DE2542598A1 - Neue biguanidsalze - Google Patents

Neue biguanidsalze

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DE2542598A1
DE2542598A1 DE19752542598 DE2542598A DE2542598A1 DE 2542598 A1 DE2542598 A1 DE 2542598A1 DE 19752542598 DE19752542598 DE 19752542598 DE 2542598 A DE2542598 A DE 2542598A DE 2542598 A1 DE2542598 A1 DE 2542598A1
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DE
Germany
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alkyl
hydrogen
biguanide
aryl
dichloroacetate
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19752542598
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English (en)
Inventor
Ulf Dr Fischer
Eckehard Dr Lorch
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Patentanwälte
Dr. Franz Lederer - . «
Dipl,lng. Reiner F. Meyer L *· öep'
8000 München 80 Lucile-Grahn-Str. 22, Tel. (089) 47 2947
RAN 4371/30
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Neue Biguanidsalze
Die Erfindung betrifft neue Biguanidsalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Präparate, die diese Biguanidsalze enthalten. Die erfindungsgemässen Biguanidsalze werden durch die allgemeine Formel
NHR3 · η CHCI2COOH I
definiert, in der R Wasserstoff, Nieder-alkyl oder Nieder-alkenyl;
R Nieder-alkyl, Aryl, Aryl-nieder-alkyl oder
1 Aryloxy-nieder-alkyl; oder R und R zusammen Nieder-alkylen; R Wasserstoff oder einen
OR4
S 4
Rest -Pv } R und R Wasserstoff oder ein Il \ 5 O OR
609817/1281
4 5
Kation, oder R Wasserstoff und R Nieder-
4 5
alkyl, oder R und R zusammen Nieder-alkylen
und η 1 oder 2 bedeuten.
Der Ausdruck "nieder" bezieht sich auf Reste mit bis zu C-Atomen. Beispiele von niederen Alkylgruppen sind Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isomere. Arylgruppen, wie Phenyl, können auch substituiert sein, z.B. durch niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen oder durch Halogen, wie Chlor.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, in denen R1 Wasserstoff oder Nieder-alkyl, R2 Nieder-alkyl oder Phenylnieder-alkyl und R Wasserstoff sind.
Beispiele von "Verbindungen der Formel I sind
1-Phenätnylbiguanid-mono-dichlorazetat .l-Phenäthylbiguanid-bis-dichlorazetat
1-n-Butylbiguanid-mono-dichlorazetat l-n-Butylbiguanid-bis-dichlorazetat 1,1-Dimethy lbiguanid-mono-dichloraz etat 1,1-Dimethylbiguanid-bis-dichlorazetat l-Pentylbiguanid-mono-dichlorazetat 1-Pentylbiguanid-bis-dichlorazetat l-Isopentylbiguanid-mono-dichlorazetat 1-Isopentylbiguanid-bis-dichlorazetat l-Benzyl-l-methyl-biguanid-mono-dichlorazetat l-Benzyl-l-methyl-biguanid-bis-dichlorazetat l-Benzyl-5-phosphoryl-biguanid-(d.i. Benfosformin) -mono-
dichlorazetat.
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Die Biguanidsalze der Formel I können erfindungsgemäss
in für die Herstellung von Salzen aus den entsprechenden Basen an sich bekannter Weise erhalten werden, d.h., durch Umsetzung des entsprechenden Biguanide mit Dichloressigsäure oder durch doppelte Umsetzung von Salzen, d.h. durch Umsetzung eines Biguanidsalzes einer anderen Säure als Dichloressigsäure mit einem Dichlorazetat.
In einer bevorzugten Ausführungsform setzt man ein Biguanidsalz einer Mineralsäure, z.B. ein Hydrochlorid, ein Nitrat oder Sulfat mit einem Alkalimetalldichlorazetat wie Na-, K- oder l55löni1iiißl.cfiloraze€a€" bcler" mit Cä^TJichlorazetat und Dichloressigsäure in einem Medium
um, in dem das Alkalisalz der Mineralsäure schwer löslich ist. Als Lösungsmittel kanten dabei Aethanol, Aceton, Acetonitril, Isopropanol und insbesondere Essigsäureäthylester in Betracht.
Das gewünschte Biguanidsalz der Formel I kann mittels bekannter Arbeitsweisen, z.B. durch Einengen der nach Abtrennung des ausgefallenen Mineralsalzes erhaltenen Lösung und anschliessende Kristallisation isoliert werden.
In Abhängigkeit von den stöchiometrischen Verhältnissen der Reaktionspartner wird das Mono- oder das Bis-dichlorazetat des als Ausgangsstoff eingesetzten Biguanide erhalten. Die Mono-dichlorazetate können auch aus den Bis-dichlorazetaten durch Abspaltung von Dichloressigsäure erhalten werden. Diese Abspaltung kann beispielsweise durch Erhitzen unter vermindertem Druck bewerkstelligt werden.
Die neuen Biguanidsalze der Formel I können zur Behandlung von Stoffwechselstörungen, insbesondere von Diabetes mellitus Verwendung finden.
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Bekanntlich, kann die Behandlung der Diabetes mellitus mit Biguaniden zu unerwünschten Nebenwirkungen fuhren, z,B„ zu einer Laktatakkumulation [Hyperlaktatämie; vgl. Brit. Med.. J. 5794/1, 205-206,(1972)]· Unter bestimmten Bedingungen kann dies zu einer Laktazidose führen [Acta Med. Scand. 191, 203-208 (1972)].
Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemässen Biguanidsalze eine den zugrundeliegenden Biguaniden zumindest vergleichbare Senkung des Blutzuckerspiegels bewirken,ohne den oben erwähnten Nachteil der Laktatakkumulation aufzuweisen. Der vorteilhafte Effekt, der mit den neuen Biguanidsalzen erzielt werden kann, ist aus den nachstehenden Yersuchsresultaten ersichtlich:
Tabelle 1
Wirkung einer einmaligen oralen Applikation von
n-Butylbiguanid-hydrochlorid und von n-Butylbiguanid-bisdichlorazetat auf die Konzentration der Blutglukose und des Blutlaktates in der wiedergefütterten Streptozotocin-diabetischen Ratte.
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Dosis
(pmol/kg)		 Blutglueöse
in Kontrollen		 Blutlaktat
in Kontrollen
Zontrollen - 100 100
Hydrochlorid von
n-ButyIbiguanid		 100
300
1000		 76**
68**
35***		 123*
114*
254***
Bisdichlorazetat von
n-Butylbiguanid		 100
300
1000		 69***
62***
3Y***		 91
100
106
P <0,l P <0,01 ρ <0,001
Signifikanz der Abweichungen von Kontrollen
Weibliche Albinoratten (130-150 g), die 3 Wochen vor dem Versuch mit Streptozotocin behandelt worden waren (60 mg/ kg s.c.) wurden gefastet (24 Stunden) und anschliessend 16 Stunden wiedergefüttert (HAPAG 194-Pellets). Die Substanzen wurden an Gruppen von je 6 Ratten als Suspension in 5% Gummi arabicum mittels Schlundsonde appliziert. Kontrollen erhielten dasselbe Volumen des Suspensionsträgers allein (10 ml/kg). 4 Stunden nach Präparatapplikation wurden die Tiere dekapitiert. Nach Enteiweissung des Mischblutes mit Perchlorsäure wurde Glukose nach der Hexokinasemethode, Laktat mit Laktatdehydrogenase photometrisch bestimmt.
Tabelle 2
Wirkung von 3 bzw. 5 oralen Applikationen von Biguanidhydrochloriden und von Biguanid-bisdichlorazetaten auf die Konzentration von Laktat im Blut von normalen, gefasteten Ratten.
Appl.
zahl		 Dosis
(μΐηοΐ/		 Stunden nach, der letzten
Applikation		 4
Kontrollen - kg) 1 *
von
Kontrollen
n-Butylbiguanid-
hydrochlorid		 3
5		 *
von
Kontrollen		 100
Phenäthylb iguanic
hydrochlorid		 _ ·* - 100 230***
582***
Dimethylbiguanid-
hydrochlorid		 3 450
450		 236***
480***		 151
n-ButyIbiguanid-
bis-dichlorazetai		 3
5		 2500 182*** 278***
Phenäthylbiguanid
bis-dichlorazetat		 - 3 7000 403*** 160° ·
104
Dimethylbiguanid-
bis-diclilorazetat		 3 450
450		 130°
99		 63*
2500 63*** -
7000 41***
ο : <0,l * : <0,05 ** : <0,01 <0,001
> Signifikanz der Abweichungen von Kontrollen
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An Gruppen von männlichen Albinoratten (130-150 g) ■wurden die Präparate als Suspension in 5$ Gummi arabicum mittels Schlundsonde appliziert. Kontrollen erhielten dasselbe Volumen des Suspensionsträgers allein. Putterentzug mit der 1. Applikation. 1 und 4 Stunden nach der letzten Applikation wurden die Tiere dekapitiert, das Mischblut enteiweisst (Perchlorsäure). Im proteinfreien Ueberstand wurde Laktat mittels Laktatdehydrogenase photometrisch bestimmt.
Die neuen Biguanidsalze zeigten auch bei der toxikologischen Prüfung günstige Eigenschaften. Die DL betrug bei einmaliger täglicher oraler Applikation während 10 Tagen 24 Stunden nach der letzten Applikation:
Tabelle 3
mmol/kis; Maus Ratte
n-Butylbiguanid-
bis-dichlorazetat 1,13+0,18 1,20+0,20
Phenäthylbiguanid-
bis-dichlorazetat 1,61+0,26 2,90+0,46
n-Butylbiguanid-
hydrochlorid 1,37+0,22 O,66+OrlO
PhenäthyIbiguanid-
hydrochlorid 0,69+0,11 3,60+0,58
Die neuen Biguanidsalze der Formel I sollen als Mittel zur Behandlung der Zuckerkrankheit Verwendung finden. Als Richtlinie für die Dosierung kommt (berechnet auf molarer Basis) die Dosierung der entsprechenden Biguanide bzw. deren Hydrochloride in Betracht.
Die neuen Biguanidsalze können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen
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oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln vorliegen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1
109,5 g 1,1-Dimethylbiguanid.HCl, 100,0 g Natriumdichlorazetat und 214,0 g Dichloressigsäure wurden zusammen in 3,5 1 abs. Essigester 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Die heisse Lösung wurde durch Speedex abgesaugt, um das ausgefallene NaCl abzutrennen. Aus dem Filtrat kristallisierte beim Abkühlen 1,1-Diraethylbiguanid-bis-dichlorazetat analysenrein aus.
Bei längerem Trocknen i. H.V. bei 100°C verliert das Bis-dichlorazetat ι Mol CHCl2COOH, wobei kristallines 1,1-Dimethylbiguanid-mono-dichlorazetat erhalten wird. Pp; 160-161,5°.
Beispiel 2
161,0 g 1-Phenäthylbiguanid.HCl, 101,0 g Natriumdichlorazetat und 216,0 g Dichloressigsäure wurden zusammen in 4,5 1 abs. Essigester 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Die heisse Lösung wurde durch Speedex abgesaugt, um das ausgefallene NaCl abzutrennen. Das Filtrat wurde i.V. eingeengt und mit Diisopropylather versetzt, worauf 1-Phenäthylbiguanid-bis-dichlorazetat analysenrein auskristallisierte. Fp: 131-132°.
Beispiel 3
150,0 g 1-Butylbiguanid-HCl, 117,0 g Natriumdichlorazetat und 250,0 g Dichloressigsäure wurden zusammen in 4,5 1 abs. Essigester 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Die heisse Lösung wurde durch Speedex abgesaugt, um das ausgefallene NaCl abzutrennen. Aus dem Filtrat kristallisierte 1-Butylbiguanid-bisdichlorazetat rein aus. Fp: 131-132°.

Claims (4)

- ίο - Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Biguanidsalzen der allgemeinen Formel
NH C NHR3 · OCHCl2COOH
Il Il
NH NH
wobei R Wasserstoff, Nieder-alkyl oder
2
Nieder-alkenyl; R ·Nieder-alkyl, Aryl, Aryl-nieder-alkyl oder Aryloxy-nieder-
•or:
1 2
alkyl; oder R und R zusammen Nieder- np4
•χ s
a lkylen; R·^ Wasserstoff oder einen Rest -PT ,- , R4 und R Wasserstoff oder ein Kation, O.
4 5
oder R Wasserstoff und R Nieder-alkyl,
4 5
oder R und R zusammen Nieder-alkylen-und η 1 oder 2 bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Biguanid mit Dichloressigsäure umsetzt oder ein Biguanidsalz einer anderen Säure als Dichloressigsäure mit einem Dichlorazetat umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Biguanid-mineralsäuresalz in Gegenwart von Dichloressigsäure mit einem Alkalimetalldichlorazetat in einem Lösungsmittel umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Biguanid 1-Phenäthy!biguanid, 1-n-Butylbiguanid oder 1,1-Dimethy!biguanid einsetzt.
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- Il -
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Biguanidsalz der Formel
NHR3-nCHCLCOOH
wobei R Wasserstoff, Nieder-alkyl oder
2
Nieder-alkenyl; R Nieder-alkyl, Aryl,
Aryl-nieder-alkyl oder Aryloxy-nieder-
1 ■ 2 4
alkyl; oder R und R zusammen Nieder- OR alkyleh; R Wasserstoff oder einen Rest -P^ ;
4 5 " \ 5
R und R Wasserstoff oder ein Kation, 0 OR
4 5
oder R Wasserstoff und R Nieder-alkyl,
4 5
oder R und R zusammen Nieder-alkylen; und
η 1 oder 2 bedeuten,
als Wirksubstanz mit nicht-toxischen, inerten, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägern, die normalerweise
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in solchen Präparaten verwendet werden, vermischt.
5. -Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Biguanid der Formel
NHR3 · ηCHCl2COO H I
wobei R Wasserstoff, Nieder-alkyl oder
2 *
Nieder-alkenyl; R Nieder-alkyl, Aryl,
Aryl-nieder-alkyl oder Aryloxy-nieder-
12 4
alkyl; oder R und R zusammen Nieder- OR alkylen; R Wasserstoff oder einen Rest -P^ ;
4 5 " >■ 5
R und R Wasserstoff oder ein Kation, 0 OR
4 5
oder R Wasserstoff und R Nieder-alkyl,
4 5
oder R und R zusammen Nieder-alkylen; und
η 1 oder 2 bedeuten,
und einem nicht-toxischen, inerten, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägermaterial.
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iguanidsalze der allgemeinen Formel
•C NHR3 · ηCHCLCOOH
Il Il
NH NH
wobei R Wasserstoff, Nieder-alkyl oder
Nieder-alkenyl; R Nieder-alkyl, Aryl,
Aryl-nieder-alkyl oder Aryloxy-nieder-
12 4
alkyl? oder R und R zusammen Nieder- OR
alkylenj R Wasserstoff oder einen Rest -Ρζ ■ \
4 5 " χ 5
R und R Wasserstoff oder ein Kation, 0 OR
4 5
oder R Wasserstoff und R Nieder-alkyl,
4 5
oder R und R zusammen Nieder-alkylen; und
η 1 oder 2 bedeuten.
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