DE1670456A1 - Verfahren zur Herstellung von Formamidderivaten - Google Patents

Description

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21. Aupusfc 1967

Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara HT, Budapest IY, Τδ utca 1-5, Ungarn

VSRFAHHBN ZUS BRRflTKTtlgWG VOIf P03MAMIIMDERIVATEiT

die Herstellung von U-/4-Amla.o-'2-meti3yl-"pyri mi ay I*» -4F-A * -nydroxy-2^f - (te trahydrof urf uryl-dithio ) -3* .me c ,r-1 -1 ^f-bu,tenyl/-formamid sind aus der deutschen Patentschrift Nr. 1 !110,648 mehrere Verfahren bekannt geworden, Bei diesen Verfahren wird Vitamin B₁ oder dessen O-Acyl-Derivat mit verschiedenen Verbindungen welche ein -*S-S-Skelett oder eine -S-Halogen-Gruppe enthalten,, umgesetzt.

Als Verbindungstypen werden im Anspruch Thioschwefeleäureester, Thiosulphinsäureester, Thiosulphonsäureester, SuIfonyliäjiopyanate, Sulfonsäurehalogenide angeführt.. In den Beispielen werden nur !Phioschwefelsäureester und ein Thiösulphinsäu-

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reester verwendet, wob«i ait Ausbeuten von 35 bis 70 % Produkte erhalten werden, die für pharmazeutische Zwecke durch Umkristallisieren gereinigt werden.

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Formel (I) (wo R eine Alkyl oder Alkylengruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit einer Tetrahydrofuryl-Gruppe substituiert sein kann) mit gut·» Ausbeuten, in pharmazeutisch reinem Zustand hergestellt werden können, wenn nan Verbindungen der Formel (II) (wo M Alkali bedeutet) mit einen Thi.ocyans*iure~ ester der Formel

ßSON (UI)

in Gegenwart eines cyanidbindenden Mittels umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Fornel (II) können nit einer kurzen Kohlenstoff kette, vorteilhaft Methyl-, Äthyln-Propyl - oder i-Propyl-Gruppe substituiert sein, H kann auch eine AlJkenylgruppe, vorteilhaft, eine Allylgruppe bedeuten. M steht für ein Alkaline tall-I on, zweckmäßig Natrium-* Kalium oder Lithium. Bei der Durchführung des Verfahrens n-asli der Erfindung werden die Verbindungen in einer aequitiolaren Menge verwendet, oder es kann überschüssiger Thiocyanester angewendet werden.

Die technische Herstellung asymmetrischer Disulfide durch Umsetzung mit einem Thiocyansäureester in Gegenwart eines cyanidbindendert Mittels, stellt an sich ein neues Verfahren dar.

Allgemein bekannt war lediglich für analytische Zwecke Bestimmung von Disulf iden die Reaktion

- S - S - ■ ' - - SH + - SCH"

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bei Verbindungen, wo die Schwefelatome an primäre oder sekundäre Kohlenstoffatone gebunden vorliegen. Diese Reaktion •läßt sich nach unseren Befund überraschenderweise mit guten Ausbeuten umdrehen und sogar zu betriebsmäßigen Produktion asymmetrischer Disulphide, in denen ein Schwefelatom an ein tertiäres Kohlenstoffatom gebunden vorliegt, verwenden, wenn man geeignete cyanidbindende Mittel zusetzt. Ohne diese Mittel verläuft die Reaktion praktisch nur in Richtung der oben angegebenen Gleichung und selbst durch Einsetzen von größeren Quantitäten an Thiocyansäuren bildet sich nur eine für den Betrieb minimale Quantität (5-1Οίί) des asymmetrischen Disulphide.

Als cyanidbindendes Mittel kann man lediglich solche Verbindungen anwenden, welche bei den speziellen Reaktionsbedingungen als solche verwendbar sind. So kann man einen Metrinhppin Komplex, zweckmäßig einen Kupfer, Zink, und/oder Nickel-Komplex heranziehen. Es kann auch ein aliphatisches Aldehyd, &weokü.äßig Formaldehyd genommen werden. Besonders vorteilhaft ist, wenn man einen Zink-tetrammin-Koiüplex für die Bindung des Cyanide zusetzt und das so entstandene Tetracyano«- -Zink-Konplex durch Zusetzen von Formaldehyd zerlegt. Die Aldehyde werden in äquimolekularer l'engu, oder in einem 0,5-1 Mol Überschuß genommen. Die Reaktion wird vorteilhaft bei einer !Temperatur zwischen 0-3O⁰C durchgeführt.

Die bfccnspruchte Reaktionszeit hängt von der Temperatur der Reaktion ab. Eine niedrige Temperatur beansprucht eine etwas längere Reaktionsdauer, sichert jedoch die schonende ■Qmeetsung der Verbindungen der Formel (II).

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Es iet jsweckmäßig, in Gegenwart eines Lösungsmittels zu arbeiten, das eine homogene Lösung im Laufe der Reaktion siehart. Für diesen Zweck kann ein Gemisch von Wasser und Äthanol rerwendet werden.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgenisches erfolgt vorteilhaft durch Extraktion des Reaktionsgenisch.es iui-b einem wasserunlöslichen Lösungsmittel, zweckmäßig GhI roform, worauf die organische Base mit verdünnter Salzsäure vermischt wird, so daß das salzsäure Salz der Verbindungen der Formel I erhalten wird. Durch Behandeln mit aktiver Kohle, Filtern und Heutralisierung des Reaktionsgemisches kann die Verbindung der Formel I freigesetzt werden. Sie kann durch Kristallisation erwünschten falle gereinigt werden, wozu sich Athylacetat vorteilhaft erweist.

Die für das Verfahren der Erfindung angewandten. Verbindungen der Formel III sind bekannte Stoffe, welche Z_-B. wie in der britischen Patentschrift 792.I63 beschrieben wurde, hergestellt werden können.

. Das Verfahren nach der ifirfindung erweist sich als vorteilhaft, weil das Produkt mit guten Ausbeuten und einem hohen Reinheitsgrad erhalten wird.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den Beispielen zu finden.

Beispiel 1:

6,72 g 3-/2*-Methyl-i|-^l-amliio-pyrimidyl-(5^l)-Lfethyl/-^- iaethyl-5-(2^ll-hydroxyäthyl)-thiaaoliniüLi-chlorid-hydrochlorid werden in 10₁4 ml Wasser gelöst. Eine Lösung von 6,9 g Kaliumcarbonat in 10,4 ml Wasser wird bei einer Temperatur unter

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10*0 «ugesefczt, worauf das Reaktionsgemisch eine halbe Stünde l«xxg bei dieser !Temperatur umgerührt wird,

- 17,2 g Te trahydrofurfuryl-tMocyansäure ester werden in 20 Äthanol gelöst und diese Lösung wird zusammen mit 2,4 ml eine 40%igen Formalinlösung dem Beaktionsgemisch zugesetzt, worauf 7 Stunden lang ohne Kühlen umgerührt wird. Die auf Zimmertemperatur erwärmte Lösung wird mit Wasser verdünnt, zweimal mit je 2C ml Chloroform extrahiert, worauf die Chloroformlösung abgetrennt einmal mit 15 ml und zweimal mit je 5 ml einer 5#igeii Salzsäurelösung ausgeschüttelt wird. Die salzsäure Lösung wird mit Tierkohle behandelt, filtriert und nach Zusetzen -von überschüssigem Natriumkarbonat über Nacht im Eisschrank aufbewahrt. Die aus- gesohiedenen Kristalle werden abgenutseht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt ist lT-/4-Aiaino-2-methylpyrimidyl~ -(5) -methyl/-!!'--/**·' -hydroxy-2^f- (tetrahjdro-f urfturyl-dithioXl' -methyl-l'-btitenylZ-formamid, Das Proaukt wir! mit einem hohen Reinheitsgrad erhalten. Schm. t 132⁰O,
Analyse:

ber.t C% 51,22 Έ% 14,08 S% 16,07 gef.i C% 51,08 N^ 13,86 S% 16,02

Durch Einengen und Fraktionieren der Chloroformlösung lcönnfca 14,0 g Tetrahydro-furfuryl-thiocyansäureestcr zurückgewonnen werden.

Beispiel 2:

6,72 g 3-(2^t-Methyl-4^t-amino-pirimidyl-(5^l)-methyl-)-'-4-*iaethyl-5-(2^ll-hydroxyäthyl)--thiazolinium--chlorid-hydroohlorid werden in 10 ml Wasser gelöst. Lösungen von 6,9 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser und 17,2 g Tetrahydrofurfuryl-

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thioeyansäureester in 20 ml Chloroform sowie 15 al Methanol werden zugegeben,

0,68 g Zinkchlorid werden in 2,5 El wässerigen Ammoniak gelöst, und die Lösung wird dem Reaktionsgemisoh zugesetzt. Nach 30 Minuten währendem intensivem umrühren und Einleiten von Stickstoff gas werden 3,3 ml einer etwa 40%igen , Formalinlösung zugegeben und nach 5 Minuten werden mit 2,4 ml einer konzentrierten Ammoniaklösung versetzt* Diese Maßnahme wird nach je iHBtündigen Umrühren wiederholt. Die Gesamtreaktionszeit beträgt 3 Stunden.

Das Reaktionsgemisch wird mit 150 ml Wasser verdünnt und mit Kochsalz gesättigt, sodann mit 3x20 ml Gnioroforn «2. trahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit luöhreri.: Portionen einer 5%igen Salzsäuaselösung extrahi€rt^ worauf die abgeschiedene wässerige Phase mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit 5 g Natriumcarbonat neutralisiert wird, Is werden 5,8 g N-/4-Aiaino^2-methyl-pirinidyl-(5)--üefcfayl/-"N~ /♦^f-hydroxy-2^f-(tetrahydrof urf uiyl-dithio)-l '-methyl*·! ^J-bu~ tenyl/-formamid erhalten, Schmp.t 132°0, Titration mit Perchlorsäure: 100 %. Asehej 0,20%.

Trocknungsverlusti 0,10 %,

Beispiel 3«

6,72 g 3V2^f-Methyl-4^f-aEdiio-pyrimidyl-.(5^t)-^etfeyl/- -4-methyl-5- (2"-i>hydroxyäthyl) -thiazolinium-chlorid-hydrochlorid werden in 10,4 ml Wasser gelöst, worauf eine Lösung von 6,9 g Kaliumcarbonat und 10,4 ml Wasser zugesetzt und das Reaktionsgemische bei Raumtemperatur eine halbe Stunde lang umgerührt wird«

Hierauf wird eine Lösung von 4,3 g Tetrahydrofurfuryl- «-thioeyaneäureester in 20 ml Äthanol zugegeben. Dem so erhaltenen Reaktionsgcmißch wird binnen 2 Stunden eine Lösung von 2,5 g kristallinem Kupfersulphat in V/asser, welches einen Überschuß an Ammoniak enthält» tropfenweise zugegossen "snd dfts erhaltene Heaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur umgerührt, Die Aufarbeitung des Reaktionsgemische s erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben wurde,

Beispiel 4;

6,72 g a-^'-Methyl-^'-amino-pyrimidyl-CSO-Kethyl-/- -4-methyl-5-(2^M-hydroxyäthyl) -thiazolinium-chlorid-hydrochlo ?ii «erden in 10,4 ml Wasser gelöst, worauf eine Lösung von 6,^ g Kaliumcarbonat in 10,4 ml Wasser zugesetzt und das "teak- tiansgemisch bei Baumtemperatur ©ine halbe Spunds lan^ ungerührt vied.

3,0 g Propylthioeyansäureester werden in 20 itl Äthanol gelöst. Diese Lösung wird den oben erhaltenen Re akt ions gemisch gemeinsam mit 2,4 ml einer 40^Lgen Formalinlösung zugegeben und das Reaktionsgemisoh wird 5 Stunden lang bei Zinuuertempe- ratur ungerührt. Nach Verdünnen nit 200 ιοί Wasser wird in 3 Portionen mit insgesamt 100 iJ. üthylacetat ausgeschüttelt, worauf die Athylacetatphase abgetrennt, und dreien] uit c^lner 5%ig»n Salzsäurelösung extrahiert wird.

Die Salzsäurelösung wird uit Tierkohle entfernt, ab- genutecht und nach Zusetzen von Natriumcarbonat über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgenutscht, gew⁰·⁵⁰**⁰*! ^³¹^ s^"fc^rockn^fc*· ^a⁸ Produkt ist

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- (propyldithio) -1' -methyl-1^f -^^

Analyse: -

ber. C% 50,80 R% 15,70 3% 18,00 gef. C% 50,24 N% 15,69 S% 17,84

Beispiel 5«

6,72 g 2-/2^f-Methyl-4-^t-a2iiino-pyrimicilyl-(5^f)-iuethyl-/-

werden in 10_f4 ml Wasser gelöst, worauf eine Lösung von 5»3 6 Natriumcarbonat in 10,4 ml Wasser bei einer Temperatur unter 5⁰C zugesetzt und das Beaktionsgemisch eine halbe Stunde lang bei dieser Temperatur umgerührt wird.

Eine Lösung von 2,55 g Allylthiocyansäureester in 30 irl Äthanol und 2,4 ml einer 40%igen Formalinlösung werden bei einer Temperatur unter 5⁰C zugegeben und es wird 10 Stunden lang bei dieser Temperatur umgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit 60 ml Chloroform in 3 Portionen ausgeschüttelt, die Chloroformlösungen mit verdünnter Salzsäure extrahiert, nach Zusetzen von Natriumcarbonat über Nacht stehengelassen. Das ausgeschiedene Produkt wird abgenutscht und getrocknet. Bs wird
N-A-Amino^-methyl-pyrimidyl- (5) ~methyl-/-N~/4 * -hydrtrcy-2 · (allyl-dithio ) -1 * -me thyl-1 * -butenyl /-formamid erhalten.

Sohmp.: 135⁰C.

Analyse:

ber* N% 15,70 B% 18,00 gef. Wo 15, &4 S% 17,8£

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Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren ζω? Herstellung von Verbindungen der Formel I wo B eine, gegebenenfalls mit einer letrahydrofuryl-Gruppe substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man "Verbindungen der F^äemel II wo M Alkali bedeutet, mit Verbindungen der Formel III In Gegenwart eines cyanidbindenden Mittels umsetzt,

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als cyanidbindendes Mittel ein Metall- -aiffln3n-Komplex, zweckmäßig ein Kupfer, Zink, und/oder Nickel-Komplex und/oder ein aliphatisches Aldehyd, zweckmäßig Formaldehyd verwendet wird.

3. Verfahren nach Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur unter 60⁰O, vorteilhaft bei 0-30⁰O durchgeführt wird,

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