DE2232797B2 - Halogenierte dibenzylphenole mit antibakterieller wirksamkeit, verfahren zu deren herstellung und antimikrobielle mittel - Google Patents
Halogenierte dibenzylphenole mit antibakterieller wirksamkeit, verfahren zu deren herstellung und antimikrobielle mittelInfo
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Description
35
40
45
Die Erfindung betrifft die nachstehend aufgeführten halogenierten Dibenzylphenole:
2-{4'-Fluor-benzyl)-4-fluor-6-(2",4"-dichlor-benzyl)-phenol, 2-(4'-Fluor-benzyl)-4-chlor-6-(2",4"-dichlor-benzyl)-phenol,
' 2-(4'-Fluor-benzyl)-4-chlor-6-(3",4"-dichlor-benzyl)-phenol,
' 2-(4'-Fluor-benzyl)-4-chlor-6-(3",4"-dichlor-benzyl)-phenol,
2-(4'-Brom-benzyl)-4-chlor-6-(2",4"-dichlor-benzyl)-phenol,
2,6-Di-(4'-fluor-benzyl)-4-brom-phenol,
2-(4'-Chlor-benzyl)-4-brom-6-(4"-fluorbenzyl)-phenol,
2,6-Di-(4'-fluor-benzyl)-4-brom-phenol,
2-(4'-Chlor-benzyl)-4-brom-6-(4"-fluorbenzyl)-phenol,
2-(4'-Fluor-benzyl)-4-tert.-butyl- do
6-(3",4"-dichlor-benzyl)-phenol,
sowie das durch den vorstehenden Anspruch 8 gekennzeichnete Verfahren zu deren Herstellung. Die
Erfindung betrifft auch das durch den vorstehenden Anspruch 9 gekennzeichnete antimikrobielle Mittel.
Es sind bereits verschiedene bakteriostatisch wirksame Dibenzylphenole hergestellt worden, die am
+ HCl
Nach sorgfältiger Abtrennung und Reinigung dieses Derivates stellt man in einer zweiten Stufe das dibenzylsubstituierte
Derivat her, indem man auf die gleiche Weise wie vorher das erhaltene Monobenzylphenol mit
einem anders substituierten Benzylchlorid umsetzt:
OH
4- ClCH7-'
" Produkt + HCl
In dieser zweiten Stufe werden die Reaktionsteilnehmer
in annähernd stöchiometrischen Mengen und vorzugsweise im Verhältnis von 1,1 Mol Benzylchlorid
pro 1 Mol Monobenzylphenol eingesetzt.
Zur Herstellung einer symmetrischen Verbindung können die zwei Stufen zu einer einzigen vereinigt
werden, indem man das Phenol mit einem Überschuß geeignet substituierten Benzylchlorids (mehr als 2 Mol
Benzylchlorid pro 1 Mol Phenol) umsetzt, wobei man direkt das symmetrisch substituierte 2,6-Dibenzylderivat
erhält.
Die Verbindungen der Formel 1 sind antimikrobielle Mittel, insbesondere bakteriostatische und fungistatische
Mittel. Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft somit therapeutische Mittel, die in
Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Träger mindestens eine Verbindung der Formel 1 als
aktiven Bestandteil enthalten. Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Mittel enthält 0,1 bis 80 Gew.-%
aktiven Bestandteil.
Die nachstehenden Beispiele sollen das Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindungen veranschaulichen.
Beispiel 1
a) Herstellung einer asymmetrischen Verbindung
a) Herstellung einer asymmetrischen Verbindung
2-(4'-FIuor-benzyl)-4-fluor-6-(2",4"-dichlorbenzyl)-phenol
!.Stufe
25
30
40 g p-Fluorbenzylchlorid und 40 g p-F!uorphenol werden in 200 ml wasserfreiem Chloroform gelöst. Man
gibt 18 g geschmolzenes Zinkchlorid zu und erhitzt 19 Stunden unter Rückfluß, wobei die Freisetzung von HCl
nach etwa 12 Stunden aufhört. Dann gibt man 200 ml destilliertes Wasser in der Kälte zu. Nach Rühren und
Dekantieren verwirft man die organische Phase. Dann extrahiert man die wäßrige Phase zweimal mit 20 ml
Chloroform und wäscht die vereinigten Chloroformextrakte viermal mit 25 ml destilliertem Wasser. Die
Chloroformlösung wird über 75 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Auf diese Weise wird sie klar
gemacht und dann abfiltriert. Dann wird das Lösungsmittel durch Abdestillieren bei normalem und dann bei
verringertem Druck entfernt. Bei 0,4 Torr gehen die nicht umgesetzten Ausgangsverbindungen zwischen 80
und 1100C über, und das Produkt, 2-(4'-Fluor-benzyl)-4-fluor-phenol,
geht bei ca. 160°C über.
Dieses Produkt wird aus Petroläther umkristallisiert. Durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäuregel
mit Benzol als Lösungsmittel wird sichergestellt, daß das Produkt kein dir.ubstituiertes Derivat enthält, da es nach
der zweiten Stufe nahezu unmöglich ist, dieses vom Endprodukt zu trennen. Die Ausbeute beträgt 71%.
b) Beispiel für die Arbeitsweise zur
Herstellung einer symmetrischen Verbindung
Herstellung einer symmetrischen Verbindung
2,ö-Di-(4'-Fluorbenzyl)-4-bromphenol
Man erhitzt 107 g p-Fluorbenzylchlorid, 52 g 4-Bromphenol
und 18 g geschmolzenes Zinkchlorid in 300 ml wasserfreiem Chloroform 27 Stunden unter Rückfluß.
Nach etwa 21 Stunden hört die Freisetzung von HCl auf. Dann gibt man 300 ml destilliertes Wasser in der Kälte
zu. Nach Rühren und Dekantieren verwirft man die organische Phase und extrahiert die wäßrige Phase mit
zweimal 30 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden viermal mit 30 ml destilliertem
Wasser gewaschen, dann trocknet man die Chloroformlösung über 75 g wasserfreiem Natriumsulfat.
Nach dem Abfiltrieren wird das Lösungsmittel durch Abdestillieren bei normalem und dann bei verringertem
Druck (0,5 Torr) entfernt. Die bei der Vakuumdestillation erhaltene Hauptfraktion wird aus Petroläther
umkristallisiert, das Produkt schmilzt bei 65°C, die Ausbeute nach dem Umkristallisieren beträgt 73%.
Beispiele2bis7
Indem man wie in Beispiel la für asymmetrische Verbindungen und in Beispiel Ib für symmetrische
Verbindungen angegeben arbeitet, stellt man die folgenden Verbindungen her, für die nur die chemischen
Bezeichnungen, die Summenformel und das Molekulargewicht und die physikalischen Konstanten: Siedepunkt
(Kn) bei verringertem Druck, Schmelzpunkt (F.), gemessen im Maquenne-Block und Brechungsindex η
angegeben sind.
2-(4'-Fluor-benzyl)-4-tert.-butyl-6-(3",4"-dichlor-benzyl)-phenol.
C24H23OFCl2 = 417,
C24H23OFCl2 = 417,
202 bis 215°C.
2. Stufe
Man setzt, wie oben beschrieben, 40 g des gemäß der ersten Stufe erhaltenen Produkts, 40 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid
und 18 g geschmolzenes Zinkchlorid in 200 ml wasserfreiem Chloroform um, indem man 26 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Nachdem man das gebildete Produkt in Lösung in Chloroform wie bei der ersten
Stufe erhalten hat, trennt man es durch Abdestillieren ab. Bei 0,3 Torr geht 2-(4'-Fluor-benzyl)-4-fluor-o-(2",4"-dichlor-benzyi)-phenol,
das erhalten wurde, zwi- «rhen 205 und 212° C über. Die Ausbeute beträgt 61 %.
2-(4'-Fluor-benzyl)-4-chlor-6-(2",4"-dichlor-benzyl)-phenol.
C20H14FCl3 = 395,5,
198 bis 210°.
198 bis 210°.
55
(,0
65
2-(4'-Fluor-benzyl)-4-chlor-6-(3",4"-dichlor-benzyl)-phenol.
C20H14OFCl3 = 395,5,
Kp4)J= 195 bis 215° C.
Kp4)J= 195 bis 215° C.
2-(4'-Brom-benzyl)-4-chlor-6-(2",4"-dichlor-benzyl)-phenol.
C20Hi4OBrCl3 = 458,5,
Kp4)J = 240 bis 250°.
Kp4)J = 240 bis 250°.
2,6-Di-(^'-fluor-benzyl)-4-brom- phenol.
C20Hi5OF2Br = 389,
F. == 65°.
C20Hi5OF2Br = 389,
F. == 65°.
B e i s pi eI 7
;!-(4'-Chlor-benzyl)-4-brom-6-(4"-fluor-benzyl)-phenol.
C20Hr1OFBrCI = 405,5,
Kpoj = 208 bis 212° C.
Kpoj = 208 bis 212° C.
It
Es wurde die bakteriostatische Aktivität in vitro der
erfindungsgemäßen Verbindungen beriimmt und mit
einer Vergleichsverbindung verglichen, die an den Benzylkernen überhaupt nicht substituiert ist, nämlich
mit 2,6-Dibenzyl-4-fluor-phenol.
Für jede Verbindung untersucht man einerseits die Wirksamkeit gegenüber einem grampositiven Stamm
staphylococcus London, andererseits die Wirksamkeit gegenüber einem Pilz Aspergillus Niger und einem
Hefepilz Saccharomyces Cerevisiae.
Der Versuch wird in Kulturbrühe folgender Zusammensetzung durchgeführt:
Indolfreies bakteriologisches | 40 Gew.-% |
Pepton | 5 Gew.-% |
Natriumchlorid | 2 Gew.-% |
Glukose | 7 bis 7,2 |
pH | |
Die verwendete Methode ist die der Reihenverdünnung der untersuchten Verbindung. Man macht einen
ersten Test mit einer Verdünnung von 1 Tausendstel. Dann macht man Reihenversuche mit Verdünnungen
von Tausendstel zu Tausendstel bis zu 1/10 000, dann von Zehntausendstel zu Zehntausendstel für Verdün-
I/TO
nungen zwischen 1/ToOOO und 1/100 000 und von
Hunderttausendstel zu Hunderttausendstel fur Konzentrationen
zwischen 1/100 000 und ein Millionstel. Wenn sich das Produkt noch in einer Verdünnung von
1/1000 000 als aktiv erweist, führt man eine neue
Versuchsreihe mit Verdünnungen von Millionstel zu Millionstel durch. .
Man nimmt unabhängig zwei Versuchssenen mit den
jeweils gleichen Verdünnungen vor, und die Resultate der beiden Serien müssen identisch sein.
Man untersucht die Kulturen nach 24 Stunden, um die Aktivität der Verbindung beim Test auszuwerten.
Die Versuche mit Pilzen und Hefepilzen werden auf Sabouraud-Medium vorgenommen und nach 8 Tagen
ausgewertet.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt, worin die minimalen Hemmkonzentrationen
gegen grampositive Bakterien und Pilze und Hefen der verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber
der Vergleichsverbindung 2,6-Dibenzyl-4-fluor-phenol
aufgeführt sind.
Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den besten Verbindungen der
GB-PS 11 84 799 überraschend überlegen sind.
Verbindung | Λ | Ri | R2 | Rj | R4 | Rs I | Pilze | Hefen |
gem. Beispiel | ||||||||
Nr. | ||||||||
If, Aktivität gegen | ||||||||
gramposit. | ||||||||
Staphylococcus | ||||||||
London |
2 | tert | .-Butyl Cl | Cl | H | H | H | F | 1/4 000 000 |
Vergleich | F | H | H | H | H | H | H | 1/700 000 |
1 | F | Cl | H | Cl | H | H | F | 1/2 000 000 |
3 | Cl | Cl | H | Cl | H | H | F | 1/4 000 000 |
4 | Cl | Cl | Cl | H | H | H | F | 1/3 000 000 |
5 | Cl | Cl | H | Cl | H | H | Br | 1/2 000 000 |
6 | Br | F | H | H | H | H | F | 1/3 000 000 |
7 | Br | F | H | H | H | H | Cl | 1/2 000 000 |
1/10 000
Claims (9)
1.2-(4'-Fluor-benzyl)-4-fluor-6-(2",4"-dichlor-benzy I)-phenol.
2. 2-(4'-Fluor-benzyl)-4-chlor-6-(2",4"-dichlorbenzyl)-pheno!.
3. 2-(4'-Fluor-benzyl)-4-chlor-6-(3",4'-dichlorbenzyl)-phenol.
4. 2-(4'-Brom-benzyl)-4-chlor-6-(2",4"-dichlorbenzyl)-phenol.
5.2,6-Di-(4'-fluor-benzyl)-4-brom-phenol.
6. 2-(4'-Chlor-benzyl)-4-brom-6-(4"-fluor-benzyl)-phenol.
7. 2-(4'-Fluor-benzyl)-4-tert.-butyl-6-(3",4"-dichlor-benzyl)-phenol.
8. Verfahren zur Herstellung der halogenieren
Dibenzylphenole nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich
bekannter Weise zur Herstellung der symmetrischen halogenierten Dibenzylphenole mindestens 2 Mol
eines entsprechend substituierten Benzylchlorids mit 1 Mol eines in 4-Stellung substituierten Phenols in
Gegenwart von Zinkchlorid bei Rückflußtemperatur umsetzt und zur Herstellung der unsymmetrischen
halogenierten Dibenzylphenole in einer ersten Stufe ein in 4-Stellung entsprechend substituiertes Phenol
mit einem entsprechend substituierten Benzylchlorid in Gegenwart von Zinkchlorid bei Rückflußtemperatur
umsetzt, und in einer zweiten Stufe das dabei erhaltene Produkt mit einem entsprechend anders
substituierten Benzylchlorid in Gegenwart von Zinkchlorid bei Rückflußtemperatur umsetzt, wobei
in der ersten Stufe ein stöchiometrischer Überschuß an 4-substituiertem Phenol vorliegt, während in der
zweiten Stufe die Reaktionsteilnehmer in nahezu stöchiometrischen Mengen umgesetzt werden.
9. Antimikrobielle Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt mindestens eines der halogenierten
Dibenzylphenole nach den Ansprüchen 1 bis 7 als Wirkstoff.
Phenolkern halogen- oder tri uormethyl-substituiert sind. So sind beispielsweise im Journal of Medicinal
Chemistry 6,1963, Seite 816, in Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4. Auflage, 3. Ergänzungswerk,
Bend 6, !967, Seite 3687, in The Journal of Organic Chemistry 20, 1955, Seite 1129—34 und insbesondere
der GB-PS 11 84 799 bakteriostatisch wirksame Verbindungen beschrieben.
Überraschend wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Dibenzylphenole diesem Stand der Technik
wesentlich überlegen sind. Entsprechend zahlenmäßig belegte Angaben befinden sich nachstehend angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach einem Verfahren hergestellt, das bei den asymmetrischen
Verbindungen, das heißt bei den Verbindungen, bei denen die Kerne der Benzylgruppen bezüglich des
Phenolkerns asymmetrisch substituiert sind, im allgemeinen zwei Stufen umfaßt.
In einer ersten Stufe stellt man ein Monobenzylphenol
her, indem man das Phenol mit einem geeignet substituierten Benzylchlorid durch eine Friedel-Craftr-Reaktion
in Gegenwart von Zinkchlorid als Katalysator, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Chloroform,
bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels umsetzt. Man arbeitet mit einem stöchiometrischen
Überschuß an Phenol, bezogen auf das Benzylchlorid, das heißt etwa 1 Mol Phenol für 0,75 Mol Benzylchlorid,
um die Bildung des in 2,6-Stellung des Phenols dibenzylsubstituierten Derivats zu vermeiden. Man
erhält das monobenzylsubstituierte Derivat gemäß folgendem Reaktionsschema:
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