PL95852B1 - Sposob wytwarzania nowych acylowanych pochodnych 2-aminotiazoli - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych acylowanych pochodnych 2-aminotiazoli Download PDF

Info

Publication number
PL95852B1
PL95852B1 PL1974175437A PL17543774A PL95852B1 PL 95852 B1 PL95852 B1 PL 95852B1 PL 1974175437 A PL1974175437 A PL 1974175437A PL 17543774 A PL17543774 A PL 17543774A PL 95852 B1 PL95852 B1 PL 95852B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
general formula
pyridyl
thiazole
defined above
Prior art date
Application number
PL1974175437A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL95852B1 publication Critical patent/PL95852B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych acylowanych pochodnych 2-aminotiazoli o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe fenyIowa lub grupe pirydylowa, R2 oznacza atom wadoru lub nizsza grupe alkilowa, R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa 5 lub grupe benzylowa, kazdy R4 i R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, grupe allilowa, grupe hydroksyalkilowa, grupe cykloalkilowa o 3—6 ato¬ mach wegla, grupe /f-dwumetyloaminoetylowa, grupe /?- -dwuetyloaminoetylowa, grupe benzylowa, grupe 2-furylo- 10 metylowa lub grupe fenyIowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa metylowa, grupa metoksylowa lub grupa trójfluorometylowa albo R4 i R5 tworza razem z atomem azotu 5—8 czlonowa grupe polimetylenoiminowa, morfolinowa, piperazynowa, N-metylopiperazynowa lub 15 N-fenylopiperazynowa oraz ich farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli lub zasad.Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji zwiazku o- ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane * znaczenie, a Q oznacza grupe o ogólnym wzorze X-CH (R3)- 20 -CO-, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza atom chlorowca, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a Y ozna¬ cza atom wodoru albo na reakcji pochodnej tiazolu o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane zna- 25 czenie, a Q oznacza atom wodoru, z amina o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe o ogólnym wzorze Z-CO-CH(R3)-, w któ¬ rym R3 ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom -chlorowca, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub 30 grupe azydowa, i ewentualnym przeprowadzeniu otrzy¬ manego zwiazku o wzorze 1 w farmaceutycznie dopusz¬ czalna sól addycyjna z kwasem lub otrzymanej soli w wol¬ na zasade.Wyzej wymienione reakcje przeprowadza sie korzystnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika lub rozcienczal¬ nika. Jako rozpuszczalnik lub rozcienczalnik stosuje sie korzystnie wode, nizsze alkohole, takie jak metanol, eta¬ nol lub izomeryczne propanole, ketony, takie jak aceton lub butanon, rozpuszczalniki typu eteru, takie jak eter dwuetylowy, eter dwuizopropylowy lub eter dwu-n-buty- lowy, czterowodorofuran, dioksan, eter dwumetylowy glikolu etylenowego, rozpuszczalniki typu amin kwaso¬ wych, takie jak formamid, metyloformamid, dwumetylo- formamid, N-metyloacetamid, N-metylo-pirolidon-2, trój- amina kwasu szesciometylofosforowego, a takze dwume- tylosulfotlenki lub mieszaniny wymienionych rozpusz¬ czalników.Najbardziej korzystnie jako rozpuszczalniki w pierwszej z reakcji prowadzonych sposobem wedlug wynalazku sto¬ suje sie nizsze alkohole i dwumetyloformamid.Sposobem wedlug wynalazku reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze od —20 °C do +150°C. Jezeli wytwarzanie produktu koncowego prowadzi sie wedlug reakcji pierwszej, wówczas stosuje sie temperature po¬ nizej +80 °C, poniewaz reagenty 2-chlorowcoacylotiazo- lowe w wyzszych temperaturach wchodza w reakcje ubocz¬ ne. Reakcje uboczne polegaja, miedzy innymi, na reakcji zamkniecia pierscienia atomem azotu grupy tiazolowej 95 85295 852 lub czwartorzedowaniu zwiazków zawierajacych pierscien pirydynowy.W zaleznosci od sposobu wytwarzania i ilosci stosowa¬ nych reagentów otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1 w pos¬ taci wolnych zasad lub soli addycyjnych z kwasem.W sposobie wedlug wynalazku w reakcji pierwszej w zaleznosci od ilosci aminy o ogólnym wzorze 3 otrzy¬ muje sie wolna zasade lub - chlorowcowodorek.W reakcji drugiej wytwarza sie w zasadzie wolne zasady.W celu wytworzenia wolnej zasady o ogólnym wzorze 1, i wydziela otrzymana wolna zasade znana metoda. Ewen¬ tualnie, wydziela sie otrzymany produkt w postaci soli i w oddzielnym etapie przeprowadza sie w wolna zasade.Jako substancje alkaliczne stosuje sie korzystnie wodoro¬ tlenki metali alkalicznych, wodorotlenki metali ziem al¬ kalicznych, weglany lub kwasne weglany oraz wodne roztwory amoniaku.Jak wspomniano wyzej, zwiazki o ogólnym wzorze 1 maja charakter zasadowy i tworza sole addycyjne z róz¬ nymi kwasami organicznymi i mineralnymi. Korzystnymi solami sa chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, fos¬ forany, maleiniany, furarany i D-winiany.Nowe acylowane pochodne 2-aminotiazoli o ogólnym wzorze 1 maja cenne wlasciwosci terapeutyczne. Wply¬ waja one na hamowanie wydzielania soku zoladkowego i dlatego moga byc stosowane do hamowania nadmiernego wydzielania soków zoladkowych, jak równiez profilak¬ tycznie lub przy owrzodzeniach zoladka. Nowe zwiazki nie wykazuja ubocznego dzialania na uklad parasympa¬ tyczny (antycholinergiczny) i nie maja wlasciwosci anty- cholinergicznych, takich jak powodowanie obrzeku ust, rozszerzanie zrenicy itp.Skuteczna dzienna dawka nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 wynosi 10—500 mg.Dzialanie nowych zwiazków na wydzielanie kwasów zoladkowych i wrzody Shay'a wykazano metoda H. Shay'a i wspólpracowników (Gastroenterology 5.43 (1945)) a na unieruchomione wrzody insulinowe — metoda Boris'iego i wspólpracowników (Acta Pharm. Hung. 38, 151 (1968) 40 4 (Wplyw na rozszerzanie zrenicy oka badano metoda P. Pulewka (Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 1968,306 (1932)) w celu wykazania czy nowe zwiazki wykazuja dzialanie uboczne antycholinergiczne czy nie. Wszystkie badania prowadzono na szczurach. Dla porównania stosowano metanteline [ksanteno-9-karboksylan dwuetylo)-2-hydro- ksyetylo)-metyloamonobromku]. Wyniki badan przedsta¬ wiono w tablicy I.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i kh farmaceutycznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami moga byc podawane ludziom i zwierzetom w postaci srodków farmaceutycz¬ nych, takich jak tabletki, drazetki, granulki, kapsulki, roztwory, zawiesiny, preparaty do wstrzykiwania, czopki itp.Srodki farmaceutyczne zawierajace zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie znanymi me¬ todami z zastosowaniem znanych, farmaceutycznych nos¬ ników, rozcienczalników i/lub srodków pomocniczych.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie 2-glicyloamido-4- (3'- -pirydylo)-tiazoli.. Etap A: Wytwarzanie 2-chloroacetamido-4-(3'-piry- dylo)-tiazoli.Roztwór 13,5 g chlorku chloroacetylu w 48 ml bezwod¬ nego dwumetyloformamidu wkrapla sie podczas miesza¬ nia do zawiesiny 28,8 g 2-amino-4(3'-pirydylo)-tiazolu (J. Heterocyclic Chem. 7, 1139 (1970) w 100 ml bez¬ wodnego dwumetyloformamidu i 14,5 ml bezwodnej pirydyny. Podczas dodawania mieszanine chlodzi sie na lazni lodowej, przy czym utrzymuje sie temperature +3°C.Po dodaniu mieszanine pozostawia sie do odstania w lo¬ dówce w ciagu nocy, nastepnie miesza z 360 ml wody lo¬ dowej podczas intensywnego mieszania. Wydzielony osad koloru zóltego odsacza sie, przemywa pirydyna z woda lodowa i suszy w temperaturze pokojowej. Otrzymuje sie 37,75 g (91%) 2-chloroacetamido-4-(3'-pirydylo)-tiazolu o temperaturze topnienia 272—276 °C.Etap B: Wytwarzanie 2-glicyloamido-4-(3'pirydylo)- -tiazolu.Zwiazek otrzymany wedlug przykladu II IV V VIII XVI XVII XVIII XIX XXIV XXVII XXVIII- XXXI XXXII XXXIII metantelina Hamowanie wydzielania soków zolad¬ kowych ED50 mg/kg 8 16 40 40 40 40 40 23 40 19 . 20 T abli ca I Hamowanie owrzodzenia wrzody Shay'a 40 40 40 40 40 40 40 40 40 50 40 50 40 — ,2 ED50 mg/kg unierucho¬ mione wrzody 27 40 40 — 40 40 — — 40 — 40 — ,7 wrzody insulinowe 6 12 40 — 40 40 — — — "40 — 11,5 Dzialanie^antycholiner- giczne gamma 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3X10"5 ,ED50 Pulewka mg/kg 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 17 Toksycznosc | LD50 doustnie 420 550 1400 1000 2000 1300 1300 2000 350 450 800 1000 1500 900 320 mg/kg dootrze- wnowo 310 240 460 1000 1000 650 1000 | 1000 200 300 200 500 400 600 76 [95 852 W 200 ml dwumetyloformamidu wytwarza sie zawie¬ sine 7,6 g 2-chloroacetamido-4-(3'-pirydylo)-tiazolu i przepuszcza przez mieszanine bezwodny gazowy amoniak w temperaturze pokojowej w ciagu 22 godzin podczas intensywnego mieszania. Roztwór zabarwia sie na kolor czerwony. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc rekrystalizuje z miesza¬ niny etanolu i dwumetyloformamidu. Otrzymuje sie 5,5 g (68%) chlorowodorku 2-glicyloamido-4-(3'-pirydylo)-tia- zolu o temperaturze topnienia 235—240°C.Chlorowodorek rozpuszcza sie w 100 ml wody i roz¬ twór alkalizuje sie 8% wodnym roztworem amoniaku.Otrzymuje sie 4,07 g 2-glicyloamido-4-(3'-pirydylo)- -tiazolu o temperaturze topnienia 188—194°C. Po re¬ krystalizacji z mieszaniny dwumetyloformamidu i eta¬ nolu otrzymany produkt ma temperature topnienia 192— —195°C.Przyklad II. Wytwarzanie 2-cyklopropyloamino- acetamido-4-(3/-pirydylo)-tiazolu. Do mieszaniny 10,2 g 2-chloroacetamido-4-(3/-pirydylo)-tiazolu i 120 ml dwu¬ metyloformamidu podczas mieszania dodaje sie 18 ml cyklopropyloaminy i mieszanine ogrzewa sie do tempe¬ ratury 55°C, otrzymujac przejrzysty roztwór. Po 4 go¬ dzinach odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem 50% rozpuszczalnika. Wydzielona substancje stala odsa¬ cza sie. Otrzymuje sie 12,9 g (93%) dwuchlorowodorku 2-cyklopropyloaminoacetamido-4- (3/-pirydylo)-tiazolu o temperaturze topnienia 246—247 °C (po rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i acetonu.). 1 g otrzymanej w ten sposób soli rozpuszcza sie w 10 ml wody i roztwór alkalizuje sie 8% wodnym roztworem amoniaku. Wydzielona substancje odsacza sie i rekrysta¬ lizuje z izopropanolu, otrzymujac 0,4 g 2-cyklopropylo- aminoacetamido-4- (3°-pirydylo)-tiazolu .o temperaturze to¬ pnienia 189—190°C.Przyklad III. Wytwarzanie 2(/Miydroksyetyloami- noacetamido)-4-(3'-pirydylo)-tiazolu. 20 ml etanolaminy dodaje sie podczas mieszania do mieszaniny 15,2 g 2- -chloroacetamido-4-(3/-pirydylo)-tiazolu i 80 ml dwume¬ tyloformamidu. Roztwór zabarwia sie na kolor czerwony, a nastepnie w ciagu kilku godzin wydziela sie substancje krystaliczna. Substancje krystaliczna wydziela sie przez saczenie, a lug macierzysty zateza sie do polowy objetosci pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac dodatkowa ilosc produktu koncowego. W ten sposób otrzymuje sie ogólnie 15,5 g (96%) 2-(/?-hydroksyetyloaminoacetamido)- -4-(3'-pirydylo)-tiazolu o temperaturze topnienia 186— —189°C (po rekrystalizacji z etanolu).Przyklad IV—XXIX. Postepujac w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie III lecz stosujac jako reagent amine, taka jak etyloamina, dwuetyloamina, allilo- amina, /7-dwumetyloaminoetyloamina, benzyloamina, cy- kloheksyloamina, 2-furylometyloamina, 3-hydroksypropy- loamina, 2-(l-hydroksy-2-metylo)-propyloamina, 2-(l-hy- droksy)-butyloamina, dwuetanolamina, anilina, pipery¬ dyna, morfolina, heptametylenoimina, 4-metylopiperazyna, n-propyloamina, izopropyloamina, n-butyloamina, izo- butyloamina, IIrz.-butyloamina, t-butyloamina, n-hek- syloamina, n-oktyloamina, i dwu-n-butyloamina, otrzy¬ muje sie produkty przedstawione w tablicy II.Przyklad XXX. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2-cyklopropyloacetamido-4- (2/-pirydylo)-tiazolu.Etap A: Wytwarzanie 2-chloroacetamido-4-(2'-piry- dylo)-tiazolu. 6 Tablica II Numer przykladu IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII " XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV Produkt 2- (etyloaminoacetamido)- -4-(3'-pirydylo)-tiazol 2- (dwuetyloaminoaceta- mido)-4- (3'-pirydylo)- -tiazol 2- (alliloaminoacetamido)- -4-(3,-pirydylo)-tiazol dwuwodzian trójchlorowo¬ dorku 2-(P-dwumetyloami- noetyloaminoacetamido)-4- - (3/-pirydylo)-tiazolu 2- (benzyloaminoacetami- do)-4- (3,-pirydylo)-tiazol 2-cykloheksyloaminoaceta- mido)-4- (3'pirydylo)-tiazol 2- (2'-furylornetylcamino- acetamido)-4-(3"-pirydy- lo)-tiazol 2^ (3'-hydroksypropyloami- noacetamido )-4-(3"-pi- rydylo)-tiazol 2- (2'hydroksypropyloami- noacetamido)-4- (3"-piry- dylo)-tiazol 2- [T-(1'-hydroksy-2'-me- tylo)propyloamino-aceta- mido)-4- (3"-pirydylo)- -tiazol 2-(2'-)l'-hydroksy)-buty- loaminoacetamido)-4-(3"- -pirydylo)-tiazol 2 (bis-) (3-dwuhydroksyety- lo)-aminoacetamido-4-(3'- -pirydylo)-tiazol 2-fenyloaminoacetamido)- -4- (3,-pirydylo)-tiazol 2 (pentametylenoiminoace- tamid)-4- (3'-pirydylo)- -tiazol 2- (4/-morfolinoacetamido)- -4-(3//-pirydylo)-tiazol 2- (heptametylenoiminoace- tamido-4- (3'-pirydylo)- -tiazol 2- (r- (4'-metylopiperazy- no)-acetamido)-4-(37/-pi- rydylo)-tiazol dwuchlorowodorek 2-(n- -propyloaminoacetamido)- -4- (3/-pirydylo)-tiazolu dwuchlorowodorek 2- (izo- propyloaminoacetamido)- -4- (3/-pirydylo)-tiazolu dwuchlorowodorek 2 (n- -butyloaminoacetamido)- _4_ (3/-pirydylo)-tiazolu dwuchlorowodorek 2- (izo- butyloaminoacetamido)- -4-(3,-pirydylo)-tiazolu Temperatura 1 topnienia °C 238—242 178—182 242—246 169—172 182—185 178—180 182—184 186—r88 181—183 173—174 161—165 175—178 254^-256 ' i 166—169 212—214 191—193 179—181 | 258—262 265—269 218—226 240—245 \ 40 45 50 55 60»5 852 cd. tablicy II 1 Numer i przykladu I xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX Produkt | dwuchlorowodorek 2(IIrz. | butyloaminoacetamido)- 1 -4- (3'-pirydylo)-tiazolu dwuchlorowodorek 2-(III rz.-butyloaminoacetamido)- ; -4-(3'-pirydylo)-tiazolu dwuchlorowodorek 2-(n- -heksyloaminoacetamido)- -4-(3'-pirydylo)-tiazolu dwuchlorowodorek 2-(n- -oktyloaminoacetamido)-4- -(3/-pirydylo)-tiazolu 2-(dwu-n-butyloacetami- do)-4-(3/-pirydylo) -tiazol Temperatura topnienia 244—249 263—268 152—155 242—246 135—137 1 Roztwór 13,5 ml chlorku chloroacetylu w 48 ml dwu- metyloformamidu dodaje sie podczas mieszania w ciagu 3 godzin do zawiesiny 28,8 2-amino-4-(2'-pirydylo)- -tiazolu (niemiecki opis patentowy nr 1052245) w 100 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i 14,5 ml -pirydyny.Podczas dodawania mieszanine chlodzi sie na lazni lodo¬ wej, a nastepnie wprowadza do lodówki. Nastepnego dnia roztwór miesza sie z 400 ml wody, wydzielona substancje krystaliczna odsacza sie, przemywa woda lodowata oraz etanolem i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje sie ,38 g (87,0%) 2-chloroacetamido-4-(2,-pirydylo)-tiazol o temperaturze topnienia 181—184°C. Substancje te stosuje sie w nastepnym etapie bez dodatkowego oczysz¬ czania.Etap E. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2-cyklopro- pyloaminoacetamido-4-(2'-pirydylo)-tiazolu.Do zawiesiny 24,5 g 2-chloroacetamido-4-(2/-pirydylo)- -riazolu w 60 ml bezwodnego dwumetyloformamidu do¬ daje sie podczas mieszania 20 ml cyklopropyloaminy.Mieszanine ogrzewa sie nieco i zwiazek chloroacetylowy wprowadza sie do roztworu. Mieszanine miesza sie w ciagu godz. i nastepnie pozostawia do odstania na noc. Po czym 50 ml cieczy odparowuje sie pod zmniejszonym cis7 nieniem, a do pozostalosci dodaje sie 70 ml 7% roztworu izopropanolu w kwasie chlorowodorowym. Wydzielona, krystaliczna sól odsacza sie. Otrzymuje sie 28,0 g dwu¬ chlorowodorku 2-cyklopropyloaminoacetamido-4- (2'-piry- dylo)-tiazolu o temperaturze topnienia 185—190°C. Su¬ rowa substancje rekrystalizuje sie z 90% wodnego roz¬ tworu metanolu, otrzymujac 16,8 g (48%) czystej sub¬ stancji o temperaturze topnienia 214—218 °C.Przyklad XXXI. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2-cyklopropyloaminoacetamido-4- (3'-pirydylo)-5-metylo- -tiazolu.Etap A: Wytwarzanie 2-chloroacetamido-4-(3,-pirydy- lo)-5-metylotiazolu.W mieszaninie 64 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i 5,5 ml bezwodnej pirydyny wytwarza sie zawiesine 11,6 g 2-amino-4-(3/pirydylo)-5-metylotiazolu (o temperaturze topnienia 191—194°C, otrzymanego w reakcji 3-propio- nylopirydyny z kwasem i potraktowaniu otrzymanego bro- mowodorku 3- (a-bromopropionylo)-pirydyny tiomoczni¬ kiem) i dodaje roztwór 5,92 ml chlorku chloroacetylu w 10 ml bezwodnego dwumetyloformamidu do miesza¬ lo 40 50 55 60 65 nej zawiesiny podczas 2 godzin. Podczas dodawania mie¬ szanine chlodzi sie na lazni lodowej.' Mieszanine utrzy¬ muje sie w lodówce w ciagu nocy, a nastepnie wlewa do 200 ml wody lodowej. Wydzielone krysztaly odsacza sie, przemywa woda lodowa i suszy w temperaturze 50°C* Otrzymuje sie 10,84 g (66,9%) 2-chloroacetamido-4- - (3'-pirydyk)-5-metylotiazolu o temperaturze topnienia 264—266 °C. Otrzymana substancje stosuje sie w nastep¬ nym etapie bez oczyszczania.Etap B: Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2-cyklopro- pyloaminoacetamido-4-(3'-pirydyk)-5-metylotiazolu.Do zawiesiny 10,8 g 2-chloroacetamido-4-(3/-pii'ydylo)- -5-metylotiazolu- w 25 ml bezwodnego dwumetylofor¬ mamidu dodaje sie podczas mieszania 10 ml cyklopropy¬ loaminy. Mieszanine ogrzewa sie nieco i wytwarza roz¬ twór. Roztwór miesza sie w ciagu 4 godzin, nastepnie miesza ze 150 ml zimnej wody. Wydzielony oleisty pro¬ dukt po odstaniu przeksztalca sie w substancje stala. Krys¬ taliczna substancje odsacza sie, przemywa woda i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje sie 10,2 g (87,6%) 2- -cyklopropyloaminoacetamido 4-(3'-pirydylo)-5-metylo- tiazolu o temperaturze topnienia 128—134 °C.Otrzymany produkt przeprowadza sie w dwuchlorowo¬ dorek w srodowisku metanolu. Otrzymuje sie 11,14 g (76,5%) dwuchlorowodorku o temperaturze topnienia 224—228 °C. Po rekrystalizacji z 75% wodnego roztwo¬ ru metanolu otrzymany produkt ma temperature top¬ nienia 235—238 °C.Przyklad XXXII. Wytwarzanie 2-(2'-hydroksyety- loaminoacetamido)-4-(3''-pirydylo)-5-metylotiazolu.Mieszanine 8,0 g 2-chloroacetamido-4-(3'-pirydylo)-5- -metylotiazolu, 20 ml bezwodnego dwumetyloformami¬ du i 12 ml etanolaminy utrzymuje sie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 1 godz. Otrzymany roztwór miesza sie z woda lodowa i pozostawia do odstania w lodówce. Nas¬ tepnego dnia wydzielone krysztaly odsacza sie, przemywa woda i suszy w temperaturze 50 °C. Otrzymuje sie 5,2 g (59,5%) 2- (2'-hydroksyetyloaminoacetamido)-4- (3"-piry- dylo)-5-metylotiazolu o temperaturze topnienia 176—179 °C.Po rekrystalizacji z etanolu temperatura topnienia wynosi 178—180°C.Przyklad XXXIII. Wytwarzanie dwuchlorowodor¬ ku 2-cyklopropyloaminoacetamido-4- (4,-pirydylo)-tiazolu.Etap A: Wytwarzanie 2-chloroacetamido-4-(4'-pirydy- k)-tiazolu.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie XXX etap A lecz stosujac jako substrat 2-amino- -4-(4/-pirydylo)-tiazol (J. Heterocyclic Chem. 7, 1135 (1970)). Otrzymuje sie 22,7 g (52,4%) produktu o tem¬ peraturze topnienia 284—287 °C. Produkt ten stosuje sie w nastepnym etapie bez oczyszczania.Etap B: Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2-cyklopropy- loaminoacetamido-4- (4'-pirydylo)-tiazolu.Do mieszaniny 17,1 g 2-chloroacetamido-4-(4'-piry- dylo)-tiazolu i 70 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie 20 ml cyklopropyloaminy. Mieszanine mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin, nas¬ tepnie nadmiar amoniaku odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc traktuje sie mieszanina izopropanolu i kwasu chlorowodorowego, otrzymuje sie 17,6 g (72,7%) dwuchlorowodorku 2-cyklopropyloaceta- mido-4-(4,-pirydylo)-tiazolu o temperaturze topnienia 242—246 °C. Po rekrystalizacji z mieszaniny 90% roz¬ tworu wodnego metanolu i acetonu temperatura top¬ nienia wynosi 263—267 °C.9 PL

Claims (2)

  1. Zas t rze zen ia p at en t o we 1. Sposób wytwarzania nowych acylowanych pochod¬ nych 2-aminotiazoli o ogólnym wzorze 1, w którym R± oznacza grupe fenylowa lub grupe pirydylowa, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe benzylowa, a kazdy R4 i R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, grupe allilowa, grupe hydroksy- alkilowa, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe /?-dwumetyloaminoetylowa, grupe /?-dwuetyloami- noetylowa, grupe benzylowa, grupe 2-furylometylowa lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlo¬ rowca, grupa metylowa, metoksylowa lub trójfluorome- tylowa lub R4 i R5 moga tworzyc razem z atomem azotu 5—8 czlonowa grupe polimetylenoiminowa, morfolinowa, piperazynowa, N-metylopiperazynowa lub N-fenylopi- perazynowa, ewentualnie w postaci farmaceutycznie do¬ puszczalnej soli, znamienny tym, ze pochodna tiazolu o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza grupe o ogólnym wzorze X-CH (R3)-CO-, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom wodoru i ewentualnie otrzy¬ mana wolna zasade o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól lub otrzymana sól przeprowadza sie w wolna zasade. 5 852 10
  2. 2. Sposób wytwarzania nowych acylowanych pochod¬ nych 2-aminotiazoli o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe fenylowa lub grupe pirydylowa, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R3 oznacza 5 atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe benzylowa a kazdy R4 i Rs oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, grupe allilowa, grupe hydroksyal¬ kilowa, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe /Mwumetyloaminoetylowa, grupe j5-dwuetyloaminoetylo- 10 wa, grupe benzylowa, grupe 2-furylometylowa lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa metylowa metoksylowa lub trójfluorometylowa, lub R4 i Rs moga tworzyc razem z atomem azotu 5—8 czlo¬ nowa grupe polimetylenoiminowa, morfolinowa, pipera- 15 zynowa, N-metylopiperazynowa lub N-fenylopiperazyno- wa, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczal¬ nej soli, znamienny tym, ze pochodna tiazolu o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie a Q oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z amina 20 o ogólnym wzorze 3, w którym R4 i Rs maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe o ogólnym wzorze Z-CO- -CH(R3)-, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie a Z oznacza atom chlorowca, grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla lub grupe azydowa i ewentualnie otrzymana 25 wolna zasade o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w far¬ maceutycznie dopuszczalna sól lub otrzymana sól prze¬ prowadza sie w wolna zasade. I95 852 R' N^ R' HN-CO-CH-N" R3 Wzór 1 R1 R: .R 'FT HN-Q Wzór 2 R :n-y RJ Wzór 3 LZG Z-d 3 zam. 1565-77 nak). 105^ 20 cgz. Cena 45 zl PL
PL1974175437A 1973-11-09 1974-11-08 Sposob wytwarzania nowych acylowanych pochodnych 2-aminotiazoli PL95852B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUGO1250A HU168776B (pl) 1973-11-09 1973-11-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL95852B1 true PL95852B1 (pl) 1977-11-30

Family

ID=10996754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1974175437A PL95852B1 (pl) 1973-11-09 1974-11-08 Sposob wytwarzania nowych acylowanych pochodnych 2-aminotiazoli

Country Status (20)

Country Link
US (1) US3963735A (pl)
JP (1) JPS50111066A (pl)
AT (1) AT347451B (pl)
BE (1) BE822028A (pl)
CA (1) CA1038379A (pl)
CH (1) CH612429A5 (pl)
CS (1) CS197238B2 (pl)
DD (1) DD114265A5 (pl)
DE (1) DE2453147A1 (pl)
DK (1) DK139723B (pl)
ES (1) ES431804A1 (pl)
FR (1) FR2250526B1 (pl)
GB (1) GB1439089A (pl)
HU (1) HU168776B (pl)
IL (1) IL45950A (pl)
IN (1) IN139357B (pl)
NL (1) NL7414519A (pl)
PL (1) PL95852B1 (pl)
SE (1) SE7414000L (pl)
SU (1) SU615858A3 (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4217355A (en) * 1978-04-24 1980-08-12 Pfizer Inc. Amide therapeutic agents
US4374843A (en) * 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
DE3486009T2 (de) * 1983-09-09 1993-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 5-pyridyl-1,3-thiazol-derivate, ihre herstellung und anwendung.
FR2618780B1 (fr) * 1987-07-29 1989-12-08 Irceba Derives du thiazole appartenant a la famille des 2-piperazinoacetamido-4-methylthiazoles, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US20030171411A1 (en) * 2001-12-21 2003-09-11 Kodra Janos Tibor Amide derivatives as therapeutic agents
WO2015002926A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
TW201506024A (zh) 2013-07-02 2015-02-16 必治妥美雅史谷比公司 作為有效ｒｏｃｋ抑制劑的三環甲醯胺衍生物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3705153A (en) * 1969-05-14 1972-12-05 Sumitomo Chemical Co Novel thiazolyacetic acids and salts thereof
US3806512A (en) * 1970-09-03 1974-04-23 Yoshitomi Pharmaceutical 2-amino-3-pyridylcarbonylthiophene compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FR2250526A1 (pl) 1975-06-06
CS197238B2 (en) 1980-04-30
IL45950A (en) 1978-01-31
US3963735A (en) 1976-06-15
DK139723C (pl) 1979-11-12
DK583974A (pl) 1975-07-07
AU7490174A (en) 1976-05-06
GB1439089A (en) 1976-06-09
IL45950A0 (en) 1974-12-31
FR2250526B1 (pl) 1978-07-28
AT347451B (de) 1978-12-27
CH612429A5 (pl) 1979-07-31
BE822028A (fr) 1975-03-03
ATA888174A (de) 1978-05-15
CA1038379A (en) 1978-09-12
DK139723B (da) 1979-04-02
JPS50111066A (pl) 1975-09-01
SE7414000L (pl) 1975-05-12
ES431804A1 (es) 1976-11-01
NL7414519A (nl) 1975-05-13
SU615858A3 (ru) 1978-07-15
DD114265A5 (pl) 1975-07-20
HU168776B (pl) 1976-07-28
DE2453147A1 (de) 1975-10-09
IN139357B (pl) 1976-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3318883A (en) Novel dihydrothieno[3, 2-d]pyrimidines
PL79435B1 (en) Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives[us3647809a]
CZ297451B6 (cs) Derivát cyklického diaminu, jeho pouzití a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje
PL101141B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych chinazolonu
CA1093081A (en) Process for the production of aryl ureas
NO762661L (pl)
AU767923B2 (en) Novel 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
PL95852B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych acylowanych pochodnych 2-aminotiazoli
CA1082714A (en) Indazole derivatives
GB2083474A (en) N-(4-3-substituted pyridyl piperazino) alkyl azaspirodecanediones
DK156722B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater
Russell et al. A Synthesis of 4-Amino-2-thiopyrimidines
GB1567313A (en) 2,3-dihydro-3-hydroxy-1h-benz-(de)isoquinolin-1-one derivatives
DE2614189A1 (de) Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
EP0077534B1 (en) Benzamide derivatives, a process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same
PL95737B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych/tiazolilo-2/alkanokarbonamidow
PL126790B1 (en) Method of obtaining new derivatives of guanidine
US3985760A (en) Amino derivatives of 6-phenylisoxazolo[5,4-b]pyridines
JPS58118585A (ja) 抗潰瘍薬
US2490780A (en) Para-aminobenzamides, acid addition salts thereof, and their production
KR20010101440A (ko) 대뇌 허혈의 예방 및 치료를 위한 2-치환된1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 3-치환된테트라히드로피리도피리미디논 유도체의 용도
US3850919A (en) Thieno(3,4-d)pyrimidines
CS209542B2 (en) Method of making the 2,6-bis(aminoacylamino)-benzo-1,2-d:5,4-d-bisthiazole and 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo 1,2-d:5,4-d-bisthiazole derivatives
PL164152B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny PL
Shishoo et al. A facile synthesis of 3‐amino‐5‐substitutedaminoisothiazole‐4‐carboxylic acid derivatives