PL95259B1 - Sposob wytwarzania nowych soli dwuguanidu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych soli dwuguanidu o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy* a n oznacza liczbe 1 lub 2. 5 Nizsze rodniki alkilowe zawieraja do 7 atomów wegla.Przykladami takich nizszych grup alkilowych sa rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy i ich izomery.Wedlug wynalazku sole dwuguanidu o wzorze przedsta- 10 wionym na rysunku otrzymuje sie przez reakcje odpowied¬ niego dwuguanidu z kwasem dwuchlorooctowym lub droga reakcji podwójnej wymiany, soli, np. przez reakcje soli dwuguanidu innego kwasu niz kwas dwuchlorooctowy z dwuchlorooctanem metalu alkalicznego, amonu lub wap- 15 nia.Korzystnie reakcji poddaje sie sól dwuguanidu i kwasu mineralnego, np. chlorowodorek, azotan lub siarczan z dwuchlorooctanem metalu alkalicznego, takim jak dwu- chlorooctan sodu, potasu lub dwuchlorooctan amonu albo 20 z dwuchlorooctanem wapnia i kwasem dwuchlorooctowym w srodowisku, w którym sól metalu alkalicznego kwasu mi¬ neralnego jest trudno rozpuszczalna. Jako rozpuszczalniki stosuje sie przy tym etanol, aceton, acetonitryl, izopropanol, a zwlaszcza ester etylowy kwasu octowego. 25 Otrzymana sól dwuguanidu mozna wyodrebniac w znany sposób, np. przez zatezanie roztworu otrzymanego po od¬ dzieleniu wytraconej soli mineralnej i nastepna krystali¬ zacje.W zaleznosci od stosunków stechiometrycznych skladni- 30 ków reakcji otrzymuje sie mono-lub bis-dwuchlorooctan dwuguanidu stosowanego jako substancja wyjsciowa.Mbnodwuchlorooctany mozna otrzymac równiez z bis-dwu- chlorooctanów przez odszczepianie kwasu dwuchloro- octowego, na przyklad przez ogrzanie pod zmniejszonym cisnieniem.Nowe sole dwuguanidu o wzorze przedstawionym na rysunku moga znalezc zastosowanie do leczenia zaklócen w przemianie materii, zwlaszcza w cukrzycy (Diabetes mellitus).Jak wiadomo, leczenie cukrzycy dwuguanidami moze prowadzic do niepozadanych dzialan ubocznych, np. do gromadzenia mleczanu (Nadmierne wydalanie kwasu mlekowego), por. Brit. Med. J. 5794 (I, 205—206/1972).W okreslonych warunkach moze to prowadzic do laktazy- dozy (Acta Med. Scand. 191, 293—208/1972).Stwierdzono, ze nowe sole dwuguanidu powoduja obnizenie poziomu cukru we krwi porównywalne co naj¬ mniej ze sluzacymi za podstawe dwuguanidami, bez wy¬ kazywania wspomnianej wyzej wady gromadzenia mleczanu.Korzystny efekt, który mozna osiagnac z nowymi solami dwuguanidu jest widoczny z ponizszych wyników próbnych, zebranych w tablicy 1.Tablica 1 Dzialanie jednorazowego dozowania doustnego chlorowo¬ dorku n-butylodwuguanidu i bis-dwuchlorooctanu n-butylo-dwuguanidu na stezenie glukozy w krwi i mleczanu w krwi u odkarmionych streptozotocyno- -diabetycznych szczurów 95 25995 259 ~ kontrola chlorowodorek n-butylodwuguanidu bis-dwuchloro- octan i n-butylodwugua¬ nidu 3 Daw^ ka mol/kg — 100 300 1000 100 300 1000 Glukoza w krwi % w kontro¬ lach 100 76** 68** *** 69*** 62*** 37*** . - - Mleczan w krwi \ % w kontro¬ lach 100 | 123* 114* 254*** 91 100 106 | 0 • ** *** :<0,1 : <0,05 : < 0,001 : <0,001 * :p<0,l ** : p <0,01 Oznaczanie odchylen od kontroli *** :p<0,001 Samicom bialych szczurów (130—150 g), które na 3 ty¬ godnie przedipróba potraktowano streptozotocyna (60 mg/ /kg podskórnie) nie podaje sie pozywienia w ciagu 24 go¬ dzin, a nastepnie karmi w ciagu 46 godzin (NAFAG 194 — pastylki). Substancje dawkuje sie w grupach kazda po 6 szczurów jako zawiesine 5% gumy arabskiej za pomoca sondy przelykowej. Kontrole otrzymaly te sama objetosc samego nosnika zawiesiny (10 ml/kg). Po uplywie 4 godzin po zadaniu preparatu odcina sie glowe zwierzetom. Po od- bialczeniu krwi mieszanej kwasem nadchlorowym oznacza sie glukoze wedlug metody heksokinazy, a mleczan foto¬ metrycznie za pomoca dehydrogenezy mleczanowej.Tablica 2 ilustruje dzialanie 3-ch ewentualnie 5-ciu dozowan doustnych chlorowodorków dwuguanidu i bis- dwuchlorooctanów dwuguanidu na stezenie mleczanu w krwi szczurów normalnych, którym nie podawano po¬ zywienia. kontrole chlorowodorek n-butylodwu¬ guanidu chlorowodorek fenyloetylodwu- guanidu chlorowodorek dwumetylodwu- guanidu bis-dwuchloro- octan n-butylodwugua¬ nidu bis- dwuchloro- octan fenyloety- lodwuguanidu bis-dwuchloro- octan dwumety- I lodwuguanidu Tablica Licz¬ ba dozo¬ wan — 3 3 3 3 3 3 Daw¬ ka — 450 450 2500 7000 450 450 2500 7000 2 Godziny po ostatnim dozowaniu 1 % kontroli 100 236*** 480*** 182*** 403*** 130° 99 63*** 41*** 2 | % kontroli 100 | 230** 582*** 151 278*** 1 160° 104 63*** — 40 45 50 55 60 65 oznaczanie odchylen od kontroli Grupom samców szczurów albinosów (130—150 g) zadaje sie preparaty jako zawiesine 5% gumy arabskiej za pomoca sondy przelykowej. Kontrole otrzymywaly te sama objetosc samego nosnika zawiesinowego. Odstawienie karmy z 1-szym dozowaniem. W 1 i 4 godziny po ostatnim dozowaniu usmierca sie zwierzeta i krew mieszana odbialcza kwasem nadchlorowym. W pozostalosci nie zawierajacej protein oznacza sie mleczan fotometrycznie za pomoca dehydrogenazy mleczanowej.Nowe sole dwuguanidu wykazuja równiez korzystne wlasciwosci w badaniu toksykologicznym. Dawka LD50 przy jednorazowym dziennym dozowaniu ustnym w ciagu dni w 24 godziny po ostatnim dozowaniu ma wartosci podane w tablicy 3.Tabl / bis-dwuchlorooctan n-butylodwuguanidu bis-dwuchlorooctan fenyloetylodwuguanidu chlorowodorek n-butylodwuguanidu chlorowodorek fenyloetylodwuguanidu ica 3 m mol/kg mysz 1,13±0,18 1,61 ±0,26 1,37±0,22 0,69±0,11 szczur 1,20 ±0,20 2,90 ±0,46 0,66 ±0,10 3,60 ±0,58 Nowe sole dwuguanidu moga znalezc zastosowanie jako srodek do leczenia cukrzycy. Jako wytyczne dla dozowania bierze sie pod uwage (liczone na podstawie czastkowej) dozowanie odpowiedniego dwuguanidu ewentualnie jego chlorowodorku.Nowe sole dwuguanidu 'moga znalezc zastosowanie w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja je w mieszaninie z odpowiednim do farmaceutycznego stosowania nosnikiem organicznym lub nieorganicznym.Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac np. jako ta¬ bletki, drazetki, czopki, kapsulki.Wynalazek objasniaja blizej nastepujace przyklady.Przyklad T. 109,5 g chlorowodorku 1,1-dwumety- lodwuguanidu, 100,0 g dwuchlorooctanu sodu i 214,0 g vkwasu dwuchlorooctowego gotuje sie razem w 3,5 litrach absolutnego octanu etylu w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Goracy roztwór saczy sie przez Speedex, aby oddzielic wytracony NaCl. Z przesaczu po schlodzeniu wykrystalizowuje czysty analitycznie bis-dwuchlorooctanu 1,1-dwumetylodwuguanidu. Przy dluzszym suszeniu pod bardzo obnizonym cisnieniem w temperaturze 100°C traci bis-dwuchlorooctan 1 mol CHCl2COOH, przy czym otrzymuje sie krystaliczny mono-dwuchlorooctan dwu- metylodwuguanidu o temperaturze topnienia 160—161,5 °C.Przyklad II. 161,0 g chlorowodorku 1-fenylo- etylodwuguanidu, 101,0 g dwuchlorooctanu sodu i 216,0 g kwasu dwuchlorooctowego gotuje sie razem w 4,5 litrach absolutnego octanu etylu w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Goracy roztwór saczy sie przez Speedex, aby oddzielic wytracony NaCl. Przesacz zateza sie pod obnizo¬ nym cisnieniem i zadaje eterem izopropylowym, po czym5 wykrystalizowuje analitycznie czysty bis-dwuchlorooctan 1-fenyloetylodwuguanidu o temperaturze topnienia 131— 132°C.Przyklad III. 150,0 g chlorowodorku 1-butylo-dwu- guanidu, 117,0 g dwuchlorooctanu sodu i 250,0 g kwasu dwuchlorooctowego gotuje sie razem w 4,5 litrach absolut¬ nego octanu etylu w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna.Goracy roztwór saczy sie przez Speedex^aby oddzielic wytracony NaCl. Z przesaczu wykrystalizowuje czysty bis-dwuchlorooctan 1-butylodwuguanidu o temperaturze topnienia 131—132 °C. PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych soli dwuguanidu o wzorze przedstawionym na rysunku,w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, a n oznacza liczbe 1 lub 2, znamienny tym, ze dwugua- nid poddaje sie reakcji z kwasem dwuchlorooctowym. 259 6
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako dwuguanid stosuje sie 1-fenyloetylodwuguanid, 1-n-butylo- dwuguanid lub 1,1-dwumetylodwuguanid.
3. 3. Sposób wytwarzania nowych soli dwuguanidu o wzo- 5 rze przedstawionym na rysunku, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza nizszy, rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, a n ozna¬ cza liczbe 1 lub 2, znamienny tym, ze sól dwuguanidu innego kwasu niz kwas dwuchlorooctowy poddaje sie re- 10 akcji z dwuchlorooctanem metalu alkalicznego, amonu lub wapnia.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze sól kwasu mineralnego i dwuguanidu poddaje sie reakcji w obecnosci kwasu dwuchlorooctowego z dwuchlorooc¬ tanem metalu alkalicznego w srodowisku rozpuszczalnika.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako dwuguanid stosuje sie 1-fenyloetylodwuguanid, 1-n-butylo- dwuguanid lub 1,1-dwumetylodwuguanid.£,5 259 N—C—NH —C-NH2 ' nCHCl2COOH R- 'I 'I K2 NH NH LZG Z-d 3 zam. 1547-77 nakl. 105 f 20 egz. Cena 45 zl PL