DE2515101A1

DE2515101A1 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen

Info

Publication number: DE2515101A1
Application number: DE19752515101
Authority: DE
Inventors: Hans Nesvadba
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1974-04-16
Filing date: 1975-04-07
Publication date: 1975-10-30
Also published as: FI751032A; YU94575A; NL7504332A; BE828006A; DK148075A; DD119785A5; FR2267769A1; SE7504037L; YU95475A; AU8011575A; JPS50142560A

Description

SANDOZ-PATENT-GMBH Case 900-9105

7850 Lörrach

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen .

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), worin X und X¹ gleich oder verschieden sind und jeweils für Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe der Formel IV

-N- K

stehen, worin R. für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, und Υ und Y¹ gleich oder verschieden sind und jeweils für Stickstoff oder =CH- stehen mit der Mässgabe, dass Y für =CH- stehen muss, falls X Sauerstoff bedeutet und Y für Stickstoff stehen muss, falls X eine Gruppe der Formel IV bedeutet, und dass Y¹ für =CH- stehen muss, falls X¹ Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und dass Y¹ für Stickstoff stehen muss, falls X' eine Gruppe der Formel IV bedeutet, sowie die Verbindungen der Formel I.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel II* worin X und Y obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel III, worin X¹ und Y¹ obige Bedeutung besitzen und R für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt.

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Das erfindungsgemässe Verfahren kann vorteilhafterweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Aether, wie Tetrahydrofuran, oder in einem offenkettigen Aether, wie Diäthyläther, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur (20 - 30° C), durchgeführt werden. Vorteilhafterweise lässt man die Reaktion unter Wasserausschluss ablaufen. Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Verfahren isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel I und II können auch in den durch die Formel Ia und Ha dargestellten tautomeren Formen vorliegen, worin X, Y, X¹ und Y¹ obige Bedeutung besitzen.

Die niedere Alkylgruppe, wodurch gegebenenfalls das Stickstoffatom substituiert sein kann, besitzt vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere die Methylgruppe.

Die Ausgangsprodukte sind bekannt oder können nach an sich bekannten, bzw. analog an sich bekannter Verfahren erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel I besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme zeigen läßt. Diese Hemmwirkung wurde ab einer Konzentration von ca. 0,04 bis 50 ug/ml festgestellt. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen

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als Hemmstoffe des Bakterienwachsturns verwendet werden.

Insbesonders zeigten sich die Verbindungen der Formel I gegen Darminfektionen wirksam, wie durch Versuche mit Hilfe der Methode der experimentellen Darminfektion in der Maus gezeigt werden konnte. Bei dieser Methode wird durch Streptomycin-Behandlung das Gleichgewicht der normalen Darmflora zugunsten des peroral verabreichten Strepto^- mycin-resistenten E.coli Olli Δ125 gestört. Im Verlauf der Streptomycin-Medikation kann durch Verdrängung der eigenen Colibakterien aus dem Darm der Maus die Vermehrung anderer in diesem Fall Streptomycin-resistenter - E.coli begünstigt werden. Die im Darm angesiedelten, fremden E.coli werden mit dem Kot über mindestens drei Wochen regelmäßig ausgeschieden. Dabei ist die Keimausscheidung innerhalb der ersten 10 Tage nach der Infektion praktisch konstant. Die Methode kann auch mit anderen Keimen, z.B. mit Shigella flexneri ausgeführt werden.

Aus dem in bekannter Weise hergestellten Inoculum wird eine Verdünnung bereitet, die in 0,2 ml 1 χ 10 Keime enthält. Es werden dann jeweils 0,2 ml bzw. 1 χ 10 Keime pro Maus peroral appliziert. Der Faeces der Versuchstiere wird zu jenem Zeitpunkt, zu dem die Keimzahl im Kot bestimmt werden soll, gesammelt und gewogen. Anschließend wird in einer sterilen NaCl-Lösung suspendiert, aus entsprechenden Verdünnungsstufen jeweils 0,1 ml Suspension auf Streptomycinhaltige Agarplatten (20 jig/ml) ausplatiert und bei 37° C bebrütet. Nach 24 Stunden werden die Kolonien von E.coli Ο111Δ125 gezählt und die Keimzahl pro g Kot bestimmt. Daß es sich bei den gewachsenen Kolonien tatsächlich um den betreffenden E.coli Stamm Olli handelt, wird bei jedem Versuch

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durch eine serologische Prüfung mit dem spezifischen O-Serum bestätigt.

Die zu verabreichende Tagesdosen werden, beginnend mit dem Tag der Infektion, fünf Tage hindurch und auf drei Einzelgaben verteilt, die der Maus peroral verabreicht werden. Jeder Infektionsversuch wird durch Mitführung von Kontrolltieren ergänzt, die eine Standardsubstanz erhalten. Die Auswertung erfolgt am 8. Tag nach der Infektion durch Feststellen der Keimzahlreduktion bzw. Keimeliminationen und durch Vergleich mit den unbehandelten Kontrolltieren bzw. den Kontrolltieren der Standardsubstanz.

Weiters zeigen die Verbindungen auch eine gute Wirkung gegen Protozoen, wie Amöben und Trichomonaden. Zur Austestung der trichomonaziden Wirkung wurde die zu prüfende Substanz zu einer T.vaginalis-Kultur, die im CACH-Medium (nach Müller et al., Angew.Parasit.Ll/1/0, 1970) gehalten wurde, zugesetzt. Die amöbizide Wirksamkeit wurde an monoxenisch gezüchteten E.histolytica-Amöben (Diamond L.S., J.Parasit.J54/715, 1968) ermittelt. Die Prüfung gegen Trichomonaden erfolgte in vivo an der Maus bzw. gegen Amöben an Ratte und Hamster. Die Verbindungen der Formel I erwiesen sich in einer Konzentration ab ca. 0,8 ug/ml amöbizid. Diese Wirkung läßt sich in Tierversuchen an der Ratte in Dosierungen von 3mal 150 bis 350 mg/kg bestätigen. Die trichomonazide Wirkung wurde in einer Konzentration ab ca. 6#3 ug/ml festgestellt.

Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart

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sowie der Behandlungsart ab. Man erhält zufriedenstellende Resultate bei Verabreichung der Verbindungen in einer täglichen Dosis von 3 bis 12 mg/kg Körpergewicht p.o. Bei größeren Säugetieren soll die tägliche Dosis zwischen 200 und 800 rag betragen. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden.

Vom pharmakodynamischen Standpunkt bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin zumindest einer der Ringe eine Furanstruktur besitzt. Als besonders wirksam erwies sich das 5-Nitro-2-furylacrylsäure-N-(5-nitro-2-furylcarbimino)hydrazid,

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise v/erden sie als Bestandteil von Kapseln oder Tabletten eingesetzt, wobei die Konzentration in der zubereiteten Form ca. 50 bis 400 mg Wirkstoff pro Einheit der Dosisform betragen kann.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

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Beispiel 1: S-Nitro^-furylacrylsäure-N-(5-nitro-2-furyl-

carbimino)hvdrazid: -

40 g 5-Nitro-2-furylacrylsäurechlorid werden in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Suspension von 34 g 5-Nitro-2-furylcarbamidrazon in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter Rührung zugetropft. Nach vierstündigem Rühren bei Raumtemperatur und anschließendem Stehen über Nacht wird vom ausgefallenen Kristallisat abgesaugt und mit wenig Tetrahydrofuran/Äther (1:1) gewaschen. Das Rohprodukt kristallisiert man aus Äthanol/Wasser um. Fp: 246 - 249°.

Analog wie in Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiele 2 bis 6) :

Beispiel- 2: 5-Nitro-2-thienylacrylsäure-N-(5-nitro-2-thienylcarbimino)hvdrazid:

Fp: 242°

Beispiel 3: 5-Nitro-2-furylacrylsäure-N-(5-nitro-2-thienylcarbimino)hvdrazid :

Fp: 255 - 256°

Beispiel 4: N-(5-Nitro-2-furylcarbimino)-5-nitro-2-

thienylacrylsäurehydrazid:

Fp: 243 - 244°

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Beispiel 5: 5-Nitro-2-furyläcrylsäure-N-(l-methyl-5-

-■ nitro-2-imidazolylcarbimino) hvdfazid

Fp: 167 - 169° (Zers.)

Beispiel 6: S-Nitro-2-furylacrylsäure-N-(5-nitro-2-

thiazolylcarbiiaino) hydrazid

Fp: 283 - 285° (Zers.)
Beispiel 7:

Analog wie in Beispiel 1 beschrieben können unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten v/erden:

a) N- (5-Nitro-2-furylcarbiir.ino) -l-methyl-S-nitro-2-imidazolylacrylsäurehydrazid

b) l-Methyl-5-nitro-2-imidazolylacrylsäure-N-(5-nitro-2-thienylcarbimino)hydrazid

c) N- (l-Methyl-S-nitro^-iinidazolylcarbiinino) -5-nitro-2-thienylacrylsäurehydrazid

d) l-Methyl-B-nitro^-imidazolylacrylsäure-N-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolylcarbimino)hydrazid

e) N-(5-Nitro-2-thiazolylcarbimino)-5-ni■tro-2-thienyl-

aeryIs äurehydrazid

f) l-Methyl-S-nitro^-imidazolylacrylsäure-N-(5-nitro-2-thiazolylcarbimino)hydrazid

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JTiT

NH

Ia

O₂N"

"NH-NH,

II

/^H2

N-NH,

Ha

I~kx V^-CH=CH-rn-i

CH=CH-CO-R Ill

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Claims

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Patentansprüche

JL. Verbindungen der Formel I, worin X und X¹ gleich oder verschieden sind und jeweils für Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe der Formel IV

-N- IV

steht, worin R₁ für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, und Y und Y¹ gleich oder verschieden sind und jeweils für Stickstoff oder =CH- stehen mit der Massgabe, dass Y für =CH- stehen muss, falls X Sauerstoff bedeutet, und Y für Stickstoff stehen muss, falls X eine Gruppe der Formel IV bedeutet, und dass Y¹ für =CH- stehen muss, falls X' Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und Y¹ für Stickstoff stehen muss, falls X¹ eine Gruppe der Formel IV bedeutet.
2. 5-Nitro-2-furylacrylsäure-N-(5-nitro-2-furylcarbimino) hydrazid.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X und X¹ gleich oder verschieden sind und jeweils für Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe der Formel IV

-N- IV

^Rl

steht, worin R. für V7asserstoff oder niederes Alkyl steht, und Y und Y¹ gleich oder verschieden sind und jeweils für Stickstoff oder =CH- stehen mit der Massgabe, dass Y für

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=CH- stehen muss, falls X Sauerstoff bedeutet, und Y für Stickstoff stehen muss, falls X eine Gruppe der Formel IV bedeutet, und dass Y¹ für =CH- stehen muss, falls X* Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und Y¹ für Stickstoff stehen muss, falls X¹ eine Gruppe der Formel IV bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X und Y obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel III, worin X¹ und Y' obige Bedeutung besitzen und R für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion unter Wasserausschluss ablaufen lässt.
5. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der Formel I.

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