PL89478B1 - 2-Oxazoline derivatives[US3979405A] - Google Patents

2-Oxazoline derivatives[US3979405A] Download PDF

Info

Publication number
PL89478B1
PL89478B1 PL1973165975A PL16597573A PL89478B1 PL 89478 B1 PL89478 B1 PL 89478B1 PL 1973165975 A PL1973165975 A PL 1973165975A PL 16597573 A PL16597573 A PL 16597573A PL 89478 B1 PL89478 B1 PL 89478B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen
carbon atoms
general formula
amino
reactions
Prior art date
Application number
PL1973165975A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt filed Critical Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt
Publication of PL89478B1 publication Critical patent/PL89478B1/pl

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42Oxazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-oksazoliny, majacych wlasci¬ wosci farmakologiczne.
Z literatury znane sa liczne pochodne 2-oksazoli¬ ny, a mianowicie zwiazki majace w pozycji 2 rodnik alkilowy, alkenylowy, aralkilowy, aralkenylowy, arylowy lub cykloalkilowy, albo pochodne 2-amino- -2-oksazoliny podstawione takimi rodnikami przy atomie azotu (Chem. Rev. 71 483, 1971; Angew.
Chem. 84, 343, 1972). Te znowu zwiazki maja wlas¬ ciwosci grzybobójcze, bakteriobójcze, regulujace osrodkowy uklad nerwowy, zmniejszajace cisnienie krwi, hamujace dzialanie esterazy acetylochinolino- wej lub obnizajace poziom cukru we krwi. Pocho¬ dne 2-(dwufenylometylo)-2-oksazoliny wywieraja dzialanie przeciwzapaleniowe (belgijski opis pa¬ tentowy nr 774100), a pochodne 5-(3,4-dwuchloro- wco-fenoksymetylo)-2-amino-2-oksazoliny sa skute¬ czne przeciwko mikroorganizmom (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Am. nr 3 637 726).
Wynalazek umozliwia wytwarzanie nowych po¬ chodnych 2-oksazoliny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R2 i R3 oznaczaja atomy wo¬ doru, a gdy R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, wów¬ czas R2 i R3 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla lub rodniki hydroksymetylowe, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a gdy R2 i R3 ozna¬ czaja atomy wodoru, wówczas R4 i R5 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, albo grupy aminowe lub alliloksymetylowe, ewentualnie pod¬ stawione rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach we¬ gla, X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe NH, a Y oznacza atom chlorowca lub rodnik feny- lowy, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca.
Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, bedace zwiazkami 2n[arylo-(oksy-, tio-, amino)-al- kilo]-2-oksazoliny, róznia sie od znanych pochodnych 2-oksazoliny i wykazuja zdolnosc obnizania zawar¬ tosci cial tluszczowatych i cholesterolu we krwi.
Szczególnie cenne wlasciwosci maja nastepujace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku: 2- [(p-chlorofenoksy)-izopropylo] -4-metylo-4-hydro- ksymetylo-2-oksazolina, 2-[(p-chlorofenoksy)-izopropylo]-4-etylo-4-hydro- ksymetylo-2-oksazolina, 2-(p-chlorofenoksy) -4,4-bis- (hydroksymetylo) -2- -oksazolina, 2- {[4-(4'-chlorofenylo)-fenoksy] -izopropylo} -4,4- -bis-(hydroksymetylo)-2-oksazolina, 2-{[4-(4'-chlorofenylo)-fenoksy]-izopropylo}-4-me- tylo-4-hydroksymetylo-2-oksazolina i 2- [2'-(p-chlorofenoksy) -butylo-2] -4-metylo-4-hy- droksymetylo-2-oksazolina.
Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie, wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe nitrylowa lub karboksylowa, a R1, X i Y maja wyzej podane znaczenie, przy czym jezeli X 89 47889 478 oznacza grupe NH, wówczas R oznacza grupe kar¬ boksylowa, z P-aminoalkoholem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 i R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie.
Jezeli jako produkt wyjsciowy stosuje sie kwas karboksylowy o ogólnym wzorze 2, to |3-aminoal- kohol o wzorze 3 stosuje sie korzystnie w nadmiarze wynoszacym do 50%, zwlaszcza w nadmiarze 10— % i reakcje prowadzi sie w bezwodnym ksylenie w temperaturze wrzenia. Wode powstajaca podczas reakcji mozna przy uzyciu oddzielacza wody od¬ destylowac w sposób ciagly w postaci mieszaniny z ksylenem. Zadany produkt otrzymuje sie po uply¬ wie 8—12 godzin, przy utrzymywaniu mieszaniny w stanie wrzenia.
Jezeli jako produkt wyjsciowy stosuje sie nitryl kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 2, wów¬ czas reakcje-prowadzi sie korzystnie w bezwodnym rozpuszczalniku lub bez uzycia rozpuszczalnika, w obecnosci katalizatora i w temperaturze 100—180°C.
Jako rozpuszczalniki mozna stosowac nadmiar 50— 100% jednego z produktów wyjsciowych, zwlaszcza aminoalkoholu, albo bezwodny alkohol o odpowie¬ dniej temperaturze wrzenia, na przyklad n-butanol lub cykloheksanol.
Jako katalizatory stosuje sie alkoholany metali alkalicznych, korzystnie metanolan lub etanolan so¬ dowy, albo rozpuszczalne sole cynku lub kadmu, zwlaszcza octan kadmu lub cynku albo chlorek cyn¬ ku w ilosci 0,03—0,1 mola/mol. Podczas reakcji wy¬ wiazuje sie gazowy amoniak i koniec reakcji pozna¬ je sie po ustaniu wydzielania sie tego gazu. Reakcja trwa zwykle 6—40 godzin.
Produkty wyjsciowe o wzorach ogólnych 2 i 3 sa czesciowo znane. Zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie znanymi metodami [Ber. 52, 89 (1919); Gaz.chim.ital. 36, 334 (1906); Aktiv-Kemi, 7, 437 (1954); J.Med.
Chem. 12, 1001 (1969)]. Równiez P-aminoalkohole o ogólnym wzorze 3 mozna wytwarzac znanymi sposobami (Opis patentowy RFN nr 718 569, opis patentowy Stanów Zje&n. %m. nr 2 413 135). Nowym zwiazkiem stosowanym jako produkt wyjsciowy jest natomiast 2-![4-(4'-chlorofenylo)-fenoksy]-2-me- tylopropionitryl. Zwiazek ten wytwarza sie droga reakcji odpowiedniego arnidu kwasu karboksylowe¬ go z tlenochlorkiem fosforu w temperaturze 80— 90°C.
W procesie prowadzonym sposobem wedlug wy¬ nalazku jako skladniki reakcji stosuje sie nizej po¬ dane zwiazki.
Kwasy karboksylowe o ogólnym wzorze 2: kwas a-(p-chlorofenoksy)-propionowy, kwas 2-(p- -chlorofenoksy)-2-metylopropionowy, kwas 2-(p-bro- mofenoksy)-2-metylopropionowy, kwas 2-(p-chloro- fenylotio)-2-metylopropionowy, kwas 2-(p-chloro- anilino)-2-metylopropionowy i kwas 2-[4-(4-chloro- fenylo)-fenoksy]-2-metylopropionowy.
Nitryle kwasów karboksylowych o ogólnym wzo¬ rze 2: 2-(p-chlorofenoksy)-2-metylopropionitryl, 2-(p-chlo- rofenoksy) -2-metylobutyronitryl, 2-(p-chlorofenylo- tio)-2-metylopropionitryl i 2-[4-(4'-chlorofenylo)-fe- noksy] -2-metylopropionitryl.
Aminoalkohole o ogólnym wzorze 3: etaiftoloamina, l-aminopropanol-2, 2-aminobutanol-l, 40 45 50 55 2-amino-2-metylopropanol-l, 2-amino-2-metylopro- panodiol-1,3, 2-aminó-2-etylopropanodiol-l,3, 2-ami- no-2-hydroksymetylopropanodiol-l,3, l-amino-3-dwu- etyloaminopropanol-2 i 3-alkiloksy-2-hydroksypropy- loamina-1.
Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a przede wszystkim obnizaja zawartosc cholesterolu i lipidów we krwi.
Tak na przyklad, stosowane w dawce 30—150 mg/kg daja takie same wyniki, jak srodek znany pod naz¬ wa „Atromid", bedacy estrem etylowym kwasu 2- -(p-chlorofenoksy)-2-metylopropionowego stosowany w dawce 300 mg/kg. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nie wykazuja toksycznosci nawet przy podawaniu doustnym w dawkach 1000 mg/kg, totez ich wskaznik leczniczy jest znacznie korzy¬ stniejszy od wskaznika wyzej- wymienionego Atro- midu.
Wlasciwosci lecznicze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku podano w tablicy I.
W celu ustalenia tych wlasciwosci stosowano meto¬ de polegajaca na tym, ze samcom szczura o masie ciala po 180—200 g podawano doustnie w ciagu 10 dni, w grupach po 10 zwierzat, badane zwiazki w dawkach po 10, 30 100 i 300 mg/kg. Jako zwiazek porównawczy stosowano Atromid-S w dawkach po . 100 i 300 mg/kg doustnie. Jedenastego dnia poddano zwierzeta wykrwawieniu i w surowicy oznaczono calkowita zawartosc cholesterolu [Zlatkis A., Zak.
B., Boyle A.J. Lab.chin.Med. 41, 486 (1953)], trójgli- cerydów [Van Handel E, Zilversmit D.B., J.Lab.clin.
Med. 50, 152 (1957)] i wolnych kwasów tluszczowych^ [Dole v.P.,J.clin.Jnvest. 35, 160 (1956)].
Mierzono równiez zmiane masy ciala i watroby zwierzat oraz zawartosc cholesterolu i trójglicery¬ dów w watrobie metoda ekstrakcji [Folch J. Laes M., Stanley G.H., J.biol.Chem. 266 497 (1957)]. Wy¬ niki podano w tablicy I/A.
Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac same lub z innymi substancjami biologicznie czynnymi iAub srodkami wzmagajacy¬ mi skutecznosc, razem ze znanymi nosnikami i sub¬ stancjami pomocniczymi, w postaci preparatów, które wytwarza sie_ znanymi sposobami. Preparaty te moga wystepowac w postaci stalej, korzystnie tabletek lub drazetek, albo w postaci cieklej, jako roztwory, emulsje lub zawiesiny. Preparaty te moga zawierac znane nosniki, jak talk, skrobie, stearynian magnezowy, weglan wapniowy oraz ewentualnie substancje pomocnicze, takie jak srodki zwilzajace, dyspergujace lub emulgujace, jak równiez inne zwiazki biologicznie czynne.
Dzienne dawki zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zaleza w znacznej mierze od sta¬ nu pacjenta i róznych okolicznosci. Zalecana dawka tych zwiazków wynosi 300—1500 mg.
"Zaleta zwiazków o ogólnym wzorze 1 jest tez to, ze sa one doskonale absorbowane. Poza tym, ogólnie biorac sa zwiazkami krystalicznymi, totez je latwo stosowac zwlaszcza w postaci tabletek lub draze¬ tek. W przeciwienstwie do tego, atromid moze byc stosowany tylko w kapsulkach gdyz ma konsysten¬ cje oleista. *89 478 Tablica 1 l i .i S M K.° :° £ o) fi £ o cd -r{ ^O *-« | N^ *- iana zawar¬ ci choleste- u w watro¬ bie % fi vtQ ri fi o o N ^ *- g '-S a g 0 £ &2 ^ cd fi.JS £ N o >> sMtf Zmia tosc kwaj czow ro war- lice- suro- iana : ci tró. ów w wic; c o £ 04J O na zaw choles w sur wicy % .3 o 3 Ev8g N^ ¦>» w cd cd +3o~ fi cd* N cd fi >» cd 1 cd w h-h 0 III3" N Dawka doustna mg/kg ^ o N cd* ^ N adany ffl I O\CO^rH^C0^ . ko Tt< o oo i rH rH + 111- CO CO t- t- r> cm* cm* c» i rH rH rH ++++ (M CO CO 00 CO ""tf1 /->. 1 i-H rH ++ 1 tF oo co m» CO CO CM rH 1-H Tt< 1+ 1 1 c» eo a\ in .^ csf oo" i "t^-rH CO + 11 «* o i-^ir^ir^L-^ w*co*cj*rH 1 co 1 I I+ + r-^ CO^ CO^ I>^ U\ co* irT a* i-Tco* rH CM rH rH CM ++++ + o o o o rH CO © © rH CO 1 >> s 03 3 4< "^ 1—1 o >> a o o CC £< fi O .fi N ^ 1 N ^ cd o? v< cd «w i fi o —* rS *-. O 0 ot1 *h H >> +f i, 03 Cd V, M >& CMT3 Ph CO^CM^U^CM^ I t-COt*^1 rH CO CM W MII t*^ 1>^ 1 •O ® °0 00 + + + CA O Od O^ i a*©*ovc» HM 1 1+ 1 00 00 CO rH I ^t-HOS ¦hh CO Tt< m MII "tf t> CO rH 1 O O rH 00 rH CO CO 1 1 II ^ 05 CO I^^^Sf I++ rH CO^CO^lf^OiJ CM* O* CO* CM* CO* CO CM CM CM CM + + + + + O O O O rH CO O O rH CO 1 O s a> "* i—i r2 ^ ^ ^ o 5 u fi &;fi 9 o 'V cd ¦3? Cd^ o2£ *h O 13S O O >> cd Y o -Gv,i Ph CM -fi Ift t- rH CO t- °i | 2 2^3 | S"S + I++ 1 | CO 00 Tf< CO rH 00 i ©wcl^f i m co +lll II H 05 O CO CO Od 1 O CO rH CO 1 CO rH 1 i-" =1 *H . C? + + 1+ 1 1 00 rH O Oi ^ ^ I t> t- OS ^ 1 t-t- CM CO CO CO + 1 II II 00 CO CO O t> ^ 1 ^t H CO OJ 1 Cft t> CM CM i-U MM II O^O^OOlO^ CO^CC^I 1 csToo*csTtj" I rH*oT 1 C0 5M 1 CM ^ ++++ ++ O^ CM^ CO^0\ 00^ t^ 00^ t^ l>* CM* ID* CO* CM* O* 00* CM* CMCMCMCMIO CMrHrH +++++ +++ o o o o o o rH CO O O O O rH CO rH CO ¦i "—1 1 >> "*-? T ÓQ o1 g a cd 2 s.s a &o 2 •S cd ^ l W ^ cd § o ^ cd fl^^ 2 fi h ojj fi rs 9 ^% > P ;-i o Jh t> Jh fi,fi ^ h fiCfl O O ^ O O i rt Y ^ 5 cd fi Xlv' x5 ^X> O sO £i >> "O ^o £ Chcm^ Ph a< 6 Przyklad I. 19,57 g (0,1 mola) 2-(p-chlorofe- noksy)-2-rhetylopropionitrylu i 17,88 g (0,15 moja) 2-amino-2-etylopropanodiolu-l,3 z dodatkiem 0,41 g (0,0075 mola) metanolami sodowego jako kateliza- - tora miesza sie i ogrzewa w ciagu 7 godzin do tem¬ peratury 140—150°C. Po osiagnieciu tej temperatury, w ciagu kilku minut nastepuje reakcja, której to¬ warzyszy silne wydzielanie gazowego amoniaku, zas ustanie wydzielania sie gazu oznacza koniec reakcji.
Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej, produkt o konsystencji oleistej i o barwie szarobrazowej roz¬ puszcza sie w 200 ml chloroformu, otrzymany roz¬ twór przemywa az do uzyskania odczynu obojetne¬ go, suszy bezwodnym siarczanem magnezu i odde- stylowuje chloroform, otrzymujac jako pozostalosc 26,7 g oleistego produktu. Produkt ten miesza sie z 100 ml eteru naftowego, odsacza wydzielone krysz¬ taly i suszy, otrzymujac 22 g surowej 2-[(p-chloro- fenoksy)-izopropylo] -4-etylo-4-hydroksymetylo-2- -oksazoliny. Surowy produkt rozpuszcza sie w 30 ml benzenu i po dodaniu 80 ml eteru naftowego chlodzi do temperatury —10°C i odsacza wydzielone krysz¬ taly o barwie bialej, otrzymujac 19,35 g produktu (65% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze top- nienia 94—95°C.
Przyklad II. 27,17 g (0,1 mola) 2-i[4-(4'-chloro- fenylo) -fenoksy] -2-metylopropionitrylu i 18,17 g (0,15 mola) 2-amino-2-hydroksymetylopropanodiolu- -1,3 z dodatkiem 0,41 g (0,0075 mola) metanolami sodowego jako katalizatora ogrzewa sie mieszajac w cia£u 10 godzin .do temperatury 150—160°C. Rea¬ kcji towarzyszy obfite wydzielanie sie gazowego amoniaku. Po zakonczeniu reakcji otrzymany zy- wiczny produkt o barwie zielonawo-brazowej roz¬ puszcza sie w 120 ml goracego etanolu, dodaje do roztworu 40 ml wody i w temperaturze pokojowej odbarwia weglem aktywowanym. Do odbarwionego roztworu dodaje sie 250 ml wody, chlodzi do tem- 40 peratury 5*C, odsacza wydzielony produkt i suszy, otrzymujac 32 g 2-[4-(4'-chlorofenylo)-fenoksyizo- propylo]-4,4-bis-(hydroksymetylo)-2-oksazolu o tem¬ peraturze topnienia 138—143°C. Po przekrystalizo- waniu z octanu etylu otrzymuje sie 22,57 g (60% 45 wydajnosci teoretycznej) produktu w temperaturze topnienia 151,5—152°C. Stosowany w tym przykla¬ dzie jako produkt wyjsciowy 2-[4-(4'-chlorofenylo)- -fenoksy] -2-metylopropionitryl wytwarza sie w ten sposób, ze 28,98 g (0,1 mola) 2-[4-(4'-chlorofenylo)- 50 -fenoksy]-2-metylopropionamidu i 25 ml (0,27 mola) -tlenochlorku fosforu miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 80—90°C. Reakcja zachodzi z silnym wydzielaniem sie gazowego chlorowodoru. Po za¬ konczeniu reakcji mieszanine chlodzi sie do tempe- 55 ratury pokojowej i nie przerywajac mieszania wle¬ wa ostroznie na 200 g rozdrobnionego lodu. Gdy lód stopnieje, odsacza sie wydzielone krysztaly o bar¬ wie brazowej i przemywa je woda w celu usuniecia kwasu. Dokladnie odsaczony produkt rozpuszcza sie 6o w 150 ml bezwodnego etanolu, odbarwia weglem aktywowanym w temperaturze 60°C i przesacza. Do przesaczu dodaje sie 100 ml wody, chlodzi lodowata woda, odsacza wydzielone krysztaly i suszy, otrzy¬ mujac 14,93 g (55% wydajnosci teoretycznej produ- 65 ktu o temperaturze topnienia 76—77°C.89 478 Przyklad III. 21,17 ^-(0,1 mola) 2-(p-chloro- ienylotio)-2-metylopropionitrylu i 18,17 g (0,15^ mo¬ la) 2-amino-2-hydroksymetylopropanbdiolu-l,3 z do¬ datkiem 0,54 g (0,01 mola metanolanu sodowego jaka katalizatora miesza sie w temperaturze 170— 180°C w ciagu 8 godzn. Po zakonczeniu reakcji mie¬ szanine chlodzi sie do temperatury 25°C i rozpusz¬ cza w 200 ml chloroformu. Po odsaczeniu substancji nie rozpuszczonych przesacz plucze sie woda az do uzyskania obojetnego odczynu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje do sucha, otrzy¬ mujac 25,6 g 2-[(p-chlorofenylotio)-izopropylo]-4,4- -bis-(hydroksymetylo)-2-oksazoliny o temperaturze topnienia 85—90°C. Po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny benzenu z eterem naftowym otrzymuje sie ,80 g czystego produktu (50% wydajnosci teore¬ tycznej) o temperaturze topnienia 110—112°C.
Przyklad IV. 19,57 g (0,1 mola) 2-(p-chloro- fenoksy)-2-metylopropionitrylu i 17,83 g (0,2 mola) 2-amino-2-metylopropanolu-l z dodatkiem 0,66 g (0,003 mola) octanu cynku jako katalizatora miesza sie w temperaturze 140—150°C, czemu towarzyszy silne wydzielanie sie gazowego amoniaku. Po usta¬ niu wydzielania sie gazu mieszanine chlodzi sie, rozpuszcza w 300 ml chloroformu, przemywa roztwór woda az do odczynu obojetnego, suszy nad bezwo¬ dnym siarczanem magnezu i odparowuje do sucha, otrzymujac jako pozostalosc 26,5 g oleistego produ¬ ktu o barwie zielonawozóltej. Produkt ten poddaje sie frakcjonowanej destylacji pod obnizonym cisnie¬ niem, otrzymujac jako glówna frakcje 23,5 g, (88% wydajnosci teoretycznej) 2-i[(p-chiorofenoksy)-izopro- pylo]-4,4-dwuetylo-2-oksazoliny o temperaturze wrzenia 98—100°C/0,02 mm Hg. Przedestylowany produkt pozostawiony na okres 48 godzin tworzy krysztaly w temperaturze topnienia 59—61°C.
Przyklad V. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, lecz stosujac zamiast octanu cynku równowazna molowo ilosc chlorku cynku jako katalizatora, otrzymuje sie 23 g produ¬ ktu, co stanowi 86% wydajnosci teoretycznej.' Przyklad VI. Postepujac w sposób analogi¬ czny do opisanego w przykladzie IV, lecz stosujac zamiast octanu cynku równowazna molowo ilosc octanu kadmu jako katalizatora, otrzymuje sie 23,2 g produktu co stanowi 87% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad VII. Postepujac w sposób analogi¬ czny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac jako katalizator zamiast metanolanu sodowego rów¬ nowazna molowo ilosc etanolanu sodowego, otrzy¬ muje sie 19 g produktu, co stanowi 64% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad VIII. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie II, ale stosujac zamiast nadmiaru aminoalkoholu jako rozpuszczal¬ nik 10 ml n-butanolu, otrzymuje sie 22,18 g produ¬ ktu, co stanowi 59% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad IX. Postepujac w sposób analogi¬ czny do opisanego w przykladzie III, lecz stosujac jako rozpuszczalnik zamiast nadmiaru aminoalko¬ holu 10 ml cykloheksanolu, otrzymuje sie 15,15 g produktu, co stanowi 48% wydajnosci teoretycznej. 40 45 .o cd H 55 63 65 -° 3 1 «-h _. cd .a •2 c C cu •pnie wrz ° 2 cd 3 u ¦& mpera tempe Eh 1 .© * 2 ^ 3 dukt aliza u cd vo •:? sa cd O N d 'S •E» o cd u £ Q U PQ < >< X i m i >* « * Ph 3 u 13 Nume rzykla a W) X E 6 ""In cT <-> to ® i-H O t> I> .<© m co o ^ U O x x x K X i X 8 ftD W) X X i u! ">lO CO^ | i-^ O" i-H O" U O o o O 00 CO CO i-H i-H CO 00 t> 00 » CO co co t- m co r> m m ^ co o.-o o o x x x x X o W X u 1 ^ x ¦ X X U O I-H I-H X x u cvi 1 i-H ^ i-H t> CO 00 co co ir- in r> 3 0.
X X ~x~ o X o 1 ~x~ 9, X o 1 09 X u I-H l-H I-H X 00 Bt X X s a S £ lO O ^ .cT cT p" o" LO CO CO CN i-H i-H t> i-H 00 C- TJH ^ CQ CO CO c- co m» co [> ^ 0 0 o o X X co kh Pm Ph cj ~E O X * U ffi hrl 1 1 1 > > X * U) ffi g B i-H^ cT o" o O Tt< i-H i-H 00 co t> "«' m t> o t> i—i O X 'Ift u W X o 1 hH > - U) W £ a °i C5* S" 00 TJH i-H 1 1 1 1 1 1 Tf CO 3 o X II x ojl 1 E W W O •—• 1 HH 1 >89 478 Przyklady X—XVII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie od I—VI, wytwarza sie zwia¬ zki o wzorze 1, w którym symbole maja znaczenie podane w tablicy II. W tablicy podano równiez katalizatory stosowane w poszczególnych próbach przy czym symbol A oznacza metanolan sodowy, B oznacza chlorek cynku, C oznacza dwuwodny octan cynku, a D oznacza dwuwodny octan kadmu. W ostatniej rybryce tablicy podano temperature topnie¬ nia otrzymanego zwiazku lub jego temperature wrzenia pod zmniejszonym cisnieniem. godzinach odstawania odsacza otrzymane krysztaly.
Przesacz odbarwia sie weglem aktywowanym i od¬ parowuje do sucha. Pozostalosc miesza sie z mie¬ szanina cykloheksanu i eteru (4:1) i pozostawia do odstania na okres 2 dni, po czym odsacza sie krys¬ taliczny produkt i suszy go otrzymujac 17,6 g 2-[4- -(4-chlorofenylo)-fenoksyizopropylo]-4-hydroksy-4- -metylo-2-oksazoliny. Po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny etanolu z woda (4 :3) otrzymuje sie 10,8 g czystego produktu o temperaturze topnienia 130— 131°C.
Tablica III Numer przykladu XX XXI XXII XXIII XXIV xxv R1 -CH8 -CH8 -CH3 -CH3 -CH3 H R2 -CH2OH -CH8 -CH2OH -CH3 -C2H5 -CH2OH R3 -CH2OH -CH2OH -CH2OH -CH2OH -CH8OH -CH2OH R4 H H H H H H R5 H H H H H H X -HN- O O s s o Y Cl -C6H5 Br Cl Cl Cl Wydajnosc % 38 31 39 42 41 40 Temperatura topnienia lub wrzenia 116—118°C 101—102°C 130—131,5°C 64—66°C 150—160°C/1,0 mm Hg 148—150°C Przyklad XVIII. 21,45 g (0,1 mola kwasu 2- -(p-chlorofenoksy)-2-metylopropionowego i 15,14 g (0,125 mola) 2-amino-2-hydroksymetylopropanodiolu- -1,3 oraz 900 ml bezwodnego ksylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 12 godzin w urzadzeniu wyposazonym w oddzielacz wody. Pozostajaca w czasie reakcji woda tworzy z ksylenem mieszanine azeotropowa, która gromadzi sie w oddzielaczu wo¬ dy i która usuwa sie co pewien czas. Gdy wydziela¬ nie sie wody ustaje, przerywa sie ogrzewanie mie¬ szaniny reakcyjnej i otrzymany goracy roztwór dekantuje od substancji nie rozpuszczonych, po czym chlodzi, odsacza krysztaly o barwie bialej, przemywa je benzenem i suszy otrzymuje 21,8 g 2-[(p-chloro- fenoksy) -izopropylo] -4,4-bis-(hydroksymetylo) -2- -oksazoliny o temperaturze topnienia 133—135°C. Po przekrystalizowaniu z 70% wodnego roztworu eta¬ nolu otrzymuje sie 12 g (40% wydajnosci teoretycznej) czystego produktu o temperaturze topnienia 141,5— 142,5°C.
Przyklad XIX. 29,07 g (0,1 mola) kwasu 2- - [4-(4-chlorofenylo)-fenoksy] -2-metylopropionowego i 13,15 g (0,125 mola) 2-amino-2-metylopropanodio- lu-1,3 rozpuszcza sie w 1400 ml bezwodnego ksylenu ^ i w urzadzeniu wyposazonym w oddzielacz wody utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 11 godzin.
Powstajaca mieszanine azeotropowa wody z ksy¬ lenem usuwa sie co pewien czas z oddzielacza. Gdy wydzielanie sie wody ustaje, przerywa sie ogrzewa¬ nie do wrzenia i oddestylowuje ksylen pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc, która czesciowo krystalizuje, miesza sie z 300 ml eteru i po kilku 40 45 50 55 60 Przyklad XX—XXV. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVIII, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym sym¬ bole maja znaczenie podane w tablicy III. W tablicy tej podano równiez wydajnosc produktu w procen¬ tach w* stosunku do wydajnosci teoretycznej oraz temperature topnienia lub wrzenia produktu.

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- -oksazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru a gdy R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, wówczas R2 i R3 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla lub rodniki hydroksymetylowe, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a gdy R2 i R3 oznaczaja atomy wo¬ doru, wówczas R4 i R5 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, albo grupy aminowe lub alliloksymetylowe, ewentualnie podstawione rodni¬ kiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, X oznacza atom tlenu lub atom siarki, a Y oznacza atom chlo¬ rowca lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawio¬ ny atomem chlorowca, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe nitrylowa, a R1, X, i Y maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji z (3-aminoalkoholem o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku bezwodnego roz¬ puszczalnika lub bez uzycia rozpuszczalnika.89 478 11 12 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie stosujac 50—100% nadmiar jednego ze skladników reakcji, korzystnie aminoal- koholu o wzorze 3, albo bezwodnego alkoholu o od¬ powiedniej temperaturze wrzenia, zwlaszcza n-bu- tanolu lub cykloheksanolu. 4. Sposób wedlug' zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci kata¬ lizatora. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie alkoholan metalu alka¬ licznego, korzystnie metanolan sodowy lub etanolan sodowy. & Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie sól cynku lub kadmu, korzystnie octan cynku chlorek cynku lub octan kadmu. 7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze katalizator stosuje sie w ilosci 0,03—0,1 mola/mol. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 100—180°C, korzystnie w temperaturze 120—150°C. * 9. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- -oksazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1^4 ato¬ mach wegla, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, a gdy 10 15 25 R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, wówczas R2 i R3 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla lub rodniki hydroksymetylowe, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, a gdy R2 i R3 oznaczaja atomy wo¬ doru, wówczas R4 i R5 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, albo grupy aminowe lub alli- loksymetylowe, ewentualnie podstawione rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe NH, a Y oznacza atom chlorowca lub rodnik fenylowy, ewentualnie pod¬ stawiony atomem . chlorowca, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe karboksylowa, R1, X i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z (3-aminoalkoholem o ogólnym wzorze 3, w którym R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3 stosuje sie w nadmia¬ rze wynoszacym 10—25% w stosunku do zwiazku o wzorze 2. 11. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w bezwodnym ksylenie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej i wode powstajaca podczas reakcji odprowadza sie w spo¬ sób ciagly w postaci azeotropowej mieszaniny z ksy¬ lenem. R1 R2 -R3 -# R5 Wzorr 1 '¦O-P Wzcrr 2 I I lbN—C—C—OH L L R3 R6 Wzór ? LDA — Zaklad 2, Typo — zam. 3155/76 — 110 egz. Cena 10 zl
PL1973165975A 1972-10-20 1973-10-20 2-Oxazoline derivatives[US3979405A] PL89478B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUGO1222A HU167760B (pl) 1972-10-20 1972-10-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL89478B1 true PL89478B1 (en) 1976-06-30

Family

ID=10996737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1973165975A PL89478B1 (en) 1972-10-20 1973-10-20 2-Oxazoline derivatives[US3979405A]

Country Status (21)

Country Link
US (1) US3979405A (pl)
JP (1) JPS4972250A (pl)
AT (1) AT331791B (pl)
BE (1) BE806342A (pl)
CA (1) CA1021343A (pl)
CH (1) CH602677A5 (pl)
CS (1) CS181838B1 (pl)
DD (1) DD108753A1 (pl)
DE (1) DE2352055A1 (pl)
DK (1) DK135991B (pl)
ES (1) ES419969A1 (pl)
FI (1) FI57405C (pl)
FR (1) FR2203633B1 (pl)
GB (1) GB1426028A (pl)
HU (1) HU167760B (pl)
NL (1) NL7314414A (pl)
NO (1) NO141648C (pl)
PL (1) PL89478B1 (pl)
SE (1) SE386173B (pl)
SU (1) SU539528A3 (pl)
YU (1) YU273973A (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4119633A (en) * 1972-10-20 1978-10-10 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. 2-Phenoxy and 2-phenylthio and 2-phenylamino-alkyl-2-oxazolines
CA1056842A (en) * 1975-06-12 1979-06-19 Masayuki Narisada Dihydroethanoanthracene derivatives
GB1518280A (en) * 1976-09-15 1978-07-19 Texaco Development Corp Method of preparing alpha-vinyloxazolines
US4294966A (en) * 1978-07-28 1981-10-13 Ciba-Geigy Corporation Process for inverting the configuration in optically active compounds
US4205176A (en) * 1978-10-18 1980-05-27 Cincinnati Milacron Chemicals Inc. Ester substituted oxazolines
WO1990002738A1 (en) * 1988-09-14 1990-03-22 Schering Corporation Process for preparing oxazoline compounds
US5227494A (en) * 1988-09-14 1993-07-13 Schering Corporation Process for preparing oxazoline compounds
EP0555340B1 (en) * 1990-10-25 1994-12-07 Schering Corporation Process for preparing florfenicol, its analogs and oxazoline intermediates thereto
EP1030849A1 (en) 1997-11-12 2000-08-30 The Pennsylvania State University Transition metal-catalyzed reactions based on chiral amine oxazolinyl ligands
US6476233B1 (en) 1998-11-12 2002-11-05 The Penn State Research Foundation Transition metal-catalyzed reactions based on chiral amine oxazolinyl ligands and related compounds
US8354441B2 (en) * 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US8673950B2 (en) * 2010-11-02 2014-03-18 Hoffmann-Laroche Inc. Dihydrooxazol-2-amine derivatives
US9550955B2 (en) 2012-12-21 2017-01-24 Afton Chemical Corporation Friction modifiers for lubricating oils

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2579478A (en) * 1951-12-25 Heterocyclic compounds
NL124622C (pl) * 1963-05-02
US3637726A (en) * 1970-04-09 1972-01-25 Dow Chemical Co Substituted-5-((3 4-dihalophenoxy)methyl)-2-oxazoline compounds
US3778445A (en) * 1971-06-28 1973-12-11 Scott & Sons Co O M Phenoxyalkyloxazolines

Also Published As

Publication number Publication date
GB1426028A (en) 1976-02-25
FI57405C (fi) 1980-08-11
NO141648B (no) 1980-01-07
DE2352055A1 (de) 1974-05-09
DD108753A1 (pl) 1974-10-05
HU167760B (pl) 1975-12-25
ATA883573A (de) 1975-12-15
DK135991C (pl) 1977-12-27
NO141648C (no) 1980-04-16
FI57405B (fi) 1980-04-30
SU539528A3 (ru) 1976-12-15
AT331791B (de) 1976-08-25
US3979405A (en) 1976-09-07
CS181838B1 (en) 1978-03-31
NL7314414A (pl) 1974-04-23
CA1021343A (en) 1977-11-22
CH602677A5 (pl) 1978-07-31
BE806342A (fr) 1974-02-15
FR2203633B1 (pl) 1976-07-02
YU273973A (en) 1980-10-31
SE386173B (sv) 1976-08-02
FR2203633A1 (pl) 1974-05-17
JPS4972250A (pl) 1974-07-12
DK135991B (da) 1977-07-25
ES419969A1 (es) 1976-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL89478B1 (en) 2-Oxazoline derivatives[US3979405A]
DE60119283T2 (de) Verfahren zur herstellung von 3-hydroxypicolinsäure-derivaten
SU873875A3 (ru) Способ получени производных о-метилбензанилида
PL95259B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych soli dwuguanidu
JPS61236775A (ja) 1,2‐ジチオラン‐3‐ペンタン酸の製法
EP0317332A2 (en) Sulfonanilide compounds
EP0200051B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Imidaten
US1987546A (en) Process for the manufacture of basic esters of phenyl substituted fatty acids
JPS63147550A (ja) 相転移触媒
DE3613573A1 (de) Cyclopentylether und ihre herstellung sowie pharmazeutische formulierung
CH653026A5 (it) Derivati diazolidinici, loro preparazione ed utilizzazione.
SU730309A3 (ru) Способ получени 3-алкил-5-изохинолилиминотиазоло-(3,4-б) изохинолинов, или их оптических изомеров, или смесей их оптических изомеров или их солей
DE69606107T2 (de) Verfahren zur Herstellung von N-(Alkylsulfonyl)amiden
JPH04364168A (ja) スルホンアミドピリジン化合物
DE2454950A1 (de) Verfahren zur herstellung von alphaaminoalkoholen und von deren saeureanlagerungssalzen
SU486508A3 (ru) Способ получени замещенных гуанидинофенилмочевины
JPS6354712B2 (pl)
US4133960A (en) Novel ester derivatives of ether polycarboxylic acids and process for making same
PL77042B1 (pl)
EP0005192B1 (de) Alkylaminopropanolderivate von 3-Alkyl-5-(2-hydroxystyryl)-isoxazolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
EP1601645A1 (de) Verfahren zur herstellung von thioessigsäure und ihren salzen
US2060181A (en) Alkali-metal salts of antimoniothiomalic acid
SU471358A1 (ru) Способ получени производных 2&#34;окси-3-фенилпропиофенона
SU589756A1 (ru) Способ получени солей перфторалкилфосфиновых кислот
Wenker Syntheses from Ethanolamine. III. Synthesis of N-β-Chloroethyl Urethan and of β-Chloroethyl Isocyanate