CN1289332A - 用于治疗神经性疾病的1,4－二氮杂环庚烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)化合物，其中R是氢、C1－10烷基、C3－8环烷基、C3－8环烷基C1－6烷基、苯基C1－6烷基或苯基;R1是C1－6烷基、C2－6链烯基、C1－6烷氧基、卤代、羟基、C1－6链烷酰基、卤代C1－6烷基、氰基或硝基;m是0、1或2;R2是C1－6烷基;n是0、1或2;是empomil抑制剂并且用于神经性疾病如中风、头部创伤、一过性脑缺血发作、和慢性神经变性性疾病如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、糖尿病性神经病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、血管性痴呆和与AIDS有关的痴呆的治疗。

Description

用于治疗神经性疾病的1,4-二氮杂环庚烷衍生物
本发明涉及化学化合物，尤其是1,4-二氮杂环庚烷，它们制备的方法以及用于该方法的化学中间体。本发明进一步涉及1,4-二氮杂环庚烷、含有它们的药用组合物以及它们在动物(包括人)的治疗(尤其是神经性疾病的治疗)方法中的用途。
本化合物适用的神经性疾病包括中风、头部创伤、一过性脑缺血发作、和慢性神经变性性疾病如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、糖尿病性神经病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症和与AIDS有关的痴呆。
用于本发明中的所述化合物被认为是通过与[3H]-emopamil结合位点结合而起作用。传统上认为emopamil是一种神经保护剂，其功效最有可能得自在电压敏感的钙通道(VSCC)或是5-HT2受体上的作用。与这一逻辑明显相矛盾的是异博定(verapamil)不是神经保护剂，尽管它在化学和药理学上与emopamil非常相似。而异博定的神经保护功效的缺乏最初是通过CNS通透的缺乏来解释，最近的研究提示可能有其它因素参与(Keith等，英国药理学杂志113:379-384,1994)。
[3H]-emopamil结合限定于独特的高亲和性位点，其与VSCC无关，在脑中发现，但在肝脏中最常见(Moebius等，Mol.Pharmacol.43:139-148,1993)。基于通过几种化学上不同的神经保护剂的高亲和性移置，Moebius等已称此为“抗-缺血”结合位点。在肝脏中，[3H]-emopamil结合位点位于内质网。
已知神经保护化合物，如emopamil和艾芬地尔(ifenprodil)，展示出对[3H]-emopamil结合位点的高度亲和力。然而这些化合物并非选择性抑制剂，并且在神经元VSCC、NMDA受体的聚胺位点(N-甲基-D-天冬氨酸)和/或sigma-1结合位点上均表现出活性。我们现在已经发现了在[3H]-emopamil结合位点上显示出选择性活性的一类化合物，该类化合物在大脑半球global和局灶性脑缺血模型中是神经保护性的，并不直接作用于VSCC或NMDA受体，并且因此表现出较少的伴随的副作用，这些副作用在emopamil(低血压)或艾芬地尔(行为表现)均是常见的。在治疗由缺血引起的神经变性中，如阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病和与AIDS有关的痴呆，这种化合物特别有用。另一方面，由于它们通过阻止围绕核心梗死的边缘区域中神经元的死亡而提供神经元的保护，这种化合物在治疗中风中也特别有用。
因此本发明提供了式(Ⅰ)的化合物或者其药学上可接受的盐或其在体内可水解的酯、酰胺或氨基甲酸酯。
Figure 9980235200071
其中：R是氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或苯基；R1是C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、卤代、羟基、C1-6链烷酰基、卤代C1-6烷基、氰基或硝基；m是0、1或2；R2是C1-6烷基；n是0、1或2；其中任何苯环是任意取代的
可以任意取代在R中的任何苯环，例如由多达五个取代基，优选多达三个取代基取代，这些取代基可以相同或不同。典型的取代基包括：羟基、C1-6烷氧基如甲氧基、巯基、C1-6烷硫基如甲硫基、氨基、C1-6烷基氨基如甲基氨基、二-(C1-6烷基)氨基如二甲基氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基、二-C1-6烷基氨基甲酰基如二甲基氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基如甲磺酰基、芳基磺酰基如苯磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基如甲基氨基磺酰基、二-(C1-6烷基)氨基磺酰基如二甲基氨基磺酰基、硝基、氰基、氰基-C1-6烷基如氰基甲基、羟基C1-6烷基如羟基甲基、氨基-C1-6烷基如氨基乙基、C1-6链烷酰氨基如乙酰氨基、C1-6烷氧基羰基氨基如甲氧基羰基氨基、C1-6链烷酰基如乙酰基、C1-6链烷酰氧基如乙酰氧基、C1-6烷基如甲基、乙基、异丙基或叔丁基、卤代如氟代、氯代或溴代、三氟甲基或三氟甲氧基。
一方面，本发明提供了式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐或其在体内可水解的酰胺或氨基甲酸酯，其中R是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或苯基；R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代、羟基、卤代C1-6烷基、氰基或硝基；m是0、1或2；R2是C1-6烷基；和n是0、1或2；其中任何苯环是任意取代的。
合适的R是氢；C1-10烷基如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、戊基或2-乙基庚基；C3-8环烷基如环丙基、环丁基或环戊基；C3-8环烷基C1-6烷基如环丙基甲基、环丁基甲基或环戊基甲基；苯基C1-6烷基如苯甲基、2-苯乙基或3-苯丙基。
优选R是氢；C1-6烷基如甲基、乙基、异丙基、正-丙基、正-丁基、异丁基、正-戊基或2-甲基丁基；或苯甲基。更优选R是甲基、乙基、正-丙基、正-丁基或正-戊基。
合适的R1是C1-6烷基如甲基、乙基或丙基；C2-6链烯基如乙烯基；C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基或丙氧基；卤代如溴代、氯代或氟代；羟基、C1-6链烷酰基如甲酰基或乙酰基；卤代C1-6烷基如三氟甲基；氰基或硝基。
优选R1是C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基，或是卤代如溴代、氟代或氟代。在特别优选的方面，m是1和R1是甲氧基，如在3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基环系统的6-位或8-位上，最优选在8-位上。在另外特别优选的方面，m是1和R1是溴代或氟代，如在3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基环系统的6-位上。
在另外特别优选的方面，m是0。
合适的R2是C1-6烷基如甲基或乙基。
在优选的方面n是0。
优选化合物的特殊类型是式(Ⅱ)的化合物：
Figure 9980235200091
其中R3是氢、C1-6烷基或苯甲基，和R4是氢、C1-6烷氧基或C1-6烷基。
本发明的特殊化合物包括在下文中的实施例的那些化合物和N-甲基-N’-(3,4-二氢-6-氟-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪。
本发明的所述化合物在3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基环系统的4-位上拥有一个手性中心(其是碳原子，含氮的环可与其连结)。当n是1或2并且在任何取代基R-R4中可能存在其它的手性中心。
本发明涵盖所有抑制所述[3H]-emopamil结合位点的对映体、非对映异构体和其混合物。
如上文提到的，本发明的所述化合物在3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基环系统的4-位上拥有一个手性中心。在Cahn-Prelog-Ingold顺页序规则下，优选该中心具有S-立体化学。优选任何R或S-对映体基本上不含相应的S或R-对映体，合适为不含90％，更合适为不含95％，例如96％、97％、98％或99％的另一种对映体。
合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐和马来酸盐以及用磷酸和硫酸形成的盐。另一方面，合适的盐是碱盐，例如碱金属盐如钠或钾盐、碱土金属盐如钙或镁盐、或有机胺盐如三乙胺。
在体内可水解的酯、酰胺和氨基甲酸酯在人体内水解产生母体化合物。这种酯、酰胺和氨基甲酸酯可通过在试验下如静脉给予试验动物所述化合物并随后检测试验动物的体液来鉴定出。合适的在体内可水解的基团包括N-甲酯基和N-乙酰基。
为了将所述式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐或其在体内可水解的酯、酰胺或氨基甲酸酯用于包括人类的哺乳动物的治疗上(包括预防性治疗)，通常按照标准的药物学实践将其配制成药用组合物。
因此在另一方面，本发明提供了药用组合物，其包含所述式(Ⅰ)的化合物或药学上可接受的盐或在体内可水解的酯、酰胺或氨基甲酸酯和药学上可接受的载体。
本发明的药用组合物可以标准方式给药以用于需要治疗的疾病，例如通过口服、局部、胃肠外、颊部、鼻部、阴道或直肠给药或通过吸入给药。为了这些目的本发明的所述化合物可以由本领域已知的方式配制成剂型，如片剂、胶囊、水性或油性溶液、混悬剂、乳剂、霜剂、软膏剂、凝胶、鼻喷雾剂、栓剂、用于吸入的细微分散的粉剂或气雾剂以及用于胃肠外使用(包括静脉、肌肉内或输注)的无菌水性或油性溶液或混悬液或无菌乳剂。优选给药途径是以无菌等渗溶液静脉内给予。
除本发明的所述化合物以外，本发明的所述药用组合物也含有或者(同时或连续)联合给予一种或多种对治疗上文中提到的一种或多种疾病有价值的药物。
本发明的所述药用组合物通常给予人类，以便接受例如每公斤体重0.05到75mg(并且优选每公斤体重0.1到30mg)的日剂量。该日剂量可根据需要以分剂量给予，按照本领域中已知的原则，接受所述化合物的确切的量和给药途径取决于所治疗患者的体重、年龄和性别以及所治疗的具体疾病。
通常的单位剂型将含有大约1到500mg的本发明化合物。
因此在更进一步的方面，本发明提供了所述式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐或其在体内可水解的酯、酰胺或氨基甲酸酯在人体或动物体的治疗方法中的应用。
在甚至更进一步的方面，本发明提供了治疗疾病方法，其中所述[3H]-emopamil结合位点的抑制是有益的，该方法包括给予温血动物有效量的所述式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐或其在体内可水解的酯、酰胺或氨基甲酸酯。本发明也提供了所述式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐或其在体内可水解的酯、酰胺或氨基甲酸酯在用于疾病的药剂的制备中的用途。
在另一方面，本发明提供了制备所述式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐或其在体内可水解的酯、酰胺或氨基甲酸酯的方法，该方法包括：a)使式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应： 其中R、R1、R2、m和n如上述定义，并且L是离去基团；或者b)使式(Ⅴ)的化合物去保护：其中R1、R2、m和n如上述定义，并且P是R的保护基团；如果需要的话，可保护其中任何功能基团，并且：ⅰ)去除任何保护基团；ⅱ)将式(Ⅰ)化合物任选转化为所述另一种式(Ⅰ)化合物。ⅲ)任选形成药学上可接受的盐或在体内可水解的酯、酰胺或氨基甲酸酯。
保护基团通常可选自文献中所描述的或有经验的化学家已知对所讨论的基团的保护为合适的任何基团，并可通过常规方法引入。
保护基团可通过文献中所描述的或有经验的化学家已知对所讨论的保护基团的去除为合适的任何常规方法来去除，选择这种方法以便实现保护基团的去除并使对分子中的其它基团干扰降至最小。
为方便起见，以下给出了保护基团的具体实例，其中“低级”表示所述基团优选适合具有1-4碳原子。要理解这些实例并非是详尽的。以下给出的这些去除保护基团的方法的具体实例同样并非是详尽的。没有具体提及的保护基团的应用和去保护的方法当然也在本
发明的范围内。
羧基保护基团可以是酯形成的脂族或脂族醇的残基或是酯形成的硅烷醇(所述醇或硅烷醇优选含有1-20碳原子)的残基。
羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基基团(如异丙基、叔-丁基)、低级烷氧基低级烷基基团(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基)、低级脂族酰氧基低级烷基基团(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)、低级烷氧基羰基氧基低级烷基基团(如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)、芳基低级烷基基团(如苄基、对-甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)、三(低级烷基)甲硅烷基基团(如三甲基硅烷基和叔-丁基二甲基硅烷基)、三(低级烷基)硅烷基低级烷基基团(如三甲基硅烷基乙基)和(2-6C)链烯基基团(如烯丙基和乙烯基乙基)。
特别适合于去除羧基保护基团的方法包括如酸-、碱-、金属-或酶-催化的水解。
羧基保护基团的实例包括低级烷基基团(如叔-丁基)、低级链烯基基团(如烯丙基)、低级链烷酰基基团(如乙酰基)、低级烷氧基羰基基团(如叔-丁氧基羰基)、低级链烯基氧基羰基基团(如烯丙基氧基羰基)、芳基低级烷氧基羰基基团(如苯甲酰氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、邻-硝基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基)、三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基硅烷基、叔-丁基二甲基硅烷基)和芳基低级烷基(如苄基)基团。
氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳烷基基团(如苄基和取代的苄基、对-甲氧基苄基、硝基苄基和2,4-二甲氧基苄基以及三苯甲基)、二-对-茴香基甲基和呋喃基甲基基团、低级烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基)、低级链烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)、芳基低级烷氧基羰基基团(如苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、邻-硝基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(如三甲基硅烷基和叔-丁基二甲基硅烷基)、亚烷基(如亚甲基)、亚苄基和取代亚苄基基团。
适合于去除羟基和氨基保护基团的方法包括，例如，对如对-硝基苄氧基羰基基团的酸-、碱-、金属-或酶-催化的水解作用、氢化作用和对如邻-硝基苄氧基羰基基团的光解作用。
通过用合适的烷基化剂烷基化的常规方法或通过还原性胺化作用，可将其中R是氢的式(Ⅰ)化合物转化为其中R不是氢的式(Ⅰ)化合物。例如，在还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在时，通过将其中R是氢的式(Ⅰ)化合物与丙酮反应来制备异丙基基团。在还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在时，通过将其中R是氢的式(Ⅰ)化合物与相应的醛反应来制备2-甲基丙基基团或2-甲基丁基基团。
因此，本发明的另一方面，通过用烷基化剂反应或通过还原性胺化作用，提供了从其中R是氢的式(Ⅰ)化合物来制备其中R是C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物的方法。
以任何常规方式例如从游离碱和酸中可以制备式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的盐。以任何常规方式可以制备在体内可水解的酯、酰胺和氨基甲酸酯。
以常规方式进行所述式(Ⅲ)和式(Ⅳ)化合物之间的反应。通常该反应发生在有机溶质中，例如无水非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或四氢呋喃。所述反应通常在催化剂如碘化物盐(例如碘化钾)存在时进行，并且通常在环境或升高的温度如0-100℃(优选40-80℃)下进行。
在所述式(Ⅲ)化合物中，L是常见的离去基团如卤代(例如氯代、碘代或溴代)或甲苯磺酸盐(例如对-甲苯磺酰基氧基或甲基磺酰基氧基)。
所述式(Ⅲ)化合物可以本领域中有经验的有机化学家已知的常规方式认识或制备。一种方便的方法是将相应的4-羟基-3,4-二氢-2H-苯并噻喃转化为式(Ⅲ)化合物；例如在吡啶存在时，通过用亚硫酰氯处理来制备所述式(Ⅲ)化合物，其中L是氯代。
其中P是可转化为R的保护基团的所述式(Ⅴ)化合物可以标准方式去保护。可以常规方式使用和去保护任何合适的N-保护基团。优选P是C1-6烷氧基羰基，并且例如通过用还原剂如氢化锂铝处理，可将该化合物转化为式(Ⅰ)化合物，其中R是甲基。所述式(Ⅴ)的某些化合物也是式(Ⅰ)化合物的体内可水解的酰胺或氨基甲酸酯。
如上文所提及的，本发明的所述化合物在3,4-二氢-2H-苯并噻喃环系统的4-位上拥有一个手性中心，并且本发明包含外消旋物和各个对映体。通过外消旋化合物的拆分，可以常规方式制备式(Ⅰ)化合物的对映体。或者可以类似的方法将式(Ⅰ)化合物的对映体制备成由手性原料生成的外消旋物。在另一个替代方法中，可将例如式(Ⅲ)的化学中间体或相应的羟基化合物，或式(Ⅴ)的化学中间体折分并随后进行不破坏手性的反应。
以下生物学试验方法、数据和实施例用来说明本发明。3H-Emopamil结合到豚鼠肝细胞膜上
(-)-3H-Emopamil结合的方法是Zech,C.、Staudinger,R.、Mühlbacher,J.和Glossmann,H.在“苯烷基胺的新位点：钠-敏感的药物受体及(-)-3H-Emopamil的特性，Eur.J.Pharm.208：119-130,1991”中的改良法。
该反应混合物含有：测试缓冲液：10mM Tris-HCl,0.1mM苯甲磺酰氟(PMSF)，0.2％牛血清清蛋白(BSA)，pH7.4,4℃。放射性配体：0.96nM(-)-3H-Emopamil(Amersham)。豚鼠肝细胞膜：40mg/mL原始湿重。化合物：1-300nM。总体积：500μL。
在37℃孵育该混合物60分钟。通过装有Brandel细胞收集器的Whatman GF/C滤器过滤而终止孵育，该滤器已在0.3％聚乙烯亚胺(PEI)中至少浸泡了120分钟并在25℃用pH为7.4的含有10mMTris-HCl、10mM MgCl2、0.2％BSA的洗涤缓冲中液5mL洗涤三次。用10μM Emopamil显示特殊结合。通常在该试验中具有300nM以下的IC50的化合物有重要意义，例如实施例5的化合物给出了9nM的IC50值。豚鼠肝细胞膜的制备：通过用干冰CO2窒息处死雄性豚鼠。迅速切取肝脏、称重并在pH为7.4的含有10mM Hepes、1mM Tris base-EDTA、250mM蔗糖的膜制备缓冲中液中漂洗。然后将肝脏切碎，在10倍容积中用马达驱动的Teflon-玻璃匀浆器以3冲程在冰上匀浆。在4℃于SS34转子(rotor)中将所述匀浆以1000xg离心5分钟。通过4层纱布滤出上清液，然后在4℃以8000xg离心10分钟。所得上清液在4℃以40,000xg离心15分钟。将所得沉淀颗粒重新悬浮在测试缓冲中液中并再次在4℃以40,000xg离心15分钟。将该沉淀颗粒重新悬浮在测试缓冲中液中(2.5倍于原始湿重)并用Teflon-玻璃匀浆器以1冲程匀浆。将1mL的等分样品在-70℃储存。3H-D-888结合到大鼠脑皮质膜
3H-D-888结合的方法是Reynolds,I.J.、Snowman,A.M.和Synder,S.H.在“在脑和骨骼肌膜中的(-)-[3H]Desmethoxy异博定标记多钙通道调节受体：通过温度和二氢吡啶鉴别，J.Pharmacol.Exp.Ther.237：第3期，731-738,1986”中的改良方法。
测试试管含有以下物质：测试缓冲液：50mM Hepes,0.2％BSA,pH7.4。放射性配体：1ηM3H-D888(Amersham)。大鼠脑皮质膜：6mg/mL原始湿重。化合物：0.3-100μM。总体积：1000μL。在25℃孵育该混合物60分钟。通过配有Brandel细胞收集器的WhatmanGF/C滤器过滤而终止测定，该滤器已在0.3％聚乙烯胺(PEI)中至少浸泡了120分钟并用pH为7.4的含有20mM Hepes、20mMMgCl2的洗涤缓冲液5mL洗涤三次。用10μM甲氧基异博定(D-600)检测特殊结合。使用该试验来测定化合物在体外对L-型电压敏感的钙通道的选择性，即对3H-D888结合位点的高亲和性将显示缺乏选择性。例如实施例5的化合物给出了大约15,000nM的IC50值。大鼠脑皮质膜的制备：通过断头处死雄性Sprague-Dawley大鼠并迅速切取脑。去除并弃置小脑和脑干；余下的脑在320mM蔗糖中漂洗。然后将所述脑在10倍容积的320mM蔗糖中用马达驱动的Teflon-玻璃匀浆器以10冲程在冰上匀浆。在4℃于SS-34转子中将所述匀浆以1000xg离心10分钟。然后将上清液以29,000xg离心20分钟。所得沉淀颗粒在膜缓冲液(5mM Hepes、0.2％BSA、pH7.4)中重新悬浮至60mg原始湿重/mL的终浓度。大脑局部缺血的沙土鼠通用模型
将体重为60-70克的雄性蒙古种沙土鼠(查尔斯河)用于这些实验中。将它们饲养于各自的笼中，自由摄取食物(Purina Rodent Chow)和水。将动物房保持在23℃±2°，并使其自动保持12小时的光照循环。
手术前45分钟，将沙土鼠带至手术间并腹腔注射待测药物或载体。以5ml/kg的量给予药物(腹腔注射)。载体通常是盐水，需要时加入磷酸钠以调节pH。给药后45分钟，将沙土鼠用氟烷(3.3％)麻醉，该麻醉剂是通过面罩与氧(1.5L/M)一起给予的。沙土鼠麻醉后，继续以1.5-2％的维持水平与氧一起给予氟烷。刮去颈部腹侧表面的毛并用酒精清洁。在由恒温器控制的设定在37℃的加热垫上进行手术步骤。在颈部做一切口，将颈动脉从周围组织中分离出来，并用5cm长的硅胶管隔离。当将两个颈动脉都隔离后，用微观动脉瘤钳夹(RobozInstruments)将颈动脉夹紧。肉眼观察该动脉以确定血流已停止。5分钟后，将钳夹小心地从动脉管上移开并使血流重新开始。除了未将颈动脉闭塞外，假(sham)对照组的处理完全相同。将伤口缝合封闭并将沙土鼠从麻醉罩中移开，并放置于另一个保温垫上以使其从麻醉中复苏。在它们重新获得对光反射和开始行动时，再次给予待测化合物并使其重返笼中。这个步骤大约在手术后5分钟进行。
用光束活动系统(Photobeam Activity System)(购自San DiegoInstruments)测试局部缺血24小时后的沙土鼠的自主运动活力。将它们分别单独放置于27.5cm×27.5cm×15cm深的Plexiglas室中。用光电池环绕该室，每次光束中断，作为一次计数记录下来。每个沙土鼠测试2小时后，在30、60、90和120分钟内记录累积计数。记录每组的平均计数并用ANOVA和Bonferroni post test比较药物组和对照组。将每只沙土鼠于测试后放回各自的笼中。同时在这段时间内观察沙土鼠的任何异常行为。
在以后的2天内未进行特殊的测试，但每天观察沙土鼠2-3次以观测其任何异常的行为或明显的神经学症状(如共济失调、惊厥、刻板症(stereotypic)行为)。局部缺血4天后，将沙土鼠用断头术处死并取出其大脑，并用10％福尔马林缓冲液保存。将大脑取出、固定并用苏木素和伊红染色。在光学显微镜下，观察海马回部，并用CAI子段(subfield)将损害分级：0到4分，其中0表示无损害而4表示完全损害。大鼠的短暂病灶性局部缺血
参照Lin,T-N.,He,Y.Y.,Wu,G.,Khan,M.和Hsu,C.Y等人在“大鼠大脑局部缺血模型中灶性梗塞后脑水肿的作用”中说明的方法(Stroke 24：117-121,1993)。该模型被认为是与临床状态相关的。应用250-300g的雄性Long-Evans大鼠。用100mg/Kg氯胺酮以及肌肉注射5mg/Kg Xylazine麻醉大鼠后，进行手术以实现病灶性局部缺血。监测肛门温度并维持于37.0±0.5℃。用显微外科技术暴露右侧大脑中动脉(MCA)。在鼻裂上方用10-0缝线迅即将该大脑中动脉干结扎。在手术用显微镜下证实血流被完全中断。用非创伤性动脉瘤钳夹将两侧颈主动脉闭合。经过预期的持续缺血(45分钟)后，三条动脉全部重新恢复血流。闭合24小时后，在氯胺酮麻醉下，心内灌注0.9％NaCl 200ml处死大鼠。取出大脑并用2％氯化三苯基四唑鎓处理，以鉴定和测定大脑梗塞的面积。静脉滴注4小时给予化合物。在所述实施例中：(a)除非另外说明，否则所有nmr光谱均在300MHz记录并在CDCl3中记录；(b)在减压下进行溶剂蒸发；(c)DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；(d)DMAC表示N,N-二甲基乙酰胺；(e)THF表示四氢呋喃。
实施例11-甲基-4-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪
在氮气下向装有冷凝器和磁性搅拌棒的25ml的3颈烧瓶中加入N-甲基高哌嗪(0.35ml；2.81mmol)的DMAC(10ml)溶液。加入碘化钾(0.1g)，随后加入4-氯-3,4-二氢-2H-苯并噻喃(0.20g；1.2mmol)。然后将该溶液在60℃加热过夜、冷却、并在水和乙酸乙酯间分配，分配的溶液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并蒸发溶剂获得黄色油状物，该物质通过kugelrohr蒸馏获得油状的所述标题化合物(0.31g)，在1OOmtorr时bp(空气浴温度)130-140℃；经薄层层析基本均质(硅胶，89∶10∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH),Rf0.46；1Hnmrδ237(s,3H),3.82-3.87(m,1H),6.98-7.34(m,3H),7.69-7.71(d,1H)。
用马来酸(0.30g；2.59mmol)处理上述物质(0.30g；1.15mmol)的乙醇(5ml)溶液，并分批加入乙醚(50ml)。通过过滤收集所得白色固体，并在55℃及100mtorr时在干燥枪内干燥，获得所述标题化合物的马来酸氢盐(0.205g)；mp 117-118℃。分析：C15H22N2S·2C4H4O4·0.33H2O的计算值：C,55.20；H,6.17；N,5.59。
实测值：C,54.85；H,6.00；N,5.59。
4-氯-3,4-二氢-2H-苯并噻喃的制备如下：
向装备带有氮气入口的冷凝器、加料漏斗和磁性搅拌棒的100ml的3颈烧瓶中加入4-羟基-3,4-二氢-2H-苯并噻喃(2.1g；12.63mmol)的干燥乙醚(40ml)溶液。加入吡啶(1.0ml)。然后在30分钟内滴加入亚硫酰氯(6.5ml；89.0mmol)的乙醚(20ml)溶液并连续搅拌过夜。然后将该反应混合物倒入冰/水(100gm)中并分离有机相。再次用乙醚萃取含水层，合并的萃取物用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并用旋转蒸发器真空除去溶剂，获得黄色油状物(2.35g)；1H nmrδ2.32-2.42(m,1H),2.57-2.65(m,1H),2.85-2.92(m,1H),3.57-3.68(t,1H),5.31-5.33(m,1H),7.01-7.29(m,4H)。该物质不需进一步纯化即可使用。
实施例2N-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪
在氮气下向装有冷凝器、加料漏斗和磁性搅拌棒的100ml的3颈烧瓶中加入高哌嗪(3.0g；30.5mmol)的DMAC(35ml)溶液。加入碘化钾(300mg)，随后加入4-氯-3,4-二氢-2H-苯并噻喃(1.15g；6.1mmol)的DMAC(15ml)溶液。然后将该溶液在60℃油浴中加热过夜。该反应混合物在水和乙酸乙酯间分配，用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并蒸发溶剂获得黄色油状物(1.15g)，其显示出理想的质子nmr光谱(300MHz,CDCl3)。该物质不需进一步纯化即可使用。
实施例31-异丙基-4’-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪
在氮气下向干燥的100ml3颈烧瓶中加入N-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪(1.15g；4.6mmol)、四氢呋喃(30ml)和甲醇(15ml)。加入丙酮(6.5ml；88.6mmol)。然后加入固体的氰基硼氢化钠(0.50g；8.03mmol)。搅拌该溶液并加入乙酸(0.60ml),得到黄色溶液。几小时后，在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯间分配烧瓶中的内含物。含水相再次用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并真空除去溶剂获得油状物(0.85g)，该物质通过kugelrohr蒸馏获得油状的标题化合物(0.85g)，在70mtorr时bp(空气浴温度)160-170℃。分析：C17H26N2S的计算值：C,70.24；H,9.02；N,9.64。
实测值：C,69.63；H,8.81；N,8.88。
将上述碱(0.70g；2.39mmol)溶于乙醇(10ml)中。向其中分批加入马来酸(0.70g；6.03mmol)在乙醚(50ml)中的分散体，其导致油和固体的分离。研制获得白色固体，将该固体干燥过夜(60℃100mtorr)获得获得所述标题化合物的马来酸氢盐(0.99g)，mp78-79℃；1H nmr(300MHz,CD3OD)δ1.33-1.36(d,6H),4.00-4.05(m,1H),6.28(s,4H,CH=CH，马来酸)，7.02-7.11(m,3H),7.67-7.65(d,1H)。分析：C17H26N2S·2C4H4O4·0.5H2O的计算值：C,56.40；H,6.64；N,5.27。
实测值：C,56.42；H,6.63；N,5.41。实施例4S(+)N-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪
使用90∶10∶1的己烷∶乙醇∶二乙胺溶剂体系，使在实施例2中制备的外消旋物质(5.2g)经制备性Chiral Pak AD HPLC拆分，获得作为最初洗脱物质的S(+)N-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪。使用己烷∶乙醇∶二乙胺(90∶5∶0.5,v/v)在分析标尺上测定对映体的纯度并在230nm检测。含有该对映体的溶液用旋转蒸发器浓缩，并且残余物经kugelrohr蒸馏获得黄色油状物(2.10g)，在125mtorr时bp(空气浴温度)135-140℃；[α]D 22+60.7°(c=0.84，甲醇)；94％ee。
实施例5S(+)1-甲基-4-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪
在氮气下向装有冷凝器、加料漏斗和磁性搅拌棒的干燥的100ml3颈烧瓶中加入氢化铝锂(0.70g；18.4mmol)和无水THF(20ml)。滴加入S(+)N-乙酯基-N’-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪(2.65g；8.28mmol)的THF(20ml)溶液，并在环境温度下将所述溶液搅拌过夜。以能维持控制该反应的速率滴加加入饱和硫酸钠(25ml)，并且所述烧瓶中的内含物通过硅藻土过滤，真空除去溶剂。残余物在水和乙醚间分配，用硫酸镁干燥。过滤并真空除去溶剂获得油状物(2.30g)，该物质经kugelrohr蒸馏获得所述标题化合物(1.83g)，在150mtorr时bp(空气浴温度)135-140℃，经薄层层析基本均质(硅胶，CH3OH∶CH2Cl2∶NH4OH 10∶89∶1)，Rf0.25；[α]D 22+46.6°(c=0.75，甲醇)。
向搅拌的上述碱(1.80g)的乙醇(10ml)溶液中加入乙醇化的HCl(20ml)。加入乙醚(60ml)导致白色沉淀物和油状物形成。另外搅拌以后，通过过滤收集该固体，并在干燥枪内干燥过夜(60℃ 100mtorr)，获得所述标题化合物的二盐酸盐(2.04g)，mp208-209℃。分析：C15H22N2S·2HCl·0.50H2O的计算值：C,52.32；H,7.31；N,8.13。
实测值：C,52.38；H,7.17；N,7.81 。S(+)N-乙酯基-N’-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪的制备如下：
在氮气下向装有冷凝器、加料漏斗和磁性搅拌棒的干燥的100ml3颈烧瓶中加入S(+)N-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪(2.05g；8.26mmol)和二氯甲烷(25ml)。加入三乙胺(1.5g；10.76mmol)，并将该烧瓶置于干冰/丙酮浴中冷却。滴加入氯甲酸乙酯(1.0g；10.4mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液，并使该混合物缓慢温热至环境温度。搅拌过夜后，将该烧瓶的内含物在水和二氯甲烷间分配，有机相用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥所述溶液。过滤并除去溶剂获得粘稠油状物(2.7g)，经薄层层析基本均质(硅胶，乙酸乙酯)，Rf0.66。该物质不需进一步纯化即可使用。
实施例61-苄基-4’-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪
如实施例3那样，在氮气下向干燥的100ml3颈烧瓶中加入N-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪(1.0g；4.03mmol)，并依次用四氢呋喃(20ml)、甲醇(10ml)、苯甲醛(4.0ml；39.4mmol)、氰基硼氢化钠(0.40g；6.43mmol)和乙酸(0.31ml)处理。所得物质通过硅胶(75g,60微米)柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得油状物(1.47g)。分析：C21H26N2S的计算值：C,74.51；H,7.74；N,8.27。
实测值：C,74.46；H,7.68；N,8.20。
将上述碱(1.42g；4.22mmol)溶于乙醇∶乙醚(10ml,1∶1)中。向其中分批加入马来酸(1.25g；10.75mmol)的乙醚(30ml)分散体，其导致固体的分离，该固体通过过滤收集并干燥，获得所述标题化合物的马来酸氢盐(1.96g),mp 156-157℃；1H nmr(300 MHz,CD3OD)δ4.90(s,2H,ArCH2N),6.28(s,4H,CH=CH，马来酸)。分析：C21H26N2S·2C4H4O4·0.2H2O的计算值：C,60.65；H,6.04；N,4.88。
实测值：C,60.49；H,5.99；N,4.96。
实施例71-异丁基-4-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪
如实施例3那样，在氮气下向干燥的100ml3颈烧瓶中加入N-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪(1.29g；5.19mmol)，并依次用四氢呋喃(34ml)、甲醇(17ml)、异丁醛(6.7ml；73mmol)、氰基硼氢化钠(0.49g；7.8nmol)和乙酸(0.38ml)处理。所得物质通过kugelrohr蒸馏纯化，获得油状物(1.33g)，在100mtorr时bp(空气浴温度)128-135℃；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ0.87-0.89(d,6H)。分析：C18H28N2S的计算值：C,71.00；H,9.27；N,9.20。
实测值：C,70.78；H,9.22；N,9.33。
将上述碱(1.23g)溶于乙醇(23ml)中，并用马来酸的乙醚(48ml)饱和溶液处理，其导致固体的分离，该固体通过过滤收集并干燥，获得所述标题化合物的马来酸氢盐(2.03g),mp 148.2-148.6℃；1HNMR(300 MHz,d6DMSO)δ0.94-0.96(d,6H,CH(CH3)2),6.14(s,4H,CH=CH，马来酸)。分析：C18H28N2S·2C4H4O4的计算值：C,58.19；H,6.76；N,5.22。
实测值：C,58.25；H,6.67；N,5.17。
实施例81-(3-甲基丁基)-4-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪
如实施例3那样，在氮气下向干燥的100ml3颈烧瓶中加入N-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪(1.0g；4.03mmol)，并依次用四氢呋喃(20ml)、甲醇(10ml)、异戊醛(5.0ml；46.0mmol)、氰基硼氢化钠(0.40g；6.4mmol)和乙酸(0.4ml)处理。所得物质通过kugelrohr蒸馏纯化，获得油状物(1.09g)，在200 mtorr时bp(空气浴温度)150-160℃；1HNMR(300 MHz,CD3OD)δ0.88-0.90(d,6H)。分析；C19H30N2S的计算值：C,71.65；H,9.49；N,8.78。
实测值：C,71.63；H,9.35；N,8.55。
实施例91-正-丙基-4-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪
如实施例5那样，在氮气下向氢化铝锂(0.31g；8.2mmol)的无水THF(15ml)溶液中滴加加入N-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪丙酰胺(1.25g；4.03mmol)的THF(20ml)溶液，并在环境温度下将所述溶液搅拌过夜。进一步处理获得油状物(1.25g)，该物质经kugelrohr蒸馏获得所述标题化合物(1.17g)，在200 mtorr时bp(空气浴温度)120-125℃。
将上述碱(1.16g)的乙醇(5ml)溶液用马来酸(1.2g；10.17mmol)的乙醚(30ml)分散体处理。所得固体通过过滤收集并干燥，获得所述标题化合物的马来酸氢盐(1.86g),mp 116-117.5℃；1H nmr(300 MHz,CD3OD)δ0.98-1.03(t,3H),4.00-4.04(m,1H,ArCHN),6.28(s,4H,CH=CH，马来酸)。分析；C17H26N2S·2C4H4O4的计算值：C,57.46；H,6.56；N,5.36。
实测值：C,57.15；H,6.54；N,5.39。N-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪丙酰胺的制备如下：
如实施例5那样，在环境温度下，向N-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪(1.0g；4.02mmol)和三乙胺(1.4ml；10.05mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中滴加加入丙酰氯(0.40ml；4.6mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液，并搅拌该混合物过夜。进一步处理获得油状物，其经薄层层析基本均质(硅胶，乙酸乙酯)，Rf0.46，并且该物质不需进一步纯化即可使用。
实施例10
按照药学领域中已熟知的常规步骤，能够制备以下常用的含有式Ⅰ化合物的药用剂型：(a)片剂
mg/片
式Ⅰ化合物                     50.0
甘露醇，USP                    223.75
交联纤维素(Croscarmellose)钠   60
玉米淀粉                       15.0
羟丙酯甲基纤维素(HPMC),USP     2.25
硬脂酸镁                       3.0(b)胶囊
mg/胶囊
式Ⅰ化合物                     10.0
甘露醇，USP                    488.5
交联纤维素钠                   15.0
硬脂酸镁                       1.5(c)注射剂
将式Ⅰ化合物溶于等渗的无菌溶液中(5mg/ml)，用于静脉注射给药。

Claims (10)

1．式(Ⅰ)的化合物或者其药学上可接受的盐或其在体内可水解的酯、酰胺或氨基甲酸酯： 其中：R是氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或苯基；R1是C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、卤代、羟基、C1-6链烷酰基、卤代C1-6烷基、氰基或硝基；m是0、1或2；R2是C1-6烷基；n是0、1或2；其中任何苯环是任选取代的。
2．根据权利要求1的化合物，其中R是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或苯基；R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代、羟基、卤代C1-6烷基、氰基或硝基；m是0、1或2；R2是C1-6烷基；n是0、1或2；其中任何苯环是任选取代的。
3．根据权利要求1或2的化合物，其中R是氢、C1-6烷基或苄基。
4．根据权利要求3的化合物，其中R是甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、或正-戊基。
5．根据权利要求1或2的化合物，该化合物具有式(Ⅱ)：
其中R3是氢、C1-6烷基或苄基，和R4是氢、C1-6烷氧基或C1-6烷基。
6．根据权利要求1-5中任何一项的化合物，其中在3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基环的4-位上的手性中心具有S-立体化学结构。
7．根据权利要求1的化合物选自：1-甲基-4-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪；N-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪；1-异丙基-4-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪；S(+)N-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪；S(+)1-甲基-4-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪；1-苄基-4-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃_4-基)高哌嗪；1-异丁基-4-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪；1-(3-甲基丁基)-4-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪；1-正-丙基-4-(3,4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)高哌嗪。
8．制备式(Ⅰ)化合物或者其药学上可接受的盐或其在体内可水解的酯、酰胺或氨基甲酸酯的方法，该方法包括：a)使式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应：
其中R、R1、R2、m和n如权利要求1中的定义，并且L是离去基团；或者b)使式(Ⅴ)的化合物去保护：
Figure 9980235200042
其中R1、R2、m和n如权利要求1中的定义，并且P是R的保护基团；如果需要的话，可保护其中任何功能基团，并且：ⅰ)去除任何保护基团；ⅱ)使式(Ⅰ)的化合物任选转化为另一种式(Ⅰ)化合物；ⅲ)任意形成药学上可接受的盐或在体内可水解的酯、酰胺或氨基甲酸酯。
9．包含根据权利要求1-7中任何一项的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
10．一个治疗其中抑制所述[3H]-emopamil结合位点是有益的疾病的方法，该方法包括给予有此需要的病人有效量的根据权利要求1-7中任何一项的化合物。
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