19(s，1H)，7.66(bd，J＝12.8，1H)。质谱：646.43(MH)+。
2-苄氧基羰基氨基-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯
Figure C20038011103001601
向叔丁醇钾(1.23g，1.5当量)的二氯甲烷(70mL，-20℃)中的悬浮液中加入N-苄氧基羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(3.63g，1.5当量)的二氯甲烷(15mL)溶液。将生成的溶液搅拌5分钟，并用6-甲氧基-吡啶-3-甲醛(1.0g，7.3mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液处理。搅拌1.5小时后，使反应物温热至0℃，并搅拌1小时。将该反应物快速倒入到含乙酸乙酯和水的分液漏斗中。加入盐水以帮助分离各层。将水层用乙酸乙酯(3X)萃取，再用盐水洗，经硫酸镁干燥，并浓缩，得到2.63g(定量)，其无须纯化而使用。质谱：343.08(MH)+。
(±)-2-氨基-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103001602
将含有2-苄氧基羰基氨基-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(620mg)、披钯木炭(10％，100mg)、乙酸乙酯(10mL)和甲醇(20mL)的烧瓶中通入充足的氮气，然后通入氢气，最后连接于一个氢气囊。将该反应物搅拌过夜。将烧瓶用氮气冲洗，通过硅藻土过滤，并浓缩，得到390mg(定量)，其无须纯化而使用。质谱：211.11(MH)+。
(±)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
向2-氨基-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙酸甲酯(130mg)和二异丙基乙胺(0.3mL)的二氯甲烷(2mL，0℃)溶液中加入N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(158mg)。30分钟后，通过导管加入3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(120mg)的二氯甲烷(1mL)溶液。将该反应物温热至室温，并搅拌过夜。将该反应浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到160mg(55％)。质谱：468.19(MH)+。
实施例57
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103001611
向3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(160mg)的甲醇(6mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(29mg)的水溶液(1mL)。将该反应在室温下搅拌4小时，并冷却至0℃。将该反应用1N盐酸(0.6mL)处理，浓缩。将所得的残余物溶于二氯甲烷(5mL)中，并顺次用4-哌啶基-哌啶(75mg)、三乙胺(0.14mL)和双-2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(104mg)处理。将该反应搅拌过夜，浓缩，并通过制备性HPLC纯化，得到94mg(45％)。LC/MS：tR＝1.86分钟，604.51(MH)+。
2-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-丙烯酸甲酯
Figure C20038011103001612
向叔丁醇钾(1.23g)的二氯甲烷(70mL，-30℃)中的悬浮液中加入N-苄氧基羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(3.63g)的二氯甲烷(15mL)溶液。将生成的溶液搅拌5分钟，并用2-甲氧基-嘧啶-5-甲醛(1.0g)的二氯甲烷(15mL)溶液处理。搅拌1.5小时后，将该反应温热至0℃，并搅拌1小时。将该反应快速倒入到含乙酸乙酯和水的分液漏斗中。加入盐水，以帮助分离各层。将水层用乙酸乙酯(3X)萃取，再用盐水洗，经硫酸镁干燥，并浓缩。将粗产物由热的甲醇重结晶，得到1.4g的纯物质。质谱：344.10(MH)+。
(±)-2-氨基-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103001621
将含氨基酯(700mg)、披钯木炭(10％，100mg)和甲醇(20mL)的烧瓶中通入充足的氮气，然后通入氢气，最后连接于一个氢气囊。将该反应搅拌过夜。将烧瓶用氮气冲洗，通过硅藻土过滤，并浓缩，得到379mg(88％)，其无须纯化而使用。质谱：212.08(MH)+。
(±)-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
Figure C20038011103001622
向2-氨基-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-丙酸甲酯(125mg)和二异丙基乙胺(0.3mL)在二氯甲烷(2mL，0℃)中的溶液中加入N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(155mg)。30分钟后，通过导管加入3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(120mg)的二氯甲烷(2mL)溶液。将该反应温热至室温，并搅拌过夜。将该反应浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到99mg(36％)。质谱：469.10(MH)+。
实施例58
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103001631
向3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(99mg)的甲醇(6mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(18mg)的水溶液(1mL)。将该反应在室温下搅拌4小时，并冷却至0℃。将该反应用1N盐酸(0.4mL)处理，浓缩。将所得的残余物溶于二氯甲烷(3mL)中，并顺次用4-哌啶基-哌啶(50mg)、三乙胺(88μL)和双-2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(71mg)处理。将该反应搅拌过夜，浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到103mg(45％)。LC/MS：tR＝1.23分钟，605.54(MH)+。
2-苄氧基-5-溴-吡啶
Figure C20038011103001632
在装备有迪安-斯达克榻分水器的装置中，将2，5-二溴吡啶(2.0g，8.4mmol)、二苯并-18-冠-6(0.14g，.05当量)、苄基醇(1.1mL，1.3当量)和氢氧化钾(1.1g，2.4当量)在甲苯(30mL)中的悬浮液在回流下加热3小时。冷却该悬浮液，浓缩，然后悬浮于水中，并萃取到二氯甲烷中。将合并的有机相用水、然后用盐水洗，经硫酸镁干燥，并浓缩，得到1.9g(85％)，其无须纯化而使用。质谱：264.25(MH)+。
6-苄氧基-吡啶-3-甲醛
Figure C20038011103001633
向2-苄氧基-5-溴-吡啶(1.64g，6.2mmol)的四氢呋喃(25mL，-78℃)溶液中加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，2.61mL，1.05当量)。在-78℃下1小时后，加入二甲基甲酰胺(0.97mL，2当量)，并将混合物搅拌30分钟。将该反应物快速倒入到5％碳酸氢钠水溶液(50mL)的搅拌溶液中，并用乙醚(3x)萃取。将该含醚(ethereal)溶液用盐水洗，经硫酸镁干燥，并浓缩，得到1.16g(定量)，其无须纯化而使用。质谱：186.34(MH)+。
2-苄氧基羰基氨基-3-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯
在-20℃下，向叔丁醇钾(0.440g，1.7当量)在二氯甲烷(25mL)中的搅拌悬浮液中加入N-苄氧基羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(1.3g，1.7当量)的二氯甲烷(5mL)溶液。将生成的溶液搅拌5分钟，并用6-苄氧基-吡啶-3-甲醛(0.49g，2.28mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液处理。将该反应物在-20℃下搅拌1小时，逐渐温热至0℃，并倒入到含水和乙醚的分液漏斗中。将该反应物用乙醚(2x)萃取，用盐水洗，经硫酸镁干燥，并浓缩，得到0.98g(定量)油状物，其无须纯化而使用。质谱：419.32(MH)+。
(±)-2-苄氧基羰基氨基-3-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103001642
向烧瓶中装入2-苄氧基羰基氨基-3-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(0.50g，1.2mmol)、Wilkinson’s催化剂(200mg，0.2当量)、甲醇(5mL)和甲苯(3mL)。向该烧瓶中通入充足的氮气，然后通入氢气，加热至35℃，并在氢气氛下搅拌4天。将该反应用氮气冲洗，用甲醇稀释，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，得到145mg(29％)。
(±)-2-氨基-3-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103001651
向2-苄氧基羰基氨基-3-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-丙酸甲酯(130mg，0.31mmol)在二氯甲烷(5mL，0℃)中的搅拌溶液中加入三甲基硅烷基碘(44μL，1.0当量)。除去冰浴，并继续搅拌1小时。将该反应物倒入到饱和的碳酸氢钠中，用乙酸乙酯(3x)萃取，用盐水洗，经硫酸镁干燥，并浓缩，得到81mg(91％)，其无须纯化而使用。质谱：287.37(MH)+。
(±)-3-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
Figure C20038011103001652
向2-氨基-3-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-丙酸甲酯(60mg，0.21mmol)在二氯甲烷(1mL，0℃)中的搅拌溶液中加入羰基二咪唑(34mg，1.0当量)。15分钟后，通过导管加入3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(58mg，1.2当量)的二氯甲烷(0.5mL)溶液。除去冰浴，并继续搅拌过夜。将该反应物浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到59mg(52％)。质谱：544.49(MH)+。
实施例59
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(6-苄氧基-吡啶-3-基甲基)-2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-乙基]-酰胺
向3-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(59mg，0.11mmol)在甲醇(3mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂一水合物(9.1mg，2当量)的水溶液(0.5mL)。将该反应在室温下搅拌2小时，冷却至0℃，通过加入1N盐酸(0.15mL)来猝灭，并浓缩。无须纯化而使用该粗产物。将该粗品酸溶于二氯甲烷(2mL，0℃)中，并顺次用4-哌啶子基-哌啶(34mg，1.8当量)、三乙胺(35μL，2.3当量)和双-2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(34mg，1.2当量)处理。除去冰浴，并将该反应物搅拌过夜。将该反应浓缩，并通过制备型TLC纯化，得到30.3mg(41％)。LC/MS：tR＝1.49分钟，680.29(MH)+。
实施例60
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-1-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-乙基]-酰胺
Figure C20038011103001662
向烧瓶中装入4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(6-苄氧基-吡啶-3-基甲基)-2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-乙基]-酰胺(27mg，0.04mmol)、披钯木炭(10％，4mg)和甲醇(1mL)。向该烧瓶中通入充足的氮气，然后通入氢气，并在氢气氛下搅拌过夜。将烧瓶用氮气冲洗，并将该反应通过硅藻土过滤，得到22.1mg(94％)。LC/MS：tR＝0.93分钟，590.32(MH)+。
哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯
Figure C20038011103001671
在0℃下，向4-哌啶甲酸乙酯(ethyl isonipecotate)(5.00g，0.032mol)和三乙胺(4.9mL，0.035mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中慢慢加入二碳酸二-叔丁酯(7.2g，0.033mol)的二氯甲烷(25mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用硫酸氢钾洗三次，并用盐水洗一次。将有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到无色油状物的所需产物(8.23g，100％)。
1H NMR(C6D6，500MHz)
Figure C20038011103001672
3.88(q，J＝7.5Hz，2H)，2.52(m，1H)，1.60-1.48(m，8H)，1.42(s，9H)，0.92(t，3H)。质谱：280.44(M+Na)+。
4-(2-硝基-苄基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯
向哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(8.23g，0.032mol)的四氢呋喃(85mL)溶液中慢慢加入双(三甲基硅烷基)氨基化钠(44mL，0.044mol)的溶液。将生成的混合物在-78℃下搅拌1小时后，加入2-硝基苄基溴(8.21g，0.038mol)溶液。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。然后将其浓缩，并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机萃取物用盐水洗，经无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将最终产物通过硅胶柱色谱法(洗脱液-己烷-乙酸乙酯4∶1)，由混合的(complex)反应混合物中纯化，得到褐色油状物的所需产物(1.61g，13％)。质谱：415.38(M+Na)+。
4-(2-氨基-苄基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯
Figure C20038011103001681
将4-(2-硝基-苄基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(1.61g，4.102mmol)和10％披钯木炭(0.10g)在乙醇(190mL)中的混合物在50psi氢气下氢化过夜。将生成的混合物通过硅藻土柱(plug)过滤，并真空浓缩滤液，得到无色油状物的所需产物(1.29g，99％)。质谱：363.45(MH)+。
4-(2-氨基-苄基)-哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐
向4-(2-氨基-苄基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(1.29g，4.102mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入4.0M氯化氢的二噁烷(5mL)溶液。将生成的溶液在室温下搅拌过夜。真空浓缩该溶液，得到白色固体的标题化合物(1.23g，100％)，将其无须纯化而在下一步骤中使用。质谱：263.40(MH)+。
3，4-苯并-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮
Figure C20038011103001683
将4-(2-氨基-苄基)-哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐(1.23g，4.102mmol)溶液溶于甲醇中，并将生成的溶液在室温下搅拌过夜。将该溶液用水稀释一倍，并通过
Figure C20038011103001684
1-X2离子交换树脂(100-200筛目)的氢氧化物形式的短柱(shortplug)，用50％的甲醇水溶液洗脱。蒸发收集的级分(fractions)，得到白色固体的所需产物(0.89g，100％)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)
Figure C20038011103001685
7.23(m，2H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，3.46-3.41(m，2H)，3.34-3.30(m，2H)，2.14-2.09(m，2H)，1.73-1.67(m，4H)。质谱：217.46(MH)+。
(R)-2-氨基-3-苯并[b]噻吩-3-基-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-丙-1-酮，二盐酸盐
Figure C20038011103001691
在室温下，向充分搅拌的3-苯并[b]噻吩-3-基-(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(1.0g，3.1mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入4-哌啶子基哌啶(573mg，3.4mmol)、三乙胺(1.3mL，9.3mmol)，随后加入3-(二乙氧基磷酰氧基(phosphoryloxy))-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(1.02g，3.4mmol)。3小时后，将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(15mL)、盐水(20mL)处理，并干燥(硫酸钠)。将该粗的混合物通过使用5％甲醇的二氯甲烷溶液的快速色谱法纯化，得到82％产率的(1R)-1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯。将(1R)-1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.2g，2.54mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入到饱和氯化氢的二噁烷溶液(20mL)中，并搅拌2小时。除去溶剂，得到98％产率的(2R)-2-氨基-3-苯并[b]噻吩-3-基-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-丙-1-酮，二盐酸盐。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.98-7.88(m，2H)，7.55-7.40(m，3H)，4.85-4.83(m，1H)，3.66-2.68(m，9H)，1.92-1.44(m，12H)。质谱：372(MH)+。
实施例61
(R)-1-氧代-3，4-苯并-2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-烯-9-羧酸(1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-乙基)-酰胺
Figure C20038011103001692
向2-氨基-3-苯并[b]噻吩-3-基-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-丙-1-酮(50.0mg，0.135mmol)的1，2-二氯乙烷(1.5mL)溶液中加入N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(34.6mg，0.135mmol)和二异丙基乙基胺(0.09mL，0.500mmol)。将生成的溶液搅拌1小时，在此时加入3，4-苯并-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(30.4mg，0.140mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并浓缩。通过反相制备型HPLC实现纯化，得到褐色油状物的所需产物(75.5mg，77％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)7.92-7.85(m，2H)，7.44-7.34(m，3H)，7.21-7.16(m，2H)，7.00(t，J＝7.0Hz，1H)，6.86(t，J＝8.5Hz，1H)，5.15-5.02(m，1H)，4.72-4.45(m，1H)，3.95-3.20(m，8H)，3.18-2.92(m，4H)，2.92-2.75(m，2H)，2.75-2.63(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.08-1.64(m，8H)，1.58-1.20(m，6H)。质谱：614.37(MH)+。
实施例62
N-[(1R)-1-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]-3′，4′-二氢-2-氧代螺-[哌啶-4，4′(1H)-喹啉]-1-甲酰胺
Figure C20038011103001702
按照所述制备(R)-1-氧代-3，4-苯并-2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-烯-9-羧酸(1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-乙基)-酰胺的方法，由3′，4′-二氢-2-氧代螺-[哌啶-4，4′(1H)-喹啉]制备得到(M.S.Chambers，等，J.Med.Chem.，1992，35，2033-2039；WO-94/13696)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ-0.35(1H，m)，0.79(1H，m)，1.2-2.1(12H，m)，2.22(5H，m)，2.38(2H，m)，2.74(2H，ABq)，3.19(3H，m)，3.33(2H，m)，3.65(1H，d)，3.80(1H，m)，3.93(1H，t)，4.49(1H，d)，5.31(1H，t)，5.96(1H，t)，6.89(1H，d)，7.05(1H，t)，7.18(1H，d)，7.26(1H，m)，7.33(1H，m)，7.40(1H，m)，7.78(1H，m)，7.96(1H，Abq)，9.01(1H，brs)，9.17(1H，brs)。质谱：614.36(MH)+。
实施例63
N-[(1R)-1-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]-2′，3′-二氢-1-氧代螺-[哌啶-4，4′(1H)-异喹啉]-1-甲酰胺
Figure C20038011103001711
按照所述制备(R)-1-氧代-3，4-苯并-2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-烯-9-羧酸(1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-乙基)-酰胺的方法，由2′，3′-二氢-1-氧代螺-[哌啶-4，4′(1H)-异喹啉]制备得到(M.S.Chambers，等，J.Med.Chem.，1992，35，2033-2039；WO-94/13696)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ0.01(1H，m)，0.78(1H，m)，1.1-2.0(12H，m)，2.15-2.30(5H，m)，2.74(1H，t)，3.0-3.6(9H)，3.89(2H，m)，4.46(1H，d)，5.29(1H，m)，5.62(1H，d)，6.47(1H，brs)，7.38(5H，m)，7.51(1H，m)，7.77(1H，m)，7.85(1H，m)，8.11(1H，d)。质谱：614.42(MH)+。
实施例64
N-[(1R)-1-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-2-[1，4′-联哌啶]-1′-基-2-氧代乙基]-1，2-二氢-2-氧代螺-[4H-3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-甲酰胺
Figure C20038011103001712
按照制备(R)-1-氧代-3，4-苯并-2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-烯-9-羧酸(1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-氧代-乙基)-酰胺的方法，由1，2-二氢-2-氧代螺-[4H-3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]制备得到(按照Takai，等；Chem.Pharm.Bull.1985，33，1129-1139中所述的制备)，得到标题化合物(76％)。质谱：616(MH)+.Rf＝1.42。
琥珀酸酯中间体和实施例
3-苯并[b]噻吩-3-基-丙烯酸
Figure C20038011103001721
将1-苯并噻吩-3-甲醛(4.9g，0.03mol)、丙二酸(6.6g，0.06mol)和哌啶(1mL)在100mL无水吡啶中的悬浮液在110℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并真空除去溶剂。将残余物溶于100mL的水中，并加入1N盐酸将该溶液调节至pH约为3。过滤该悬浮液，收集黄色的固体，用水(3×50mL)洗，并真空浓缩，得到具有95％纯度的所示产物(5.65g，91％)。
3-苯并[b]噻吩-3-基-丙酸
Figure C20038011103001722
将3-苯并[b]噻吩-3-基-丙烯酸：(5.6g，0.027mol)和10％Pd/C(600mg)在1∶1甲醇/乙酸乙酯(50mL)中的悬浮液在50psi氢气下在Parr装置中氢化过夜。过滤混合物并浓缩，得到粗产物，无须进一步纯化(约100％的转化率)。质谱：205(MH)-。
3-(3-苯并[b]噻吩-3-基-丙酰基)-4(R)-苄基-噁唑烷-2-酮
Figure C20038011103001723
在0℃下，向3-苯并[b]噻吩-3-基-丙酸(2.1g，0.010mol)、三乙胺(4.12g，0.040mol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中加入新戊酰氯(1.38mL，0.011mol)。在0℃下搅拌1.5小时后，加入氯化锂(0.475g，0.011mol)和(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮(oxazolidinoe)(1.988g，0.011mol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。然后将混合物用水(3×150mL)洗。分离有机层，干燥，并蒸发，得到粗产物。在硅胶上通过用100％二氯甲烷洗脱的快速色谱法，得到褐色油状物的标题产物(90％)。将此化合物直接用于下面的步骤。
3(S)-苯并[b]噻吩-3-基甲基-4-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4-氧代丁酸叔丁酯
Figure C20038011103001731
在-78℃下，向3-(3-苯并[b]噻吩-3-基-丙酰基)-4-苄基-噁唑烷-2-酮(3.35g，9.18mmol)的100mL无水四氢呋喃溶液中加入二异丙基氨基化锂的四氢呋喃(6.1mL，11.01mmol)溶液，并将反应混合物搅拌30min。在-78℃下，在加入溴代乙酸叔丁酯(1.62mL，11.01mmol)后，将混合物搅拌过夜，同时将其温热至室温。蒸发溶剂，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将有机层用水(3×100mL)洗，干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物。通过硅胶垫(pad of silica)过滤，用二氯甲烷洗脱得到标题产物(49％)。
2(S)-苯并[b]噻吩-3-基甲基-琥珀酸，4-叔丁酯
在0℃下，向3-苯并[b]噻吩-3-基甲基-4-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4-氧代丁酸叔丁酯(2.15g，4.49mmol)在四氢呋喃(50mL)和水(30mL)中的搅拌溶液中加入30％过氧化氢水溶液(1mL)，随后加入氢氧化锂(0.2155g，8.98mmol)。将反应混合物搅拌过夜。真空除去四氢呋喃，并将生成的溶液用10％柠檬酸酸化，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用亚硫酸氢钠溶液洗涤该有机层，干燥并浓缩，得到标题产物。
3(S)-苯并[b]噻吩-3-基甲基-4-[1，4′]联哌啶-1′-基-4-氧代-丁酸叔丁酯
Figure C20038011103001741
将2-苯并[b]噻吩-3-基甲基-琥珀酸4-叔丁酯(1.8420g，5.76mmol)、哌啶基哌啶(1.2240g，7.28mmol)和三乙胺(0.7353g，7.28mmol)的100mL二氯甲烷溶液用3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT，1.8953g，6.34mmol)处理。将混合物搅拌过夜，并然后用水洗(3×40mL)。干燥有机层，过滤，并真空浓缩，得到粗产物。将其经硅胶快速色谱法进一步纯化，用0-10％的2M氨水的甲醇溶液/二氯甲烷洗脱，得到所需产物。无须进一步纯化而使用该产物。
3(S)-苯并[b]噻吩-3-基甲基-4-[1，4′]联哌啶-1′-基-4-氧代-丁酸
Figure C20038011103001742
将3-苯并[b]噻吩-3-基甲基-4-[1，4′]联哌啶-1′-基-4-氧代-丁酸叔丁酯的15mL二氯甲烷溶液用三氟乙酸(3mL)处理，并在室温下将反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，得到标题产物的相应三氟乙酸盐(99％)。
实施例65
1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(3(S)-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001751
在室温下，将3-苯并[b]噻吩-3-基甲基-4-[1，4′]联哌啶-1′-基-4-氧代-丁酸(25.0mg，0.060mmol)、1，2-二氢-2-氧代螺-4H-3，1-二氢-苯并噁嗪-4′4-哌啶(15.7mg，0.072mmol)和三乙胺(7.3mg，0.072mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液用3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT，21.5mg，0.072mmol)处理。将溶液搅拌过夜，并然后用水(3×5mL)洗。干燥有机层，浓缩，并将粗产物经硅胶快速色谱法纯化，用0-10％的2M氨水的甲醇溶液/二氯甲烷洗脱，得到60％产率的所需产物。LC/MS：tR＝1.34分钟，615.45(MH)+。
2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基亚甲基)-琥珀酸1-甲酯
Figure C20038011103001752
向7-甲基吲唑醛(0.2619g，1.64mmol)和DBE-4二价酸酯(丁二酸二甲酯)(0.32mL，2.45mmol)在叔丁醇(20mL)中的混合物中加入叔丁醇钾(0.4036g，3.60mmol)。在氮气下，将反应混合物在50℃下加热2小时。在室温下再16小时后，真空除去溶剂，并将残余物溶于水(100mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将水层用1N盐酸酸化至pH为3～4，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。干燥合并的乙酸乙酯溶液，并真空浓缩，得到黄色固体的粗产物(99％，约40∶60的顺/反异构体)。将该粗的混合物无须进一步纯化而用于下一步骤。质谱：275(MH)+。
(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸1-甲酯
Figure C20038011103001753
将2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基亚甲基)-琥珀酸1-甲酯(0.4440g，1.62mmol)和10％Pd/C(0.04g)在乙酸乙酯(15mL)和甲醇(5mL)中的悬浮液在Parr装置中在50psi氢气下氢化过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并蒸发滤液，得到黄色固体的所需产物(100％)。质谱：277(MH)+。
实施例66
(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁酸甲酯
Figure C20038011103001761
将2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸1-甲酯(0.2253g，0.82mmol)、1，2-二氢-2-氧代螺-4H-3，1-二氢-苯并噁嗪-4′4-哌啶(0.1938g，0.89mmol)和三乙胺(0.099g，0.98mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液用3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT，0.2685g，0.90mmol)处理。将混合物搅拌过夜，并然后用水(3×5mL)洗。干燥有机层，并真空浓缩。将残余物经硅胶快速色谱法纯化，用0-10％的2M氨水的甲醇溶液/二氯甲烷洗脱，得到所需产物(53％)。LC/MS：tR＝1.40分钟，477.28(MH)+。
类似地制备：
实施例67
(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯
Figure C20038011103001762
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(1H，s)，7.98(1H，m)，7，90(1H，m)，7.35-6.89(4H，m)，6.72(1H，m)，4.71(1H，m)，4.57(1H，m)，4.27(1H，s)，4.22(1H，m)，3.85(1H，m)，3.65(3H，m)，3.30(1H，m)，3.11(2H，m)，2.83(2H，m)，2.81-2.54(4H，m)，2.35(1H，m)，1.73-1.67(4H，m)。质谱：490.32(MH)+。
(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁酸
Figure C20038011103001771
将2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁酸甲酯(0.1911g，0.40mmol)和氢氧化锂(19.3mg，0.80mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(8mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1N盐酸酸化至约pH为1，并真空浓缩除去四氢呋喃，得到白色固体沉淀物，将其过滤收集。将该固体用少量的水洗两次，并真空干燥过夜(100％)。质谱：477(MH)+。
实施例68
(±)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001772
在室温下，将2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁酸(0.020g，0.04mmol)、哌啶基哌啶(0.0087g，0.05mmol)和三乙胺(0.09g，0.08mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT，0.0155g，0.05mmol)处理。将混合物搅拌过夜，并然后用水(3×5mL)洗。干燥有机层，并真空除去溶剂。将粗产物经硅胶制备型TLC(10％的2M氢氧化铵/甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到所需产物(36％)。LC/MS：tR＝1.18分钟，613.47(MH)+。
类似地制备：
实施例69
(±)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001781
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(1H，m)，7.62(1H，m)，7.38(1H，m)，7.14(1H，m)，7.04-6.90(3H，m)，6.70(2H，d，J＝8.0Hz)，4.70-4.58(3H，m)，4.24(2H，m)，4.00(2H，m)，3.70(1H，m)，3.18-2.72(5H，m)，2.64-2.22(8H，m)，2.18-0.82(17H，m)。质谱：626.34(MH)+。
实施例70
(±)-1-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(1H，s)，7.75(1H，m)，7.36(1H，m)，7.14(1H，m)，7.01-6.79(3H，m)，6.70(1H，m)，4.70-4.49(2H，m)，4.23(2H，m)，3.98(1H，m)，3.87(3H，m)，3.65-3.44(4H，m)，3.26(1H，m)，3.10-2.88(3H，m)，2.75(1H，m)，2.51(3H，s)，2.35(1H，m)，2.00(1H，m)，1.70-1.00(9H，m)。质谱：601.38(MH)+。
实施例71
(±)-1-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001792
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(1H，m)，8.00(1H，s)，7.37(1H，m)，7.23(1H，m)，7.10-6.99(3H，m)，6.87(1H，m)，4.54(1H，m)，3.97-3.50(10H，m)，3.30(1H，m)，3.16-2.76(4H，m)，2.53(3H，s)，2.35(1H，m)，2.20-1.00(9H，m)。质谱：588.36(MH)+。
实施例72
(±)-N，N-二甲基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺
Figure C20038011103001801
LC/MS：tR＝1.36分钟，525.35(M+Na)+。
实施例73
(±)-1-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001802
LC/MS：tR＝1.41分钟，573.39(MH)+。
实施例74
(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-1-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001803
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(1H，b)，7.60-6.73(7H，m)，4.71(1H，m)，4.54(2H，m)，4.26(2H，m)，4.05-3.89(2H，m)，3.65(1H，m)，3.09-2.81(4H，m)，2.61(3H，s)，2.41(2H，m)，1.76-0.51(15H，m)。质谱：557.38(MH)+。
实施例75
(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-1-吗啉-4-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001811
LC/MS：tR＝1.32分钟，545.42(MH)+。
实施例76
(±)-N，N-二甲基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁酰胺
Figure C20038011103001812
LC/MS：tR＝1.27分钟，512.30(M+Na)+。
实施例77
(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-1-(哌啶-1-基)-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26-9.01(1H，m)，8.09(1H，s)，7.42-6.89(7H，m)，4.56(1H，m)，3.84(1H，m)，3.65(3H，m)，3.30(2H，m)，3.05(3H，m)，2.81(1H，m)，2.60(3H，s)，2.39(1H，m)，2.09(2H，m)，1.85(1H，m)，1.43-0.79(9H，m)。质谱：530.34(MH)+。
实施例78
(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-1-哌啶-1-基-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001822
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(1H，s)，7.82(1H，m)，7.37(1H，m)，7.14(1H，m)，7.04-6.90(3H，m)，6.73(1H，d，J＝8.0Hz)，4.69(1H，m)，4.56(1H，m)，4.24(2H，d，J＝7.2Hz)，4.02(1H，m)，3.65(2H，m)，3.33(3H，m)，3.07(3H，m)，2.78(1H，m)，2.55(3H，s)，2.36(1H，m)，1.80-1.50(4H，m)，1.43(4H，b)，1.26(2H，b)，0.81(2H，b)。质谱：543.40(MH)+。
实施例79
(±)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(1H-吲唑-5-基甲基)-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001831
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.86(1H，m)，7.98(1H，s)，7.54-6.85(7H，m)，4.73-4.48(3H，m)，3.96-.80(3H，m)，3.73-3.58(3H，m)，3.17-2.78(5H，m)，2.55-2.24(5H，m)，2.02-1.79(6H，m)，1.70-0.79(7H，m)。质谱：599.3 1(M+Na)+。
实施例80
(±)-1-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-(1H-吲唑-5-基甲基)-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001832
LC/MS：tR＝1.25分钟，574.25(MH)+。
实施例81
(±)-1-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-(1H-吲唑-5-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001841
LC/MS：tR＝1.34分钟，587.38(MH)+。
实施例82
(±)-2-(1H-吲唑-5-基甲基)-N，N-二甲基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺
Figure C20038011103001842
LC/MS：tR＝1.28分钟，489.33(MH)+。
实施例83
(±)-5-{2-([1，4′]联哌啶-1′-羰基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁基}-吲唑-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038011103001843
LC/MS：tR＝1.47分钟，742.55(M+Na)+。
实施例84
(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-N-丙-2-炔基-丁酰胺
Figure C20038011103001851
LC/MS：tR＝1.33分钟，535.32(M+Na)+。
天冬氨酸酯中间体和实施例
(L)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸苄基酯
Figure C20038011103001852
向N-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸-α-苄基酯(1.4g，4.33mmol)和3，4-二氢-3-(4-哌啶基-2(1H)-喹唑啉酮(1.26g，4.33mmol)在二氯甲烷(12mL)中的搅拌溶液中一次性加入3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT，1.425g，4.76mmol)，随后滴加三乙胺(0.724mL，5.20mmol)。生成的悬浮液在搅拌下逐渐变为均相，并在室温下搅拌过夜(15小时)。将混合物用二氯甲烷稀释，并用氢氧化钠(0.5N)和水洗。分离各层，并将有机层用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到淡黄色泡沫。将该粗产物通过快速柱色谱法(10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到无色油状物。质谱：559(M+Na)+。
(L)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
在Parr瓶中向2-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸苄基酯(1.48g，2.76mmol)的乙酸乙酯/甲醇(16mL，1∶1)溶液中一次性加入10％披钯木炭(150mg)。使用Parr装置在52psi氢气下氢化1小时。TLC(10％甲醇的二氯甲烷溶液)显示定量转化。过滤混合物，并真空浓缩，得到玻璃状的无色固体(1.14g，93％)。
实施例85
(L)-{1-([1，4′]联哌啶-1′-羰基)-3-氧代-3-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure C20038011103001862
向搅拌的2-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸(1.14g，2.55mmol)和4-哌啶基-哌啶(525mg，2.81mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中一次性加入3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT，840mg，2.81mmol)，随后滴加三乙胺(0.427mL，3.06mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌过夜(15小时)。将混合物用二氯甲烷稀释，并用氢氧化钠溶液(0.5N)和水洗。分离各层，并将有机层用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到淡黄色的泡沫物。将该粗产物通过快速柱色谱法(10％(1M氨水的甲醇溶液(ammonia in methanol)在二氯甲烷中)纯化，得到无色泡沫物(1.08g，71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86-8.55(1H，br)，7.05(1H，br)，6.93(1H，br)，6.82(1H，br)，6.72(1H，d，J＝7.6Hz)，6.10-5.68(1H，br)，5.20(1H，m)，54.70-4.40(2H，br)，4.20(2H，br)，4.01-3.82(2H，br.)，3.10-2.88(3H，br)，2.99(3H，br)，2.53(6H，br)，1.90-1.10(23H，m)。质谱：597(MH)+。
(L)-2-氨基-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001871
向搅拌的{1-([1，4′]联哌啶-1′-羰基)-3-氧代-3-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(1.05g，1.76mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将混合物在室温下搅拌直至完全转化(通过LCMS监测，约15小时)。然后将混合物用水稀释，并在搅拌下慢慢加入氢氧化钠(1.5G)。分离各层，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到淡黄色泡沫物(860mg，98％)。质谱：497(MH)+。
实施例86
(L)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(1H-吲哚-5-基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001881
在氮气下，在5mL转鼓式管形瓶(drum vial)中，向2-氨基-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮(52mg，0.105mmol)和N-叔-BOC-5-溴-吲哚(按照Tetrahedron 2000，pp 8473-8482中所述的制备)(31mg，0.105mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)-联苯(4.1mg，0.0105mmol)、Pd2(dba)3(4.8mg，0.005mmol)和碳酸铯(54.6mg，0.168mmol)。将管形瓶用
Figure C20038011103001882
-衬里的管帽密封。在搅拌下，将该深橙色的反应混合物在80℃下加热。将该反应在80℃下继续反应过夜。17小时后，转化达到大约50％。真空除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷中，并过滤。将所需产物通过制备型arative TLC进行纯化(10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到叔丁氧基羰基-保护的产物(11mg，15％)。质谱：712(MH)+。将此中间体(11mg)溶于3mL二氯甲烷中，并用三氟乙酸(1.5mL)处理。该无色溶液变成褐色，在室温下搅拌1.5小时。真空浓缩混合物，并在高真空下干燥，得到褐色粉末(15mg，100％)。质谱：612(MH)+。
实施例87
(L)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(5-氯-2-硝基-苯基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001883
向搅拌的2-氨基-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮(33.7mg，0.068mmol)和4-氯-1，2-二硝基苯(16.8mg，0.075mmol)的乙醇(0.5mL)溶液中加入饱和的碳酸氢钠溶液(4滴)。将混合物在室温下搅拌70小时使得大约60％转化。将产物通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体(17.7mg，40％)。质谱：652(MH)+。
实施例88
(L)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(6-氯-嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001891
在微波辐射下，在微波管形瓶中，将2-氨基-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮(22.3mg，0.045mmol)和4，6-二氯嘧啶(16mg，0.095mmol)在2-丙醇(0.5mL)中的混合物于130℃加热40分钟。LC/MS表明90％转化。真空除去溶剂，并将残余物在二氯甲烷和1N氢氧化钠溶液之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(10％(1N氨水的甲醇溶液)在二氯甲烷中)纯化，得到白色固体(23mg，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(1H，d，J＝12.8Hz)，8.04-7.81(1H，2s)，7.14(1H，t，J＝7.6Hz)，7.10-6.80(2H，m)，6.74(1H，t，J＝8.2Hz)，6.52-6.42(1H，m)，5.90-5.50(1H，br)，4.85-4.40(3H，m)，4.40-4.05(3H，m)，4.05-3.82(1H，m)，3.20-3.00(2H，m)，3.00-2.68(2H，m)，2.68-2.30(8H，m)，2.05-1.90(2H，m)，1.90-0.70(12H，m)。质谱：609(MH)+。
类似地制备：
实施例89
(L)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(2-氯-9H-嘌呤-6-基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001901
LC/MS：tR＝1.10分钟，649(MH)+。
实施例90
(L)-2-(4-氨基-6-甲基-5-硝基-嘧啶-2-基氨基)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001902
LC/MS：tR＝1.12分钟，649(MH)+。
实施例91
(L)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(4，5-二氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001911
在Parr瓶中，向2-(4-氨基-6-甲基-5-硝基-嘧啶-2-基氨基)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮的2∶1甲醇/乙酸乙酯(6mL)溶液中加入10％披钯木炭(60mg)。将混合物在55psi氢气氛下振荡20小时。将混合物通过硅藻土过滤，并真空浓缩滤液，得到无色固体(41.2mg，49.2％，两步)。LC/MS：tR＝0.86分钟，619(MH)+。
实施例92
(L)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(7-甲基-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001912
向搅拌的1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(4，5-二氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮(10.6mg，0.0125mmol)的乙酸(1.5mL)溶液中加入亚硝酸钠(24mg)，随后加入几滴水。将生成的淡黄色溶液在室温下搅拌6小时。将反应混合物用水和甲醇稀释，并通过制备型HPLC纯化，得到无色油状物/固体(3.0mg，28％)。LC/MS：tR＝1.07分钟，630(MH)+。
实施例93-95的合成通法：
将2-氨基-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮(0.014mmol)、一系列醛之一(0.07mmol，5当量)和固体无水硫酸镁(0.031mmol，2.2当量)在1，2-二氯乙烷(3.0mL)中的混合物用催化量的乙酸处理，并振荡过夜。然后一次性加入氰基硼氢化钠(0.07mmol，5当量)，并将悬浮液再次振荡过夜。通过SCX柱过滤或通过制备型HPLC纯化。
实施例93
(L)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-((2′-吡啶基)-甲基-氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001921
LC/MS：tR＝0.87分钟，588(MH)+。
实施例94
(L)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-((5′-吲唑基)-甲基-氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001931
LC/MS：tR＝0.92分钟，626(MH)+。
实施例95
(L)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-((3′-甲基-苯基)-甲基-氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001932
LC/MS：tR＝1.08分钟，600(MH)+。
实施例96
(L)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(嘧啶-4-基氨基)-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001941
在Parr瓶中，将1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(6-氯-嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮(21mg)溶液溶于4mL乙酸乙酯/甲醇(1∶1)中，加入10％披钯木炭(10mg)。在Parr装置中，在55psi氢气下氢化过夜。然后将脱气的混合物过滤，并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体(12.4mg，45％)。质谱：575(MH)+。
实施例97
(L)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(4-羟基-环己基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103001942
向2-氨基-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮(47.9mg，0.096mmol)和4-羟基-环己酮(按Can.J.Chem.1994，72，1699-1704中报道合成)(11mg，0.096mmol)在甲醇(1.0mL)中的搅拌混合物中加入过量的氯化锌，随后加入氰基硼氢化钠(5当量)。将悬浮液在室温下搅拌6天。真空除去甲醇，并将残余物在二氯甲烷和1N氢氧化钠之间分配。将水层用二氯甲烷(3x)萃取。将合并的二氯甲烷溶液通过硅藻土柱，并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(10％(1N氨水的甲醇溶液)在二氯甲烷中)纯化，得到白色固体的所需产物(15.3mg，27％)。质谱：595(MH)+。
实施例98
(L)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-[(1H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
向搅拌的2-氨基-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮(20.6mg，0.0415mmol)和4-咪唑甲醛(carboxylaldehyde)(4mg，0.0415mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中一次性加入氰基硼氢化钠(8.8mg，0.0415mmol)。将悬浮液在室温下搅拌2天，并然后在二氯甲烷和1N氢氧化钠之间分配。分离各层，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(10％(1N氨水的甲醇溶液)在二氯甲烷中)纯化，得到无色油状的所需产物，其静置后固化(6.1mg，26％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(1H，d，J＝4.8Hz)，7.16(1H，t，J＝7.6Hz)，7.10-6.85(3H，m)，6.67(1H，d，J＝8.0Hz)，4.85-4.63(2H，m)，4.63-4.40(1H，m)，4.40-3.65(7H，m)，3.25-2.40(10H，m)，2.15-0.70(18H，m)。质谱：577(MH)+。
实施例99
(L)-N-{1-([1，4′]联哌啶-1′-羰基)-3-氧代-3-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-4-甲氧基-苯甲酰胺
Figure C20038011103001961
向2-氨基-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮(91.5mg，0.184mmol)和对甲氧苯甲酰氯(34.6mg，0.203mmol)在二氯甲烷中的搅拌混合物中加入两滴三乙胺(35μL)。将淡黄色溶液在室温下搅拌2.5小时以达到完全的转化。将反应混合物用氢氧化钠(1N)洗，并然后将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层通过硅藻土柱，并真空浓缩，得到玻璃状固体。将粗产物通过快速柱色谱法(10％(1N氨水的甲醇溶液)在二氯甲烷中)纯化，得到玻璃状固体(92.8mg，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55-8.47(1H，d)，8.10-7.78(3H，m)，7.09(1H，t，J＝7.4Hz)，6.96-6.74(4H，m)，5.62-5.44(1H，br)，4.75-4.40(3H，m)，4.40-4.05(3H，m)，4.05-3.82(1H，br)，3.76(3H，s)，3.18-2.88(3H，m)，2.88-2.70(1H，m)，2.70-2.30(8H，m)，2.05-1.19(14H，m)。质谱：631(MH)+。
实施例100
(L)-N-{1-([1，4′]联哌啶-1′-羰基)-3-氧代-3-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-4-羟基-苯甲酰胺
Figure C20038011103001971
在室温下，通过滴加三溴化硼(1M在二氯甲烷中，0.6mL)处理搅拌的N-{1-([1，4′]联哌啶-1′-羰基)-3-氧代-3-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3基)-哌啶-1-基]-丙基}-4-甲氧基-苯甲酰胺的二氯甲烷(69mg)溶液。将生成的悬浮液在室温下搅拌7小时，并然后将该反应用过量的三乙胺，随后用甲醇来猝灭。真空除去溶剂，并将残余物溶于甲醇中，并通过制备型HPLC纯化。LC/MS：tR＝1.03分钟，617(MH)+。
实施例101
(L)-1H-吡唑-3-羧酸{1-([1，4′]联哌啶-1′-羰基)-3-氧代-3-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-酰胺
Figure C20038011103001972
向搅拌的吡唑-3-羧酸(4mg，0.036mmol)和2-氨基-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮(13mg，0.026mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中一次性加入3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT，8.6mg，0.036mmol)，随后加入一滴三乙胺。将生成的混合物在室温下搅拌过夜(15小时)。然后将混合物在氢氧化钠(0.5N)和二氯甲烷之间分配。分离各层，并将水层用二氯甲烷(3x)萃取。LCMS表明产物保留在水层中。将产物通过制备型HPLC纯化，得到黄色油状物(17.2mg，94％)。质谱：591(MH)+。
合成实施例102-134的通用方法：
将原料胺，2-氨基-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮，分布于一个96-孔微量-反应板(mini-reactor)(每孔约10mg)的1mL二氯乙烷中。分别加入不同的酰氯(约2当量)，随后加入树脂-结合的(resin-bound)固相哌啶碱(4当量)。将分区反应板(block)振荡过夜。将大约4当量的三-胺树脂加入到每个孔中，并将微量-反应板再振荡5小时。过滤反应混合物，并通过制备型HPLC纯化或通过SCX柱过滤或通过两者纯化。每个实施例的HPLC保留时间和质谱数据列在表2中。
表2.酰胺和氨基甲酸酯
Figure C20038011103002021
Figure C20038011103002031
Figure C20038011103002041
Figure C20038011103002051
合成实施例135-200的通用方法：
Figure C20038011103002061
将原料胺，2-氨基-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮分布于一个96-孔微量-反应板中(每个孔10mg)的二氯乙烷(1mL)中。将不同的异氰酸酯(约2当量)加入到各个孔中。将该分区反应板振荡2天。将大约4当量的三-胺树脂加入到每个孔中，并将微量-反应板再振荡两天。过滤反应混合物，并通过制备型HPLC纯化或通过SCX柱过滤或通过两者纯化。每个实施例的HPLC保留时间和质谱数据列在表3中。
表3.脲
Figure C20038011103002071
Figure C20038011103002081
Figure C20038011103002091
Figure C20038011103002101
Figure C20038011103002111
Figure C20038011103002121
Figure C20038011103002131
Figure C20038011103002141
Figure C20038011103002151
Figure C20038011103002161
Figure C20038011103002171
Figure C20038011103002181
Figure C20038011103002191
Figure C20038011103002201
Figure C20038011103002211
Figure C20038011103002221
2-(1H-吲唑-5-基氨基)-琥珀酸4-叔丁酯1-乙酯
Figure C20038011103002231
向5-氨基吲唑(1.01g，7.6mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液/悬浮液中一次性加入乙醛酸乙酯(ethyl glyoxlate)溶液(约50％的甲苯溶液，1.7mL，1.1当量)，随后加入硫酸镁(4.6g)。将混合物在室温下搅拌过夜(23小时)，并然后过滤，并真空浓缩。将生成的粗品亚胺中间体(1.3g，6mmol)通过与无水苯共沸来干燥，并进一步在高真空下干燥。然后将残余物溶于四氢呋喃(20mL)中，并在0℃下冷却。然后慢慢加入2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌溶液(0.5M的乙醚溶液，24mL，2当量)。在0℃下搅拌1小时后，将混合物在4℃下保存过夜。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，并通过用半饱和的氯化铵溶液猝灭，同时用最少量的0.5N HCl溶解该沉淀的固体。分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和的碳酸氢钠溶液洗。将有机层经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将粗产物经硅胶快速柱色谱法纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到褐色油状物的所需产物(1.3g，65％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(1H，s)，7.40-7.27(1H，m)，6.98-6.77(2H，m)，4.42-4.35(1H，m)，4.30-4.12(3H，m)，2.80(2H，d，J＝4.4Hz)，1.43(9H，s)，1.27-1.17(4H，m)。质谱：356.24(M+Na)+，278.23(M-tBu)+，tR＝1.287分钟。
2-(1H-吲唑-5-基氨基)-琥珀酸1-乙酯
Figure C20038011103002232
将搅拌的2-(1H-吲唑-5-基氨基)-琥珀酸4-叔丁酯1-乙酯(123.6mg，0.37mmol)在二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和的氯化铵溶液、水和盐水洗。干燥有机层，并浓缩，得到深绿色油状物：LC/MS：tR＝0.643分钟，278.19(MH)+。
2-(1H-吲唑-5-基氨基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸乙酯
Figure C20038011103002241
向搅拌的2-(1H-吲唑-5-基氨基)-琥珀酸1-乙酯(84mg，0.215mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入胺(99mg，0.429mmol，2当量)，随后加入DEPBT(128mg，0.43mmol，2当量)和三乙胺(70μL，0.47mmol，2.2当量)。将混合物搅拌过夜，并然后用乙酸乙酯稀释，并用半饱和的氯化铵溶液、水和盐水洗。干燥有机层，并浓缩成褐色油状物。将粗产物经硅胶快速柱色谱法纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到淡红色油状物的所需产物(36.2mg，34.5％，两步)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(2H，d，J＝4.4Hz)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.14(1H，m)，7.00-6.80(4H，m)，6.70(1H，t，J＝6.8Hz)，4.58-4.48(1H，m)，4.65-4.40(2H，m)，4.34-4.05(3H，m)，4.02-3.82(1H，m)，3.20-2.99(2H，m)，2.99-2.84(1H，m)，2.70-2.52(1H，m)，1.80-1.50(5H，m)，1.35-1.12(5H，m)。LC/MS：tR＝1.130分钟，491.37(MH)+。
2-(1H-吲唑-5-基氨基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
Figure C20038011103002242
向所述乙酯(34mg，0.069mmol)的四氢呋喃(0.3mL)溶液中加入氢氧化锂的水溶液(1M，280μL，4当量)，并将混合物在室温下搅拌17小时。在氮气流下干燥该溶液。向残余物中加入0.2mL的四氢呋喃和0.2mL无水苯，并将悬浮液用氮气流再次吹干。LC/MS：tR＝0.900分钟，463.30(MH)+。
实施例201
(±)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(1H-吲唑-5-基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
在加盖的转鼓式管形瓶(capped drum vial)中，向2-(1H-吲唑-5-基氨基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸乙酯(0.069mmol)的二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中加入哌啶基哌啶(14.3mg，0.076mmol，1.1当量)、DEPBT(22.8mg，1.1当量)和三乙胺(8滴，约160μL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将最终产物通过制备型HPLC纯化，得到黄褐色固体的所需产物(15mg，26％，两步)。LC/MS：tR＝0.917分钟，613.54(MH)+。
另外的实施例
(1-苄基-哌啶-4-基)-(2-硝基-苄基)-胺
Figure C20038011103002252
将2-硝基苯甲醛(1g，6.61mmol)和4-氨基-1-苄基哌啶(1.35mL，6.61mmol)在乙醇(20mL)中混合。将生成的悬浮液在室温下搅拌20min，随后用10分钟的时间，滴加硼氢化钠(0.25g，6.61mmol)的乙醇(5mL)溶液。在加入完成后，将该反应搅拌1小时，冷却至0℃，将浓氯化铵加入到反应混合物中直至观察到没有气泡产生。真空蒸发溶剂，并将生成的粗的混合物溶于水(10mL)和二氯甲烷(10mL)中。分离各层，并将有机层用水(2x)和盐水(2x)洗，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到1.5g(70％)所需产物。LC/MS：tR＝0.7分钟，326.18(MH)+。
(2-氨基-苄基)-(1-苄基-哌啶-4-基)-胺
将(1-苄基-哌啶-4-基)-(2-硝基-苄基)-胺(1.2g，3.7mmol)和锌粉(1g，过量)在75％的含水乙酸(16mL)中混合，并在60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，真空除去溶剂，并将生成的粗品溶于水(10mL)中，随后加入氢氧化铵直至pH达到3。将溶液用二氯甲烷(3x)萃取。将有机层收集到一起，用水(2x)、盐水(2x)洗，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到0.8g(73％)所需产物。
1H-NMR(CD3OD)δ2.50(m，2H)，3.20(m，2H)，3.49(dd，J＝7.0，7.3，1H)，3.62(m，4H)，4.20(s，2H)，4.36(s，2H)，7.04(m，2H)，7.32(dd，J＝7.3，7.6，1H)，7.41(d，J＝7.9，1H)，7.50(m，5H)。质谱：296.40(MH)+。
3-(1-苄基-哌啶4-基)-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物
Figure C20038011103002262
将(2-氨基-苄基)-(1-苄基-哌啶-4-基)-胺(1.0g，3.39mmol)和磺酰胺(0.64g，6.78mmol)在吡啶中的溶液在回流下加热14小时。冷却至室温后，蒸发溶剂，并将粗产物溶于水中。在用6N氢氧化钠调节至pH为9后，将生成的混合物用二氯甲烷(2x)萃取。将萃取物用水(2x)洗，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到油状的残余物，将其溶于乙酸乙酯(4mL)中。将此溶液与4N HCl的1，4-二噁烷(2mL)溶液混合，随后加入乙醚直至产物沉淀出来。通过过滤得到0.7g(53％)所需产物。LC/MS：tR＝0.96分钟，358.16(MH)+。
3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物
Figure C20038011103002271
将3-(1-苄基-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物(0.46g，1.29mmol)的甲醇(10mL)溶液用氮气冲洗，并用披钯木炭(10％，46mg)处理。用氢气充满烧瓶，并在氢气氛下搅拌过夜。将该反应用氮气充满，通过硅藻土过滤，并浓缩。经柱色谱法，得到0.26g(75％)的所需的物质。
1H-NMR(CD3OD)δ1.53-1.61(m，2H)，1.80(m，2H)，2.55(m，2H)，2.95-3.05(m，2H)，3.30(m，2H)，3.70(m，2H)，4.65(s，2H)，6.70(d，J＝7.9，1H)，7.40(dd，J＝8.2，6.7，1H)，7.10(m，2H)。质谱：268.10(MH)+。
6-溴-3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
Figure C20038011103002272
将3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(0.2g，0.87mmol)溶于乙酸(2mL)中。用5分钟的时间，向此溶液中滴加溴(1.8mL，35.14mmol)的乙酸(0.5mL)溶液。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水(2x)、盐水(2x)洗，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到0.16g(59％)，将其无须进一步纯化而直接使用。LC/MS：tR＝0.91分钟，310.15(MH)+。
2-氧代-3-哌啶-4-基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-腈
Figure C20038011103002273
将6-溴-3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(0.16g，0.52mmol)、氰化锌(37mg，0.31mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(60mg，0.05mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中混合。将反应烧瓶连接至高真空，并通过冻融方法脱气(3x)，随后在氮气下在搅拌下在90℃下加热1小时。冷却至室温后，将溶液真空蒸发，并将粗混合物通过制备型HPLC纯化，得到50mg(38％)所需的腈。
1H-NMR(CD3OD)δ1.99(m，2H)，2.08-2.23(m，2H)，3.15(m，2H)，3.50(bs，1H)，3.55(bs，1H)，4.40(m，1H)，4.47(s，2H)，6.93(d，J＝8.1，1H)，4.10(m，2H)。质谱：257.13(MH)+。
N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-(2-硝基-苯基)-乙酰胺
Figure C20038011103002281
将(2-硝基-苯基)-乙酸(2.0g，11.04mmol)、4-氨基-1-苄基哌啶(2.25mL，10.03mmol)、1-羟基苯并三唑(1.49g，11.04mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(2.3g，12.03mmol)在乙酸乙酯(25mL)中混合。向此溶液中加入三乙胺(4.2mL.30.1mmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水(2x)、5％碳酸氢钠、盐水(2x)洗，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到3.5g(98％)的所需产物。LC/MS：tR＝1.24分钟，354.30(MH)+。
[2-(2-氨基-苯基)-乙基]-(1-苄基-哌啶-4-基)-胺
Figure C20038011103002282
将N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-(2-硝基-苯基)-乙酰胺(3.2g，9.06mmol)和氢化铝锂(1.0g，18.12mmol)在火焰干燥的烧瓶中混合。加入1，4-二噁烷(15mL)，并使混合物慢慢回流1小时，并回流搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，并通过滴加甲醇随后小心地加入20％氢氧化钾来破坏过量的氢化铝锂。过滤该铝盐，浓缩该滤液，并用于下面的反应。
3-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
Figure C20038011103002283
-2-酮
Figure C20038011103002284
在0℃下，将[2-(2-氨基-苯基)-乙基]-(1-苄基-哌啶-4-基)-胺(0.44g，1.42mmol)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液用羰基二咪唑(0.23g，1.42mmol)处理。将该反应在0℃下搅拌30min，并回流1小时。冷却至室温后，蒸发溶剂，并将残余物通过柱色谱法纯化，得到100mg(21％)所需产物。LC/MS：tR＝1.29分钟，336.34(MH)+。
3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮
Figure C20038011103002292
将3-(1-苄基-哌啶-4-基)1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
Figure C20038011103002293
-2-酮(100mg，0.3mmol)的甲醇(5mL)溶液用氮气冲洗，并用披钯木炭(10％，10mg)处理。用氢气充满烧瓶，并在氢气氛下搅拌过夜。将该反应用氮气充满，通过硅藻土过滤，并浓缩。经柱色谱法，得到50mg(68％)的所需物质。LC/MS：tR＝1.07分钟，246.26(MH)+。
3-[(1-苄基-哌啶-4-基-氨基)-甲基]-4-硝基-苯酚
Figure C20038011103002294
将5-羟基-2-硝基-苯甲醛(5g，29.9mmol)和4-氨基-1-苄基哌啶(5.6mL，29.9mmol)在乙醇(30mL)中混合。将生成的悬浮液在室温下搅拌20min，随后用10分钟的时间，滴加硼氢化钠(1.13g，29.9mmol)的乙醇(10mL)溶液。在加入完成后，将该反应在室温下搅拌1小时，冷却至0℃，将浓氯化铵加入到反应混合物中直至观察到没有气泡产生。真空蒸发溶剂，并将生成的粗的混合物溶于水(30mL)和二氯甲烷(40mL)中。分离各层，并将有机层用水(2x)、盐水(2x)洗，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到5.8g(57％)的所需产物。LC/MS：tR＝0.95分钟，342.27(MH)+。
4-氨基-3-[(1-苄基-哌啶-4-基-氨基)-甲基]-苯酚
Figure C20038011103002295
将(1-苄基-哌啶-4-基)-(2-硝基-苄基)-胺(0.25g，0.7mmol)和锌粉(0.2g，过量)在75％的含水乙酸(8mL)中混合，并在60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，真空除去溶剂，并将生成的粗的混合物溶于水(10mL)中，随后加入氢氧化铵直至pH达到3。将溶液用二氯甲烷(3x)萃取。将有机层收集到一起，用水(2x)、盐水(2x)洗，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到0.18g(79％)所需产物。
3-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-羟基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
Figure C20038011103002301
在0℃下，将搅拌的4-氨基-3-[(1-苄基-哌啶-4-基-氨基)-甲基]-苯酚(0.16g，0.51mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液用羰基二咪唑(52mg，0.51mmol)处理。将该反应在0℃下搅拌30min，并回流1小时。冷却至室温后，蒸发溶剂，并将残余物通过柱色谱法纯化，得到100mg(57％)所需产物。LC/MS：tR＝1.09分钟，338.28(MH)+。
6-羟基-3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
Figure C20038011103002302
将3-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-羟基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(100mg，0.3mmol)的甲醇(5mL)溶液用氮气冲洗，并用披钯木炭(10％，10mg)处理。用氢气充满烧瓶，并在氢气氛下搅拌过夜。将该反应用氮气冲洗，通过硅藻土过滤，并浓缩。经柱色谱法，得到60mg(81％)的所需物质。LC/MS：tR＝0.75分钟，248.22(MH)+。
N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-甲氧基-6-硝基-苯甲酰胺
Figure C20038011103002311
将2-甲氧基-6-硝基-苯甲酸(2.0g，10.1mmol)、4-氨基-1-苄基哌啶(1.9mL，10.1mmol)、1-羟基苯并三唑(1.43g，10.5mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.9g，10.1mmol)在乙酸乙酯(25mL)中混合。向此溶液中加入三乙胺(4.2mL.30.3mmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水(2x)、5％碳酸氢钠、盐水(2x)洗，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到3.2g(86％)的所需产物。LC/MS：tR＝1.10分钟，370.28(MH)+。
(2-氨基-6-甲氧基-苄基)-(1-苄基-哌啶-4-基)-胺
Figure C20038011103002312
将N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-甲氧基-6-硝基-苯甲酰胺(1.0g，2.8mmol)和氢化铝锂(0.31g，8.45mmol)在火焰干燥的烧瓶中混合。向该混合物中加入无水1，4-二噁烷(15mL)。使混合物慢慢回流1小时，并回流搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，并通过滴加甲醇随后小心地加入20％氢氧化钾来破坏过量的氢化铝锂。过滤该铝盐，浓缩该滤液，并用于下面的反应。
3-(1-苄基-哌啶-4-基)-8-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
Figure C20038011103002313
在0℃下，将搅拌的(2-氨基-6-甲氧基-苄基)-(1-苄基-哌啶-4-基)-胺(0.2g，0.62mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液用羰基二咪唑(99mg，0.62mmol)处理。将该反应在0℃下搅拌30min，并回流1小时。冷却至室温后，蒸发溶剂，并将残余物通过柱色谱法纯化，得到150mg(68％)的所需产物。LC/MS：tR＝1.41分钟，352.30(MH)+。
8-甲氧基-3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
Figure C20038011103002321
将3-(1-苄基-哌啶-4-基)-8-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(100mg，0.28mmol)的甲醇(5mL)溶液用氮气冲洗，并用披钯木炭(10％，10mg)处理。用氢气充满烧瓶，并在氢气氛下搅拌过夜。将该反应用氮气冲洗，通过硅藻土过滤，并浓缩。经柱色谱法，得到68mg(93％)的所需物质。LC/MS：tR＝1.11分钟，262.23(MH)+。
N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-氯-6-硝基-苯甲酰胺
Figure C20038011103002322
将2-氯-6-硝基-苯甲酸(1.2g，5.97mmol)、4-氨基-1-苄基哌啶(1.1mL，5.97mmol)、1-羟基苯并三唑(0.84g，1.05当量)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.1g，1.05当量)在乙酸乙酯(20mL)中混合。向此溶液中加入三乙胺(2.5mL.3.0当量)，并将该反应混合物在40℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水(2x)、5％碳酸氢钠、盐水(2x)洗，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到1.9g(85％)的所需产物。
(2-氨基-6-氯-苄基)-(1-苄基-哌啶-4-基)-胺
Figure C20038011103002323
将N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-氯-6-硝基-苯甲酰胺(1.67g，4.47mmol)和氢化铝锂(0.51g，13.43mmol)在火焰干燥的烧瓶中混合。向其中加入无水1，4-二噁烷(15mL)。使混合物慢慢回流，并搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，并通过滴加甲醇随后小心地加入20％氢氧化钾来破坏过量的氢化铝锂。过滤该铝盐，浓缩该滤液，并用于下面的反应。
3-(1-苄基-哌啶-4-基)-8-氯-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
Figure C20038011103002331
在0℃下，将搅拌的(2-氨基-6-氯-苄基)-(1-苄基-哌啶-4-基)-胺(0.66g，2.0mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液用羰基二咪唑(0.36g，2.05mmol)处理。将该反应在0℃下搅拌30min，并回流1小时。冷却至室温后，蒸发溶剂，并将残余物通过柱色谱法纯化，得到0.58g(82％)的所需产物。LC/MS：tR＝1.40分钟，356.25(MH)+。
2-氯-3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
将3-(1-苄基-哌啶-4-基)-8-氯-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(0.17g，0.48mmol)的甲醇(10mL)溶液用氮气冲洗，并用披钯木炭(10％，17mg)处理。加入三氟乙酸(0.2mL)，并将混合物用氮气冲洗，然后在氢气氛下搅拌过夜。将该反应用氮气冲洗，通过硅藻土过滤，并浓缩。经柱色谱法，得到100mg(79％)的所需物质。LC/MS：tR＝0.99分钟，266.08(MH)+。
5-溴-1H-吲哚-3-腈
Figure C20038011103002333
将5-溴-吲哚-3-甲醛(5g，22.3mmol)、磷酸氢二铵(15.6g，31.8mmol)在1-硝基丙烷(66mL)和乙酸(22mL)中的混合物在回流下加热16小时。冷却至室温后，减压除去溶剂，并将水加入到深色的残余物中。短时间后，快速沉淀出5-溴-1H-吲哚-3-腈。过滤该固体，用水洗几次，并干燥几小时，得到4.3g(86％)的所需产物。
1H-NMR(CD3OD)δ7.40(m，2H)，7.77(s，1H)，7.97(s，1H)。质谱：222.95(MH)+。
5-甲酰基-1H-吲哚-3-腈
Figure C20038011103002341
将5-溴-1H-吲哚-3-腈(4.25g，19.23mmol)和氢化钠(0.51g，21.2mmol)称重加入到配备有磁性搅棒的火焰干燥的(flame-dried)圆底烧瓶中。在氮气氛下在室温下，加入干燥的四氢呋喃(24mL)。将混合物在室温下搅拌15分钟，在此期间它变为均相。将该搅拌的混合物冷却至-78℃，并用几分钟的时间，加入仲丁基锂的环己烷溶液(1.4M，30.2mL，2.2当量)。在-78℃下1小时后，慢慢加入二甲基甲酰胺(6.0mL)，并将混合物温热至室温过夜。将溶液冷却至0℃，并小心地用1N盐酸(45mL)处理。几分钟后，加入固体碳酸氢钠，直至pH达到9-10。分离两层，并将水相用乙酸乙酯洗两次。将合并的有机层用水(2x)、盐水(2x)洗，经硫酸钠干燥，并浓缩。经柱色谱法，得到2.4g(72％)的纯物质。LC/MS：tR＝0.99分钟，171.07(MH)+。
2-苄氧基羰基氨基-3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-丙烯酸甲酯
Figure C20038011103002342
在室温下，将N-苄氧基羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(1.68g，5.1mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液用四甲基胍(0.6mL，1.1当量)处理。10分钟后，加入5-甲酰基-1H-吲哚-3-腈(0.72g，4.24mmol)。在室温下搅拌3天后，蒸发溶剂，并将残余物用水(2x)、盐水(2x)洗，经硫酸钠干燥，并浓缩。经柱色谱法，得到1.3g(82％)的纯物质。LC/MS：tR＝1.43分钟，376.22(MH)+。
(±)-2-氨基-3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103002351
将2-苄氧基羰基氨基-3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-丙烯酸甲酯(0.5g，1.3mmol)的甲醇(8mL)溶液用氮气冲洗，并用披钯木炭(10％，50mg)处理。用氢气充满烧瓶，并在氢气氛下搅拌过夜。将该反应用氮气冲洗，通过硅藻土过滤，并浓缩。经柱色谱法，得到0.3g(92％)的所需物质。LC/MS：tR＝0.80分钟，244.20(MH)+。
实施例202
(±)-3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
在0℃下，将2-氨基-3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯(25mg，0.11mmol)在四氢呋喃(3mL)中的搅拌溶液用羰基二咪唑(17.5mg，1.1当量)处理。将该反应在0℃下搅拌5分钟，温热至室温，搅拌10分钟，并用3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(25mg，1.1当量)处理。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物通过柱色谱法纯化，得到40mg(75％)的白色粉末。LC/MS：tR＝1.37分钟，501.33(MH)+
实施例203
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103002361
在室温下，将3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(15mg，0.03mmol)的甲醇(0.6mL)溶液用氢氧化锂一水合物(3.0mg，2.5当量)的水(0.1mL)溶液处理。将溶液在室温下搅拌2小时。将溶液冷却至0℃，并用1M硫酸氢钾水溶液(60μL，2.0当量)处理，并蒸发溶剂，得到粗品酸，将其无须纯化而直接使用。将该粗品酸溶于二甲基甲酰胺(0.4mL)中，冷却至0℃，并顺次用二氯甲烷(0.2mL)、4-哌啶基-哌啶(11mg，2.2当量)、N，N-二异丙基乙胺(12μL，2.3当量)和PyBop(19mg，1.2当量)处理。将溶液在0℃下搅拌15min，温热至室温，搅拌1.5小时，并浓缩。将产物通过柱色谱法纯化，得到10.1mg(52％，2步)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.60-2.10(m，14H)，2.53(d，J＝13.0，1H)，2.58(d，J＝12.2，1H)，2.65-3.00(m，7H)，3.12(d，J＝7.0，1H)，3.17(d，J＝7.0，1H)，3.84(s，1H)，3.46(bs，1H)，4.08-4.86(m，5H)，4.70(m，1H)，5.02(dd，J＝8.2，6.7，1H)，6.79(d，J＝7.6，1H)，6.9(m，1H)，7.10(dd，J＝7.3，7.9，1H)，9.18(s，1H)，7.15(dd，J＝7.3，7.6，1H)，7.30(m，1H)，7.50(m，1H)，8.00(s，1H)。质谱：647.41(MH)+。
3-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-2-甲基-丙烯酸乙酯
Figure C20038011103002362
在冰冷却下，向4-溴-2-甲基苯胺(7.0g，37.8mmol)的乙腈(80mL)溶液中顺次加入浓盐酸(15mL)、水(40mL)和亚硝酸钠(2.74g，39.7mmol)的水(40mL)溶液，得到重氮盐。在0℃下，将溶液转移滴加到50％氢氧化钾(16mL)和乙基-2-甲基乙酰乙酸酯(5.38mL，38mmol)的乙醇(50mL)溶液中。加入完成后，将反应混合物倒入到冰-水(150mL)中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水(2x)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到7.5g(66％)的标题化合物，将其无须纯化而直接使用。
1H-NMR(CD3OD)δ1.80(t，J＝7.0，3H)，2.13(s，3H)，2.29(s，3H)，4.26(dd，J＝5.8，7.0，1H)，4.30(dd，J＝5.8，7.0，1H)，7.26(m，2H)，7.43(m，1H)。质谱：323.07(MNa)+。
5-溴-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
Figure C20038011103002371
将对-甲苯磺酸一水合物(4.26g，75mmol)的甲苯(80mL)溶液在迪安-斯达克水分离器中在回流下加热1.5小时。向此溶液中加入5-溴-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(7.5g，25.0mmol)的甲苯(40mL)溶液，并将反应混合物在回流下加热5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入到冰-水(120mL)中，并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层收集到一起，并用碳酸氢钠(2x)、盐水(2x)洗，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经硅胶柱色谱法，得到5.5g(78％)的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.35(t，J＝7.0，3H)，2.52(s，3H)，4.36(q，J＝7.0，2H)，7.13(s，1H)，7.14(s，1H)，7.70(s，1H)，11.90(s，1H)。质谱：284.09(MH)+。
5-溴-7-甲基-1H-吲哚
Figure C20038011103002372
将5-溴-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.3g，18.7mmol)加入到氢氧化钾溶液的1∶1水/乙醇混合物(20mL)中，并在回流下加热12小时。冷却至室温后，真空除去溶剂，并将生成的残余物转移到6N盐酸溶液(20mL)中。将形成的白色沉淀物过滤，用水洗几次，并干燥几小时。将粗的固体溶于喹啉(14mL)中，并在回流下加热4小时。冷却至室温后，将粗的混合物倒入到冰水(100mL)和浓盐酸(16mL)的混合物中，用乙酸乙酯(2x)、盐水(2x)萃取，经硫酸钠干燥，并浓缩。试图由异丙醇重结晶所需产物时，导致明显的分解。经硅胶快速色谱法处理，得到1.5g标题化合物(38％，2步)。LC/MS：tR＝1.72分钟，210.05(MH)+。
5-溴-7-甲基-1H-吲哚-3-甲醛
Figure C20038011103002381
将5-溴-7-甲基-1H-吲哚(1.2g，5.71mmol)溶于乙腈(6mL)中，并在-10℃至0℃下，慢慢转移到溴亚甲基二甲基溴化铵(1.36g，6.28mmol)的乙腈(9mL)溶液中。将该反应在0℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，并将粗的混合物溶于水中，并在50℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将粗的混合物用乙酸乙酯(2x)萃取。将有机层收集到一起，并用盐水(2x)洗，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。经硅胶快速色谱法纯化，得到0.7g(52％，2步)的所需化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ2.50(s，3H)，7.24(s，1H)，8.34(m，1H)，9.93(s，1H)。质谱：238.05(MH)+。
5-溴-7-甲基-1H-吲哚-3-腈
Figure C20038011103002382
将5-溴-吲哚-3-甲醛(0.7g，2.94mmol)、磷酸氢二铵(2.05g，15.5mmol)在1-硝基丙烷(9mL)和乙酸(3mL)中的混合物在回流下加热16小时。冷却至室温后，减压除去溶剂，并将水加入到该深色残余物中。短时间后，5-溴-1H-吲哚-3-腈快速沉淀出来，过滤，用水洗几次，并干燥几小时，得到0.6g(87％)的所需腈。LC/MS：tR＝1.71分钟，235.01(MH)+。
5-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-3-腈
将5-溴-7-甲基-1H-吲哚-3-腈(0.58g，2.46mmol)和氢化钠(68mg，2.7mmol)称重加入到配备有磁性搅棒的火焰干燥的(flame-dried)圆底烧瓶中。在氮气氛下在室温下，加入干燥的四氢呋喃(9mL)。将混合物在室温下搅拌15分钟，在此期间它变为均相。将该搅拌的混合物冷却至-78℃，并用几分钟的时间，加入仲丁基锂的环己烷溶液(1.4M，3.8mL，2.2当量)。在-78℃下1小时后，慢慢加入二甲基甲酰胺(0.9mL)，并将混合物温热至室温过夜。将溶液冷却至0℃，并小心地用1N盐酸处理。几分钟后，加入固体碳酸氢钠直至pH达到9-10。分离两层，并将水相用乙酸乙酯洗两次。将合并的有机层用水(2x)、盐水(2x)洗，经硫酸钠干燥，并浓缩。经柱色谱法，得到60mg(14％)的所需产物和0.4g未反应的起始物。LC/MS：tR＝1.21分钟，185.10(MH)+。
2-苄氧基羰基氨基-3-(3-氰基-7-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙烯酸甲酯
Figure C20038011103002392
在室温下，将N-苄氧基羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(180mg，0.54mmol)在四氢呋喃(3mL)中的搅拌溶液用四甲基胍(40μL，1.1当量)处理。10分钟后，加入5-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-3-腈(50mg，0.27mmol)。在室温下搅拌3天后，蒸发溶剂，并将残余物用水(2x)、盐水(2x)洗，经硫酸钠干燥，并浓缩。经柱色谱法，得到100mg(95％)的纯物质。LC/MS：tR＝1.59分钟，390.24(MH)+。
(±)-2-氨基-3-(3-氰基-7-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103002401
将2-苄氧基羰基氨基-3-(3-氰基-7-甲基-1H-吲哚-5-基)-丙烯酸甲酯(0.1g，0.26mmol)在甲醇(2.5mL)中的溶液用氮气冲洗，并用披钯木炭(10％，10mg)处理。用氢气充满烧瓶，并在氢气氛下搅拌过夜。将该反应用氮气冲洗，通过硅藻土过滤，并浓缩。通过柱色谱法，得到60mg(90％)的所需的物质。LC/MS：tR＝0.93分钟，258.22(MH)+。
实施例204
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1(3-氰基-7-甲基-1H-吲哚-5-基-甲基)-2-氢代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103002402
按照上述实施例203的方法制备得到：1H-NMR(CD3OD)δ1.55-2.10(m，16H)，2.50(s，3H)，2.80-3.20(m，9H)，4.10-4.40(m，7H)，4.90(m，3H)，6.72(d，J＝7.9，1H)，6.93(dd，J＝8.5，8.5，1H)，7.40(s，1H)，7.88(s，1H)，7.90(s，1H)，7.99(s，1H)。质谱：651.57(MH)+。
4-溴-2-异丙基-6-甲基-苯基胺
Figure C20038011103002403
将2-异丙基-6-甲基-苯基胺(5g，33.5mmol)溶于乙酸(20mL)中。用10分钟的时间，向该溶液中滴加溴(1.8mL，35.14mmol)的乙酸(5mL)溶液。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水(2x)、饱和的硫代硫酸钠(2x)、饱和的碳酸氢钠(2x)和盐水洗。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经硅胶快速色谱法纯化，得到7.6g(定量)的所需产物。LC/MS：tR＝1.37分钟，230.07(MH)+。
4-溴-2-异丙基-6-甲基-苯基重氮基-叔丁基硫醚
将4-溴-2-异丙基-6-甲基-苯基胺(7.6g，33.5mmol)悬浮于24％盐酸(15mL)中。将该搅拌的混合物冷却至-20℃，并用30min的时间滴加亚硝酸钠(2.4g，1.05当量)的水溶液(5mL)来处理，同时使温度保持低于-5℃。在-5℃至-20℃下再保持30min后，将混合物用固体乙酸钠缓冲至pH约为5。在0℃下用约30分钟的时间，将此混合物(保持在约-10℃下)分批加入到搅拌的叔丁基硫醇(3.77mL，1.0当量)的乙醇(25mL)溶液中。加入后，将混合物在0℃下搅拌30min，并然后加入粉碎的冰(约50mL)。过滤收集生成的淡棕色固体，用水洗，并在高真空下干燥几小时，得到7.9g(72％)的所需产物。1H-NMR(CDCl3)δ1.15(t，J＝6.7，3H)，1.58(s，9H)，2.00(s，3H)，2.54(m，1H)，7.20(s，1H)，7.28(s，1H)。质谱：331.08(MNa)+。
5-溴-7-异丙基-1H-吲唑
Figure C20038011103002412
向火焰干燥的(flame-dried)圆底烧瓶中装入4-溴-2，6-二乙基苯基重氮基-叔丁基硫醚(7.94g，24mmol)和叔丁醇钾(27g，10当量)。加入搅棒，并将混合物置于氮气下。向其中加入干燥的二甲亚砜(70mL)。将混合物在室温下剧烈搅拌过夜。将反应混合物小心地倒入到粉碎的冰(250mL)和10％盐酸(120mL)的混合物中。过滤收集生成的悬浮液，并用水洗几次。收集该固体，并真空干燥，得到4.2g(74％)的所需产物。LC/MS：tR＝1.73分钟，241.06(MH)+。
7-异丙基-1H-吲唑-5-甲醛
Figure C20038011103002421
将5-溴-7-异丙基-1H-吲唑(3.1g，12.1mmol)和氢化钠(0.34g，1.1当量)称重加入到配备有磁性搅棒的火焰干燥的(flame-dried)圆底烧瓶中。在氮气氛下在室温下，加入干燥的四氢呋喃(18mL)。将混合物在室温下搅拌15分钟，在此期间它变为均相。将该搅拌的混合物冷却至-78℃，并用几分钟的时间，加入仲丁基锂的环己烷(1.4M，20mL，2.2当量)溶液。在-78℃下1小时后，慢慢加入二甲基甲酰胺(3.0mL)，并将混合物温热至室温过夜。将溶液冷却至0℃，并用1N盐酸(35mL)小心地处理。几分钟后，加入固体碳酸氢钠直至pH达到9-10。分离两层，并将水相用乙酸乙酯洗两次。将合并的有机层用水(2x)、盐水(2x)洗，经硫酸钠干燥，并浓缩。经柱色谱法，得到2.1g(92％)的纯物质。LC/MS：tR＝1.15分钟，189.12(MH)+。
2-苄氧基羰基氨基-3-(7-异丙基-1H-吲唑-5-基)丙烯酸甲酯
在室温下，将搅拌的N-苄氧基羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(0.39g，1.2当量)的四氢呋喃(5mL)溶液用四甲基胍(0.16mL，1.1当量)处理。10分钟后，加入7-异丙基-1H-吲唑-5-甲醛(0.2g，1.06mmol)。在室温下搅拌3天后，蒸发溶剂，并将残余物经硅胶快速色谱法纯化，得到0.35g(84％)的产物。LC/MS：tR＝1.61分钟，394.16(MH)+。
(±)-2-氨基-3-(7-异丙基-1H-吲唑-5-基)丙酸甲酯
Figure C20038011103002431
将2-苄氧基羰基氨基-3-(7-异丙基-1H-吲唑-5-基)丙烯酸甲酯(0.35g，0.89mmol)的甲醇(7mL)溶液用氮气冲洗，并用披钯木炭(10％，35mg)处理。用氢气充满烧瓶，并在氢气氛下搅拌过夜。将该反应用氮气冲洗，通过硅藻土过滤，并浓缩。通过柱色谱法，得到0.21g(90％)的所需物质。
实施例205
(±)-3-(7-异丙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
Figure C20038011103002432
按照上述用于制备3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯的方法制备得到。LC/MS：tR＝1.49分钟，519.35(MH)+。
实施例206
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1(7-异丙基-1H-吲唑-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103002433
按照上面实施例203所述的由3-(7-异丙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯制备得到：1H-MR(CD3OD)δ1.45(m，6H)，1.60-2.05(m，14H)，2.20-2.50(m，4H)，2.73(d，J＝13.7，1H)，2.90(m，4H)，4.05(d，J＝14.0，1H)，4.20(m，2H)，4.35(s，1H)，4.65(dd，J＝12.2，14.3，1H)，4.95(m，2H)，6.79(d，J＝7.9，1H)，6.92(dd，J＝7.6，6.1，1H)，7.13(m，1H)，7.80(s，1H)，7.45(s，1H)，8.05(s，1H)。质谱：655.40(MH)+。
4-溴-2，6-二乙基苯基重氮基-叔丁基硫醚
Figure C20038011103002441
将4-溴-2，6-二乙基苯胺(6.3g，27.6mmol)悬浮于24％盐酸(15mL)中。将该搅拌的混合物冷却至-20℃，并用30min的时间滴加亚硝酸钠(2.0g，1.05当量)的水溶液(5mL)来处理，同时使温度保持低于-5℃。在-5℃至-20℃下再保持30min后，将混合物用固体乙酸钠缓冲至约pH为5。在0℃下，用约30分钟的时间将此混合物(保持在约-10℃下)分批加入到搅拌的叔丁基硫醇(3.15mL，1.0当量)的乙醇(25mL)溶液中。加入后，将混合物在0℃下搅拌30min，并然后加入粉碎的冰(约50mL)。过滤收集生成的淡棕色固体，用水洗，并在高真空下干燥几小时，得到6.0g(66％)的所需产物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(t，J＝7.6，6H)，1.50(s，9H)，2.27(m，4H)，7.21(s，2H)。质谱：331.08(MH)+。
5-溴-7-乙基-3-甲基吲唑
Figure C20038011103002442
向火焰干燥的(flame-dried)圆底烧瓶中加入4-溴-2，6-二乙基苯基重氮基-叔丁基硫醚(4.0g，12.1mmol)和叔丁醇钾(13.2g，10当量)。加入搅棒，并将混合物置于氮气下。向其中加入干燥的二甲亚砜(35mL)。将混合物在室温下剧烈搅拌过夜。将反应混合物小心地倒入到粉碎的冰(130mL)和10％盐酸(60mL)的混合物中。过滤收集生成的悬浮液，并用水洗几次。收集该固体，并真空干燥，得到2.85g(98％)的米色固体。1H-NMR(CD3OD)δ1.32(t，J＝7.6，3H)，2.50(s，3H)，2.88(m，2H)，7.25(s，1H)，7.68(s，1H)。质谱：239.26MH)+。
7-乙基-3-甲基吲唑-5-甲醛
Figure C20038011103002451
将5-溴-7-乙基-3-甲基吲唑(2.85g，11.9mmol)和氢化钠(0.31g，1.1当量)称重加入到配备有磁性搅棒的火焰干燥的(flame-dried)圆底烧瓶中。在氮气氛下在室温下，加入干燥的四氢呋喃(15mL)。将混合物在室温下搅拌15分钟，在此期间它变为均相。将该搅拌的混合物冷却至-78℃，并用几分钟的时间加入叔丁基锂的戊烷(1.4M，18.7mL，2.0当量)溶液。在-78℃下1小时后，慢慢加入二甲基甲酰胺(2.8mL)，并将混合物温热至室温过夜。将溶液冷却至0℃，并小心地用1N盐酸(30mL)处理。几分钟后，加入固体碳酸氢钠直至pH达到9-10。分离两层，并将水相用乙酸乙酯洗两次。将合并的有机层用水(2x)、盐水(2x)洗，经硫酸钠干燥，并浓缩。经柱色谱法，得到1.5g(67％)的纯物质。LC/MS：tR＝1.15分钟，189.12(MH)+。
2-苄氧基羰基氨基-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯
Figure C20038011103002452
在室温下，将搅拌的N-苄氧基羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(3.17g，9.57mmol，1.2当量)的四氢呋喃(15mL)溶液用四甲基胍(1.1mL，1.1当量)处理。10分钟后，加入7-乙基-3-甲基吲唑-5-甲醛(1.5g，7.98mmol)。在室温下搅拌3天后，蒸发溶剂，并将残余物经硅胶快速色谱法纯化，得到2.5g(80％)的产物。LC/MS：tR＝1.61分钟，394.16(MH)+。
(±)-2-氨基-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103002461
将2-苄氧基羰基氨基-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯(1.0g，2.54mmol)的甲醇(15mL)溶液用氮气冲洗(flushed)，并用披钯木炭(10％，100mg)处理。用氢气充满烧瓶，并在氢气氛下搅拌过夜。将该反应用氮气冲洗，通过硅藻土过滤，并浓缩。经柱色谱法，得到0.6g(91％)的所需物质。
1H-NMR(CD3OD)δ1.32(m，3H)，2.50(s，3H)，2.88(dd，J＝7.3，7.6，1H)，2.89(dd，J＝7.6，7.6，1H)，3.02(dd，J＝6.4，7.0，1H)，3.11(dd，J＝7.6，5.8，1H)，3.35(s，1H)，3.65(m，3H)，7.00(s，1H)，7.33(s，1H)。质谱：262.24(MH)+。
实施例207
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1(7-乙基-1H-吲唑-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103002462
按照实施例203所述由(±)-2-氨基-3-(7-乙基-3甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯制备得到。
1H-NMR(CD3OD)δ1.35(m，3H)，1.85-2.20(m，4H)，2.50(s，1H)，2.70(m，2H)，2.85(s，3H)，2.88-3.25(m，7H)，3.35(s，1H)，3.47(dd，J＝7.3，7.3，1H)，4.00-4.40(m，7H)，4.70(m，1H)，5.00(m，3H)，6.79(d，J＝7.6，1H)，6.93(dd，J＝7.3，7.3，1H)，7.10(m，1H)，7.15(dd，J＝7.3，7.6，1H)，7.45(m，1H)。质谱：655.50(MH)+。
实施例208
(±)-4-(2，2-二氧代-1，4-二氢-2H-2λ6-苯并[1，2，6]噻二嗪-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1(7-甲基-1H-吲唑-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103002471
按照实施例203所述由3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物制备得到：
1H-NMR(CD3OD)δ1.20-2.10(m，12H)，2.20-2.60(m，6H)，2.90(m，6H)，3.78-4.11(m，4H)，4.60(s，3H)，4.90(m，1H)，6.70(d，J＝8.1，1H)，6.79(dd，J＝7.67，7.3，1H)，7.44(s，1H)，7.10(m，1H)，7.13(m，3H)，8.03(s，1H)。质谱：663.60(MH)+。
实施例209
(±)-4-(2，2-二氧代-1，4-二氢-2H-2λ6-苯并[1，2，6]噻二嗪-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103002472
按照实施例203所述由3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪-2，2-二氧化物制备得到：1H-NMR(CD3OD)δ1.35(m，3H)，1.42-2.05(m，10H)，2.40(m，3H)，2.55(s，3H)，2.67-3.12(m，7H)，3.85(m，1H)，3.97(s，1H)，4.03(m，3H)，4.65(m，4H)，4.95(dd，J＝4.9，5.8，1H)，6.73(d，J＝7.9，1H)，6.98(dd，J＝7.3，6.4，1H)，7.20(m，2H)，7.88(s，1H)。质谱：691.51(MH)+。
实施例210
(±)-2-[4-(6-氰基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉(qinazolin)-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基]-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103002481
按照上述用于制备3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯的方法制备得到：LC/MS：tR＝1.34分钟，516.40(MH)+。
实施例211
(±)-4-(6-氰基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺
Figure C20038011103002482
按照上面实施例203所述的由2-氧代-3-哌啶-4-基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-腈制备得到：1H-NMR(CD3OD)δ1.80(m，12H)，2.40(m，4H)，2.60(s，3H)，2.70-3.20(m，10H)，4.00-4.30(m，6H)，5.00(m，1H)，5.50(s，2H)，6.90(d，J＝7.8，1H)，7.21(s，1H)，7.50(m，4H)，8.05(s，1H)。质谱：652.64(MH)+。
实施例212
(±)-4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
Figure C20038011103002491
-3-基-1-羧酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺
Figure C20038011103002492
按照上面实施例203所述的由3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮制备得到：1H-NMR(CD3OD)δ1.40-2.00(m，12H)，2.30-2.60(m，8H)，2.70-3.20(m，10H)，3.70(m，2H)，3.60(d，J＝9.5，1H)，4.00-4.30(m，4H)，4.70(m，1H)，5.00(m，1H)，6.90(m，2H)，7.10(m，3H)，7.20(s，1H)，7.50(s，1H)，8.05(s，1H)。质谱：652.64(MH)+。
实施例213
(±)-4-(6-羟基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺
Figure C20038011103002494
按照上面实施例203所述的由6-羟基-3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮制备得到：LC/MS：tR＝1.24分钟，643.62(MH)+。
实施例214
(±)-4-(8-甲氧基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺
Figure C20038011103002501
按照上面实施例203所述的由8-甲氧基-3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮制备得到：1H-NMR(CD3OD)δ1.40-2.00(m，12H)，2.40(m，2H)，2.50(s，3H)，2.80(m，3H)，3.00-3.20(m，3H)，3.50(m，2H)，4.00-4.60(m，6H)，5.00(m，2H)，6.70(dd，J＝8.5，10.1，1H)，6.85(m，2H)，7.10(m，1H)，7.20(s，1H)，7.47(s，1H)。质谱：657.41(MH)+。
实施例215
(±)-4-(8-氯-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺
Figure C20038011103002502
按照上面实施例203所述的由2-氯-3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮制备得到：1H-NMR(CD3OD)δ1.40-2.00(m，14H)，2.30-2.60(m，8H)，2.80(m，4H)，3.50(m，3H)，3.98(s，1H)，4.10(m，4H)，4.40(m，2H)，4.60(m，1H)，4.95(m，1H)，6.95(dd，J＝7.9，7.9，1H)，7.10(m，1H)，7.26(dd，J＝6.7，7.6，1H)，7.47(m，1H)，8.04(s，1H)。质谱：661.27(MH)+。
实施例216
(±)-N-(3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-2′，3′-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-喹唑啉)-1-甲酰胺
Figure C20038011103002511
按照用于制备实施例203的方法制备得到：LC/MS：tR＝1.51分钟，641.63(MH)+。
实施例217
(±)-N-(3-(7-乙基-3-甲基1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-1H-苯并[d][1，3]噁嗪)-1-甲酰胺
Figure C20038011103002512
按照用于制备实施例203的方法制备得到：LC/MS：tR＝1.48分钟，642.61(MH)+.
2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向二碳酸二-叔丁酯(45.2g，207mmol，1.0当量)的四氢呋喃(210mL)溶液中加入2-氟苯胺(20.0mL，207mmol)。将该反应加热至回流，并保持6小时。将其冷却，浓缩，溶于戊烷中，用5％柠檬酸，然后用1M硫酸氢钾(2x)，然后用水、然后用20％氢氧化钾、然后用盐水洗，经硫酸镁干燥，并浓缩，得到48.0g(定量)的淡黄色油状物，其无须纯化而使用。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.52(s，9H)，6.68(bs，1H)，6.85-7.20(m，3H)，8.07(dd，J＝8.1，8.1，1H)。质谱：234.18(MNa)+。
2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟-苯甲酸
Figure C20038011103002521
在-78℃下，向2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(44.0g，208mmol)的四氢呋喃(660mL)溶液中滴加叔丁基锂的戊烷(1.7M，306mL，2.5当量)溶液。在加入完成后，将该反应在-78℃下搅拌30分钟。使溶液逐渐达到-20℃，随后再次冷却至-78℃，并通过导管转移到二氧化碳(过量)和四氢呋喃(500mL)的浆料中。将溶液慢慢温热至室温。将反应混合物浓缩以除去大部分的四氢呋喃，并倒入到含水和乙醚的分液漏斗中。分离各层，并将水层用乙醚萃取两次以上。除去醚萃取物质。将水层用5％柠檬酸酸化，用乙醚(3x)萃取。并将醚萃取物质经硫酸镁干燥，并浓缩，得到亮黄色固体，将其由热的甲苯重结晶，得到37.1g(70％)的淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.50(s，9H)，6.25(bs，1H)，7.18(ddd，J＝7.9，7.9，4.9，1H)，7.33(dd，J＝9.5，9.2，1H)，7.79(d，J＝7.9，1H)，7.94(s，1H)。质谱：278.21(MNa)+。
2-(1-苄基哌啶-4-基氨基甲酰基)-6-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
Figure C20038011103002522
向2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟-苯甲酸(37.1g，145mmol)、4-氨基-1-苄基哌啶(35.6mL，1.20当量)、1-羟基苯并三唑(21.6g，1.1当量)和三乙胺(44.1g，3.0当量)的乙酸乙酯(450mL)溶液中一次性加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(30.7g，1.1当量)。最初，将每个加入到溶液中，但非常快地形成沉淀物。使该反应安装有回流冷凝器，并在回流下加热5小时。将该反应用乙酸乙酯稀释，用水(2x)、然后用1N氢氧化钠(2x)、然后用盐水洗，经硫酸镁干燥，并浓缩，得到67.0g(定量)的白色固体，其无须纯化而使用。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.48(s，9H)，1.55(m，2H)，1.99(bd，J＝11.0，2H)，2.17(dd，J＝11.0，11.0，2H)，2.84(bd，J＝11.3，2H)，3.51(s，2H)，3.94(m，1H)，6.13(bd，J＝7.6，1H)，7.10-7.28(m，4H)，7.31(m，4H)，7.59(s，1H)。质谱：428.41(MH)+。
2-氨基-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-氟苯甲酰胺
Figure C20038011103002531
在0℃下，向2-(1-苄基哌啶-4-基氨基甲酰基)-6-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(67.0g，157mmol)的二氯甲烷(700mL)溶液中加入三氟乙酸(100mL)。除去冰浴，并将该反应在室温下搅拌过夜。将该反应浓缩，并在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠之间分配。将含水层用乙酸乙酯(2x)萃取，将其用水(3x)、然后用盐水洗，经硫酸镁干燥，并浓缩，得到47.6g(93％)的白色固体，其无须纯化而使用。质谱：328.33(MH)+。
N-(2-氨基-3-氟苄基)-1-苄基哌啶-4-胺
Figure C20038011103002532
向回流的氢化锂铝(16.1g，424mmol，3.50当量)的二噁烷(800mL)悬浮液中，在使气体放出被限定为一个安全流速的速度下加入2-氨基-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-氟苯甲酰胺(39.7g，121mmol)的二噁烷(250mL)溶液。一旦加入完成，将生成的悬浮液在回流下加热4小时。将该反应冷却至0℃，并通过小心地加入20％氢氧化钾来猝灭。一旦形成白色的可滤过的沉淀物，将该固体通过一层烧结玻璃漏斗(course glass sintered funnel)过滤，并浓缩该洗脱液，得到36.3g(96％)的亮黄色油状物，其无须纯化而使用。质谱：314.29(MH)+。
3-(1-苄基哌啶-4-基)-8-氟-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
Figure C20038011103002541
在室温下，向N-(2-氨基-3-氟苄基)-1-苄基哌啶-4-胺(36.3g，116mmol)的四氢呋喃(600mL)溶液中一次性加入羰基二咪唑(20.7g，1.10当量)。将该反应在室温下搅拌3小时，在回流下加热30分钟，并浓缩。将生成的固体溶于1∶1乙醚/乙酸乙酯中，用水(3x)、然后用盐水洗，经硫酸镁干燥，并浓缩，得到湿的黄色固体的粗产物。将该固体用乙醚研磨，并过滤，得到30.0g(76％)的白色粉末。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.68(m，2H)，1.86(dddd，J＝11.9，11.9，11.9，3.4，2H)，2.14(dd，J＝11.6，10.1，2H)，2.98(d，J＝11.6，2H)，3.51(s，2H)，4.34-4.44(m，3H)，6.71(bs，1H)，6.79-6.89(m，2H)，6.94(dd，J＝9.2，9.2，1H)，7.21-7.34(m，5H)。质谱：340.30(MH)+。
8-氟-3，4-二氢-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮
Figure C20038011103002542
向250mL烧瓶中加入3-(1-苄基哌啶-4-基)-8-氟-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(1.40g，4.12mmol)和甲醇(25.0mL)。将悬浮液用热风枪(heat gun)加热以帮助溶解。将烧瓶用氮气充满，用披钯木炭(141mg，0.032当量)处理，用氮气、然后用氢气冲洗，并在氢气氛下剧烈搅拌过夜。将该反应用氮气冲洗，通过硅藻土过滤，并浓缩，得到0.99g(97％)的白色固体，其无须纯化而使用。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.71(m，4H)，2.75(m，2H)，3.16(m，2H)，4.38(s，2H)，4.46(m，1H)，6.77(bs，1H)，6.81-6.89(m，2H)，6.95(m，1H)。质谱：250.22(MH)+。
3-(1-苄基哌啶-4-基)-8-氟喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
Figure C20038011103002551
在0℃下，向2-氨基-N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-氟苯甲酰胺(750mg，2.29mmol)的二氯甲烷(30.0mL)溶液中加入三光气(227mg，0.33当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。除去冰浴，并将该反应在回流下加热6小时。将该反应浓缩，溶于乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠、然后用水、然后用盐水洗，经硫酸镁干燥，并浓缩，得到700mg白色固体。将该粗产物通过快速色谱法纯化，得到205mg(25％)白色固体。质谱：354.13(MH)+。
8-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
Figure C20038011103002552
将含3-(1-苄基哌啶-4-基)-8-氟喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(75.0mg，0.21mmol)和披钯木炭(8.00mg，0.035当量)的甲醇(3.00mL)溶液的烧瓶首先用氮气充满、然后用氢气充满。将该反应在氢气氛下搅拌过夜。将该反应用氮气冲洗，通过硅藻土过滤，并浓缩，得到53mg(95％)的白色固体，其无须纯化而使用。质谱：264.25(MH)+。
8′-氟-2′，3′-二氢-2′-氧代螺-(1-苯基甲基哌啶)-4，4′-喹唑啉
Figure C20038011103002553
向500mL的3-颈烧瓶中加入多磷酸(110mL)，并在上面装配有搅拌器、氮气入口和起泡器(bubbler)。将烧瓶用氮气充满，并在油浴中加热至105℃。向其中加入1-苄基-4-哌啶酮(21.0mL，115mmol)。用2小时的时间，向其中分次少量加入N-(2-氟苯基)脲(21.3g，1.2当量)。将该反应在剧烈搅拌下加热至160℃。2小时后，将该反应通过倒入到粉碎的冰上来终止，并用20％氢氧化钾中和。将反应混合物用二氯甲烷萃取，用水、然后用盐水洗，经硫酸镁干燥，并浓缩。将全部批量产物通过制备型HPLC(～130注射(injections))纯化，得到更纯的产物。将产物通过快速色谱法再次纯化，得到固体，将其用乙醚研磨，并过滤，得到275mg(0.7％)的白色固体。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.91(dd，J＝13.7，2.1，2H)，2.10(ddd，J＝13.1，13.1，4.3，2H)，2.27(ddd，J＝12.5，12.5，2.1，2H)，2.86(m，2H)，3.57(s，2H)，5.40(bs，1H)，6.90(bs，1H)，6.90-7.05(m，3H)，7.27(m，1H)，7.32(m，4H)。质谱：326.13(MH)+。
8′-氟-2′，3′-二氢-2′-氧代螺-哌啶-4，4′-喹唑啉
Figure C20038011103002561
向8′-氟-2′，3′-二氢-2′-氧代螺-(1-苯基甲基哌啶)-4，4′-喹唑啉(250mg，0.77mmol)的甲醇(4mL)和二氯甲烷(4mL)的溶液中加入披钯木炭(30.0mg，0.037当量)。将该反应用氢气冲洗，并在氢气氛下搅拌过夜。除去气囊(balloon)，将该反应用氮气冲洗，通过硅藻土过滤，用另外的甲醇洗，并浓缩，得到158mg(87％)的白色固体，其无须纯化而使用。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD，500MHz)δ1.87(d，J＝12.8，2H)，2.15(ddd，J＝14.0，14.0，5.5，2H)，3.10(m，4H)，6.84(m，2H)，6.93(d，J＝7.0，1H)。质谱：236.11(MH)+。
实施例218
(±)-N-(3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-1-(6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺
Figure C20038011103002562
按照用于制备实施例203的方法制备得到：1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.24(m，2H)，1.55-2.07(m，5H)，2.57(m，1H)，2.82(m，4H)，3.08(m，2H)，3.30(m，3H)，3.35(m，5H)，3.48(m，3H)，3.65(m，1H)，4.14(m，2H)，4.27(m，2H)，4.33-4.57(m，2H)，5.06(dd，J＝6.7，6.7，1H)，5.22(d，J＝1.8，2H)，6.78(d，J＝7.6，1H)，6.93(m，1H)，7.00-7.18(m，3.5H)，7.37(d，J＝9.8，1H)，7.46(s，0.5H)，7.91(dd，J＝10.1，1.8，1H)。质谱：596.43(MH)+。
实施例219
(±)-N-(3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-1-(6，7-二氢-7，7-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺
Figure C20038011103002571
按照用于制备实施例203的方法制备得到：1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.11(m，3H)，1.50-1.80(m，4H)，2.87(m，4H)，3.10(m，2H)，3.32(m，9H)，3.48(m，4H)，4.00-4.45(m，6H)，5.05-5.25(m，2H)，6.77(d，J＝6.1，1H)，6.93(m，1H)，7.13(m，3H)，7.30-7.60(m，2H)，7.95(m，1H)。质谱：624.49(MH)+。
实施例220
(±)-甲基2-(4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基(carboxamido))-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸酯
Figure C20038011103002572
按照如上用于制备3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯的方法制备得到：1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.53-1.68(m，4H)，2.48(s，3H)，2.82(m，2H)，3.05(m，6H)，3.09(dd，JAB＝13.7，6.1，1H)，3.14(dd，JAB＝14.0，6.1，1H)，3.35(bs，1H)，3.68(s，3H)，3.88-4.02(m，2H)，4.22(d，JAB＝15.6，1H)，4.25(d，JAB＝15.3，1H)，4.44(m，1H)，4.71(dd，J＝6.1，6.1，1H)，6.78(d，J＝7.3，1H)，6.84(ddd，J＝7.6，7.6，4.9，1H)，6.88-6.95(m，2H)，7.28(s，1H)，7.91(s，1H)。质谱：509.25(MH)+。
实施例221
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺
Figure C20038011103002581
按照用于制备实施例203的方法制备得到：1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ-0.25(m，1H)，0.82(m，1H)，1.25-2.10(m，13H)，2.20-2.63(m，6H)，2.68-2.98(m，4H)，3.00-3.22(m，3H)，3.31(m，2H)，3.44(bs，1H)，4.00-4.50(m，6H)，4.64(m，1H)，4.96(m，1H)，6.85-7.05(m，3H)，7.08(s，0.4H)，7.20(s，0.6H)，7.46(d，J＝7.0，1H)，7.99(s，0.4H)，8.05(d，J＝2.4，0.6H)。质谱：645.58(MH)+。
实施例222
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-苯基哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺
Figure C20038011103002582
按照用于制备实施例203的方法制备得到：1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.73(m，4H)，2.49(m，4H)，2.80-3.26(m，7H)，3.43(m，2H)，3.65-3.95(m，3H)，4.14(dd，J＝21.7，14.3，2H)，4.32(s，2H)，4.51(m，1H)，5.15(dd，J＝7.9，6.4，1H)，5.90(bs，1H)，6.80(d，J＝7.3，1H)，6.83-7.01(m，4H)，7.06(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.10(s，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.44(s，1H)，7.87(s，1H)，8.06(s，1H)。质谱：639.36(MH)+。
实施例223
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺
Figure C20038011103002591
按照用于制备实施例203的方法制备得到：1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.73(m，4H)，2.26(dd，J＝7.9，7.6，1H)，2.49(s，3H)，2.75-3.05(m，4H)，3.09(m，2H)，3.19-3.45(m，3H)，3.63(m，1H)，3.78(m，2H)，4.13(dd，J＝16.5，15.3，2H)，4.32(s，2H)，4.50(m，1H)，5.15(dd，J＝8.2，6.1，1H)，5.85(bs，1H)，6.70-6.84(m，3H)，6.85-7.02(m，5H)，7.09(s，1H)，7.43(s，1H)，7.78(s，1H)，8.06(s，1H)。质谱：657.35(MH)+
实施例224
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(1-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺
Figure C20038011103002601
按照用于制备实施例203的方法制备得到：1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.62-1.78(m，4H)，2.24(dd，J＝7.9，8.2，1H)，2.50(s，3H)，2.70-2.85(m，2H)，2.85-2.96(m，2H)，2.00(m，1H)，3.08(dd，JAB＝13.1，8.6，1H)，3.12(m，1H)，3.30(m，1H)，3.57(m，1H)，3.73(m，2H)，4.13(dd，J＝19.8，15.0，2H)，4.33(s，2H)，4.53(m，1H)，5.18(dd，J＝8.2，5.8，1H)，5.82(bs，1H)，6.58(dd，J＝8.2，8.2，1H)，6.81(d，J＝7.6，1H)，6.85-7.05(m，5H)，7.09(s，1H)，7.44(s，1H)，7.58(s，1H)，8.05(s，1H)。质谱：657.37(MH)+。
实施例225
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-邻甲苯基哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺
Figure C20038011103002602
按照用于制备实施例203的方法制备得到：1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.60-1.79(m，4H)，2.03(dd，J＝8.5，8.2，1H)，2.22(s，3H)，2.49(s，3H)，2.54(dd，J＝8.6，8.5，1H)，2.65(m，1H)，2.81(m，1H)，2.85-2.97(m，2H)，3.05-3.22(m，3H)，3.38(m，1H)，3.50-3.65(m，2H)，3.83(m，1H)，4.15(dd，J＝15.9，15.3，2H)，4.31(s，2H)，4.53(m，1H)，5.19(dd，J＝7.9，5.8，1H)，5.84(bs，1H)，6.54(d，J＝7.6，1H)，6.81(d，J＝7.6，1H)，6.89(ddd，J＝7.6，7.6，5.2，1H)，6.96(m，2H)，7.00-7.23(m，4H)，7.39(s，1H)，7.43(s，1H)，8.04(s，1H)。质谱：653.38(MH)+。
实施例226
(±)-甲基2-(4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸酯
Figure C20038011103002611
按照上述用于制备3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯的方法制备得到：
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.33(m，3H)，1.39-1.72(m，4H)，2.70-2.95(m，3H)，3.06(m，1H)，3.25(m，1H)，3.70(m，3H)，3.95-4.30(m 4H)，4.38(m，1H)，4.57(m，1H)，6.80-7.05(m，3H)，7.08(s，1H)，7.38(s，1H)。质谱：537.47(MH)+。
实施例227
(±)-N-(3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺
按照用于制备实施例203的方法制备得到：1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ-0.36(m，1H)，0.70(m，1H)，1.21(bd，J＝11.9，1H)，1.28-2.00(m，19H)，2.31(dd，J＝11.6，11.3，1H)，2.40(dd，J＝13.1，11.6，1H)，2.79-3.16(m，7H)，3.72(m，1H)，3.85-4.03(m，1H)，4.10-4.48(m，5H)，4.53(bd，J＝11.0，1H)，5.05(m，1H)，6.85-7.03(m，3H)，7.08(s，0.2H)，7.18(s，0.8H)，7.37(s，1H)。质谱：673.42(MH)+。
实施例228
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺
Figure C20038011103002621
按照用于制备实施例203的方法制备得到：1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ0.71(m，1H)，1.26(m，1H)，1.40-2.15(m，13H)，2.50-3.29(m，9H)，3.32-3.64(m，3H)，4.14(d，JAB＝12.8，1H)，4.17(d，JAB＝11.6，1H)，4.32-4.45(m，3H)，4.68(bd，J＝13.4，1H)，4.92(m，1H)，6.87-7.22(m，6H)。质谱：648.47(MH)+。
实施例229
(±)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-8′-氟-2′，3′-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-喹唑啉)-1-甲酰胺
Figure C20038011103002622
按照用于制备实施例203的方法制备得到：1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ-0.23(m，1H)，0.85(m，1H)，1.20-2.10(m，22H)，2.25-2.55(m，7H)，2.58(s，3H)，2.74(d，J＝11.3，1H)，2.94(dd，J＝12.5，12.2，2H)，3.00-3.20(m，5H)，3.40-3.65(m，2H)，3.80-4.15(m，4H)，4.55-4.73(m，2H)，4.96(dd，J＝7.9，7.6，1H)，5.01(dd，J＝10.4，5.8，1H)，6.65-7.15(m，5H)，7.21(s，1H)，7.47(s，1H)，7.96(m，1H)，8.04(s，1H)。质谱：631.29(MH)+。
实施例230
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2，4-二氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺
Figure C20038011103002631
按照用于制备实施例203的方法制备得到：1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ-0.26(m，1H)，0.81(m，1H)，1.20-2.10(m，11H)，2.20-2.80(m，9H)，2.90(m，3H)，3.10(m，3H)，3.34(m，1H)，3.44(m，1H)，4.06(bd，J＝13.4，1H)，4.17(d，JAB＝15.9，1H)，4.22(d，JAB＝13.1，1H)，4.64(dd，J＝24.4，13.1，1H)，4.91-5.13(m，2H)，7.00-7.25(m，2H)，7.44(m，2H)，7.81(m，1H)，7.92-8.08(m，1H)。质谱：659.59(MH)+。
(R)-甲基2-氨基-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸酯
Figure C20038011103002632
将(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(3，4-二氨基-苯基)-丙酸甲酯(500mg，1.20mmol)和三氟乙酸(6mL)的混合物在80℃下加热16小时。将反应混合物倒入到冰水(75mL)中，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和至pH为7，并用乙酸乙酯(2x 250mL)萃取。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物(459mg，84％产率)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)
Figure C20038011103002633
7.37(bs，1H)7.35(bs，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.85(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.30(dd，J＝13.9，4.8Hz，1H)，2.97(dd，J＝13.5，8.4Hz，1H)。质谱：288(MH)+.
(R)-甲基2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸酯
Figure C20038011103002641
将氨酯(R)-甲基2-氨基-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸酯(230mg，0.51mmol)、二异丙基乙胺(262mg，2.03mmol)和二琥珀酰亚胺基碳酸酯(129mg，0.51mmol)在二氯甲烷/二甲基甲酰胺的混合物(15∶1比例)中的溶液在室温下搅拌30分钟。向溶液中加入4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物以除去任何固体，并然后通过快速柱色谱法(95∶3∶2二氯甲烷/甲醇/三乙胺)纯化，得到黄褐色固体的标题化合物(215mg，77％产率)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)
Figure C20038011103002642
7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.21-7.16(m，1H)，7.05-6.94(m，3H)，6.70-6.68(m，2H)，5.11(d，J＝7.3Hz，1H)，4.78(dd，J＝12.1，5.5Hz，1H)，4.42(d，J＝4.4Hz，2H)，4.29(d，J＝12.1Hz，1H)，3.82-3.72(m，2H)，3.74(s，3H)，3.44(dd，J＝13.9，5.5Hz，1H)，3.22(dd，J＝13.9，5.5Hz)，2.95-2.83(m，3H)，2.18-2.03(m，2H)，1.79-1.68(m，2H)。质谱：545(MH)+.
(R)-2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸
Figure C20038011103002643
在0℃下，向酯(R)-甲基2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸酯(220mg，0.40mmol)在四氢呋喃和甲醇(1∶1混合物，20mL)中的溶液中加入氢氧化锂(36mg，1.51mmol)的水溶液(10mL)。将混合物在0℃下搅拌2小时，并然后在-15℃下保存16小时。蒸发有机溶剂。将水溶液用乙酸乙酯萃取，同时用1N的HCl(3mL)调节pH至4。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到标题化合物(176mg，82％产率)。LC/MS：tR＝2.01分钟，531(MH)+。
实施例231
N-((R)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺
向搅拌的酸(R)-2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸(33mg，0.06mmol)和二异丙基乙胺(33mg，0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入PyBOP(33mg，0.06mmol)和4-哌啶子基哌啶(12mg，0.07mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，并通过制备型薄层色谱法(1∶10的2M氨水的甲醇溶液/二氯甲烷)进行纯化，得到标题化合物(4.6mg，12％产率)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)
Figure C20038011103002652
7.73-7.71(m，1H)，7.62(bs，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.19-7.11(m，2H)，6.96(t，J＝7.2Hz，1H)，6.81(d，J＝7.9Hz，1H)，5.06-5.02(m，1H)，4.67-4.58(m，1H)，4.49-4.40(m，1H)，4.38(s，1H)，4.33(bs，1H)，4.25-4.16(m，2H)，4.10-4.03(m，1H)，3.22-3.14(m，3H)，3.04-2.87(m，4H)，2.79-2.71(m，1H)，2.58-2.48(m，1H)，2.44-2.33(m，1H)，2.31-2.22(m，1H)，2.04-1.92(m，1H)，1.86-1.43(m，11H)，1.33-1.29(m，1H)，0.94-0.84(m，1H)，-0.04--0.12(m，1H)。LC/MS：tR＝1.97分钟，681(MH)+。
实施例232
N-((R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺
Figure C20038011103002661
按照如上实施例231中所述的制备。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)7.69-7.56(m，2H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，7.17-7.08(m，2H)，6.92(t，J＝7.7Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(d，J＝7.7Hz，1H)，5.02-4.97(m，1H)，4.46-4.35(m，1H)，4.29(s，2H)，4.15(d，J＝12.8Hz，1H)，3.26-3.11(m，5H)，2.87(s，6H)，1.86-1.68(m，2H)，1.66-1.59(m，2H)。LC/MS：tR＝2.37分钟，558(MH)+。
(R)-1-(甲氧基羰基)-2-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基氨基甲酸苄酯
Figure C20038011103002663
向稀释的(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(3，4-二氨基-苯基)-丙酸甲酯(600mg，1.44mmol)的四氢呋喃(125mL)溶液中加入三乙胺(320mg，3.17mmol)，随后加入1，1’-羰基二咪唑(280mg，1.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，并然后过滤除去固体。蒸发滤液，并进行快速柱色谱法(1∶12甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(313mg，59％产率)。
1H-NMR(CD3OD，300MHZ)
Figure C20038011103002664
7.28-7.21(m，5H)，6.94-6.83(m，3H)，5.06-4.95(m，2H)，4.46-4.41(m，1H)，3.68(s，3H)，3.17-3.11(m，1H)，2.95-2.88(m，1H)。LC/MS：tR＝2.11分钟，370(MH)+。
(R)-甲基2-氨基-3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙酸酯
Figure C20038011103002671
在50psi氢气下使用Parr装置，将(R)-1-(甲氧基羰基)-2-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基氨基甲酸苄酯(265mg，0.72mmol)和10％披钯碳(30mg)在甲醇(15mL)中搅拌1.5小时。将反应混合物经历3个真空/氮气吹洗循环。然后将反应混合物通过
Figure C20038011103002672
垫过滤，并将该垫用几份甲醇冲洗。蒸发甲醇滤液，得到标题化合物(168mg，定量产率)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)
Figure C20038011103002673
6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，3.71-3.64(m，1H)，3.67(s，3H)，3.04-2.89(m，2H)。LC/MS：tR＝0.87分钟，236(MH)+。
实施例233
(R)-甲基2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙酸酯
Figure C20038011103002674
按照如上所述制备(R)-甲基2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸酯的方法制备得到。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)
Figure C20038011103002675
7.16-7.08(m，2H)，6.98-6.90(m，4H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，4.52-4.47(m，1H)，4.39-4.35(m，1H)，4.27(s，2H)，4.13-4.05(m，2H)，3.70(s，3H)，3.21-3.14(m，1H)，3.04-2.96(m，1H)，2.89-2.74(m，2H)，1.78-1.59(m，4H)。LC/MS：tR＝1.77分钟，493(MH)+。
(R)-2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙酸
Figure C20038011103002681
按照如上所述制备(R)-2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸的方法制备得到。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)
Figure C20038011103002682
7.16-7.09(m，2H)，6.99-6.90(m，4H)，6.76(d，J＝7.3Hz，1H)，4.53-4.48(m，1H)，4.28(s，2H)，4.13-4.03(m，2H)，3.07-2.97(m，1H)，2.89-2.77(m，2H)，1.79-1.60(m，4H)，1.28-1.21(m，1H)。LC/MS：tR＝1.83分钟，479(MH)+。
实施例234
N-((R)-3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-氧代-1(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺
Figure C20038011103002683
按照如上实施例231中所述的制备。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)
Figure C20038011103002684
7.17-7.10(m，2H)，7.01(s，1H)，6.95-6.90(m，3H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，4.98-4.93(m，1H)，4.62-4.55(m，1H)，4.41-4.33(m，2H)，4.20-4.16(m，2H)，4.04-3.96(m，1H)，3.05-2.85(m，7H)，2.71-2.57(m，1H)，2.53-2.32(m，1H)，1.86-1.76(m，2H)，1.70-1.61(m，8H)，1.50-1.41(m，2H)，1.03-0.89(m，1H)，0.10--0.02(m，1H)。质谱：629.22(MH)+.
实施例235
N-((R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺
Figure C20038011103002691
按照如上实施例231中所述的制备。LC/MS：tR＝1.96分钟，506(MH)+。
(R)-甲基2-[2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉)羰基氨基]-3-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙酸酯
按照如上所述制备(R)-甲基2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸酯的方法制备得到。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)
Figure C20038011103002693
10.54(s，1H)，10.50(s，1H)，9.22(s，1H)，7.21(s，1H)，7.13-7.10(m，1H)，6.96-6.79(m，7H)，4.29-4.25(m，1H)，3.82-3.78(m，2H)，3.60(s，3H)，3.32-3.23(m，1H)，3.16-3.14(m，1H)，3.00-2.90(m，2H)，2.08(s，1H)，1.67-1.55(m，4H)。LC/MS：tR＝1.62分钟，479(MH)+。
(R)-2-[2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉)羰基氨基]-3-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙酸
Figure C20038011103002694
按照如上所述制备(R)-2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸的方法制备得到。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)
Figure C20038011103002695
7.19-7.14(m，1H)，7.05-6.95(m，5H)，6.81(d，J＝7.7Hz，1H)，5.04-4.90(m，1H)，4.57-4.52(m，1H)，3.96-3.84(m，2H)，3.24-3.14(m，2H)，3.07-2.95(m，1H)，1.94-1.73(m，4H)。LC/MS：tR＝1.67分钟，465(MH)+。
实施例236
N-((R)-3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-氧代-1(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(2’，3’-二氢-2’-氧代螺(哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉)甲酰胺(carboxamide)
Figure C20038011103002701
按照如上实施例231中所述的制备。LC/MS：tR＝1.55分钟，615(MH)+.
4-乙酰胺基-3-甲基苯甲酸
Figure C20038011103002702
向4-氨基-3-甲基苯甲酸(60g，0.40mol)的二氯甲烷(800mL)悬浮液中加入三乙胺(121g，1.19mol)。该溶液变为澄清。然后，加入乙酸酐(81g，0.79mol)，并将反应混合物在室温下搅拌60小时。蒸发溶剂。将残余物用水(400mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x 600mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到黄褐色固体的标题化合物(43g，56％产率)。
1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)
Figure C20038011103002703
9.36(s，1H)，7.77(s，1H)，7.10(s，2H)，2.27(s，3H)，2.10(s，3H)。LC/MS：tR＝1.22分钟，194(MH)+。
4-乙酰胺基-3-甲基-5-硝基苯甲酸
Figure C20038011103002711
用40min的时间，向60％硝酸的硫酸(410mL)溶液中分次少量(smallportions)加入4-乙酰胺基-3-甲基苯甲酸(43g，0.22mol)，同时用冰浴冷却。在所有的酰胺加入完成后，将反应混合物在0℃下搅拌1小时，并然后非常慢地倒入到1500mL的冰上。过滤收集该黄色固体，并用冰冷的水洗，得到标题化合物(38g，72％产率)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)
Figure C20038011103002712
8.29(s，1H)，8.18(s，1H)，2.39(s，3H)，2.16(s，3H)。质谱：237(MH)+.
4-氨基-3-甲基-5-硝基苯甲酸
Figure C20038011103002713
将4-乙酰胺基-3-甲基-5-硝基苯甲酸(38g，0.16mol)在3N盐酸(800mL)中的悬浮液在回流下加热8小时，并然后在室温下搅拌8小时。将该黄色固体过滤收集，并转移到含二氯甲烷和甲醇混合物的2L烧瓶中。在高真空下蒸发溶剂，得到标题化合物(23g，74％产率)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)
Figure C20038011103002714
12.79(bs，1H)，8.46(s，1H)，7.79(s，1H)，7.61(s，2H)，2.34(s，3H)。13C-NMR(d6-DMSO，75MHz)166.0，147.0，135.1，130.0，126.4，125.9，116.7，17.9.LC/MS：tR＝1.23分钟，195(MH)-。
3-甲基-4，5-二硝基苯甲酸
Figure C20038011103002716
向4-氨基-3-甲基-5-硝基苯甲酸(5.0g，25.5mmol)的三氟乙酸(200mL)悬浮液中加入过氧化氢(50wt-％，15mL)。将反应混合物在50℃下加热2小时，该溶液最后由深橙色澄清的溶液变为浅黄色澄清的溶液。将反应混合物慢慢倒入到冰水(800mL)中。过滤收集该固体，并真空干燥，得到灰白色固体的标题化合物(4.0g，70％产率)。
1H-NMR(CD3OD，300MHZ)
Figure C20038011103002721
8.59(s，1H)，8.40(s，1H)，2.45(s，3H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)
Figure C20038011103002722
165.8，147.4，142.0，139.3，134.8，134.6，125.4，17.2.质谱：225.14(MH)-.
(3-甲基-4，5-二硝基苯基)甲醇
将3-甲基-4，5-二硝基苯甲酸(4.0g，17.7mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液用干冰/丙酮浴冷却至-70℃。向此溶液中加入甲硼烷-四氢呋喃(1M的四氢呋喃溶液，35.4mL)。使反应混合物慢慢地温热至室温，并搅拌16小时。反应不完全，并再次冷却至-50℃，并加入另外的甲硼烷-四氢呋喃(1M的四氢呋喃溶液，35.4mL)。再次，使反应混合物慢慢地温热至室温过夜。将该反应用乙酸和水的混合物(1∶1，30mL)猝灭，同时在0℃下冷却。搅拌30分钟后，蒸发所有的有机溶剂，并将含水物质分次少量倒入到冰冷的饱和碳酸氢钠(350mL)中来中和。将水层用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物经快速柱色谱法(1∶2己烷/乙酸乙酯)处理，得到标题化合物(3.2g，86％产率)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)
Figure C20038011103002724
8.00(s，1H)，7.62(s，1H)，4.82(s，2H)，2.41(s，3H)。13C-NMR(CDCl3，75MHz)
Figure C20038011103002725
144.5，143.3，140.9，134.3，132.9，120.8，63.0，17.4。
3-甲基-4，5-二硝基苯甲醛
Figure C20038011103002731
在火焰干燥的(flame-dried)烧瓶中，将氧化锰(IV)(36.0g，414mmol)与甲苯共沸干燥。然后，将(3-甲基-4，5-二硝基苯基)甲醇(3.2g，15mmol)的氯仿(100mL)溶液转移到含二氧化锰的烧瓶中。将反应混合物在搅拌下在50℃下加热3小时。在该反应完成时，将反应混合物通过
Figure C20038011103002732
垫过滤，除去二氧化锰，并将硅藻土用氯仿洗几次。蒸发滤液，得到标题化合物(1.4g，44％产率)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)10.09(s，1H)，8.51(s，1H)，8.16(s，1H)，2.51(s，3H)。
(Z)-1-(甲氧基羰基)-2-(3-甲基-4，5-二硝基苯基)乙烯基氨基甲酸苄酯
Figure C20038011103002734
在-78℃下，向N-(苄氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(2.4g，7.3mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入1，1，3，3-四甲基胍(729mg，6.33mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌1小时。向此混合物中加入3-甲基-4，5-二硝基苯甲醛(1.4g，6.7mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液。使反应混合物慢慢地温热至室温，并然后在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，并将残余物进行快速柱色谱法(梯度液，1∶2至1∶1乙酸乙酯/己烷)处理。然后将产物由乙酸乙酯/己烷(1∶1)重结晶，得到标题化合物(1.7g，62％产率)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)8.01(s，1H)，7.55(s，1H)，7.33-7.22(m，6H)，6.94(bs，1H)，5.06(s，2H)，3.89(s，3H)，2.29(s，3H)。13C-NMR(CDCl3，75MHz)
Figure C20038011103002736
164.7，152.5，143.1，140.6，137.7，137.0，135.3，132.5，128.8，128.7，128.6，127.1，123.5，123.2，68.3，53.5，17.4.质谱：414.20(MH)-.
(R)-1-(甲氧基羰基)-2-(3-甲基-4，5-二硝基苯基)乙基氨基甲酸苄酯
Figure C20038011103002741
在一个经历3个真空/氮气吹洗(purge)循环的手套袋(glove bag)中，向安装有搅棒的
Figure C20038011103002742
(Schlenk)反应烧瓶中装入(-)-1，2-双((2R，5R)-2，5-二乙基磷杂环戊基(phospholano))苯(环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐(125g，0.173mmol，4mol％)，用橡皮隔膜(rubber septum)密封，并从手套袋中移走。将(z)-1-(甲氧基羰基)-2-(3-甲基-4，5-二硝基苯基)乙烯基氨基甲酸苄酯(1.65g，3.97mmol)称重加入到安装有搅棒的第二个
Figure C20038011103002743
(Schlenk)反应烧瓶中，并用橡皮隔膜密封。在3个真空/氮气吹洗循环后，将其溶于无水二氯甲烷(40mL)的混合物中。通过喷雾加入氮气后，将溶剂进行脱氧至少1小时。在该溶液中，将混合物再次经历3个真空/氮气吹洗循环。将该脱氢氨基酸溶液通过导管(canula)引入到含催化剂的
Figure C20038011103002744
(Schlenk)反应烧瓶中。将该反应混合物经历5个真空/氢气吹洗循环，随后将该烧瓶打开对接于1atm的氢气氛。16小时后，将反应混合物经历3个真空/氮气吹洗循环。蒸发溶剂，并将残余物进行柱色谱法(1∶1乙酸乙酯/己烷)处理，得到标题化合物(1.58g，95％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)
Figure C20038011103002745
7.75(s，1H)，7.39-7.33(m，6H)，5.37(d，J＝7.0Hz，1H)，5.15-5.04(m，2H)，4.70-4.46(m，1H)，3.77(s，3H)，3.30(dd，J＝13.9，5.5Hz，1H)，3.12(dd，J＝13.9，6.2Hz，1H)，2.33(s，3H)。LC/MS：tR＝2.71分钟，418(MH)+。
(R)-1-(甲氧基羰基)-2-(3，4-二氨基-5-甲基苯基)乙基氨基甲酸苄酯
Figure C20038011103002751
在0℃下，将固体甲酸铵(755mg，11.9mmol)分批少量加入到(R)-1-(甲氧基羰基)-2-(3-甲基-4，5-二硝基苯基)乙基氨基甲酸苄酯(500mg，1.20mmol)和锌粉(470mg，7.19mmol)在甲醇(20mL，用氮气脱气2小时)中的悬浮液中。将生成的混合物在室温下搅拌60小时。反应不完全。将反应混合物再次冷却至0℃，并加入另外的锌粉(470mg，7.19mmol)。将该反应搅拌4小时，此时反应完全。将反应混合物过滤除去锌。蒸发滤液。加入甲苯和乙酸乙酯(1∶1)的混合物，随后加入乙酸(2mL)。将混合物进一步稀释，直至所有的有机固体都溶解，然后将其用水、盐水洗，经硫酸钠干燥，并蒸发。然后将残余物再溶于乙酸乙酯中，并加入4N氯化氢的二噁烷溶液(4mL)。蒸发溶剂，得到二盐酸盐形式的标题化合物(515mg，定量产率)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)
Figure C20038011103002752
7.35-7.30(m，5H)，6.94-6.93(m，2H)，5.03(s，2H)，4.42-4.37(m，1H)，3.70(s，3H)，3.09-3.03(m，1H)，2.87-2.79(m，1H)，2.25(s，3H)。LC/MS：tR＝1.79分钟，358(MH)+。
(R)-1-(甲氧基羰基)-2-(7-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)乙基氨基甲酸苄酯
在室温下，用几分钟的时间向(R)-1-(甲氧基羰基)-2-(3，4-二氨基-5-甲基苯基)乙基氨基甲酸苄酯(250mg，0.58mmol)的乙酸(6mL)和水(10mL)的溶液中滴加亚硝酸钠(40mg，0.58mmol)的水(1mL)溶液。将生成的混合物在室温下搅拌30分钟，然后冷却至0℃。加入氢氧化铵和水(1∶1，15mL)的混合物调节pH到11。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗，并经硫酸钠干燥。过滤后，真空除去溶剂，并经硅胶快速柱色谱法(1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到黄褐色固体的标题化合物(155mg，72％产率)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)
Figure C20038011103002761
7.34(s，1H)，7.32-7.28(m，6H)，6.93(s，1H)，5.40(d，J＝8.1Hz，1H)，5.13-5.02(m，2H)，4.76-4.69(m，1H)，3.73(s，3H)，3.28(dd，J＝13.9，5.5Hz，1H)，3.16(dd，J＝13.9，6.2Hz，1H)，2.64(s，3H)。LC/MS：tR＝2.30分钟，369(MH)+。
(R)-甲基2-氨基-3-(7-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)丙酸酯
将(R)-1-(甲氧基羰基)-2-(7-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)乙基氨基甲酸苄酯(146mg，0.40mmol)溶于12mL的4.4％甲酸的甲醇溶液中。含此溶液的反应烧瓶安装有磁性搅棒，并然后用氮气冲洗几分钟。向此溶液中加入披钯碳(10％，200mg)，并在氮气氛下在室温下将该反应搅拌16小时。将反应混合物通过
Figure C20038011103002763
垫过滤，用甲醇洗涤该垫几次。蒸发滤液，得到标题化合物(定量产率)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)
Figure C20038011103002764
8.40(bs，1H)，7.55(s，1H)，7.14(s，1H)，4.29-4.24(m，1H)，3.78(s，3H)，3.39-3.19(m，2H)，2.69(s，3H)。LC/MS：tR＝1.18分钟，235(MH)+。
(R)-甲基2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(7-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)丙酸酯
Figure C20038011103002765
按照如上所述制备(R)-甲基2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸酯的方法制备得到。LC/MS：tR＝2.17分钟，492(MH)+。
(R)-2-(4-(1，2-二氢-2，4-二氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(7-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)丙酸
Figure C20038011103002771
按照如上所述制备(R)-2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸的方法制备得到。LC/MS：tR＝2.11分钟，492(MH)+。
实施例237
4-(1，2-二氢-2，4-二氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-((R)-3-(7-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺
Figure C20038011103002772
按照如上实施例231中所述的制备。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)
Figure C20038011103002773
8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(t，J＝7.5Hz，1H)，7.28-7.11(m，4H)，5.06-5.00(m，1H)，4.70-4.60(m，1H)，4.31-4.17(m，2H)，3.50-3.44(m，1H)，3.20-2.82(m，7H)，2.75-2.47(m，6H)，2.12-2.02(m，2H)，1.93-1.67(m，11H)，1.37-1.28(m，2H，0.97-0.79(m，2H)，0.23-0.09(m，1H)。质谱：642(MH)+.
(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103002781
将(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯(373mg，1.01mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(168mg，1.26mmol)、硅胶(EMScientific，230-400筛目，3.73g)在二氯乙烷(20mL)中的混合物在90℃下加热16小时。在冷却至室温后，真空除去溶剂。将残余物通过使用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱液的硅胶色谱法进行处理，得到标题化合物(40mg，9.8％)以及2-苄氧基羰基氨基-3-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯(78mg，19％)。通过2D NMR并通过与如下所示的反应制备得到的2-苄氧基羰基氨基-3-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯相比较来确定该结构。
1H-NMR(CD3COCDx，500MHz)7.37-7.27(m，5H)，7.18(d，J＝1.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.76(d，J＝8.5hz，1H)，5.06(d，J＝12.5Hz，1H)，5.02(d，J＝12.5Hz，1H)，4.55-4.51(m，1H)，3.72(s，3H)，3.26(dd，J＝14.0，5.0Hz，1H)，3.04(dd，J＝14.0，9.5Hz，1H)；13C-NMR(CD3COCD3，125MHz)
Figure C20038011103002783
172.2，156.4，154.0，144.8，137.6，133.3，128.7，128.2，128.0，127.9，125.0，66.3，55.9，52.0，37.3；质谱405(MH+)。
(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103002784
在室温下，将N-氯琥珀酰亚胺(315mg，2.36mmol)加入到(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯(700mg，1.89mmol)的乙酸(50mL)溶液中。将混合物在100℃下加热16小时。将其冷却至室温后，真空除去溶剂。将残余物通过使用乙酸乙酯/己烷(4∶6)然后(1∶1)作为洗脱液的硅胶色谱法进行处理，得到近于黄色固体的标题化合物(242mg，32％)。通过2D NMR确认产物的结构。
1H-NMR(CD3COCD3，500MHz)
Figure C20038011103002791
10.47(s，1H)，7.36-7.28(m，6H)，7.20(s，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，5.05(d，J＝12.5Hz，1H)，5.00(d，J＝12.5Hz，1H)，4.65-4.60(m，1H)，3.73(s，3H)，3.43(dd，J＝14.0，5.0Hz，1H)，3.08(dd，J＝14.0，10.5Hz，1H)；13C-NMR(CD3COCD3，125MHz)172.2，156.5，154.5，143.1，137.5，130.8，129.0，128.9，128.7，128.2，128.0，112.8，110.9，66.3，54.3，52.1，35.8；质谱405(MH+)。
(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(4-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103002793
将(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯(418mg，1.13mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(221mg，1.24mmol)、硅胶(EMScientific，230-400筛目，2.51g)和二氯甲烷(70mL)的混合物在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，并将残余物通过使用乙酸乙酯/己烷(2∶3)作为洗脱液的硅胶色谱法进行处理，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3COCD3，500MHz)10.71(s，1H)，7.35-7.28(m，6H)，7.21(s，1H)，6.75(d，J＝7.5Hz，1H)，5.06(d，12.5Hz，1H)，5.02(d，J＝12.5Hz，1H)，4.56-4.51(m，1H)，3.73(s，3H)，3.26(dd，J＝14.0，5.0Hz，1H)，3.03(dd，J＝14.0，10.0Hz，1H)；13C-NMR(CD3COCD3，125MHz)
Figure C20038011103002795
172.2，156.4，153.8，144.4，137.6，133.7，129.8，128.7，128.2，128.0，127.8，110.1，100.9，66.3，55.9，52.0，37.3；质谱448.03(MH+)。
(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103002801
将(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯(1.07g，2.89mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(643mg，3.61mmol)和乙酸(150mL)的混合物在105℃下加热14小时。冷却至室温后，真空除去溶剂。将残余物通过使用乙酸乙酯/己烷(2∶3)、然后(1∶1)作为洗脱液的硅胶色谱法进行处理，得到标题化合物(446mg，34％)。通过2D NMR确认标题化合物的结构。
1H-NMR(CD3COCD3，500MHz)
Figure C20038011103002802
10.46(s，1H)，7.36-7.28(m，7H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，5.05(d，J＝12.5Hz，1H)，5.00(d，J＝12.5Hz，1H)，4.67-4.62(m，1H)，3.73(s，3H)，3.43(dd，J＝14.0，5.0Hz，1H)，3.10(dd，J＝14.0，10.5Hz，1H)；13C-NMR(CD3COCD3，125MHz)
Figure C20038011103002803
172.2，156.4，154.2，143.7，137.6，131.1，130.6，128.7，128.2，128.0，118.2，113.9，112.9，66.2，54.3，52.1，38.3；质谱448.03(MH+)。
(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(4-碘-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103002804
将(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯(324mg，0.87mmol)、I(PyH)2BF4(409mg，1.08mmol)、硅胶(EM Scientific，230-400筛目，3.24g)和二氯乙烷(20mL)的混合物在90℃下加热6小时。冷却至室温后，真空除去溶剂。将残余物使用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱液的硅胶色谱法处理，得到标题化合物(175mg，40％)。通过2D NMR确认标题化合物的结构。
1H-NMR(CD3COCD3，500MHz)
Figure C20038011103002805
10.47(s，1H)，7.46(s，1H)，7.37-7.29(m，5H)，7.22(s，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，5.07(d，J＝12.5Hz，1H)，5.02(d，J＝12.5Hz，1H)，4.54-4.49(m，1H)，3.72(s，3H)，3.23(dd，J＝14.0，5.0Hz，1H)，3.01(dd，J＝14.0，9.5Hz，1H)；13C-NMR(CD3COCD3，125MHz)
Figure C20038011103002806
172.2，156.4，153.4，143.3，137.6，134.1，133.64，133.60，128.7，128.2，128.0，110.7，71.1，66.3，56.0，52.0，37.1；质谱496.01(MH+)。
(R)-2-氨基-3-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103002811
在室温下，将三甲基硅烷基碘(73mL，0.73mmo1)加入到共沸干燥的(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯(146mg，0.33mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中，并将生成的混合物在室温下搅拌2小时。加入三乙胺(0.12mL)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。真空除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用碳酸氢钠和盐水洗，经硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂，并将残余物直接用于下一步骤。质谱315.10(MH)+。
(R)-2-氨基-3-(4-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103002812
按照如上所述制备(R)-2-氨基-3-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯的方法制备得到。质谱315.06(MH)+。
(R)-2-氨基-3-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯
Figure C20038011103002813
按照如上所述制备(R)-2-氨基-3-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯的方法制备得到。质谱271.10(MH)+。
(R)-2-氨基-3-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯
按照如上所述制备(R)-2-氨基-3-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯的方法制备得到。质谱271.16(MH)+。
(R)-2-氨基-3-(4-碘-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯：
Figure C20038011103002821
按照如上所述制备(R)-2-氨基-3-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯的方法制备得到。质谱363.04(MH)+。
(R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-{[2，4-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-1H-苯并[d][1，3]噁嗪)-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
Figure C20038011103002822
按照如上所述制备(R)-甲基2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸酯的方法制备得到。质谱481.20(MH)+。
(R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-{[2，4-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-1H-喹唑啉)-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
Figure C20038011103002823
按照如上所述制备(R)-甲基2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸酯的方法制备得到。质谱480.24(MH)+。
(R)-3-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
Figure C20038011103002831
按照如上所述制备(R)-甲基2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸酯的方法制备得到。质谱528.16(MH)+。
(R)-3-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
Figure C20038011103002832
按照如上所述制备(R)-甲基2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸酯的方法制备得到。质谱528.20(MH)+。
(R)-3-(4-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
Figure C20038011103002841
按照如上所述制备(R)-甲基2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸酯的方法制备得到。质谱572.20(MH)+。
(R)-3-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
按照如上所述制备(R)-甲基2-(4-(1，2-氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸酯的方法制备得到。质谱572.15(MH)+。
(R)-3-(4-碘-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
按照如上所述制备(R)-甲基2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸酯的方法制备得到。质谱620.20(MH)+。
(R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-{[2，4-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-1H-苯并[d][1，3]噁嗪)-1-羰基]-氨基}-丙酸
按照如上所述制备(R)-2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸的方法制备得到。质谱467.18(MH)+。
(R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-{[2，4-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-1H-喹唑啉)-1-羰基]-氨基}-丙酸
Figure C20038011103002853
按照如上所述制备(R)-2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸的方法制备得到。质谱466.20(MH)+。
(R)-3-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸
Figure C20038011103002861
按照如上所述制备(R)-2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸的方法制备得到。质谱514.20(MH)+。
(R)-3-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸
Figure C20038011103002862
按照如上所述制备(R)-2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸的方法制备得到。质谱514.24(MH)+。
(R)-3-(4-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸
按照如上所述制备(R)-2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸的方法制备得到。质谱558.30(MH)+。
(R)-3-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸
Figure C20038011103002872
按照如上所述制备(R)-2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸的方法制备得到。质谱558.25(MH)+。
(R)-3-(4-碘-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]氨基}-丙酸
Figure C20038011103002881
按照如上所述制备(R)-2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸的方法制备得到。质谱606.10(MH)+。
实施例238
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-环己基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-乙基]-酰胺
Figure C20038011103002882
按照如上实施例231中所述的制备。LC/MS：tR＝1.80分钟，630.37(MH)+。
实施例239
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-乙基]-酰胺
按照如上实施例231中所述的制备。LC/MS：tR＝1.71分钟，590.34(MH)+。
实施例240
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-1H-苯并[d][1，3]噁嗪)-1-甲酰胺
Figure C20038011103002892
按照如上实施例231中所述的制备。LC/MS：tR＝1.64分钟，617.34(MH)+。
实施例241
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(环己-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-1H-苯并[d][1，3]噁嗪)-1-甲酰胺
Figure C20038011103002901
按照如上实施例231中所述的制备。LC/MS：tR＝1.69分钟，617.35(MH)+。
实施例242
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(丙-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-1H-苯并[d][1，3]噁嗪)-1-甲酰胺
Figure C20038011103002902
按照如上实施例231中所述的制备。LC/MS：tR＝1.57分钟，577.32(MH)+。
实施例243
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-1H-喹唑啉)-1-甲酰胺
Figure C20038011103002903
按照如上实施例231中所述的制备。LC/MS：tR＝1.74分钟，616.37(MH)+。
实施例244
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(环己-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-1H-喹唑啉)-1-甲酰胺
Figure C20038011103002911
按照如上制备得到。LC/MS：tR＝1.79分钟，616.36(MH)+。
实施例245
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(丙-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-1H-喹唑啉)-1-甲酰胺
Figure C20038011103002912
按照如上实施例231中所述的制备。LC/MS：tR＝1.67分钟，576.34(MH)+。
实施例246
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103002921
按照如上实施例231中所述的制备。LC/MS：tR＝1.91分钟，664.35(MH)+。
实施例247
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103002922
按照如上实施例231中所述的制备。LC/MS：tR＝1.91分钟，664.34(MH)+。
实施例248
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(4-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
按照如上实施例231中所述的制备。LC/MS：tR＝1.96分钟，708.31(MH)+。
实施例249
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103002932
按照如上实施例231中所述的制备。LC/MS：tR＝1.96分钟，708.31(MH)+。
实施例250
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(4-碘-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103002941
按照如上实施例231中所述的制备。LC/MS：tR＝1.97分钟，756.36(MH+)。
实施例251
(±)-N-(1-苄基-2-羟基-乙基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁酰胺
Figure C20038011103002942
按照如上所述制备(±)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮的方法制备得到。LC/MS：tR＝1.38分钟，596(MH)+。
实施例252
(±)-N-(1-苄基-2-羟基-乙基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺
Figure C20038011103002951
按照如上所述制备(±)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮的方法制备得到。LC/MS：tR＝1.50分钟，609(MH)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(1H，s)，7.64-7.84(1H，m)，6.71-7.42(11H，m)，4.58(1H，m)，3.82-4.50(6H，m)，2.21-3.52(13H，m)，1.42-1.87(4H，m)。
实施例253
(±)-苯基-乙酸N′-{2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-酰肼
Figure C20038011103002952
按照如上所述制备(±)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮的方法制备得到。LC/MS：tR＝1.43分钟，630(M+Na)+。
实施例254
(±)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-4-[4-(8-氟-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103002961
按照如上所述制备(±)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮的方法制备得到。LC/MS：tR＝1.18分钟，644(MH)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(1H，s)，6.82-7.40(6H，m)，4.48-4.70(3H，m)，4.31(2H，s)，3.85-4.11(2H，m)，3.65(1H，m)，2.70-3.16(5H，m)，2.53(3H，s)，0.72-2.52(23H，m)。
实施例255
(±)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[2′，3′-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-喹唑啉]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103002962
按照如上所述制备(±)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮的方法制备得到。LC/MS：tR＝1.09分钟，612(MH)+。
2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-甲醛
在氮气下，将6-溴-3H-苯并噁唑-2-酮(0.9236g，4.31微摩尔)在无水四氢呋喃(25mL)和二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液冷却至-78℃，随后加入正-丁基锂(2.5M的己烷溶液)(3.8mL，2.2当量)。在-78℃下搅拌10min后，加入24mL的仲丁基锂(1.4M的环己烷溶液，8当量)。将该反应搅拌，同时慢慢地温热至-40℃。当达到此温度的时候，将该反应通过加入甲醇来猝灭。将反应混合物真空浓缩，并加入水。将水层用1N HCl(约pH为5)酸化，并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到产物，0.6402g(91％)。MS(ESI)164(MH)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，7.74(1H，s)，7.28(1H，d，J＝8.0Hz)。
3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基亚甲基)-戊二酸单甲酯
Figure C20038011103002972
按照如上用于制备2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基亚甲基)-琥珀酸1-甲酯的方法制备得到(1.4g，90％产率)。MS(ESI)300(M+Na)+。
(±)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-戊二酸单甲酯
Figure C20038011103002973
按照如上用于制备(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸1-甲酯的方法制备得到(1.4g，99％产率)。MS(ESI)302(M+Na)+。
(±)-4-氧代-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯
按照如上用于制备(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁酸甲酯的方法制备得到。MS(ESI)493(MH)+。
(±)-4-氧代-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-4-[2′，3′-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-喹唑啉)]-丁酸甲酯
Figure C20038011103002982
按照如上用于制备(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁酸甲酯的方法制备得到。MS(ESI)479(MH)+。
(±)-4-氧代-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-4-[2′，3′-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-喹唑啉)]-丁酸
Figure C20038011103002983
按照如上用于制备(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁酸的方法制备得到。MS(ESI)465(MH)+。
(±)-4-氧代-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
Figure C20038011103002991
按照如上用于制备(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁酸的方法制备得到。MS(ESI)479(MH)+。
实施例256
(±)-1-(4-环己基-哌嗪-1-基)-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103002992
按照如上用于制备(±)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮的方法制备得到。LC/MS：tR＝1.10分钟，629(MH)+。
实施例257
(±)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103003001
按照如上用于制备(±)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮的方法制备得到。LC/MS：tR＝1.08分钟，629(MH)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.89(1H，s)，8.28(1H，d，J＝11.2Hz)，6.90-7.25(5H，m)，6.75(1H，d，J＝8.0Hz)，4.40-4.79(3H，m)，4.35(2H，s)，2.27-3.98(19H，m)，1.46-2.10(9H，m)，1.36(1H，m)，1.08(1H，m)，0.12(1H，m)。
实施例258
(±)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-4-[2′，3′-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-喹唑啉)]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103003002
按照如上用于制备(±)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮的方法制备得到。LC/MS：tR＝1.02分钟，615(MH)+。
实施例259
(±)-1-(4-环己基-哌嗪-1-基)-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-4-[2′，3′-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-喹唑啉)]-丁烷-1，4-二酮
Figure C20038011103003011
按照如上用于制备(±)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮的方法制备得到。LC/MS：tR＝1.04分钟，615(MH)+。
实施例260
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-环己基-哌嗪-1-基)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103003012
按照上述用于制备实施例16的方法制备得到。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ0.81(1H，m)，0.89(1H，m)，1.02(1H，m)，1.1-2.0(12H，m)，2.23(1H，d)，2.47(1H，d)，2.61(3H，s)，2.90(4H，t)，3.08(4H，m)，3.2-3.5(4H，m)，3.82(1H，m)，4.14(2H，d)，4.29(2H，s)，4.40(1H，t)，6.80(1H，d)，6.95(1H，t)，7.12(3H，m)，7.47(1H，s)，8.01(1H，s)。质谱：627.47(MH)+。
实施例261
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103003021
按照上述用于制备实施例16的方法制备得到。LC/MS：tR＝2.34分钟，621.42(MH)+。
实施例262
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯
Figure C20038011103003022
将(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸(50mg，0.105mmol)和二环己基碳二亚胺(25mg，0.12mmol)的二甲基甲酰胺溶液在室温下搅拌30分钟，并然后加入五氟苯酚(26mg，1.3mmol)。在室温下继续搅拌过夜，并然后除去溶剂，将残余物在高真空下干燥4小时。将该粗的五氟苯基酯无须进一步纯化直接用于下一步骤。在氮气下在-78℃下，向叔丁醇(10当量)的四氢呋喃溶液中加入1.4M仲丁基锂的环己烷(10当量)。在10-15分钟后，加入五氟苯酚酯(1当量)的四氢呋喃溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并将残余物通过制备型-HPLC纯化，得到所需的化合物。
1H-NMR(CD3OD)
Figure C20038011103003023
1.40(s，9H)1.56(m，4H)，2.54(s，3H)2.85(m，2H)3.05(m，1H)3.19(m，1H)4.14(m，4H)4.44(m，2H)6.76(d，J＝7.68Hz，1H)6.93(t，J＝7.5Hz，1H)7.10(m，3H)7.14(s，1H)7.97(s，1H)。LC/MS：tR＝2.19分钟，533.36(MH)+。
实施例263
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基环己酯
按照如上用于制备(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯的方法制备得到。LC/MS：tR＝2.47分钟，574.39(MH)+。
实施例264
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯
Figure C20038011103003032
向(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸(50mg，0.105mmol)、EDCI(100mg)和4-二甲基氨基吡啶(0.2当量)的二甲基甲酰胺溶液中加入氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基醇(0.525mmol，5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗，经硫酸镁干燥，并通过制备型HPLC纯化，得到所需的化合物。LC/MS：tR＝1.62分钟，586.41(MH)+。
实施例265
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸哌啶-4-基酯
Figure C20038011103003041
按照如上用于制备(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯的方法制备得到。LC/MS：tR＝1.58分钟，560.37(MH)+。
实施例266
(±)-4-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure C20038011103003042
按照如上用于制备(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯的方法制备得到。LC/MS：tR＝2.38分钟，660.42(MH)+。
实施例267
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基酯
Figure C20038011103003043
按照如上用于制备(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯的方法制备得到。LC/MS：tR＝1.67分钟，637.43(MH)+。
实施例268
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-二乙基氨基-1-甲基-乙酯
按照如上用于制备(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯的方法制备得到。LC/MS：tR＝1.66分钟，590.44(MH)+。
实施例269
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1，1-二甲基-2-苯基-乙酯
Figure C20038011103003052
按照如上用于制备(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯的方法制备得到。LC/MS：tR＝2.52分钟，609.46(MH)+。
实施例270
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1，1-二甲基-3-苯基-丙酯
按照如上用于制备(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯的方法制备得到。LC/MS：tR＝2.61分钟，623.48(MH)+。
实施例271
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯
Figure C20038011103003061
按照如上用于制备(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯的方法制备得到。LC/MS：tR＝1.98分钟，505.32(MH)+。
实施例272
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-吡啶-4-基-甲基]-2-氧代乙基]-2′，3′-二氢-2′-氧代螺-[哌啶-4，4′-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺
按照上述用于制备实施例16的方法制备得到。LC/MS：tR＝1.49分钟，553.12(MH)+。
实施例273
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-吡啶-4-基-哌嗪基]-2-氧代乙基]-2′，3′-二氢-2′-氧代螺-[哌啶-4，4′-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺
按照上述用于制备实施例16的方法制备得到。LC/MS：tR＝1.56分钟，608.18(MH)+。
实施例274
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[(2-二甲基氨基-乙基-乙基氨基甲酰基)-2-氧代乙基]-2′，3′-二氢-2′-氧代螺-[哌啶-4，4′-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺
Figure C20038011103003072
按照上述用于制备实施例16的方法制备得到。LC/MS：tR＝1.58分钟，561.20(MH)+。
实施例275
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-吡啶-4-基-哌嗪基]-2-氧代乙基]-1’，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶]-1-甲酰胺
Figure C20038011103003073
按照上述用于制备实施例16的方法制备得到。LC/MS：tR＝1.56分钟，609.14(MH)+。
实施例276
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-吡啶-2-基-哌嗪基]-2-氧代乙基]-1’，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶]-1-甲酰胺
Figure C20038011103003081
按照上述用于制备实施例16的方法制备得到。LC/MS：tR＝1.57分钟，609.17MH)+。
实施例277
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1d-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]酰胺
Figure C20038011103003082
按照上述用于制备实施例16的方法制备得到。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ-0.27(1H，m)，0.75(1H，m)，1.1-2.0(12H，m)，2.10(2H，m)，2.4-2.5(3H，m)，2.57(3H，s)，2.68(2H，m)，2.92(4H，m)，3.10(4H，m)，3.9-5.1(4H，多个m)，6.82(1H，d)，6.96(1H，t)，7.18(3H，m)，7.50(1H，s)，8.05(1H，s)。LC/MS：tR＝1.68分钟，627.42(MH)+。
实施例278
(R)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]-2′，3′-二氢-2′-氧代螺-[哌啶-4，4′-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺
按照上述用于制备实施例16的方法制备得到。LC/MS：tR＝1.63分钟，613.36(MH)+。
本发明范围内设计的并可根据本文提供的描述或本领域技术人员已知的方法制备的其它化合物包括下列预计的实施例。
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-溴-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103003092
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-乙基]-酰胺
Figure C20038011103003103
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103003111
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺
Figure C20038011103003113
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-二甲基氨基甲酰基-2-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-乙基]-酰胺
Figure C20038011103003121
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基]-酰胺
Figure C20038011103003122
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺
Figure C20038011103003123
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺
Figure C20038011103003131
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(4-乙基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103003133
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103003141
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103003142
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(3，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103003151
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure C20038011103003153
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸异丙酯
Figure C20038011103003161
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸异丙酯
Figure C20038011103003162
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸异丙酯
Figure C20038011103003163
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯
Figure C20038011103003164
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯
Figure C20038011103003165
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸环己酯
Figure C20038011103003171
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸环己酯
Figure C20038011103003172
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-哌啶-4-基酯
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-哌啶-4-基酯
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-环己酯
Figure C20038011103003181
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-环己酯
Figure C20038011103003182
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸4-苯基-环己酯
Figure C20038011103003183
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸4-苯基-环己酯
Figure C20038011103003184
CGRP结合测试
组织培养。在37℃及5％CO2下，在加入10％胎牛血清(Gibco)的由含Earle′s盐的MEM和L-谷氨酰胺(Gibco)组成的培养基中，使SK-N-MC细胞以单细胞层生长。
细胞颗粒。将细胞以磷酸盐缓冲盐水(155mM NaCl，3.3mM Na2HPO4，1.1mM KH2PO4，pH 7.4)冲洗两次，然后于4℃下，在含有10mM Tris(pH 7.4)和5mM EDTA的低渗细胞裂解缓冲液(hypotonic lysis buffer)中孵育5-10分钟。将细胞由板转移至聚丙烯试管(16×100mm)中，然后应用polytron(匀浆器)使之均化。将匀浆以32,000×g离心30分钟。将粒状沉淀(pellets)再次混悬于冷的含有0.1％哺乳动物蛋白酶抑制剂混合剂(cocktail)(Sigma)的低渗细胞裂解缓冲液(hypotonic lysis buffer)中，然后测定蛋白浓度。然后将SK-N-MC匀浆分成等份，储存于-80℃待用。
放射配体结合测定。用100％DMSO使本发明化合物溶解并进行连续稀释。将等份的本发明化合物的连续稀释液进一步以测定缓冲液(50mMTris-Cl pH 7.5，5mM MgCl2，0.005％Triton X-100)稀释25倍，并转移(50μl量)至96孔测定板内。将[125I]-CGRP(Amersham Biosciences)在测定缓冲液中稀释至60pM，并在每孔中加入50μl体积。将SK-N-MC粒状沉淀(pellets)解冻，稀释于含新鲜0.1％哺乳动物蛋白酶抑制剂混合剂(mammalian proteaseinhibitor cocktail，Sigma)的测定缓冲液中，再次匀化。加入100μl体积的SK-N-MC匀浆液(5μg/孔)。然后将测定板在室温下保温两小时。通过加入过量的冷的洗涤缓冲液(20mM Tris-Cl pH 7.5，0.1％BSA)终止测定，然后立即通过预先在0.5％PEI中浸泡的玻璃纤维过滤器(Whatman GF/B)过滤。以1μM β-CGRP定义非特异性结合。使用伽马或闪烁计数器测定蛋白结合的放射性。将IC50定义为置换50％放射性配体结合所需的本发明的化合物的浓度。
在下表中，如下所示表示结果：A≤10nM；10nM＜B≤100nM；100nM＜C≤1000nM；D＞1000nM。
表4.CGRP结合、cAMP功能和体外人类大脑动脉数据
实施例#   CGRP结合<sup>1</sup>IC<sub>50</sub>(nM)   cAMP功能<sup>2</sup>IC<sub>50</sub>(nM)   大脑动脉<sup>3</sup>EC<sub>50</sub>(nM)
 1   C   *   *
 2   A   A   A
 3   B   B   B
 4   B   B   *
 5   A   A   *
 6   A   A   A
 7   C   C   *
 8   C   C   *
 9   B   B   *
 10   C   B   *
 11   B   B   *
 12   B   C   *
 13   C   *   *
 14   D   *   *
 15   C   C   *
 16   A   A   A
 17   A   A   A
 18   A   B   A
 19   A   A   A
 20   A   A   A
 21   A   A   A
 22   A   A   *
 23   A   A   A
 24   B   B   *
 25   A   A   A
实施例#   CGRP结合<sup>1</sup>IC<sub>50</sub>(nM)   cAMP功能<sup>2</sup>IC<sub>50</sub>(nM)   大脑动脉<sup>3</sup>EC<sub>50</sub>(nM)
 26   B   B   *
 27   B   C   *
 28   C   *   *
 29   A   *   *
 30   B   *   *
 31   A   A   *
 32   C   *   *
 33   C   *   *
 34   A   A   *
 35   B   B   *
 36   B   B   *
 37   A   B   *
 38   B   B   *
 39   C   C   *
 40a   A   A   *
 40b   B   *   *
 40c   D   *   *
 40d   C   *   *
 40e   D   *   *
 40f   D   *   *
 40g   D   *   *
 40h   D   *   *
 40i   B   *   *
 40j   D   *   *
 40k   D   *   *
 41a   B   *   *
 41b   A   *   *
 41c   A   *   *
实施例#   CGRP结合<sup>1</sup>IC<sub>50</sub>(nM)   cAMP功能<sup>2</sup>IC<sub>50</sub>(nM)   大脑动脉<sup>3</sup>EC<sub>50</sub>(nM)
 41d   B   *   *
 41e   A   *   *
 41f   B   *   *
 42   C   *   *
 43   A   A   A
 44   C   *   *
 45   A   *   *
 46   B   B   *
 47   A   A   A
 48   D   *   *
 49   A   *   *
 50   A   *   *
 51   D   *   *
 52   D   *   *
 53   D   *   *
 54   B   C   A
 55   C   *   *
 56   A   A   *
 57   C   *   *
 58   D   *   *
 59   C   *   *
 60   C   *   *
 61   C   C   *
 62   B   B   *
 63   C   C   *
 64   B   *   B
 65   A   B   B
 66   C   *   *
实施例#   CGRP结合<sup>1</sup>IC<sub>50</sub>(nM)   cAMP功能<sup>2</sup>IC<sub>50</sub>(nM)   大脑动脉<sup>3</sup>EC<sub>50</sub>(nM)
 67   B   C   B
 68   A   A   A
 69   A   A   A
 70   A   A   A
 71   A   A   A
 72   A   A   A
 73   B   B   *
 74   A   A   A
 75   A   B   *
 76   B   B   A
 77   B   B   *
 78   A   A   *
 79   B   C   *
 80   C   *   *
 81   B   C   *
 82   B   C   *
 83   B   C   *
 84   B   B   *
 85   C   *   *
 86   C   B   C
 87   B   B   *
 88   C   B   *
 89   C   B   *
 90   B   *   *
 91   C   *   *
 92   B   C   *
 93   C   *   *
 94   C   C   *
实施例#   CGRP结合<sup>1</sup>IC<sub>50</sub>(nM)   cAMP功能<sup>2</sup>IC<sub>50</sub>(nM)   大脑动脉<sup>3</sup>EC<sub>50</sub>(nM)
  95   C   *   *
  96   D   *   *
  97   D   *   *
  98   D   *   *
  99   D   D   *
  100   C   *   *
  101   D   *   *
  102   C   *   *
  103   C   *   *
  104   C   *   *
  105   C   *   *
  106   C   *   *
  107   C   *   *
  108   C   *   *
  109   C   *   *
  110   C   *   *
  111   C   *   *
  112   C   *   *
  113   C   *   *
  114   C   *   *
  115   C   *   *
  116   C   *   *
  117   C   *   *
  118   C   *   *
  119   C   *   *
  120   C   *   *
  121   C   *   *
  122   C   *   *
实施例#   CGRP结合<sup>1</sup>IC<sub>50</sub>(nM)   cAMP功能<sup>2</sup>IC<sub>50</sub>(nM)   大脑动脉<sup>3</sup>EC<sub>50</sub>(nM)
  123   B   *   *
  124   C   *   *
  125   C   *   *
  126   C   *   *
  127   C   *   *
  128   C   *   *
  129   C   *   *
  130   C   *   *
  131   C   *   *
  132   C   *   *
  133   C   *   *
  134   C   *   *
  135   C   *   *
  136   C   *   *
  137   C   *   *
  138   C   *   *
  139   C   *   *
  140   B   *   *
  141   C   *   *
  142   C   *   *
  143   C   *   *
  144   C   *   *
  145   C   *   *
  146   B   *   *
  147   C   *   *
  148   B   *   *
  149   B   *   *
  150   B   *   *
实施例#   CGRP结合<sup>1</sup>IC<sub>50</sub>(nM)   cAMP功能<sup>2</sup>IC<sub>50</sub>(nM)   大脑动脉<sup>3</sup>EC<sub>50</sub>(nM)
  151   C   *   *
  152   C   *   *
  153   C   *   *
  154   C   *   *
  155   C   *   *
  156   C   *   *
  157   C   *   *
  158   B   *   *
  159   B   *   *
  160   C   *   *
  161   B   *   *
  162   C   *   *
  163   C   *   *
  164   C   *   *
  165   C   *   *
  166   C   *   *
  167   C   *   *
  168   C   *   *
  169   C   *   *
  170   C   *   *
  171   B   *   *
  172   B   *   *
  173   C   *   *
  174   C   *   *
  175   C   *   *
  176   B   *   *
  177   B   *   *
  178   B   *   *
实施例#   CGRP结合<sup>1</sup>IC<sub>50</sub>(nM)   cAMP功能<sup>2</sup>IC<sub>50</sub>(nM)   大脑动脉<sup>3</sup>EC<sub>50</sub>(nM)
  179   C   *   *
  180   C   *   *
  181   C   *   *
  182   C   *   *
  183   C   *   *
  184   B   *   *
  185   C   *   *
  186   C   *   *
  187   C   *   *
  188   C   *   *
  189   C   *   *
  190   C   *   *
  191   C   *   *
  192   C   *   *
  193   B   *   *
  194   C   *   *
  195   C   *   *
  196   B   *   *
  197   C   *   *
  198   C   *   *
  199   B   *   *
  200   B   *   *
  201   C   *   *
环AMP测试
功能性拮抗作用。通过测量环腺苷酸(3′5-环磷酸腺苷)在内源性地表达人类CGRP受体的SK-N-MC细胞中的形成而测定本发明化合物的拮抗作用。使CGRP受体络合物与Gs蛋白结合(couple)，而CGRP与此复合物的结合导致通过Gs-依赖的一种腺苷酸环化酶的活化而生成环腺苷酸(Juaneda C等，TiPS，2000；21：432-438；在此引入作为参考)。因此，CGRP受体拮抗剂在SK-N-MC细胞中抑制CGRP-诱导的环腺苷酸的生成(Doods H等，Br JPharmacol 2000；129(3)：420-423；在此引入作为参考)。为测量环腺苷酸，将SK-N-MC细胞单独与0.3nM CGRP或在不同浓度的本发明化合物存在下，在室温孵育30分钟。在加入CGRP之前，将本发明化合物与SK-N-MC细胞预孵化15分钟以使得受体占位(receptor occupancy)(Edvinsson等，Eur JPharmacol，2001，415：39-44；在此引入作为参考)。应用(细胞)裂解试剂萃取环腺苷酸，然后采用RPA559环腺苷酸SPA直接筛选试剂盒(RPA559 cAMPSPA Direct Screening Assay Kit，Amersham Pharmacia Biotech)通过放射性免疫测定法测出其浓度。应用Excel fit计算IC50值。由于本发明的试验化合物对CGRP-介导的环腺苷酸产生表现出剂量-依赖性的抑制作用，所以确定本发明的试验化合物为拮抗剂。结果概况参见表3。
Schild分析。可应用Schild分析来对本发明化合物的拮抗作用定性，单用CGRP，或在不同浓度的本发明化合物存在下进行CGRP刺激的环腺苷酸产生的剂量反应。将拮抗剂剂量设为x轴，与之对应，剂量比率(定义为单用激动剂的IC50除在化合物存在下的激动剂的IC50)减去1为Y轴。然后对X轴和Y轴的对数转换(log-transformed)均进行线性回归。与条件(unity)(1)没有显著差异的斜率指示为竞争性的拮抗作用。Kb是拮抗剂的解离常数。
表5.Schild分析
 实施例#   K<sub>b</sub>(nM)   斜率
 2   0.16   0.94
 3   55   0.96
 5   3   0.92
 6   0.36   0.93
 16   1.3
 17   1.1   0.92
 18   1   0.8
 21   0.018   0.89
 实施例#   K<sub>b</sub>(nM)   斜率
 43   0.018   1.2
 45   1.4
 47   0.1   0.93
 69   0.016   1
 70   0.71
 71   2   0.87
参见图1.Schild分析。
体外人类大脑动脉分析
基本原理及综述。已经设计了一种体外分析方法，用以为新化合物逆转CGRP-介导的人类大脑血管的扩张的能力提供直接的证据。简言之，将分离的血管环安放于组织浴槽中，将血管用氯化钾(KCl)预收缩，并以hCGRP完全扩张，然后通过累积加入的CGRP-受体拮抗剂将该舒张(relaxation)逆转(全部的详细资料如下)。
组织样本。人动脉的解剖样本来自供货方(ABS Inc.或NDRI)。将所有的血管转运到冰冷的HEPES缓冲液(其组成(mM)：NaCl 130，KCl 4，KH2PO41.2，MgSO41.2，CaCl21.8，葡萄糖6，NaHCO34，HEPES 10，EDTA 0.025)中。接收后，将血管放入冷的Kreb’s缓冲液(其组成(mM)：NaCl 118.4，KCl 4.7，KH2PO4 1.2，MgSO4 1.2，CaCl2 1.8，葡萄糖10.1，NaHCO325)中，该缓冲液用carbogen(5％CO2和95％氧)使其饱和。
离体组织浴(Isolated Tissue Baths)。清除血管上的结缔组织，切成4-5mm长的圆柱状节段。在组织浴槽中将血管安放于两个不锈钢钩之间，其中一个固定，另一个连接于一个张力位移传感器(force displacement transducer)上。应用一个连接至传感器的数据采集系统(Powerlab，ADInstruments，MountainView，CA)连续记录血管张力。以持续鼓泡通入carbogen控制包含Krebs缓冲液和置放的血管的组织浴槽的温度(37℃)和pH(7.4)。将动脉片段平衡约30-45分钟直至其达到一个稳定的静止张力(resting tone)。在测试之前，将血管用100mM KCl预处理(primed)(调整(conditioned))，然后洗涤。将血管用10mM KCl预收缩，然后以1nM hCGRP充分扩张。通过在充分扩张的血管中以半对数为单位的累积加入的药物，获得CGRP-受体拮抗剂的浓度-反应曲线。在每一个浓度下，将药物的效果表示为每根血管中CGRP-介导的舒张的％逆转。对每根血管个别地进行实际测定和数据分析，通过非线性回归分析将浓度-反应数据拟合为一个四参数逻辑方程，从而推测EC50值。结果概要见表3。
非极限方法(Non-Terminal Method)对哺乳动物中小分子CGRP-受体拮抗剂的 体内效力的评估
综述。已经有人提出将阻断降钙素基因相关肽(CGRP)介导的大脑动脉扩张作为偏头痛的一种治疗方法，然而，新的小分子CGRP-受体拮抗剂已显示有种-种差异性，其在啮齿动物中相对活性低下(Mallee等，J Biol Chem 2002277：14294)，因而需要有新的模型以评估体内效力。非人类的灵长类(例如狨)是已知的具有人源化的(humanized)CGRP受体药理作用的唯一动物，特征为在其RAMP1序列存在形成人类受体表型所特有的氨基酸残基(Trp74)(Mallee等，J Biol Chem 2002，277：14294)。由于通用的偏头痛模型主要应用大鼠(Escott等，Brain Res 1995669：93；Williamson等，Cephalalgia1997 17：525)，或为在灵长类动物中的侵入性的终端过程(Doods等，Br JPharmacol 2000129：420)，一种新的非侵入性的在非人类的灵长类中用于评估CGRP-受体拮抗剂的体内效力的生存模型，如本发明所述，是一个重要的贡献。尽管已知刺激三叉神经可增加大脑(Goadsby和Edvinsson，1993)和面部(Doods等，2000)的血流，但表现于同种动物中的面部血流和大脑动脉扩张之间的直接关系的证据仍是未知的。因此，在开始在非人类的灵长类中的研究之前，先直接证实在大鼠中测定激光多普勒面部血流可作为最终研究中大脑动脉扩张的替代，所述最终研究测量在同种动物中的大脑动脉直径和面部血流的变化(参见图2.在大鼠中的面部血流作为大脑动脉扩张的替代的直接证明)。在两者的测量中，通过静脉注入CGRP介导可比较的增长，然后以肽拮抗剂hαCGRP(8-37)阻断。其后，在异丙酚麻醉的大鼠中应用hαCGRP(8-37)，将静脉注入CGRP介导的面部血流改变的方法验证为一个恢复模型。其后在非人类灵长类中制定生存方案，并完成以静脉注入CGRP活性为特征的剂量-反应研究(参见图3.非人类灵长类中激光多普勒面部血流中hαCGRP的剂量-反应)。应用肽和小分子CGRP-受体拮抗剂验证非人类灵长类模型。用小分子拮抗剂或hαCGRP(8-37)预处理可剂量-依赖性地抑制静脉注入CGRP-刺激的灵长类面部血流的增加(参见图4.CGRP-介导的非人类灵长类面部血流改变的抑制)，而不改变血压(参见图5.CGRP拮抗剂对非人类灵长类血压的影响)。拮抗剂的后处理也逆转CGRP-介导的面部血流增加(未显示)。该生存模型提供了一种新的、非侵入性的恢复方法，用以评估在非人类灵长类中，或在有人源化的(humanized)RAMP1(Trp74)(其具有相似的CGRP受体药理作用)的转基因动物中CGRP-受体拮抗剂的预防和中止的效果，而作为一个大脑血管直径的替代标记。
动物。实验对象为成年雄性和雌性普通狨(Callithrix jacchus)，购自Harlan，体重350-500g。其它内源性表达有Trp 74的RAMP1的哺乳动物或有人源化的(humanized)有Trp74的RAMP1的转基因哺乳动物也可用于文中所述的方法。
麻醉和外科准备。在一个吸气室(induction chamber)中(4-5％快速吸入，1-2.5％维持；Solomon等，1999)通过吸入异氟烷将动物麻醉。通过面罩或通过插管和通气(结合血气检测)给予恒定的气体供应：空气∶氧气(50∶50)和异氟烷，以维持麻醉。通过将其置于配备直肠探(热)针的自动控温表面之上而保持其体温为38±0.5℃。在面部一侧或两侧应用脱毛霜去除和/或剃去一块小面积的毛(大约1.5平方厘米)。修剪手术区域用betadine备皮(Surgicalareas are clipped and prepared with betadine)。在任何可进入的静脉中置入一条静脉线路以给予试验化合物和CGRP-受体激动剂(agonist)，如果需要，抽取血样(最多2.5mL，10％)以进行血气监测和含量分析。静脉输注5％的葡萄糖溶液以保持血糖水平。应用非侵入性的臂袖带方法(arm cuff method)和脉搏血氧计，通过分别测量血压和心率监控麻醉深度。可静脉注入给予胍乙啶5-10mg/kg，如有需要再静脉注入补充5mg/kg以稳定重复刺激-介导的血流改变中可见的面部血流的峰流量(Escott等，1999；在此引入作为参考)。通过在面部皮肤上贴上自粘的激光多普勒流量探测器监测微脉管血流。
化合物给药试验化合物可通过以下形式给药：静脉注射(0.01-5mg/kg)、肌肉注射(0.01-0.5ml/kg)、皮下注射(0.01-5ml/kg)或口服(0.1-10ml/kg)(Diehl等，2001；在此引入作为参考)。CGRP-受体激动剂可通过静脉注射(0.01-5ml/kg)、静脉滴注(i.d.)(10-100μl/部位)或皮下注射(10-100μl/部位)给药。
激光多普勒流量计通过给予血管扩张药如CGRP(0.05-100μg/kg静脉注射)或2-20pmol/部位静脉滴注(i.d.))或肾上腺髓质素(ADM，0.05-5mg/kg静脉注射或10-100pmol/部位静脉滴注)引起面部血流的可控制性增加。将试验化合物或载体在连续给予血管舒张剂之前(预处理)或之后(后处理)给药，以提供评估预防或治疗作用的能力。不断地监测血压以确保适当的麻醉深度，调节麻醉以保持与处理前数值相匹配的稳定水平。在采集激光多普勒流量数据期间，由于先前对狨的电生理学研究发现其对异氟烷浓度敏感，故可将异氟烷降至0.25-0.75％(Solomon，1999；在此引入作为参考)。为减少所用动物的数量，在单一系列试验中，可将试验化合物对静脉注射血管舒张剂介导的血流改变的作用重复多达6次。
恢复(Recovery)将动物送回转运笼，该笼置于一个可控温表面，以保持动物温暖至其完全清醒且能走动。可在休息7-14天后再次测试动物，视动物的健康状况可在7-14天间期重复测试动物。
参见Diehl KH，Hull R，Morton D，Pfister R，Rabemampianina Y，Smith D，Vidal JM，van de Vorstenbosch C.良好的给药和采取血液样本的操作指南，包括给药和取样途径和容量。(A good practice guide to the administration ofsubstances and removal of blood，including routes and volumes.)J Appl Toxicol.2001Jan-Feb；21(1)：15-23；Doods H，Hallermayer G，Wu D，Entzeroth M，RudolfK，Engel W，Eberlein W.BIBN4096BS的药理学简介-第一个选择性的小分子CGRP-受体拮抗剂。(Pharmacological profile of BIBN4096BS，thefirst selective small molecule CGRP-receptor antagonist.)Br J Pharmacol.2000Feb；129(3)：420-3；Edvinsson L.降钙素基因相关肽(CGRP)及头痛的病理生理学：治疗的并发症。(Calcitonin gene-related peptide(CGRP)and thepathophysiology of headache：therapeutic implications.)CNS Drugs 2001；15(10)：745-53；Escott KJ，Beattie DT，Connor HE，Brain SD.在大鼠中刺激三叉神经节增加面部皮肤血流：降钙素基因相关肽的一个主要作用。(Trigeminalganglion stimulation increases facial skin blood flow in the rat：a major role forcalcitonin gene-related peptide.)Brain Res.1995Jan 9；669(1)：93-9；Goadsby PJ，Edvinsson L.三叉神经血管系统和偏头痛：人类和猫中脑血管和神经肽的改变的特征研究。(The trigeminovascular system and migraine：studiescharacterizing cerebrovascular and neuropeptide changes seen in humans andcats.)Ann Neurol.1993Jan；33(1)：48-56；Lassen LH，Haderslev PA，JacobsenVB，Iversen HK，Sperling B，Olsen J.CGRP可能是导致偏头痛的原因。(CGRP may play a causative role in migraine.)Cephalalgia，2002，22，54-61；Mallee JJ，Salvatore CA，LeBourdelles B，Oliver KR，Longmore J，Koblan KS，Kane SA.RAMP1决定非肽CGRP受体拮抗剂的种属选择性。(RAMP1determiners the species selectivity of non-peptide CGRP receptor antagonists.)JBiol Chem.2002Feb 14[待发表]；Solomon SG，White AJ，Martin PR.一种新大陆猴Callithrix jacchus狨的外侧膝状体核中暂时对比敏感度。(Temporalcontrast sensitivity in the lateral geniculate nucleus of a New World monkey，themarmoset Callithrixjacchus.)J Physiol.1999Jun 15；517(Pt 3)：907-17；所有文献在此引入作为参考。
与其他偏头痛模型的区别。本发明提出一个新的偏头痛模型，与其他偏头痛模型明显不同。本发明方法的一些明显的特点包括：(i)在任何种类中唯一的偏头痛活体模型；(ii)证明CGRP拮抗剂对活性介导血流增加的终止(后处理)效果的唯一模型；(iii)在同种动物中进行面部血流和颅内动脉扩张的直接关系的唯一证明；(iv)应用非侵入性外科技术，且不要求导管置入、插管或神经肌肉阻滞的唯一模型；(v)应用外源性CGRP作为刺激物且证明通过CGRP拮抗剂预处理阻滞和CGRP拮抗剂后处理逆转的唯一灵长类模型；(vi)在自发呼吸的动物中应用异氟烷麻醉的唯一偏头痛模型。该模型描述于：Williamson等，在麻醉的大鼠的活体内显微镜研究中舒马曲坦对神经性的硬脑脊膜血管的扩张的抑制作用。(Sumatriptan inhibits neurogenic vasodilationof dural blood vessels in the anaesthetized rat-intravital microscope studies.)Cephalalgia.1997Jun；17(4)：525-31；Williamson DJ，Hargreaves RJ，Hill RG，Shepheard SL.神经激肽激动剂和降钙素基因相关肽在麻醉的大鼠中对硬脑脊膜血管的直径的作用的活体内显微镜研究。(Intravital microscope studieson the effects of neurokinin agonists and calcitonin gene-related peptide on duralvessel diameter in the anaesthetized rat.)Cephalalgia.1997Jun；17(4)：518-24；Escott KJ等，在大鼠中三叉神经结刺激增加面部皮肤血流：降钙素基因相关肽的一个主要作用。(Trigeminal ganglion stimulation increases facial skin bloodflow in the rat：a major role for calcitonin gene-related peptide.)Brain Res.1995Jan 9；669(1)：93-9；Chu DQ等，降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂CGRP(8-37)阻断在发炎的大鼠皮肤中血管的扩张：除CGRP外还涉及肾上腺髓质素。(Thecalcitonin gene-related peptide(CGRP)antagonist CGRP(8-37)blocksvasodilatation in inflamed rat skin：involvement of adrenomedullin in addition toCGRP.)Neurosci Lett.2001Sep 14；310(2-3)：169-72；Escott KJ，Brain SD.降钙素基因相关肽拮抗剂(CGRP8-37)对通过刺激大鼠隐静脉神经引起的皮肤血管扩张和水肿的作用。(Effect of a calcitonin gene-related peptide antagonist(CGRP8-37)on skin vasodilatation and oedema induced by stimulation of the ratsaphenous nerve.)Br J Pharmacol.1993 Oct；110(2)：772-6；Hall JM，Siney L，Lippton H，Hyman A，Kang-Chang J，Brain SD.人类肾上腺髓质素13-53和降钙素基因相关肽受体在大鼠和仓鼠的微脉管系统中的相互作用。(Interactionof human adrenomedullin 13-52 with calcitonin gene-related peptide receptors inthe microvasculature of the rat and hamster.)Br J Pharmacol.1995Feb；114(3)：592-7；Hall JM，Brain SD.amylin和降钙素基因相关肽受体在仓鼠颊囊的微脉管系统中的体内的相互作用。(Interaction of amylin with calcitoningene-related peptide receptors in the microvasculature of the hamster cheekpouch in vivo.)Br J Pharmacol.1999Jan；126(1)：280-4；以及Doods H，Hallermayer G，Wu D，Entzeroth M，Rudolf K，Engel W，Eberlein W.BIBN4096BS的药理学简介：第一个选择性的小分子CGRP-受体拮抗剂(Pharmacological profile of BIBN4096BS，the first selective small moleculeCGRP-receptor antagonist.)Br J Pharmacol.2000Feb；129(3)：420-3，以上文献均未能包含本发明方法的显著的特征。
在下表中，结果所表示的意义如下：W≤25％；25％＜X≤50％；50％＜Y≤75％；Z＞75％。
表6.在非-人类灵长类(例如普通狨)中CGRP-介导的激光多普勒面部血流增加的抑制
Figure C20038011103003351
参见图5.CGRP拮抗剂对非-人类灵长类血压的作用。

Claims (6)

1.选自下列的化合物：
(±)-3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(3-氰基-7-甲基-1H-吲哚-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-3-(7-异丙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-异丙基-1H-吲唑-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-乙基-1H-吲唑-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-4-(2，2-二氧代-1，4-二氢-2H-2λ6-苯并[1，2，6]噻二嗪-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-4-(2，2-二氧代-1，4-二氢-2H-2λ6-苯并[1，2，6]噻二嗪-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-2-[4-(6-氰基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基]-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯；
(±)-4-(6-氰基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺；
(±)-4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
Figure C2003801110300002C1
-3-基-1-羧酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺；
(±)-4-(6-羟基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺；
(±)-4-(8-甲氧基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺；
(±)-4-(8-氯-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺；
(±)-N-(3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-喹唑啉)-1-甲酰胺；
(±)-N-(3-(7-乙基-3-甲基1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-苯并[d][1，3]噁嗪)-1-甲酰胺；
(±)-N-(3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-1-(6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-N-(3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-1-(6，7-二氢-7，7-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-甲基2-(4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸酯；
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-苯基哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(1-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-邻甲苯基哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-甲基2-(4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸酯；
(±)-N-(3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-8’-氟-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-喹唑啉)-1-甲酰胺；
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2，4-二氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-((R)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-((R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
(R)-甲基2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙酸酯；
N-((R)-3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-氧代-1-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-((R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-((R)-3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-氧代-1-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(2’，3’-二氢-2’-氧代螺(哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉)甲酰胺；
4-(1，2-二氢-2，4-二氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-((R)-3-(7-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-环己基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-乙基]-酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-乙基]-酰胺；
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-苯并[d][1，3]噁嗪)-1-甲酰胺；
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(环己-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-苯并[d][1，3]噁嗪)-1-甲酰胺；
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(丙-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-苯并[d][1，3]噁嗪)-1-甲酰胺；
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-喹唑啉)-1-甲酰胺；
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(环己-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-喹唑啉)-1-甲酰胺；
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(丙-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-喹唑啉)-1-甲酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(4-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(4-碘-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-N-(1-苄基-2-羟基-乙基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶基]-丁酰胺；
(±)-N-(1-苄基-2-羟基-乙基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺；
(±)-苯基-乙酸N’-{2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-酰肼；
(±)-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-4-[4-(8-氟-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-丁烷-1，4-二酮；
(±)-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-喹唑啉]-丁烷-1，4-二酮；
(±)-1-(4-环己基-哌嗪-1-基)-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；
(±)-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；
(±)-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-4-[2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-喹唑啉)]-丁烷-1，4-二酮；
(±)-1-(4-环己基-哌嗪-1-基)-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-4-[2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-喹唑啉)]-丁烷-1，4-二酮；
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-环己基-哌嗪-1-基)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基环己酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸哌啶-4-基酯；
(±)-4-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-二乙基氨基-1-甲基-乙酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1，1-二甲基-2-苯基-乙酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1，1-二甲基-3-苯基-丙酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯；
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-吡啶-4-基-甲基]-2-氧代乙基]-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺；
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-吡啶-4-基-哌嗪基]-2-氧代乙基]-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺；
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[(2-二甲基氨基-乙基-乙基氨基甲酰基)-2-氧代乙基]-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺；
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-吡啶-4-基-哌嗪基]-2-氧代乙基]-1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶]-1-甲酰胺；
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-吡啶-2-基-哌嗪基]-2-氧代乙基]-1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶]-1-甲酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1d-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]酰胺；和
(R)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.选自下列的化合物：
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-溴-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-二甲基氨基甲酰基-2-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(4-乙基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(3，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸异丙酯；
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸异丙酯；
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸异丙酯；
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯；
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯；
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸环己酯；
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸环己酯；
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-哌啶-4-基酯；
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-哌啶-4-基酯；
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-环己酯；
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-环己酯；
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸4-苯基-环己酯；和
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸4-苯基-环己酯；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.药物组合物，其包括选自下列的化合物：
(±)-3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(3-氰基-7-甲基-1H-吲哚-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-3-(7-异丙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-异丙基-1H-吲唑-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-乙基-1H-吲唑-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-4-(2，2-二氧代-1，4-二氢-2H-2λ6苯并[1，2，6]噻二嗪-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-4-(2，2-二氧代-1，4-二氢-2H-2λ6-苯并[1，2，6]噻二嗪-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-2-[4-(6-氰基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基]-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯；
(±)-4-(6-氰基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺；
(±)-4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
Figure C2003801110300010C1
-3-基-1-羧酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺；
(±)-4-(6-羟基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺；
(±)-4-(8-甲氧基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺；
(±)-4-(8-氯-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺；
(±)-N-(3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-喹唑啉)-1-甲酰胺；
(±)-N-(3-(7-乙基-3-甲基1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-苯并[d][1，3]噁嗪)-1-甲酰胺；
(±)-N-(3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-1-(6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-N-(3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-1-(6，7-二氢-7，7-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-甲基2-(4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸酯；
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-苯基哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(1-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-邻甲苯基哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-甲基2-(4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸酯；
(±)-N-(3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-8’-氟-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-喹唑啉)-1-甲酰胺；
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2，4-二氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-((R)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-((R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
(R)-甲基2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙酸酯；
N-((R)-3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-氧代-1-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-((R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-((R)-3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-氧代-1-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(2’，3’-二氢-2’-氧代螺(哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉)甲酰胺；
4-(1，2-二氢-2，4-二氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-((R)-3-(7-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-环己基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-乙基]-酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-乙基]-酰胺；
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-苯并[d][1，3]噁嗪)-1-甲酰胺；
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(环己-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-苯并[d][1，3]噁嗪)-1-甲酰胺；
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(丙-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-苯并[d][1，3]噁嗪)-1-甲酰胺；
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-喹唑啉)-1-甲酰胺；
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(环己-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-喹唑啉)-1-甲酰胺；
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(丙-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-喹唑啉)-1-甲酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(4-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(4-碘-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-N-(1-苄基-2-羟基-乙基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶基]-丁酰胺；
(±)-N-(1-苄基-2-羟基-乙基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺；
(±)-苯基-乙酸N’-{2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-酰肼；
(±)-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-4-[4-(8-氟-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-丁烷-1，4-二酮；
(±)-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-喹唑啉]-丁烷-1，4-二酮；
(±)-1-(4-环己基-哌嗪-1-基)-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；
(±)-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；
(±)-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-4-[2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-喹唑啉)]-丁烷-1，4-二酮；
(±)-1-(4-环己基-哌嗪-1-基)-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-4-[2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-喹唑啉)]-丁烷-1，4-二酮；
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-环己基-哌嗪-1-基)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基环己酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸哌啶-4-基酯；
(±)-4-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-二乙基氨基-1-甲基-乙酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1，1-二甲基-2-苯基-乙酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1，1-二甲基-3-苯基-丙酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯；
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-吡啶-4-基-甲基]-2-氧代乙基]-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺；
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-吡啶-4-基-哌嗪基]-2-氧代乙基]-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺；
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[(2-二甲基氨基-乙基-乙基氨基甲酰基)-2-氧代乙基]-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺；
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-吡啶-4-基-哌嗪基]-2-氧代乙基]-1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶]-1-甲酰胺；
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-吡啶-2-基-哌嗪基]-2-氧代乙基]-1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶]-1-甲酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3基)-哌啶-1d-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]酰胺；和
(R)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.药物组合物，其包括选自下列的化合物：
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-溴-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-二甲基氨基甲酰基-2-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(4-乙基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(3，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸异丙酯；
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸异丙酯；
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸异丙酯；
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯；
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯；
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸环己酯；
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸环己酯；
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-哌啶-4-基酯；
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-哌啶-4-基酯；
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-环己酯；
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-环己酯；
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸4-苯基-环己酯；和
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸4-苯基-环己酯；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.选自下列的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防偏头痛的药物中的用途：
(±)-3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(3-氰基-7-甲基-1H-吲哚-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-3-(7-异丙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-异丙基-1H-吲唑-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-乙基-1H-吲唑-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-4-(2，2-二氧代-1，4-二氢-2H-2λ6-苯并[1，2，6]噻二嗪-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-4-(2，2-二氧代-1，4-二氢-2H-2λ6-苯并[1，2，6]噻二嗪-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-2-[4-(6-氰基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基]-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯；
(±)-4-(6-氰基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺；
(±)-4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
Figure C2003801110300017C1
-3-基-1-羧酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺；
(±)-4-(6-羟基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺；
(±)-4-(8-甲氧基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺；
(±)-4-(8-氯-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺；
(±)-N-(3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-喹唑啉)-1-甲酰胺；
(±)-N-(3-(7-乙基-3-甲基1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-苯并[d][1，3]噁嗪)-1-甲酰胺；
(±)-N-(3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-1-(6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-N-(3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-1-(6，7-二氢-7，7-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-甲基2-(4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸酯；
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-苯基哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(1-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-邻甲苯基哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-甲基2-(4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸酯；
(±)-N-(3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
(±)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-8’-氟-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-喹唑啉)-1-甲酰胺；
(±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2，4-二氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-((R)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-((R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
(R)-甲基2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙酸酯；
N-((R)-3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-氧代-1-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-((R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-((R)-3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-氧代-1-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(2’，3’-二氢-2’-氧代螺(哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉)甲酰胺；
4-(1，2-二氢-2，4-二氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-((R)-3-(7-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-环己基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-乙基]-酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-乙基]-酰胺；
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-苯并[d][1，3]噁嗪)-1-甲酰胺；
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(环己-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-苯并[d][1，3]噁嗪)-1-甲酰胺；
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(丙-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-苯并[d][1，3]噁嗪)-1-甲酰胺；
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-喹唑啉)-1-甲酰胺；
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(环己-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-喹唑啉)-1-甲酰胺；
(R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(丙-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-喹唑啉)-1-甲酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(4-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(4-碘-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-N-(1-苄基-2-羟基-乙基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶基]-丁酰胺；
(±)-N-(1-苄基-2-羟基-乙基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺；
(±)-苯基-乙酸N’-{2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-酰肼；
(±)-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-4-[4-(8-氟-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-丁烷-1，4-二酮；
(±)-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-喹唑啉]-丁烷-1，4-二酮；
(±)-1-(4-环己基-哌嗪-1-基)-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；
(±)-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；
(±)-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-4-[2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-喹唑啉)]-丁烷-1，4-二酮；
(±)-1-(4-环己基-哌嗪-1-基)-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-4-[2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-喹唑啉)]-丁烷-1，4-二酮；
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-环己基-哌嗪-1-基)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基环己酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸哌啶-4-基酯；
(±)-4-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-二乙基氨基-1-甲基-乙酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1，1-二甲基-2-苯基-乙酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1，1-二甲基-3-苯基-丙酯；
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯；
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-吡啶-4-基-甲基]-2-氧代乙基]-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺；
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-吡啶-4-基-哌嗪基]-2-氧代乙基]-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺；
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[(2-二甲基氨基-乙基-乙基氨基甲酰基)-2-氧代乙基]-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺；
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-吡啶-4-基-哌嗪基]-2-氧代乙基]-1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶]-1-甲酰胺；
(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-吡啶-2-基-哌嗪基]-2-氧代乙基]-1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶]-1-甲酰胺；
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3基)-哌啶-1d-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]酰胺；和
(R)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺。
6.选自下列的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防偏头痛的药物中的用途：
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-溴-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-二甲基氨基甲酰基-2-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(4-乙基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(3，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(7-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸异丙酯；
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸异丙酯；
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸异丙酯；
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯；
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯；
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸环己酯；
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸环己酯；
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-哌啶-4-基酯；
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-哌啶-4-基酯；
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-环己酯；
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-环己酯；
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸4-苯基-环己酯；和
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸4-苯基-环己酯。
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