DE1098509B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen, auf das Zentralnervensystem depressiv wirkenden, N-monosubstituierten 1-Phenylcyclohexylaminen bzw. deren Saeureadditionssalzen - Google Patents

Description

kl. 12 ο 25

INTERNAT. KL. C 07 C

PATENTAMT

P24502IVb/12o

ANMELDETAG: 28. FEBRUAR 1958

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT:

2.FEBRUAR 1961

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von bestimmten N-monosubstituierten 1-Phenylcyclohexylaminen der allgemeinen Formel

CH,

CiIn

CH₂CH₂

Verfahren zur Herstellung

von therapeutisch wertvollen, auf das

Zentralnervensystem depressiv wirkenden, N-monosubstituierten 1-Phenylcyclohexylaminen bzw. deren Säureadditionssalzen

10

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest oder einen Alkoxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe und 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgrappe bedeutet, bzw. deren Säureadditionssalzen. Einige Beispiele für Säureadditionssalze dieser Amine sind die Mineralsäuresalze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat, ferner organische Salze, wie Succinat, Benzoat, Acetat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, und Salze mit anderen Säuren, wie Sulfamat.

Das Verfahren für die Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung besteht darin, daß man die Gruppe R in die Aminogruppe von l-Phenylcyclohexylamin einführt. Dies kann entweder direkt oder stufenweise geschehen. Zur direkten Einführung bringt man das l-Phenylcyclohexylamin mit einer aliphatischen HaIogenidverbindung, R-Halogen, zur Umsetzung. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Äther Benzol, Toluol, Äthanol, Isopropanol oder Acetonitril, durchgeführt. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit einer anorganischen Base oder eines tertiären Amins, wie Pyridin, durchgeführt werden. Wenn man die Gruppe R stufenweise einführt, kann man entweder das l-Phenylcyclohexylamin mit einem Aldehyd oder

C Ho C Ho

Δ Δ

CH₂CH₂ NH

+ Ρ — C

CH

Anmelder:

Parke, Davis & Company,
Detroit, Mich. (V. St. A.)

Vertreter: Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann, Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 19. September 1957

und 22. Januar 1958

Erik Fred Godefroi, Detroit, Mich.,

und Robert Ford Parcell, Ann Arbor, Mich. (V. St. A.), sind als Erfinder genannt worden

Keton umsetzen und dann das Gemisch oder die anfallende Schiffsche Base einer Reduktion unterwerfen, oder man kann das l-Phenylcyclohexylamin mit einem Acylierungsmittel, z. B. einem Acylhalogenid, Acylester oder Acylanhydrid, umsetzen und dann das anfallende N-acylierte l-Phenylcyclohexylamin einer Reduktion unterwerfen. Diese Umsetzungen können wie folgt erläutert werden:

O JI2 O Xl2

C XI2 C XI2

H₂,
Katalysator

C ΧΪ2 C H

CH₂CH₂ NH-C

LiAlH₄
(H)

109 508/403

Hierin hat R die oben angegebene Bedeutung.

Y-C.

stellt ein Keton oder einen Aldehyd dar, die bei der Reduktion die Gruppe R ergeben, P ist eine Gruppe mit der gleichen Struktur wie die Gruppe R, abgesehen vom Kohlenstoffatom, das an das Stickstoffatom gebunden ist, und Q bedeutet ein Halogen, eine Alkoxygruppe oder die Gruppe

.0

—o—c;

Bei Verwendung des Verfahrens über die Schiffsche Base wird die Reduktion vorzugsweise unter Verwendung von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, wie Raney-Nickel oder Platinoxyd, durchgeführt. Die Reduktionsstufe des N-Acylierungsverfahrens wird vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, vorgenommen.

Bei Durchführung des oben beschriebenen Verfahrens werden die Produkte gewöhnlich in Form der freien Basen erhalten. Aus den freien Basen können die Säureadditionssalze durch Umsetzung mit der entsprechenden anorganischen oder organischen Säure hergestellt werden.

Die N-monosubstituierten 1-Phenylcyclohexylamine nach der Erfindung und ihre nichttoxischen Säureadditionssalze besitzen wertvolle medizinische Eigenschaften. Nichttoxische Säureadditionssalze der N-monosubstituierten 1-Phenylcyclohexylamine, wie sie hier verwendet werden, sind beliebige Säureadditionssalze, die nicht wesentlich toxischer als ein Äquivalent des N-monosubstituierten l-Phenylcyclohexylamins selbst sind. Beispiele solcher Salze sind Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfamat, Acetat, Phosphat, Succinat, Tartrat oder p-Toluolsulfonat. Diese Stoffe erzeugen bei Verabreichung an lebende Tiere oder Menschen einen depressiven Effekt auf das Zentralnervensystem. Durch Variierung der verabreichten Menge kann man verschiedene Grade des depressiven Effektes auf das Zentralnervensystem erzeugen, die sich wiederum manifestieren in Effekten, die von einer Euphorie bis zur Depression und zu kataleptoiden Bedingungen reichen. Die Produkte sind wertvoE bei der Behandlung einer Übererregbarkeit sowohl bei Tieren als auch bei Menschen. Bei Tieren ist dies von großer praktischer Bedeutung, da es ermöglicht, Tiere zu behandeln, einzufangen oder zu transportieren, die anderweitig schwierig zu behandeln sind, ohne Gefahr der Verletzung von Menschen oder der Tiere selbst. Die Produkte können verwendet werden, um übererregte Menschen zu beruhigen. Bei der Übererregbarkeit, die sich in einer Aggressivität manifestiert, ist dies von großem praktischem Wert, wenn der Patient gefangengehalten werden muß, da es hierdurch möglich gemacht wird, dies ohne Gefahr für den Patienten und sein Betreuungspersonal durchzuführen. Die Produkte nach der Erfindung sind auch wertvoll als Anästhetika bei der Chirurgie von Tieren und Menschen, weil sie verwendet werden können, um einen kataleptoiden Zustand zu erzeugen. Zu diesem Zweck können sie entweder allein oder zusammen mit anderen anästhetischen Mitteln angewendet werden. Bei Verwendung in Verbindung mit anderen anästhetischen Mitteln, insbesondere von solchen der Art der Barbitursäure, verstärken sie die Wirkung des anderen Anästheticums und ermöglichen somit, viel kleinere Mengen anzuwenden und daher unerwünschte Nebenwirkungen, z. B. Atmungsdepression, auf ein Minimum herabzusetzen. Die Dosierung der Produkte schwankt naturgemäß mit der Art der Verabreichung des zu behandelnden Subjektes und der gewünschten Wirkung. Ein kataleptoider Zustand kann bei Hunden durch orale Verabreichung von 3 bis 10 mg je Kilogramm oder von 2 bis 10 mg je Kilogramm intramuskulär erreicht

ίο werden, bei Katzen durch die Verabreichung von 1 bis 5 mg je Kilogramm oral, bei Affen durch Verabreichung von 5 bis 20 mg je Kilogramm intraperitoneal oder 0,65 bis 5 mg intravenös, bei erwachsenen Menschen durch Verabreichung von 0,1 bis 1,5 mg je Kilogramm intramuskulär und 0,1 bis 1,0 mg je Kilogramm intravenös.

Bei Menschen kann durch orale Verabreichung von

0,75 bis 10 mg ein euphorischer Effekt erzielt werden. Bei Verwendung der Produkte zur Verstärkung der Wirkung von Anästhetica beträgt die orale Dosis für erwachsene Menschen 5 bis 50 mg. Bei der Chirurgie von Hunden liegt die Dosis für diesen Zweck bei 3 bis 10 mg bei intramuskulärer Verabreichung. Bei Menschen erzeugen intravenöse Gaben in Teügaben von 0,5 bis 1 mg, bis im Verlauf einer Stunde eine Gesamtdosis von etwa 1 mg je Kilogramm erreicht ist, eine relativ vollständige Blockierung aller Arten von Gefühl, ohne die normale Zirkulation und die Atmungsreflexe merklich zu beeinträchtigen, so daß größere Operationen überall am Körper oder innerhalb der Bauch- und Brusthöhle durchgeführt werden können. Die Produkte können auch verwendet werden, um die Schmerzen bei der Geburt zu lindern.

Die Verbindungen nach der vorhegenden Erfindung zeigen neben einer depressiven Wirkung auch einen als euphorisch zu bezeichnenden Effekt. Dieser euphorische Effekt weist im Gegensatz zu der Wirkung der bekannten Vergleichsverbindung, nämlich des d-Desoxyephedrins (»Pervitin«), eine etwas andersartige, und zwar vorteilhaftere Wirkung auf, weil sie eine beruhigende Wirkung zeigt und somit ein Abklingen von Erregungen und damit eine Besserung des Allgemeinbefindens bewirkt. Diese gegenüber dem d-Desoxyephedrin andersartige Wirkung muß als vorteilhafter angesehen werden, da ja das d-Desoxyephedrin nur eine erregende und stimulierende Wirkung ausübt.

Gegenüber dem jS-Cyclohexylisopropyhnethylamin sind die Verbindungen nach vorhegender Erfindung vorteilhaft, weil sie zusätzlich eine kataleptoide Wirkung zeigen, wie an Versuchen mit Tauben erkennbar ist. Die Tiere verlieren die Beweglichkeit, können sich nicht aufrichten, sind aber, wie an der Bewegung des Kopfes erkennbar ist, voll bei Bewußtsein.

Die bevorzugten Produkte nach der Erfindung sind 1 - Phenylcyclohexyläthylamin, 1 - Phenylcyclohexyl - ßmethoxyäthylamin, 1 - Phenylcyclohexyhsopropylamin, l-Phenylcyclohexyl-n-propylamin, 1-Phenylcyclohexyly-methoxypropylamin oder deren nichttoxische Säureadditionssalze.

Die Produkte können in behebigen üblichen pharmazeutischen Formen zubereitet und verabreicht werden,

d. h. als Tabletten, flüssig oder trocken gefüllte Kapseln, wäßrige oder nicht wäßrige Lösungen für orale oder parenterale Verabreichung, Dragees, Suppositorien für rektale Verabreichung und Inhaherungsmittel, Gelees und Sprühmittel für nasale Verabreichung.

Die Erfindung kann durch die nachstehenden Beispiele erläutert werden.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 175 g 1-Phenylcyclohexylamin, hergestellt durch Säurehydrolyse von N-Formyl-1 -phenyl-

cyclohexylamin mit anschließender Neutralisierung des Salzes, 61,5 g n-Propylbromid und 500 cm³ trockenem Benzol rührt man durch und erhitzt die Mischung 24 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch kühlt man ab, verdünnt es mit dem gleichen Volumen Äther und filtriert das ausfallende 1-Phenylcyclohexylaminhydrobromid ab. Das Filtrat dampft man auf dem Dampfbad ein und destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck, wodurch man das gewünschte 1-Phenylcyclohexyl-n-propylamin in reiner Form erhält, Ausbeute 30 bis 40%.

Das Hydrochlorid von 1-Phenylcyclohexyl-n-propylamin gewinnt man durch Lösen der freien Base in Äther und Behandlung der erhaltenen Lösung mit überschüssigem Chlorwasserstoff, in Isopropanol. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und durch Umkristallisation aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch gereinigt, F. 203 bis 204° C.

Beispiel 2

20

Eine Lösung aus 88 g l-Phenylcyclohexylamin, 40 g Butyraldehyd und 500 ecm absolutem Äthanol wird über 20 g Raney-Nickel-Katalysator bei etwa 105 at Wasserstoff bei 70° C hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Das Gemisch filtriert man zur Entfernung des Katalysators, destilliert das Äthanol auf dem Dampfbade ab und unterwirft den Rückstand einer Vakuumdestillation, wodurch man das gewünschte 1-Phenylcyclohexyl-n-butylamin erhält, Ausbeute 50 °/₀.

Das Hydrochlorid von l-Phenylcyclohexyl-n-butylamin wird hergestellt, indem man die freie Base in Isopropanol löst und überschüssigen Chlorwasserstoff in Isopropanol zugibt. Das Salz wird durch Zugabe von Äther ausgefällt und durch Umkristallisation aus Isopropanol-Äther-Gemisch gereinigt. Das Hydrobromid kann in gleicher Weise hergestellt werden, indem man den bei der Herstellung des Hydrochlorids verwendeten Chlorwasserstoff in Isopropanol durch Bromwasserstoff in Alkohol ersetzt.

Das p-Toluolsulfonat von 1-Phenylcyclohexyl-n-butylamin kann hergestellt werden durch Lösen der freien Base in Isopropanol und Zugabe einer Isopropanollösung mit überschüssiger p-Toluolsulfonsäure. Das Salz wird durch Zugabe von Äther ausgefällt und durch Umkristallisation aus einem Methanol-Äther-Gemisch gereinigt.

Unter Verwendung von Acetaldehyd an Stelle von Butyraldehyd beim obigen Verfahren erhält man 1 -Phenylcyclohexyläthylamin. Kp._{2 5} 104 bis 108° C, Ausbeute etwa 50%. '

Beispiel 3

Eine Lösung aus 88 g l-Phenylcyclohexylamin und 30 g Aceton in 200 cm³ absolutem Äthanol wird über 0,5 g Platinoxydkatalysator unter einem Anfangswasserstoffdruck von etwa 4,2 at hydriert. Nachdem die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist, wird die Lösung filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wird auf dem Dampfbade eingedampft, um das Äthanol zu entfernen. Die Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck ergibt das gewünschte l-Phenylcyclohexylisopropylamin, Kp._{0 9} 99 bis 100° C, Ausbeute 60 bis 70%.

Das Hydrochlorid von l-Phenylcyclohexylisopropylamin kann durch Lösen der freien Base in Isopropanol und Zugabe von überschüssigem trockenem Chlorwasserstoffgas hergestellt werden. Das Salz wird durch Zugabe von Äther ausgefällt und durch Umkristallisation aus Isopropanol-Äther-Gemisch gereinigt, F. 234 bis 235°C.

Beispiel 4

Man behandelt 17,5 g l-Phenylcyclohexylamin in 30 ecm Essigsäure mit 10,2 g Essigsäureanhydrid und erwärmt das Gemisch 1 Stunde auf dem. Dampfbad. Das Reaktionsgemisch gießt man in 100 ecm Wasser und zieht das N-(l-Phenylcyclohexyl)-acetamid mit Chloroform aus. Man wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet sie und verdampft das Chloroform. Man erhält ein Produkt mit F. 145° C.

10,8 g N-(l-Phenylcyclohexyl)-acetamid in 500 ecm Äther gibt man tropfenweise zu 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ecm Äther. Man rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde und zersetzt es dann durch Zugabe von Wasser, anschließend mit 20%iger Natronlauge und dann durch weitere Wasserzugabe. Das Reaktionsgemisch filtriert man, trennt die Ätherschicht ab und trocknet sie. Falls gewünscht, kann die Ätherschicht eingedampft werden, wodurch man die freie Base 1-Phenylcyclohexyläthylamin erhält, Kp._{2 5} 104 bis 108° C, Ausbeute 50 bis 60 %, oder man kann die Ätherschicht mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Isopropanol behandeln, wodurch man l-Phenylcyclohexyläthylaminhydrochlorid erhält. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abgesaugt und durch Umkristallisation aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch gereinigt, F. 236 bis 237⁰C.

Das Hydrobromid von l-Phenylcyclohexyläthylamin kann man herstellen durch Behandlung der Ätherlösung der freien Base mit überschüssigem trockenem Bromwasserstoff. Das ausgefällte Salz wird abgesaugt und durch Umkristallisation aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch gereinigt.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen, auf das Zentralnervensystem depressiv wirkenden 1-Phenylcyclohexylaminen der allgemeinen Formel

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest oder einen Alkoxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe und 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeutet, bzw. deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man l-Phenylcyclohexylamin in an sich bekannter Weise einstufig mit einem aliphatischen Halogenid, R-Halogen, bzw. zweistufig reduktiv alkyliert, indem man es zunächst mit einem Aldehyd oder Keton bzw. Acylierungsmittel umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt einer Reduktion unterwirft und das erhaltene N-monosubstituierte l-Phenylcyclohexylamin gegebenenfalls mit einer Säure zum entsprechenden Säureadditionssalz umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkylierung mit Essigsäureanhydrid und Lithiumaluminiumhydrid durchführt und das erhaltene l-Phenylcyclohexyläthylamin mit Chlor wasserstoff säure zum Hydrochlorid umsetzt.