FR2690159A1 - Dérivés d'acide 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde-3-carboxylique, leur préparation et les médicaments les contenant. - Google Patents

Dérivés d'acide 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde-3-carboxylique, leur préparation et les médicaments les contenant. Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne des composés de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -alk-CO-R5 , -alk-R6 -R7 ou phénylalkyle dans lequel le phényle est non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et alcoxy, R1 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, tétrazolyle, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-alk, -CO-N(alk)-OR8 ou un groupe convertible en radical carboxy in vivo, R2 , R3 et R4 , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, R5 représente un radical hydroxy, alcoxy, phényle, ou -NR9 R1 0 , R6 représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote ou un radical SO, SO2 ou N-alk, R7 représente un radical alkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, R8 représente un radical alkyle ou phénylalkyle, R9 et R1 0 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle et alk représente un radical alkyle ou alkylène, leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.

Description

DERIVES D'ACIDE 3,4-DIHYDRO-2H-1,2,4-BENZOTHIADIAZINE 1,1-DIOXYDE-3-CARBOXYLIQUE,LEUR PREPARATION ET LES
MEDICAMENTS LES CONTENANT
La présente invention concerne des composés de formule:
Figure img00010001

leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formule (I), - R représente un atome d'hydrogène rie ou un radical alkyle, -alk-CO-Rs -alk-R6-R7 ou phénylalkyle dans lequel le phényle est non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et alcoxy, - R1 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, tétrazolyle, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-alk, -CO-N(alk)-ORg ou un groupe convertible en radical carboxy in vivo, - R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, - R5 représente un radical hydroxy, alcoxy, phényle ou -NRgR10, - Re représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote ou un radical SO,
S02 ou N-alk, - R7 représente un radical alkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, - R8 représente un radical alkyle ou phénylalkyle, - Rg et R10, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle et - alk représente un radical alkyle ou aîkylène.
Les atomes d'halogène sont les atomes de chlore, brome, fluor et iode et, de préférence, les atomes de chlore ou de brome.
Dans les définitions qui précédent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle, alcoxy et alkylène et les portions alkyle, alcoxy et alkylène contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et, de préférence, 1 à 6 atomes de carbone.
Les composés de formule (I) présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères de ces composés font également partie de l'invention.
Les groupes convertibles in vivo sont ceux qui se coupent facilement dans le corps humain pour conduire à l'acide.
Comme groupes convertibles en radical carboxy in vivo, on peut citer les radicaux -CO-R1 1 dans lequel R11 représente un radical amino, alkylam ino, dialkylamino, -O-alk-O-CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -O-alk-O-CO-R1 2, -O-alk-OH, -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -O-alk-O-R1 2, -O-alk-S-R12, -O-alk-COOH, -O-alk-COOalk, -O-alk-NH2, -O-alk-N R1 3R1 4, -N H-al-O-CO-alk, -NH-aik-O-COOaIk, -NH-alk-O-CO-R1 2, -NH-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk, -NH-alk-O-R12 -NH-alk-s-R12 -NH-alk-COOH, -NH-alk-COOalk, -NH-alk-NR1 3R14.
Dans ces définitions, R12 est un radical phényle, R13 et R14, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phénylalkyle ou bien forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridino, morpholino ou pyrrolidino et alk représente un radical alkylène ou alkyle.
Une classe préférée de composés de formule (I) est celle pour laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical phénylalkyle, R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène et en particulier des atomes de chlore ou de brome.
Une classe particulièrement intéressante est constituée par les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R2 et R4 représentent chacun un atome d'halogène et plus particulièrement un atome de chlore ou de brome.
Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical carboxy peuvent être préparés par condensation d'un dérivé de formule:
Figure img00030001

dans laquelle R, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I), avec Acide glyoxylique.
Cette réaction s'effectue généralement soit en milieu aqueux, en présence d'une base telle que la soude ou la potasse, à une température voisine de 100 C, soit au sein d'un solvant inerte tel que le dioxanne, un mélange dioxanne-eau, à une température voisine de 100 C.
Les dérivés de formule (II) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par appilcation ou adaptation des méthodes décrites par J. H.
SHORT et coll., J. Am. Chem. Soc., 82, 1135-1137 (1960) et dans le brevet
US 2986573. En particulier, ces dérivés sont obtenus par action d'un dérivé de formule:
Figure img00030002

dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur une amine de formule:
NH2-R (IV) dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une amine tertiaire telle qu'une trialkylamine (triéthylamine par exemple), à une température voisine de 20"C.
Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par action de CISO3H sur une aniline de formule:
Figure img00040001

dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue à une température voisine de 1 00 C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical carboxy peuvent également être préparés par hydrolyse d'un ester correspondant de formule (I) pour lequel R1 représente un radical alcoxycarbonyle.
Cette hydrotpe s'effectue généralement au moyen d'un base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse, hydroxyde de lithium par exemple), au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool ou un mélange eaualcool, à une température comprise entre 20 et 100"C ou au moyen de triméthylsilanolate de potassium, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le dichlorométhane, à une température voisine de 20"C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical alcoxycarbonyle peuvent être préparés par condensation d'un dérivé de formule (II) avec l'acide glyoxylique, en milieu acide et en présence d'un alcool R15OH dans lequel R15 représente un radical akyle.
Cette réaction s'effectue de préférence en présence d'acide sulfurique, à une température voisine de 80"C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical tétrazolyle peuvent être préparés par réaction d'azoture de sodium sur un dérivé de formule:
Figure img00050001

dans laquelle R, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 20 et 30"C.
Les dérivés de formule (Vl) peuvent être obtenus par action de pentachlorure de phosphore sur un amide de formule:
Figure img00050002

dans laquelle R, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (1) et R16 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
Cette réaction s'effectue généralement à une température comprise entre 110 et 1600C.
Les amides de formule (VIl) peuvent être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle par toute méthode connue permettant de passer d'un acide ou d'un ester à un amide primaire ou secondaire et notamment par adaptation des méthodes décrites par Q. E. KENT et coll., Organic
Syntheses, III, 490; W. S. BISHOP, Organic Synthesis, III, 613.
Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-alk, -CO-N(alk)-ORg peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (I) pour lequel R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule:
HN(R17)-R18 (vil) dans laquelle R17 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R1 8 représente un radical hydroxy, -O-alk ou -ORg.
Lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opère en présence d'un agent de condensation peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide) ou le N,N'-diimidazolecarbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthyDrmanqide par exemple) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène, chloroforme par exemple), à une température comprise entre 00C et la température de reflux du milieu réactionnel.
Lorsque l'on met en oeuvre un ester1 on opère soit en milieu organique éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel que le butyllithium, le lithien de la diisopropylamine ou une base organique azotée (trialkylamine, pyridine, diaza-1 ,8 bicyclo[5.4.0] undécène-7 ou diaza-1,5 bicyclo[4.3.0] nonène par exemple), dans un solvant tel que cité ci-dessus ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 00C et la température de reflux du milieu réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalinoterreuse (soude, potasse par exemple) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalinoterreux, à une température comprise entre 0 et 40"C.
Les composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un radical -CO-R1 1 dans lequel R11 représente un radical amino, alkylamino, dialkylamino, -O-alk-O-CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -O-alk-O-CO-R1 2, -O-alk-OH, -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -O-alk-O-R1 2, -O-alk-S-R1 2, -O-alk-COOH, -O-alk-COOalk, -O-alk-NH2, -o-alk-NR1 3R14 -NH-alk-O-CO-alk, -NH-alk-O-COOalk, -N H-alk-O-CO- R1 2, -NH-alk-OH, -N H-alk-O-alk, -N H-alk-S-alk, -NH-alk-O-R1 2' -N H-alk-S-Rî 2' -NH-alk-COOH, -NH-alk-COOalk, -NH-alk-NR13R14, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (I) pour lequel R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule::
R11-H (IX) dans laquelle R11 a les mêmes significations que ci-dessus.
Cette réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la réaction des acides ou des esters avec les dérivés de formule (VIII).
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical alkyle, -alk-CO-Rs -alk-R6-R7 ou phénylalkyle dans lequel le phényle est non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et alcoxy peuvent également être obtenus par réaction d'un dérivé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un atome d'hydrogène sur un halogènure de formule:
R-X (X) dans laquelle R a les mêmes significations que ci-dessus et X représente un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le dimétylfomamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), un alcoolate de métal alcalin (éthylate de sodium, tertiobutylate de potassium par exemple), à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés pour lesquels R représente un radical -alk-CO-Rs dans lequel R5 représente un radical hydroxy peuvent également être préparés par hydrolyse d'un ester correspondant pour lequel R5 représente un radical alcoxy.
Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse, hydroxyde de lithium par exemple), au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool ou un mélange eaualcool, à une température comprise entre 20 et 1 00 C.
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par synthèse à partir des précurseurs chiraux ou par dédoublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W.
H. PIRCKLE et coll., asymetric synthesis, vol 1, Academic Press (1983).
Les composés de formule (I) comportant un radical carboxy peuvent être éventuellement transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'un tétraalkylammonium, d'une amine ou d'un sel d'un acide organique sur un composé de formule (I), dans un solvant inerte. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.
Ces sels font également partie de l'invention.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de tétraalkylammonium (tétrabutylammonium par exemple), les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-p-phénéthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).
Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA.
Par ailleurs, certains composés de formule (I) sont des antagonistes du récepteur acide a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate.
Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévére. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de
PARKINSON.Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes etlou convulsives, pour le traitement de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991), de la dépression (TRULLAS et coll.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992), en tant qu'analgésiques (DICKENSON et col., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991), antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992) et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990).
L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon une méthode dérivée de celle décrite par BARON et coll., Eur. J. Pharm., 206, 149 (1991). Le [3H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4"C pendant 10 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de glycine 1 mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B.
L'activité inhibitrice de ces produits est généralement inférieure à 100 FM.
L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]
AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coll.,
Neuroscience letters, 54, 27 (1985)). Le [3H]-AMPA est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 40C pendant 30 minutes dans du tampon
KH2PO4 10mM, KSCN 100mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de L-glutamate lmM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibitrice de ces produits est généralement inférieure à 100 iM.
Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur
DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP.
Sont particuliérement intéressants comme antagonistes des récepteurs NMDA les composés de formule (I) pour lequel R représente un atome d'hydrogène ou un radical phénylalkyle, R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle, R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien R2 et R4 représentent chacun un atome d'halogène et en particulier un atome de chlore ou de brome et R3 représente un atome d'hydrogène.
Sont particulièrement intéressants comme antagonistes des récepteurs AMPA les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -alk-COOH et R1 représente un radical carboxy.
Les composés préférés sont les suivants: - acide 3,4-dihydro 2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine-1 , 1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde- 3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylpropyl) 2H- 1 ,2,4-benzothia- diazine-1 , 1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénéthyl)-2H-1 ,2,4-benzothia- diazine-1 , 1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 6,8-dich loro-3,4-dihydro-2- (4-phénylbutyl)-2H- 1 ,2,4-benzothia- diazine- 1,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 2-benzyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadia- zine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - 2-benzyl-6,8-dichloro 3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde- 3-carboxylate d'éthyle, - acide 6,8-dich loro-3,4-dihydro-2-méthyl-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde 3carboxylique - 6, 8-dichloro-3,4-dihydro-2-méthyl-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1,1-dioxyde- 3-carboxylate d'éthyle, - 6,8-dich loro-3,4-dihydro 2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 , 1 -dioxyde-3-carbo- xylate d'éthyle, - acide 2-carboxyméthyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadia- zine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique, - acide 7-chioro-2H-3,4benzothiadiazine-3-carboxylique-1,1-dioxyde.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.
EXEMPLE1
A une suspension à reflux de 3,6 g de 2-aminobenzènesulfonamide dans 60 cm3 d'eau distillée, on ajoute une solution de 2,8 g d'acide glyoxylique et de 1,2 g de soude en pastilles dans 20 cm3 d'eau distillée. Le milieu réactionnel est maintenu à reflux pendant 1 heure et 30 minutes. Après refroidissement à une température voisine de 0 C, la solution est acidifiée à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique N. Les cristaux formés sont filtrés et lavés à l'eau. On obtient 4,3 g d'hydrate d'acide 3,4-dihydro 2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre cristalline fondant à 220"C.
EXEMPLE 2
A une suspension à reflux de 4,8 g de 2-amino-4,6-dichloro benzènesulfonamide dans 60 cm3 d'eau distillée, on ajoute, goutte à goutte, 20 cm3 d'une solution aqueuse de 2,8 g d'acide glyoxylique et de 1,2 g de soude. Après 1 heure et 30 minutes de reflux, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 0 C puis acidifié à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité est filtré et lavé à l'eau. On obtient 5,9 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde 3-carboxylique sous forme d'une poudre cristalline fondant vers 270"C.
Le 2-am ino-4,6-dich loro-benzènesu lfonam de peut être préparé selon la méthode décrite par J.H. SHORT et U. BIERMACHER, J. Am. Chem. Soc., 82, 1135-11a7 (1960).
EXEMPLE 3
A une solution de 2,5 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-phénylpropyl) benzènesulfonamide dans 60 cm3 de dioxanne chauffée au reflux, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,92 g d'acide glyoxylique dans 15 cm3 d'eau distillée. L'agitation est poursuivie 3 heures à reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20"C et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est alors repris par une solution aqueuse de soude et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est concentrée à sec sous pression réduite et conduit à 2,6 g de sel de sodium de l'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylpropyl)2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 , 1 -dio xyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre fondant vers 290"C.
Le 2-amino-416-dichloro-N-(3-phénylpropyl)benzènesu Ifonamide peut être préparé de ! façon suivante : à une suspension de 5,2 g de chlorure de 2-amic-4,6-dichtorobenzenesu Ifonyle dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une température voisine de 20"C, on ajoute 2,8 cm3 de triéthylamine puis une solution de 2,8 g de 3-phénylpropylamine dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne.Après 15 heures d'agitation à cette même température, le milieu réactionnel est versé dans l'eau et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite pour conduire à 7,2 g de 2-am ino-4,6-dichloro-N-(3-phénylpropyl)benzènesu Ifonam ide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle peut être préparé selon le procédé décrit par J.H. SHORT et U. BIERMACHER, J. Am. Chem. Soc., 82, 1135-1137(1960).
EXEMPLE 4
A une solution de 6,8 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-phénéthyl) benzènesulfonamide dans 160 cm3 de dioxanne chauffée à reflux, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,6 g d'acide glyoxylique dans 40 cm3 d'eau.
Après 4 heures de reflux, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite puis la phase organique est additionnée d'eau et extraite par de l'acétate d'éthyle. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (80/20 en volumes) comme éluant. 2,3 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro -2-(2-phénéthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sont ainsi obtenus sous forme de poudre se décomposant à 83"C.

Le 2- 2-arnino-4,6-dich Ioro-N- (2-phénéthyl) benzènesu lfonam ide peut être préparé de la maniére suivante : à une solution agitée, à une température voisine de 20"C, sous azote, de 5,2 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 2,8 cm3 de triéthylamine dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,4 g de 2-phénéthylamine dans 20 cm3 du même solvant. La réaction est poursuivie 2 heures à environ 20"C puis le milieu réactionnel est versé dans de l'eau distillée.La phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle lavée à lleau puis séchée sur sulfate de magnésium pour conduire après concentration à sec à 6,8 g de 2-amino-4,6-dichloro N-(2-phénéthyl)benzènesulfonamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 5
On opère de la même façon que dans l'exemple 3, à partir de 6,5 g de 2-amino-4,6-dichiorn-N-(4-pényIbutyl)benzènesulfonamide, de 2,2 g d'acide glyoxylique, de 140 cm3 de dioxanne et de 35 cm3 d'eau distillée. Après 3 heures de réaction à reflux, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et l'huile obtenue reprise dans de l'acétate d'éthyle. Après traitement habituel, le résidu brut est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90/10 en volumes) comme éluant. La meringue obtenue est redissoute dans le dichlorométhane, I'insoluble éliminé et le filtrat dilué avec de l'éther diisopropylique.Après filtration et séchage du précipité, on obtient 2 g d'acide 6,8-dich loro-3,4-dihydro-2-(4-phénylbutyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dio xyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre qui se décompose vers 67"C.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(4-phénylbutyl)benzènesulfonamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 3 pour la préparation du 2-amino-4,6-dichlorn-N-(3-phénylprnpyl)benzènesulfonamide, à partir de 3,9 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle, de 2,11 cm3 de triéthylamine, de 2,28 g de 4-phénylbutylamine et de 70 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On obtient ainsi 6,5 g de 2-amino-4,6-dich loro-N-(4-phénylbutyl)benzènesulfonamide sous forme d'une huile utilisée sans autre purification dans les étapes suivantes.
EXEMPLE 6
A une solution à une température voisine de 20"C de 2,4 g de 2-benzyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde3-carboxylate d'éthyle en solution dans 25 cm3 de dichlorométhane, on ajoute progressivement 0,82 g de triméthylsilanolate de potassium. Après une nuit d'agitation à cette température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu obtenu recristallisé dans 20 cm3 de 2-propanol. Le sel ainsi préparé est repris dans 30 cm3 d'eau distillée et traité par une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. Le précipité formé est filtré et séché pour conduire à 0,45 g d'acide 2-benzyl-6,8-dichloro-3s4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzoth iadi azine-1 ,1-dioxyde3-carboxylique sous forme de poudre cristalline fondant à 219"C.
EXEMPLE 7
A une solution au reflux de 4,45 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-benzylbenzène sulfonamide dans 100 cm3 d'éthanol absolu , on ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,5 g d'acide glyoxylique dans un mélange de 80 cm3 d'éthanol absolu et de 5,8 cm3 d'acide sulfurique concentré. Après 1 heure et 30 minutes de reflux, le milieu réactionnel est concentré partiellement sous pression réduite. Le précipité formé est filtré puis recristallisé dans 30 cm3 d'éthanol absolu pour conduire à 2,6 g de 2-benzyl-6,8-dichloro 3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde 3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre cristalline fondant à 159"C.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-benzylbenzènesulfonamide peut être préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 3 pour la préparation du 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-phénylpropyl)benzènesulfonamide, à partir de 4 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle, de 2,16 cm3 de triéthylamine1 de 1,68 cm3 de benzylamine et de 45 cm3 de tétrahydrofuranne an hydre. Après 1 heure d'agitation à une température voisine de 20"C, le précipité est filtré, puis repris dans du dichlorométhane et lavé avec de l'eau distillée. On obtient ainsi après le traitement habituel, 4,45 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-benzylbenzènesulfonamide sous forme de solide utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 8
On opère comme e dans l'exemple 6 à partir de 1,5 g de 6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-méthyl-2H- 1 ,2,4-benzoth iadiazine- 1,1-dioxyde- 3-carboxylate d'éthyle et de 0,57 g de triméthylsilanolate de potassium dans 13 cm3 de dichlorométhane. Après 1 heure à une température voisine de 20"C, le précipité formé est filtré puis recristallisé dans 10 cm3 d'éthanol. On obtient Q,95 g de sel de potassium de l'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-méthyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde- 3-carbaxylique sous forme de poudre cristalline fondant à une température supérieure à 260"C.
EXEMPLE 9
Sous azote, on ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'une solution de 4 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzoth iadiazine- 1,1 -dioxyde-3-carboxy late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,59 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes agitation à une température voisine de 20"C, on coule goutte à goutte une solution de 1,5 cm3 d'iodure de méthyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Le milieu réactionnel est alors porté à 50"C pendant 1 heure, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau, traité par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle.
Après traitement habituel le solide récupéré est recristallisé dans 30 cm3 d'éthanol, lavé et séché pour conduire à 2,5 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-méthyl-2H -1 ,2,4-benzothiadiazine- 1,1-dioxyde 3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre cristalline fondant à 145"C.
EXEMPLE 10
On opère comme dans l'exemple 7, à partir de 4 g de 2-amino-4,6-dichlornbenzènesulfonamide, de 3 g d'acide glyoxylique, de 5,2 cm3 d'acide sulfurique et de 40 cm3 d'éthanol absolu. Après 1 heure d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20"C. Le précipité formé est filtré, puis recristallisé dans 40 cm3 d'éthanol absolu pour conduire à 2,8 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre cristalline fondant à N4 C.
EXEMPLE 11
A 0,63 g d'acide 6,8-dich loro-3,4-dihydro-2-éthoxycarbonylméthyl 2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 , 1 -dioxyde-3-carboxylique en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20"C, on ajoute goutte à goutte 0,16 g d'hydrate d'hydroxyde de lithium en solution dans 6 cm3 d'eau distillée. a réaction est poursuivie 7 heures à la même température, puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite et le résidu traité par de l'acide chlorhydrique 1 N. Après extraction par de l'acétate d'éthyle, le solide obtenu est recristallisé dans de l'acétonitrile pour conduire à 0,3 g d'acide 2-carboxyméthyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro 2H ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique sous forme d'un solide fondant à 257"C.
L'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-éthoxycarbonylméthyî-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique peut être préparé de la façon suivante : à une solution à reflux de 0,9 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-éthoxycarbonyl méthylbenzènesulfonamide dans 30 cm3 de dioxanne, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,35 g d'acide glyoxylique dans 6 cm3 d'eau distillée.
La réaction est poursuivie 3 heures au reflux, puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite. Après purification par extraction acide-base, on obtient 0,63 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro 2-éthoxycarbonylméthyl-2H- 1 ,2,4-benzoth iadiazine-1 , 1 -dioxyde-3-carboxylique sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le 2-am ino-416-dich loro-N-éthoxycarbonylméthylbenzènesu lfonam ide est préparé de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20"C, 0,7 g de glycinate d'éthyle sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 1,3 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 0,7 cm3 de triéthylamine dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est dilué avec 20 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle.
On obtient 1,5 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-éthoxycarbonyl méthylbenzènesulforramide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 12
A une suspension à reflux de 1 g de 2-amino-5-chlorobenzènesulfonamide dans 20 cm3 d'eau, on ajoute en 10 minutes une solution de 0,67 g d'acide glyoxy{rque, de 0,29 g de soude dans 10 cm3 d'eau. Après 1 heure et 30 minutes de reflux, le mélange réactionnel est refroidi à 10"C et acidifié avec 7 cm3 d'acide chlorhydrique N. Le précipité est filtré puis redissous dans 4,2 cm3 de soude N et 10 cm3 d'eau. La solution est lavée par 2 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiée par 5 cm3 d'acide chlorhydrique N. Après filtration et séchage à 50"C sous pression réduite, on obtient 0,87 g d'acide 7-ch loro-2H-3,4-dihydro-1 ,2,4-benzothiadiazine-3-carboxylique-l ,1-dioxyde fondant à 234 C.
Le 2-amino-5-chlorobenzènesulfonamide peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet US 2986573.
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine.
Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requièrent l'administration d'un antagoniste du récepteur NMDA ou d'un antagoniste du récepteur AMPA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale, les effets dus à une anoxie, I'évolution de maladies neurodégénératives, de fa chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie, en tant qu'analgésiques, antianorexiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la rougeole et le tétanos.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention:
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- Acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothia-
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique.......................... 50 mg
- Cellulose................................................. 18 mg
- Lactose................................................... 55 mg
- Silice colloïdale......................................... 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique......................... 10 mg - Talc................................................ 10 mg
- Stéarate de magnésium............................... 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle de comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante::
- Acide 6,8-dichloro-3,4dihydro-2-(3-phénylpropyl)-2H-
1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique........... 50 mg
- Lactose................................................... 104 mg
- Cellulose................................................. 40 mg - Polyvidone................................................. 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique............................... 22 mg - Talc....................................................... 10 mg
- Stéarate de magnésium..................................... 2 mg
- Silice colloïdale......................................... 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de
titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: :
- Acide 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-
1,1 -dioxyde-3-carboxylique................................. 10 mg
- Acide benzoïque........................................... 80 mg
- Alcool benzylique......................................... 0,06 cm
- Benzoate de sodium........................................ 80 mg
- Ethanol à 95 %............................................ 0,4 cm - Hydroxyde de sodium.............................................. 24 mg - Propylène glycol................................................. 1,6 cm - Eau .......................................................q.s.p. 4 cm3

Claims (17)

    REVENDICATIONS 1 - Composés de formule: dans laquelle - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -alk-CO-R5, -alk-Ps-R7 ou phénylalkyle dans lequel le phényle est non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et 7es radicaux alkyle et alcoxy, - R1 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, tétrazolyle, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-alk, -CO-N(alk)-ORg ou un groupe convertible en radical carboxy in vivo, - R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d"habogene ou un radical alkyle, - R5 représente un radical hydroxy, alcoxy, phényle ou -NR9R10, - R6 représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote ou un radical SO, S02 ou N-alk, - R7 représente un radical alkyle, phénylaîkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, - R8 représente un radical alkyle ou phénylalkyle, - Rg et R10, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle et - alk représente un radical alkyle ou alkylène, étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy et alkylène et les portions alkyle, alcoxy et alkylène contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs racémiques, leurs énantiomères et pour les composés comportant un radical oarboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
  1. 2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un groupe convertible en radical carboxy in vivo choisi parmi les radicaux -CO-R1 i dans lequel R11 représente un radical amino, alkylamino, dialkylamino, -O-alk-O-CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -O-alk-O-CO-R1 2, -O-alk-OH, -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -O-alk-O-R1 2, -O-alk-S-R1 2, -O-alk-COOH, -O-alk-COOalk, -O-alk-NH2, -O-alk-N R1 3R14 -NH-aik-OCOalk, -NH-alk-O-COOalk, -NH-alk-O-CO-R1 2, -NH-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk, -N H-alk-O-R1 2' -N H-alk-S-R I 2 -NH-alk-COOH, -NH-aEk-COO -NH-alk-NR13R14, R12 est un radical phényle, R13 et Rr4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phénylalkyle ou bien forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridino, morpholino ou pyrrolidino et alk représente un radical alkyle ou alkylène, étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy et alkylène et les portions alkyle, alcoxy et alkylène contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs racémiques, peurs énantioméres et pour les composés comportant un radical cow, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
  2. 3 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un radical phénylalkyle, R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy et alkylène et les portions alkyle, alcoxy et alkylène contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs racémiques, leurs énantiomères et pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
  3. 4 - Composés de formule (I) selon la revendication 3 pour lesquels R représente un radical phénylalkyle dans lequel le radical alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone, leurs racémiques, leurs énantiomères et pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
  4. 5 - Composés selon ;'une des revendications 3 ou 4 pour lesquels R2 et R4 représentent chacun un atome d'halogène et R3 représente un atome d'hydrogène, leurs racémiques, leurs énantiomères et pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
  5. 6 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical carboxy caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule:
    Figure img00240001
    dans laquelle R, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec l'acide goxyique, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
  6. 7 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication I pour lesquels R1 représente un radical carboxy caractérisé en ce que l'on hydrolyse un ester correspondant de formule (I) pour lequel
    R1 représente un radical alcoxycarbonyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
  7. 8 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical alcoxycarbonyle caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule:
    Figure img00250001
    dans laquelle R, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec l'acide glyoxylique, en milieu acide et en présence d'un alcool R15OH dans lequel R15 représente un radical akyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
  8. 9 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical tétrazolyle caractérisé en ce que l'on fait réagir l'azoture de sodium sur un dérivé de formule:
    Figure img00250002
    dans laquelle R, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et R16 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
  9. 10 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-alk ou -CO-N(alk)-ORg caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) pour lequel R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule:
    HN(R17)-R18 (VIII) dans laquelle R17 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R1 8 représente un radical hydroxy, -O-alk ou -ORg, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
    1 1 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical -CO-R1 î dans lequel
    R1 1 représente un radical amino, alkylamino, dialkylamino, -O-alk-O-CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -O-alk-O-CO-R1 2 -O-alk-OH, -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -O-alk-O-R1 2 -O-alk-S-R1 2, -O-alk-COOH, -O-alk-COOalk, -O-alk-NH2, -O-alk-NR1 3R14, -NH-alk-O-CO-alk, -NH-alk-O-COOalk, -NH-alk-O-CO-R1 2, -NH-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk, -NH-alk-O-R1 2, -NH-alk-S-R1 2, -NH-alk-COOH, -NH-alk-COOalk, -NH-alk-NR13R14 caractérisé en ce que l'on fait réagir d'un composé de formule (I) pour lequel R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule:
    R11-H (IX) dans laquelle R11 a les mêmes significations que ci-dessus, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
  10. 12 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical alkyle, -alk-CO-Rs -alk-R6-R7 ou phénylalkyle dans lequel le phényle est non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et alcoxy caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un atome d'hydrogène sur un halogènure de formule:
    R-X (X) dans laquelle R a les mêmes significations que ci-dessus et X représente un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
  11. 13 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical -alk-CO-Rs dans lequel R5 est un radical hydroxy caractérisé en ce que l'on hydrolyse un ester correspondant de formule (I) dans laquelle R5 représente un radical alcoxy, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
  12. 14 - Médicaments comprenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou éventuellement pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
  13. 15 - Médicaments comprenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 2 ou éventuellement pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
  14. 16 - Médicaments comprenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 3 ou éventuellement pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
  15. 17 - Médicaments comprenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 4 ou éventuellement pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
  16. 18 - Médicaments comprenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 5 ou éventuellement pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées.
  17. 19 - Médicaments selon l'une des revendications 14 à 18 utiles comme antagonistes du récepteur NMDA et/ou du récepteur AMPA.
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JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY vol. 34, no. 4, Avril 1991, WASHINGTON US pages 1243 - 1252 P.D. LEESON ET AL. 'Kynurenic Acid Derivatives. Structure-Activity Relationships for Excitatory Amino Acid Antagonism and Identification of Potent and Selective Antagonists at the Glycine Site on the N-Methyl-D-aspartate Receptor' *

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