PL89478B1 - 2-Oxazoline derivatives[US3979405A] - Google Patents
2-Oxazoline derivatives[US3979405A] Download PDFInfo
- Publication number
- PL89478B1 PL89478B1 PL1973165975A PL16597573A PL89478B1 PL 89478 B1 PL89478 B1 PL 89478B1 PL 1973165975 A PL1973165975 A PL 1973165975A PL 16597573 A PL16597573 A PL 16597573A PL 89478 B1 PL89478 B1 PL 89478B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- carbon atoms
- general formula
- amino
- reactions
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania
nowych pochodnych 2-oksazoliny, majacych wlasci¬
wosci farmakologiczne.
Z literatury znane sa liczne pochodne 2-oksazoli¬
ny, a mianowicie zwiazki majace w pozycji 2 rodnik
alkilowy, alkenylowy, aralkilowy, aralkenylowy,
arylowy lub cykloalkilowy, albo pochodne 2-amino-
-2-oksazoliny podstawione takimi rodnikami przy
atomie azotu (Chem. Rev. 71 483, 1971; Angew.
Chem. 84, 343, 1972). Te znowu zwiazki maja wlas¬
ciwosci grzybobójcze, bakteriobójcze, regulujace
osrodkowy uklad nerwowy, zmniejszajace cisnienie
krwi, hamujace dzialanie esterazy acetylochinolino-
wej lub obnizajace poziom cukru we krwi. Pocho¬
dne 2-(dwufenylometylo)-2-oksazoliny wywieraja
dzialanie przeciwzapaleniowe (belgijski opis pa¬
tentowy nr 774100), a pochodne 5-(3,4-dwuchloro-
wco-fenoksymetylo)-2-amino-2-oksazoliny sa skute¬
czne przeciwko mikroorganizmom (opis patentowy
Stanów Zjednoczonych Am. nr 3 637 726).
Wynalazek umozliwia wytwarzanie nowych po¬
chodnych 2-oksazoliny o ogólnym wzorze 1, w któ¬
rym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy
o 1—4 atomach wegla, R2 i R3 oznaczaja atomy wo¬
doru, a gdy R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, wów¬
czas R2 i R3 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—4
atomach wegla lub rodniki hydroksymetylowe, R4
i R5 oznaczaja atomy wodoru, a gdy R2 i R3 ozna¬
czaja atomy wodoru, wówczas R4 i R5 oznaczaja
rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, albo grupy
aminowe lub alliloksymetylowe, ewentualnie pod¬
stawione rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach we¬
gla, X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe
NH, a Y oznacza atom chlorowca lub rodnik feny-
lowy, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca.
Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku,
bedace zwiazkami 2n[arylo-(oksy-, tio-, amino)-al-
kilo]-2-oksazoliny, róznia sie od znanych pochodnych
2-oksazoliny i wykazuja zdolnosc obnizania zawar¬
tosci cial tluszczowatych i cholesterolu we krwi.
Szczególnie cenne wlasciwosci maja nastepujace
zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku:
2- [(p-chlorofenoksy)-izopropylo] -4-metylo-4-hydro-
ksymetylo-2-oksazolina,
2-[(p-chlorofenoksy)-izopropylo]-4-etylo-4-hydro-
ksymetylo-2-oksazolina,
2-(p-chlorofenoksy) -4,4-bis- (hydroksymetylo) -2-
-oksazolina,
2- {[4-(4'-chlorofenylo)-fenoksy] -izopropylo} -4,4-
-bis-(hydroksymetylo)-2-oksazolina,
2-{[4-(4'-chlorofenylo)-fenoksy]-izopropylo}-4-me-
tylo-4-hydroksymetylo-2-oksazolina i
2- [2'-(p-chlorofenoksy) -butylo-2] -4-metylo-4-hy-
droksymetylo-2-oksazolina.
Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze
ogólnym 1, w którym wszystkie symbole maja wy¬
zej podane znaczenie, wytwarza sie na drodze reakcji
zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza
grupe nitrylowa lub karboksylowa, a R1, X i Y
maja wyzej podane znaczenie, przy czym jezeli X
89 47889 478
oznacza grupe NH, wówczas R oznacza grupe kar¬
boksylowa, z P-aminoalkoholem o ogólnym wzorze
3, w którym R2 i R3, R4 i R5 maja wyzej podane
znaczenie.
Jezeli jako produkt wyjsciowy stosuje sie kwas
karboksylowy o ogólnym wzorze 2, to |3-aminoal-
kohol o wzorze 3 stosuje sie korzystnie w nadmiarze
wynoszacym do 50%, zwlaszcza w nadmiarze 10—
% i reakcje prowadzi sie w bezwodnym ksylenie
w temperaturze wrzenia. Wode powstajaca podczas
reakcji mozna przy uzyciu oddzielacza wody od¬
destylowac w sposób ciagly w postaci mieszaniny
z ksylenem. Zadany produkt otrzymuje sie po uply¬
wie 8—12 godzin, przy utrzymywaniu mieszaniny
w stanie wrzenia.
Jezeli jako produkt wyjsciowy stosuje sie nitryl
kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 2, wów¬
czas reakcje-prowadzi sie korzystnie w bezwodnym
rozpuszczalniku lub bez uzycia rozpuszczalnika, w
obecnosci katalizatora i w temperaturze 100—180°C.
Jako rozpuszczalniki mozna stosowac nadmiar 50—
100% jednego z produktów wyjsciowych, zwlaszcza
aminoalkoholu, albo bezwodny alkohol o odpowie¬
dniej temperaturze wrzenia, na przyklad n-butanol
lub cykloheksanol.
Jako katalizatory stosuje sie alkoholany metali
alkalicznych, korzystnie metanolan lub etanolan so¬
dowy, albo rozpuszczalne sole cynku lub kadmu,
zwlaszcza octan kadmu lub cynku albo chlorek cyn¬
ku w ilosci 0,03—0,1 mola/mol. Podczas reakcji wy¬
wiazuje sie gazowy amoniak i koniec reakcji pozna¬
je sie po ustaniu wydzielania sie tego gazu. Reakcja
trwa zwykle 6—40 godzin.
Produkty wyjsciowe o wzorach ogólnych 2 i 3 sa
czesciowo znane. Zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie
znanymi metodami [Ber. 52, 89 (1919); Gaz.chim.ital.
36, 334 (1906); Aktiv-Kemi, 7, 437 (1954); J.Med.
Chem. 12, 1001 (1969)]. Równiez P-aminoalkohole
o ogólnym wzorze 3 mozna wytwarzac znanymi
sposobami (Opis patentowy RFN nr 718 569, opis
patentowy Stanów Zje&n. %m. nr 2 413 135). Nowym
zwiazkiem stosowanym jako produkt wyjsciowy
jest natomiast 2-![4-(4'-chlorofenylo)-fenoksy]-2-me-
tylopropionitryl. Zwiazek ten wytwarza sie droga
reakcji odpowiedniego arnidu kwasu karboksylowe¬
go z tlenochlorkiem fosforu w temperaturze 80—
90°C.
W procesie prowadzonym sposobem wedlug wy¬
nalazku jako skladniki reakcji stosuje sie nizej po¬
dane zwiazki.
Kwasy karboksylowe o ogólnym wzorze 2:
kwas a-(p-chlorofenoksy)-propionowy, kwas 2-(p-
-chlorofenoksy)-2-metylopropionowy, kwas 2-(p-bro-
mofenoksy)-2-metylopropionowy, kwas 2-(p-chloro-
fenylotio)-2-metylopropionowy, kwas 2-(p-chloro-
anilino)-2-metylopropionowy i kwas 2-[4-(4-chloro-
fenylo)-fenoksy]-2-metylopropionowy.
Nitryle kwasów karboksylowych o ogólnym wzo¬
rze 2:
2-(p-chlorofenoksy)-2-metylopropionitryl, 2-(p-chlo-
rofenoksy) -2-metylobutyronitryl, 2-(p-chlorofenylo-
tio)-2-metylopropionitryl i 2-[4-(4'-chlorofenylo)-fe-
noksy] -2-metylopropionitryl.
Aminoalkohole o ogólnym wzorze 3:
etaiftoloamina, l-aminopropanol-2, 2-aminobutanol-l,
40
45
50
55
2-amino-2-metylopropanol-l, 2-amino-2-metylopro-
panodiol-1,3, 2-aminó-2-etylopropanodiol-l,3, 2-ami-
no-2-hydroksymetylopropanodiol-l,3, l-amino-3-dwu-
etyloaminopropanol-2 i 3-alkiloksy-2-hydroksypropy-
loamina-1.
Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie
symbole maja wyzej podane znaczenie, maja cenne
wlasciwosci farmakologiczne, a przede wszystkim
obnizaja zawartosc cholesterolu i lipidów we krwi.
Tak na przyklad, stosowane w dawce 30—150 mg/kg
daja takie same wyniki, jak srodek znany pod naz¬
wa „Atromid", bedacy estrem etylowym kwasu 2-
-(p-chlorofenoksy)-2-metylopropionowego stosowany
w dawce 300 mg/kg. Zwiazki wytwarzane sposobem
wedlug wynalazku nie wykazuja toksycznosci nawet
przy podawaniu doustnym w dawkach 1000 mg/kg,
totez ich wskaznik leczniczy jest znacznie korzy¬
stniejszy od wskaznika wyzej- wymienionego Atro-
midu.
Wlasciwosci lecznicze zwiazków wytwarzanych
sposobem wedlug wynalazku podano w tablicy I.
W celu ustalenia tych wlasciwosci stosowano meto¬
de polegajaca na tym, ze samcom szczura o masie
ciala po 180—200 g podawano doustnie w ciagu 10
dni, w grupach po 10 zwierzat, badane zwiazki w
dawkach po 10, 30 100 i 300 mg/kg. Jako zwiazek
porównawczy stosowano Atromid-S w dawkach po
. 100 i 300 mg/kg doustnie. Jedenastego dnia poddano
zwierzeta wykrwawieniu i w surowicy oznaczono
calkowita zawartosc cholesterolu [Zlatkis A., Zak.
B., Boyle A.J. Lab.chin.Med. 41, 486 (1953)], trójgli-
cerydów [Van Handel E, Zilversmit D.B., J.Lab.clin.
Med. 50, 152 (1957)] i wolnych kwasów tluszczowych^
[Dole v.P.,J.clin.Jnvest. 35, 160 (1956)].
Mierzono równiez zmiane masy ciala i watroby
zwierzat oraz zawartosc cholesterolu i trójglicery¬
dów w watrobie metoda ekstrakcji [Folch J. Laes
M., Stanley G.H., J.biol.Chem. 266 497 (1957)]. Wy¬
niki podano w tablicy I/A.
Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬
ku mozna stosowac same lub z innymi substancjami
biologicznie czynnymi iAub srodkami wzmagajacy¬
mi skutecznosc, razem ze znanymi nosnikami i sub¬
stancjami pomocniczymi, w postaci preparatów,
które wytwarza sie_ znanymi sposobami. Preparaty
te moga wystepowac w postaci stalej, korzystnie
tabletek lub drazetek, albo w postaci cieklej, jako
roztwory, emulsje lub zawiesiny. Preparaty te moga
zawierac znane nosniki, jak talk, skrobie, stearynian
magnezowy, weglan wapniowy oraz ewentualnie
substancje pomocnicze, takie jak srodki zwilzajace,
dyspergujace lub emulgujace, jak równiez inne
zwiazki biologicznie czynne.
Dzienne dawki zwiazków wytwarzanych sposobem
wedlug wynalazku zaleza w znacznej mierze od sta¬
nu pacjenta i róznych okolicznosci. Zalecana dawka
tych zwiazków wynosi 300—1500 mg.
"Zaleta zwiazków o ogólnym wzorze 1 jest tez to,
ze sa one doskonale absorbowane. Poza tym, ogólnie
biorac sa zwiazkami krystalicznymi, totez je latwo
stosowac zwlaszcza w postaci tabletek lub draze¬
tek. W przeciwienstwie do tego, atromid moze byc
stosowany tylko w kapsulkach gdyz ma konsysten¬
cje oleista. *89 478
Tablica
1 l i .i
S M K.°
:° £ o)
fi £ o
cd -r{ ^O *-«
| N^ *-
iana zawar¬ ci choleste- u w watro¬
bie %
fi vtQ ri
fi o o
N ^ *-
g '-S a g 0
£ &2 ^
cd fi.JS £
N o >>
sMtf
Zmia
tosc
kwaj
czow
ro
war- lice- suro-
iana : ci tró. ów w
wic;
c o £
04J O
na zaw
choles w sur
wicy
%
.3 o 3
Ev8g
N^
¦>»
w
cd
cd +3o~
fi cd*
N
cd
fi >» cd
1 cd w h-h 0
III3"
N
Dawka
doustna
mg/kg
^
o
N
cd*
^
N
adany
ffl
I
O\CO^rH^C0^ . ko Tt< o oo i
rH rH
+ 111-
CO CO t- t-
r> cm* cm* c» i
rH rH rH
++++
(M CO CO
00 CO ""tf1 /->. 1
i-H rH
++ 1 tF oo co m»
CO CO CM
rH 1-H Tt<
1+ 1 1
c» eo a\
in .^ csf oo" i
"t^-rH CO
+ 11
«* o
i-^ir^ir^L-^
w*co*cj*rH 1
co 1
I I+ +
r-^ CO^ CO^ I>^ U\
co* irT a* i-Tco*
rH CM rH rH CM
++++ +
o o o o
rH CO © ©
rH CO
1
>>
s
03
3
4<
"^
1—1
o
>>
a
o
o CC
£< fi
O .fi
N ^
1 N
^ cd
o?
v< cd
«w i fi
o —* rS
*-. O 0
ot1 *h
H >> +f
i, 03 Cd
V, M >&
CMT3 Ph
CO^CM^U^CM^
I t-COt*^1
rH CO CM W
MII
t*^ 1>^
1 •O ® °0 00
+ + +
CA O Od O^
i a*©*ovc»
HM
1 1+ 1
00 00 CO rH
I ^t-HOS
¦hh CO Tt< m
MII
"tf t> CO rH
1 O O rH 00
rH CO CO
1 1 II
^ 05 CO
I^^^Sf
I++
rH CO^CO^lf^OiJ
CM* O* CO* CM* CO*
CO CM CM CM CM
+ + + + +
O O O O
rH CO O O
rH CO
1
O
s
a>
"*
i—i
r2
^
^ ^
o 5
u fi
&;fi
9 o
'V cd
¦3?
Cd^
o2£
*h O
13S
O O >>
cd Y o
-Gv,i
Ph CM -fi
Ift t- rH CO t- °i
| 2 2^3 | S"S
+ I++ 1 |
CO 00 Tf< CO rH 00
i ©wcl^f i m co
+lll II
H 05 O CO CO Od
1 O CO rH CO 1 CO rH
1 i-" =1 *H . C?
+ + 1+ 1 1
00 rH O Oi ^ ^
I t> t- OS ^ 1 t-t-
CM CO CO CO
+ 1 II II
00 CO CO O t> ^
1 ^t H CO OJ 1 Cft t>
CM CM i-U
MM II
O^O^OOlO^ CO^CC^I
1 csToo*csTtj" I rH*oT
1 C0 5M 1 CM ^
++++ ++
O^ CM^ CO^0\ 00^ t^ 00^ t^
l>* CM* ID* CO* CM* O* 00* CM*
CMCMCMCMIO CMrHrH
+++++ +++
o o o o o o
rH CO O O O O
rH CO rH CO
¦i
"—1 1
>>
"*-?
T ÓQ
o1 g
a cd 2
s.s a
&o 2
•S cd ^
l W ^
cd § o ^ cd
fl^^ 2 fi
h ojj fi rs
9 ^% > P
;-i o Jh t> Jh
fi,fi ^ h fiCfl
O O ^ O O i
rt Y ^ 5 cd fi
Xlv' x5 ^X> O
sO £i >> "O ^o £
Chcm^ Ph a<
6
Przyklad I. 19,57 g (0,1 mola) 2-(p-chlorofe-
noksy)-2-rhetylopropionitrylu i 17,88 g (0,15 moja)
2-amino-2-etylopropanodiolu-l,3 z dodatkiem 0,41 g
(0,0075 mola) metanolami sodowego jako kateliza-
- tora miesza sie i ogrzewa w ciagu 7 godzin do tem¬
peratury 140—150°C. Po osiagnieciu tej temperatury,
w ciagu kilku minut nastepuje reakcja, której to¬
warzyszy silne wydzielanie gazowego amoniaku, zas
ustanie wydzielania sie gazu oznacza koniec reakcji.
Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej, produkt
o konsystencji oleistej i o barwie szarobrazowej roz¬
puszcza sie w 200 ml chloroformu, otrzymany roz¬
twór przemywa az do uzyskania odczynu obojetne¬
go, suszy bezwodnym siarczanem magnezu i odde-
stylowuje chloroform, otrzymujac jako pozostalosc
26,7 g oleistego produktu. Produkt ten miesza sie
z 100 ml eteru naftowego, odsacza wydzielone krysz¬
taly i suszy, otrzymujac 22 g surowej 2-[(p-chloro-
fenoksy)-izopropylo] -4-etylo-4-hydroksymetylo-2-
-oksazoliny. Surowy produkt rozpuszcza sie w 30 ml
benzenu i po dodaniu 80 ml eteru naftowego chlodzi
do temperatury —10°C i odsacza wydzielone krysz¬
taly o barwie bialej, otrzymujac 19,35 g produktu
(65% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze top-
nienia 94—95°C.
Przyklad II. 27,17 g (0,1 mola) 2-i[4-(4'-chloro-
fenylo) -fenoksy] -2-metylopropionitrylu i 18,17 g
(0,15 mola) 2-amino-2-hydroksymetylopropanodiolu-
-1,3 z dodatkiem 0,41 g (0,0075 mola) metanolami
sodowego jako katalizatora ogrzewa sie mieszajac
w cia£u 10 godzin .do temperatury 150—160°C. Rea¬
kcji towarzyszy obfite wydzielanie sie gazowego
amoniaku. Po zakonczeniu reakcji otrzymany zy-
wiczny produkt o barwie zielonawo-brazowej roz¬
puszcza sie w 120 ml goracego etanolu, dodaje do
roztworu 40 ml wody i w temperaturze pokojowej
odbarwia weglem aktywowanym. Do odbarwionego
roztworu dodaje sie 250 ml wody, chlodzi do tem-
40 peratury 5*C, odsacza wydzielony produkt i suszy,
otrzymujac 32 g 2-[4-(4'-chlorofenylo)-fenoksyizo-
propylo]-4,4-bis-(hydroksymetylo)-2-oksazolu o tem¬
peraturze topnienia 138—143°C. Po przekrystalizo-
waniu z octanu etylu otrzymuje sie 22,57 g (60%
45 wydajnosci teoretycznej) produktu w temperaturze
topnienia 151,5—152°C. Stosowany w tym przykla¬
dzie jako produkt wyjsciowy 2-[4-(4'-chlorofenylo)-
-fenoksy] -2-metylopropionitryl wytwarza sie w ten
sposób, ze 28,98 g (0,1 mola) 2-[4-(4'-chlorofenylo)-
50 -fenoksy]-2-metylopropionamidu i 25 ml (0,27 mola)
-tlenochlorku fosforu miesza sie w ciagu 3 godzin
w temperaturze 80—90°C. Reakcja zachodzi z silnym
wydzielaniem sie gazowego chlorowodoru. Po za¬
konczeniu reakcji mieszanine chlodzi sie do tempe-
55 ratury pokojowej i nie przerywajac mieszania wle¬
wa ostroznie na 200 g rozdrobnionego lodu. Gdy lód
stopnieje, odsacza sie wydzielone krysztaly o bar¬
wie brazowej i przemywa je woda w celu usuniecia
kwasu. Dokladnie odsaczony produkt rozpuszcza sie
6o w 150 ml bezwodnego etanolu, odbarwia weglem
aktywowanym w temperaturze 60°C i przesacza. Do
przesaczu dodaje sie 100 ml wody, chlodzi lodowata
woda, odsacza wydzielone krysztaly i suszy, otrzy¬
mujac 14,93 g (55% wydajnosci teoretycznej produ-
65 ktu o temperaturze topnienia 76—77°C.89 478
Przyklad III. 21,17 ^-(0,1 mola) 2-(p-chloro-
ienylotio)-2-metylopropionitrylu i 18,17 g (0,15^ mo¬
la) 2-amino-2-hydroksymetylopropanbdiolu-l,3 z do¬
datkiem 0,54 g (0,01 mola metanolanu sodowego
jaka katalizatora miesza sie w temperaturze 170—
180°C w ciagu 8 godzn. Po zakonczeniu reakcji mie¬
szanine chlodzi sie do temperatury 25°C i rozpusz¬
cza w 200 ml chloroformu. Po odsaczeniu substancji
nie rozpuszczonych przesacz plucze sie woda az do
uzyskania obojetnego odczynu, suszy nad bezwodnym
siarczanem magnezu i odparowuje do sucha, otrzy¬
mujac 25,6 g 2-[(p-chlorofenylotio)-izopropylo]-4,4-
-bis-(hydroksymetylo)-2-oksazoliny o temperaturze
topnienia 85—90°C. Po przekrystalizowaniu z mie¬
szaniny benzenu z eterem naftowym otrzymuje sie
,80 g czystego produktu (50% wydajnosci teore¬
tycznej) o temperaturze topnienia 110—112°C.
Przyklad IV. 19,57 g (0,1 mola) 2-(p-chloro-
fenoksy)-2-metylopropionitrylu i 17,83 g (0,2 mola)
2-amino-2-metylopropanolu-l z dodatkiem 0,66 g
(0,003 mola) octanu cynku jako katalizatora miesza
sie w temperaturze 140—150°C, czemu towarzyszy
silne wydzielanie sie gazowego amoniaku. Po usta¬
niu wydzielania sie gazu mieszanine chlodzi sie,
rozpuszcza w 300 ml chloroformu, przemywa roztwór
woda az do odczynu obojetnego, suszy nad bezwo¬
dnym siarczanem magnezu i odparowuje do sucha,
otrzymujac jako pozostalosc 26,5 g oleistego produ¬
ktu o barwie zielonawozóltej. Produkt ten poddaje
sie frakcjonowanej destylacji pod obnizonym cisnie¬
niem, otrzymujac jako glówna frakcje 23,5 g, (88%
wydajnosci teoretycznej) 2-i[(p-chiorofenoksy)-izopro-
pylo]-4,4-dwuetylo-2-oksazoliny o temperaturze
wrzenia 98—100°C/0,02 mm Hg. Przedestylowany
produkt pozostawiony na okres 48 godzin tworzy
krysztaly w temperaturze topnienia 59—61°C.
Przyklad V. Postepujac w sposób analogiczny
do opisanego w przykladzie IV, lecz stosujac zamiast
octanu cynku równowazna molowo ilosc chlorku
cynku jako katalizatora, otrzymuje sie 23 g produ¬
ktu, co stanowi 86% wydajnosci teoretycznej.'
Przyklad VI. Postepujac w sposób analogi¬
czny do opisanego w przykladzie IV, lecz stosujac
zamiast octanu cynku równowazna molowo ilosc
octanu kadmu jako katalizatora, otrzymuje sie 23,2 g
produktu co stanowi 87% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad VII. Postepujac w sposób analogi¬
czny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac
jako katalizator zamiast metanolanu sodowego rów¬
nowazna molowo ilosc etanolanu sodowego, otrzy¬
muje sie 19 g produktu, co stanowi 64% wydajnosci
teoretycznej.
Przyklad VIII. Postepujac w sposób analo¬
giczny do opisanego w przykladzie II, ale stosujac
zamiast nadmiaru aminoalkoholu jako rozpuszczal¬
nik 10 ml n-butanolu, otrzymuje sie 22,18 g produ¬
ktu, co stanowi 59% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad IX. Postepujac w sposób analogi¬
czny do opisanego w przykladzie III, lecz stosujac
jako rozpuszczalnik zamiast nadmiaru aminoalko¬
holu 10 ml cykloheksanolu, otrzymuje sie 15,15 g
produktu, co stanowi 48% wydajnosci teoretycznej.
40
45
.o
cd
H
55
63
65
-°
3
1 «-h _.
cd .a
•2 c
C cu
•pnie
wrz
° 2
cd 3
u ¦&
mpera
tempe
Eh
1 .©
* 2
^ 3
dukt aliza
u cd
vo •:?
sa cd
O N
d 'S
•E» o
cd u
£
Q
U
PQ
<
><
X
i m
i >*
«
*
Ph
3
u 13
Nume rzykla
a
W)
X
E
6
""In
cT
<->
to
®
i-H
O
t>
I>
.<©
m
co
o
^
U
O
x
x
x
K
X
i
X
8
ftD W)
X X
i u!
">lO
CO^ | i-^
O" i-H O"
U O
o o
O 00
CO CO
i-H i-H
CO 00
t> 00
» CO
co co
t- m
co r>
m m
^ co
o.-o
o o
x x
x x
X
o
W X
u
1
^ x ¦
X X
U O
I-H I-H
X x
u
cvi
1
i-H
^
i-H
t>
CO
00
co
co
ir-
in
r>
3
0.
X
X
~x~
o
X
o
1
~x~
9,
X
o
1
09
X
u
I-H
l-H
I-H
X
00 Bt
X X
s a
S £
lO
O ^
.cT cT
p" o"
LO CO
CO CN
i-H i-H
t> i-H
00 C-
TJH ^
CQ CO
CO
c- co
m» co
[> ^
0 0
o o
X X
co
kh Pm
Ph cj
~E
O
X *
U
ffi hrl
1
1 1
> >
X *
U)
ffi
g
B
i-H^
cT
o"
o
O
Tt<
i-H
i-H
00
co
t>
"«'
m
t>
o
t>
i—i
O
X
'Ift
u
W
X
o
1
hH
>
-
U)
W
£
a
°i
C5*
S"
00
TJH
i-H
1
1
1
1
1
1
Tf
CO
3
o
X
II
x
ojl
1
E
W
W
O
•—• 1
HH 1
>89 478
Przyklady X—XVII. Postepujac w sposób
opisany w przykladzie od I—VI, wytwarza sie zwia¬
zki o wzorze 1, w którym symbole maja znaczenie
podane w tablicy II. W tablicy podano równiez
katalizatory stosowane w poszczególnych próbach
przy czym symbol A oznacza metanolan sodowy, B
oznacza chlorek cynku, C oznacza dwuwodny octan
cynku, a D oznacza dwuwodny octan kadmu. W
ostatniej rybryce tablicy podano temperature topnie¬
nia otrzymanego zwiazku lub jego temperature
wrzenia pod zmniejszonym cisnieniem.
godzinach odstawania odsacza otrzymane krysztaly.
Przesacz odbarwia sie weglem aktywowanym i od¬
parowuje do sucha. Pozostalosc miesza sie z mie¬
szanina cykloheksanu i eteru (4:1) i pozostawia do
odstania na okres 2 dni, po czym odsacza sie krys¬
taliczny produkt i suszy go otrzymujac 17,6 g 2-[4-
-(4-chlorofenylo)-fenoksyizopropylo]-4-hydroksy-4-
-metylo-2-oksazoliny. Po przekrystalizowaniu z mie¬
szaniny etanolu z woda (4 :3) otrzymuje sie 10,8 g
czystego produktu o temperaturze topnienia 130—
131°C.
Tablica III
Numer
przykladu
XX
XXI
XXII
XXIII
XXIV
xxv
R1
-CH8
-CH8
-CH3
-CH3
-CH3
H
R2
-CH2OH
-CH8
-CH2OH
-CH3
-C2H5
-CH2OH
R3
-CH2OH
-CH2OH
-CH2OH
-CH2OH
-CH8OH
-CH2OH
R4
H
H
H
H
H
H
R5
H
H
H
H
H
H
X
-HN-
O
O
s
s
o
Y
Cl
-C6H5
Br
Cl
Cl
Cl
Wydajnosc
%
38
31
39
42
41
40
Temperatura topnienia
lub wrzenia
116—118°C
101—102°C
130—131,5°C
64—66°C
150—160°C/1,0 mm Hg
148—150°C
Przyklad XVIII. 21,45 g (0,1 mola kwasu 2-
-(p-chlorofenoksy)-2-metylopropionowego i 15,14 g
(0,125 mola) 2-amino-2-hydroksymetylopropanodiolu-
-1,3 oraz 900 ml bezwodnego ksylenu utrzymuje sie
w stanie wrzenia w ciagu 12 godzin w urzadzeniu
wyposazonym w oddzielacz wody. Pozostajaca w
czasie reakcji woda tworzy z ksylenem mieszanine
azeotropowa, która gromadzi sie w oddzielaczu wo¬
dy i która usuwa sie co pewien czas. Gdy wydziela¬
nie sie wody ustaje, przerywa sie ogrzewanie mie¬
szaniny reakcyjnej i otrzymany goracy roztwór
dekantuje od substancji nie rozpuszczonych, po czym
chlodzi, odsacza krysztaly o barwie bialej, przemywa
je benzenem i suszy otrzymuje 21,8 g 2-[(p-chloro-
fenoksy) -izopropylo] -4,4-bis-(hydroksymetylo) -2-
-oksazoliny o temperaturze topnienia 133—135°C. Po
przekrystalizowaniu z 70% wodnego roztworu eta¬
nolu otrzymuje sie 12 g (40% wydajnosci teoretycznej)
czystego produktu o temperaturze topnienia 141,5—
142,5°C.
Przyklad XIX. 29,07 g (0,1 mola) kwasu 2-
- [4-(4-chlorofenylo)-fenoksy] -2-metylopropionowego
i 13,15 g (0,125 mola) 2-amino-2-metylopropanodio-
lu-1,3 rozpuszcza sie w 1400 ml bezwodnego ksylenu
^ i w urzadzeniu wyposazonym w oddzielacz wody
utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 11 godzin.
Powstajaca mieszanine azeotropowa wody z ksy¬
lenem usuwa sie co pewien czas z oddzielacza. Gdy
wydzielanie sie wody ustaje, przerywa sie ogrzewa¬
nie do wrzenia i oddestylowuje ksylen pod zmniej¬
szonym cisnieniem. Pozostalosc, która czesciowo
krystalizuje, miesza sie z 300 ml eteru i po kilku
40
45
50
55
60
Przyklad XX—XXV. Postepujac w sposób
analogiczny do opisanego w przykladzie XVIII,
otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym sym¬
bole maja znaczenie podane w tablicy III. W tablicy
tej podano równiez wydajnosc produktu w procen¬
tach w* stosunku do wydajnosci teoretycznej oraz
temperature topnienia lub wrzenia produktu.
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- -oksazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru a gdy R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, wówczas R2 i R3 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla lub rodniki hydroksymetylowe, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a gdy R2 i R3 oznaczaja atomy wo¬ doru, wówczas R4 i R5 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, albo grupy aminowe lub alliloksymetylowe, ewentualnie podstawione rodni¬ kiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, X oznacza atom tlenu lub atom siarki, a Y oznacza atom chlo¬ rowca lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawio¬ ny atomem chlorowca, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe nitrylowa, a R1, X, i Y maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji z (3-aminoalkoholem o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku bezwodnego roz¬ puszczalnika lub bez uzycia rozpuszczalnika.89 478 11 12 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie stosujac 50—100% nadmiar jednego ze skladników reakcji, korzystnie aminoal- koholu o wzorze 3, albo bezwodnego alkoholu o od¬ powiedniej temperaturze wrzenia, zwlaszcza n-bu- tanolu lub cykloheksanolu. 4. Sposób wedlug' zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci kata¬ lizatora. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie alkoholan metalu alka¬ licznego, korzystnie metanolan sodowy lub etanolan sodowy. & Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie sól cynku lub kadmu, korzystnie octan cynku chlorek cynku lub octan kadmu. 7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze katalizator stosuje sie w ilosci 0,03—0,1 mola/mol. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 100—180°C, korzystnie w temperaturze 120—150°C. * 9. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- -oksazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1^4 ato¬ mach wegla, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, a gdy 10 15 25 R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, wówczas R2 i R3 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla lub rodniki hydroksymetylowe, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a gdy R2 i R3 oznaczaja atomy wo¬ doru, wówczas R4 i R5 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, albo grupy aminowe lub alli- loksymetylowe, ewentualnie podstawione rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe NH, a Y oznacza atom chlorowca lub rodnik fenylowy, ewentualnie pod¬ stawiony atomem . chlorowca, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe karboksylowa, R1, X i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z (3-aminoalkoholem o ogólnym wzorze 3, w którym R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3 stosuje sie w nadmia¬ rze wynoszacym 10—25% w stosunku do zwiazku o wzorze 2. 11. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w bezwodnym ksylenie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej i wode powstajaca podczas reakcji odprowadza sie w spo¬ sób ciagly w postaci azeotropowej mieszaniny z ksy¬ lenem. R1 R2 -R3 -# R5 Wzorr 1 '¦O-P Wzcrr 2 I I lbN—C—C—OH L L R3 R6 Wzór ? LDA — Zaklad 2, Typo — zam. 3155/76 — 110 egz. Cena 10 zl
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HUGO1222A HU167760B (pl) | 1972-10-20 | 1972-10-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL89478B1 true PL89478B1 (en) | 1976-06-30 |
Family
ID=10996737
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1973165975A PL89478B1 (en) | 1972-10-20 | 1973-10-20 | 2-Oxazoline derivatives[US3979405A] |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3979405A (pl) |
JP (1) | JPS4972250A (pl) |
AT (1) | AT331791B (pl) |
BE (1) | BE806342A (pl) |
CA (1) | CA1021343A (pl) |
CH (1) | CH602677A5 (pl) |
CS (1) | CS181838B1 (pl) |
DD (1) | DD108753A1 (pl) |
DE (1) | DE2352055A1 (pl) |
DK (1) | DK135991B (pl) |
ES (1) | ES419969A1 (pl) |
FI (1) | FI57405C (pl) |
FR (1) | FR2203633B1 (pl) |
GB (1) | GB1426028A (pl) |
HU (1) | HU167760B (pl) |
NL (1) | NL7314414A (pl) |
NO (1) | NO141648C (pl) |
PL (1) | PL89478B1 (pl) |
SE (1) | SE386173B (pl) |
SU (1) | SU539528A3 (pl) |
YU (1) | YU273973A (pl) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4119633A (en) * | 1972-10-20 | 1978-10-10 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 2-Phenoxy and 2-phenylthio and 2-phenylamino-alkyl-2-oxazolines |
CA1056842A (en) * | 1975-06-12 | 1979-06-19 | Masayuki Narisada | Dihydroethanoanthracene derivatives |
GB1518280A (en) * | 1976-09-15 | 1978-07-19 | Texaco Development Corp | Method of preparing alpha-vinyloxazolines |
US4294966A (en) * | 1978-07-28 | 1981-10-13 | Ciba-Geigy Corporation | Process for inverting the configuration in optically active compounds |
US4205176A (en) * | 1978-10-18 | 1980-05-27 | Cincinnati Milacron Chemicals Inc. | Ester substituted oxazolines |
WO1990002738A1 (en) * | 1988-09-14 | 1990-03-22 | Schering Corporation | Process for preparing oxazoline compounds |
US5227494A (en) * | 1988-09-14 | 1993-07-13 | Schering Corporation | Process for preparing oxazoline compounds |
EP0555340B1 (en) * | 1990-10-25 | 1994-12-07 | Schering Corporation | Process for preparing florfenicol, its analogs and oxazoline intermediates thereto |
EP1030849A1 (en) | 1997-11-12 | 2000-08-30 | The Pennsylvania State University | Transition metal-catalyzed reactions based on chiral amine oxazolinyl ligands |
US6476233B1 (en) | 1998-11-12 | 2002-11-05 | The Penn State Research Foundation | Transition metal-catalyzed reactions based on chiral amine oxazolinyl ligands and related compounds |
US8354441B2 (en) * | 2009-11-11 | 2013-01-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxazoline derivatives |
US8673950B2 (en) * | 2010-11-02 | 2014-03-18 | Hoffmann-Laroche Inc. | Dihydrooxazol-2-amine derivatives |
US9550955B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-01-24 | Afton Chemical Corporation | Friction modifiers for lubricating oils |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2579478A (en) * | 1951-12-25 | Heterocyclic compounds | ||
NL124622C (pl) * | 1963-05-02 | |||
US3637726A (en) * | 1970-04-09 | 1972-01-25 | Dow Chemical Co | Substituted-5-((3 4-dihalophenoxy)methyl)-2-oxazoline compounds |
US3778445A (en) * | 1971-06-28 | 1973-12-11 | Scott & Sons Co O M | Phenoxyalkyloxazolines |
-
1972
- 1972-10-20 HU HUGO1222A patent/HU167760B/hu unknown
-
1973
- 1973-10-16 US US05/406,784 patent/US3979405A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-10-17 DE DE19732352055 patent/DE2352055A1/de active Pending
- 1973-10-17 DK DK561873AA patent/DK135991B/da unknown
- 1973-10-18 FI FI3243/73A patent/FI57405C/fi active
- 1973-10-18 SE SE7314214A patent/SE386173B/xx unknown
- 1973-10-18 AT AT883573A patent/AT331791B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-10-18 DD DD174182A patent/DD108753A1/xx unknown
- 1973-10-19 NL NL7314414A patent/NL7314414A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-10-19 YU YU02739/73A patent/YU273973A/xx unknown
- 1973-10-19 GB GB4893673A patent/GB1426028A/en not_active Expired
- 1973-10-19 ES ES419969A patent/ES419969A1/es not_active Expired
- 1973-10-19 JP JP48117689A patent/JPS4972250A/ja active Pending
- 1973-10-19 CH CH1481073A patent/CH602677A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-10-19 NO NO4058/73A patent/NO141648C/no unknown
- 1973-10-19 CA CA183,698A patent/CA1021343A/en not_active Expired
- 1973-10-19 FR FR7337427A patent/FR2203633B1/fr not_active Expired
- 1973-10-19 SU SU1966754A patent/SU539528A3/ru active
- 1973-10-20 PL PL1973165975A patent/PL89478B1/pl unknown
- 1973-10-22 BE BE136916A patent/BE806342A/xx unknown
- 1973-10-22 CS CS7300007264A patent/CS181838B1/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1426028A (en) | 1976-02-25 |
FI57405C (fi) | 1980-08-11 |
NO141648B (no) | 1980-01-07 |
DE2352055A1 (de) | 1974-05-09 |
DD108753A1 (pl) | 1974-10-05 |
HU167760B (pl) | 1975-12-25 |
ATA883573A (de) | 1975-12-15 |
DK135991C (pl) | 1977-12-27 |
NO141648C (no) | 1980-04-16 |
FI57405B (fi) | 1980-04-30 |
SU539528A3 (ru) | 1976-12-15 |
AT331791B (de) | 1976-08-25 |
US3979405A (en) | 1976-09-07 |
CS181838B1 (en) | 1978-03-31 |
NL7314414A (pl) | 1974-04-23 |
CA1021343A (en) | 1977-11-22 |
CH602677A5 (pl) | 1978-07-31 |
BE806342A (fr) | 1974-02-15 |
FR2203633B1 (pl) | 1976-07-02 |
YU273973A (en) | 1980-10-31 |
SE386173B (sv) | 1976-08-02 |
FR2203633A1 (pl) | 1974-05-17 |
JPS4972250A (pl) | 1974-07-12 |
DK135991B (da) | 1977-07-25 |
ES419969A1 (es) | 1976-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL89478B1 (en) | 2-Oxazoline derivatives[US3979405A] | |
DE60119283T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-hydroxypicolinsäure-derivaten | |
SU873875A3 (ru) | Способ получени производных о-метилбензанилида | |
PL95259B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych soli dwuguanidu | |
JPS61236775A (ja) | 1,2‐ジチオラン‐3‐ペンタン酸の製法 | |
EP0317332A2 (en) | Sulfonanilide compounds | |
EP0200051B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Imidaten | |
US1987546A (en) | Process for the manufacture of basic esters of phenyl substituted fatty acids | |
JPS63147550A (ja) | 相転移触媒 | |
DE3613573A1 (de) | Cyclopentylether und ihre herstellung sowie pharmazeutische formulierung | |
CH653026A5 (it) | Derivati diazolidinici, loro preparazione ed utilizzazione. | |
SU730309A3 (ru) | Способ получени 3-алкил-5-изохинолилиминотиазоло-(3,4-б) изохинолинов, или их оптических изомеров, или смесей их оптических изомеров или их солей | |
DE69606107T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-(Alkylsulfonyl)amiden | |
JPH04364168A (ja) | スルホンアミドピリジン化合物 | |
DE2454950A1 (de) | Verfahren zur herstellung von alphaaminoalkoholen und von deren saeureanlagerungssalzen | |
SU486508A3 (ru) | Способ получени замещенных гуанидинофенилмочевины | |
JPS6354712B2 (pl) | ||
US4133960A (en) | Novel ester derivatives of ether polycarboxylic acids and process for making same | |
PL77042B1 (pl) | ||
EP0005192B1 (de) | Alkylaminopropanolderivate von 3-Alkyl-5-(2-hydroxystyryl)-isoxazolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
EP1601645A1 (de) | Verfahren zur herstellung von thioessigsäure und ihren salzen | |
US2060181A (en) | Alkali-metal salts of antimoniothiomalic acid | |
SU471358A1 (ru) | Способ получени производных 2"окси-3-фенилпропиофенона | |
SU589756A1 (ru) | Способ получени солей перфторалкилфосфиновых кислот | |
Wenker | Syntheses from Ethanolamine. III. Synthesis of N-β-Chloroethyl Urethan and of β-Chloroethyl Isocyanate |