ES2315546T3 - Inhibidores delas fosfodiesterasas de los nucleotidos ciclicos, que presentan una estructura de benzodiazepina, y su uso en terapia. - Google Patents
Inhibidores delas fosfodiesterasas de los nucleotidos ciclicos, que presentan una estructura de benzodiazepina, y su uso en terapia. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de fórmula general (I): (Ver fórmula) en la que: * Z representa un átomo de oxígeno, de azufre o un radical NR2, * R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) no sustituido, * R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6), un grupo arilo (C6-C18) o un grupo alquil (C1-C6)-arilo (C6-C18) o aril (C6-C18)-alquilo (C1-C4), pudiendo R1 y R2 eventualmente formar juntos una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que comprende eventualmente otro u otros dobles enlaces y/o eventualmente interrumpida por un átomo de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, * R3 y R3 0 , idénticos o diferentes, representan el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C12), cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6-C18), arilo (C6-C18)-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C12)-arilo (C6-C18) o un heterociclo en (C5-C18), aromático o no, que comprende de 1 a 3 heteroátomos, un grupo NO2, CF3, CN, NR''R", SR'', OR'', COOR'', CONR''R" o NHCOR''R", siendo R'' y R", independientemente uno del otro, seleccionados de entre el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6-C12), y un heterociclo en (C5-C12), aromático o no, que comprende de 1 a 3 heteroátomos; * R5 representa un grupo fenilo por lo menos sustituido en posición 3, un grupo naftilo, un heterociclo en (C5-C18), aromático o no, que comprende de 1 a 3 heteroátomos, seleccionado de entre el radical piridilo, isoquinolilo, quinolilo y piperazinilo, con la condición de que cuando R5 es un grupo naftilo sustituido en posición 6, este último no está entonces enlazado al resto de la molécula en posición 2, o cuando R5 es un grupo piridilo, entonces no está enlazado al resto de la molécula en posición 4, o cuando R5 es un grupo tetrahidro 1,2,3,4-isoquinolilo, entonces no está enlazado al resto de la molécula en posición 2, cuando R5 representa un grupo fenilo por lo menos sustituido en posición 3, siendo dicho sustituyente seleccionado de entre: un radical alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, un grupo OH, =O, NO2, NH2, CN, CF3, COR'', COOR'', alcoxi (C1-C6), (di)alquil (C1-C6)-amino, NHCOR'', CONR''R", en los que R'' y R" son tal como se han definido anteriormente, CHO, CONH2, fenilo eventualmente sustituido, en particular por un radical acetilo, por un átomo de halógeno (Cl), por un grupo CONH2 o por un grupo CN, prop-1-inilo eventualmente sustituido, en particular por un radical benciloxi o terc-butilo carbamato, hex-1-inilo eventualmente sustituido, en particular por un grupo CN o NH2, pentilo eventualmente sustituido, en particular por un grupo CONH2, hexilo, piperidinilo eventualmente sustituido, en particular por un radical prop-1-inilo, bencilaminometilo, acetamida (CH3CONH), aminometilo, NH2CS-, 4-fenil-1,3-tiazol-2-ilo, -CONHBencilo, -COOEtilo, -CONHiPropilo, -CONH-(CH2)n-CONH2 (representando n un número entero de 1 a 6), -CONR''R", siendo R'' y R", idénticos o diferentes, representando un radical alquilo de C1-C6 o un átomo de hidrógeno, -(4-bencilpiperazin-1-il)carbonilo, -CONH-(CH2) n-fenilo (representando n un número entero de 1 a 6), imidazolilo, piperazinilo eventualmente sustituido, en particular por un radical fenilo, * R7 y R8, independientemente uno del otro, representan un grupo OR10, en el que R10 es un grupo alquilo (C1-C6), preferentemente un grupo etilo o metilo, ventajosamente metilo, o R7 y R8 representan ambos un grupo etoxi o metoxi, ventajosamente metoxi, o uno representa un átomo de hidrógeno y el otro un grupo etoxi o metoxi, ventajosamente metoxi, * R6 se selecciona de entre el átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo arilo, aralquilo, heterociclo, heterocicloalquilo y un grupo OR10, siendo R10 tal como se ha definido anteriormente, estando el grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, fenilo, naftilo, heterociclo, heterocicloalquilo o la cadena hidrocarbonada definida anteriormente eventual-41 mente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados preferentemente de entre un átomo de halógeno, un radical alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, un grupo OH, =O, NO2, NH2, CN, CF3, COR'', COOR'', alcoxi (C1-C6), (di) alquil (C1-C6)-amino, NHCOR'' y CONR''R", en los que R'' y R" son tal como se han definido anteriormente, pudiendo asimismo los sustituyentes estar sustituidos, * R9 es un átomo de hidrógeno, y las sales de los compuestos de fórmula (I), con la excepción de los compuestos de fórmula (I), en la que...
Description
Inhibidores de las fosfodiesterasas de los
nucleótidos cíclicos, que presentan una estructura de
benzodiazepina, y su uso en terapia.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere al uso de
inhibidores de PDE2 de fórmula (I) para tratar unos trastornos del
sistema nervioso central y periférico, a un procedimiento de
tratamiento terapéutico mediante administración en un animal de
estos inhibidores. La invención se refiere más particularmente a
nuevos derivados de benzodiazepinas y a sus aplicaciones en el
campo terapéutico muy particularmente para el tratamiento de
patologías que implican la actividad de una fosfodiesterasa de
nucleótidos cíclicos. La invención se refiere asimismo a unos
procedimientos para su preparación y a nuevos intermediarios de
síntesis.
Los compuestos cuya síntesis se describe en la
presente invención son nuevos y presentan unas propiedades
farmacológicas muy interesantes: son unos inhibidores de
fosfodiesterasas de los nucleótidos cíclicos y muy particularmente
de la cGS-PDE (cGMP-Stimulated PDEs
o fosfodiesterasa de tipo 2, PDE2), y en este sentido, presentan
unas aplicaciones terapéuticas muy interesantes.
Las funciones de la mayoría de los tejidos están
moduladas por unas sustancias endógenas (hormonas, transmisores,
etc.) o exógenas. Algunas de estas sustancias ven su efecto
biológico relevado al nivel intracelular por unos efectores
enzimáticos, tal como la adenilato ciclasa o la guanilato ciclasa.
La estimulación de estas enzimas provoca una elevación de los
índices intracelulares de AMP cíclico (AMPc) o de GMP cíclico
(GMPc), segundos mensajeros implicados en la regulación de
numerosas actividades celulares. Estos nucleótidos cíclicos se
degradan por una familia de enzimas, las fosfodiesterasas (PDE),
dividida en por lo menos 7 grupos.
Uno de ellos, la PDE2, hidroliza al mismo tiempo
el AMPc y el CMPc y puede ser activado por el CMPc. La PDE2
responde bajo unas condiciones fisiológicas a unas concentraciones
elevadas de GMPc aumentando el índice de hidrólisis de AMPc. Este
grupo se denomina PDE2 y está presente en numerosos tejidos
(adipocitos, suprarrenal, cerebro, corazón, hígado, pulmón, vasos
sanguíneos, etc.). Los inhibidores de PDE2 son capaces de aumentar
o mantener al mismo tiempo los índices intracelulares de AMPc y de
GMPc y, en este sentido, encuentran unas aplicaciones en el
tratamiento de diversas patologías.
La técnica anterior describe unos derivados
1,4-benzodiapin-2-ona
a título de sedativos, miorrelajantes o anticonvulsivos. Así, los
documentos DE 11 36 709, DE 11 45 626, US nº 3.515.755 y US nº
3.778.433 dan a conocer dichos derivados que son diferentes de los
compuestos de la presente invención.
El solicitante ha demostrado ahora los efectos
inhibidores de fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos de ciertas
benzodiazepinas, en particular inhibidores de la PDE2. La invención
describe asimismo nuevos compuestos que presentan una potente
actividad inhibidora de la PDE2, y que poseen preferentemente un
excelente perfil de selectividad frente a las otras isoformas de
PDE, en particular una acción baja sobre la PDE3. Esta selectividad
puede extenderse asimismo a otras enzimas, tales como la adenosina
desaminasa. Así, la invención describe asimismo nuevos compuestos
que presentan una potente actividad inhibidora de la PDE2, y que
poseen preferentemente un excelente perfil de selectividad sobre la
PDE2 en comparación con la adenosina desaminasa. Además, los
compuestos preferidos según la invención poseen unos efectos
centrales importantes (anticonvulsionantes, ansiolíticos,
sedativos, antidepresores) o periféricos (antirreumáticos, contra
las enfermedades autoinflamatorias, contra las disfunciones del
hígado debido a la edad), y están ventajosamente libres de efectos
perturbadores de la memoria.
La invención describe el uso de por lo menos un
inhibidor de fosfodiesterasa 2 según la fórmula (I) para la
preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento
de patologías relacionadas con el sistema nervioso (central y
periférico), en particular central.
Más específicamente, las patologías son aquéllas
debidas a una desregulación de la función de uno de los
neurotransmisores o a una deficiencia de la liberación de uno de
los neurotransmisores (por ejemplo, dopamina, noradrenalina,
acetilcolina, etc.), en particular de la dopamina, tales como más
específicamente una patología seleccionada de entre la depresión,
la esquizofrenia, la ansiedad, el trastorno bipolar, los trastornos
de déficit de atención, las alteraciones del sueño, las
alteraciones obsesivo-compulsivas (TOC o en inglés
OCD - obsessive compulsive disorder), la
fibromialgia, el síndrome de Tourette, la farmacodependencia (droga,
medicamento, alcohol, etc.), la epilepsia, la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral
amiotrófica, la esclerosis múltiple, la obesidad y la demencia de
los cuerpos de Lewy ("Lewy body dementia").
Los inhibidores de PDE2 según la fórmula (I)
también se pueden usar según la invención para tratar otros
trastornos que implican el sistema nervioso periférico y los
órganos periféricos en general, en particular las patologías de
tipo natriuria reducida, la insuficiencia renal aguda, la disfunción
del hígado, la insuficiencia hepática aguda, debidas en particular
a la edad, y las patologías debidas o que implican unas disfunciones
de la liberación de la prolactina, tales como el síndrome de la
pierna sin reposo, los trastornos reumáticos, alérgicos o
autoinflamatorios, tales como artritis reumatoide, rinitis y
asma.
La invención se refiere por lo tanto al uso de
los inhibidores de PDE2 de fórmula (I) para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de trastornos del sistema
nervioso, central o periférico, de naturaleza crónica o aguda, o al
uso periférico de estos inhibidores como vasoconstrictores.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los inhibidores de PDE2 de fórmula (I) también
se pueden usar para tratar la ansiedad, la depresión o la
esquizofrenia.
Los inhibidores de la actividad o de la
expresión de fosfodiesterasa de tipo PDE2 particularmente útiles
según la invención son unos compuestos que presentan una actividad
inhibidora selectiva de PDE2, es decir, que presentan una actividad
inhibidora menor sobre las demás fosfodiesterasas y en particular
las PDE1, PDE3, PDE4 y PDE5. Algunos de los inhibidores de PDE2 se
seleccionan particularmente en el marco de la presente invención por
su selectividad inhibidora de PDE2 frente a la adenosina
desaminasa, es decir, que presentan una actividad inhibidora más
elevada para PDE2 que para la adenosina desaminasa.
Los inhibidores de PDE2 usados en la presente
invención se pueden seleccionar de entre unos compuestos derivados
de 1,4-benzodiazepina de fórmula (I).
En este marco, la invención describe asimismo
nuevos compuestos que presenten una potente actividad inhibidora de
la PDE2. La invención tiene así por objeto unos compuestos de
fórmula general (I)
en la
que:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \quad
- pudiendo R_{1} y R_{2} eventualmente formar juntos una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que comprende eventualmente otro u otros dobles enlaces y/o eventualmente interrumpida por un átomo de oxígeno, de azufre o de nitrógeno,
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \quad
- cuando R_{5} representa un grupo fenilo por lo menos sustituido en posición 3, siendo dicho sustituyente seleccionado de entre: un radical alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, un grupo OH, =O, NO_{2}, NH_{2}, CN, CF_{3}, COR', COOR', alcoxi (C_{1}-C_{6}), (di)alquil (C_{1}-C_{6})-amino, NHCOR', CONR'R'', en los que R' y R'' son tal como se han definido anteriormente, CHO, CONH2, fenilo eventualmente sustituido, en particular por un radical acetilo, por un átomo de halógeno (Cl), por un grupo CONH2 o por un grupo CN, prop-1-inilo eventualmente sustituido, en particular por un radical benciloxi o terc-butilo carbamato, hex-1-inilo eventualmente sustituido, en particular por un grupo CN o NH2, pentilo eventualmente sustituido, en particular por un grupo CONH2, hexilo, piperidinilo eventualmente sustituido, en particular por un radical prop-1-inilo, bencilaminometilo, acetamida (CH3CONH), aminometilo, NH2CS-, 4-fenil-1,3-tiazol-2-ilo, -CONHBencilo, -COOEtilo, -CONHiPropilo, -CONH-(CH2)n-CONH2 (representando n un número entero de 1 a 6), -CONR'R'', siendo R' y R'', idénticos o diferentes, representando un radical alquilo de C1-C6 o un átomo de hidrógeno, -(4-bencilpiperazin-1-il)carbonilo, -CONH-(CH2) n-fenilo (representando n un número entero de 1 a 6), imidazolilo, piperazinilo eventualmente sustituido, en particular por un radical fenilo,
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
estando el grupo alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, fenilo, naftilo,
heterociclo, heterocicloalquilo o la cadena hidrocarbonada definida
anteriormente eventualmente sustituido con uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados preferentemente
de entre un átomo de halógeno, un radical alquilo, halogenoalquilo,
cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, heterociclo,
heterocicloalquilo, un grupo OH, =O, NO_{2}, NH_{2}, CN,
CF_{3}, COR', COOR', alcoxi (C_{1}-C_{6}),
(di)alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, NHCOR' y
CONR'R'', en los que R' y R'' son tal como se han definido
anteriormente, pudiendo asimismo los sustituyentes estar
sustituidos,
R_{9} es un átomo de hidrógeno,
y las sales de los compuestos de fórmula
(I),
\vskip1.000000\baselineskip
con la excepción de los compuestos de fórmula
(I), en la que
- -
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\vtcortauna
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\vtcortauna
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- -
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- -
-
\vtcortauna
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La invención se refiere asimismo a unas
composiciones farmacéuticas que comprenden uno o varios compuestos
de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente, y a un
vehículo o a un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere asimismo al uso de los
compuestos de fórmula general (I) tal como se ha definido
anteriormente para la preparación de una composición farmacéutica
destinada a la inhibición de una fosfodiesterasa de los nucleótidos
cíclicos, en particular de la fosfodiesterasa 2 (PDE2). La invención
se refiere más particularmente al uso de los compuestos anteriores
para el tratamiento de las patologías que implican una desregulación
de los índices intracelulares de AMP cíclico y/o de GMP
cíclico.
Según la invención, el término "alquilo"
designa un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene
ventajosamente de 1 a 12 átomos de carbono, tal como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, pentilo, neopentilo,
n-hexilo, n-decilo,
n-dodecilo, etc. Se prefieren los grupos en
C_{1}-C_{6}. Los grupos alquilo se pueden
sustituir por un grupo arilo tal como se define a continuación, en
cuyo caso se habla de grupo arilalquilo (o aralquilo). Unos
ejemplos de grupos arilalquilo son en particular bencilo y
fenetilo.
El término "cicloalquilo" designa un
sistema hidrocarbonado cíclico, que puede comprender ventajosamente
de 3 a 6 átomos de carbono y ser mono- o
poli-cíclico. Se pueden citar en particular los
grupos ciclopropilo y ciclohexilo.
Los grupos "arilo" son unos sistemas
hidrocarbonados aromáticos mono-, bi- o
tri-cíclicos, preferentemente unos sistemas
hidrocarbonados aromáticos monocíclicos o
bi-cíclicos que tienen de 6 a 18 átomos de carbono,
todavía más preferentemente 6 átomos de carbono. Se pueden citar por
ejemplo los grupos fenilo, naftilo y bifenilo.
Los grupos "heterociclos" designan unos
sistemas hidrocarbonados aromáticos o no que comprenden uno o varios
heteroátomos cíclicos. Se trata preferentemente de sistemas
hidrocarbonados cíclicos que comprenden de 5 a 18 átomos de carbono
y 1 o varios heteroátomos cíclicos, en particular de 1 a 3 o a 4
heteroátomos cíclicos elegidos entre N, O o S. Entre los grupos
heterocíclicos aromáticos (heteroarilos) preferidos, se pueden citar
en particular los grupos tienilo, benzotienilo, benzofurilo,
piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, isoquinolilo, quinolilo,
tiazolilo, furilo, piranilo, pirrolilo,
2H-pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo,
pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo e indolilo. Entre los grupos
heterocíclicos no aromáticos preferidos, se pueden citar en
particular los grupos morfolino, piperidinilo, piperazinilo y
pirrolidinilo.
Los grupos arilos y heterociclos se pueden
sustituir eventualmente por un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo.
En el caso de un arilo o de un heterociclo sustituido con un grupo
alquilo, se habla de grupo alquilarilo o alquilheterociclo.
Ejemplos de grupos alquilarilo son en particular tolilo, mesintilo y
xililo. En el caso de un arilo o de un heterociclo sustituido con
un grupo alquenilo, se habla de grupo alquenilarilo o
alquenilheterociclo. Unos ejemplos de grupos alquenilarilo son en
particular el grupo cinnamilo. En el caso de un arilo o de un
heterociclo sustituido con un grupo alquinilo, se habla de grupo
alquinilarilo o alquinilheterociclo.
Los grupos arilos y heterociclos se pueden
sustituir asimismo por un grupo seleccionado independientemente de
entre los grupos arilo o heterociclo, a su vez eventualmente
sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados
preferentemente de entre un átomo de halógeno o un grupo NO_{2},
CN, CF_{3}, OR', COR', COOR', alcoxi, NHCOR' y CONR'R'', siendo
R' y R'' tal como se han definido anteriormente.
Unos ejemplos de grupos arilos y heterociclos
sustituidos por un grupo arilo o heterociclo son en particular los
grupos benzotienilo, benzofurilo, furilfenilo, benciloxinaftilo,
piridilfenilo, fenilfenilo y tienilfenilo. Tal como se ha indicado,
los grupos anteriores se pueden sustituir. Se pueden citar a este
respecto los grupos fenilo sustituidos por un grupo fenilo
sustituido a su vez por un átomo de halógeno, un grupo NO_{2},
CF_{3}, metoxi o metilo.
Los grupos "alquenilos" son unos radicales
hidrocarbonados lineales o ramificados que comprenden uno o varios
dobles enlaces. Comprenden ventajosamente de 2 a 6 átomos de carbono
y, preferentemente, 1 ó 2 dobles enlaces. Los grupos alquenilos se
pueden sustituir por un grupo arilo tal como se ha definido
anteriormente, en cuyo caso se habla de grupo arilalquenilo.
Los grupos "alquinilos" son unos radicales
hidrocarbonados lineales o ramificados que comprenden uno o varios
triples enlaces. Comprenden ventajosamente de 2 a 6 átomos de
carbono y, preferentemente, 1 ó 2 dobles enlaces. Los grupos
alquinilo se pueden sustituir por un grupo arilo tal como se ha
definido anteriormente, en cuyo caso se habla de grupo
arilaquinilo.
Los grupos "alcoxi" corresponden a los
grupos alquilo y cicloalquilo definidos anteriormente unidos al
núcleo por medio de un enlace -O- (éter). Se
prefieren muy particularmente los grupos metoxi o etoxi.
Por el término "halógeno" se entiende un
átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo.
Por el término "heteroátomo" se entiende un
átomo seleccionado de entre O, N y S.
La invención tiene muy particularmente por
objeto unos compuestos de fórmula general (I) anterior en la que
R_{5} es un radical fenilo por lo menos sustituido en posición 3
tal como se ha definido anteriormente. Dichos compuestos poseen
unas propiedades de inhibición particularmente marcada y
preferencial de la fosfodiesterasa 2.
Los grupos sustituyentes se pueden seleccionar,
por ejemplo, de entre: CHO, CN, CONH2, NO2, CF3, NH2, átomo de
halógeno (Cl), alquilo (C1-C6), fenilo eventualmente
sustituido, en particular por un radical acetilo, por un átomo de
halógeno (Cl), por un grupo CONH2 o por un grupo CN,
prop-1-inilo eventualmente
sustituido, en particular por un radical benciloxi o
terc-butilcarbamato,
hex-1-inilo eventualmente
sustituido, en particular por un grupo CN o NH2, pentilo
eventualmente sustituido, en particular por un grupo
-CONH2, hexilo, piperidinilo eventualmente sustituido,
en particular por un radical
prop-1-inilo, bencilaminometilo,
acetamida (CH3CONH), aminometilo, NH2CS-,
4-fenil-1,3-tiazol-2-ilo,
CONHbencilo, -COOetilo, -CONHipropilo,
-CONH-(CH2)n-CONH2 (representando n un
número entero de 1 a 6), -CONR'R'', representando R' y R'',
idénticos o diferentes, un radical alquilo en C1-C6
o un átomo de hidrógeno,
-(4-bencilpiperazin-1-il)carbonilo,
-CONH-(CH2)n-fenilo (representando n un
número entero de 1 a 6), imidazolilo, piperazinilo eventualmente
sustituido, en particular por un radical fenilo.
Entre los compuestos de fórmula (I), siendo R5
un radical fenilo por lo menos sustituido en posición 3, se pueden
citar asimismo los compuestos de fórmula (I) en la que R5 es un
radical fenilo sustituido en las posiciones 3 y 4 en particular por
una cadena hidrocabonada que comprende eventualmente por lo menos un
heteroátomo, tal como el oxígeno, como la cadena metilendioxi
(-O-CH2-O-) que forma un ciclo con
el radical fenilo al que está
unida.
unida.
La invención tiene asimismo por objeto
particular unos compuestos de fórmula general (I) anterior en la que
R5 es el radical 3-piridilo,
4-isoquinolilo, piperazinilo eventualmente
sustituido, en particular en posición 4 por un grupo arilo, tal
como el fenilo.
La invención tiene asimismo por objeto
particular unos compuestos de fórmula general (I) anterior en la que
Z representa un átomo de azufre o -NR2, formando R2
preferentemente un ciclo con R1 de tipo imidazol.
Unos compuestos particulares de la invención son
aquellos en los que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
Una familia de compuestos particular está
representada por los compuestos de fórmula general (II) tal como se
ha definido anteriormente en la que R_{3} y R_{3}' representan
el átomo de hidrógeno.
Otra familia comprende los compuestos de fórmula
general (I) en la que Z es el átomo de oxígeno, R_{7} y R_{8}
representan, independientemente uno del otro, un grupo OR_{2} en
el que R_{2} es un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}), R_{1} representa el átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}),
R_{6} representa el átomo de hidrógeno y R_{3} y R_{3}'
representan el átomo de hidrógeno.
Otra familia comprende los compuestos de fórmula
general (I) en la que Z es el átomo de oxígeno, R_{7} y R_{8}
representan, independientemente uno del otro, un grupo OR_{2} en
el que R_{2} es un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}), R_{6} representa el átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) y R_{1} representa un grupo
alquilo (C_{1}-C_{12}).
Según un aspecto particular de la invención, los
compuestos de fórmula general (I) anterior son aquéllos en los que
por lo menos uno de los grupos R7 y R8, ventajosamente los dos,
representa un radical OR_{10} representando R_{10} un grupo
alquilo (C_{1}-C_{6}). De manera preferida, en
los compuestos de fórmula general (I) según la invención y en las
familias particulares mencionadas anteriormente, por lo menos uno de
los grupos R_{7} y R_{8} representa, independientemente uno del
otro, un grupo metoxi o etoxi, ventajosamente metoxi, más
preferentemente, ambos representan un grupo metoxi o etoxi,
ventajosamente metoxi.
De manera preferida, en los compuestos de
fórmula general (I) según la invención y en las familias
particulares mencionadas anteriormente, los grupos R_{3} y
R_{3}', iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o
un grupo metilo, etilo o n-propilo. Según una
variante particularmente ventajosa, en los compuestos de fórmula
general (I) según la invención y en las familias particulares
mencionadas anteriormente, los grupos R_{3} y R_{3}'
representan un átomo de hidrógeno.
Tal como se ha mencionado, en los compuestos de
fórmula general (I) según la invención y en las familias
particulares mencionadas anteriormente, R_{5} es ventajosamente
un radical fenilo por lo menos sustituido en posición 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Según una primera variante de la invención,
R_{5} es un grupo fenilo sustituido con:
- (a)
- uno o varios grupos OR', en particular metoxi o etoxi, o
- (b)
- un grupo COR', en particular acetilo o aldehído, o
- (c)
- un grupo CONR'R'', en particular CONH2, o
- (d)
- un grupo CN, o
- (e)
- un grupo trifluorometilo, o
- (f)
- un grupo alquilo, por ejemplo metilo, o alquinilo, por ejemplo hexinilo o propinilo, o
- (g)
- un grupo arilo o heterociclo, en particular un grupo fenilo, furilo, piridilo, piperidina, tiazol o tienilo, siendo dicho arilo o heterociclo a su vez eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados preferentemente de entre los grupos (a)-(g).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos muy particularmente preferidos se
seleccionan de entre los siguientes compuestos:
3-(7,8-Dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
3a
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo,
4a
3-[1-(4-clorobencil)-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]-benzonitrilo,
4c
3-(1-etil-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
4k
3-(7,8-dimetoxi-1-propil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
4l
7,8-Dimetoxi-1-metil-[5-(3-trifluorometil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
4p
7,8-dimetoxi-1-etil-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
4q
5-[3-(trifluorometil)fenil]-7,8-dimetoxi-1-n-propil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona,4r
3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzamida,
5a
3-(6-Bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
5b
3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-6-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
5c
3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
5e
3-(7,8-dimetoxi-1-propil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
5f
3-(1-etil-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
5g
3-(7,8-dimetoxi-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
5j
3-[3-(3,4-dicilorobencil)-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]benzamida,
5k
3-(8-metoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
5l
3-(6,8-Dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
5n
3-(6,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
5o
3-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]propinilcarbamato
de Terc-butilo, 6a
7,8-Dimetoxi-5-(3'-hex-1-inilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
6b
7,8-Dimetoxi-1-metil-5-[3-(3-piperidin-1-ilprop-1-inil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
6c
6-[3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]hex-5-inenitrilo,
6d
7,8-Dimetoxi-5-(3'-hexilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
6e
Trifluoroacetato de
5-[3-(3-aminopropil)fenil-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
6h
6-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]hexanamida,
6i
5-(4'-cloro-1,1'-bifenil-3-il)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
6j
5-{3-[3-(benciloxi)prop-1-inil]fenil}-1-etil-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
6k
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo,
6l
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-4-carbonitrilo,
6m
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-4-carboxamida,
6n
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-3-carboxamida,
6o
3-[3-(3,4-diclorobencil)-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]benzonitrilo,
7b
7,8-dimetoxi-1,3-dimetil-5-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
7c
3-(7,8-dimetoxi-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
7d
5-[3-(aminometil)fenil]-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
8a
N-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)bencil]acetamida,
8b
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)tiobenzamida,
9a
7,8-dimetoxi-1-metil-5-[3-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
9b
5-(3-cianofenil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona,
10d
3-(7,8-dimetoxi-2-metilamino-1,3-dihidro-3H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
12a
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3-piridil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17b
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3-nitrofenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17c
5-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-2-benzonitrilo,
17d
5-(3-acetilfenil)-7,8-dimetoxil-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17e
5-(4-isoquinoleinil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17f
7,8-dimetoxi-5-(3-hidroximetilfenil)-1-metil-3-propil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17h
5-(3-aminofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17i
5-(3,4-diclorofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17j
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3-metilfenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17k
5-(3-formilfenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17l
Clorohidrato de
5-[3-(bencilaminometil)fenil]-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17m
N-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]acetamida,
17n
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3,4-metilendioxifenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17o
3-(6-Bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
24b
3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-6-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
25b
3-[5-(cianofenil)-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-6-il)fenil]prop-2-inilcarbamato
de terc-butilo, 25e
[6-(3-aminoetinil)-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]benzonitrilo,
25g
3-(8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
28a
3-(7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
28c
3-(6,8-Dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
28g
3-(8-metoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
29a
3-(6,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
29b
Benzoato de
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)metilo,
34a
Ácido
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzoico,
35a
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)N-isopropilbenzamida,
36a
N-bencil-3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
36b
N-(6-amino-6-oxohexil)-3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
36c
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)N,N-dimetilbenzamida,
36d
5-{3-[(4-bencilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
36e
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)N-(3-fenilpropil)benzamida,
36f
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos particularmente preferidos se
seleccionan de entre los siguientes compuestos:
7,8-Dimetoxi-1-metil-[5-(3-trifluorometil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
4p
3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-il)-benzamida,
5a
3-(6-Bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
5b
3-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]propinilcarbamato
de terc-butilo, 6a
7,8-Dimetoxi-5-(3'-hex-1-inilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
6b
6-[3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]hex-5-inenitrilo,
6d
7,8-Dimetoxi-5-(3'-hexilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
6e
5-(4'-cloro-1,1'-bifenil-3-il)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
6j
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-4-carbonitrilo,
6m
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-4-carboxamida,
6n
7,8-dimetoxi-1-metil-5-[3-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
9b
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3-piridil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17b
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden estar en
forma de sales, en particular de sales de adición básicas o ácidas,
preferentemente compatibles con un uso farmacéutico. Entre los
ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden citar los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético,
trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico,
glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metano o
etanosulfónico, camfórico, etc. Entre las bases farmacéuticamente
aceptables, se pueden citar el hidróxido de sodio, el hidróxido de
potasio, la trietilamina, la terc-butilamina,
etc.
La invención tiene asimismo por objeto una
composición, en particular farmacéutica, que comprende un compuesto
tal como se ha definido anteriormente, en particular en asociación
con un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los inhibidores de PDE2 de fórmula (I) o las
composiciones según la invención se pueden administrar de diferentes
maneras y en diferentes formas. Así, se pueden administrar de
manera sistémica, por vía oral, por inhalación o por inyección, tal
como, por ejemplo, por vía intravenosa,
intra-muscular, sub-cutánea,
transdérmica, intra-arterial, etc., siendo
preferidas las vías intravenosa, intra-muscular,
sub-cutánea, oral y por inhalación. Para las
inyecciones, los compuestos se acondicionan generalmente en forma de
suspensiones líquidas, que se pueden inyectar mediante unas
jeringas o unas perfusiones, por ejemplo. Para ello, los compuestos
se disuelven generalmente en unas disoluciones salinas,
fisiológicas, isotónicas, tamponadas, etc., compatibles con un uso
farmacéutico y conocidas por el experto en la materia. Así, las
composiciones pueden contener uno o varios agentes o vehículos
seleccionados de entre los dispersantes, los solubilizantes, los
conservantes, etc. Unos agentes o vehículos que se pueden utilizar
en unas formulaciones líquidas y/o inyectables son en particular la
metilcelulosa, la hidroximetilcelulosa, la carboximetilcelulosa, el
polisorbato 80, el manitol, la gelatina, la lactosa, unos aceites
vegetales, la acacia, etc.
Los compuestos se pueden administrar asimismo en
forma de geles, de aceites, de comprimidos, de supositorios, de
polvos, de cápsulas blandas, de cápsulas, de aerosoles, etc.,
eventualmente mediante formas galénicas o dispositivos que aseguran
una liberación prolongada y/o retrasada. Para este tipo de
formulación, se usa ventajosamente un agente tal como la celulosa,
unos carbonatos o unos almidones.
Se entiende que el caudal y/o la dosis inyectada
se pueden adaptar por el experto en la materia en función del
paciente, de la patología en cuestión, del modo de administración,
etc. Típicamente, los compuestos se administran a unas dosis que
pueden variar entre 0,1 \mug y 100 mg/kg de peso corporal, más
generalmente de 0,01 a 10 mg/kg, típicamente entre 0,1 y 10 mg/kg.
Además, se pueden realizar unas inyecciones repetidas, si fuese
necesario. Por otra parte, para unos tratamientos crónicos, pueden
ser ventajosos unos sistemas de retraso o prolongados.
Los compuestos según la invención pueden actuar
en particular sobre la fosfodiesterasa de tipo PDE2. Así, los
compuestos de la invención pueden ser unos inhibidores (selectivos)
de PDE2, es decir, que presentan una actividad inhibidora menor
sobre las demás fosfodiesterasas y en particular las PDE1, PDE3,
PDE4 y PDE5. Algunos compuestos de la invención presentan un perfil
de inhibidor específico de la PDE2, incluyendo frente a la
adenosina desaminasa, y poseen asimismo para ello unas propiedades
terapéuticas ventajosas.
Los compuestos de fórmula (I) según la
invención, inhibidores de PDE2, son particularmente interesantes en
el tratamiento de patologías que se refieren al sistema nervioso
central, debidas en particular a una desregulación de la función de
uno de los neurotransmisores o una deficiencia de liberación de uno
de los neurotransmisores (por ejemplo dopamina, noradrenalina,
acetilcolina, etc.), tales como más específicamente para el
tratamiento de una patología seleccionada de entre la depresión, la
esquizofrenia, la ansiedad, el desorden bipolar, los trastornos de
déficit de atención, las alteraciones del sueño, las alteraciones
obsesivo-compulsivas (TOC o en inglés OCD
- obsessive compulsive disorder), la
fibromialgia, el síndrome de Tourette, la farmacodependencia
(droga, medicamento, alcohol, etc.), la epilepsia, la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral
amiotrófica, la esclerosis múltiple, la obesidad y la demencia de
los cuerpos de Lewy ("Lewy body dementia").
Los compuestos según la invención inhibidores de
PDE2 son particularmente interesantes en el tratamiento de otros
trastornos que afectan al sistema nervioso periférico y los órganos
periféricos en general, en particular las patologías de tipo
natriuria reducida, insuficiencia renal aguda, disfunción del
hígado, insuficiencia hepática aguda, debidas en particular a la
edad, y las patologías debidas o que implican unas disfunciones de
la liberación de la prolactina, tales como el síndrome de la pierna
sin reposo, los trastornos reumáticos, alérgicos o
autoinflamatorios, tales como artritis reumatoide, rinitis y
asma.
Un objeto particular de la invención reside por
lo tanto en el uso de los compuestos tal como se han descrito
anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de desórdenes del sistema nervioso, central o
periférico, de naturaleza crónica o aguda, o el uso periférico de
estos compuestos como vasoconstrictores.
La invención se refiere asimismo al uso de los
compuestos a título de agentes ansiolíticos, anticonvulsivos,
sedantes o para el tratamiento de los trastornos de la memoria o de
trastornos cognitivos, en particular trastornos cognitivos
moderados (mild cognitive impairment).
La invención se refiere asimismo al uso de los
compuestos anteriores para el tratamiento de patologías
neuro-degenerativas.
En el sentido de la invención, el término
"tratamiento" designa tanto un tratamiento preventivo como
curativo, que se puede usar solo o en combinación con otros agentes
o tratamientos. Además, puede tratarse de un tratamiento de
trastornos crónicos o agudos.
La presente invención tiene asimismo por objeto
el uso de los compuestos descritos para el tratamiento de la
obesidad.
Los compuestos preferidos de la invención poseen
ventajosamente una potente actividad inhibidora sobre la PDE2. Los
compuestos preferidos de la invención presentan además un perfil de
selectividad ventajoso, en particular una actividad baja frente a
la PDE3.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar a partir de productos del comercio, usando una combinación
de reacciones químicas conocidas por el experto en la materia.
Las figuras 1 a 7 representan unas vías de
síntesis de los compuestos de fórmula (I) según la invención.
Figura 1: Síntesis de
1,4-benzodiazepinonas e imidazobenzodiazepinas
correspondientes, a través de la Vía A (reacción de Friedel Crafts
usando un nitrilo y AlCl_{3}/BCl_{3} como ácido de Lewis), con
R_{10} = H, CN, Br, CF_{3}.
Figura 2: Síntesis de
1,4-benzodiazepinonas a través de la Vía B (reacción
de Friedel Crafts usando un cloruro de ácido y SnCl_{4} como
ácido de Lewis), con R_{10} \neq CN.
Figura 3: Vía C, paso por el iminocloruro 16 de
la benzodiazepinona.
Figura 4: Síntesis y otras sustituciones de las
benzodiazepinonas 4.
Figura 5: Halogenación regioselectiva del
catecol de las benzodiazepinonas. Es posible realizar asimismo una
halogenación directa (en presencia de AcOH, NXS) en posición R_{9}
sobre una benzofenona de tipo 2 (esquema 1) que conduce después de
la ciclización a una benzodiazepinona de tipo (23a).
Figura 6: Derivados sustituidos sobre el ciclo
benzo de las benzodiazepinonas.
Figura 7: Acceso a los compuestos fenilo
meta-carboxamidas sustituidos.
Figuras 8 y 9: Resultados del ensayo del
laberinto en cruz sobreelevado realizado con una composición según
la invención.
Figuras 10 y 11: Resultados del ensayo de
Porsolt realizado con un compuesto según la invención.
Figuras 12 y 13: Resultados del ensayo
claro/oscuro realizado con un compuesto según la invención.
En lo referente a los procedimientos de
preparación de los compuestos de fórmula (I), y según un primer
procedimiento representado en la figura 1, los compuestos de
fórmula general (I) según la invención se pueden obtener usando las
siguientes etapas a partir de un compuesto de fórmula general 1.
La reacción de Friedel Crafts a partir de un
compuesto de fórmula general 1
en presencia de un compuesto de
tipo benzonitrilo sustituido, preferentemente en un disolvente
halogenado de tipo C_{2}H_{4}Cl_{2}, en presencia de una
mezcla de ácido de Lewis tal como AlCl_{3}/BCl_{3} (reacción de
Friedel Crafts), seguida de una hidrólisis de la imina formada en
presencia de ácido clorhídrico, lo que permite formar un compuesto
de fórmula 2 en la que R_{10} representa los grupos sustituyentes
de R5, tal como se han definido anteriormente, o es tal como se ha
definido en la figura
1,
La realización de la vía 1 por calentamiento a
reflujo del compuesto de fórmula general 2 en presencia de
clohidrato de éster de \alpha-aminoácido y de
piridina a una temperatura comprendida entre 100 y 150ºC permite
formar un compuesto de fórmula general 3. La realización de la vía
2, mediante la adición de un halogenuro de acetilo de tipo bromuro
de bromoacetilo, y después la ciclización en presencia de amoniaco
gas en un disolvente hidroxilado de tipo metanol conduce al
compuesto de fórmula general 3 en la que R_{10} es tal como se ha
definido anteriormente.
La reacción con el agente reactivo de Lawesson
en el tolueno a reflujo de un compuesto de tipo 3, puede transformar
un compuesto de fórmula (I) en la que Z es un átomo de oxígeno en
un compuesto de fórmula (I) en la que Z es un átomo de azufre, y
formar así un compuesto de tipo 10.
La transformación de un compuesto de fórmula (I)
en la que Z es un átomo de azufre en un compuesto de fórmula (I) en
la que Z representa NR_{13} se puede realizar en particular
haciendo reaccionar el compuesto azufrado 10 obtenido en la etapa
anterior, en presencia de una amina de fórmula NH_{2}R_{13}, o
mediante un compuesto de fórmula
(NH_{2})(R_{11})(CH_{2})_{2}(Oet)_{2},
representando R_{11} y R_{13} un grupo sustituyente tal como se
ha definido anteriormente.
La reacción en presencia de un halogenuro de
alquilo, preferentemente en un disolvente de tipo DMF en presencia
de NaH, permite acceder a un compuesto N-alquilado
de fórmula general 4 en la que R_{1} y R_{10} son tal como se
han definido anteriormente.
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\vskip1.000000\baselineskip
Eventualmente, la transformación de un compuesto
de fórmula 4 (R_{10} = 3-CN) en compuesto 5 se
obtiene mediante una oxidación de la función nitrilo del aromático,
mediante la reacción con H_{2}O_{2} y NaOH a 50ºC en
etanol.
Eventualmente, la transformación de un compuesto
de fórmula 4 (R_{10} = 3-Br) en compuesto 6 se
obtiene mediante un enlace paladio en presencia de un ácido
arilborónico, o de un alquinilo monosustituido o mono
funcionalizado y de una base K_{3}PO_{4}, K_{2}CO_{3},
trietilamina según las parejas de reacción. El complejo con
Pd(0) o Pd(II) es del tipo Pd (PPh_{3})_{4}
o PdCl_{2}, en un disolvente de tipo DMF, EtOH.
Eventualmente, la transformación de un compuesto
de fórmula 4 (R_{10} = 3-CN) en compuesto 8 se
obtiene mediante una reducción de la función nitrilo por
hidrogenación en el metanol en presencia de níquel de Raney.
Eventualmente, la transformación de un compuesto
de fórmula 4 en compuesto 7 se obtiene mediante una alquilación
sobre el carbono 3 por reacción de una base, preferentemente el
BuLi, en un disolvente de tipo THF, y la adición de un electrófilo
de tipo bromuro o cloruro de alquilo, cicloalquilo, bencilo
sustituido o no.
Según un segundo procedimiento representado en
la figura 2, los compuestos de fórmula general (I) se pueden
preparar mediante un procedimiento que comprende las siguientes
etapas:
La reacción de un compuesto de fórmula general
(II)
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en la que R_{7} y R_{8} son tal
como se han definido anteriormente, con un agente de acilación, tal
como un compuesto de tipo cloruro de benzoilo sustituido con lo
menos en posición 3, en presencia de un ácido de Lewis, en
particular en presencia de SnCl_{4} en un disolvente halogenado de
tipo CH_{2}Cl_{2} conduce a una benzofenona de fórmula
30
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{7} y R_{8} son tal
como se han definido anteriormente, y R_{10} es un grupo
sustituyente sobre el
fenilo;
\newpage
La reacción del compuesto de fórmula 30 en
presencia de CH_{3}COOH y HNO_{3} a temperatura ambiente permite
obtener un compuesto nitrado de fórmula 31
\vskip1.000000\baselineskip
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La reacción de hidrogenación en presencia de un
catalizador de tipo Pd/C en el metanol proporciona un compuesto de
tipo 2
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\vskip1.000000\baselineskip
La realización de la vía 1 o de la vía 2 a
partir de un compuesto de tipo 2 conduce a un compuesto de tipo
3.
Según otro modo de realización (figura 3), los
compuestos de fórmula general (I) según la invención en la que Z es
un átomo de oxígeno se pueden preparar a partir de un compuesto de
fórmula general 13.
La reacción de un compuesto de fórmula general
13:
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\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de un halogenuro de
alquilo, preferentemente en un disolvente de tipo DMF en presencia
de NaH, permite acceder a un compuesto N-alquilado
de fórmula general 14 en la que R_{1} es tal como se ha definido
anteriormente
\vskip1.000000\baselineskip
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El calentamiento a reflujo del compuesto de
fórmula general 14 en presencia de clorhidrato de éster de
\alpha-aminoácido y de piridina, seguido de una
ciclización en medio ácido, por ejemplo en presencia de ácido
acético, a una temperatura comprendida preferentemente entre 100 y
150ºC, proporciona un compuesto de fórmula general 15 en la que
R_{1} es tal como se ha definido anteriormente.
La reacción del compuesto de fórmula general 15
en presencia de dimetilanilina (o de dimetilaminopiridina) y de
oxihalogenuro de fósforo (preferentemente POCl_{3})
preferentemente a una temperatura comprendida entre 80 y 150ºC en
medio CHCl_{3} anhidro y en tubo sellado, permite formar un
compuesto iminocloruro de fórmula general 16.
Las uniones con un ácido borónico de fórmula
general R_{5}-B(OH)_{2} en la que
R_{5} es tal como se ha definido anteriormente, en presencia de
una base de tipo K_{3}PO_{4}, K_{2}CO_{3} y de un complejo
Pd(0) de tipo Pd(PPh_{3})_{4}, en un
disolvente de tipo DMF, EtOH, conduce a un compuesto de fórmula
general 17.
Después de la hidrogenación catalizada de los
nitrocatecoles 18 convenientemente sustituidos o protegidos, los
compuestos 22, que corresponden a la fórmula general (I), se
preparan según unas vías descritas anteriormente, estando R_{8} y
R_{7} definidos tal como en la figura 5.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de un compuesto 22 en presencia de
N-bromo o N-cloro o
N-yodo succinimida, en un disolvente de tipo
CH_{2}Cl_{2}, y un ácido de tipo ácido acético conduce a un
compuesto de fórmula general 23, estando R_{8} y R_{7}
definidos tal como en la figura 5, y en este ejemplo R_{6} o
R_{9} representan un átomo de halógeno.
La reacción del compuesto 23 en presencia de
yodometano, preferentemente en un disolvente de tipo DMF en
presencia de NaH, permite acceder a un compuesto de fórmula general
24 en la que R_{6} o R_{9} representan un átomo de
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
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Las uniones paladio en presencia de un ácido
arilborónico, o de un alquinilo monosustituido o monofuncionalizado
y de una base K_{3}PO_{4}, K_{2}CO_{3}, trietilamina según
las parejas de reacción. El complejo con Pd(0) o
Pd(II) es de tipo Pd(PPh_{3})_{4} o
PdCl_{2} en un disolvente de tipo DMF, EtOH conduce a unos
compuestos de fórmula general 25.
Los compuestos 29 que responden a la fórmula
general I pero sustituidos o trisustituidos de forma diferente
sobre el ciclo benzodiazepina, se preparan según un método descrito
en la figura 1 y tal como se ilustra en la figura 6. Según otro
modo de realización (figura 7), los compuestos de fórmula general
(I) según la invención en la que Z es un átomo de oxígeno se pueden
preparar a partir de un compuesto 2a.
La reacción del compuesto 2a:
\vskip1.000000\baselineskip
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mediante calentamiento en presencia
de una base de tipo NaOH, KOH, preferentemente en un disolvente de
tipo alcohólico tal como metanol, etanol, glicerol forma el
compuesto
32a.
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\vskip1.000000\baselineskip
El calentamiento a reflujo del compuesto de
fórmula general 32a en presencia de clorhidrato de éster de
\alpha-aminoácido y de piridina, a una
temperatura comprendida preferentemente entre 100 y 150ºC forma un
compuesto 33a.
\newpage
La reacción de un compuesto 33a en presencia del
yoduro de metilo, preferentemente en un disolvente de tipo DMF en
presencia de NaH, conduce a un compuesto de fórmula general 34a.
La reacción del compuesto 34a mediante
calentamiento en presencia de una base de tipo NaOH, KOH,
preferentemente en un disolvente de tipo alcohólico tal como
metanol, etanol, glicerol forma el compuesto 35a.
La reacción del compuesto 35a con una amina
primaria o secundaria, en presencia de una base de tipo
N-metilmorfolino, de BOP en un disolvente de tipo
DMF conduce a las amidas de fórmula general 36, estando R_{16} y
R_{17} definidos tal como anteriormente.
Otro objeto de la invención es un método de
tratamiento de una patología relacionada con un desorden del sistema
nervioso central o periférico, en particular central, que comprende
la administración a un animal, preferentemente el ser humano, de un
compuesto inhibidor de la PDE2, preferentemente un compuesto
inhibidor selectivo de PDE2, tal como se ha descrito anteriormente.
En particular, las patologías son las identificadas anteriormente.
Los inhibidores de PDE2 son preferentemente unos derivados de
1,4-benzodiazepina y en particular los compuestos
de fórmula (I).
La invención se ilustra mediante los ejemplos
siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Añadir a 0ºC y bajo atmósfera inerte, a una
disolución de 14,4 ml de tribromuro de boro (1M/CH_{2}Cl_{2},
14,4 mmoles), 2,0 g de 3,4-dimetoxianilina (13,06
mmoles) disuelto en 17 ml de 1,2-dicloroetano, 2,5 g
de isoftalonitrilo (19,51 mmoles), y 1,92 g de AlCl_{3} (14,40
mmoles). Agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente. Evaporar
el diclorometano. Calentar a reflujo durante 16 horas. Dejar
enfriar. Adicionar 14 ml de HCl (1M) a 0ºC, agitar a 80ºC durante 2
horas. Adicionar 50 ml de agua, y extraer con 3 veces 100 ml de
CH_{2}Cl_{2,} Secar las fracciones orgánicas sobre
Na_{2}SO_{4}, filtrar, evaporar a seco y purificar mediante
cromatografía sobre sílice (AcOEt/hexano: 1/3). Rendimiento: 61%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,66 (s, 3H,
OCH_{3}), 3,92 (s, 3H, OCH_{3}), 6,17-6,48 (m,
3H, NH_{2} + 1H Ar), 6,74 (s, 1H Ar), 7,56-7,91
(m, 4H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 2a el isoftalonitrilo
por el 3-bromobenzonitrilo, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 50%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,67 (s, 3H, OCH_{3}), 3,92 (s,
3H, OCH_{3}), 6,20-6,24 (m, 3H, NH_{2} + 1H Ar),
6,86 (s, 1H Ar), 7,29-7,37 (m, 1H Ar),
7,51-7,55 (m, 1H Ar), 7,61-7,65 (m,
1H Ar), 7,75-7,78 (m, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 2a el isoftalonitrilo
por el benzonitrilo, se obtiene de la misma manera el producto del
título. Rendimiento: 57%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz):
\delta 3,66 (s, 3H, OCH_{3}), 3,91 (s, 3H, OCH_{3}), 6,21 (m,
3H, NH_{2} + 1H Ar), 6,94 (s, 1H Ar), 7,45-7,64
(m, 5H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 2a el isoftalonitrilo
por el 3-(trifluorometil)benzonitrilo, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 60%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,66 (s, 3H, OCH_{3}), 3,93 (s,
3H, OCH_{3}), 6,21-6,31 (m, 3H, NH_{2} + 1H Ar),
6,74 (s, 1H Ar), 7,57-7,83 (m, 4H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 2a el isoftalonitrilo
por el benzonitrilo, y la 3,4-dimetoxianilina por la
3,4-dietoxianilina se obtiene de la misma manera el
producto del título. Rendimiento: 35%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 1,32 (t, 3H, -CH_{3}), 1,48 (t, 3H, CH_{3}),
3,85 (q, 2H, OCH_{2}), 4,10 (q, 2H, OCH_{2}), 6,19 (s, 1H Ar),
6,23 (s, 2H intercambiable, -NH_{2}), 6,99 (s, 1H Ar),
7,42-7,62 (m, 5H Ar).
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionar a una disolución de
3-(2-amino-4,5-dimetoxibenzoil)benzonitrilo
2a (2,0 g, 7,09 moles) en diclorometano (15 ml) a
0-5ºC, bromuro de bromoacetato (0,76 ml, 8,72
mmoles) y después gota a gota Na_{2}CO_{3} 10% (8,5 ml). Agitar
durante 1 hora a esta temperatura. Separar las dos fases y lavar la
fase orgánica con 10 ml de agua, secar con Na_{2}SO_{4},
filtrar, evaporar a seco (2,8 g). Agitar a 0ºC con un tubo de
CaCl_{2} el sólido obtenido anteriormente (2,8 g, 6,94 mmoles) en
disolución en NH3 (7N)/MeOH (90 ml) durante 3 horas y después a
temperatura ambiente durante 1 hora. Calentar a reflujo durante 3
horas, filtrar el precipitado (1,78 g). Rendimiento: 80%. RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,75 (s, 3H, OCH_{3}),
3,98 (s, 3H, OCH_{3}), 4,50 (ancho s, 2H; CH_{2}), 6,60 (s, 1H
Ar), 6,65 (s, 1H Ar), 7,50-7,95 (m, 4H Ar), 9,04
(ancho s, 1H NH).
Sustituyendo en el ejemplo 3a el
3-(2-amino-4,5-dimetoxibenzoil)benzonitrilo
2a por la
(2-amino-4,5-dimetoxifenil)(3-bromofenil)metanona
2b, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 70%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,75
(s, 3H, OCH_{3}), 3,97 (s, 3H, OCH_{3}), 4,32 (ancho s, 2H,
CH_{2}), 6,61 (s, 1H, 1H Ar), 6,68 (s, 1H Ar),
7,22-7,30 (m, 1H Ar), 7,46-7,50 (m,
1H Ar), 7,57-7,61 (m, 1H Ar),
7,79-7,80 (m, 1H Ar), 8,83 (s, 1H, NH).
Sustituyendo en el ejemplo 3a el
3-(2-amino-4,5-dimetoxibenzoil)benzonitrilo
2a por la
(2-amino-4,5-dimetoxifenil)(fenil)metanona
2c, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 85%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,72
(s, 3H, OCH_{3}), 3,95 (s, 3H, OCH_{3}), 4,31 (ancho s, 2H,
CH_{2}), 6,64 (s, 1H, 1H Ar), 6,70 (s, 1H Ar),
7,37-7,59 (m, 5H Ar), 9,40 (s, 1H, NH).
Sustituyendo en el ejemplo 3a el
3-(2-amino-4,5-dimetoxibenzoil)benzonitrilo
2a por la
(2-amino-4,5-dimetoxifenil)([3-(trifluorometil)fenil]metanona
2d, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 80%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,73
(s, 3H, OCH_{3}), 3,98 (s, 3H, OCH_{3}), 4,35 (ancho s, 2H,
CH_{2}), 6,62 (s, 1H, 1H Ar), 6,67 (s, 1H Ar),
7,50-7,55 (m, 1H Ar), 7,71-7,73 (m,
1H Ar), 7,78-7,81 (m, 1H Ar), 7,91 (m, 1H Ar), 8,67
(s, 1H, NH).
Sustituyendo en el ejemplo 3a el
3-(2-amino-4,5-dimetoxibenzoil)benzonitrilo
2a por la
(2-amino-4,5-dietoxifenil)(fenil)metanona
2e, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 60%. F: 233-236ºC. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,39 (t, 3H, CH_{3}), 1,54 (t,
3H, CH_{3}), 3,94 (q, 2H, OCH_{2}), 4,18 (q, 2H, OCH_{2}),
4,35 (s, 2H, CH_{2}), 6,66 (s, 1H Ar), 6,74 (s, 1H Ar),
7,36-7,63 (m, 5H Ar), 9,51 (s, 1H intercambiable,
-NH).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla, en frío, de tolueno (10 ml) y de
Aliquat 336 (34 ml), se añade yodometano (0,42 ml, 6,72 mmoles).
Bajo agitación, se añade el
3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo
3a (1,13 g, 3,36 mmoles) y una disolución acuosa de sosa al 50% (4
ml). Se deja subir la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente
y se agita durante 4 horas. La reacción se diluye con una mezcla
diclorometano/agua: 50/50 (200 ml). Se separan las fases y se
extrae la fase acuosa una vez con diclorometano. Las fases orgánicas
reunidas se secan sobre sulfato de sodio y después se filtran, se
evapora a seco y se cromatografía: eluyente
CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O: 1/1, Se obtiene un sólido blanco (1,08
g). Rendimiento: 96%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6},
200 MHz): \delta 3,41 (s, 3H, NCH_{3}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}),
3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,30 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0,
J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 6,60 (s, 1H Ar), 6,80 (s, 1H Ar),
7,49-7,96 (m, 4H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 4a el
3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo
3a por la
5-(3-bromofenil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
3b, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 70%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,40
(s, 3H, NCH_{3}), 3,77 (s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,30 (sistema AB, \Delta\delta = 1,1, J_{AB} = 10
Hz, 2H, CH_{2}), 6,66 (s, 1H Ar), 6,78 (s, 1H Ar), 7,26 (m, 1H
Ar), 7,55 (m, 2H Ar), 7,84 (m, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 4a el yodometano por
el bromuro de 4-clorobencilo, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 75%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,71 (s, 3H, OCH_{3}), 3,88 (s,
3H, OCH_{3}), 4,40 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} =
10 Hz, 2H, CH_{2}), 5,10 (sistema AB, \Delta\delta = 0,8,
J_{AB} = 15 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,46 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar),
6,97-7,00 (m, 2H Ar), 7,10-7,13 (m,
2H Ar), 7,46-7,55 (m, 2H Ar),
7,73-7,79 (m, 2H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 4a el yodometano por
el cloruro de 3,4-diclorobencilo, se obtiene de la
misma manera el producto del título. Rendimiento: 65%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,73 (s, 3H, OCH_{3}), 3,90 (s,
3H, OCH_{3}), 4,40 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} =
10 Hz, 2H, CH_{2}), 5,10 (sistema AB, \Delta\delta = 0,8,
J_{AB} = 15 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,52 (s, 1H Ar), 6,80 (s, 1H Ar),
6,93-6,95 (d, 1H Ar), 7,09 (s, 1H Ar),
7,23-7,26 (d, 1H Ar), 7,51-7,53 (t,
1H Ar), 7,64-7,67 (d, 1H Ar),
7,75-7,77 (d, 1H Ar), 7,86 (s, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 4a el yodometano por
el cloruro de 4-metoxibencilo, se obtiene de la
misma manera el producto del título. Rendimiento: 60%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,70 (s, 3H, OCH_{3}), 3,74 (s,
3H, OCH_{3}), 4,40 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} =
10 Hz, 2H, CH_{2}), 3,90 (s, 3H, OCH_{3}), 5,10 (sistema AB,
\Delta\delta = 0,9, J_{AB} = 15 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,42 (s,
1H Ar), 6,65-6,68 (d, 2H Ar), 6,87 (s, 1H Ar),
6,95-6,97 (d, 2H Ar), 7,45-7,50 (t,
1H Ar), 7,62 (s, 1H Ar), 7,61-7,65 (d, 1H Ar),
7,68-7,70 (d, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 4a el yodometano por
el bromuro de 3-clorobencilo, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 70%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,72 (s, 3H, OCH_{3}), 3,89 (s,
3H, OCH_{3}), 4,40 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} =
10 Hz, 2H, CH_{2}), 5,10 (sistema AB, \Delta\delta = 0,9,
J_{AB} = 15 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,49 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar),
6,99-7,09 (m, 2H Ar), 7,11-7,18 (t,
1H Ar), 7,20 (m, 1H Ar), 7,48-7,54 (t, 1H Ar),
7,69-7,74 (m, 3H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 4a el yodometano por
el cloruro de (3-trifluorometil)bencilo, se
obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento:
70%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,72 (s, 3H,
OCH_{3}), 3,88 (s, 3H, OCH_{3}), 4,40 (sistema AB,
\Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 5,20
(sistema AB, \Delta\delta = 0,8, J_{AB} = 15 Hz, 2H,
NCH_{2}), 6,50 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar),
7,29-7,31 (m, 3H Ar), 7,46-7,52 (m,
2H Ar), 7,69-7,75 (m, 3H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 4a el yodometano por
el bromuro de 2-clorobencilo, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 60%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,70 (s, 3H, OCH_{3}), 3,92 (s,
3H, OCH_{3}), 4,40 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} =
10 Hz, 2H, CH_{2}), 5,30 (sistema \Delta\delta, AS = 0,6,
J_{AB} = 15 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,45 (s, 1H Ar), 6,88 (s, 1H Ar),
6,95-6,96 (m, 2H Ar), 7,13-7,18 (m,
1H Ar), 7,28-7,30 (m, 1H Ar),
7,48-7,51 (m, 1H Ar), 7,54 (s, 1H Ar),
7,66-7,74 (m, 2H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 4a el yodometano por
el bromuro de (4-trifluorometil)bencilo, se
obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento:
70%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,47 (s, 3H,
OCH_{3}), 3,71 (s, 3H, OCH_{3}), 4,40 (sistema AB,
\Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 5,20
(sistema AB, \Delta\delta = 0,8, J_{AB} = 15 Hz, 2H,
NCH_{2}), 6,48 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar),
7,17-7,20 (m, 2H Ar), 7,40-7,47 (m,
4H Ar), 7,73 (m, 1H Ar), 7,87 (m, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 4a el yodometano por
el 2-bromoetilbenceno de bencilo, se obtiene de la
misma manera el producto del título. Rendimiento: 65%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 2,88-2,94 (m, 2H,
Ph-CH_{2}), 3,74 (s, 3H, OCH_{3}), 3,92 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,15 (sistema AB, \Delta\delta = 0,8, J_{AB} = 15
Hz, 2H, NCH_{2}), 4,40 (sistema AB, \Delta\delta = 0,8,
J_{AB} = 14 Hz, 2H, CH_{2}), 6,50 (s, 1H Ar), 6,75 (s, 1H Ar),
7,08-7,12 (m, 5H Ar), 7,47-7,50 (t,
1H Ar), 7,53 (s, 1H Ar), 7,67 (d, 1H Ar), 7,72 (d, 1H Ar).
A una mezcla, en frío, de DMF (4 ml) y de NaH al
60% (29 mg, 0,71 mmoles), se añade el
3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo
3a (200 mg, 0,65 mmoles). La disolución se agita durante media hora
a r.t., después, a 0ºC, se adiciona el yodoetano (67 \muL, 0,84
mmoles). La disolución se queda bajo agitación durante 1 hora a r.t.
Se vierte una mezcla de 30 ml de H_{2}O/hielo, y después se
extrae la fase acuosa mediante 3 * 30 ml de Et_{2}O. Las fases
orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y después se
filtran, se evapora a seco y se cromatografía sobre sílice:
eluyente: AcOEt. Se obtiene un sólido blanco (110 mg). Rendimiento:
48%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta
1,13-1,20 (t, 3H, -CH_{3}),
3,66-3,78 (m, 1H, NCH_{2}), 3,80 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,02 (s, 3H, OCH_{3}), 4,29-4,40 (m,
1H, NCH_{2}), 4,34 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB}
= 10 Hz, 2H, CH2), 6,61 (s, 1H Ar), 6,90 (s, 1H Ar),
7,57-7,61 (t, 1H Ar), 7,77-7,80 (d,
1H Ar), 7,93-7,99 (m, 2H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 4k el yodoetano por
el iodopropano, se obtiene de la misma manera el producto del
título. Rendimiento: 49%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz):
\delta 0,75-0,82 (t, 3H, -CH_{3}),
1,42-1,58 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{3}), 3,48-3,58 (m,
1H, NCH_{2}), 3,80 (s, 3H, OCH_{3}), 3,83 (sistema AB,
\Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH2), 4,02 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,32-4,46 (m, 1H, NCH_{2}), 4,83
(sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} =10 Hz, 2H, CH2),
6,61 (s, 1H Ar), 6,89 (s, 1H Ar), 7,57-7,61 (t, 1H
Ar), 7,77-7,80 (d, 1H Ar),
7,94-8,00 (m, 2H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 4k el yodoetano por
el bromuro de bencilo, se obtiene de la misma manera el producto
del título. Rendimiento: 49%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz):
\delta 3,69 (s, 3H, OCH_{3}), 3,88 (s, 3H, OCH_{3}), 4,40
(sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH2),
5,13 (sistema AB, \Delta\delta = 0,85, J_{AB} = 15 Hz, 2H,
CH2), 6,43 (s, 1H Ar), 6,86 (s, 1H Ar), 7,01-7,26
(m, 4H Ar), 7,44-7,55 (m, 2H Ar),
7,66-7,71 (m, 2H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 4k el yodoetano por
el bromoacetato de etilo, se obtiene de la misma manera el producto
del título. Rendimiento: 55%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz):
\delta 1,22 (t, 3H, CH_{3}), 3,75 (s, 3H, OCH_{3}), 3,94 (s,
3H, OCH_{3}), 4,18 (m, 2H, OCH_{2}), 4,36 (sistema AB,
\Delta\delta = 0,93, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH2), 4,51 (s, 2H,
NCH_{2}), 6,58 (s, 1H Ar), 6,83 (s, 1H Ar),
7,49-7,57 (t, 1H Ar), 7,72-7,76 (d,
1H Ar), 7,92-7,97 (m, 2H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 4a el
3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo
3a por la
7,8-dimetoxi-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
3c y el yodometano por el yodoetano, se obtiene de la misma manera
el producto del título. Rendimiento: 95%. RMN ^{1}H (CDCl_{3},
200 MHz): \delta 1,11 (t, 3H CH_{3}), 3,58-3,70
(m, 1H NCH_{2}), 3,75 (s, 3H, OCH_{3}), 3,97 (s, 3H, OCH_{3}),
4,27 (sistema AB, \Delta\delta = 0,98, J_{AB} = 10 Hz, 2H,
CH_{2}), 4,29-4,39 (m, 1H NCH_{2}), 6,68 (s, 1H
Ar), 6,84 (s, 1H Ar), 7,39-7,45 (m, 3H Ar),
7,62-7,65 (m, 2H
Ar).
Ar).
\newpage
Sustituyendo en el ejemplo 4a el
3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo
3a por la
7,8-dimetoxi-[5-(3-trifluorometil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
3d, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 95%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,42
(s, 3H, NCH_{3}), 3,81 (s, 3H, OCH_{3}), 4,00 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,30 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10
Hz, 2H, CH_{2}), 6,65 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar),
7,52-7,57 (m, 1H Ar), 7,72-7,74 (m,
1H Ar), 7,88-7,91 (m, 1H Ar), 7,95 (s, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 4a el
3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo
3a por la
7,8-Dimetoxi-[5-(3-trifluorometil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
3d, y el yodometano por el yodoetano, se obtiene de la misma manera
el producto del título. Rendimiento: 71%. RMN ^{1}H (CDCl_{3},
300 MHz): \delta 1,14 (t, 3H, -CH_{3}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}),
3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,00 (sistema ABX, \Delta\delta =
0,61, J_{AX} J_{BX} = 13,9, 2H, -NCH_{2}), 4,31 (sistema AB,
\Delta\delta = 1,01, J_{AB} = 10, 2H, CH_{2}), 6,62 (s, 1H
Ar), 6,87 (s, 1H Ar), 7,51-7,57 (t, 1H Ar),
7,71-7,74 (d, 1H Ar), 7,80-7,85 (d,
1H Ar), 7,96 (s, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 4a el
3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
3a por la
7,8-dimetoxi-5-(3-trifluometilfenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona
3d y el yodometano por el bromopropano, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 75%. F:
135-137ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz):
\delta 0,74-0,82 (m, 3H, CH_{2}CH_{3}),
1,49-1,63 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}),
3,49-3,62 (m, 1H, CH), 3,78 (s, 3H, OCH_{3}), 4,01
(s, 3H, OCH_{3}), 4,34 (sistema AB, \Delta\delta = 1,00,
J_{AB} = 10,0, 2H, CH_{2}),4,31-4,42 (m, 1H,
CH), 6,65 (s, 1H Ar), 7,89 (s, 1H Ar), 7,53-7,99
(m, 4H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 4a el
3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
3a por la
7,8-dimetoxi-5-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona
3d y el yodometano por el bromuro de bencilo, se obtiene de la
misma manera el producto del título. Rendimiento: 80%. F:
175-178ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz):
\delta 3,71 (s, 3H, OCH_{3}), 3,90-3,98 (m, 4H,
OCH_{3}+CH) 4,92-4,97 (m, 1H, CH), 5,19 (sistema
AB, \Delta\delta = 0,80, J_{AB} = 15, 2H, CH_{2}), 6,51 (s,
1H Ar), 6,88 (s, 1H Ar), 7,08-7,76 (m, 9H Ar).
A una disolución de
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo
4a (7,5 g, 22,4 mmoles) en etanol (100 ml), se añaden gota a gota
H_{2}O_{2} acuoso (30% v/w en agua, 7,6 ml) y NaOH (0,5 M, 10
ml). Agitar la mezcla durante 2 horas a 60ºC. Enfriar hasta
temperatura ambiente y después añadir una disolución saturada de
Na_{2}S_{2}O_{3} (10 ml) y agitar durante 15 minutos. Evaporar
el etanol; diluir el medio de reacción con agua (100 ml) y extraer
el AcOEt (3 X 100 ml). Secar las fases orgánicas reunidas sobre
Na_{2}SO_{4}, filtrar y evaporar en seco. Recristalizar en
etanol para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 75%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,42 (s, 3H, NCH_{3}), 3,74 (s,
3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,33 (sistema AB,
\Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 5,89 (s,
1H, NHH), 6,39 (s, 1H, NHH), 6,65 (s, 1H Ar), 6,80 (s, 1H Ar),
7,47-7,50 (t, 1H Ar), 7,77 (d, 1H Ar), 7,95 (d, 1H
Ar), 8,15 (s, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 5a el
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
4a por el
3-(6-bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
24b, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 65%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,39
(s, 3H, NCH_{3}), 3,86 (s, 3H, OCH_{3}), 4,00 (s, 3H,
OCH_{3}),4,30 (sistema AB, \Delta\delta = 0,9, J_{AB} = 10
Hz, 2H, NCH_{2}), 6,83 (s, 1H Ar), 7,44 (t, 1H Ar), 7,63 (d, 1H
Ar), 7,86 (d, 1H Ar), 8,00 (s, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 5a el
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
4a por el
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-6-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
25b, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 95%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300
MHz): \delta 3,39 (s, 3H, NCH_{3}), 3,46 (s, 3H, OCH_{3}),
4,02 (s, 3H, OCH_{3}),4,40 (sistema AB, \Delta\delta = 0,5,
J_{AB} = 10 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,82-6,85 (m, 2H
Ar), 7,00-7,15 (m, 4H Ar), 7,24-7,26
(m, 2H Ar), 7,45 (s, 1H Ar), 7,62-7,64 (d, 1H Ar),
10,21 (s, 2H, NH_{2}).
Sustituyendo en el ejemplo 5a el
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
4a por el
3-(9-bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
24d, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 60%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): \delta 3,18 (s, 3H, NCH_{3}), 3,74 (s, 3H, OCH_{3}),
3,89 (s, 3H, OCH_{3}),4,20 (sistema AB, \Delta\delta = 0,8,
J_{AB} = 11 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,87 (s, 1H Ar), 7,46 (ancho s,
1H, NH), 7,54-7,61 (t, 1H Ar),
7,85-7,89 (d, 1H Ar), 8,03-8,20 (m,
3H, 2H Ar y NH).
Sustituyendo en el ejemplo 5a el
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
4a por el
3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo
3a, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 67%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,19
(s, 3H, OCH_{3}), 3,44 (s, 3H, OCH_{3}), 3,73 (s, 2H,
CH_{2}), 6,14 (s, 1H Ar), 6,22 (ancho s, 2H, NH_{2}), 6,34 (s,
1H Ar), 6,95-7,02 (t, 1H Ar),
7,20-7,24 (d, 1H Ar), 7,50-7,54 (d,
1H Ar), 7,62 (s, 1H Ar), 9,70 (s, 1H intercambiable, NH).
Sustituyendo en el ejemplo 5a el
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
4a por el
3-(7,8-dimetoxi-1-propil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
41, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 50%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): \delta 0,61 (t, 3H, CH_{3}), 1,28-1,42
(m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 3,38-3,45 (m, 1H,
NCH_{2}), 3,64 (s, 3H, OCH_{3}), 3,92 (s, 3H, OCH_{3}), 4,16
(sistema AB, \Delta\delta = 0,79, J_{AB} = 10 Hz, 2H,
CH_{2}), 4,21-4,27 (m, 1H, NCH_{2}), 6,68 (s,
1H Ar), 7,19 (s, 1H Ar), 7,43-7,58 (m, 2H, 1H
NH_{2}, 1H Ar), 7,69-7,74 (d, 1H Ar),
8,00-8,17 (m, 3H, 1H NH_{2}, 2H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 5a el
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
4a por el
3-(7,8-dimetoxi-1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
4k, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 53%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): \delta 0,96 (t, 3H, CH_{3}), 3,33-3,42
(m, 1H, NCH_{2}), 3,64 (s, 3H, OCH_{3}), 3,92 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,14 (sistema AB, \Delta\delta = 0,79, J_{AB} =
10 Hz, 2H, CH_{2}), 4,21-4,28 (m, 1H, NCH_{2}),
6,67 (s, 1H Ar), 7,16 (s, 1H Ar), 7,43 (s, 1H NH_{2}
intercambiable), 7,50-7,58 (t, 1H Ar),
7,71-7,75 (d, 1H Ar), 8,00-8,14 (m,
2H, 1H NH_{2}, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 5a el
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
4a por el
3-(1-bencil-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
4m se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 38%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,68
(s, 3H, OCH_{3}), 3,87 (s, 3H, OCH_{3}), 4,42 (sistema AB,
\Delta\delta = 0,96, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 5,16
(sistema AB, \Delta\delta = 0,73 J_{AB} = 15 Hz, 2H,
NCH_{2}), 5,66 (s, 1H NH_{2}), 6,17 (s, 1H NH_{2}), 6,51 (s,
1H Ar), 7,09-7,19 (m, 6H Ar),
7,46-7,49 (d, 2H Ar), 7,89 (s, 1H Ar),
7,99-8,01 (d, 1H, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 5a el
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
4a por el
[5-(3-cianofenil)-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-1-il]acetato
de etilo 4n, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 44%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta
1,22-1,27 (t, 3H CH_{3}), 3,75 (s, 3H, OCH_{3}),
3,96 (s, 3H, OCH_{3}), 4,15-4,24 (m, 2H
CH_{2}-CH_{3}), 4,38 (sistema AB,
\Delta\delta = 0,90, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}),
4,50-4,57 (m, 2H NCH_{2}), 5,70 (s, 1H NH_{2}),
6,65 (s, 1H NH_{2}), 6,85 (s, 1H Ar), 7,50-7,55
(t, 1H Ar), 7,80-7,82 (d, 1H Ar),
7,97-7,99 (d, 1H Ar), 8,17 (s, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 5a el
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
4a por el
3-(7,8-dimetoxi-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
7d, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 44%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta
1,75-1,78 (d, 3H CH_{3}), 3,46 (s, 3H,
NCH_{3}), 3,76-3,80 (m, 4H, CH y OCH_{3}), 4,01
(s, 3H OCH_{3}), 5,68 (s, 1H intercambiable NH), 7,18 (s, 1H
intercambiable NH), 6,72 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar),
7,48-7,56 (t, 1H Ar), 7,79-7,81 (d,
1H Ar), 7,93-7,95 (d, 1H Ar), 8,15 (s, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 5a el
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
4a por la
7,8-dimetoxi-1,3-dimetil-5-(3-trifluorometilphenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
7c, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 58%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,42
(s, 3H, NCH_{3}), 3,50-3,54 (m, 2H CH_{2}), 3,71
(s, 4H, CH y OCH_{3}), 3,97 (s, 3H OCH_{3}), 6,01 (s, 1H
intercambiable NH), 6,15 (s, 1H intercambiable NH), 6,60 (s, 1H Ar),
6,77 (s, 1H Ar), 7,21-7,50 (m, 4H Ar),
7,76-7,80 (d, 1H Ar), 7,89-7,92 (d,
1H Ar), 8,03 (s, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 5a el
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
4a por el
3-(8-metoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
29a'', se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 60%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,43
(s, 3H, NCH_{3}), 3,92 (s, 3H, OCH_{3}), 4,32 (sistema AB,
\Delta\delta = 0,99 J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 5,70 (s,
1H intercambiable NH), 6,28 (s, 1H intercambiable NH),
6,75-6,78 (d, 1H Ar), 6,84 (s, 1H Ar),
7,19-7,22 (d, 1H Ar), 7,47-7,52 (t,
1H Ar), 7,76-7,78 (d, 1H Ar),
7,94-7,96 (d, 1H Ar), 8,09 (s, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 5a el
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
4a por el
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-9-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
25a, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 75%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 2,44
(s, 3H, NCH_{3}), 3,62 (s, 3H, OCH_{3}), 3,77 (s, 3H,
OCH_{3}),4,41 (sistema AB, \Delta\delta = 0,5, J_{AB} = 10
Hz, 2H, NCH_{2}), 6,74 (s, 1H Ar), 7,44-7,57 (m,
6H Ar), 7,88-7,98 (m, 2H Ar), 8,25 (s, 1H Ar),
10,19 (s, 2H, NH_{2}).
Sustituyendo en el ejemplo 5a el
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
4a por el
3-(6,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
28g, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 80%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{5}, 300
MHz): \delta 3,42 (s, 3H, OCH_{3}), 3,85 (s, 3H, OCH_{3}),
4,17 (sistema AB, \Delta\delta = 0,7, J_{AB} = 11 Hz, 2H,
NCH_{2}), 6,44-6,45 (m, 2H Ar),
7,35-7,88 (m, 4H Ar), 8,03 (s, 2H, NH_{2}), 10,39
(s, 1H, NH).
Sustituyendo en el ejemplo 5a el
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
4a por el
3-(6,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
29b, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 73%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,37
(s, 3H, NCH_{3}), 3,48 (s, 3H, OCH_{3}), 3,90 (s, 3H,
OCH_{3}),4,28 (sistema AB, \Delta\delta = 0,8, J_{AB} = 9
Hz, 2H, NCH_{2}), 6,33 (s, 2H Ar), 6,44 (s, 2H Ar),
7,39-8,01 (m, 4H Ar).
\vskip1.000000\baselineskip
Agitar, durante 20 horas, bajo atmósfera inerta
a 50ºC, una mezcla de 100 mg (0,257 mmoles) de
5-(3-bromofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
4b, 200 mg de prop-2-inilcarbamato
de terc-butilo (1,3 mmoles), 9,0 mg de Cul,
5,0 mg de PdCl_{2} 18,0 mg de PPh_{3}, 0,5 ml de TEA, 2 ml de
CH_{3}CN. Evaporar en seco y purificar mediante cromatografía
sobre sílice (Et2O/CH_{2}Cl_{2}: 1/1). Recristalizar en
Et_{2}O/Pentano. Rendimiento: 50%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200
MHz): \delta 1,47 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 3,41
(s, 3H, NCH_{3}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,20 (sistema AB, \Delta\delta= 1,0, J_{AB} = 10
Hz, 2H, NCH_{2}), 4,12-4,15 (d, 2H, CH_{2}),
6,65 (s, 1H Ar), 6,79 (s, 1H Ar), 7,47-7,73 (m, 4H
Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 6a el
prop-2-inilcarbamato de
terc-butilo por el 1-hexino,
se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento:
89%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta
0,91-0,98 (t, 3H, CH_{3}),
1,40-1,60 (m, 4H, 2 CH_{2}),
2,36-2,43 (t, 2H, CH_{2}), 3,40 (s, 3H,
NCH_{3}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,20
(sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 11 Hz, 2H,
NCH_{2}), 6,67 (s, 1H Ar), 6,78 (s, 1H Ar),
7,29-7,36 (t, 1H Ar), 7,46-7,50 (d,
1H Ar), 7,54-7,58 (d, 1H Ar), 7,65 (d, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 6a el
prop-2-inilcarbamato de
terc-butilo por el bromuro de propargilo, el
PdCl_{2} por el Pd(OAc)_{2}, la TEA por la
piperidina y el CH_{3}CN por el THF, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 20%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,48 (m, 2H, CH_{2}),
1,62-1,65 (m, 4H, 2 CH_{2}), 2,56 (m, 4H, 2
CH_{2}), 3,41 (s, 3H, NCH_{3}), 3,46 (s, 2H, CH_{2}), 3,76
(s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,20 (sistema AB,
\Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 11 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,67 (s,
1H Ar), 6,78 (s, 1H Ar), 7,34-7,71 (m, 4H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 6a el
prop-2-inilcarbamato de
terc-butilo por el
5-ciano-1-pentino,
se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento:
81%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta
1,94-2,01 (m, 2H, CH_{2}),
2,54-2,63 (m, 4H, 2 CH_{2}), 3,41 (s, 3H,
NCH_{3}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,20
(sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} =11 Hz, 2H,
NCH_{2}), 6,66 (s, 1H Ar), 6,79 (s, 1H Ar),
7,32-7,37 (t, 1H Ar), 7,47-7,50 (d,
1H Ar), 7,56-7,59 (d, 1H Ar), 7,69 (d, 1H Ar).
Dejar bajo agitación una mezcla de 68 mg (0,172
mmoles) de
7,8-dimetoxi-5-(3'-hex-1-inilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
6b, 20 mg de Pd/C al 10% en peso en 10 ml de MeOH y 2 ml de
CH_{2}Cl_{2} a presión atmosférica de H_{2} durante 3 horas.
Filtrar la suspensión sobre celita, aclarar 3 X 10 ml de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 8/2. Evaporar en seco y purificar mediante
cromatografía sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O: 1/1).
Rendimiento: 65%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 0,88
(m, 3H, CH_{3}), 1,31 (m, 8H, 4 CH_{2}),
2,60-2,65 (t, 2H, CH_{2}), 3,40 (s, 3H,
NCH_{3}), 3,74 (s, 3H, OCH_{3}), 3,98 (s, 3H, OCH_{3}), 4,20
(sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 11 Hz, 2H,
NCH_{2}), 6,71 (s, 1H Ar), 6,78 (s, 1H Ar),
7,28-7,49 (m, 4H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 6e el
7,8-dimetoxi-5-(3'-hex-1-inilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
6b por el
3-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]propinilcarbamate
de terc-butilo 6a, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 58%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,44 (s, 9H,
C(CH_{3})_{3}), 1,81 (m, 2H, CH_{2}),
2,63-2,70 (m, 2H, CH_{2}),
3,14-3,22 (m, 2H, CH_{2}), 3,41 (s, 3H,
NCH_{3}), 3,75 (s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,30
(sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H,
NCH_{2}), 4,56 (ancho s, 1H, NH), 6,70 (s, 1H Ar), 6,78 (s, 1H
Ar), 7,26-7,69 (m, 4H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 6e el
7,8-dimetoxi-5-(3'-hex-1-inilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
6b por el
6-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]hex-5-inonitrilo
6d, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 60%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta
1,44-1,70 (m, 6H, 3 CH_{2}), 2,34 (m, 2H,
CH_{2}), 2,67 (m, 2H, CH_{2}), 3,41 (s, 3H, NCH_{3}), 3,75
(s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,30 (sistema AB,
\Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,71 (s,
1H Ar), 6,79 (s, 1H Ar), 7,28-7,53 (m, 4H Ar).
Agitar durante 3 horas, bajo atmósfera inerte a
temperatura ambiente, una mezcla de 25 mg (0,05 mmoles) de
3-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]propilcarbamato
de terc-butilo 6f, de ácido trifluoroacético
(40 l, 0,52 mmoles) y de CH_{2}Cl_{2}. Evaporar en seco y
después cristalizar el producto en éter (13 mg). Rendimiento: 50%.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 1,84
(m, 2H, CH_{2}), 2,67-2,69 (m, 2H, CH_{2}),
2,72-2,81 (m, 2H, CH_{2}), 3,34 (s, 3H,
NCH_{3}), 3,68 (s, 3H, OCH_{3}), 3,93 (s, 3H, OCH_{3}), 4,15
(sistema AB, \Delta\delta = 0,7, J_{AB} = 11 Hz, 2H,
NCH_{2}), 6,69 (s, 1H Ar), 7,13 (s, 1H Ar),
7,40-7,60 (m, 4H Ar), 7,83 (ancho s, 3H,
NH_{3}^{+}).
Sustituyendo en el ejemplo 5a el
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
4a por el
6-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]hexanonitrilo
6g, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 50%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,37
(m, 2H, CH_{2}), 1,62 (m, 4H, 2 CH_{2}),
2,17-2,21 (m, 2H, CH_{2}),
2,60-2,64 (m, 2H, CH_{2}), 3,40 (s, 3H,
NCH_{3}); 3,74 (s, 3H, OCH_{3}), 3,98 (s, 3H, OCH_{3}), 4,30
(sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 11 Hz, 2H,
NCH_{2}), 5,46 (ancho s, 2H, NH_{2}), 6,70 (s, 1H Ar), 6,78 (s,
1H Ar), 7,28-7,50 (m, 4H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 17a la
5-cloro-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona
16a por la
5-(3-bromofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
4b y el ácido
3-cloro-bencenoborónico por el
ácido 4-clorobencenoborónico, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 27%. F: 131ºC. RMN
^{1}H (DMSO, 300 MHz): \delta 3,32 (s, 3H, NCH_{3}), 3,63 (s,
3H, OCH_{3}), 3,91 (s, 3H, OCH_{3}), 4,16 (sistema AB,
\Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10,2H, CH_{2}), 6,74 (s, 1H
Ar), 7,10 (s, 1H Ar), 7,51-7,80 (m, 8H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 6a el
prop-2-inilcarbamato de
terc-butilo por el
[(prop-2-iniloxi)metil]benceno,
se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento:
24%. F: ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,12 (s,
3H, CH_{3}), 3,50-3,72 (m, 7H, 1H NCH_{2} + 2H
OCH_{2}Ph+ 1H CH_{2} + OCH_{3}), 3,97 (s, 3H, OCH_{3}),
4,24-4,38 (m, 2H, 1H
\equivC-CH_{2} + 1H NCH_{2}), 4,66 (s, 1H,
\equivC-CH_{2}), 4,73-4,78 (m,
1H CH_{2}), 6,63 (s, 1H Ar), 6,84 (s, 1H Ar),
7,26-7,83 (m, 9H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 17a la
5-cloro-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona
16a por la
5-(3-bromofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
4b y el ácido
3-cloro-bencenoborónico por el
ácido 3-cianobencenoborónico, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 54%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,43 (s, 3H, NCH_{3}), 3,76 (s,
3H, OCH_{3}), 4,00 (s, 3H, OCH_{3}), 4,33 (sistema AB,
\Delta\delta = 1,00, J_{AB} = 10,2H, CH_{2}), 6,72 (s, 1H
Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 7,47-8,00 (m, 8H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 17a la
5-cloro-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona
16a por la
5-(3-bromofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
4b y el ácido
3-cloro-bencenoborónico por el
ácido 4-cianobencenoborónico, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 42%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,42 (s, 3H, NCH_{3}), 3,75 (s,
3H, OCH_{3}), 4,00 (s, 3H, OCH_{3}), 4,33 (sistema AB,
\Delta\delta = 1,00, J_{AB} = 10,29, 2H, CH_{2}), 6,73 (s,
1H Ar), 6,80 (s, 1H Ar), 7,40-7,70 (m, 7H Ar), 7,97
(s, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 5a el
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
4a por el
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
6l, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 44%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,44
(s, 3H, NCH_{3}), 3,77 (s, 3H, OCH_{3}), 4,01 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,35 (sistema AB, \Delta\delta = 1,00, J_{AB} =
10, 2H, CH_{2}), 5,66 (s, 1H intercambiable NH_{2}), 6,08 (s, 1H
intercambiable NH_{2}), 6,76 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar),
7,48-7,74 (m, 5H Ar), 7,89-7,92 (d,
2H Ar), 7,99 (s, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 5a el
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
4a por el
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-4-carbonitrilo
6m, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 44%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,44
(s, 3H, NCH_{3}), 3,77 (s, 3H, OCH_{3}), 4,01 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,34 (sistema AB, \Delta\delta = 1,00, J_{AB} =
10,2H, CH_{2}), 5,65 (s, 1H intercambiable NH_{2}), 6,19 (s, 1H
intercambiable NH_{2}), 6,76 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar),
7,47-7,62 (m, 4H Ar), 7,71-7,80 (m,
3H Ar), 7,99 (s, 1H Ar).
\vskip1.000000\baselineskip
Disponer el LDA (2M, 0,31 ml, 0,62 mmoles) a
-78ºC bajo argón y agitación, adicionar gota a gota el
7,8-dimetoxi-1-etil-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
40 (100 mg, 0,31 mmoles) disuelto en THF (4 ml). Dejar volver la
temperatura hasta 0ºC durante 30 minutos, y después volver a
disponer a -78ºC, para añadir el
3,4-diclorobencilo (81,5 mg, 0,35 mmoles). Dejar
volver hasta r.t. y agitar durante la noche. Detener con NaCl sat.
(15 ml) y extraer mediante 3 * 10 ml de diclorometano. Reunir las
fases orgánicas y lavarlas con 30 ml de agua, secar sobre
Na_{2}SO_{4}, filtrar, evaporar en seco y purificar mediante
cromatografía sobre sílice (AcOEt/Hex: 1/1). Se obtiene así el
producto del título. Rendimiento: 53%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200
MHz): \delta 1,03-1,11 (t, 3H, CH_{3}),
3,50-3,68 (m, 4H, CH, CH_{2} y 1H NCH_{2}),
3,73 (s, 3H, OCH_{3}), 3,96 (s, 3H, OCH_{3}), 6,63 (s, 1H Ar),
6,82 (s, 1H Ar), 7,19-7,55 (m, 8H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 7a la
7,8-dimetoxi-1-etil-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
4o por el
3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo
3a, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 53%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,46
(s, 3H, NCH_{3}), 3,50-3,57 (m, 2H, CH y 1H
CH_{2}), 3,72-3,78 (m, 4H, 1H CH_{2} y
OCH_{3}), 4,01 (s, 3H OCH_{3}), 6,60 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H
Ar), 7,21-7,26 (m, 1H Ar), 7,38-7,42
(m, 1H Ar), 7,50-7,60 (m, 2H Ar),
7,75-7,80 (d, 1H Ar), 7,88-7,91 (m,
2H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 7a el 3,4
diclorobencilo por el yodometano, se obtiene de la misma manera el
producto del título. Rendimiento: 45%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200
MHz): \delta 1,62-1,79 (d, 3H CH_{3}), 3,40 (s,
3H, NCH_{3}), 3,78-3,80 (m, 4H, CH y OCH_{3}),
4,03 (s, 3H OCH_{3}), 6,68 (s, 1H Ar), 6,84 (s, 1H Ar),
7,52-7,60 (t, 1H Ar), 7,72-7,77 (d,
1H Ar), 7,90-7,95 (m, 2H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 7a la
7,8-dimetoxi-1-etil-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
4o por el
3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo
3a, y el 3,4 diclorobencilo por el yodometano, se obtiene de la
misma manera el producto del título. Rendimiento: 53%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,72-1,75 (d, 3H
CH_{3}), 3,42 (s, 3H, NCH_{3}), 3,75-3,77 (m,
4H, CH y OCH_{3}), 3,99 (s, 3H OCH_{3}), 6,61 (s, 1H Ar), 6,80
(s, 1H Ar), 7,48-7,56 (t, 1H Ar),
7,71-7,75 (d, 1H Ar), 7,90-7,97 (m,
2H Ar).
Poner durante la noche bajo presión de hidrógeno
la
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzamida
5a (100 mg, 0,30 mmoles), el níquel de Raney (1 punta de espátula),
amoniaco (30%, 1 ml) y el metanol (10 ml). Filtrar sobre celita, y
lavar mediante 3 veces 25 ml de metanol. Evaporar y recoger el
resíduo en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Lavar la fase orgánica
mediante 3 veces 20 ml de amoniaco 30% y 1 vez mediante 20 ml de
agua. Secar la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar,
evaporar en seco. Se obtiene así el producto del título.
Rendimiento: 77%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,28
(s, 2H intercambiable NH_{2}), 1,79 (s, 2H CH_{2}), 3,42 (s,
3H, NCH_{3}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 3,94 (s, 2H CH_{2}), 4,00
(s, 3H OCH_{3}), 4,31 (sistema AB, \Delta\delta = 0,98,
J_{AB} 10,2H, CH_{2}), 6,72 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar),
7,36-7,56 (m, 3H Ar), 7,71 (s, 1H Ar).
Poner bajo agitación durante la noche la
5-[3-(aminometil)fenil]-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
8a (50 mg, 0,15 mmoles), el anhídrido acético (16 \mul, 0,18
mmoles), la piridina (29,6 \mul, 0,37 mmoles), 3 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Evaporar en seco, purificar mediante cromatografía
sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1). Se obtiene así el
producto del título. Rendimiento: 77%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200
MHz): \delta 2,00 (s, 3H CH_{3}), 3,38 (s, 3H, NCH_{3}), 3,76
(s, 3H, OCH_{3}), 3,94 (s, 3H OCH_{3}), 4,25 (sistema AB,
\Delta\delta = 0,98, J_{AB} = 10,2H, CH_{2}), 4,43 (s, 2H
CH_{2}), 5,99 (s, 1H intercambiable NH), 6,65 (s, 1H Ar), 6,77
(s, 1H Ar), 7,26-7,40 (m, 3H Ar), 7,63 (s, 1H
Ar).
Calentar a 90ºC durante una noche una mezcla de
500 mg de
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida
5a (1,41 mmoles), 285 mg de reactivo de Lawesson (0,71 mmoles) en
30 ml de tolueno. Añadir 150 ml de H_{2}O y extraer con 4 X 100
ml de AcOEt; secar sobre mgSO_{4}, evaporar el AcOEt y purificar
mediante cromatografía sobre sílice (AcOEt 5/CH_{2}Cl_{2}
4/EtOH 1). Rendimiento: 70%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz):
\delta 3,41 (s, 3H, NCH_{3}), 3,77-3,84 (m, 4H,
1H CH_{2} + OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,81 (m, 1H,
CH_{2}), 6,68 (s, 1H Ar), 6,79 (s, 1H Ar),
7,40-8,20 (m, 6H, NH_{2} + 4H Ar). Masas:
(M+H)^{+} = 370,09.
Calentar a 100ºC durante una noche una mezcla de
3-(7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-5-il)tiobenzamida
9a (0,05 mmoles), 12 mg de bromoacetofenona (0,06 mmoles) en 3 ml
de EtOH. Añadir 50 ml de H_{2}O y extraer con 4 X 50 ml de AcOEt;
secar sobre mgSO_{4}, evaporar el AcOEt y purificar mediante
cromatografía sobre sílice (AcOEt 1/Hex 1). Rendimiento: 90%. RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,45 (s, 3H, NCH_{3}),
3,77 (s, 3H, OCH_{3}), 4,01 (s, 3H, OCH_{3}), 4,36 (sistema AB,
\Delta\delta = 1,02, J_{AB} = 10,5, 2H, CH_{2}), 6,76 (s,
1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,44-8,00 (m, 9H Ar), 8,34
(s, 1H tiazol). Masas: (M+H)^{+} = 470,14.
Poner a reflujo durante una noche la
7,8-dimetoxi-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
3c (400 mg, 1,35 mmoles), 600 mg del reactivo de Lawesson, y 70 ml
de tolueno anhidro. Evaporar en seco, purificar mediante
cromatografía sobre sílice (AcOEt). Se obtiene así el producto del
título. Rendimiento: 85%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz):
\delta 3,68 (s, 3H, OCH_{3}), 3,98 (s, 3H OCH_{3}), 4,77 (s,
2H, CH_{2}), 6,46 (s, 1H Ar), 7,20 (s, 1H Ar),
7,36-7,40 (m, 2H Ar), 7,54-7,60 (m,
3H Ar), 13,02 (s, 1H intercambiable NH).
Sustituyendo en el ejemplo 11a la
7,8-dimetoxi-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
3c por la
7,8-dietoxi-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
3e. Se obtiene así el producto del título. Rendimiento: 53%. RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,33-1,38
(t, 3H, CH_{3}), 1,50-1,54 (t, 3H, CH_{3}),
3,83-3,90 (q, 2H, CH_{2}),
4,15-4,22 (q, 2H, CH_{2}), 4,75 (s, 1H
intercambiable NH), 6,47 (s, 1H Ar), 7,12 (s, 1H Ar),
7,36-7,39 (m, 2H Ar), 7,48-7,62 (m,
3H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 4a el
3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo
3a por la
7,8-dietoxi-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepine-2-tiona
11b, y el yodometano por el yodoetano, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 75%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,16-1,21 (t, 3H
CH_{3}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 3,95-4,02 (m,
4H, OCH_{3} y 1H NCH_{2}), 4,76 (sistema AB, \Delta\delta =
1,22, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 5,05-5,12 (m,
1H NCH_{2}), 6,68 (s, 1H Ar), 6,91 (s, 1H Ar),
7,42-7,48 (m, 3H Ar), 7,65-7,68 (m,
2H Ar).
Calentar a reflujo durante 45 min. Una mezcla de
200 mg de
5-(3-cianofenil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
3a (0,62 mmoles), 150 mg de P_{2}S_{5} (0,34 mmoles) en 4 ml de
piridina. Enfríar hasta 0ºC y añadir la suspensión a 100 ml de una
disolución saturada de NaCl, filtrar, aclarar con agua fría, secar a
vacío, triturar en Et_{2}O, filtrar y después secar. Rendimiento:
76%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,76 (s, 3H,
OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,78 (m, 2H, CH_{2}), 6,63
(s, 1H Ar), 6,68 (s, 1H Ar), 7,50-7,92 (m, 3H, 4H
Ar), 9,84 (s, 1H intercambiable, NH). Masas: (M+H)^{+} =
338,10,
\vskip1.000000\baselineskip
Calentar a reflujo durante la noche una mezcla
de 100 mg de
5-(3-cianofenil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona
10d (0,30 mmoles), 40 mg de aminoacetaldietilacetal (0,30 mmoles) y
de 3 mg de ácido para-toluensulfónico monohidrato
(0,015 mmoles) en 5 ml de butanol. Añadir 55 mg de ácido
paratoluensulfónico monohidrato (0,29 mmoles) y calentar a reflujo
durante 6h. Evaporar el butanol a 2/3, añadir 100 ml de H_{2}O
helado y basificar la disolución hasta pH = 8,9 con NaOH 1N.
Extraer con 3 X 100 ml de AcOEt; secar sobre mgSO_{4}, evaporar
el AcOEt y purificar mediante cromatografía sobre sílice (AcOEt).
Rendimiento: 55%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,77
(s, 3H, OCH_{3}), 4,02 (m, 4H, 1NCH_{2} + OCH_{3}), 5,33 (m,
1HCH_{2}), 6,68 (s, 1H Ar), 6,99 (s, 1H Ar), 7,13 (d, J_{12} =
1,22, 1Himidazol), 7,36 (d, J_{21} 1,22, 1Himidazol),
7,48-7,84 (m, 3H, 4H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 5a el
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
4a por el
3-(8,9-dimetoxi-4Himidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-6-il)benzonitrilo
11a, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 70%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,76
(s, 3H, OCH_{3}), 4,03 (m, 4H, 1HCH_{2} + OCH_{3}), 5,33 (m,
1HCH_{2}), 6,53 (s, 1H Ar), 6,75 (s, 1H Ar), 6,99 (s,
1Himidazol), 7,27 (s, 1Himidazol),7,42-8,09 (m, 3H,
4H Ar).
Añadir a una disolución de 100 mg de
5-(3-cianofenil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona
10d (0,30 mmoles) en 3 ml de EtOH y 0,5 ml de DMSO, 1,5 ml de
metilamina 2N en el THF. Calentar una noche a 110ºC. Añadir 100 ml
de H_{2}O y extraer con 3 X 100 ml de CH_{2}Cl_{2}; secar
sobre mgSO_{4}, evaporar el CH_{2}Cl_{2} y purificar mediante
cromatografía sobre sílice (AcOEt; AcOEt 5/CH_{2}Cl_{2} 4/EtOH
1). Rendimiento: 30%. RMN ^{1}H (DMSO, 300 MHz): 2,96 (s, 3H,
NCH_{3}), 3,59-3,71 (m, 4H, 1HCH_{2} +
OCH_{3}), 3,98 (s, 3H, OCH_{3}), 4,54 (m, 1HCH_{2}), 4,89
(ancho s, 1H intercambiable, NH), 6,54 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar),
7,70-7,80 (m, 4H Ar). Masas: (M+H)^{+}
335,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Verter el ácido
2-amino-4,5-dimetoxibenzoico
(25 g, 0,13 moles) en el THF (400 ml), después añadir el
cloroformiato de bencilo (54 ml, 0,38 moles) bajo agitación muy
fuerte. Poner la mezcla a reflujo durante una noche. Evaporar en
seco, y después secar el residuo a vacío. Verter éter (425 ml) sobre
el residuo, añadir PBr3 (11,88 ml, 0,13 moles), y poner a reflujo
durante 48 horas. Filtrar la mezcla de reacción, lavar 3* con 150 ml
de éter. Recoger el residuo en éter y agitar durante 1 hora,
después filtrar, lavar, secar. Se obtiene 27 g de producto del
título en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 96%. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta 3,82 (s, 3H,
OCH_{3}), 3,88 (s, 3H, OCH_{3}), 6,66 (s, 1H Ar), 7,27 (s, 1H
Ar), 11,58 (s, 1H intercambiable NH).
Añadir bajo atmósfera inerte a una disolución de
500 mg (3,06 mmoles) de
6,7-dimetoxi-1,2-dihidro-4H-3,1-benzoxazin-2,4-diona
13a, en 6 ml de DMF anhidro 134 mg (3,37 mmoles) de NaH al 60% en
aceite. Después de 10 min. a temperatura ambiente, añadir gota a
gota 219 \mul (3,52 mmoles) de Mel. Dejar durante 3 horas a
temperatura ambiente. Añadir 40 ml de una mezcla
agua-hielo. Filtrar el precipitado y lavar 2 veces
con 2 ml de EtOH y 3 ml de Et_{2}O. Se obtiene 320 mg de producto
del título en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 59%. RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,31 (s, 3H, -CH_{3}),
3,82 (s, 3H, OCH_{3}), 3,96 (s, 3H, OCH_{3}), 6,85 (s, 1H Ar),
7,32 (s, 1H Ar).
Calentar a reflujo durante 6 horas una mezcla de
320 mg (1,35 mmoles) de
6,7-dimetoxi-1-metil-1,2-dihidro-4H-3,1-benzoxazine-2,4-diona
14a, 452 mg (3,24 mmoles) de clorhidrato de glicinato de metilo en
4 ml de piridina. Añadir 3 ml de AcOH y calentar a 130ºC durante 12
horas. Evaporar en seco. Añadir 10 ml de una mezcla H_{2}O/hielo.
Dejar cristalizar durante 30 minutos a 0ºC. Filtrar y lavar 2 veces
con 2 ml de H_{2}O, 2 veces con 1 ml de EtOH y 2 veces con 5 ml
de Et2O. Recristalizar en EtOH. Se obtienen 240 mg de producto del
título en forma de de cristales incoloros. Rendimiento: 71%. F:
260-263ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz):
\delta 3,42 (s, 3H, NCH_{3}), 3,75-3,92 (m, 2H,
CH_{2}), 3,98 (s, 6H, 2 x OCH_{3}), 6,39 (s, 1H intercambiable,
NH), 6,69 (s, 1H Ar), 7,37 (s, 1H Ar).
Calentar en tubo sellado durante 3/4 de hora a
125ºC una disolución de 100 mg (0,40 mmoles) de
7,8-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-1,4-benzodiazepine-2,5-diona
15a, 280 \mul de dimetilanilina, 800 \mul de POCl3, en 10 ml de
CHCl3 anhidro. Dejar volver hasta temperatura ambiente. Añadir 3 g
de sílice y 5 ml de CH2Cl2. Añadir a 0ºC 1 ml de trietilamina.
Evaporar en seco. Purificar mediante cromatografía (AcOEt 1/Hexano
1 y después AcOEt). Triturar en 1 ml de Et2O. Filtrar y lavar 2
veces con 2 ml de pentano. Se obtienen 93 mg de producto del título
en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 87%. RMN ^{1}H (CDCl3,
200 MHz): \delta 3,42 (s, 3H, NCH_{3}), 3,77 (ancho s, 1H de
CH_{2}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,00 (s, 3H, OCH_{3}), 4,65
(ancho s, 1H de CH_{2}), 6,71 (s. 1H Ar), 7,22 (s, 1H
Ar).
Ar).
\vskip1.000000\baselineskip
Calentar a 115ºC durante 12 h y bajo atmósfera
inerte una mezcla de
5-cloro-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona
16a (130 mg, 0,48 mmoles), 3-clorobencenoborónico
(90,8 mg, 0,58 mmoles), K_{3}PO_{4} (118 mg, 0,56 mmoles),
tetrakis(trifenilfosfina) Pd (0) (15 mg, 0,01 mmoles) en 3 ml
de DMF. Dejar volver hasta la temperatura ambiente. Añadir 30 ml de
H_{2}O y extraer 3 veces con 30 ml de Et_{2}O. Secar las
fracciones orgánicas sobre Na_{2}SO_{4}. Evaporar en seco,
purificar mediante cromatografía (AcOEt). Recristalizar en EtOH. Se
obtienen 103 mg de producto del título en forma de cristales
blancos. Rendimiento: 62%. F: 109-111ºC. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,41 (s, 3H, NCH_{3}), 3,77 (s,
3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,34 (sistema AB,
\Delta\delta = 1,02, J_{AB} = 10, 2H, CH_{2}), 6,67 (s, 1H
Ar), 6,79 (s, 1H Ar), 7,19-7,69 (m, 4H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 17a el ácido
3-clorobencenoborónico por el éster cíclico de
1,3-propanodiol con ácido
piridina-3-borónico, se obtiene de
la misma manera el producto del título. Rendimiento: 58%. F:
177-179ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz):
\delta 3,42 (s, 3H, NCH_{3}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s,
3H, OCH_{3}), 4,32 (sistema AB, \Delta\delta = 1,03, J_{AB}
= 10, 2H, CH_{2}), 6,67 (s, 1H Ar), 6,80 (s, 1H Ar),
7,34-7,40 (m, 1H Ar), 8,03-8,09 (m,
1H Ar), 8,68-8,71 (m, 2H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 17a el ácido
3-clorobencenoborónico por el ácido
3-nitrobencenoborónico, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 43%. F:
152-155ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz):
\delta 3,43 (s, 3H, NCH_{3}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 4,01 (s,
3H, OCH_{3}), 4,35 (sistema AB, \Delta\delta = 1,03, J_{AB}
= 10, 2H, CH_{2}), 6,64 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar),
7,59-7,64 (m, 1H Ar), 8,08-8,12 (m,
1H Ar), 8,31-8,35 (m, 1H Ar),
8,49-8,51 (m, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 17a el ácido
3-clorobencenoborónico por el
ácido-3-ciano-4-[(4-metoxibencil)oxi]fenilborónico
37c, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 20%. RMN ^{1}H (DMSO, 300 MHz): \delta 3,32 (s,
3H, NCH_{3}), 3,65 (s, 3H, OCH_{3}), 3,70-3,77
(m, 4H, 1HCH_{2} + BnOCH_{3}) 3,90 (s, 3H, OCH_{3}), 4,51 (m,
1HCH_{2}), 5,26 (s, 2H, PhCH_{2}), 6,70 (s, 1H Ar), 6,98 (m,
2HBn), 7,09 (s, 1H Ar), 7,43 (m, 2HBn), 7,55-7,87
(m, 3H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 17a el ácido
3-clorobencenoborónico por el ácido
3-acetilbencenoborónico, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 43%. F:
148-150ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz):
\delta 2,64 (s, 3H, CH_{3}CO), 3,42 (s, 3H, NCH_{3}), 3,74 (s,
3H, OCH_{3}), 4,00 (s, 3H, OCH_{3}), 4,30 (sistema AB,
\Delta\delta = 1,03, J_{AB} = 10, 2H, CH_{2}), 6,65 (s, 1H
Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 7,48-8,23 (m, 4H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 17a el ácido
3-clorobencenoborónico por el
2-(isoquinoléin-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxaborolano,
se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento:
34%. F: 131-135ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 3,53 (s, 3H, NCH_{3}), 3,55 (s, 3H, OCH_{3}),
4,00 (s, 3H, OCH_{3}), 4,50 (sistema AB, \Delta\delta = 1,00,
J_{AB} = 10,5, 2H, CH_{2}), 6,45 (s, 1H Ar), 6,84 (s, 1H Ar),
7,60-7,69 (m, 2H Ar), 7,89-8,08 (m,
2H Ar), 8,55 (s, 1H Ar), 9,32 (s, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 17a el ácido
3-clorobencenoborónico por el ácido
3-hidroximetilbencenoborónico, se obtiene de la
misma manera el producto del título. Rendimiento: 25%. F:
143-146ºC. RMN ^{1}H (DMSO, 300 MHz): \delta
3,44 (s, 3H, NCH_{3}), 3,63 (s, 3H, OCH_{3}), 4,01 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,35 (sistema AB, \Delta\delta = 0,25, J_{AB} =
12,8, 2H, CH_{2}), 4,60 (s, 2H, CH_{2}OH) 6,69 (s, 1H Ar), 6,91
(s, 1H Ar), 7,61-7,74 (m, 4H Ar).
Añadir, a 0ºC y bajo atmósfera inerte, a una
disolución de 140 mg (0,47 mmoles) de
7,8-dimetoxi-5-(3-hidroximetilfenil)-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona
17 g en 5 ml de DMF, 21 mg (0,52 mmoles) de NaH a 60% en aceite.
Dejar bajo agitación a temperatura ambiente durante 1h. Añadir gota
a gota a 0ºC, 50 \mul de Bromopropano. Dejar bajo agitación a
temperatura ambiente durante la noche. Añadir 50 ml de H_{2}O y
extraer con 3 X 50 ml de AcOEt; secar sobre mgSO_{4}, evaporar el
AcOEt y purificar mediante cromatografía sobre sílice (AcOEt 1/Hex 1
y después AcOEt). Recristalizar en CHCl_{3}/cHex. Rendimiento:
11%. F: 134-136ºC. RMN ^{1}H (DMSO, 200 MHz):
\delta 0,85-0,93 (m, 3H, CH_{3}),
1,35-1,55 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}),
1,97-2,01 (m, 2H, CHCH_{2}), 3,31 (s, 3H,
NCH_{3}), 3,42-3,47 (m, 1H, CHCH_{2}), 3;62 (s,
3H, OCH_{3}), 3,88 (s, 3H, OCH_{3}), 4,50 (d, J = 5,6, 2H,
CH_{2}OH), 5,21 (t, J = 5,6, 1H, OH), 6,66 (s, 1H Ar), 7,08 (s,
1H Ar), 7,38-7,53 (m, 4H Ar). Masas: (M +
H)^{+} = 383,27.
Poner bajo agitación la
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3-nitrofenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona
17c (100 mg, 0,28 mmoles), 10 mg de Pd/C (10%), en 2 ml de metanol,
bajo presión de hidrógeno durante 8 horas. Filtrar el conjunto
sobre celita, lavar mediante 3 veces 25 ml de metanol. Evaporar en
seco, purificar mediante cromatografía (AcOEt). Se obtiene así el
producto del título en forma de cristales blancos. Rendimiento: 77%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,60 (s, 2H
intercambiable NH_{2}), 3,40 (s, 3H, NCH_{3}), 3,78 (s, 3H,
OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,38 (sistema AB,
\Delta\delta = 1,03, J_{AB} = 10, 2H, CH_{2}), 6,76 (m, 3H
Ar), 6,89-6,91 (d, 1H Ar), 7,10 (s, 1H Ar),
7,14-7,22 (t, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 17a el ácido
3-clorobencenoborónico por el ácido
3,4-diclorofenilborónico, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 25%. F:
174-177ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz):
\delta 3,44 (s, 3H, NCH_{3}), 3,81 (s, 3H, OCH_{3}), 4,02 (s,
3H, OCH_{3}), 4,50 (sistema AB, \Delta\delta = 1,00, J_{AB}
= 10,5, 2H, CH_{2}), 6,67 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,52 (s, 2H
Ar), 7,83 (s, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 17a el ácido
3-clorobencenoborónico por el ácido
3-metilbencenoborónico, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 20%. F:
119-121ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz):
\delta 2,39 (s, 3H, CH_{3}), 3,40 (s, 3H, NCH_{3}), 3,75 (s,
3H, OCH_{3}), 3,98 (s, 3H, OCH_{3}), 4,31 (sistema AB,
\Delta\delta = 0,99, J_{AB} = 10,3, 2H, CH_{2}), 6,71 (s, 1H
Ar), 6,78 (s, 1H Ar), 7,27-7,28 (m, 2H Ar),
7,35-7,38 (m, 1H Ar), 7,53 (s, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 17a el ácido
3-clorobencenoborónico por el ácido
3-formilbencenoborónico, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 25%. F:
175-178ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz):
\delta 3,45 (s, 3H, NCH_{3}), 3,77 (s, 3H, OCH_{3}), 4,03 (s,
3H, OCH_{3}), 4,39 (sistema AB, \Delta\delta = 1,01, J_{AB}
= 10,5, 2H, CH_{2}), 6,68 (s, 1H Ar), 6,84 (s, 1H Ar),
7,60-7,67 (m, 1H Ar), 8,01-8,05 (m,
2H Ar), 8,18 (s, 1H Ar), 10,09 (s, 1H, CHO).
Calentar a reflujo durante una noche una mezcla
de 200 mg (0,53 mmoles) de
5-(3-formilfenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona
17H, 60 \mul (0,56 mmoles) de bencilamina en 5 ml de MeOH. Añadir
mediante porciones pequeñas y a 0ºC 53 mg (1,4 mmoles) de
NaBH_{4}. Dejar bajo agitación durante 1h a temperatura ambiente.
Evaporar el MeOH. Añadir 30 ml de H_{2}O, extraer con 3 x 50 ml
de AcOEt. Añadir 10 ml de CH_{2}Ol_{2} y hacer burbujear a 0ºC
HCl hasta saturación de la disolución. Evaporar el disolvente y
después triturar a 1' Et_{2}O eliminando varias veces el
sobrenadante. Recristalizar en una mezcla EtOH/Et_{2}O; filtrar y
después secar. Rendimiento: 75%. F: 88-90ºC. RMN
^{1}H (DMSO, 200 MHz): \delta 3,41 (s, 3H, NCH_{3}),
3,50-3,69 (m, 4H, 1HCH_{2} + OCH_{3}), 3,98 (s,
3H, OCH_{3}), 4,13-4,23 (m, 4H, 2CH_{2}Ph),
4,47-4,54 (m, 1H, 1HCH_{2}), 6,70 (s, 1H Ar),
7,23 (s, 1H Ar), 7,38-7,98 (m, 9H Ar). Masas:
(M+H)^{+} = 430,18.
Sustituyendo en el ejemplo 17a el ácido
3-clorobencenoborónico por el ácido
3-acetamidobencenoborónico, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 15%, RMN ^{1}H (DMSO,
300 MHz): \delta 2,01 (s, 3H, CH_{3}CO), 3,31 (s, 3H,
NCH_{3}), 3,66 (s, 3H, OCH_{3}), 3,90 (s, 3H, OCH_{3}), 4,12
(sistema AB, \Delta\delta = 0,78, J_{AB} = 10,17, 2H,
CH_{2}), 6,71 (s, 1H Ar), 7,08 (s, 1H Ar),
7,29-7,78 (m, 4H Ar), 10,01 (s, 1H, NHAc).
Sustituyendo en el ejemplo 17a el ácido
3-clorobencenoborónico por el ácido
3,5-metilendioxibencenoborónico, se obtiene de la
misma manera el producto del título. Rendimiento: 55%. F:
161-162ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz):
\delta 3,39 (s, 3H, NCH_{3}), 3,74-3,79 (m, 4H,
1HCH_{2} + OCH_{3}), 3,98 (s, 3H, OCH_{3}),
4,72-4,76 (m, 1HCH_{2}), 6,03 (s, 2H,
CH_{2}O_{2}), 6,75-7,28 (m, 5H Ar).
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir bajo atmósfera inerte, a 0ºC, una
disolución de 7 g (41 mmoles) de
3-hidroxi-4-metoxinitrobenceno
disuelto en 50 ml de DMF, sobre una disolución de 2 g (50, mmoles)
de hidruro de sodio disuelto en 50 ml de DMF. Después de 30 minutos
a temperatura ambiente, añadir gota a gota 12,9 ml (50 mmoles) de
clorodifenilsilano de terc-butilo a 0ºC.
Dejar bajo agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. Diluir
con 10 volúmenes de agua y después extraer con 3 X 50 ml de
Et_{2}O, lavar la fase orgánica con 100 ml de HCl (1M) y NaCl
(sat). Secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y evaporar en seco. Se
obtiene así el producto del título. Rendimiento: 82%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,18 (s, 9H,
C(CH_{3})_{3}), 3,61 (s, 3H, OCH_{3}),
6,74-6,78 (d, 1H Ar), 7,34-7,82 (m,
12H Ar).
Añadir bajo atmósfera inerte, a 0ºC, una
disolución de 1 g (6,45 mmoles) de 4-nitrocatecol
disuelto en 5 ml de DMF, sobre una disolución de 480 mg (7,10
mmoles) de imidazol disuelto en 5 ml de DMF. Después de 30 minutos
a temperatura ambiente, añadir gota a gota 1,77 ml (6,77 mmoles) de
clorodifenilsilano de terc-butilo a 0ºC.
Dejar bajo agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. Diluir
con 10 volúmenes de agua y después extraer con 3 X 50 ml de
Et_{2}O, lavar la fase orgánica con 100 ml de HCl (1M) y NaCl
(sat).
Secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y evaporar
en seco un aceite marrón. Solubilizar este aceite en 30 ml de DMF y
después añadir 2,86 g de K_{2}CO_{3} (20,69 mmoles) y agitar
durante 30 minutos. Añadir el yodometano (1,37 ml, 22,04 mmoles) y
dejar reaccionar durante 2 horas. Diluir con 10 volúmenes de agua y
después extraer con 3 X 100 ml de Et_{2}O, lavar la fase orgánica
con 100 ml de NaOH 10%. Secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar,
evaporar en seco y purificar mediante cromatografía sobre sílice
(hexano/CH_{2}Cl_{2}: 2/1). Rendimiento: 57%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,15 (s, 9H,
C(CH_{3})_{3}), 3,58 (s, 3H, OCH_{3}),
6,71-6,76 (d, 1H Ar), 7,36-7,82 (m,
12H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 6e la
7,8-dimetoxi-5-(3'-hex-1-inilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
6b por el
(2-metoxi-5-nitrofenoxi)difenilsilano
de terc-butilo 18a, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 98%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,12 (s, 9H,
C(CH_{3})_{3}), 3,59 (s, 3H, OCH_{3}), 6,23 (s,
1H Ar), 6,24-6,30 (d, 1H Ar),
6,62-6,65 (d, 1H Ar), 7,28-7,75 (m,
10H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 6e el
7,8-dimetoxi-5-(3'-hex-1-inilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
6b por el
(2-metoxi-4-nitrofenoxi)difenilsilano
de terc-butilo 18b, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 95%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,08 (s, 9H,
C(CH_{3})_{3}), 3,53 (s, 3H, OCH_{3}),
5,98-6,02 (m, 1H Ar), 6,18 (s, 1H Ar),
6,50-6,54 (m, 1H Ar), 7,37-7,72 (m,
10H Ar).
Añadir, a 0ºC y bajo atmósfera inerte, a una
disolución de 10 ml de tribromuro de boro (1M/CH_{2}Cl_{2}, 10
mmoles), 3,5 g de
4-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-3-metoxianilina
19b (9,22 mmoles) dispuesta en 10 ml de
1,2-dicloroetano, 2,35 g de isoftalonitrilo (18,36
mmoles), y 1,34 g de AlCl_{3} (10,00 mmoles). Agitar durante 30
minutos a temperatura ambiente. Evaporar el diclorometano. Calentar
a reflujo durante 12 horas. Dejar enfriar. Añadir 10 ml de HCl (1M)
a 0ºC, agitar a 75ºC durante 1 hora. Añadir 50 ml de agua, y
extraer con 3 veces 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Secar las fracciones
orgánicas sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar, evaporar en seco y
purificar mediante cromatografía sobre sílice (AcOEt/hexano: 1/3).
Rendimiento: 30%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,06
(s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 3,77 (s, 3H, OCH_{3}),
6,09 (s, 1H Ar), 6,17 (ancho s, 2H, NH_{2}), 6,47 (s, 1H Ar),
7,37-7,86 (m, 14H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 20b la
4-{[terc-butil(difenil)silil]oxil-3-metoxianilina
19b por la
3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-4-metoxianilina
19a, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 38%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,11
(s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 3,41 (s, 3H, OCH_{3}),
5,90 (ancho s, 2H, NH_{2}), 6,01 (s, 1H Ar), 6,67 (s, 1H Ar),
7,39-7,96 (m, 14H Ar).
Añadir a una disolución de
3-(2-amino-5-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-4-metoxibenzoil)benzonitrilo
20b (0,4 g, 0,79 mmoles) en el diclorometano (5 ml) a
0-5ºC, el bromuro de bromoacetato (82 l, 0,94
mmoles) y después, gota a gota, el Na_{2}CO_{3} 10% (2,4 ml).
Agitar durante 1 hora a esta temperatura. Separar las dos fases y
lavar la fase orgánica con 10 ml de agua, secar sobre
Na_{2}SO_{4}, filtrar, evaporar en seco (455 mg). Rendimiento:
92%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,15 (s, 9H,
C(CH_{3})_{3}), 3,29 (s, 3H, OCH_{3}), 3,95 (s,
2H; CH_{2}), 6,75 (s, 1H Ar), 7,37-7,74 (m, 14H
Ar), 8,23 (s, 1H Ar), 11,55 (ancho s, 1H, NH).
Sustituyendo en el ejemplo 21b el
3-(2-amino-5-{[terc-butil(difenil)silil]oxi)-4-metoxibenzoil)benzonitrilo
20b por el
3-(2-amino-4-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-5-metoxibenzoil)benzonitrilo
20a, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 90%, RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,14
(s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 3,28 (s, 3H, OCH_{3}),
3,94 (s, 2H; CH_{2}), 6,74 (s, 1H Ar), 7,37-7,87
(m, 14H Ar), 8,23 (s, 1H Ar), 11,52 (ancho s, 1H, NH).
Agitar, a 0ºC con un tubo de CaCl_{2}, la
2-bromo-N-[5-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-(3-cianobenzoil)-4-metoxifenil]acetamida
21b (0,5 g, 0,79 mmoles) en disolución en NH3 (7N)/Me0H (10 ml)
durante 30 minutos y después a temperatura ambiente 30 durante
minutos. Calentar a reflujo durante 2 horas, evaporar en seco y
purificar mediante cromatografía sobre sílice
(MeOH/CH_{2}CL_{2}: 1/9). Rendimiento: 95%. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 3,63 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,12 (ancho s, 2H; CH_{2}), 6,65 (s, 1H Ar), 6,72 (s,
1H Ar), 7,65-7,99 (m, 4H Ar), 10,14 (ancho s, 1H,
NH), 10,33 (ancho s, 1H, OH).
Sustituyendo en el ejemplo 22b la
2-bromo-N-[5-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-(3-cianobenzoil)-4-metoxifenil]acetamida
21b por la
2-bromo-N-[4-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-(3-cianobenzoil)-5-metoxifenil]acétamida
21a, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 30%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): \delta 3,64 (s, 3H, OCH_{3}), 4,13 (ancho s, 2H,
CH_{2}), 6,66 (s, 1H Ar), 6,72 (s, 1H Ar),
7,61-2,25 (m, 4H Ar), 10,13 (ancho s, 1H, NH),
10,33 (ancho s, 1H, OH).
Calentar durante 2 horas a 60ºC una mezcla de
3-(7-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
22b (150 mg, 0,49 mmoles) y de N-bromosuccinimida
(90 mg, 0,51 mmoles) en el ácido acético. Evaporar en seco y
cristalizar en Et_{2}O, Rendimiento: 70%. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 3,92 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,20 (sistema AB, \Delta\delta = 0,6, J_{AB} = 10
Hz, 2H, NCH_{2}), 6,91 (s, 1H Ar), 7,61-7,93 (m,
4H Ar + OH), 10,36 (ancho s, 1H, NH).
Sustituyendo en el ejemplo 23b el
3-(7-hidro-8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
22b por el
3-(8-hidroxi-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
22a y la N-bromosuccinimida por la
N-yodosuccinimida, se obtiene de la misma manera el
producto del título. Rendimiento: 83%. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta 3,72 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,08 (m 2H, NCH_{2}), 6,78 (s, 1H Ar),
7,61-7,93 (m, 4H Ar), 9,22 (ancho s, 1H, OH), 10,61
(ancho s, 1H, NH).
Sustituyendo en el ejemplo 23b la
N-bromosuccinimida por la
N-yodosuccinimida, se obtiene de la misma manera el
producto del título. Rendimiento: 65%. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 3,72 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,11 (m 2H, NCH_{2}), 6,77 (s, 1H Ar),
7,65-8,03(m, 4H Ar), 9,27 (ancho s, 1H, OH),
11,13 (ancho s, 1H, NH).
Sustituyendo en el ejemplo 23b el
3-(7-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
22b por el
3-(8-hidroxi-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
22a, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 86%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): \delta 3,92 (s, 3H, OCH_{3}), 4,18 (m 2H, NCH_{2}),
6,84 (s, 1H Ar), 7,61-7,93 (m, 4H Ar), 9,22 (ancho
s, 1H, OH), 11,05 (ancho s, 1H, NH).
Solubilizar el
3-(6-bromo-7-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
23b (120 mg, 0,31 mmoles) en 2 ml de DMF py después añadir 131 mg
de K_{2}CO_{3} (0,95 mmoles) y agitar durante 30 minutos.
Añadir el yodometano (44 l, 0,71 mmoles) y dejar reaccionar durante
6 horas. Añadir una mezcla hielo/agua y después filtrar el
precipitado. Rendimiento: 70%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz):
\delta 3,39 (s, 3H, NCH_{3}), 3,88 (s, 3H, OCH_{3}), 4,00 (s,
3H, OCH_{3}),4,30 (sistema AB, \Delta\delta = 0,9, J_{AB} =
10 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,84 (s, 1H Ar), 7,49-7,51
(t, 1H Ar), 7,67-7,70 (d, 1H Ar), 7,74 (s, 1H Ar),
7,81-7,83 (d, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 24b el
3-(6-bromo-7-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
23b por
3-(9-yodo-8-hidroxi-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
23a, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 91%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,31
(s, 3H, NCH_{3}), 3,77 (s, 3H, OCH_{3}), 3,97 (s, 3H,
OCH_{3}),4,31 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10
Hz, 2H, NCH_{2}), 6,67 (s, 1H Ar), 7,53-8,03 (m,
4H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 24b el
3-(6-bromo-7-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
23b por el
3-(6-yodo-7-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
23c, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 58%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,31
(s, 3H, NCH_{3}), 3,78 (s, 3H, OCH_{3}), 3,96 (s, 3H,
OCH_{3}),4,28 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10
Hz, 2H, NCH_{2}), 6,67 (s, 1H Ar), 7,53-8,03 (m,
4H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 24b el
3-(6-bromo-7-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
23b por el
3-(9-bromo-7-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazapin-5-il)benzonitrilo
23d, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 70%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,31
(s, 3H, NCH_{3}), 3,79 (s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H,
OCH_{3}),4,30 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10
Hz, 2H, NCH_{2}), 6,65 (s, 1H Ar), 7,57-8,02 (m,
4H Ar).
Calentar a 115ºC durante 16 horas, bajo
atmósfera inerte, una mezcla de 67 mg (0,162 mmoles) de
3-(6-bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
24b, 39 mg (0,32 mmoles) de ácido bencenoborónico, 63 mg (0,30
mmoles) de K_{3}PO_{4}, 19 mg (0,016 mmoles) de
tetrakis(trifenilfosfina) Pd (0) en 1 ml de DMF. Dejar volver
hasta la temperatura ambiente, después diluir con 10 volúmenes de
agua y después extraer con 3 X 100 ml de Et_{2}O. Secar la fase
orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar, evaporar en seco.
Purificar mediante cromatografía sobre sílice
(CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O: 1/1). Rendimiento: 40%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,45 (s, 3H, NCH_{3}), 3,50 (s,
3H, OCH_{3}), 4,03 (s, 3H, OCH_{3}),4,50 (sistema AB,
\Delta\delta = 0,8, J_{AB} = 10 Hz, 2H, NCH_{2}),
6,87-7,51 (m, 7H Ar), 7,33-7,80 (m,
3H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 25b el
3-(6-bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
24b por el
3-(9-yodo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
24d, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 51%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 2,44
(s, 3H, NCH_{3}), 3,63 (s, 3H, OCH_{3}), 3,80 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,45 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10
Hz, 2H, NCH_{2}), 6,69 (s, 1H Ar), 7,41-8,27 (m,
9H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 6a la
5-(3-bromofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
4b, por el
3-(9-yodo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
24a, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 55%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,48
(s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 3,36 (s, 3H, NCH_{3}),
3,75 (s, 3H, OCH_{3}), 4,03 (s, 3H, OCH_{3}),
4,23-4,26 (d, 2H, NHCH_{2}), 4,32 (sistema AB,
\Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 6,61 (s,
1H Ar), 7,51-7,99 (m, 4H Ar).
En un tubo sellado bajo argón, disolver 92 mg
(0,2 mmoles) de
3-(9-yodo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
24a en 0,5 ml de DMF. Añadir 1 mg (4,4 \mumoles) de acetato de
paladio, 23,1 (0,25 mmoles) de acrilato de metilo y 53 \mul (0,22
mmoles) de tributilamina. Irradiar con micro-ondas
durante 10 min. a 200 vatios. Añadir agua, extraer con AcOEt, secar
sobre Na_{2}SO_{4} y evaporar en seco. Purificar mediante
cromatografía sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}/AcOEt: 2/8).
Rendimiento: 27%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,13
(s, 3H, NCH_{3}), 3,78 (s, 3H, OCH_{3}), 3,84 (s, 3H,
OCH_{3}), 3,93 (s, 3H, OCH_{3}), 4,37 (sistema AB,
\Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}),
6,65-6,73 (m, 2H Ar), 7,51-7,99 (m,
5H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 6a la
5-(3-bromofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
4b, por el
3-(6-yodo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
24c, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 59%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,48
(s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 3,36 (s, 3H, NCH_{3}),
3,75 (s, 3H, OCH_{3}), 4,02 (s, 3H, OCH_{3}),
4,23-4,26 (d, 2H, NHCH_{2}), 4,30 (sistema, AB,
\Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 6,61 (s,
1H Ar), 7,55-8,01 (m, 4H Ar).
Agitar durante 2 horas, bajo atmósfera inerte a
temperatura ambiente, una mezcla de 25 mg (0,05 mmoles) de
3-[5-(cianofenil)-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-9-il)fenil]prop-2-inilcarbamato
de terc-butilo 25c, (40 l, 0,52 mmoles) de
ácido trifluoroacético y 2 ml de CH_{2}Cl_{2}. Evaporar en seco
y después cristalizar el producto en AcOEt Hex. Rendimiento: 97%.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta 3,29
(s, 3H, NCH_{3}), 3,74 (s, 3H, OCH_{3}), 3,95 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,17 (m, 2H, CH_{2}), 4,26 (sistema AB,
\Delta\delta = 0,7, J_{AB} = 11 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,90 (s,
1H Ar), 7,66-8,07 (m, 4H Ar), 8,41 (ancho s, 3H,
NH_{2}).
Sustituyendo en el ejemplo 25f el
3-[5-(cianofenil)-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-9-il)fenil]prop-2-inilcarbamato
de terc-butilo 25c, por el
3-[5-(cianofenil)-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-6-il)fenil]prop-2-inilcarbamato
de terc-butilo 25e, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 96%. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta 3,33 (s, 3H,
NCH_{3}), 3,75 (s, 3H, OCH_{3}), 4,01(s, 3H, OCH_{3}),
4,20 (m, 2H, CH_{2}), 4,25 (sistema AB, \Delta\delta = 0,7,
J_{AB} = 11 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,63 (s, 1H Ar),
7,53-7,99 (m, 4H Ar), 8,52 (ancho s, 3H,
NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver 3,06 g (20 mmoles) de
3,5-dimetoxianilina en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}.
Enfriar hasta -10ºC y añadir mediante espátulas
pequeñas, sin que la temperatura sobrepase -5ºC, 8,19 g
(20 mmoles) de
2,4,4,6-tetrabromociclohexa-2,5-dienona.
Dejar subir a la temperatura ambiente y agitar durante 3h. Evaporar
en seco y triturar en éter. Filtrar y lavar con éter. Se obtienen
3,20 g (13,8 mmoles) de producto del título. Rendimiento: 69%. RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,74 (s, 2H, NH_{2}),
3,84 (s, 6H, 2 x OCH_{3}), 5,96 (s, 2H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 2a la
3,4-dimetoxianilina por la
3-metoxianilina, se obtiene de la misma manera el
producto del título. Rendimiento: 43%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 3,82 (s, 3H, OCH_{3}), 6,17 (s, 1H Ar), 6,46 (s,
2H intercambiable NH_{2}), 6,21-6,24 (d, 1H Ar),
7,54-7,59 (m, 1H Ar), 7,75-7,95 (m,
5H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 2a la
3,4-dimetoxianilina por la
4-metoxianilina, se obtiene de la misma manera el
producto del título. Rendimiento: 48%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200
MHz): \delta 3,70 (s, 3H, OCH_{3}), 5,88 (s, 2H intercambiable
NH_{2}), 6,75-6,84 (m, 2H Ar),
7,05-7,11 (m, 1H Ar), 7,59-7,73 (m,
2H Ar), 7,83-7,99 (m, 2H Ar).
Este producto se obtiene al mismo tiempo que
3-(2-amino-4-metoxibenzoil)benzonitrilo
27a. Rendimiento: 22%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta
3,49 (s, 3H, OCH_{3}), 5,05 (s, 2H intercambiable NH_{2}),
6,23-6,25 (d, 1H Ar), 6,38-6,42 (d,
1H Ar), 7,20-7,28 (m, 1H Ar),
7,50-7,55 (m, 2H Ar), 7,74-7,77 (m,
1H Ar), 7,90-7,96 (m, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 2a el isoftalonitrilo
por el benzonitrilo, y la 3,4-dimetoxianilina por la
3-metoxianilina, se obtiene de la misma manera el
producto del título. Rendimiento: 68%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 3,82 (s, 3H, OCH_{3}), 6,15-6,19
(m, 2H Ar), 6,36 (s, 2H intercambiable NH_{2}),
7,38-7,50 (m, 4H Ar), 7,57-7,62 (m,
2H Ar).
Este producto se obtiene al mismo tiempo que la
(2-amino-4-metoxifenil)(fenil)metanona
27d. Rendimiento: 16%, RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta
3,53 (s, 3H, OCH_{3}), 4,61 (s, 2H intercambiable NH_{2}),
6,27-6,30 (d, 1H Ar), 6,37-6,40 (d,
1H Ar), 7,16-7,22 (t, 1H Ar),
7,38-7,43 (m, 2H Ar), 7,49-7,53 (m,
1H Ar), 7,74-7,77 (m, 2H Ar).
Añadir gota a gota y a 0ºC a una disolución de
900 mg (3,5 mmoles) de
2-amino-4,5-dimetoxibenzofenona
2c en 60 ml de DMSO, 15 g de HBr al 40% en peso en agua. Calentar a
60ºC durante 24 h. Añadir 400 ml de H_{2}O y extraer con 4 X 200
ml de AcOEt; secar sobre mgSO_{4}, evaporar el AcOEt y purificar
mediante cromatografía sobre sílice (AcOEt 1/Hex 4). Rendimiento:
65%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,67 (s, 3H,
OCH_{3}), 3,97 (s, 3H, OCH_{3}), 6,59 (s, 2H, NH_{2}), 7,06
(s, 1H Ar), 7,47-7,65 (m, 5H Ar). Masas: (M +
H)^{+} = 335,98 + 337,98.
Sustituyendo en el ejemplo 2a la
3,4-dimetoxianilina por la
3,5-dimetoxianilina, se obtiene de la misma manera
el producto del título. Rendimiento: 55%. RMN ^{1}H (CDCl_{3},
300 MHz): \delta 3,39 (s, 3H, OCH_{3}), 3,78 (s, 3H,
OCH_{3}), 5,87(s, 1H Ar), 6,08 (s, 1H Ar), 6,36 (s, 2H
intercambiable NH_{2}), 7,61-7,97 (m, 4H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 2a la
3,4-dimetoxianilina por la
4-bromo-3,5-dimetoxianilina
26a, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 59%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,49
(s, 3H, OCH_{3}), 3,97 (s, 3H, OCH_{3}), 5,89(s, 1H Ar),
6,09 (s, 2H intercambiable NH_{2}), 7,51-7,96 (m,
4H Ar).
Calentar a reflujo durante 36 h y bajo atmósfera
inerte una mezcla de
3-(2-amino-4-metoxibenzoil)benzonitrilo
27a (4 g, 15,9 mmoles), de glicinato de etilo.HCl (4 g, 28,6
mmoles), y 40 ml de piridina anhidra. Añadir dos fracciones de 2 g
(14,3 mmoles) de glicinate de etilo.HCl, cada diez horas. Dejar
volver hasta la temperatura ambiente. Evaporar en seco. Verter 200
ml de agua. Extraer mediante 3 veces 200 ml de diclorometano. Secar
las fracciones orgánicas sobre Na_{2}SO_{4}. Purificar mediante
cromatografía (AcOEt). Recristalizar en EtOH/EtO_{2}. Se obtiene
de producto del título en forma de cristales incoloros. Rendimiento:
18%. RMN ^{1}H CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,90 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,35 (s 2H, CH_{2}), 6,65 (m, 1H Ar),
6,73-6,77 (m, 1H Ar), 7,15-7,18 (d,
1H Ar), 7,48-7,54 (t, 1H Ar),
7,72-7,75 (m, 1H Ar), 7,80-7,84 (m,
1H Ar), 7,86 (m, 1H Ar), 9,08 (s, 1H intercambiable, -NH).
Sustituyendo en el ejemplo 28a el
3-(2-amino-4-metoxibenzoil)benzonitrilo
27a por el
3-(2-amino-6-metoxibenzoil)benzonitrilo
27c, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 12%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,53
(s, 3H, OCH_{3}), 4,37 (sistema AB, \Delta\delta = 0,87,
J_{AB} = 11 Hz, 2H, CH_{2}), 6,73-6,80 (t, 2H
Ar), 7,42-7,53 (m, 2H Ar), 7,64-7,68
(m, 1H Ar), 7,72-7,75 (m, 2H Ar), 8,42 (s, 1H
intercambiable, -NH).
Sustituyendo en el ejemplo 28a el
3-(2-amino-4-metoxibenzoil)benzonitrilo
27a por el
3-(2-amino-5-metoxibenzoil)benzonitrilo
27b, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 35%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,76
(s, 3H, OCH_{3}), 4,35 (s, 2H, CH_{2}), 6,70 (s, 1H Ar),
7,12-7,13 (m, 1H Ar), 7,50-7,55 (t,
1H Ar), 7,73-7,76 (m, 1H Ar),
7,84-7,87 (m, 1H Ar), 7,92 (s, 1H Ar), 8,51 (s, 1H
intercambiable, -NH).
Sustituyendo en el ejemplo 28a el
3-(2-amino-4-metoxibenzoil)benzonitrilo
27a por la
(2-amino-6-metoxifenil)(fenil)metanona
27e, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 68%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,48
(s, 3H, OCH_{3}), 4,34 (sistema AB, \Delta\delta = 0,85,
J_{AB} = 11 Hz, 2H, CH_{2}), 6,69-6,80 (m, 2H
Ar), 7,26-7,48 (m, 6H Ar), 8,76 (s, 1H
intercambiable, -NH).
Sustituyendo en el ejemplo 28a el
3-(2-amino-4-metoxibenzoil)benzonitrilo
27a por la
(2-amino-4-metoxifenil)(fenil)metanona
27d, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 32%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,72
(s, 3H, OCH_{3}), 4,32 (s, 2H, CH_{2}), 6,78 (s, 1H Ar), 7,08
(m, 2H Ar), 7,33-7,48 (m, 3H Ar),
7,55-7,60 (m, 2H Ar), 8,86 (s, 1H intercambiable,
-NH).
Sustituyendo en el ejemplo 28a el
3-(2-amino-4-metoxibenzoil)benzonitrilo
27a, por la
(2-amino-3-bromo-4,5-dimetoxifenil)(fenil)metanona
27f, y el glicinato de etilo por el glicinato de metilo, se obtiene
de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 40%. RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,74 (s, 3H, OCH_{3}),
3,98 (s, 3H, OCH_{3}), 4,32 (m, 2H, CH_{2}), 6,78 (s, 1H Ar),
7,41-7,67 (m, 6H, 1NH + 5H Ar). Masas:
(M+H)^{+} = 375,05 + 377,03.
Sustituyendo en el ejemplo 3a el
3-(2-amino-4,5-dimetoxibenzoil)benzonitrilo
2a por el
3-(2-amino-4,6-dimetoxibenzoil)benzonitrilo
27g, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 42%. RMN ^{1}H (DMSO, 300 MHz): \delta 3,46 (s,
3H, OCH_{3}), 3,86 (s, 3H, OCH_{3}), 4,18 (sistema AB,
\Delta\delta = 0,6, J_{AB} = 10 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,45 (s,
1H, 1H Ar), 6,49 (s, 1H Ar), 7,58-7,89 (m, 4H Ar),
10,44 (s, 1H, NH).
Sustituyendo en el ejemplo 3a el
3-(2-amino-4,5-dimetoxibenzoil)benzonitrilo
2a por el
3-(6-amino-3-bromo-2,4-dimetoxibenzoil)benzonitrilo
27h, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 24%. RMN ^{1}H (DMSO, 200 MHz): \delta 3,32 (s,
2H, NCH_{2}), 3,61 (s, 3H, OCH_{3}), 3,98 (s, 3H, OCH_{3}),
6,41 (s, 1H, 1H Ar), 7,49-8,16 (m, 4H Ar), 9,80 (s,
1H, NH).
Sustituyendo en el ejemplo 4k el
3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo
3a por el
3-(8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo
28a, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 57%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,40
(s, 3H, NCH_{3}), 3,91 (s, 3H, OCH_{3}), 4,30 (sistema AB,
\Delta\delta = 1,00 J_{AB} = 16 Hz, 2H, CH_{2}),
6,74-6,84 (m, 2H Ar), 7,13-7,18 (d,
1H Ar), 7,48-7,53 (t, 1H Ar),
7,70-7,74 (d, 1H Ar), 7,88 (m, 2H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 4a el
3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo
3a por la
3-(6,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo
28g, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 77%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,38
(s, 3H, NCH_{3}), 3,53 (s, 3H, OCH_{3}), 3,93 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,35 (sistema AB, \Delta\delta = 1,00 J_{AB} = 15
Hz, 2H, CH_{2}), 6,34 (s, 1H Ar), 6,47 (s, 1H Ar),
7,44-7,86 (m, 1H Ar).
Sustituyendo en el ejemplo 4a el
3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo
3a por el
3-(7-bromo-6,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo
28h, se obtiene de la misma manera el producto del título.
Rendimiento: 20%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,29
(s, 3H, NCH_{3}), 3,49 (s, 3H, OCH_{3}), 3,94 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,37 (ancho s, 2H, CH_{2}), 6,25 (s, 1H Ar),
7,44-7,75 (m, 4H Ar).
\vskip1.000000\baselineskip
Calentar a 140ºC durante la noche una mezcla de
1,5 g
(2-amino-3,4-dimetoxibenzoil)benzonitrilo
2a (5,31 mmoles), 3,13 g de KOH (55,8 mmoles) en 25 ml de
etilenglicol. Añadir 150 ml de H_{2}O hielo y añadir HCl 0,1 N
hasta obtener un pH de 3-4; extraer con 4 X 150 ml
de AcOEt; secar sobre mgSO_{4}, evaporar el AcOEt y purificar
mediante cromatografía sobre sílice (AcOEt). Rendimiento: 70%. RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,68 (s, 3H, OCH_{3}),
6,31 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,57-8,34 (m, 4H
Ar). Masas: (M + H)^{+} = 288,07.
Calentar a reflujo durante 36 h y bajo atmósfera
inerte una mezcla de 300 mg (1 mmole) de ácido
3-(2-amino-4-hidroxi-5-metoxibenzoil)benzoico
32a, 150 mg (2 mmoles) de glicinato de etilo.HCl, y 5 ml de
piridina anhidra. Añadir cuatro fracciones de 100 mg (0,79 mmoles)
de glicinato de etilo.HCl, cada seis horas. Dejar volver hasta la
temperatura ambiente. Evaporar en seco. Verter 100 ml de agua
hielo, filtrar y después aclarar con H_{2}O frío, con EtOH y
después con Et_{2}O, secar; Rendimiento: 45%. El producto se usa
sin más purificación en la reacción siguiente.
Añadir, a 0ºC y bajo atmósfera inerte, a una
disolución de 1 g (3,2 mmoles) de ácido
3-(7-metoxi-8-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzoico
33a en 10 ml de DMF, 390 mg (9,6 mmoles) de NaH al 60% en aceite.
Dejar bajo agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Añadir
gota a gota a 0ºC, 600 \mul de yodometano. Dejar bajo agitación a
temperatura ambiente durante la noche. Añadir 200 ml de H_{2}O y
extraer con 3 X 200 ml de AcOEt; secar sobre mgSO_{4}, evaporar
el AcOEt y purificar mediante cromatografía sobre sílice (AcOEt y
después AcOEt 5/CH_{2}Cl_{2} 4/EtOH 1). Rendimiento: 50%. RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,42 (s, 3H, NCH_{3}),
3;74 (s, 3H, OCH_{3}),3,93 (s, 3H, COOCH_{3}), 4,00 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,33 (sistema AB, \Delta\delta = 1,01, J_{AB} =
8,3, 2H, CH_{2}), 6,65 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar),
7,49-8,27 (m, 4H Ar). Masas: (M + H)^{+} =
369,1.
Añadir a 0ºC a una disolución de 1,8 g de
benzoato de
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)metil
34a (4,8 mmoles) en 75 ml de MeOH y 25 ml de H_{2}O, 300 mg de
pastilla de KOH. Calentar la disolución a 60ºC durante 1h. Evaporar
el MeOH, añadir 100 ml de H_{2}O hielo y después acidificar la
disolución a pH = 2-3 añadiendo HCl 1N gota a gota.
Extraer con 4 X 150 ml de AcOEt, secar sobre mgSO_{4}, evaporar el
AcOEt. Rendimiento: 50%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz):
\delta 3,44 (s, 3H, NCH_{3}), 3;75 (s, 3H, OCH_{3}), 4,00 (s,
3H, OCH_{3}), 4,37 (sistema AB, \Delta\delta = 1,07, J_{AB}
= 10,9, 2H, CH_{2}), 6,66 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar),
7,50-8,39 (m, 4H Ar). Masas: (M + H)^{+} =
369,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir a una disolución de 100 mg de ácido
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzoico
35a (0,28 mmoles) y de 17 mg de isopropilamina (0,29 mmoles) en 4
ml de DMF, 117 mg de N-metilmorfolina (1,17 mmoles)
seguido de 192 mg de BOP (0,43 mmoles). Dejar bajo agitación a
temperatura ambiente durante une noche. Añadir 100 ml de H_{2}O y
extraer con 3 X 100 ml de CH_{2}Cl_{2}; secar sobre mgSO_{4},
evaporar el CH_{2}Cl_{2} y purificar mediante cromatografía
sobre sílice (AcOEt 3/Hex 1 y después AcOEt). Rendimiento: 75%. RMN
^{1}H (DMSO, 300 MHz): \delta 1,27 (d, J_{12} = 6,5, 6H,
CH(CH_{3})_{2}), 3,40 (s, 3H, NCH_{3}), 3,72
(s, 3H, OCH_{3}), 3,98 (s, 3H, OCH_{3}), 4,10 (m, J_{21} =
6,5, J_{23} = 7,2, 1H, CH), 4,32 (sistema AB, \Delta\delta =
0,99, J_{AB} = 10,3, 2H, CH_{2}), 6,20 (d, J_{32} =7,2, 1H
intercambiable, iprNH), 6,63 (s, 1H Ar), 6,78 (s, 1H
Ar), 7,42-8,08 (m, 4H Ar). Masas: (M +
H)^{+} = 396,16.
\vskip1.000000\baselineskip
Sustituyendo en el ejemplo 36a la isopropilamina
por la bencilamina, se obtiene de la misma manera el producto del
título. Rendimiento: 80%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz):
\delta 3,35 (s, 3H, NCH_{3}), 3,69 (s, 3H, OCH_{3}), 3,95 (s,
3H, OCH_{3}), 4,23 (sistema AB, \Delta\delta = 0,97, J_{AB}
= 10,3, 2H, CH_{2}), 4,60 (m, 2H, PhCH_{2}), 6,60 (s, 1H Ar),
6,76 (s, 1H Ar), 7,15 (m, 1H intercambiable, BnNH),
7,27-8,12 (m, 9H Ar). Masas: (M + H)^{+} =
444,20.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir a una disolución de 100 mg de ácido
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzoico
35a (0,28 mmoles) y de 48 mg de clorhidrato de
5-aminopentilcarboxamida (0,29 mmoles) en 4 ml de
DMF, 30 mg de trietilamina, 117 mg de
N-metilmorfolina (1,17 mmoles) seguido de 192 mg de
BOP (0,43 mmoles). Dejar bajo agitación a temperatura ambiente
durante una noche. Añadir 100 ml de H_{2}O y extraer con 3 X 100
ml de CH_{2}Cl_{2}; secar sobre mgSO_{4}, evaporar el
CH_{2}Cl_{2} y purificar mediante cromatografía sobre sílice
(AcOEt 5/CH_{2}Cl_{2} 4/EtOH 1). Rendimiento: 75%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,66-1,73 (m, 6H,
(CH_{2})_{3}), 2,28 (m, 2H, COCH_{2}),
3,44-63,51 (m, 5H, NHCH_{2} + NCH_{3}), 3,77
(s, 3H, OCH_{3}), 4,02 (s, 3H, OCH_{3}), 4,33 (sistema AB,
\Delta\delta = 0,97, J_{AB} = 10,5, 2H, CH_{2}), 5,70
(ancho s, 2H intercambiable, CONH_{2}), 6,69 (m, 2H, CONH +
1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,45-8,20 (m, 4H Ar).
Masas: (M + H)^{+} = 467,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Sustituyendo en el ejemplo 36a la isopropilamina
por la dimetilamina, se obtiene de la misma manera el producto del
título. Rendimiento: 90%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz):
\delta 3,01 (s, 3H, N(CH_{3})_{2}), 3,13 (s,
3H, N(CH_{3})_{2}), 3,43 (s, 3H, NCH_{3}),
3,77-3,85 (m, 4H, 1HCH_{2} + OCH_{3}), 4,01 (s,
3H, OCH_{3}), 4,82 (m, 1HCH_{2}), 6,70 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H
Ar), 7,46-7,77 (m, 4H Ar). Masas: (M +
H)^{+} = 382,20.
\vskip1.000000\baselineskip
Sustituyendo en el ejemplo 36a la isopropilamina
por la N-bencilpiperazina, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 70%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 2,43-2,71 (m, 4H,
2CH_{2}pip), 3,43-3,57 (m, 9H, PhCH_{2} +
2CH_{2}pip + NCH_{3}), 3,77-3,85 (m, 4H,
1HCH_{2} + OCH_{3}), 4,01 (s, 3H, OCH_{3}), 4,83 (m,
1NCH_{2}), 6,70 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar),
7,30-7,77 (m, 9H Ar). Masas: (M + H)^{+} =
513,20.
\vskip1.000000\baselineskip
Sustituyendo en el ejemplo 36a la isopropilamina
por la 3-fenilpropilamina, se obtiene de la misma
manera el producto del título. Rendimiento: 95%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,97-2,04 (m, 2H,
PhCH_{2}), 2,72-2,80 (m, 2H, CH_{2}),
3,44-3,53 (m, 5H, NHCH_{2} + NCH_{3}),
3,76-3,86 (m, 4H, 1NCH_{2} + OCH_{3}), 4,01 (s,
3H, OCH_{3}), 4,83 (m, 1NCH_{2}), 6,28 (ancho s, 1H
intercambiable, CONH), 6,66 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar),
7,26-8,06 (m, 4H Ar). Masas: (M + H)^{+} =
472,20.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Añadir a una disolución de 2 g de
2-hidroxibenzonitrilo (16,8 mmoles) en 50 ml de
acetonitrilo, bajo atmósfera inerte y a -20ºC, 1,65 ml
de ácido trifluorometano sulfónico seguido de 4,5 g de
N-yodosuccinimida (20,2 mmoles) mediante porciones
pequeñas. Dejar bajo agitación a temperatura ambiente durante 12 h.
Añadir 200 ml de H_{2}O y extraer con 3 X 150 ml de
CH_{2}Cl_{2}; secar sobre mgSO_{4}, evaporar el
CH_{2}Cl_{2} y purificar mediante cromatografía sobre sílice
(AcOEt 1/Hex 4). Rendimiento: 85%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200
MHz): \delta 6,78 (m, 1H Ar), 7,70-7,79 (m, 2H
Ar), 8,17 (m, 1H intercambiable, OH).
\vskip1.000000\baselineskip
Dejar bajo agitación a temperatura ambiente y
bajo atmósfera inerte una mezcla de 2 g de
2-hidroxi-5-yodobenzonitrilo
37a (8,16 mmoles), 4,5 g de K_{2}CO_{3} (32,64 mmoles), 295 mg
de yoduro de tetra nbutil-amonio (0,8
mmoles), 1,4 g de cloruro de 4-metoxibencilo (8,98
mmoles) en 75 ml de acetona anhidra durante 12 h. Evaporar la
acetona. Añadir 150 ml de H_{2}O y extraer con 3 X 150 ml de
CH_{2}Cl_{2}; secar sobre mgSO_{4}, evaporar el
CH_{2}Cl_{2,} Triturar con 20 ml de AcOEt, filtrar, aclarar con
un mínimo de AcOEt, secar. Rendimiento: 75%. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,81 (s, 3H, OCH_{3}), 5,13 (s,
2H, CH_{2}Ph), 6,79 (m, 1H Ar), 6,92 (m, 2HBn), 7,35 (m, 2HBn),
7,72-7,82 (m, 2H Ar).
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir mediante canulación a -78ºC y
bajo atmósfera inerte a una disolución de 300 mg de
5-yodo-2-[(4-metoxi-bencil)oxi]benzonitrilo
37b (0,82 mmoles) en 10 ml de THF anhidro, 1 ml de terBuLi
1,7M en el pentano enfriado hasta -78ºC. Dejar bajo
agitación durante 30 min. Y después añadir mediante canulación una
disolución de 930 \mul de trimetilborato en 10 ml de THF anhidro
enfriado hasta -78ºC. Dejar volver la disolución hasta
temperatura ambiente durante la noche. Añadir 50 ml de H_{2}O
hielo y extraer con 4 X 50 ml de AcOEt; secar sobre mgSO_{4},
evaporar el AcOEt y purificar mediante cromatografía ultrarrápida
sobre sílice (AcOEt y después AcOEt 5/CH_{2}Cl_{2} 4/EtOH 1).
Rendimiento: 65%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se ha homogeneizado un segmento de 3 g de la
media aorta bovina fragmentada con la ayuda de tijeras con la ayuda
de un ultra-turrax y después de un potter
vidrio-vidrio en 7 volúmenes/peso de tampón A que
contiene una mezcla de inhibidores de proteasas (20 mM
Tris-HCl, 0,25 M sacarosa, 2 mM acetato de mg, 1 mM
ditiotreitol, 5 mM EGTA, 2000 U/ml aprotinina, 10 mg/l leupeptina y
10 mg/l de inhibidor trípsico de soja). Se ha centrifugado el
homogeneizado durante 1 h a 105.000 g. Se ha depositado el
sobrenadante sobre una columna de DEAE-Sephacel (15
X 1,6 cm), pre-equilibrada con el tampón B (tampón A
desprovisto de sacarosa, de EGTA y de inhibidores de proteasas). Se
ha lavado la columna hasta que no se pueda detectar ninguna
absorción a 280 nm, y después se ha eluido con un gradiente lineal
de NaCl (0-0,5M) en el tampón B. Se han recogido
unas fracciones de 3 ml y se han determinado las actividades
enzimáticas según las condiciones descritas a continuación para
localizar las diferentes PDE1, PDE3, PDE4 y PDE5 que han sido
alicuotadas y congeladas a -80ºC (Lugnier et al.,
Biochem. Pharmacol., 35 (1986) 1746-1751). Se ha
preparado la PDE2 según las mismas técnicas a partir de las células
endoteliales bovinas (Lugnier y Schini, Biochem. Pharmacol. 1990,
39; 75-84).
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha determinado la actividad de la
fosfodiesterasa de los nucleótidos cíclicos con la ayuda de un
procedimiento radioenzimático utilizando AMP o GMP cíclico tritiado
(1 \muM) como sustrato (Lugnier et al., 1986). La
adenosina o la guanosina monofosfato tritiada formada mediante la
hidrólisis del nucleótido cíclico marcado, se ha transformado, en
una segunda incubación con una nucleotidasa en exceso, en adenosina
o guanosina tritiada. El nucleósido formado se ha separado de los
nucleótidos mediante centelleo líquido. Se han llevado a cabo las
incubaciones enzimáticas en las condiciones en las que no existe más
del 15% de hidrólisis del sustrato, siendo cada punto realizado por
duplicado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha determinado la concentración de sustancia
necesaria para inhibir 50% de la actividad enzimática (Cl_{50}),
en presencia de 1 \muM de AMP cíclico, mediante la regresión no
lineal a partir de los valores experimentales de velocidad de
hidrólisis (Prism, GraphPad).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se ha efectuado una evaluación de la actividad
de los compuestos sobre otras isoformas de fosfodiesterasas, en
particular la PDE1 del músculo liso vascular en el estado basal o
excitado por la calmodulina, la PDE3, la PDE4 y la PDE5 del músculo
liso vascular.
Los resultados obtenidos se presentan en las
Tablas 1 y 2 siguientes, en las que los % representan el % de
inhibición de la actividad enzimática producida por 10 \mumoles de
la molécula ensayada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El conjunto de los compuestos ensayados muestra
una fuerte actividad inhibidora de PDE2. Las moléculas preferidas
según la invención presentan un excelente perfil de potencia y de
selectividad frente a la fosfodiesterasa 2, en la medida en la que
estos compuestos inhiben de manera más baja las demás PDE, en
particular la PDE3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se ensayado el compuesto 5a en diferentes
ensayos de comportamientos.
Este ensayo se validó en la rata por Pellow en
1986 y en el ratón en 1987 por Lister. Este ensayo se basa en el
miedo al espacio, así los brazos abiertos al espacio sometidos a los
animales representan un estímulo de ansiedad; por el contrario los
brazos cerrados representan la seguridad. Registrando la frecuencia
de cada brazo, este ensayo permite evaluar el efecto ansiolítico de
una molécula en comparación con un compuesto de referencia tal como
la buspirona.
Los sujetos son unos ratones Balb/c o Swiss de
10-11 semanas de edad. De manera aleatoria, se
constituyen diferentes grupos de ratones, un grupo de control
(tratado con el vehículo) y otros grupos tratados por unos
compuestos.
El aparato es un laberinto de PVC recubierto por
Plexiglas y dividido en cuatro brazos iguales exploratorios (45 X
10 cm), que están todos interconectados por una pequeña plataforma
(10 X 10 cm). El aparato se dispone a 66 cm por encima del suelo.
Se abren los dos brazos y se cierran los dos otros con una pared
(altura: 30 cm).
Después de la administración, el ratón se
dispone sobre la plataforma opuesta al brazo cerrado. El número de
entradas y el tiempo pasado en cada brazo se registran durante un
periodo de 8 minutos.
El tratamiento se administra 1 hora antes del
ensayo. Los compuestos se administran per os a diferentes
dosis. Los resultados se proporcionan en las figuras 8 y 9. N=10;
*** p<0,005 y **** p<0,001 (versus control; ensayo de
Dunnett).
Así, se ha observado una diferencia
significativa entre los grupos, en particular para el porcentaje de
tiempo pasado en los brazos abiertos. Los ratones tratados con el
compuesto del ejemplo 5a han pasado más tiempo en los brazos
abiertos en todas las dosis ensayadas.
Este ensayo de la natación forzada se basa en la
inducción de un comportamiento alternativo en los roedores
sometidos a un estrés agudo. En este modelo, la rata o el ratón
dispuestos en un cilindro lleno de agua adopta un estado particular
de inmovilidad. El principio de esta inmovilidad se retrasa mediante
unos medicamentos anti-depresivos, administrados de
manera aguda y repetida.
Se usan las ratas Wistar o los ratones Swiss.
Los animales, después de haber sido aislados durante una semana con
un ciclo luz/oscuridad invertido, se disponen en los cilindros
llenos de agua durante 6 minutos.
El periodo total de inmovilización se registra
durante los últimos 4 minutos.
El tratamiento se administra 20 minutos antes
del ensayo. Para 3 dosis, se necesitan 4 grupos de animales: un
grupo de control tratado con el vehículo y los otros para las
diferentes dosis.
Los resultados se proporcionan en las figuras 10
y 11. Se han registrado dos parámetros: el principio de la
inmovilidad y la duración de la inmovilidad. N=10; *** p<0,005
(ensayo de Dunnett).
Los análisis estadísticos han revelado una
diferencia significativa entre los grupos para la duración total de
inmovilidad (p=0,007). Los ratones tratados con el compuesto del
ejemplo 5a a 3 y a 30 mg/kg han mostrado una duración más baja de
inmovilidad que los grupos de control y del ejemplo 5a a 0,3
mg/kg.
Este ensayo de elección de claridad/oscuridad se
basa en la tendencia natural de los roedores a preferir un entorno
oscuro y permite así evaluar las respuestas emocionales de los
animales en una situación de luz intensa. Este procedimiento es
adecuado para revelar el estado de ansiedad evocado por unos
estímulos de ansiedad (equipo de Lister en 1990). Los ratones
confrontados a este aparato, aún mostrando una preferencia por el
compartimento oscuro, muestran asimismo algunas incursiones en el
iluminado. Este procedimiento ha sido validado por Misslin et
al. en 1990 que han demostrado que las propiedades ansiolíticas
y ansiogénicas de diferentes sustancias actúan sobre el sistema
serotoninérgico o el complejo receptor
GABA-benzodiazepina.
Se usan unos ratones Balb/c o Swiss de
10-11 semanas de edad. De manera aleatoria, se
constituyen diferentes grupos de ratones, un grupo de control
(tratado con el vehículo) y otros grupos tratados con unos
compuestos.
El aparato consiste en dos cajas de PVC (20 X 20
X 14 cm) recubiertas de Plexiglas. Una de estas cajas está a
oscuras. Se dispone una luz de una bombilla de 100W 15 cm por encima
de la otra caja y produce así la única luz del habitáculo
(aproximadamente 440 Lux). Un túnel opaco de plástico separa la caja
a oscuras de la iluminada.
Los animales se disponen en la caja iluminada,
con la cabeza dirigida hacia el túnel. La duración transcurrida en
la caja iluminada y el número de entradas en la caja iluminada se
registran durante 5 minutos después de la primera entrada del
animal en la caja a oscuras.
El compuesto o el control se administra per
os 1 hora antes del ensayo.
Los resultados se proporcionan en las figuras 12
y 13. N = 10; ** p<0,01; **** p<0,001 (ensayo de Dunnett
versus control).
Se ha observado una diferencia significativa
entre los grupos ensayados para el tiempo pasado en la caja
iluminada (p<0,001). Los ratones tratados con el compuesto del
ejemplo 5a a 0,3; 3 y 30 mg/kg han pasado un tiempo
significativamente más largo en la caja iluminada en comparación con
los ratones de control (p<0,01, control versus ensayo de
Dunnett).
El conjunto de estos resultados confirma el
efecto ansiolítico y anti-depresivo de los
compuestos según la invención y en particular del compuesto del
ejemplo 5a, en particular a las dosis ensayadas.
Claims (21)
1. Compuesto de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \quad
- pudiendo R_{1} y R_{2} eventualmente formar juntos una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que comprende eventualmente otro u otros dobles enlaces y/o eventualmente interrumpida por un átomo de oxígeno, de azufre o de nitrógeno,
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \quad
- cuando R_{5} representa un grupo fenilo por lo menos sustituido en posición 3, siendo dicho sustituyente seleccionado de entre: un radical alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, un grupo OH, =O, NO_{2}, NH_{2}, CN, CF_{3}, COR', COOR', alcoxi (C_{1}-C_{6}), (di)alquil (C_{1}-C_{6})-amino, NHCOR', CONR'R'', en los que R' y R'' son tal como se han definido anteriormente, CHO, CONH2, fenilo eventualmente sustituido, en particular por un radical acetilo, por un átomo de halógeno (Cl), por un grupo CONH2 o por un grupo CN, prop-1-inilo eventualmente sustituido, en particular por un radical benciloxi o terc-butilo carbamato, hex-1-inilo eventualmente sustituido, en particular por un grupo CN o NH2, pentilo eventualmente sustituido, en particular por un grupo CONH2, hexilo, piperidinilo eventualmente sustituido, en particular por un radical prop-1-inilo, bencilaminometilo, acetamida (CH3CONH), aminometilo, NH2CS-, 4-fenil-1,3-tiazol-2-ilo, -CONHBencilo, -COOEtilo, -CONHiPropilo, -CONH-(CH2)n-CONH2 (representando n un número entero de 1 a 6), -CONR'R'', siendo R' y R'', idénticos o diferentes, representando un radical alquilo de C1-C6 o un átomo de hidrógeno, -(4-bencilpiperazin-1-il)carbonilo, -CONH-(CH2) n-fenilo (representando n un número entero de 1 a 6), imidazolilo, piperazinilo eventualmente sustituido, en particular por un radical fenilo,
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
\global\parskip0.960000\baselineskip
- \bullet
-
\vtcortauna
y las sales de los compuestos de fórmula
(I),
\vskip1.000000\baselineskip
con la excepción de los compuestos de fórmula
(I), en la que
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que R_{5} es un radical fenilo por lo
menos sustituido en posición 3.
3. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 2, en la que los grupos sustituyentes se pueden
seleccionar de entre: CHO, CN, CONH2, NO2, CF3, NH2, átomo de
halógeno (Cl), alquilo (C1-C6), fenilo eventualmente
sustituido, en particular por un radical acetilo, por un átomo de
halógeno (Cl), por un grupo CONH2 o por un grupo CN,
prop-1-inilo eventualmente
sustituido, en particular por un radical benciloxi o
terc-butilcarbamato,
hex-1-inilo eventualmente
sustituido, en particular por un grupo CN o NH2, pentilo
eventualmente sustituido, en particular por un grupo
-CONH2, hexilo, piperidinilo eventualmente sustituido, en
particular por un radical
prop-1-inilo, bencilaminometilo,
acetamida (CH3CONH), aminometilo, NH2CS-,
4-fenil-1,3-tiazol-2-ilo,
CONHBencilo, -COOEtilo, -CONHiPropilo,
-CONH-(CH2)n-CONH2 (representando n un número
entero de 1 a 6), -CONR'R'', representando R' y R'', idénticos o
diferentes, un radical alquilo en C1-C6 o un átomo
de hidrógeno,
-(4-bencilpiperazin-1-il)carbonilo,
-CONH-(CH2)n-fenilo (representando n un
número entero de 1 a 6), imidazolilo, piperazinilo eventualmente
sustituido, en particular por un radical fenilo.
4. Compuesto de fórmula (I) según una de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que R5 es un radical fenilo sustituido
en las posiciones 3 y 4, en particular por una cadena
hidrocarbonada que comprende eventualmente por lo menos un
heteroátomo, tal como el oxígeno, como la cadena metilendioxi
(-O-CH2-O-) que forma un ciclo con
el radical fenilo al que está unida.
5. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que R5 es el radical
3-piridilo, 4-isoquinolilo,
piperazinilo eventualmente sustituido, en particular en posición 4
por un grupo arilo, tal como el fenilo.
6. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que Z representa un átomo de azufre o
-NR2, formando R2 en particular un ciclo con R1 de tipo
imidazol.
7. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, 2 ó 3, en la que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\global\parskip1.000000\baselineskip
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
8. Compuesto de fórmula (I) según una de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que R_{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo (C-C_{3}) no
sustituido.
9. Compuesto de fórmula (I) según una de las
reivindicaciones 1 a 8, en la que R_{5} es un grupo fenilo
sustituido con:
- (h)
- uno o varios grupos OR', en particular metoxi o etoxi, o
- (i)
- un grupo COR', en particular acetilo o aldehído, o
- (j)
- un grupo CONR'R'', en particular CONH2, o
- (k)
- un grupo CN, o
- (l)
- un grupo trifluorometilo, o
- (m)
- un grupo alquilo, por ejemplo metilo, o alquinilo, por ejemplo hexinilo o propinilo, o
- (n)
- un grupo arilo o heterociclo, en particular un grupo fenilo, furilo, piridilo, piperidina, tiazol o tienilo, siendo dicho arilo o heterociclo a su vez eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados preferentemente de entre los grupos (a)-(g).
10. Compuesto de fórmula (I) según una de las
reivindicaciones 1 a 9, en la que por lo menos uno de los grupos R7
y R8, ventajosamente los dos, representa un radical metoxi.
11. Compuesto según la reivindicación 1, siendo
el compuesto seleccionado de entre los siguientes compuestos:
3-(7,8-Dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
3a
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo,
4a
3-[1-(4-clorobencil)-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]-benzonitrilo,
4c
3-(1-etil-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
4k
3-(7,8-dimetoxi-1-propil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
4l
7,8-Dimetoxi-1-metil-[5-(3-trifluorometil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
4p
7,8-dimetoxi-1-etil-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
4q
5-[3-(trifluorometil)fenil]-7,8-dimetoxi-1-n-propil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona,4r
3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzamida,
5a
3-(6-Bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
5b
3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-6-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
5c
3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
5e
3-(7,8-dimetoxi-1-propil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
5f
3-(1-etil-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
5g
3-(7,8-dimetoxi-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
5j
3-[3-(3,4-dicilorobencil)-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]benzamida,
5k
3-(8-metoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
5l
3-(6,8-Dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
5n
3-(6,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
5o
3-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]propinilcarbamato
de Terc-butilo, 6a
7,8-Dimetoxi-5-(3'-hex-1-inilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
6b
7,8-Dimetoxi-1-metil-5-[3-(3-piperidin-1-ilprop-1-inil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
6c
6-[3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]hex-5-inenitrilo,
6d
7,8-Dimetoxi-5-(3'-hexilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
6e
Trifluoroacetato de
5-[3-(3-aminopropil)fenil-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
6h
6-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]hexanamida,
6i
5-(4'-cloro-1,1'-bifenil-3-il)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
6j
5-{3-[3-(benciloxi)prop-1-inil]fenil}-1-etil-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
6k
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo,
6l
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-4-carbonitrilo,
6m
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-4-carboxamida,
6n
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-3-carboxamida,
6o
3-[3-(3,4-diclorobencil)-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]benzonitrilo,
7b
7,8-dimetoxi-1,3-dimetil-5-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
7c
3-(7,8-dimetoxi-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
7d
5-[3-(aminometil)fenil]-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
8a
N-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)bencil]acetamida,
8b
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)tiobenzamida,
9a
7,8-dimetoxi-1-metil-5-[3-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
9b
5-(3-cianofenil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona,
10d
3-(7,8-dimetoxi-2-metilamino-1,3-dihidro-3H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
12a
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3-piridil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17b
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3-nitrofenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17c
5-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-2-benzonitrilo,
17d
5-(3-acetilfenil)-7,8-dimetoxil-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17e
5-(4-isoquinoleinil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17f
7,8-dimetoxi-5-(3-hidroximetilfenil)-1-metil-3-propil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17h
5-(3-aminofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17i
5-(3,4-diclorofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17j
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3-metilfenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17k
5-(3-formilfenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17l
Clorohidrato de
5-[3-(bencilaminometil)fenil]-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17m
N-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]acetamida,
17n
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3,4-metilendioxifenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17o
3-(6-Bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
24b
3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-6-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
25b
3-[5-(cianofenil)-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-6-il)fenil]prop-2-inilcarbamato
de terc-butilo, 25e
[6-(3-aminoetinil)-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]benzonitrilo,
25g
3-(8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
28a
3-(7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
28c
3-(6,8-Dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
28g
3-(8-metoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
29a
3-(6,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo,
29b
Benzoato de
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)metilo,
34a
Ácido
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzoico,
35a
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)N-isopropilbenzamida,
36a
N-bencil-3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
36b
N-(6-amino-6-oxohexil)-3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
36c
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)N,N-dimetilbenzamida,
36d
5-{3-[(4-bencilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
36e
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)N-(3-fenilpropil)benzamida,
36f
12. Compuesto según la reivindicación 1, siendo
el compuesto seleccionado de entre los siguientes compuestos:
7,8-Dimetoxi-1-metil-[5-(3-trifluorometil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
4p
3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-511)-benzamida,
5a
3-(6-Bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida,
5b
3-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]propinilcarbamato
de terc-butilo, 6a
7,8-Dimetoxi-5-(3'-hex-1-inilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
6b
6-[3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]hex-5-inenitrilo,
6d
7,8-Dimetoxi-5-(3'-hexilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
6e
5-(4'-cloro-1,1'-bifenil-3-il)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
6j
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-4-carbonitrilo,
6m
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-4-carboxamida,
6n
7,8-dimetoxi-1-metil-5-[3-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
9b
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3-piridil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona,
17b
13. Compuesto según la reivindicación 1, siendo
el compuesto el siguiente:
3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzamida,
5a
14. Composición farmacéutica que comprende por
lo menos un compuesto tal como se define en una de las
reivindicaciones 1 a 13, y un vehículo o un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
15. Uso de un compuesto tal como se define en
una de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de una
composición farmacéutica destinada a tratar unas patologías que se
refieren al sistema nervioso central.
16. Uso según la reivindicación anterior,
caracterizado porque la patología se selecciona de entre la
depresión, la esquizofrenia, la ansiedad, el desorden bipolar, los
trastornos de déficit de atención, las alteraciones del sueño, las
alteraciones obsesivo-compulsivas, la fibromialgia,
el síndrome de Tourette, la farmacodependencia, la epilepsia, la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis
lateral amiotrófica, la esclerosis múltiple, la obesidad y la
demencia de los cuerpos de Lewy.
17. Uso de un compuesto tal como se define en
una de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de una
composición farmacéutica destinada a tratar unas patologías que
implican el sistema nervioso periférico, las patologías debidas o
que implican unas disfunciones de la liberación de la prolactina,
seleccionadas de entre el síndrome de la pierna sin reposo, o los
trastornos reumáticos, alérgicos o autoinflamatorios, seleccionados
de entre la artritis reumatoide, la rinitis y el asma.
18. Uso de un compuesto tal como se define en
una de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de una
composición farmacéutica destinada al tratamiento de desórdenes del
sistema nervioso, central o periférico, de naturaleza crónica o
aguda.
19. Uso de un compuesto tal como se define en
una de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de una
composición farmacéutica destinada al tratamiento de los trastornos
de la memoria o de trastornos cognitivos, en particular trastornos
cognitivos moderados.
20. Uso de un compuesto tal como se define en
una de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de una
composición farmacéutica destinada al tratamiento de patologías
neuro-degenerativas.
21. Uso de un compuesto tal como se define en
una de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de una
composición farmacéutica destinada al tratamiento de la
obesidad.
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WO2023220395A1 (en) * | 2022-05-13 | 2023-11-16 | University Of Cincinnati | Benzodiazepine analogs and methods of use in treating cancer |
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DE1136709B (de) * | 1959-12-10 | 1962-09-20 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1, 2-dihydro-1, 4-benzodiazepinen |
DE1145626B (de) * | 1959-12-10 | 1963-03-21 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von 3H-1, 4-Benzodiazepin-2(1H)-on-derivaten |
US3515755A (en) * | 1968-06-18 | 1970-06-02 | Hoffmann La Roche | Lower alkanoyl amido benzophenones |
US3609146A (en) * | 1968-11-01 | 1971-09-28 | Sandoz Ag | Substituted benzodiazepinone derivatives |
US3573282A (en) * | 1969-03-27 | 1971-03-30 | Upjohn Co | 4h-(1,3)oxazino(3,2-d)(1,4)benzodiazepine-4,7(6h)-diones |
DE1942744A1 (de) * | 1969-08-22 | 1971-03-04 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | 2-Imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US3778433A (en) * | 1969-04-18 | 1973-12-11 | Sumitomo Chemical Co | Process for producing benzodiazepine derivatives |
GB1346176A (en) * | 1970-08-25 | 1974-02-06 | American Home Prod | Benzodiazepines |
US3803129A (en) * | 1972-08-10 | 1974-04-09 | American Home Prod | 1,5-dihydro-3-alkoxy-5-phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones |
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IL93401A (en) * | 1989-03-08 | 1994-08-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | H1 - Indole - 2 - Carboxylic acid 1, 7 - Consolidated N -) 1, 4 - Benzodiazepine - 3 - Il (amides, their preparation and drugs containing them |
WO1999058117A1 (fr) * | 1998-05-13 | 1999-11-18 | Sanofi-Synthelabo | Utilisation de composes reduisant l'apoptose |
IL159105A0 (en) * | 2001-06-07 | 2004-05-12 | Neuro3D | Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors, preparation and uses thereof |
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