DE2232797C3 - Halogenierte Dibenzylphenole mit antibakterieller Wirksamkeit, Verfahren zu deren Herstellung und antimikrobielle Mittel - Google Patents
Halogenierte Dibenzylphenole mit antibakterieller Wirksamkeit, Verfahren zu deren Herstellung und antimikrobielle MittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die nachstehend aufgeführten halogenierten Dibenzylphenole:
2-(4'-Fluor-benzyl)-4-fluor-6-(2",4"-dichlor-benzyl)-pheno!,
2-(4'-Fluor-benzyl)-4-chlor-6-(2",4"-dichlor-benzyl)-phenol,
' 2-(4'-Fluor-benzy.!)-4-chlor-6-(3",4"-dichlor-benzyl)-phenol,
2-(4'-Brom-benzyl)-4-chlor-6-(2",4"-dichlor-benzyl)-phenol,
2,6-Di-(4'-fluor-benzyl)-4-brom-phenol,
2-(4'-Chlor-benzyl)-4-brom-6-(4"-fluorbenzyl)-phenol,
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2,6-Di-(4'-fluor-benzyl)-4-brom-phenol,
2-(4'-Chlor-benzyl)-4-brom-6-(4"-fluorbenzyl)-phenol,
2-(4'-Fluor-benzyl)-4-tert.-butyl-6-(3",4"-dichlor-benzyl)-phenol,
sowie das durch den vorstehenden Anspruch 8 gekennzeichnete Verfahren zu deren Herstellung. Die
Erfindung betrifft auch das durch den vorstehenden Anspruch 9 gekennzeichnete antimikrobielle Mittel.
Es sind bereits verschiedene bakteriostatisch wirksame
Dibenzyiphenoie hergesteiit worden, die am Phenolkern halogen- oder trifluormethyl-substiuuert
sind. So sind beispielsweise im Journal of Medicinal Chemistry δ, 1963, Seite 816, in Beilsteins Handbuch der
organischen Chemie, 4. Auflage, 3. Ergänzungswerk, Bend 6, 1967, Seite 3687, in The Journal of Organic
Chemistry 20, 1955, Seite 1129—34 und insbesondere der GB-PS 11 84 799 bakteriostatisch wirksame Verbindungen
beschrieben.
Überrascnend wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen
Dibenzylphenole diesem Stand der Technik wesentlich überlegen sind. Entsprechend zahlenmäßig
belegte Angaben befinden sich nachstehend angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach einem Verfahren hergestellt, das bei den asymmetrischen
Verbindungen, das heißt bei den Verbindungen, bei denen die Kerne der Benzylgruppen bezüglich des
Phenolkerns asymmetrisch substituiert sind, im allgemeinen zwei Stufen umfaßt
In einer ersten Stufe stellt man ein Monobenzylphenol
her, indem man das Phenol mit einem geeignet substituierten Benzylchlorid durch eine Friedel-Crafts-Reaktion
in Gegenwart von Zinkchlorid als Katalysator, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Chloroform,
bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels umsetzt. Man arbeitet mit einem stöchiometrischen
Überschuß an Phenol, bezogen auf das Benzylchlorid, das heißt etwa I Mol Phenol für 0,75 Mol Benzylchlorid,
um die Bildung des in 2,6-Stellung des Phenols dibenzylsubstituierten Derivats zu vermeiden. Man
erhält das inonobenzylsubstituierte Derivat gemäß folgendem Reaktionsschema:
OH
HCl
Nach sorgfältiger Abtrennung und Reinigung dieses Derivates stellt man in einer zweiten ,Stufe das dibenzy 1-suhstituierte
Derivat her, indem man auf die gleiche Weise wie vorher das erhaltene Monobenzylphenol mit
einem anders substituierten Benzylchlorid umsetzt:
OH
> Produkt + HCI
In dieser zweiten Stufe werden die Reaktionsteilnehmer
in annähernd stöchiometrischen Mengen und vorzugsweise im Verhältnis von 1,1 Mol Benzylchlorid
pro i Mo! fvionobenzyipneiiui eingesetzt.
Zur Herstellung einer symmetrischen Verbindung können die zwei Stufen zu einer einzigen vereinigt
werden, indem man das Phenol mit einem Überschuß geeignet substituierten Benzylchlorids (mehr als 2 Mol
Benzylchlorid pro 1 Mol Phenol) umsetzt, wobei man direkt das symmetrisch substituierte 2,6-Dibenzylderivat
erhält-
Die Verbindungen der Formel I sind antimikrobielle Mittel, insbesondere bakteriostatische und fungistatische
Mittel. Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft somit therapeutische Mittel, «Jie in
Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Träger mindestens eine Verbindung der Formel I als
aktiven Bestandteil enthalten. Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Mittel enthält 0,1 bis 80 Gew.-%
aktiven Bestandteil.
Die nachstehenden Beispiele sollen das Herstellungsverfahren
der erfindungsgemäßen Verbindungen veranschaulichen.
Beispiel 1
a) Herstellung einer asymmetrischen Verbindung
a) Herstellung einer asymmetrischen Verbindung
2-(4'-Fluor-benzyl)-4-fluor-6-(2",4"-dichlorbenzyl)-phenol
I.Stufe
40 g p-Fluorbenzylchlorid und 40 g p-Fluorphenol
werden in 200 ml wasserfreiem Chloroform gelöst. Man gibt 18 g geschmolzenes Zinkchlorid zu und erhitzt 19
Stunden unter Rückfluß, wobei die Freisetzung von HCl nach etwa 12 Stunden aufhört. Dann gibt man 200 ml
destilliertes Wasser in der Kälte zu. Nach Rühren und Dekantieren verwirft man die organische Phase. Dann
extrahiert man die wäßrige Phase zweimal mit 20 ml Chloroform und wäscht die vereinigten Chloroformextrakte
viermal mit 25 ml destilliertem Wasser. Die Chloroformlösung wird über 75 g wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Auf diese Weise wird sie klar gemacht und dann abfiltriert. Dann wird das Lösungsmittel
durch Abdestillieren bei normalem und dann bei verringertem Druck entfernt. Bei 0,4 Torr gehen die
nicht umgesetzten Ausgangsverbindungen zwischen 80 und 1100C über, und das Produkt, 2-(4'-Fluor-benzyl)-4-fluor-phenol,
geht bei ca. 16O0C über.
Dieses Produkt wird aus Petroläther umkristallisiert. Durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäuregel
mit Benzol als Lösungsmittel wird sichergestellt, daß das Produkt kein disubstituiertes Derivat enthält, da es nach
der zweiten Stufe nahezu unmöglich ist, dieses vom Endprodukt zu trennen. Die Ausbeute beträgt 71%.
2. Stufe
Man setzt, wie oben beschrieben, 40 g des gemäß der ersten Stufe erhaltenen Produkts, 40 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid
und 18 g geschmolzenes Zinkchlorid in 200 ml wasserfreiem Chloroform um, indem man 26 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Nachdem man das gebildete Produkt in Lösung in Chloroform wie bei der ersten
Stufe erhalten hat, trennt man es durch Abdestillieren ab. Bei 0.3 Torr geht 2-(4'-Fluor-benzyl)-4-fluor-6-(2",4"-dichlor-benzyl)-phenol,
das erhalten wurde, zwischen 205 und 2!2"C über. Die Ausbeuit: ueirägioiv'o.
b) Beispiel fur die Arbeitsweise zur
Herstellung einer symmetrischen Verbindung
Herstellung einer symmetrischen Verbindung
2,6-Di-(4'-Fluorbenzyl)-4-bromphenol
Man erhitzt 107 g p-Fluorbenzylchlorid, 52 g 4-Brompht-nol
und 18 g geschmolzenes Zinkchlorid in 300 ml wasserfreiem Chloroform 27 Stunden unter Rückfluß.
Nach etwa 21 Stunden hört die Freisetzung von HCl auf. Dann gibt man 300 ml destilliertes Wasser in der Kälte
zu. Nach Rühren und Dekantieren verwirft man die organische Phase und extrahiert die wäßrige Phase mit
zweimal 30 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden viermal mit 30 ml destillierterr
Wasser gewaschen, dann trocknet man die Chloroformlösung über 75 g wasserfreiem Natriumsulfat.
Nach dem Abfiltrieren wird das Lösungsmittel durch Abdestillieren bei normalem und dann bei verringertem
Druck (0,5 Torr) entfernt. Die bei der Vakuumdestillation erhaltene Hauptfraktion wird aus Petroläther
umkristallisiert, das Produkt schmilzt bei 65° C, die Ausbeute nach dem Umkristallisieren beträgt 73%.
Beispiele2bis7
Indem man wie in Beispiel la für asymmetrische Verbindungen und in Beispiel Ib für symmetrische
Verbindungen angegeben arbeitet, stellt man die folgenden Verbindungen her, für die nur die chemischen
Bezeichnungen, die Summenformel und das Molekulargewicht und die physikalischen Konstanten: Siedepunkt
(Kp.) bei verringertem Druck, Schmelzpunkt (F.), gemessen im Maquenne-Block und Brechungsindex η
angegeben sind.
2-(4'-Fluor-benzyl)-4-tert.-butyl-6-(3",4"-dichlor-benzyl)-phenol.
C24H23OFCI2 = 417,
Kp.O2 = 202 bis 215° C.
C24H23OFCI2 = 417,
Kp.O2 = 202 bis 215° C.
2-(4'-Fluoi-benzyl)-4-chlor-6-(2",4"-dichlor-benzy I)-phenol.
C20H14FCI3 = 395,5,
Kp.0.2 = 198 bis 210°.
Kp.0.2 = 198 bis 210°.
2-(4'-Fluor-benzyl)-4-chlor-6-(3",4"-dichlor-benzyl)-phenol.
C20H mOFCIj = 395,5,
Kp.0.3 = 195 bis 215° C.
Kp.0.3 = 195 bis 215° C.
2-(4'-Brom-benzyl)-4-chlor-6-(2",4"-dichlor-benzyl)-ss phenol.
C20HuOBrCI1 = 458,5,
Kp.0.3 = 240 bis 250°.
Kp.0.3 = 240 bis 250°.
to 2,6- Di-(4'-f luor-benzyl)-4-brom-phenol.
C20Hi5OF2Br = 389,
C20Hi5OF2Br = 389,
F. = 65°.
fts 2-(4'-Chlor-benzyl)-4-brom-6-(4"-fluor-benzyl)-phenol.
C2OHi5OFBrCI = 405,5,
Kp.oj = 208 bis 2 i 2" C.
Kp.oj = 208 bis 2 i 2" C.
Es wurde die bakieriostatische Aktivität in vitro der
erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt und mit einer Vergleichsverbindung verglichen, die an den
Benzylkernen überhaupt nicht substituiert ist, nämlich
mit 2,6-Dibenzyl-4-fluor-phenol.
Für jode Verbindung untersucht man einerseits die Wirksamkeit gegenüber einem grampositiven Stamm
staphylococcus London, andererseits die Wirksamkeit gegenüber einem Pilz Aspergillus Niger und t-inem
Hefepilz Saccharomyces Cerevisiae.
Der Versuch wird in Kulturbrühe folgender Zusammensetzung durchgeführt:
Indolfreies bakteriologisches
Pepton 40 Gew.-%
Natriumchlorid 5 Gew.-%
Glukose 2 Gew.-%
pH 7 bis 7,2
Die verwendete Methode ist die der Reihenverdünnung der untersuchten Verbindung. Man macht einen
ersten Test mit einer Verdünnung von 1 Tausendstel. Dann macht man Reihenversuche mit Verdünnungen
von Tausendstel zu Tausendstel bis zu 1/10 000, dann von Zehntausendstel zu Zehntausendstel für Verdünnungen
zwischen 1/10 000 und 1/100 000 und von Hunderttausendstel zu Hunderttausendstel für Konzentrationen
zwischen 1/100 000 und ein Millionstel. Wenn sich das Produkt noch in einer Verdünnung von
l/1 000 000 als aktiv erweist, führt man eine neue
Versuchsreihe mit Verdünnungen von Millionstel zu Millionstel durch.
Man nimmt unabhängig zwei Versurhsserien mit den
jeweils gleichen Verdünnungen vor, und die Resultate der beiden Serien müssen identisch sein.
Man untersucht die Kulturen nach 24 Stunden, um die Aktivität der Verbindung beim Test auszuwerten.
Die Versuche mit Pilzen und Hefepilzen werden auf Sabouraud-Medium vorgenommen und nach 8 Tagen
ausgewertet.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt, worin die minimalen Hemmkonzentrationen
gegen grampositive Bakterien und Pilze und Hefen der verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber
der Vergleichsverbindung 2,6-Dibenzyl-4-fluor-phenol
aufgeführt sind.
Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den besten Verbindungen der
GB-PS 11 84 799 überraschend überlegen sind.
| Verbindung | A | Ri | R 2 | R-, | II | R< | R,. | Aktivität gegen | l'il/e | Helen |
| gem. Beispiel | H | gramposil. | ||||||||
| Nr. | H | Staphylococcus | ||||||||
| H | London | |||||||||
| 2 | tert | .-Butyl Cl | Cl | H | H | H | F | 1 /4 000 000 | _ | l/1000( |
| Vergleich | F | H | II | H | Il | H | Il | 1/700 000 | - | - |
| 1 | F | Cl | H | Cl | Il | H | F | 1/2 000 000 | - | - |
| 3 | C! | Cl | H | Cl | H | H | F | 1/4 000 000 | - | - |
| 4 | Cl | Cl | Cl | H | H | F | 1/3 000 000 | - | - | |
| Cl | Cl | H | Cl | H | Br | 1/2 000 000 | - | - | ||
| 6 | Br | F | H | H | H | F | 1/3 000000 | - | ||
| 7 | Br | F | H | H | H | Cl | 1 Il 000 000 | - | - | |
Claims (9)
1.2-(4'-Fluor-benzyl)-;-fluor-6-(2",4"-dichlor-benzyl)-phenoL
2. 2-(4'-Fluor-benzyl)-4-chlor-6-(2".4"-dichlorbenzyl)-phenol.
3. 2-(4'- Fluor-benzy!)-4-chlor-6-(3",4"-dichlorbenzyl)-phenol.
4. 2-(4'-Brom-benzyl)-4-chIor-6-(2",4"-dichlor benzyl)-phenol.
5.2,6-Di-(4'-fluor-benzyl)-4-brom-phenol.
6. 2-(4'-Chlor-benzyl)-4-brom-6-(4"-fluor-benzyl)-phenol.
7. 2(4'- Fluor-benzyI)-4-tert.-butyl-6-(3",4"-dichlor-benzyl)-phenol.
8. Verfahren zur Herstellung der halogenieren Dibenzylphenole nach den Ansprüchen 1 bis 7,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise zur Herstellung der symmetrischen
halogenierten Dibenzylphenole mindestens 2 Mol eines entsprechend substituierten Benzylchlorids mit
1 Mol eines in 4-Stellung substituierten Phenols in Gegenwart von Zinkchlorid bei Rückflußtemperatur
umsetzt und zur Herstellung der unsymmetrischen halogenierten Dibenzylphenole in einer ersten Stufe
ein in 4-Stellung entsprechend substituiertes Phenol mit einem entsprechend substituierten Benzylchlorid
in Gegenwart von Zinkchlorid bei Rückflußtemperatur umsetzt, und in einer zweiten Stufe das dabei
erhaltene Produkt mit einem entsprechend anders substituierten Benzylchlorid in Gegenwart von
Zinkchlorid bei Rückflußtemperatur umsetzt, wobei in der ersten Stufe ein stöchiometrischer Überschuß
an 4-substituiertem Phenol vorliegt, während in dei
zweiten Stufe die Reaktionsteilnehmer in nahezu stöchiometrischen Mengen umgesetzt werden.
9. Antimikrobielle Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt mindestens eines der halogenierten
Dibenzylphenole nach den Ansprüchen 1 bis 7 als Wirkstoff.
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