CS197238B2 - Method of producing novel acylated derivatives of 2-amino thiazole - Google Patents
Method of producing novel acylated derivatives of 2-amino thiazole Download PDFInfo
- Publication number
- CS197238B2 CS197238B2 CS747598A CS759874A CS197238B2 CS 197238 B2 CS197238 B2 CS 197238B2 CS 747598 A CS747598 A CS 747598A CS 759874 A CS759874 A CS 759874A CS 197238 B2 CS197238 B2 CS 197238B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- pyridyl
- general formula
- thiazole
- reacting
- Prior art date
Links
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- -1 2-furylmethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005853 β-dimethylaminoethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract description 2
- JVRRHVNPKGSGSX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical class NCC(=O)NC1=NC=CS1 JVRRHVNPKGSGSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- ZYVPOPWDOQZIQC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CSC=N1 ZYVPOPWDOQZIQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- VDNKJMUNLKAGAM-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-ylpropan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CN=C1 VDNKJMUNLKAGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- ORECNKBJIMKZNX-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-3-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CSC=N1 ORECNKBJIMKZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GZHFODJQISUKAY-UHFFFAOYSA-N Methantheline Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 GZHFODJQISUKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M Methantheline bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229960001470 methantheline Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002445 parasympatholytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical class CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových acylovaných derivátů 2-aminothiazolu obecného vzorce I d' Ra
HN-CO-CH-N^rS
R* (I) v němž
R1 znamená pyridylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo Ci_4alkylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku a
R4 a R5 znamenají jednotlivě atom vodíku, Ci_8alkylovou skupinu, allylovou skupinu, Ci_4hydroxyalkylovou skupinu, C3_6cykloalkylovou skupinu, β-dimethylaminoethylovou skupinu, β-diethylaminoethylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-furylmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo
R4 a R5 mohou tvořit spolu s přilehlým dusíkovým atomem 5- až 8člennou polymethyleniminovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo N-methylpiperazinovou skupinu.
Vynález se rovněž týká způsobu výroby adičních solí těchto derivátů s kyselinami.
Bylo zjištěno, že nové sloučeniny, jež mají význačné farmaceutické účinky, lze získávat acylací aminoskupiny 2-aminothiazolu derivátem aminokyseliny, například glycinu, alaninu, fenylalaninu · a podobně, a zavedením fenylové nebo pyridylové skupiny do polohy 4, jakož i nižší alkylové skupiny do polohy 5 thiazolového kruhu.
Podstata výroby nových acylovaných derivátů 2-aminothiazolu shora uvedeného obecného vzorce I způsobem podle vynálezu je v tom, že se derivát thiazolu obecného vzorce II
R ' R* W S NyS HN-(L (ID v němž R1 a R2 mají jednotlivě shora uvedené významy, a Q znamená skupinu obecného vzorce X—CH(R3)— CO—, v němž R3 má shora uvedený význam a X znamená atom halogenu, uvede v reakci s aminem obecného vzorce III
R4 \
N—Y , /
R5 (III] v němž R4 a R5 mají jednotlivě shora uvedené významy a Y znamená atom vodíku.
V případě potřeby se volná báze obecného vzorce I převede ve farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, nebo se sůl převede ve volnou bázi.
Shora uvedené reakce se provádějí s výhodou v přítomnosti netečného rozpouštědla nebo zřeďovadla. Jako rozpouštědla nebo zřeďovadla se používá s výhodou vody, nižších alkoholů, jako je methanol, ethanol nebo isomerní propanoly, ketony, jako je aceton nebo butanon, rozpouštědla etherového typu, jako je diethylether, diisopropylether nebo di-n-butylether, tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglykoldimethylether, rozpouštědla typu amidu kyseliny, jako je formamid, methylformamid, dimethylformamid, N-methylacetamld, N-methyl-2-pyrrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, dále dimethylsulfoxid nebo směs takových rozpouštědel.
Nejvýhodnějšími rozpouštědly jsou nižší alkoholy a dimethylformamid.
Postup podle vynálezu se uskutečňuje při teplotách nižších než +80 CC, protože 2-halogenacylthiazolové reakční složky mají sklon vstupovat do vedlejších reakcí za vyšších teplot. Mezi takové vedlejší reakce patří napřílad uzavření kruhu dusíkovým atomem thiazolového jádra, nebo kvaternizace sloučenin obsahujících pyridinový kruh.
Podle toho, jakého množství reakčních složek · se použije, vznikají sloučeniny obecného vzorce I budí' jako volné báze, nebo jako adiční soli s kyselinami. Získávají se buď volné báze, nebo hydrohalogenld, což závisí na množství aminu obecného vzorce III.
Má-li se připravit volná báze obecného vzorce I, lze postupovat tak, že se do reakční směsi přidá zásaditá látka a získaná volná báze se ' izoluje známými postupy. Jako zásaditých látek lze používat především hydroxidů alkalických kovů a kovů alkalických zemin, normálních a kyselých uhličitanů, dále vodného amoniaku.
Jak již bylo uvedeno, mají sloučeniny obecného· vzorce I zásaditou povahu a tvoří adiční soli s různými organickými nebo minerálními kyselinami. Ze solí je třeba se zmínit především o hydrochloridech, hydrobromidech, síranech, fosforečnanech, maleinanech, fumaranech a D-vmanech.
Nové acylované deriváty 2-aminothiazolu obecného vzorce I · jsou cennými terapeutiky. Mají vysoký inhibiční účinek na sekreci žaludečních šťáv, takže jich lze používat k zpomalování žaludeční hypersekrece, jakož i k profylaxi nebo léčení žaludečního vředu. Nové sloučeniny podle · vynálezu jsou zcela prosty parasympatholytických (anticholinergických) vedlejších účinků, takže při podávání nových sloučenin nenastávají žádné anticholinergické příznaky, jako je suchost v ústech, mydriáza a podobně.
Účinná denní dávka nových sloučenin obecného vzorce I je 10 až 500 mg.
Účinky nových sloučenin na sekreci žaludečních šťáv a Shayův vřed byly zkoumány methodou podle H. Shay et al. [Gastroenterology 5, 43 (19^J5)], zatímco jejich inhibiční účinek na znehybnění a insulinový vřed byl zkoumán metodou podle Borsi et al. [Acta Pharm. Hung. 38, 151 (19613]]. Mydriatické účinky nových sloučenin byly zkoumány metodou podle P. Pulewka [Arch, f. exp. Path. u. Pharm. 168, 306 (1932]], aby se rozhodlo, mají-li anticholinergické vedlejší účinky nebo ne. Všechny pokusy byly prováděny na krysách. Jako srovnávací látky bylo použito methanthelinu (diethyl-(2-hy d -roxye thyl) methylamoniumbromid-xanthen-9-karboxylát]. Výsledky shora uvedeného testu jsou shrnuty do tabulky 1.
Sloučenina Inhibice sekre- Vřed inhibující účinek, EDso, Antícholinergický účinek, Akutní toxicita, LDso, (č. příkladu) ce žaludečních mg/kg p. o. EDso mg/kg šťáv, EDso Shay znehyb. inzulín ileum gama Pulewka p. o. i. p.
ьо ьо ó ώ ьо bo a
| O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O |
| rH | 'Φ | CD | O | O | ID | O | O | O | O | O | O | O | O |
| CO | OJ | 'Φ | O | O | CD | O | O | OJ | CO | OJ | ID | 'Φ | CD |
| Η | rH | r-H | rH |
Λ Λ ΛΑ
| O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O |
| OJ | ID | O | O | O | O | O | O | ID | ID | O | O | O | O | 04 |
| 'Φ | ID | 'Φ | O | O | CO | CO | O | CO | 'Φ | 00 | O | ID | CD | co |
| rH | rH | OJ | rH | rH | OJ | rH | rH |
Λ Λ Λ
| OOOOQOOOOOOCDOO CDOOOOOOOOOOOOO | |||||||||||||
| rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | tH tH | |
| A | A | A | A | A | A | A | A | A | A | A | A | A | A |
rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH 1—I rH rH
ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ in
I
O rH
X
CO
| O OJ | |||||||||||||
| O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O I | ID |
| 'Φ | 'Φ | 'Φ | 'Φ | 'Φ | 'Φ | 'Φ | *Φ | ID | *Φ | ID | 'Φ 1 | rH | |
| A | A | A | A | A | A | A | A | A | A |
| 00 CD | O | O | o | O | O | O | CO | o | o | CD | ID | O |
| tH | <Φ | OJ | ”φ | ’φ | ”Φ | *Φ | OJ | co | rH | CO | OJ | |
| A | A | A | A |
O CM
OJ Φ ID 00
CD rH
Οχ 00 CD 'Φ oo rH OJ CO rHrHrHOJOJOJCOCOCO
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich adiční soli s kyselinami, jež jsou farmaceuticky vhodné, lze podávat lidem nebo zvířatům ve formě farmaceutických přípravků, jako jsou tablety, dražé, pilulky, kapsle, roztoky, suspenze, injekční přípravky, čípky a podobně. Tyto farmaceutické směsi se připravují známými metodami za použití obvyklých farmaceutických nosičů, zřeďovadel a/nebo pomocných činidel. Farmaceutické směsi lze sterilizovat v případě potřeby.
Vynález je blíže objasňován na příkladech jeho konkrétních provedení, aniž by jimi byl nějak omezován.
Příklad 1
Příprava 2-glycylamido-4- (3‘-pyridy 1) thiazolu
Stupeň A: Příprava 2-chloracetamido-4- (3‘-pyridyl) thiazolu
Roztok 13,5 ml chloracetylchloridu v 48 ml suchého dimethylformamidu se přidá po kapkách к míchané suspenzi 28,8 g 2-amino-4-(3‘-pyridyl)thiazolu f J. Heterocyclic Chem. 7, 1139 (1970)] ve 100 ml suchého dimethylformamidu a 14,5 ml suchého pyridinu. Během přidávání se směs chladí ledovou lázní a vnitřní teplota se udržuje na 4-3 CC. Jakmile je přidávání skončeno, směs se nechá stát v chladnici přes noc, potom se smíchá s 360 ml chladné vody za intenzivního míchání. Vyloučená žlutá sraženina se odfiltruje, promyje se ledovou vodou až neobsahuje pyridin a vysuší se při teplotě místnosti. Získá se 37,75 g (91 o/o) 2-chloracetamido-4-(3‘-pyridyl)thiazol, t. t. 272 až 276 °C.
Stupeň B: Příprava 2-glycylamido-4- (3‘-pyridyl) thiazolu
7,6 g 2-chloracetamido-4-(3‘-pyridyl) thiazolu se suspenduje ve 200 ml dimethylformamidu a do suspenze se uvádí suchý plynný amoniak při teplotě místnosti po dobu 22 hodin, za intenzivního míchání. Vzniká červený roztok. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystalizuje ze směsi ethanolu a dimethylformamidu. Získá se 5,5 g (68 %) hydrochloridu 2-glycylamido-4-(3‘-pyridyl)thiazolu, t. t. 235 až 240 %.
Hydrochlorid se rozpustí ve 100 ml vody a roztok se zalkalizuje 8'% vodným amoniakem. Získá se 4,07 g 2-glycylamido-4-(3‘-pyridyl)thiazolu, t. t. 188 až 194 °C. Po překrystalizování ze směsi dimethylformamidu a ethanolu taje produkt při 192 až 195 °C.
Příklad 2
Příprava 2-cyklopropylaminoacetamido-4- (3‘-pyridyl) thiazolu ml cyklopropylaminu se přidá к míchané směsi 10,2 g 2-chloracetamido-4-(3‘-pyridyl)thiazolu a 120 ml dimethylformamidu a směs se zahřívá na teplotu 55 CC, aby se získal čirý roztok. Po 4 hodinách se odpaří 50 % rozpouštědla za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá isopropylalkohol nasycený suchým chlorovodíkem. Vyloučená tuhá látka se odfiltruje. Získá se 12,9 g (93 °/o) dihydrochloridu 2-cyklopropylaminoacetamido-4-(3‘-pyridyl)thiazolu, t. t. 246 až 247 °C (po překrystalizování ze směsi methanolu a acetonu).
g takto získané soli se rozpustí v 10 ml vody a roztok se zalkalizuje 8% vodným amoniakem. Vyloučená krystalická látka se odfiltruje a rekrystalizuje z isopropylalkoholu. Získá se 0,4 g 2-cyklopropylaminoacetamido-4-(3‘-pyridyl)thiazolu, t. t. 189 až 192° Celsia.
Příklad 3
Příprava 2- [β-hydroxyethylamino-acetamido) -4- (3‘-pyridyl jthiazolu ml ethanolaminu se přidá к míchané směsi 15,2 g 2-chloracetamido-4-(3‘-pyrl· dyljthiazolu a 80 ml dimethylformamidu. Vznikne červený roztok a po několika hodinách se z roztoku vyloučí krystalická látka. Krystalická látka se odfiltruje a matečný louh se zahustí za sníženého tlaku na jednu polovinu, čímž se získá další množství konečného produktu. Takto se získá celkem 15,5 g (96 %) 2-((/3-hydroxyethylaminoacetamido)-4-(3‘-pyridyl Jthiazolu, t. t. 186 až 189 °C (po překrystalizování z ethanolu).
Příklady 4 až 29
Postup popsaný v příkladě 3 se opakuje, avšak jako reakčních složek se použije těchto aminosloučenin: monoethylamin, diethylamin, allylamin β-dimethylaminoethylamin, benzylamin, cyklohexylamin, 2-furylmethylamin, 3-hydroxypropylamin, 2- (1-hydroxy-2-methyl) propylamin, 2- (1-hydroxy) butylamin, dielthanolamin, anilin, piperidin, morfolin, heptamethylenimin, 4-methylpiperazin, n-propylamin, isopropylamin, n-butylamin, isobutylamin, sek.butylamin, terč.butylamin, n-hexylamin, n-oktylami-n a di-n-butylamin. Získané produkty jsou uvedeny v tabulce 2.
TABULKA 2
| Číslo příkladu | Produkt | T. t., cc |
| 4 | 2- (ethy laminoacetamido) -4- (3‘-pyridy 1 ] thiazol | 238 — 242 |
| 5 | 2- (diethy laminoacetamido) -4- (3‘-pyridyl) thiazol | 178 — 182 |
| 6 | 2-allylaminoacetamido) -4- (3‘-pyridyl) thiazol | 242 — 246 |
| 7 | 2- (β-dimethylaminoethylaminoacetamido ] -4- (3‘-pyrldyl Jthiazol, trihydrochlorid dihydrát | 169 — 172 |
| 8 | 2- (benzy laminoacetamido) -4- (3‘-pyridyl) thiazol | 182 — 185 |
| 9 | 2- (-cyklohexylaminoacetamido) -4- (3‘-pyridyl)thiazol | 178 — 180 |
| 10 | 2- (2‘-furylmethylaminoacetamido ]-4- (3“-pyridyljthiazol | 182 — 184 |
| 11 | 2- (3‘-hydroxypropy laminoacetamido) -4- -(3“-pyridyl) thiazol | 186 — 188 |
| 12 | 2- (2‘-hydroxypropyiaminoacetamido) -4- - (3“-pyridyl) thiazol | 181 — 183 |
| 13 | 2-[ 2‘- (l‘-hydroxy-2‘-methyl) propy laminoacetamido ] -4- (3“-pyridyl ] thiazol | 173 — 174 |
| 14 | 2- [ 2‘- (l‘-hydroxy) butylaminoacetamido ] -4- (3“-pyridyl) thiazol | 162 — 165 |
| 15 | 2- [ bis- (/S-hydroxyethyl) aminoacetamido ] -4- (3‘-pyridyl) thiazol | 175 — 178 |
| 16 | 2- [ f enylaminoacetamido) -4- (3‘-pyridyl) thiazol | 254 — 256 |
| 17 | 2- (pentylmethyleniminoacetamido Μ- Η 3‘-pyridyl) thiazol | 166 — 169 |
| 18 | 2- (4‘-morf olinoacetamido) -4- (3“-pyridyl) thiazol | 212 — 214 |
| 19 | 2- (heptamethyleniminoacetamido ] -4-(3‘-pyridyl)thiazol | 191 — 193 |
| 20 | 2- [ Γ- (4'-methylpiperazino ] acetamido ] -4- - (3“-pyridyl) thiazol | 179 — 181 |
| 21 | 2- (n-pr opylaminoacetamido) -4- (3‘-pyridy 1 ] thiazol, dihydrochlorid | 258 — 262 |
| 22 | 2- (isopropylaminoacetamido) -4- (3‘-pyridyl) thiazol, dihydrochlorid | 265 — 269 |
| 23 | 2- (n-butylaminoacetamido )-4- (3‘-pyridyl ] thiazol, dihydrochlorid | 218 — 226 |
| 24 | 2- (isobutylaminoacetamido ] -4- (3‘-pyridy 1) thiazol, dihydrochlorid, | 240 — 245 |
| 25 | 2-sek.butylaminoacetamido) -4- (3‘-pyridyl) thiazol, dihydrochlorid | 244 — 249 |
| 26 | 2- (terc.butylaminoacetamido ] -4- (3‘-pyridyljthiazol, dihydrochlorid | 263 — 268 |
| 27 | 2- (n-hexylaminoacetamido) -4- (3‘-pyridyl) thiazol, dihydrochlorid | 152 — 155 |
| 28 | 2- (n-oktylaminoacetamido ] -4- (3‘-py ridyl) thiazol, dihydrochlorid | 242 — 246 |
| 29 | 2- (di-n-butylaminoacetamido ] -4- (3‘-pyridyl] thiazol | 135 — 137 |
Příklad 30
Příprava dihydrochloridu 2-cyklopropylaminoacetamido-4- ( 2‘-pyridyl) thiazolu
Stupeň A: Příprava 2-chloracetamido-4-
- (2‘-pyridyl ) thiazolu
Roztok 13,5 · ml chloracetylchloridu v 48 ml dimethylformamidu se přidá během 3 hodin k míchané suspenzi 28,8 g 2-amino-4-(2‘-pyridyl)thiazolu (DE patent č. 1 062 245) ve 100 ml suchého dimethylformamidu a
14,5 ml pyridinu. Během přidávání se směs chladí ledovou lázní, načež se umístí do lednice. Příští den se roztok smíchá se 400 ,ml vody, vyloučená krystalická látka se odfiltruje, promyje se ledovou vodou a ethanolem a vysuší se při 50 c'C. Získá se 35,38 g (87,0 %) 2-chloracetamid-o-4-(2‘-pyridyl)thiazolu, t. t. 181 až 184 °C. Této látky se použije v následujícím stupni bez jakéhokoliv čištění.
Stupeň B: Příprava dihydrochloridu 2-cyklopropylaminoacetamido-4-
- (2‘-pyridy 1) thiazolu ml cyklopropylaminu se přidá k míchané suspenzi 24,5 g 2-chloracetamido-4-(2‘-pyridyl)thiazolu v 60 ml suchého dimethylformamidu. Směs se pomalu zahřeje a chloracetylová sloučenina přechází do roztoku. Směs se míchá 5 hodin a potom se nechá stát přes noc. Potom se odpaří 50 ml kapaliny za sníženého tlaku a přidá se 70 ml 7o/0 isopropylalkoholového roztoku kyseliny chlorovodíkové ke zbytku. Vyloučená krystalická sůl se odfiltruje. Získá se 28,0 g dihydrochloridu 2-cyklopropylaminoacetamido-4-(2‘-pyridyl)thiazolu, t. t. 185 až 190°C. Tato surová látka se překrystalizuje z 90% vodného methanolu, čímž se získá 16,8 g (48 %) čištěné látky, která taje při 214 až 218 °C.
Příklad 31
Příprava dihydrochloridu 2-cyklopropylaminoacetamido-4- (3‘-pyridyl) -5-methylthiazolu
Stupeň A: Příprava 2-chloracetamido-4-
- (3‘-pyridyl) -5-methy lthiazolu
11,6 g 2-amino-4-(3‘-pyridyl)-5-meťhylthiazolu [t. t. 191 až 194 CC, připraveného reakcí 3-propionylpyridinu s bromem a působením thiomočoviny na získaný hydrobromid 3-(a-brompropionyl [pyridinu) se suspenduje ve směsi 64 ml suchého dimethylformamidu a 5,5 ml suchého· pyridinu a roztok 5,92 ml chloracetylchloridu v 10 ml suchého dimethylformamidu se přidá k míchané suspenzi během 2 hodin. · Během přidávání se směs chladí ' ledovou lázní. Směs se ponechá přes noc v chladnici a potom se vlije do 200 ml ledové vody. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí se ledovou vodou a vysuší při 50 °C. Získá se 10,84 g (66,9 %) 2-chloracetamldo-4-(3‘-pyridyl)-5-methylthiazolu, t. t. 264 až 266 °C. Této látky se použije v následujícím stupni bez čištění.
Stupeň B: Příprava dihydrochloridu 2-cyklopropylaminoacetamido-4- (3‘-pyridyl) -5-methylthiazolu ml cyklopropylaminu se přidá k míchané suspenzi 10,8 g 2-chloracetamido-4-(3‘-pyridyl)-5-methy lthiazolu v 25 ml suchého dimethylformamidu. Směs se pomalu zahřeje a vytvoří roztok. Roztok se míchá 4 hodiny a potom se smíchá se 150 ml chladné vody. Vyloučí se olejovitý produkt, který stáním přechází v sůl. Krystalická látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší při 50 °C. Získá se 10,2 g (87,6 %) 2-cyklopropylaminoacetamido-4- (3‘-pyi?idyll)-5-methy 1thiazolu, t. t. 128 až 134 CC.
Získaný produkt se přemění v jeho dihydrochlorid v methanolovém prostředí. Získá se 11,14 g (76,5 %) dihydrochloridu, t. t. 224 až 228 T. Po· překrystalizování ze 75% vodného methanolu stoupne teplota tání na 235 až 238 °C.
Příklad 32
Příprava 2-(2‘-hydroxyethylaminoacetamido) -4- (3“-pyridyl ) -5-methylthiazolu
Směs 8,0 g 2-chloracetamido-4-(3‘-pyridyi)-5-methylthíazolu, 20 ml suchého· dimethylformamidu a 12 ml ethanolaminu se udržuje při teplotě místnosti po dobu ’ jedné hodiny. Získaný roztok se smíchá s ledovou vodou a nechá se stát v chladnici. Příští den se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí se vodou a vysuší při 50 cc. Zícska se 5,2 g (59,5 %) 2-(2‘-hydroxyethylaminoacetamido) -4- (3“-pyridyl) -5-methy lthiazolu, t. t. 176 až 179 °C. Po překrystalizování z ethanolu stoupne teplota tání na 178 až 180 °C.
Příklad 22
Příprava dihydrochloridu 2-cyklopropylaminoacetamido-4- (4‘-pyridy 1) thiazolu
Stupeň A: Příprava 2-chloracetamido-4- (4‘-pyridyl) thiazolu
Postupuje se jak je popsáno ve stupni A příkladu 30, avšak jako výchozí látky se použije 2-amino-4-(4‘-pyridyl)thiazolu [J.
Heterocyclic Chem. 7, 1135 (1970)). Získá se 22,7 g (52,4 %) v nadpise uvedené sloučeniny, t. t. 284 až 287 cc. Tento produkt se použije v následujícím stupni bez čištění.
Stupeň B: Příprava dihydrochloridu
2-cyklopropylaminoacetamido-4- [ 4‘-py ridy 1) thiazolu ml cyklopropylaminu se přidá ke směsi 17,1 g 2-chloracetamido-4-(4<-pyridyl)thiazolu a 70 ml suchého dimethylformamidu. Směs se míchá při teplotě místnosti po 3 hodiny, načež se odpaří nadbytek aminu za sníženého tlaku. Na zbytek se působí isopropylalkoholovým roztokem kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá 17,6 (72,7 %) dihydrochloridu 2-cyklopropylaminoacetamido-4-(4‘-pyridyl)thiazolu, t. t. 242 až 246 °C. Po překrystalizování ze směsi 90% vodného methanolu a acetonu stoupne teplota tání na 263 až 267 °C.
Claims (1)
- Způsob výroby nových acylovaných derivátů 2-aminothiazolu obecného vzorce I v němžR1 znamená pyridylovou skupinu,R2 znamená atom vodíku nebo Ci_4alkyl,R3 znamená atom vodíku aR4 a R5 znamenají jednotlivě atom vodíku, C_8alkyl, allyl, C^hydroxyalkyl, C3_ócykloalkyl, β-dimethylaminoethyl, /3diethylaminoethyl, benzyl, 2-furylmethyl nebo fenyl neboR4 a R5 popřípadě tvoří spolu s přilehlým atomem dusíku 5- až 8člennou polymethyleniminovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo N-methylpiperazinovou skupinu nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se derivát thiazolu obecného vzorce IIR1 RlNyS /-//V—GL· (ID v němž R1 a R2 mají jednotlivě shora uvedené významy a Q znamená skupinu obecného· vzorce X—CH(R3)—CO—, v němž R3 má shora uvedený význam a X znamená atom halogenu, uvede v reakci s aminem obecného vzorce IIIR4 \N—Y , /R5 (ΙΠ) v · němž R4 a R5 mají jednotlivě shora uvedené významy a Y znamená atom vodíku, a volná báze obecného vzorce I se popřípadě přemění v její farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, nebo· se sůl přemění ve volnou bázi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUGO1250A HU168776B (cs) | 1973-11-09 | 1973-11-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS197238B2 true CS197238B2 (en) | 1980-04-30 |
Family
ID=10996754
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS747598A CS197238B2 (en) | 1973-11-09 | 1974-11-07 | Method of producing novel acylated derivatives of 2-amino thiazole |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3963735A (cs) |
| JP (1) | JPS50111066A (cs) |
| AT (1) | AT347451B (cs) |
| BE (1) | BE822028A (cs) |
| CA (1) | CA1038379A (cs) |
| CH (1) | CH612429A5 (cs) |
| CS (1) | CS197238B2 (cs) |
| DD (1) | DD114265A5 (cs) |
| DE (1) | DE2453147A1 (cs) |
| DK (1) | DK139723B (cs) |
| ES (1) | ES431804A1 (cs) |
| FR (1) | FR2250526B1 (cs) |
| GB (1) | GB1439089A (cs) |
| HU (1) | HU168776B (cs) |
| IL (1) | IL45950A (cs) |
| IN (1) | IN139357B (cs) |
| NL (1) | NL7414519A (cs) |
| PL (1) | PL95852B1 (cs) |
| SE (1) | SE7414000L (cs) |
| SU (1) | SU615858A3 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4217355A (en) * | 1978-04-24 | 1980-08-12 | Pfizer Inc. | Amide therapeutic agents |
| US4374843A (en) * | 1980-10-14 | 1983-02-22 | Pfizer Inc. | 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles |
| EP0149884B1 (en) * | 1983-09-09 | 1992-12-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 5-pyridyl-1,3-thiazole derivatives, their production and use |
| FR2618780B1 (fr) * | 1987-07-29 | 1989-12-08 | Irceba | Derives du thiazole appartenant a la famille des 2-piperazinoacetamido-4-methylthiazoles, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| EP1458382A1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-09-22 | Novo Nordisk A/S | Amide derivatives as gk activators |
| EP3016951B1 (en) | 2013-07-02 | 2017-05-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors |
| CN105518005B (zh) | 2013-07-02 | 2018-07-20 | 百时美施贵宝公司 | 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3705153A (en) * | 1969-05-14 | 1972-12-05 | Sumitomo Chemical Co | Novel thiazolyacetic acids and salts thereof |
| US3806512A (en) * | 1970-09-03 | 1974-04-23 | Yoshitomi Pharmaceutical | 2-amino-3-pyridylcarbonylthiophene compounds |
-
1973
- 1973-11-09 HU HUGO1250A patent/HU168776B/hu unknown
-
1974
- 1974-10-29 IL IL45950A patent/IL45950A/xx unknown
- 1974-10-29 US US05/518,732 patent/US3963735A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-11-04 GB GB4768574A patent/GB1439089A/en not_active Expired
- 1974-11-05 CH CH1477074A patent/CH612429A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-06 SU SU742077750A patent/SU615858A3/ru active
- 1974-11-06 AT AT888174A patent/AT347451B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-11-07 CS CS747598A patent/CS197238B2/cs unknown
- 1974-11-07 SE SE7414000A patent/SE7414000L/xx unknown
- 1974-11-07 NL NL7414519A patent/NL7414519A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-11-08 DK DK583974AA patent/DK139723B/da unknown
- 1974-11-08 PL PL1974175437A patent/PL95852B1/pl unknown
- 1974-11-08 DD DD182249A patent/DD114265A5/xx unknown
- 1974-11-08 BE BE150365A patent/BE822028A/xx unknown
- 1974-11-08 FR FR7437090A patent/FR2250526B1/fr not_active Expired
- 1974-11-08 CA CA213,315A patent/CA1038379A/en not_active Expired
- 1974-11-08 DE DE19742453147 patent/DE2453147A1/de not_active Withdrawn
- 1974-11-09 ES ES431804A patent/ES431804A1/es not_active Expired
- 1974-11-09 JP JP49129467A patent/JPS50111066A/ja active Pending
- 1974-12-13 IN IN2746/CAL/74A patent/IN139357B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK583974A (cs) | 1975-07-07 |
| AT347451B (de) | 1978-12-27 |
| IL45950A0 (en) | 1974-12-31 |
| NL7414519A (nl) | 1975-05-13 |
| JPS50111066A (cs) | 1975-09-01 |
| DK139723B (da) | 1979-04-02 |
| IL45950A (en) | 1978-01-31 |
| AU7490174A (en) | 1976-05-06 |
| FR2250526B1 (cs) | 1978-07-28 |
| FR2250526A1 (cs) | 1975-06-06 |
| DE2453147A1 (de) | 1975-10-09 |
| US3963735A (en) | 1976-06-15 |
| ES431804A1 (es) | 1976-11-01 |
| DK139723C (cs) | 1979-11-12 |
| ATA888174A (de) | 1978-05-15 |
| CH612429A5 (cs) | 1979-07-31 |
| SE7414000L (cs) | 1975-05-12 |
| PL95852B1 (pl) | 1977-11-30 |
| IN139357B (cs) | 1976-06-12 |
| SU615858A3 (ru) | 1978-07-15 |
| BE822028A (fr) | 1975-03-03 |
| GB1439089A (en) | 1976-06-09 |
| DD114265A5 (cs) | 1975-07-20 |
| HU168776B (cs) | 1976-07-28 |
| CA1038379A (en) | 1978-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| USRE30633E (en) | 3-Lower alkylcarbamylsulfonamido-4-phenylaminopyridines, n-oxides, derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| HU203325B (en) | Process for producing substituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| SE416049B (sv) | Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar | |
| CS216927B2 (en) | Method of making the new aminothiazole derivatives | |
| HU198033B (en) | Process for production of n-benzhydril-diaz-cycloalkilalcane-anilides and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| CS248750B2 (en) | Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols | |
| CS207791B2 (en) | Method of making the derivatives of the thiadiazole | |
| US3775409A (en) | 1,3-thiazines | |
| FI63573C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oxibensotiazin-dioxiders kaboxamider | |
| US4293549A (en) | Quinolinyl guanidines having antiinflammatory, analgesic or antipyretic activity | |
| US4183856A (en) | Process for the production of urea derivatives | |
| CS197238B2 (en) | Method of producing novel acylated derivatives of 2-amino thiazole | |
| IE48740B1 (en) | N-(2-thiazolyl)amides and their use as anti-inflammatory and immunoregulatory agents | |
| US2579478A (en) | Heterocyclic compounds | |
| US3769292A (en) | N-(pyridyl)2h 1-benzothiopyran-3-carboxamide-4-hydroxy 1,1-dioxides | |
| US3236855A (en) | Certain n-phenyl(thiazole-hydroxamidine) compounds and their preparation | |
| US4935424A (en) | 4 or 5-(substituted piperazinylalkyl)-2-aminothiazoles as antipsychotic agents | |
| EP0117345B1 (en) | Aminopyrimidinones as histamine h2-antagonists | |
| CA1244827A (en) | Process for preparing 4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo ¬5,4-c|-pyridine derivatives | |
| US3826791A (en) | Heterocyclic amides of 4-hydroxy-2h-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid 1,1-dioxide and process for their production | |
| PL141540B1 (en) | Process for preparing n-substituted 1-oxide of nicotinic acid amide | |
| US4166910A (en) | 3-(Nitrogen containing heterocyclic)amino) benzisothiazole-1,1-dioxide | |
| US4711889A (en) | Schistosomicidal acridanone hydrazones | |
| US3803161A (en) | 2-substituted-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-4-carboxylic acids and their alkyl esters | |
| US2948731A (en) | Derivatives of thiazoline-2-ones |