NO753447L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO753447L NO753447L NO753447A NO753447A NO753447L NO 753447 L NO753447 L NO 753447L NO 753447 A NO753447 A NO 753447A NO 753447 A NO753447 A NO 753447A NO 753447 L NO753447 L NO 753447L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- biguanide
- aryl
- alkylene
- Prior art date
Links
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 claims description 12
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 10
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- -1 alkali metal dichloroacetate Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229940080263 sodium dichloroacetate Drugs 0.000 description 3
- LUPNKHXLFSSUGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dichloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(Cl)Cl LUPNKHXLFSSUGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LHIYNDNMZPWLRE-UHFFFAOYSA-N 3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine;2,2-dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl.CN(C)C(=N)NC(N)=N LHIYNDNMZPWLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXOKINPQLBNYLE-UHFFFAOYSA-N 3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine;2,2-dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl.OC(=O)C(Cl)Cl.CN(C)C(=N)NC(N)=N RXOKINPQLBNYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- INDCLWZUJYYHJR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(Cl)Cl.OC(=O)C(Cl)Cl.NC(=N)NC(=N)NC(C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl.OC(=O)C(Cl)Cl.NC(=N)NC(=N)NC(C)C1=CC=CC=C1 INDCLWZUJYYHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 2
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- GZICHOYZUFCPBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-(3-methylbutyl)guanidine;2,2-dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl.OC(=O)C(Cl)Cl.CC(C)CCN=C(N)N=C(N)N GZICHOYZUFCPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLZEJVNQRDUFO-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-pentylguanidine;2,2-dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl.CCCCCN=C(N)N=C(N)N ADLZEJVNQRDUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJYIDVVROOIWCI-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-pentylguanidine;2,2-dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl.OC(=O)C(Cl)Cl.CCCCCN=C(N)N=C(N)N QJYIDVVROOIWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWPLZCSGXJEVCX-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-(diaminomethylidene)guanidine;2,2-dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl.OC(=O)C(Cl)Cl.CCCCNC(=N)NC(N)=N WWPLZCSGXJEVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KKLWSPPIRBIEOV-UHFFFAOYSA-N [n'-(n'-butylcarbamimidoyl)carbamimidoyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCCCN=C(N)N=C(N)N KKLWSPPIRBIEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- TYZDRHAKWOGSHU-UHFFFAOYSA-N azanium;2,2-dichloroacetate Chemical compound [NH4+].[O-]C(=O)C(Cl)Cl TYZDRHAKWOGSHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/24—Y being a hetero atom
- C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
NYE BIGUANIDSALTER
Oppfinnelsen vedroret nye .biguanidsalter såvel som -fremgangsmåte for fremstilling av dem. Oppfinnelsen vedrorer videre
farmasoytiske preparater som inneholder disse biguanidsaltene. Biguanidsaltene ifblge oppfinnelsen defineres ved den generelle formel
hvori
R"*" betyr hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-alkenyl$ R 2lavere-alkyl, aryl, aryl-lavere-alkyl eller
1 2
aryloksy-lavere-alkyl^eller R og R tilsammen lavere-alkyleni R 3 hydrogen eller en rest
og R 5 hydrogen eller et kation, eller
4 b 4 b
R hydrogen og R lavere-alkyl, eller R og R tilsammen lavere-alkylen og n 1 eller 2.
Uttrykket "lavere" refererer seg til rester med til og med
7 C-atomer. Eksempler på lavere alkylgrupper er metyl, etyl,
propyl, isopropyl, butyl og isomere. Arylgrupper som fenyl. kan også være substituert, f.eks. ved lavere alkyl- eller lavere alkoksygrupper eller ved halogen som klor.
Foretrukket er slike forbindelser med formel I, hvori R^"
er hydrogen eller 3lavere-alkyl, R 2 lavere-alkyl eller fenyl-lavere-alkyl og R hydrogen.
i
Eksempler på forbindelser med formel I er
i 1-fenetylbiguanid-mono-dikloracetat
1-fenetylbiguanid-bi s-dikloracetat
1-n-butylbiguanid-mono-dikloracetat
1-n-butylbiguanid-bis-dikloracetat
1,1-dimetylbiguanid-mono-dikloracetat
1,1-dimetylbiguanid-bis-dikloracetat
1-pentylbiguanid-mono-dikloracetat
1-pentylbiguanid-bis-dikloracetat
1-i sopentylbiguanid-mono-dikloracetat
1-isopentylbiguanid-bis-dikloracetat
1-benzyl-l-metyl-biguanid-mono-dikloracetat 1-benzyl-l-metyl-biguanid-bis-dikloracetat l-benzyl-5-fosforyl-biguanid-(d.v.s. benfosformin)-mono-dikloracetat.
Biguanidsaltene med formel I kan oppnås ifolge oppfinnelsen på for fremstilling av salter ut fra de tilsvarende baser på i og for seg kjent måte, d.v.s. ved omsetning av det tilsvarende biguanid med dikloreddiksyre eller ved dobbelt omsetning av salter, d.v.s. ved omsetning av et biguanidsalt av en annen syre enn dikloreddiksyre med et dikloracetat.
I en foretrukket utforelsesform omsetter man et biguanidsalt av en mineralsyre, f.eks. et hydroklorid, et nitrat eller sulfat med et alkalimetalldikloracetat som Na-, K- eller ammoniumdikloracetat eller med Ca-dikloracetat og dikloreddiksyre i et medium, hvori alkalisaltet av mineralsyren er tungt loselig. Som løsningsmiddel kommer derved etanol, aceton, acetonitril, isopropanol og særlig eddiksyreetylester.,i betraktning.
Det onskede biguanidsaltet med formel I kan isoleres ved hjelp av kjente arbeidsmetoder, f.eks. ved inndampning av den etter adskillelsen av det utfelte mineralsaltet oppnådde losningen og påfolgende krystallisasjon.
Avhengig av de stokiornetriske forholdene til reaksjonspartnerne oppnås mono- eller bis-dikloracetat av det som utgangsmaterial I i ! anvendte biguanidet. Mono-dikloracetatene kan også oppnås |ut fra bis-dikloracetatene ved avspaltning av dikloreddiksyre. Denne avspaltningen kan eksempelvis gjennomføres ved opphetning under redusert trykk.
De nye biguanidsaltene med formel I kan finne anvendelse for
behandling av stoffvekselforstyrrelser, særlig av diabetes mellitus.
Som kjent kan behandlingen av diabetes mellitus med biguanider fore til uonskede bivirkninger, f.eks. til en laktatakkumulering [Hyperlaktatamie^sml.Brit. Med. J. 5794/1, 205-206, (1972)]. Under bestemte betingelser kan dette fore til en laktazidose
[Acta Med. Scand. 191, 203-208 (1972)].
Det ble nå funnet at biguanidsaltene>ifolge oppfinnelsen, be-virker en i det minste overfor de til grunn-liggende biguanidene sammenlignbar senkning av blodsukkerspeilet uten å oppvise den ovenfor nevnte ulempen ved laktatakkumulasjonen. Den fordelaktige virkning som kan oppnås med de nye biguanidsaltene fremgår ut fra de etterfølgende forsøksresultatene:
Tabell 1
Virkning av en en-gangs oral applikasjon av n-butylbiguanid-hydroklorid og av n-butylbiguanid-bisdikloracetat på konsen-trasjonen av blodglukose og blodlaktat i den gjentatt fodete streptozotocin-diabetiske rotten.
Albino hun-rotter (130-150 g) som var blitt behandlet med streptozotocin 3 uker for forsoket (60 mg/kg s.c.) ble sultet
(24 timer) og deretter fodet igjen 16 timer (NAFAG 194-Pellets). Substansene ble applisert på grupper bestående av hver 6 rotter som suspensjon i 5% gummi arabikum ved hjelp av "Schlundsonde". Kontrollene fikk det samme volumet av suspensjonsbæreren alene'
(10 ml/kg). 4 timer etter preparatapplikasjonen ble dyrene dekapitert. Etter fjerning av eggehvite fra blandingsblodet med perklorsyre ble glukosen bestemt ved heksokinasemetoden, laktat med laktatdehydrogenase fotometrisk.
Tabell 2
Virkning av 3 henholdsvis 5 orale applikasjoner av biguanid-hydroklorider og av biguanid-bisdikloracetatef på konsentra-sjonen av laktat i blodet av normale, sultede rotter.
På grupper av albino han-rotter (130-150 g) ble preparatene applisert som suspensjon i 5% gummi arabikum ved hjelp av "Schlundsonde". Kontrollene fikk det samme volumet av sus-pens j onsbæreren alene. Foringsavbrudd ved den 1. applikasjonen. 1 og 4 timer etter den siste applikasjonen ble dyrene dekapitert, blandingsblodet befridd for eggehvite (perklorsyre).
I den proteinfrie resten ble laktatet fotometrisk bestemt
ved hjelp av laktatdehydrogenase.
De nye biguanidsaltene viste også ved den toksikologiske provingen gunstige egenskaper. DL50utgjorde ved en-gangs daglig oral appliksjon gjennom 10 dager 24 timer etter den ! •siste applikasjonen: De nye biguanidsaltene med formel I skal finne anvendelse som middel for behandling av sukkersyke. Som retningslinje for doseringen kommer (beregnet på molarbasis) doseringen av de tilsvarende biguanidene henholdsvis hydrokloridene deires i betraktning.
De nye biguanidsaltene kan finne anvendelse i form av farma-søytiske preparater, hvori de inneholder i blanding med et for applikasjonen egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk inert bærematerial. De farmasøytiske preparatene kan f.eks. foreligge som tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler.
Oppfinnelsen blir nærmere anskueliggjort gjennom de følgende eksemplene.
. Eksempel 1
|109,5 g 1,1-dimetylbiguanid.HC1, 100,0 g natriumdikloracetat ogj 214,0 g dikloreddiksyre ble kokt sammen i 3,5 1 absolutt eddik-ester 1 time under tilbakelop. Den varme losningen ble filtrert gjennom Speedex for å skille fra det utskilte NaCl. Fra filtratet utkrystalliserte ved avkjoling 1,1-dimetylbiguanid-bis-dikloracetat analyserent.
o_
Ved lengre torking i hoyvakuum ved 100°C mister bis-diklor-acetatet 1 mol CHC12C00H, hvorved krystallint 1,1-dimetylbiguanid-mono-dikloracetat oppnås. Smeltepunkt: ..160-161,5°C.
Eksempel 2
161,0 g 1-fenetylbiguanid.HC1, 101,0 g natriumdikloracetat og 216,0 g dikloreddiksyre ble kokt sammen i 4,5 1 absolutt eddik-ester 1 time under tilbaklop. Den varme losningen blé filtrert gjennom Speedex for å adskille det utfelte NaCl. Filtratet ble konsentrert i vakuum og blandet med diisopropyl-eter, hvorpå 1-fenetylbiguanid-bis-dikloracetat utkrystalliserte analyserent. Smeltepunkt: 131-132°C.
Eksempel 3
150,0 g 1-butylbiguanid.HC1, 117,0 g natriumdikloracetat og 250,0 g dikloreddiksyre ble kokt sammen i 4,5 1 absolutt eddik-ester 1 time under tilbakelop. Den varme losningen ble filtrert gjennom Speedex for å fraskille det utfelte NaCl. Fra filtratet utkrystalliserte 1-butylbiguanid-bis-dikloracetat rent. Smeltepunkt: 131-132°C.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av biguanidsalter med den generelle formel
N C NH C NHR •nCHCl COOH I :R<2/> II II NH NH hvor R1 betyr hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-alkenyl} R <2> lavere-alkyl, aryl, aryl-lavere-alkyl eller aryloksy-1 2 lavere-alkyl^ eller R og R tilsammen lavere-alkylen^ R 3 hydrogen eller en rest -P <^ OR R 4 og R 5hydrogen 0^0R 4 5 eller et kation, eller R hydrogen og R lavere-alkyl,
4 5 eller R og R tilsammen lavere-alkylen^ og n 1 eller 2,
karakterisert ved at man omsetter et tilsvarende biguanid med dikloreddiksyre eller omsetter et biguanidsalt av en annen syre enn dikloreddiksyre med et dikloracetat.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man omsetter et biguanid-mineralsyresalt i nærvær av dikloreddiksyre med et alkalimetalldikloracetat i et løs-ningsmiddel.
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man som biguanid anvender 1-fenetylbiguanid, 1-n-butyl-biguanid eller 1,1-dimetylbiguanid.
4. Fremgangsmåte for behandling av diabetes mellitus, karakterisert ved at man administrerer en virksom mengde av et biguanidsalt med formelen
R 1
\ 3
N C NH C NHR .nCHCl„C00H IR<2/> li II
NH NH
hvor R"*" betyr hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-alkenyl^ R <2> lavere-alkyl, aryl,
aryl-lavere-alkyl eller aryloksy-lavere-
alkyl} eller R 1 og R 2tilsammen lavere- __4 alkylen: R hydrogen eller en rest -P^ ;
11 \ 5
0 X0R3 I ! 4 5
R og R hydrogen eller et kation,
V" 4 5 I eller R hydrogen og R lavere-alky, i 4 5
eller R og R ti Isammen lavere-alkylen^ og n 1 eller 2.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater karakterisert ved at man blander et biguanid-
salt med formelen
hvor R betyr hydrogen, lavere-alkyl ell< lavere-alkenyl} R <2> lavere-alkyl, aryl, aryl-lavere-alkyl eller aryloksy-lavere-1 2
alkyl} eller R og R tilsammen lavere-3 alkylen^ R hydrogen eller en rest 4 5
R og R hydrogen eller et kation,
4 5
eller R hydrogen og R lavere-alkyl,
<5> 4 5
eller R og R tilsammen lavere-alkylen\ og n 1 eller 2,
som virksom substans med ikke-toksiske, inerte, terapeutisk fordragelige faste eller flytende bæremidler, som normalt anvendes i slike preparater.
6. Farmasøytiske preparater, karakterisert
ved et innhold av et biguanid med formelen
hvor R betyr hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-alkenyl} R 2lavere-alkyl, aryl,
aryl-lavere-alkyl eller aryloksy-lavere-1 2 alkyl} eller R og R tilsammen lavere-
alkylen^ R 3 hydrogen eller en rest
4 5
R og R hydrogen eller et kation,
I 4 5
eller R hydrogen og R lavere-alkyl,
4 5
eller R og R tilsammen lavere-alkylen^ og
n 1 eller 2,
og et ikke-toksisk, inert, terapeutisk fordragelig fast eller flytende bærematerial.
7. Biguanidsalter med den generelle formel
hvor R^ betyr hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-alkenyl} R 2lavere-alkyl, aryl, aryl-lavere-alkyl eller aryloksy-lavere-1 2
alkyl} eller R og R tilsammen lavere-3
alkylen^ R hydrogen eller en rest 4 5
R og R hydrogen eller et kation,
4 5 eller R hydrogen og R lavere-alkyl,å. s
eller R og R tilsammen lavere-alkylen} og n 1 eller 2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1369774A CH602612A5 (no) | 1974-10-11 | 1974-10-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO753447L true NO753447L (no) | 1976-04-13 |
Family
ID=4394567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO753447A NO753447L (no) | 1974-10-11 | 1975-10-10 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4028402A (no) |
| JP (1) | JPS51125718A (no) |
| AR (1) | AR209457A1 (no) |
| AT (1) | AT343676B (no) |
| BE (1) | BE834369A (no) |
| BR (1) | BR7506595A (no) |
| CA (1) | CA1053258A (no) |
| CH (1) | CH602612A5 (no) |
| CU (1) | CU34371A (no) |
| DD (1) | DD123322A5 (no) |
| DE (1) | DE2542598A1 (no) |
| DK (1) | DK140834B (no) |
| ES (1) | ES441673A1 (no) |
| FI (1) | FI752626A (no) |
| FR (1) | FR2287221A1 (no) |
| GB (1) | GB1473256A (no) |
| IE (1) | IE41807B1 (no) |
| IL (1) | IL48116A (no) |
| LU (1) | LU73557A1 (no) |
| NL (1) | NL7511890A (no) |
| NO (1) | NO753447L (no) |
| PH (1) | PH12279A (no) |
| PL (1) | PL95259B1 (no) |
| SE (1) | SE7511357L (no) |
| SU (1) | SU572200A3 (no) |
| ZA (1) | ZA755861B (no) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2401898A1 (fr) * | 1977-09-05 | 1979-03-30 | Aec Chim Organ Biolog | Nouveau sel de l'acide patoique |
| DE122010000020I1 (de) | 1996-04-25 | 2010-07-08 | Prosidion Ltd | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
| US20020006899A1 (en) * | 1998-10-06 | 2002-01-17 | Pospisilik Andrew J. | Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals |
| EP1004304A4 (en) | 1996-12-24 | 2002-10-16 | Sumitomo Pharma | COMPOSITION WITH ACORBIC ACID |
| DE19823831A1 (de) | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
| DE19828114A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
| DE19828113A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
| DE19834591A1 (de) | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern |
| US20030176357A1 (en) * | 1998-10-06 | 2003-09-18 | Pospisilik Andrew J. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels |
| DE19926233C1 (de) | 1999-06-10 | 2000-10-19 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin |
| DE19940130A1 (de) * | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung |
| KR100758073B1 (ko) | 1999-10-06 | 2007-09-11 | 구로카와 기요시 | 카르보닐 스트레스 개선제 |
| US20080076811A1 (en) * | 2000-01-21 | 2008-03-27 | Bork Balkan | Combinations comprising depeptidypeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents |
| PT2055302E (pt) * | 2000-03-31 | 2014-12-03 | Royalty Pharma Collection Trust | Processo para a melhoria da sinalização de ilhéus em diabetes mellitus e para a sua prevenção |
| FR2809310B1 (fr) | 2000-05-26 | 2004-02-13 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation de derives de biguanide pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant |
| JP2005097117A (ja) * | 2000-06-30 | 2005-04-14 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 糖尿病治療剤 |
| IL155157A0 (en) * | 2000-10-27 | 2003-10-31 | Probiodrug Ag | Pharmaceutical compositions containing an attractin inhibitor |
| US7132104B1 (en) | 2000-10-27 | 2006-11-07 | Probiodrug Ag | Modulation of central nervous system (CNS) dipeptidyl peptidase IV (DPIV) -like activity for the treatment of neurological and neuropsychological disorders |
| US6890905B2 (en) | 2001-04-02 | 2005-05-10 | Prosidion Limited | Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
| DE10150203A1 (de) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Probiodrug Ag | Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV |
| US7368421B2 (en) | 2001-06-27 | 2008-05-06 | Probiodrug Ag | Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis |
| US20030130199A1 (en) | 2001-06-27 | 2003-07-10 | Von Hoersten Stephan | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents |
| EP1492525A2 (en) * | 2001-08-16 | 2005-01-05 | Probiodrug AG | Use of inhibitors of proline endopeptidase to modulate inositol (1,4,5) triphosphate concentration dependent on intracellular signal cascades |
| US6844316B2 (en) | 2001-09-06 | 2005-01-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of dipeptidyl peptidase I |
| EP1480961B1 (en) | 2002-02-28 | 2006-12-27 | Prosidion Ltd. | Glutaminyl based dpiv inhibitors |
| US20030232761A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-12-18 | Hinke Simon A. | Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
| US20040033051A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Ip Kiril Kun Wan | Method and system for producing and displaying visual presentations which inhibit off-screen duplication |
| US20040058876A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-25 | Torsten Hoffmann | Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV) |
| ATE461212T1 (de) * | 2002-09-18 | 2010-04-15 | Prosidion Ltd | Sekundäre bindungsstelle von dipeptidylpeptidase iv (dp iv) |
| KR20110059664A (ko) | 2003-05-05 | 2011-06-02 | 프로비오드룩 아게 | 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도 |
| DE602004026289D1 (de) | 2003-05-05 | 2010-05-12 | Probiodrug Ag | Glutaminylcyclase-hemmer |
| KR20120007079A (ko) * | 2003-10-15 | 2012-01-19 | 프로비오드룩 아게 | 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제 이펙터의 용도 |
| US20100099721A1 (en) * | 2003-11-03 | 2010-04-22 | Probiodrug Ag | Novel compounds for the treatment of neurological disorders |
| US20050171112A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-08-04 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
| EP1713780B1 (en) | 2004-02-05 | 2012-01-18 | Probiodrug AG | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
| US8058312B2 (en) * | 2007-01-29 | 2011-11-15 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | N, N-dimethyl imidodicarbonimidic diamide acetate, method for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same |
| WO2008097861A2 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-14 | Braincells, Inc. | MODULATION OF NEUROGENESIS WITH BIGUANIDES AND GSK3-ß AGENTS |
| JP5292404B2 (ja) * | 2007-09-21 | 2013-09-18 | ハンオル バイオファーマ カンパニー，リミテッド | Ｎ，ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミドのジカルボン酸塩、その製造方法、及びその薬剤学的組成物 |
| KR101104912B1 (ko) | 2008-01-08 | 2012-01-12 | 한올바이오파마주식회사 | Ｎ,ｎ―디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 니코틴산염, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
| MX2011000135A (es) | 2008-06-26 | 2011-02-25 | Silanes Sa De Cv Lab | Una nueva sal de glicinato de metformina para el control de la glucosa en sangre. |
| WO2010146604A2 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Exemed Pharmaceuticals | Processes for preparing metformin hydrochloride |
| WO2011049400A2 (ko) * | 2009-10-23 | 2011-04-28 | 한올바이오파마주식회사 | N,n-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 산 부가염을 포함하는 항암용 약제학적 조성물 |
| KR101324283B1 (ko) | 2010-04-27 | 2013-11-01 | 한올바이오파마주식회사 | 바이구아나이드 화합물의 신규 염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
| US11510886B2 (en) | 2016-09-30 | 2022-11-29 | Laboratorios Silanes, S.A. De C.V. | Metformin amino acid compounds and methods of using the same |
| WO2018060959A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Laboratorios Silanes S.A. De C.V. | Metformin glycinate, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods of using the same |
| CN107118130A (zh) * | 2017-05-11 | 2017-09-01 | 杜剑平 | 一类治疗肿瘤的药物化合物及其应用 |
| CN106986791A (zh) * | 2017-05-11 | 2017-07-28 | 杜剑平 | 一种治疗肿瘤的药物化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3179562A (en) * | 1961-08-23 | 1965-04-20 | Du Pont | Treatment of diabetes with alpha, alpha substituted acetic acid derivatives |
-
1974
- 1974-10-11 CH CH1369774A patent/CH602612A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-09-15 ZA ZA00755861A patent/ZA755861B/xx unknown
- 1975-09-17 IL IL48116A patent/IL48116A/xx unknown
- 1975-09-19 FI FI752626A patent/FI752626A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-09-24 DE DE19752542598 patent/DE2542598A1/de not_active Withdrawn
- 1975-10-06 IE IE2184/75A patent/IE41807B1/en unknown
- 1975-10-08 CU CU7534371A patent/CU34371A/es unknown
- 1975-10-08 PH PH17640A patent/PH12279A/en unknown
- 1975-10-08 US US05/620,525 patent/US4028402A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-10-09 SE SE7511357A patent/SE7511357L/xx unknown
- 1975-10-09 NL NL7511890A patent/NL7511890A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-10-09 FR FR7530907A patent/FR2287221A1/fr not_active Withdrawn
- 1975-10-09 SU SU7502178502A patent/SU572200A3/ru active
- 1975-10-09 CA CA237,343A patent/CA1053258A/en not_active Expired
- 1975-10-09 LU LU73557A patent/LU73557A1/xx unknown
- 1975-10-09 BR BR7506595*A patent/BR7506595A/pt unknown
- 1975-10-09 JP JP50121432A patent/JPS51125718A/ja active Pending
- 1975-10-10 AT AT776375A patent/AT343676B/de active
- 1975-10-10 DD DD188797A patent/DD123322A5/xx unknown
- 1975-10-10 GB GB4161175A patent/GB1473256A/en not_active Expired
- 1975-10-10 ES ES441673A patent/ES441673A1/es not_active Expired
- 1975-10-10 DK DK457475AA patent/DK140834B/da unknown
- 1975-10-10 PL PL1975183923A patent/PL95259B1/pl unknown
- 1975-10-10 NO NO753447A patent/NO753447L/no unknown
- 1975-10-10 BE BE160823A patent/BE834369A/xx unknown
- 1975-10-11 AR AR260639A patent/AR209457A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK140834C (no) | 1980-04-28 |
| AR209457A1 (es) | 1977-04-29 |
| CH602612A5 (no) | 1978-07-31 |
| ZA755861B (en) | 1976-08-25 |
| GB1473256A (en) | 1977-05-11 |
| DK457475A (no) | 1976-04-12 |
| PL95259B1 (pl) | 1977-10-31 |
| LU73557A1 (no) | 1977-05-24 |
| DK140834B (da) | 1979-11-26 |
| DE2542598A1 (de) | 1976-04-22 |
| DD123322A5 (no) | 1976-12-12 |
| ATA776375A (de) | 1977-10-15 |
| BE834369A (fr) | 1976-04-12 |
| BR7506595A (pt) | 1976-08-17 |
| CU34371A (es) | 1979-06-01 |
| CA1053258A (en) | 1979-04-24 |
| FI752626A (no) | 1976-04-12 |
| IL48116A0 (en) | 1975-11-25 |
| NL7511890A (nl) | 1976-04-13 |
| AU8497775A (en) | 1977-03-24 |
| SE7511357L (sv) | 1976-04-12 |
| AT343676B (de) | 1978-06-12 |
| PH12279A (en) | 1978-12-12 |
| IL48116A (en) | 1979-07-25 |
| IE41807L (en) | 1976-04-11 |
| FR2287221A1 (fr) | 1976-05-07 |
| US4028402A (en) | 1977-06-07 |
| IE41807B1 (en) | 1980-03-26 |
| ES441673A1 (es) | 1977-04-01 |
| JPS51125718A (en) | 1976-11-02 |
| SU572200A3 (ru) | 1977-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO753447L (no) | ||
| CS272241B2 (en) | Method of crystalline citromycindihydrate production | |
| FR2629715A1 (fr) | Derives de l'adenosine, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| JP7160946B2 (ja) | （チオ）ニコチンアミドリボフラノシド塩および組成物、製造方法、およびそれらの使用 | |
| US2446102A (en) | Complex salts of streptomycin and process for preparing same | |
| US4914208A (en) | Optically active salts of a substituted thiazolidine-4-carboxylate and 3-chloro-2-hydroxypropyltrimethyl ammonium, their preparation and use | |
| EP0213785A1 (en) | Method for optical resolution of DL-cysteine and (R,S)-1-(1-naphthyl)ethylamine | |
| SU1329616A3 (ru) | Способ получени оптически активного карнитиннитрилхлорида | |
| US2229187A (en) | Amino-alcohol and a process for its production | |
| JPS5926612B2 (ja) | Ｄ ｄ’−２ ２’− （ エチレンジイミノ ） ジ −１− ブタノ−ルニエンサンエンノ セイホウ | |
| US3397231A (en) | Refining of alpha-6-deoxy-5-oxytetracycline | |
| DE1946829A1 (de) | Oxadiazolderivate | |
| US4352759A (en) | Recovery of high purity N-acyl taurine in high yield | |
| EP0035811B1 (en) | Process for resolving dl-s-benzoyl-beta-mercaptoisobutyric acid, and products obtained by applying this process | |
| US20040053967A1 (en) | 3-(3-Amidinophenyl)-5-[({[1-(1-(iminoethyl)-4-piperidyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same | |
| EP0050521B1 (en) | Preparation of insecticidal optically active isovalerate esters | |
| US1989093A (en) | Amino alcohols and the production thereof | |
| WO2002012177A1 (en) | Composition of metformin with succinic acid or salts thereof and method for treating diabetes | |
| US4670578A (en) | Process for crystalline salts of L or (S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters | |
| KR900003530B1 (ko) | L 또는 (s)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라닌 에스테르의 결정성염의 제조 방법 | |
| JP2507505B2 (ja) | セファロスポリン誘導体の新規製造方法 | |
| Levene | BENZYLIDENE-ETHYL-CHITOSAMINATE AND BENZYLIDENE-ETHYL-DIAZOGLUCONATE (MANNONATE) | |
| NO770524L (no) | Fremgangsm}te ved spaltning av alanin-racemater | |
| Jacobs et al. | THE QUATERNARY SALTS OF HEXAMETHYLENE-TETRAMINE. IV. MONOHALOGENACYLATED SIMPLE AMINES, UREAS, AND URETHANES, AND THE HEXAMETHYLENETETRAMINIUM SALTS DERIVED THEREFROM. | |
| US2781347A (en) | 3-acylamidorhodanines and process for preparation |