DE2352055A1

DE2352055A1 - Neue 2-oxazolinderivate und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2352055A1
Application number: DE19732352055
Authority: DE
Inventors: Pal Dr Bite; Jozsef Dr Borsy; Eszter Diszler; Sandor Dr Elek; Istvan Dr Elekes; Andrea Dr Maderspach; Gyoergy Dr Magyar; Istvan Dr Polgari; Istvan Tibor Toth
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1972-10-20
Filing date: 1973-10-17
Publication date: 1974-05-09
Also published as: ES419969A1; DD108753A1; US3979405A; CS181838B1; HU167760B; NO141648B; SU539528A3; FI57405B; SE386173B; AT331791B; FI57405C; ATA883573A; PL89478B1; JPS4972250A; DK135991B; FR2203633A1; DK135991C; YU273973A; FR2203633B1; CA1021343A

Description

NEUE 2-OXAZOLINDERIVATE UND VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DERSELBEN

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Oxazolinderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Präparate solche Derivate enthaltend.

Aus der Literatur sind zahlreiche 2-Oxazolinderivate bekannt. Diese sind teilweise. Derivate,, welche in Stellung 2 mit einer Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, •ά-ryl- oder Cycloalkyl gruppe substituiert sind, teilweise mit ähnlichen Gruppen N-substituierte 2-Amino-2-oxazolin-

A 449-77/24 alt. /Fne

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derivate (Chem. Rev. 21, W, 1971; Angew. Chern. 84, 343, 1972). ^ie bekannten Verbindungen besitzen eine fungizide, antibakterielle, das zentrale Nervensystem regulierende, appetitverringernde, blutdruckverringernde, Acetylchinolinesterase hemmende oder Blutzuckerspiegel verringernde Wirkung. Die 2-(Biphenyl-methyl)-2-oxazolinderivate besitzen eine entzundungsverringernde Wirkung (belgisches Patent N_r. 774.100), die 5-(3,4-Dihalo-phenoxy-methyl)-2-amino-2- -oxazoline besitzen antimikrobielle Wirkung (USA. Patent Nr. 3 637 726).

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-0_Xazolinderivate der allgemeinen Formel (i)

(D,

worin

R für ein Wasserstoffatom oder für eine Alkylgruppe mit Kohlenstoffatomen steht;

1 ;

R und R I . ^wasserstoffatom bedeuten und wenn R und R^ gleichzeitig i Wasserstoffatom bedeuten, so bedeutet R² und Έ? eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydr oxy-methyl gruppe;

R^ und R^ · Wasserstoffatom bedeuten und wenn R und R gleichzeitig ι . Wasserstoffatom bedeuten, so bedeute^ R^ und R^ eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine nicht substituierte, oder mit einer Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder Allyloxy-methylgruppe;

X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine NH-Gruppe

bedeutet\

Y ein Halogenatom, eine Phenylgruppe oder mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe bedeutet.

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Die bekannten 2-Oxazolinderivate unterscheiden sich von den Verbindungen der allgemeinen "^¹ or me 1 (l), welche mit den erfindungsgemnßen Verfahren hergestellt wurden und 2-/Iryl-(oxy-, thio-, Amino)-Alkyl7-2-ox.azolinverbindungen sind und abweichend von den bekannton Verbindungen eine hypolipnmjsehe und hypocholesterolömißche Wirkung zeigen.

Bevorzugte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind;
2-/{p-Chl or-phenoxy)-isopropyl7-4-methyl-^/l-hydroxy-methyl-

-2-oxazolini
2-/Tp-Ghlor-Phenoxy)-isopropyl7-^/i— äthyl-4-hydroxy-methyl-

-2-oxazolini

2- (p-Chlor-phenoxy)-4,4-bis-hydroxy-methyl-2-oxaaolin; 2-|A-(4'-Chlor-phenyl)-phenox_ly7~isopropyl} -4,4-bis-

-hydroxy-methyl-2-oxazolinj 2~ J/5- (4' -Chlor-phenyl) -phenox^-isopropylj -4-methyl-4-

-hydroxy-methyl-2-oxazolin; 2-/2' -(p-Ghlor-phenoxy)-butyl-2 · ₌7-4-methyl-4-hydroxy- -methyl-2-oxazolin.

^ie vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (E)

.,2

CH _w

(worin R¹-R⁵, X und X dieselbe Bedeutung haben, wie zuvor angegeben) indem man eine Verbindung der Formel (II)

Λ0 9 8Ί 9/1191

(II)

(worin R für eine Nitril- oder Carboxylgruppe steht, und X und Y dieselbe Bedeutung haben, wie oben angegeben mit dem Vorbehalt, daß wenn X eine NH-Gruppe bedeutet, R eine Carboxylgruppe ist) mit einem ß-Aminoalkohol der Formel (III)

(III),

(worin R-R^ dieselbe Bedeutung haben, wie oben angegeben), reagieren läßt.

Wenn als Ausgangsmaterial eine Carboxylsäure der allgemeinen Formel (il) verwendet wird, so ist es vorteilhaft den ß-Aminoalkohol in einen Überschuß von 0-50%, zweckmäßig von 10-25% zu verwenden und die Reaktion in wasserfreiem Xylol bei Siedetemperatur auszuführen. Das bei der Reaktion sich bildende Wasser kann in Form eines Wasser-Xylol Gemisches - ein wasserabscheidenden Aufsatz anwendend - kontinuierlich aus dem System herausdestilliert werden. Das gewünschte Produkt wird nach : 8-12 stündigen Sieden erhalten.

Wenn als Ausgangsmaterial ein Carbonsäuren!tril der allgemeinen Formel (II) verwendet wird, so ist es zweckmäßig die Reaktion in einem wasserfreien Lösungsmittel oder

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ohne Lösungsmittel, in Gegenwart eines Katalysators und bei einer Temperatur von 100-180 ⁰C auszuführen. Als Lösungsmittel kann einen der Aurcgangsmaterialien in einen Überschuß von 50-100% - zweckmäßig der Aminoalkohol - verwendet werden, aber auch wasserfreie Alkohole mit entsprechenden Siedepunkt, wie z. B. n-Butanol, oder Cyclohexanol können zu diesem .Zweck verwendet werden. ALs Katalysatoren können Alkalimetallalkoholate - zweckmäßig Natriummethylat oder Natriumöthylat - oder lösliche Zink- oder Cadmiumsalze - zweckmäßig Oadmiumacetat, Zinkacetat oder Zinkchlorid - in einer Quantität von 0,03-0,1 Mol/Mol verwendet werden. Wahrend der Reaktion wird Ammoniakgas entwickelt. Ende der Reaktion wird durch A_uffrören der Gasentwicklung angezeigt. Reaktionsdauer ist 6-40 Stunden.

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (II) und (III) sind teilweise schon bekannt.

Die Verbindungen der formel (il) sind nach bekannten Methoden herstellbar (Ber. j?2, 89 /1919/; Gaζ. chim. ital., 26, 334 /1906/} Aktiv- Kemi, Z,. 437 /1954/; J. Med. öhem. 1.2, 1001 /1969/). Auch die ß-Aminoalkohole der allgemeinen Formel (III) können nach bekannten Methoden hergestellt werden (deutschesPatent Nr. 718 569, USA Patent

Nr. 2 413 135).

Von den als Ausgangsmaterialien verwendbaren Öarbonsäurenitrilon war das 2-A-(4'-0hlor-phenyl)-phenoxy7-2- -methylpropionitril bisher nicht bekannt. Diese Verbindung wird so hergestellt, daß man das entsprechende Carbonsäureamid mit Phosphoroxychlorid zwischen 80 und 90 ⁰C

reagieren läßt.

In den erfindungsgemäßen Verfahren können als Reagen-

tien z. B. folgende Verbindungen verwendet werden :

Garbonsäuren der allgemeinen Formel (il):

^ -(p-Chlor-phenoxy)-propionsäure, 2-(p-Chlor-phenoxy)-2- -methyl-propionsäure, 2-(p-Brom-phenoxy)-2-methyl-propionsäure, 2-(p-Chlorphenylthio)-2-methyl-propionsüure, 2-(p-0hlor-

409819/1191 "

-anilino)-2-methyl-propionsäure, 2-/4"-(4'-Chlor-phenyl)- " -ph.enoxj7-2-met hyl-propions äure.

Carbonsäurenitrile der allgemeinen Formel (il): 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionitril, 2-(p-Chlor-phenoxy) -2-methyl-but^ronitril, 2~(p-Chlor-phenylthio)-2-methyl- -propionitril, 2-A-(V -Chlor-phenyi)-phenoxy_/-2-methyl- -propionitril.

_h Aminoalkohole der allgemeinen Formel (ill): Athanolamin, 1-Amino-2-propano], 2-Amino-1-butanol, 2-A_mino- -2-meth.yl-i-propanol, 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol, 2- -Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-hydroxy-methyl- -1»5-propandiol, 1-Amino-3-diäthylamino-2-propanol, 3-Allyioxy-2-oxypropylamin-1.

Die 2-Oxazolin.lerivate der allgemeinen iormel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, in erster Linie als aktive Cholesterin- und Lipidspiegel verringernde ^erbindungen. So z. B. führen sie in einer Dosis von 30-150 mg/kg zu-den selben Resultaten, als das auf diesem Gebiet bekannte 2-(p-Chlor-phenoxy)-2-methyl-propionsäureäthyl— ester (Atromid) in einer Dosis von 300 mg/kg. Die erfindungBgem£J8e Yerbindungen sind nicht toxisch. Sie zeigen keine toxischen Symptome sogar bei einer oralen Dosierung von 1000 mg/kg_? auf diese Weise ißt ihr therapeutischer Index bedeutend günstiger als derjenige des Atromids.

Die therapeutische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in der Tabelle I demonstriert. ü±_e fol-• gende Testmethode wurde angewendet: männliche Hatten von 180-200 g Gewicht wurden 10 Tage lang in 10-er Gruppe mit den erfindungsgemäßen Yerbindungen in Dosen von 10-30-100-300 mg/kg peroral behandelt. (Die referierende Verbindung war Atromid-S in Dosen von 100 und 300 mg/kg per os). Am 11-ten Tag ließen wir die Tiere verbluten und aus den Serum wurde der Gesamtcholesteringehalt des Serums (Zlatkis A.: Zak. B.; Boyle A.J. Lab. elin. Med. 41, 486 /1953/), das Serumtriglycerid (Van Handel E.; Zilversmit D.B.:

Λ09819/1191

J. Lab. olin.ried. J^O, 152 /1957/) und die freie Fettsäure des SerumB (Dole ν. P.: J. elin. Invest. j§£, 150 /1956/) 'bestimmt« Es wurde auch die Änderung des Körper- und Lebergewichts der Tiere gemessen, sowie auch der Cholesterin- und Triglyceridgehalt der Leber nach der Extraktion. (Polen.J.; Lees M. j Stanley G.H.: J. biol. Chem. 266, 4-97 '

Die zahlenmäßigen Ergebnisse sind in der Tabelle I/A angegeben:

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Iabelle I/A

Verbindung

Dosis Körpermg/kg gewichtsper os änderung Leber— Serum Serum- Serumgewichts- choles- tri- freie
änderung terin glycerid- jTettsäuxe-% gehalts- gehalts- gehaltsänderung änderung änderung

üL OL QL

yo /o /o

Leber- Leber cholesterin- triglycegehaltsridge— änderung halts- % änderung

2-/2"'-(P-ChIOrphenoxyj -isopro—

-hydroxy-methyl-
—Δ —oxazolin

Kontroll

10

30

100

300

+16,1 +25,6 +19,3 +11,7 +23,5 5,14 6,5 9,5 31,70

	9	- 13,4
0		+ 3,8
12,	3	- 12,6
38,	VJl	- 44,5

+ 18,2
+ 13,6
- 24,3
0

+ 17,6
+ 12,8
+ 12,7

+ 9,7

6,9

4,3

10,1

18,8

^ Kontroll +32,1

ο 2-/2'-(p-Chlor- 10 +20,6 0*

cd phenoxy)-isopro- 30 +26,3 - 1,4

co pyi/_4-äthyl-4- 100 +22,5 ⁺ 7,9

-* -hydroxy-methyl- 300 +23,9 + 34,3

- Λ ^-oxazolin

0,4
10,7
31,3
38,1

- 44,8

- 37,8

- 41,3

- 59,1

- 19,9

- 20,0

+ 9,9

- 9,9

0'

+ 0,7 + 8,4

+ 8,7

- 17,3

- 33,2

- 27,5

- 54,2

_* Kontroll cd 2-/2'-(p-Chlor- -» phenoxy)-isopro-=- pyl7-4-methyl-4- -hydroxy-methyl-

10

30

100

300

+27,0 +22,2 +25,6

+26,9 +52,8

+ 2,0 - 4,8 + 7,8

+ 8,0 - 1,6 - 7,1

+ 32,8 - 23,3 - 29,0

+24,5 - 29,0 - 34,9

10,1

16,9
11,0

3,3

16,3
5,8

9,4
4,6

12,5

16,7

5,1

10,3

Atromid-S

Kontroil

Atromid-S

100
300

+20,7 +18,8

+12,7

21,6 - 9,7 -37,4 - 6,3
49,6 - 17,4 - 37,4 - 31,9

- 5,1

- 3,8

- 10,7

- 31,9

"Die erfindungsgemößen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) fco im cn "«τ sich selbst oder mit anderen biologisch, wirksamen und/oder die Wirksamkeit fördernden geeigneten Mitteln vermischt, mit Verwendung von in der Arzneibereitung üblichen Vehikeln und Hilfsstoffen auf an sich bekannte*·¹ Weise* in Arzneimitteln verwandelt werden. Die Präparate können in feater F_Orm (Tabletten, Dragoes) oder flüssiger Form (Lösungen, Emulsionen, Suspensionen) fertiggestellt werden. Sie können nach den in der pharmazeutischen Industrie bekannten Methoden hergestellt werden. Man kann die üblichen Vehikeln (z = B. Talkum, Stärke, Magnesiumstearat, Oalci'umlCarbonat) verwenden» Die Präparate können gewünschtenfalls Hilfsstoffe (z. B. Netz-, Dispergierungs- und Emulgierungsmittel) und andere, biologisch aktive Verbindungen enthaltene

Die täglichen Dosen variieren zwischen weiten Grenzen und hängen von den Zustand des Patienten und von den verschiedenen Umständen der Fälle ab. Die empfohlene Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) liegt zwischen

300 mg-1,5 g.

Ein weiterer Vorteil der Verbindungen der allgemeinen F_ormel (l) ist ihre vorzügliche Absorption. Ferner sind die Verbindungen allgemein kristallin und deswegen können sie in einfacher Weise in Verkehr gebracht werden (Tabletten, Dragees). Das Atromid kann wegen seiner öligen Konsistenz nur in Kapseln verpackt in) Verkehr gebracht werden. Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind in den Beispielen angegeben, ohne die Erfindung auf diese Beispielen zu begrenzen.

Beispiel ι

2-/Tp-0hlor-phenoxy) -is opropyl7-4~äthyl-4--hydr oxy-

methyl-2-oxazolin

19»57 6 (0,1 ^Mo1) 2-(p-Chlor-phenoxy)-2-methyl- -propionitril und 17,88 g "(0,15 Mol) 2-Amino-2-äthyl-1 _f3-

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-propandiol werden unter Rühren 7 Stunden lang in Gegenwart von 0,41 g. (0,0075 Mol) Natrium-methylat Katalysator auf einer Temperatur von 140-1;/) ⁰C erhitzt. Nach Erreichen dieser Temperatur netzt die Reaktion innerhalb von einigen Minuten unter intensiver Ammoniakgasentwicklung ein. Das ände der Reaktion zeigt das Aufhören der Gasentwicklung an. N_ach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das gräulichbraune öl in 200 ml Chloroform gelöst. Die Ohloroformlöaung wird mit Wasser neutral gewaschen, die organische Phaße wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Das zurückgebliebene Öl (26,7 g) wird in 100 ml Petroläther vermischt, und die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und getrocknet«, Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt (22 g) wird in 30 ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 80 ml Petroläther auf -10 ⁰G abgekühlt. Die ausgeschiedenen weißen Kristalle v/erden filtriert. Ausbeute 65 %, 19,35 g. Schmp. 94-95 ⁰C

Beispiel 2

2~/4-(4" -Gh.lor-phenyl)-phenoxy-isopropyl7-4,4~bis-

-hydroxyme thyl-2-oxaζ G1

27,17 § (0,1 Mol) 2-Ä-(4'-Calor-phenyl)~phenoxj7- -2~methyl-propionitril und 18,17 B (0,15 Mol) 2-Amino-2- -hydroxy-methyl-ij^-propandiol werden unter Rühren 10 Stunden lang in Gegenwart von 0,41 g (0,0075 Mol) Natriummethylat-Katalysator auf 150-160 ⁰G erhitzt» Die Reaktion spielt sich unter intensiver Ammoniakgasentwicklung ab. _t Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und die so erhaltene grünlich-braune, harzartige Substanz in 120 ml heißem Äthanol gelöst. Der Lösung werden 40 ml Wasser zugefügt und dann wird bei Zimmertemperatur mit aktiver Kohle entfärbt. Zu der entfärbten Lösung werden 250 ml Wasser augegeben, dann wird auf +5 ⁰G gekühlt, das ausgeschiedene Produkt filtriert und getrocknet. Es wird ein bei 138-143 *β schmelzendes Produkt (32 g) erhalten. Das auf diese Weise erhaltene Pro-

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dukfc wird durch Umkriutallisation aus Äthylacetat gereinigt. Ausbeute 60#, 22,57 S, Bchmp.: 1-^^59 °_G

Das Auügangsmaterial, das 2-/4"-(4'-Chlor~phenyl)-"Ph«noxy_7-2-methyl-propionitril wird auf folgende Weise hergestellt s

Man läßt 28,98 g (0,1 FIoI) 2-A-(V-Chlor-phenyl)- -phonoxy/-?-methyl~propionainid unter Rühren 3 Stunden lang mit 25 ml (0,27 Mol) Phosphoroxychlorid zwischen einer Temperatur von 80-90 °0 reagieren. Die Reaktion spielt sich. unter intensiver Salzsäuregasentwicklung ab. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch auf Zimmertemperatur abßekühlt und unter ständigem Rühren vorsichtig auf 200 g zerkleinertes Eis gegossen. Nachdem das Eis geschmolzen ist, werden die ausgeschiedenen braunen kristalle filtriert und mit: Wasser säurefrei gewaschen» Die gründlich abgesaugte Substanz wird in 15O ml abs. Alkohol gelost, mit aktiver Kohle bei 60 ⁰C entfärbt und die Lösung filtriert. Der Lösung werden 100 ml Wasser zugefügt, dann wird sie in Eiawasüer abgekühlt und die ausgeschiedenen drappgefärbten Aristalle werden filtriert und getrocknet_β Ausbeute 55%, 14-,93 g- Schmp.: 76-77 ⁰O.

Beispiel 3

2_/tp-0hlor-phenylthio)-isopropyl7-4_l4-bis-hydroxy-

methyl-2-oxazolin

Man läßt 21,17 S (°»1 ^Μ°1) 2-(p-^chlor-phenylthio)-2- -methyl-propionitril unter Rühren 8 Stunden lang mit 18,17 S (0,15 Mol) 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol in Gegenwart von "0,54 g (0,01 Mol) Natrium-methylat Katalysator bei einer Temperatur von 170-180" ⁰Q reagieren. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch auf 25 ⁰O abgekühlt und in 200 ml Chloroform gelöst. Der ungelöste Anteil wird abfiltriert und die C_hi_Oroformlösung mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, ^s bleiben 25,6 g des Produktes zurück. : 85-90 ⁰C. A_Us einer Mischung Benzol-Petroläther ·

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umkribo \llisiert werden 15,80 g dee Endproduktes erhalten, Ausbeute 50^, Schmp.: 110-112 °0.
Beispiel 4

2-Ap-öhlor-phenoxy)-isopropyl7-4,4--dimethyl-2- -oxazolin

Man läßt 19,57 g (0,1 Mol) 2-(p-Chlor-phenoxy)-2- -methyl-propionitril unter Rühren 34 Stunden lang mit 17,83 g (0,2 Mol) 2-Amino-2-methyl-1-propanol in Gegenwart von 0,66 g (0,003 Mol) Zinkacetat Katalysator bei einer Temperatur zwischen 140-150 ⁰C reagieren. Der Verlauf der Reaktion wird von einer intensiven Ammoniakgasentwicklung begleitet. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird die Mischung abgekühlt, in 300 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit Wasser neutral gewaschen. Dann wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende grünlich-gelbe öl (26,5 g) wird in Vakuum fraktioniert destilliert. Die Hauptfraktion ergibt 23,5 g (88 %) des Produktes, Sdp. 98-100 °cV0,02 mmHg. Das destillierte Produkt kristallisiert nach 48 Stunden Stehen, Schmp.: 59-61 °0.

Beispiel 5

Man verfährt in jeder Beziehung wie im Beispiel 4 mit dem Unterschied, daß an Stelle von Zinkacetat - im selben Molarverhältnis - Zinkchlorid als Katalysator verwendet wird. Ausbeute 23 g (86 %).

Beispiel 6

Man verfährt in jeder Beziehung wie im Beispiel 4 mit dem Unterschied, daß an Stelle von Zinkacetat - im selben Molarverhältnis - Cadmiumacetat als Katalysator verwendet wird. Ausbeute 23,2 g (87 #).

Beispiel 7

Man verfährt in jeder Beziehung wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß an Stelle von Natriummethylat im selben Molarverhältnis - Natriumäthylat als Katalysator verwendet wird. Ausbeute 19 g (64 %).

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Beispiel 8

Man verfährt in jeder Beziehung wie im Beispiel 2 mit dem Unterschied, daß an Stelle des Ami noalk oho !Überschusses 10 ml n-Butanol als Lösungsmittel verwendet werden, Ausbeute: 22,18 g(59 %).

Beispiel 9

Man ■_verfährt in jeder Beziehung wie im Beispiel 3 mit dem Unterschied, daß an Stelle des Aminoalkoholüberschusses 10 ml Cyclohexanol als Lösungsmittel verwendet werden. Ausbeute 15,15 g (48 %).

Beispiel 10-17

Man verfährt in jeder Beziehung nach den Beispielen 1-6. Die Daten der hergestellten Verbindungen werden in der Tabelle I angegeben.

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Tabelle I.

Serienmunmer

des Beispiels

it

Ausbeute
£ ^. Katalysator

ABCD

Scimrp.⁰C Sdp. °C/mm Hg

10.

11. 12.

13.

15. 16« 17-

-CH

-CH₇ -CH,

-CE₂OE

-CE

-CH₂OE -CH₂OH

-C₂E₅

-CH, -CH,

-CH

-CE, 0

E E

A=NaOCH,

-CH₂OH H H H H
H

H
H
-CE,

-CE₂Ii(CpE₅) 2
-CH₂OCE₂CH=CS₂

E . 0 Cl 40 65 67 70

H 0 Cl 45 67 69 73

E 0 Cl 65 75 86 88

H 0 Cl 75 73 88 87

H 0 Cl 75 76 84 87

E 0 Cl 43 62 64 1Λ

E 0 Cl 70 75 76 81

E 0 Cl 64 - - -

106/0,1 130/0,3

71-72 138/0,15

.135/0,05 126/0,4

140/0,1 148/0,2

B=ZnCl^; C=Zn(CH^COO) ₂2Hp.O; E=Cd(CH₅COO)₂ 2H₂Oj

Beispiel 18

2-/Tp-OhIor-phenoxy)-isopropyl/-^.,4-bis-hydroxymethyl-2-oxazolin

21,45 g (0,1 Mol) 2-(p-Chlor-phenöxy)-2-methyl-propionsäure und 15,14 g (0,125. Mol) 2-Amino-2-hydroxymethyl- -1,3-propandiol werden in einer Apparatur, welche.mit einem wasserabscheidenden Ansatz versehen ist, 12 Stunden lang in 900 ml wasserfreiem Xylol zum Sieden erhitzt* . Das azeotrope Wassergemisch, welches sich während der Reaktion "bildet, sammelt sich in Ansatz an und wird aus diesem zeitweise entfernt. Wenn sich schon kein Wasser mehr abscheidet, hört man mit dem Sieden auf_f und die heiße Xylollösung wird vom unlöslichen Anteil dekantiert. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen weißen Kristalle abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Nach dem Trocknen \-ierden 21,8 g des Produktes erhalten, Schmpv: 133-135 °0_e Aus 70 %-igem wässerigen Äthanol umkristallisiert, werden 12 g (40 % Ausbeute) des reinen Produktes erhalten, Schmp.: 141,5-142,5 ⁰O.

Beispiel 19

2-/Ά-- (4-Chlor-phenyl) -phenoxy-is opr opyl7-4-hydroxy-

-methyl-4-methyl-2-oxazolin

29,07 g (0,1 Mol) .2-/~4-(4-Chlor-phenyl)-phenoxy/-2- -methyl-propionsäure und 13,15 g (0,125 Mol) 2-Amino-2- -methyl-1,3-propandiol in 1400 ml wasserfreiem Xylol gelöst werden in eine Apparatur, welche mit einem wasserabscheidenden Ansatz versehen ist, 11 Stunden lang mit Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das azeotrope Wasser-Xylöl-Gemisch, welches sich während der Reaktion bildet, sammelt sich im Ansatz an und wird aus diesem zeitweise entfernt. Wenn schon kein Wasser abgeschieden wird,stellt man das Sieden ab und das Xylol wird im Vakuum abdestilliert. Der teilweise kristalline Rückstand wird mit 300 ml Äther vermischt und nach einigen Stunden Stehen werden die Kristalle ab- . filtriert. Das Filtrat wird mit aktiver Kohle entfärbt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit

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Il

einer 4:1 Cyclohexan-Ather Mischung vermischt und nach 2 Tage Stehen werden die Kristalle abfiltriert. ' Das trockene Rohprodukt beträgt 17,6 g, ßchmp. 125-127 ⁰O. Aus einer Mischung Alkohol-Wasser 4:3 umkristallisiert_/werden 10,8 g des Endproduktes erhalten, Schmp.: 130-131 ⁰O.

Beispiel 20-23

Man verfährt in jeder Beziehung nach Beispiel 18. Die Daten der hergestellten Verbindungen werden in der Tabelle II angegeben.

235205

bO M

O
O

O
• O

H ft
O tJ
CQ CQ

φ
CQ

UN

OJ

UD

OJ

v~

v O v

IA
V
V"

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CXD ν O^ OJ ΚΛ ΚΛ Κ\ 4·

O O

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OJ KN OJ KN

W M. W W I

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CQ O

tr] > M H W W W

W W 'W W M W

W W W W W W

O O O O O O

OJ OJ OJ OJ OJ OJ

W H pi M W W

Cj, _ Cf O O O Cj,

O OJ

V"	OJ	KN	4-	IA
Ol	OJ	αϊ	OJ

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Claims

R² und R³

R^4- und R⁵

für ein Wasserstoffatom oder für eine Alkylgruppe mit 1-4- Kohlenstoffatomen steht;

Wasserstoffatom bedeuten und wenn R und R^ gleichzeitig \ Wasserstoffatom bedeuten, bo bedeutet R und R^ eine Alkylgruppe mit 1-4- Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-methylgruppe j

. Wasserstoffatom bedeuten und wenn R und R^

gleichzeitig < Wasserstoffatom bedeuten, so bedeutet

4- 5 *
R und R eine Alkylgruppe mit 1-4- Kohlenstoffatomen, eine nicht substituierte, oder mit einer Alkylgruppe mit 1-4- Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder Allyloxy-methylgruppej

X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine NH-Gruppe bedeutet,

Y ein Halogenatom, eine Phenylgruppe oder mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

allgemeinen Formel (I)

H²

(D

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v/o r in

R für ein. Wasserstoffutom oder für sins Alky!gruppe mit 1-4 Kohlenetoffatomen steht;

R und R^ . \ Wasserstoffatom bedeuten und' wenn R und B/ gleichzeitig ι Wasserstoffatom "bedeuten, so bedeuteft R und R* eine Alkylgruppe mit 1-4· Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-methylgruppe j

R und R"⁷ j V/asserstoffatom "bedeuten und wenn R und R* gleichzeitig Wasserstoffatom bedeuten, so bedeutet R und Ή? eine Alkylgruppe mit 1-4- Kohlenstoffatomen, eine nicht substituierte, oder mit einer Alkylgruppe mit 1-4- Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Anri.nogruppe oder Allyloxy-methylgruppej

X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine iH-Qruppe bedeutet,

Y ein Halogenatom, eine Phenylgruppe oder mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe bedeutet j

indem man eine Verbindung der Formel (II)

C -R.

(worin R für eine Nitril- oder Carboxylgruppe steht, und R¹, X und T dieselbe Bedeutung haben wie oben angegeben mit dem Vorbehalt, daß wenn X eine NH-Gruppe bedeutet, R eine Carboxylgruppe ist) mit einem ß-Aminoalkohol der Formel (III)

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E²

Η,Β O 0 ^0H

I₃ I

Rl Ή

reagieren laßt (worin R -R-⁷ dieselbe Bedeutung haben wie oben angegeben).
3. Verfahren nach Anspruch z, dadurch gekennzeichnet , daß man den ß-Aminoalkohol der allgemeinen formel (III) in einem 10-25 %-igen Überschuß - auf der Verbindung der allgemeinen Formel (II) berechnet - anwendet, in welcher R eine Carboxylgruppe ist und r\ X und Y dieselbe Bedeutung haben, wie in Anspruch 2 angegeben.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 2 oder (3, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reaktion in wasserfreien Xiylol bei Siedetemperatur dee Reaktionsgemiachee ausführt, indem man daß bei der Reaktion gebildete WaBBer in Form eines azeotropen Gemisches von Wasser-Xylol kontinuierlich entfernt.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen" Formel (II) in welcher Verbindung R eine Nitrilgruppe ist und R^, X und Y dieselbe Bedeutung haben wie in Anspruch St angegeben in Gegenwart eines wasserfreien Lösungsmittels oder ohne Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) reagieren läßt.
6. Verfahren nach Anspruch g-, dadurch gekennzeichnet , daß man einen 50-100/o-igen Überschuß von einem der Ausgangsmaterialien, vorzugsweise von Aminoalko-

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hol der allge.niei.nen Formel (III) oder ein wasserfreien Alkohol mi b entsprechenden Siedepunkt, vorzugsweise N~Butanol oder Cyclohexanol verwendet.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reaktion in Anwesenheit eines Katalysators ausführt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch. gekennzeichnet , daß man als Katalysator ein Alkali-

alkoholat, vorzugsweise Natriummethylat oder Natrium&thylat verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß man als Katalysator ein lösliches Zink- oder Cadmiumsalz vorzugsweise Zinkacetat, Zinkchlorid, oder Cadmiumacetat verwendet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet , daß man den Katalysator in einer Menge von 0,03-0,1 Mol/Mol anwendet.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 5" bisj"10 dadurch gekennze ichnet , daß man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 100-180 ⁰C, vorzugsweise zwischen I2O-15O ⁰O ausführt.
12. Verfahren nach Anspruch ~2» dadurch gekennzeichnet , daß man die folgenden Verbindungen herstellt: 2/lp-Chlor-phenoxy)-isopropyl7-4-methyl-hydroxy- -methyl-2-oxazolin; 2-/(p-Chlor-phenoxy)-isopropy:i/-4-äthyl-4-hydroxy-methyl-2- -oxazolinj 2-/(p-Chlor-phenoxy)-4,4-bis-hydroxy-methyl-2-oxazolinj

2-{^-(V-0hlor-phenyl)-phenoxy7-ißopropylj -4-,4-bis-

-hydroxy-methyl-2-oxazolin 5

2- £/2i-(V-CMor-phenyl)-phenoxy7-isopropyl} -A-methyl-4-

-hydroxy-methyl-2-oxazolinι

2-/2«- (p-Ohlor-phenoxy ) -but yl-2y4~methyl-4~hydroxy-

-methyl-2-oxazolin. ' ·
13. Pharmazeutische Präparate, dadurch g e -

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kennzeichnet , daß sie als aktive Komponenten eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) (in welcher die fc»ubstituenten dieselben sind wie in Anspruch 1 angegeben) mit den üblichen inerten, festen oder flüssigen pharmazeutischen Vehikeln vermischt enthalten.
14. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch, 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Komponente eine Verbindung nach Anspruch 1\2 enthalten.
15. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (i) mit entsprechenden! inerten, nicht-toxischen festen oder flüssigen Vehikeln vermischt.

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