SU615858A3 - Способ получени ацилированных производных 2-аминотиазола или их солей - Google Patents

Description

29-где Р , R и R имеют указанные значени  и X обозначает галоид, подвергают взаимодействию при темпе ратуре от -20 до -t-lSO C с амином общей формулы Hf -«4 где R . и R имеют указанные значени . Процесс провод т предпочтительно в присутствии инертного растворител  или разбавител . В качестве растворител  или разбавител  предпочтительно могут исгшль зоватьс  вода, низшие спирты, такие как метанол, этанол, или изомерные пропанолы , кетоны, такие как ацетон или бутанон растворители типа про :;тых эфнров,- такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый ©фир или ди-н-бутиловый эфир, тетрарийрофуран , диоксан, этиленгликоль-диметило вый эфир, растворители амвдокислотного типа, такие как формамид, метилформамид диметилформамид, N -метилацетамид, М -метил-2 пйрролидон, гексаметилфосфор на  кислота-триамид, -диметилсульфоксид или смеси таких растворителей. Наиболее предпочтительным растворите лем дл  процесса  вл етс  диметилформаМИД . Процесс провод т при температурах в пределах от -2О до +150°С, предпочтите на температура 2О-80°С. Предлагаемый способ дает свободное основание или гвдрогалогенид в зависимос ти tiT количества амина общей формулы Ш Если нужно приготовить свободное основание общей формулы I , можно проводить процесс добавлением основного вещества к реакционной смеси и отделением полученного свободного основани  с по мощью известных приемов. Соединени  общей формулы I имеют основной характер и образуют аддитивные соли кислот с различными органическими или минеральными кислотами, это прежде всего г дрохлориды, гвдробромиды, сульфаты , фосфаты,, малеаты, фумараты и .Э-тартраты. Пример 1. Приготовление 2-глициламидо-4- ( 3 -пиридил)-тиазола. Стади  А. Приготовление 2-хлорацетам до-4-(3 -пиридил)-тиазола. Раствор 13,5 мл хлорацетилхлорида в 48 мл сухого диметилформамида добавл - ют по капл м s,i перемешиваемой суспензи 28,8 г 2-ам1шо 4-( 3 -пиридил)тиазола в 10О мл сухого диметилформамида и 14,5 мл сухого пириплна. Во врем  добавлени  смесь охпаждают с помощью лед н ной бани, температура реакционной смеси поддерживаетс  при . Когда добавление завершаетс , смесн дают сто ть в хо лодильнике в течение ночи, затем смеши вают с 360 мл холодной воды при энерги йом перемешивании. Отделенный желтый осадок отфильтровывают, промывают от пи ридина лед ной водой и сущат при комнатной температуре. Получают 37 7 5 г (91%) 2-хлорацетамидс -4-( 3 -пиридил)-тиазола5 т. пл. 272-276°С. Стади  Б. Приготовление 2-глиШ1ламидо-4-{3 -пиридил)-тиа;зола. 7,6 г 2-хлорацетамидо-4-(3 -пиридил)тиазола суспе1щируют в 200 мл диметилформамида и в суспензию ввод т сухой газообразный аммиак при комнатной температу. ре в течение 22 ч при энергичном перемешивании . Образуетс  красный раствор. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из сме«си этанола Т1 диметилформамида. Получают 5,5 г (68%) 2-глициламидо-4-( 3-пириднл )-тиазолгидрохлорида, т. пл. 235 240°С . Гидрохлорид раствор ют в 100 мл во ды и раствор подщелачивают 8%-ным водным аммиаком. Получают 4,О7 г 2-глиШ1ламидо-4- (3 -пиридил)-тиазола, т, пл. 188-194 С. После перекристаллизации из смеси днметилформамида и этанола продукт плавитс  при 192-195°С. Пример 2. Приготовление 2-цн лопропиламш1оадетамидо-4- ( 3 -пиридил)тиазола , 18 мл диклопропилам на добавл ют к перемешиваемой смеси 1О,2 г2-хлорацет амидО .4-( 3-пиридил)-тназола и 12О мл диметилформамида и смесь нагревают до 55°С дл  получени  светлого растш ра. Через 4 ч 50% растворител  упаривают при пониженном давлении, и к остатку до« бавл ют изопропанол, насыщенный сухнм хлористым водородом. Твердое вещество отфильтровывают. Получаетс  12,9 г (93%) дигндрохлорида 2-Ш1Клощ}опнламииоацетамидо-4- (3 -пиридил)- иазола, т. пп. 246-247 С (после перекристаллизадии из смеси метанола и адетона). 1 г получеш{ой таким образом соли раствор ют в 10 мл воды и раствор подщелачивают водным аммиаком. Кристаллическое вещество отфильтровывают и перекристаллиздвывают из изопропанола. Получают 0,4 г 2 циклопропиламиноацетамидо-4- ( 3-шфйдил)-тиазола, т.пл. 189-192°С. Пример 3. Приготовление 2--( р оксиэтиламиноацетамиао)-4-(з-пиpидйл тнaзoлa. 2 О мл этаноламина добавл ют к перемешиваемой смеси 15,2 г 2-хлорацетами (3 -пиридил)тиаэоЛа и 8О мл дим тилформамида. Образуетс  красный раствор и через несколько часов из раствора выдел етс  кристаллическое вещество. Кристаллическое вещество отфильтровывают . Маточную жидкость концентрируют до половины объема при пониженном давлеНИИ , получают дополнительно конечный продукт. Таким образом получают 15,5 г (96%) 2-( /3-окси®тиламиноацетамидо)-4- (3 пиридил)-тиазола5 т. пл. 186 189°С (после перекристаллизации из эта нола). Примеры 4-29. Повторгпот процедуру , описа1шую в примере 3, но в качестве реагентов используют следующие аминосоединени : моноэтиламин, диэтилBMifflj аллиламин, /3 «диметиламиноэтиламин бензиламин, циклогексиламин, 2 фурилметиламин , 3 оксипропиламин, 2-(1-окси- -2-метнл)-пропиламин, 2-( 1-окси)-бутип амин, диэтаноламин, анилин, пиперидин, морфолин, гептаметиленимин, 4-метилп перазин , н-пропиламин, изопропиламин, -бутиламин, изобутиламин, втор -бутиламин , трет.-бутиламин, н-гексиламин, ноктиламин и ди-н-бутиламйн. Полученные продукты приведены в таблице. Пример ЗО. Приготовление 2-ди лопропиламиноацетамидо-Ф-(2-пиридил)- тиазолдигидрохлорида. Стади  А. Приготовление 2-хлорацет амвдо-4-(2 -пиридил)-тиазола. Раствор 13,5 мл хлорацетилхлорида в 48 мл диметилформамида добавл ют в т& чение 3 ч к перемешиваемой суспензии 28,8 г 2-амино-4-(2-пиридил)-тиазола в 10О мл сухого диметилформамида и 14,5 мл пиридина. Во врем  добавлени  смесь охлаждают на лед ной бане, после чего ее помещают в холодильник. На следующий день раствор смещивают с 4ООмл воды, кристаллическое вещество отфильтр вывают, промывают лед ной водой и етан лом и сущат при 50°С. Получают 35,38 г (87%) 2-хлорацетамидо-4-( 2-пиридил)- тиазола, т. пл. 181-184°С. Данное веще во используют на следующей стадии без последующей очистки. Стади  Б. Приготовление 2-циклопропиламиноацетамидо-4- 2 -пиридил)-тиазо дигидрохлорида. 2О мл циклопропиламина добавл ют к перемещиваемой суспензии 24,5 г 2-хлорацетам ао-Ф- (2 -пиридил)-ти .зола в бОмл сухого диметилформам да. Смесь слегка подогревают, хлорацетильное соединение переходит в раствор. Смесь перемещивают Б течение 5 ч и затем оставл ют сто ть в течение ночи. После этого 50 мл жидкости упаривают при пониженном давлении и к jcTaTKy добавл ют 7О мл 7%-ной иаопропанельной сол ной кислоты. Кристалл ческую соль отфильтровывают. Получают 28,8 г дигндрохлорида 2-1шклопропилам ноацетамидо-4- ( 2 -пиридил)-тиазола, т. пл. 185-190°С. Данное неочищенное вещество перекристаллизовывают из 90% ного водного метанола, получают 16,8 г (48%) очищенного вещества, т. пл. 214218°С . Пример 31. Приготовление дигидрохлорида 2-циклопропиламина-ааетамидо-4- ( 3- 1Иридил)-5-метилтиаэола, Стади  А. Приготовление 2-ХЛОрацет-. амид1 4-(3 -пиридил)-5-метилтказола. 11,6 г 2-амино-4-(з-пиридил)-5-мвтилтиазола , т. пл. 191-194°С, приготовленного взаимодействием З-Гфопнонилп ридина с бромом и обработкой полученного гщфобромида 3-(at-бромпропионил)-пири- пина твомочевпной, суспендируют в смеси 64 мл сухого анметилформамида н 5,5мл сухого пир апна н к перемешиваемой суспензии на прот жении 2 ч добавл ют раст вор 5,92 мл хлорацетилхлорида в 10 мл сухого диметилформамида. Во врем  добавлени  смесь охлаждают на лед ной бане. Смесь выдерживают в холодильнике в т&чение ночи, затем выливают в 2ОО мл ле- д)шой воды. Кристаллы отфильтровывают, промывают лед ной водой и сушат пр  5О°С. Получают 1О,84 г (66,9%) 2-хлорацетамидс -4- ( 3 -пиридил) -5-метилтиазола , т. пл. 264-266°С. Данное вещество используют на следующей стадии без очистки . Стади  Б. Приготовление дигидрохлор да 2-циклопропиламиноацетамидо-4-( 3 -пирвдил )-5-метилтиазола. 1О мл циклопропиламина добанши ют к перемешиваемой суспензии 1О,8 г 2-хлорацетамидо-4- ( 3 -пиридил)-5-метилтиаз1 ла в 25 мл сухого диметилформамида. Смесь слегка раствор ют до образовани  раствора. Раствор перемешивают в течение 4 ч, после чего смещивают со 15Омл холодной воды. Отдел етс  масл5шистый продукт, который затвердевает при сто нии. Кристаллическое вещество отфильтровыва7615858

ют, гфомывают водой з сртат при 50С. Получают .10,2 г (87,6%) 2- ЦиклопротШ аминоацетамидо 4-{ 3 птидил)-5-метил- тназола, т. пл, 128-134 С.

Попуч&шгый продукт превращают в ди гвдрохлорид в среде метанола. Получают .11,14 г (76,5%) дигвдрохпорида, т. пл. 2:24 228°С. После перекристаллизации ИЗ 75°i -iioro водного метанола, т. пл. .

Пример 32. Приготовление 2 (2 Оксиэтилами шацетаьшдо)4-(3 пи« ридил)-5-метилтиааола.

Смесь 8,0 г 2 хлорадетамидо-4(3 -гш15ИД1 л )-5 мет-илтнааола, 2О tn cyxoto диыетилформамида и 12 мл этаноламина кыдерлпшают при комнатной температуре в течеппе 1 ч. Полученный раствор гмё шивают с лед ной водой и оставл ют в хо лодильнике. На следующий день кристситлы отфильтровывают, промывс ют водой и cyiriaT при 50°С. Получают 5,2 г (59,5%) 2- (2 -о.1Сиэтиламиноацетамидо)-4(3 -ш

р1шил)5 метилтиазола, т. гш. ITG-lTQ c, После перекристсиишзашти из этанола, т.пл, 17&- 180°С.

Продукт

Пример

2--(Этил.Г1мгшоацета.)идо)-4-( 3 -нириднп)-тиазол238-242

2-( Диэтиламг111 эапетамидо)-4-(3 -Г1Иридил)- тиазол 178-182 2-( Аллиламиноадетамидо)4( 3 пиридил)-тиазол 242-246

2( р Диметпламиноэтипаминоа.цетамндо)( 3 Ггиридил)Тиааолтрихлоргидрат-ддгидрат169-172

2( Г енаиламиноацетамндо)-4--( 3 -щфкдил)-тиазол 182-185

2-( Цн.к.логексплам1и1оа,цета.1ИДо)Ф-( 3 -пиридил)-.

тиааол .178-180

2.(2 --Фурилметиламиноацетамидо)-.( з пи ридил )-тиазол1..

2..(3 -Оксикротшамнноапетамидо)«4(з.

рицил)-т азол186 188

2-(2 Оксипроп лам.ипоацетамидо)(3-пири

дпл)-тпааол

ii-|2 (1 --окси «2 --ыетил)-пропйлаь/шноа.цетами-

(3 - пиридил )-1иа зол17 174

{ .)- бугил.аьдин,оацетам шо ™4 {3 - «шфвд1 л)-тиазол162° 165

Пример 33. Приготовление 2-цик-

лопропиламиноадетамидо 4(4 ппридил)- тиазолдигидрохлорида.

Стади  А, Приготовление 2 хлорацетами5 д1,4-(4 -пиридил)-тиазола.

Следуют приемам, описанным в стадии А примера 30, но в качестве исходного вещества используют 2-амино-4(4-пир дил )-тиазол. Получают 22,7 г (52,4%) названного соединени , т, пл, 284-287 0. Данный продукт использу от на следующий стадии без очистки.

Стади  Б. Приготовление дигидрохлори да 2 циклопропйла1ч«1ноацетамидо 4-(4 - -пиридил)-тиазола.

20 мл Ш1клопропилам.и.на добавл ют; к смеси 17,1 г 2 ХЛорацетамидо 4-( 4 -ПИ ридйл)-тиазола и 70 мл сухого димети формамида . Смесь перемешивают при ком 1атной температуре, в течение 3 ч, после чего избыток амина упаривают при пони-женном давлении. Остаток обрабатывают иаопропанольной сол ной кислотой. Получают 17,6 г С 72,7%) дигидрохлорида 2- -цикло про пиламиноацетамидо 4 ( 4- пири- дил)-тиазола, т. пл. 242-246 С. После перекристаллизации из смеси 80% водного метанола и-ацетона т. гш. 263-267 С.

Т. пл., С

9

lO

615858

Продолжение табл.

производных 2-аминотиазола общей формулы

1

В

7

N

NH .3

где R представл ет собой фенильиуто или гшрйдильиую группу,

2

R - водород и и низший алкил,

. R и R каждый водород, алкил с одииМ -восемыо птомамр углерода, аллил, оксиалккл, циклоалкил с трем -шестью атомами углерода, р -диметиламнлоэтил, -днэтиламиноэ-тилг бензил, 2--фурилметил или фенил, который может 1меть галоидный , метильный, .метокси- или тру{фторметильиый заместитель, или R is R вместе с соседним атомом азота образовывать 5-8-членную полиметилениминогруппу , морфолино-, nunefjasHHO-, N -мс тилпиперазино- или N фенилпиперааино- группу, или их солей, отличающийс   тем, что производное тиазола обще формулы 12 К Х NH-CO-CH-X i3 где R , R и R имеют указанные значе ки  и X обозначает галоид, подвергают взаимодействию пр  темп ратурв от -2О до +150°С с амином общ формулы РН-Н где К и R имеют указанные значени , с последующим выделением целевых продуктов в виде основани  или соли. 2.Cnck;o6 поп. 1, отличающийс   тем, что процесс ведут в 1фисутст ВИИ инертного растворител , предподчтительно диметилформамида, при 20-80°С. Источники информапни, прин тые во внимание при экспертизе: 1. Патент США h6 3651О7в, кл. 260-ЗО8.8 I, 1972.