FI57405C - Foerfarande foer framstaellning av nya kolesterol- och fetthalt saenkande 2-(substituerad isopropyl)- 2-oxazolinderivat - Google Patents

Description

FSäF^l [B] (11)KUULUTUSJULKAISU 5 7405 JKjSfQ L J ' ; UTLÄGGNINCSSKRIFT 3 ^

C (45) - n lv O

^ v ^ (51) Kv.lk?/Int-CI.3 c 07 D 263/1* SUOM I —Fl N LAN D (21) Ρ»·ηηΙΗ»Ι»ιΐΗΐ* — PttMtmMuiinf 32U3/T3 (22) Hakamiiplivi — Ameknlng«d«| ΐθ.10.73 (Fl) (23) Alkuptlvi—Glltigh*t*daf l8.10*73 (41) Tullut JuHttakal — Bllvit offuntllj 21.0^-7^

Patentti· ja rekisterihallitus (44) NihtiviWp™ |. kuuL|ullutau„ pvm.- . Dn

Patent- och registerstyrelsen Amekan utlagd och utUkrtftan pubHcmd 30.04.ÖO

(32)(33)(31) Pyydetty «tuoikaut—BagiH prlorltat 20.10.72 Unkari-Ungern(HU) GO-1222 (71) Chinoin Gyogyszer es Vegy^szeti TermekekGyara Rt., To u. 1_5» Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Istvan Tibor Töth, Budapest, Päl Bite, Budapest, György Magyar,

Budapest, Esztor Diszler, Budapest, Jözsef Borsi, Budapest,

Andrea Maderspach, Budapest, Istvan Polgari, Budapest, Sandor Elek, Budapest, Istvän Elekes, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7^) Oy Kolster Ab (51*) Menetelmä uusien kolesteroli- ja rasvapitoisuutta alentavien 2-(substi-tuoitu isopropyyli)-A2-oksatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av nya, kolesterol- och fetthalt sänkande 2- (substituerad i sopropyl) - A^~oxazolinderivat

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien kolesteroli- ja rasva-pitoisuutta alentavien 2-(substituoitu isopropyyli)Ά -oksatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on R2 CH -

/=\ I N--R

x~i-( (I) I, 0 — . . 2.3.

jossa R on vetyatomi tai metyyliryhmä, ja R ja R merkitsevät metyyli-, etyyli- tai hydroksimetyyliryhmiä, R^ on klooriatomi, fenyyliryhmä tai p-kloori- tai p-bromifenyyliryhma, ja X on happi- tai rikkiatomi.

2

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan (II) mukaisen yhdisteen 57405 ==-. ™ u / \ * R-\v i)- X - C '-R (II) R1 ..... . . . 1 . · 1* jossa R on nitruli- tai karboksyyliryhma, ja ryhmillä R , X ja R on edellä annetut merkitykset, annetaan reagoida kaavan (lii) mukaisen /3-aminoalkoholin kanssa R2 H2N-C-CHp-OH (111) R3 . p · 3 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä.

. . . . . . 2 ....

Kirjallisuudessa on esitetty lukuisia A -oksatsolunijohdannaisia. Nämä ovat osittain sellaisia johdannaisia, jotka on 2-asemassa substituoitu alkyyli-, alkenyyli-, aralkyyli-, aralkenyyli-, aryyli- tai sykloalkyyliryhmällä, osittain samankaltaisilla ryhmillä N-substituoituja 2-amino-2-oksatsoliinijohdannaisia.

(Chem. Rev. 71» W3, 1971» Angew. Chem. 81*, 3l+3, 1972). Tunnetuilla yhdisteillä on fungisidi- tai bakterisidivaikutus tai ne vaikuttavat säätelevästi keskushermostoon, alentavat ruokahalua, alentavat verenpainetta, estävät asetyylikino-liiniesteraasia ja alentavat verensokeripitoisuutta. 2-(bifenyylimetyyli )-2-oksatsolii-nijohdannaisilla on tulehdusta vähentävä vaikutus (belgialainen patentti n:o 77^,100), 5~( 3,^-dihalogeenifenoksimetyyli)-2-amino-A -oksatsoliinilla on mikrobien kasvua estävä vaikutus (USA-patentti n:o 3 637 726).

Kun lähtöaineena käytetään yleisen kaavan (II) mukaista karboksyylihappoa, on edullista käyttää /S-aminoalkoholia ylimäärin 0-50 suositeltavasti 10-25 % ja suorittaa reaktio vedettömässä ksyleenissä kiehumapisteessä. Reaktiossa muodostuva vesi voidaan jatkuvasti poistaa reaktioseoksesta vesi-ksyleeniseoksen muodossa tislaamalla - vettä erottavaa lisäainetta käyttäen. Toivottu tuote saadaan 8-12 tuntia kestäneen kiehumisen tuloksena.

Kun lähtöaineena käytetään yleisen kaavan (il) mukaista karboksyylihappo-nitriiliä, on tarkoituksenmukaista suorittaa reaktio vedettömän liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta, käyttäen katalysaattoria ja lämpötilaa 100°-l80°C. Liuottimena voidaan käyttää toista lähtöainetta - suositeltavasti aminoalkoholia (jota tällöin käytetään 50 - 100-J6 risen), mutta tähän tarkoitukseen voidaan myös käyttää vastaavan kiehumapisteen omaavia vedettömiä alkoholeja, kuten esimerkiksi n-butanolia tai sykloheksanolia. Katalysaattorina voidaan käyttää aikaiimetalli- 3 57405 alkoholaattia - suositeltavasti natriummetylaattia tai natriumetylaattia - tai liukoisia sinkki- tad kadmiumsuoloja - suositeltavasti kadmiumasetaattia, sinkki-asetaattia tai sinkkikloridia - käyttömäärän vaihdellessa välillä 0,03-0,1 moo-lia/mooli. Reaktion aikana kehittyy ammoniakkikaasua. Reaktion päättymisen todetaan kaasunkehityksen päättymisestä. Reaktion kestoaika on 6-U0 tuntia.

Yleisen kaavan (il) ja (lii) mukaiset lähtöaineet ovat ennestään tunnettuja, tai ne voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa.

Kaavan (il) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien avulla (Ber. 52,89 (1919); Gaz. Chim. ital., 36,33U (1906); Aktiv-Kemi 7, ^37 (195*0; G· Med. Chem. 12, 1001 (1969). Myös yleisen kaavan (lii) mukaisia fi-emi-noalkoholeja voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien avulla (saksal. patentti n:o 71Ö 569, US-patentti n:o 2 Ul3 135).

Lähtöaineina käytettävistä karboksyylihapponitriileistä tähän saakka tuntematon on 2-^i-( V-kloorifenyyli)-fenoksi7-2-metyylipropionitriili. Tätä yhdistettä valmistetaan siten, että vastaavan karboksyylihappoamidin annetaan reagoida fosforioksikloridin kanssa lämpötilassa 80°-90°C.

2

Yleisen kaavan (i) mukaisillaA -oksatsoliinijohdannaisilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ensi sijassa ne ovat kolesteriini- ja lipoidipeiliä alentavina yhdisteinä tehokkaita. Niin ne esim. 30-150 mg/kg suuruisina annoksina antavat samat tulokset kuin tällä alalla tunnettu 2-( lv-kloorifenoksi )-2-metyyli-propionihappoetyyliesteri ("Atromid-S”) 300 mg/kg suuruisena annostuksena.

Keksinnön mukaiset yhdisteet eivät ole myrkyllisiä. Ne eivät anna minkäänlaisia myrkyllisyysoireita edes silloin kun suun kautta annettava annostus on 1000 mg/kg, joten niiden terapeuttinen luku on paljon suotuisampi kuin Atromidien vastaava luku.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden terapeuttinen teho.

Käytettiin seuraavia koemenetelmiä: 180-200 g:n painoisia koirasrottia käsiteltiin 10 päivän ajan 6-20 eläimen ryhmässä keksinnön mukaisilla yhdisteillä, joita käytettiin suun kautta 10 - 30 - 100 - 300 mg/kg suuruisina annoksina. (Vertailuyhdisteenä oli "Atrcmid-S" käytettynä suun kautta 100-300 mg/kg suuruisina annoksina). Yhdentenätoista päivänä annettiin eläinten kuolla verenvuotoon eetterinarkoosissa ja seerumista määritettiin kokonaiskolesteriinipitoisuus (Zlatkis A., Zak. B. ja Boyle A.J., J. Lab. elin. Med. 4l,U86 (1953)), seerumi-triglyseridipitoisuus (Van Handel E. ja Zilvarsmit D.B., J. lab. elin. Med.

50,152 (1957)) ja vapaiden rasvahappojen pitoisuus (Dole v.P., J. elin. Invest. 35,150 (1956)). Mitattiin myös eläinten ruumiin- ja maksanpainon muutokset sekä maksan kolesteriini- ja triglyseridipitoisuus uuttamisen jälkeen (Folch. J., Lees M. ja Stanley G.H., J. biol. Chem. 266, U97 (1957)).

Tulokset on annettu taulukoissa I ja II.

I, 57405 .1, . s G ·Η Η ti g ocooovo vo o o

• H 3 AAAA A 00 * A

§G cn CO Ον O O H VO «LA OO III III

D'H O CM CM H -4 III I HO C\l CO

«1 W O +J K II++II +111 M s p 3 ® Η ·Η 3 m to pc a

•H

o I p Ο) ·Η

§P ft β M

CO ·Η O O LA Ov M 1) C Xj +1 2 3 Ov CO f— VO VO « «

44 Η ·Η 3 3 W. I " » " H CO III I · » CO CM III III

d Ο ·Η 3 3 O LA CM · « 00 ICO H rl SM i- » 0 H H v^> la ++1 + a

O

• ι-j c o o

Pc Ό β β ft H li «I 3 o- ocoo _4 .4

β Ό Λ CO CO O LA A VO t— AAA a A COCM

3 ·Η d ·Η O Η « «Η «CO « CM CO CM CM -4 A A

Ic i > ο ΪΉ «CO HO -4 « H H CO C~- I 104 I LA CO

O ft CO P 3 t— CM t- H HH II+ + + ++ + + odd *h 3 I I + + + + lii ra > p ft a

•H

tJ G •H (1) G -Ö l O 3

•H «03 44HVOO VO ON ΙΛΗ O h H C— CMCM

S >> CO CO A a A A A aa AAAA AA AA

3 H ·Η O Ον H CM H CM LA LA f— LA O t— It—«CV ICMOv G 60 O P CO LA VO VO LA I CM CO icmcohcm cm _4 CMirv

O -H P 3 llllTl II l + ll II II

O G ·Η 3 co p ft a

•H

G c •rl ¢) o . ·Η H __ -4 H CM «

I G 3 VOCOOH H CM O O t—VO «« «CM

•H O 3 0— A A A A AA A A A A CO O 00 I-|

H P CO CO « IA CO CM Ov Ov CM I OO H H -4 I H CM III

3 CO ·Η O OV CM CM (O H H CM CMCM00CM II

G O O P I tilli III till H O) H P 3 O) O ·Η 3 O CO 4! ft 0

•M [— r—I

3 C C CO LA CO O -4 LAHCOCO Ola ««

Η dOO CO -4 A « « f— A AAAA A A CO

3 CO G P I « «O t— O I « CO I Ov VO LA VO I CO CO III

d 4! ·Η 3 VL 4-VO OOlai- Vp H H LA OO OV H PO

^ I j 3 + + + + + ++ + + + + + + CM Ov VO OO VO H O LA O CMLAVOOVH VO O H vohco

C Ώ A A A A A A A a A A A A A A A A A A A A

COO I- (OP PO O CM 0-4-4 lAOJCMOt— P0-4OV LA CM C—

OOP COCOCMCOCOCO LA -4 -4 fOCOCOCOH COOOCO CMCOCM

.G ·Η 3 VL ++ + + + + + + + + + + + + + + + + + + O d 3 «aa ' !CCi G G g d) ai :d P ·Η id G p i

I <H P 3 OOOOOO CO VO VO OOOOO OOVOVO OOVOVO

ilid Oili CM i—I CM CM CM i—I HHHHH

O H G 3 W O) —- H

CO

3 p d

en m p O M G P

G \ 3 3 I H CO O O O loo I CO O O O IOO IOO

G M 3 d H 00 O (OO H CO O IOO coo

3 B CO i2 HH H H H

2

•rl I

I I H ·Η ·Η I I

•Hl I -H f», I H I G I -4 CM

H CM --'H f>> CM S-4 »H -H « I

fo I ·Η S I P I ί>» I I ·Η H -4 ·Η I I ί>»·Η CO Ϊ»»·Η I Ο ·Η 0Α,·Η Η ft I Η

•ΗΝΡ Η 4 Ρ H I IS 0Η Ο -Η en O StN S

O ·,-? O O D Jv ·Η *γτ Γ fo 1η H 41 10 C ·ΗΛ f>»

P 5 10 I f, G S o M -4 S>» I f>> O P QJ H P

CO O Pd -4 p O -4 ρ ·Η O Ji I P H d <H f) O) •H H Or^L CU cp I CU G O O aw O ·Η H ft Ό CO I S>> 8 T) D 41 0(\0·Η D ICS0'H CUHG-Häö O S O S 44 V H ftH Ή

43 O I Ι)Ή·Η G 0·Η·Η·Η·Η O 41 D Η·3·Η O S G ÄO O G O CO G

>> 44 = ft H en ·η 4 0 H a H 4i I Vi fi m ·Η 44 G ft I I 4i O Di 4l Ή •H 4 1 f)4'rl ·Η O S 44 O ·Η ί I !>, 41 rl -H ID O 4 CM ·Η O ft O ·Η 3

i—I >— ·—' i>> O H H V lv O UI H -4 · ft O O H ft en I I HHODhH

P H I ·Η ft G O H P ft G P H I Ή O L CO ΗΙ·Η·Η·Η H 41 I» X) O

P O - H O H CO OI O H d Ο-ΗΡΗΡ O - I H H O I ·Η jv 10

•H G -4 S* *i 1,4 D M p_4f^ft>»d 1,4^ SS G-4 I A P

44 P r— ft if d P,- ft Λ 44 PN N O +3 CO hl- -h s >» pf—^ I d

P G sftH, G O I CO G^-s o I O Go~ G 10 I 4i öN CO P P G -H O «0 CO

3 O T"* D 104 41 OI CO -4 I Old -H-40 014400 O I >H -H 41

H tdCMft-HlO &4 CM ·Η I CM M CM ft I I I li (D O 0 0 S4 CM P 4=» O

, „ 5 57405 •h I α> ^ ·Η +3 3 _ •ρ 3 «> on m h οο m cm icn CM icn t— Η m e— On ΰ L (Ω (0 η ft a « * λ λ * * * * λ * *

G <1) ·Ρ Ο NO Ο ΟΟ I t- CO t--=t I CM NO LTN O 1 2 3 ° H

CO CO Ο Ρ I + I H H Η Op OJ ΙΟΝ Η Η Η 71 'Ρ

3»j >, ρ 3 II 1111 +Ι++ II

TO Η. ·Η 3 S w> ft Β •H CO I O O 0) -Ρ -Ρ Η ·Η 3 0 a 3 •«j.hb m3 oo t— i— moo _ £ Λ Λ Λ Λ t"*"· -d* t~~ Λ Λ-^ VO lH 00 G·Ρ C tÄ I t— CM CM On I "S. r· * * I \o lA « » I "«

+ + + + + I T"? TT

•3$ § S w w β <υ Ό β o <u CL Γ7~< e β α3 ον ο On On HO\om m ον •ρ to a) 3 cm no m *> » * * * · " * , "

S fl O UI to ·· *· « | ON O ON On ΙΟ NO rH m I NO rH

S-HtO-HOtsS. TO M-i Si «—I CVJ . , H H H m

G <d > O P H H CM 1 I + I ++1+ II

TO (¾ CO +5 3 I + + I

ai TO TO ·η 3

cn > g ft B

•H

Ό Ö •P 0)

. ^ 'S

1 TO 3 H to 3 J-OOOL/N COCO (OH CO rH O ON -3 -3 C2 0} CQ ΛΛΛΛ ΛΑΛΛ ΛΛΛΛ Λ#» 3Η·ΗΟ I 00 m CM H- I -=+ t— H On It— t— On j· I t— t— h to O H h-3 j-mj-icN . . oj m <p

TO ·ρ p 3 l+ll llll +111 II

to g ·ρ 3 co +> ft e

•H

β c •h a; •H »g μ ·ρ to 3 °^mtrN -=* t— m η ®>νβ. mo t— -3 gjjrnrn λλ λλλλ . m a »m O p to Ή O ^ CM CO I O O H CO I J H mON IONI— jc! g to o p h m Hmm cmcm h

3 to H P 3 l+TSNll III II II

a! to o ·η 3 H CO 3d ft a

£3 GÖtO -3 O H-ONm OOcOUN NO NO

aJOO I—I ICN LTN β— - “ r " " * * ·* * to G +3 " * " * H t~4 CMcOCM-G- HOn m ·η 3 %«. i iän no onh i ta m i m cm i cm -=r t§ a5 3 m I++ + + + + + + s ft a i i + + G to iTN H NO m t— H NO m l/N On OCMNOONOO C— CO c—

£ O O A A IN IN A A A A A A A A A A A », A

O G P m NO LTN On H CMONOCMm C— CM tANNO CM O CO CM

ΰ.Η 3« CM H CM H H m CM CM CM CM CM CM CM CM L/N CM H r-f TO 3 3 + + + + + ++ + + + + + + + + ++ + « ft a to 3 p <d to M p O 34 C P O O O O O O O O O O O O O O O o o o g~^33 nmoo h m o o h m o o oo 3 to 3 td Hm Hm nm nm ^ a m 3d 2

I II I H

-— -— H '— I

•rl -rl I *rl *rl

CO I W ·Η tO H

34 to I 34 H I 34 >> I

O -rCM O >CM. O SM

Ö P < Ö S<{ Ö P ^ (U I ' TO P ^ TO TO ^

TO ft H- I ft TO I tp a I

ρ ·Η *·Ρ Ή I ·Η ·Η I ·Η

UI G H H GH-H GH-rH

•H TO O I S O I S O I S

Ό ΟΟΓ^.Ι>>·Η TO 0|S,1>>'H TO OKIn'H TO

,G 34 H ·Ρ' -p G O H »H1 P G OH -P’p G O = =

>> TO 34 H TO ·Η 34 34Η<υ·Η M 34 H TOP 34 CO CO

'Hl S S Ή ·Η I S a Ή ·Η I i>> a 'rl Ή I I

3

HhS'HH HH-S'HH HhShH ηόη -p H '—- Oh to O rH —.· ft to O rH '—· ft CO Ο H ·Ρ·Ρ

Ρ ΟΙ O 34 to O I O 31» ΟΙ O 34 tn O 8 H

•H G-GOP G-.GOP G - G O -p GOO

M P.CM ft G tt) Ph CM ft G 3 P.CMftGaJ PGG

P G N 0 3» G ^ O red tn G ''s O Ό to G Ρ P

3 O I to g> 34 Ο I to S 34 O I to S, 34 O C --4 EH Μ (M Ή B O S«4 CM ·Ρ .GO 14 CM ·Η G O U4S =

6 S740S

Kuten taulukoista ilmenee, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat yleensä, vähintään noin 3 kertaa, usein 30-100 kertaa, aktiivisempia kuin vertailuaine.

Yleisen kaavan (i) mukaisten yhdisteiden lisäetu on niiden erinomainen absarptiokyky. Edelleen nämä yhdisteet yleensä ovat kiteisiä ja ne voidaan yksinkertaisella tavalla saada käyttömuotoon (tabletit, rakeet). Tunnettua yhdistettä, "Atramid S":ää voidaan, koska se on öljymäinen, toimittaa vain kapseleina.

Esillä olevan keksinnön yksityiskohtia selvitetään seuraavissa esimerkeissä.

Esimerkki 1 2-/T i*-kloorifenoksi )-isopropyyli7-^-etyyli-l+-hydroksimetyyli-Λ^-oksatso- liini 19*57 g (0,1 moolia) 2-( l+-kloor if enoksi )-2-metyylipropionitriiliä ja 17,88 g (0,15 moolia) 2-amino-2-etyyli-l,3-propaanidiolia kuumennetaan 7 tunnin ajan lämpötilassa lU0° - 150°C, samalla sekoittaen, käyttäen katalysaattorina 0,Ul g (0,0075 moolia) natriummetylaattia. Kun reaktiolämpötila on saavutettu, alkaa reaktio muutaman minuutin kuluttua voimakkaalla anmoniakkikaasun kehittymisellä. Reaktion päättyessä ammoniakkikaasun kehitys lakkaa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen liuotetaan harmaanruskea öljy 200 ml:aan kloroformia. Kloroformiliuos pestään vedellä neutraaliksi, orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja kloroformi tislataan pois. Jäljelle jäävä öljy (26,7 g) sekoitetaan 100 ml:aan petrolieetteriä ja eronneet kiteet suodatetaan ja kuivataan. Tällä tavoin saatu raaka tuote (22 g) liuotetaan 30 ml:aan bentsee-niä ja kun on lisätty 80 ml petrolieetteriä, jäähdytetään lämpötilaan -10°C. Eronneet valkeat kiteet suodatetaan. Saanto on 65 %y 19,35 g. Sulamispiste on 9U°-95°C.

Esimerkki 2 2-/4-(k'-kloorifenyyli)-fenoksi-isopropyyli^-^.^-bis-hydroksimetyyli-kl. -oksatsoliini 27,17 g (0,1 moolia) 2-/k-( 1* * -kloorif enyyli ) -f enoksi7-2~metyylipropionit-riiliä ja 18,17 g (0,15 moolia) 2-amino-2-hydroksimetyyli-l,3-propandiolia kuumennetaan samalla sekoittaen 10 tunnin ajan lämpötilassa 150°-l60°C käyttäen katalysaattorina 0,4l g (0,0075 moolia) natriummetylaattia. Reaktion tapahtuessa kehittyy voimakkaasti ammoniakkikaasua. Kun reaktio on päättynyt, jäähdytetään reaktioseos huoneen lämpötilaan ja saatu vihreän ruskea hartsimainen aine liuotetaan 120 ml:aan kuumaa etanolia. Liuokseen lisätään UO ml vettä ja sitten siitä poistetaan väri huoneen lämpötilassa aktiivihiilen avulla. Värittömään liuokseen lisätään 250 ml vettä, sitten liuos jäähdytetään lämpötilaan +5°C, eronnut tuote suodatetaan ja kuivataan. Saadaan lämpötilassa 138°-ll+3°C sulava tuote (32 g). Tällä tavoin saatu tuote puhdistetaan kiteyttämällä se uudestaan etyyliasetaatista. Saanto on 60 %t 22,57 g, sp.. 151,5°_152°C.

τ 57405 Lähtöaine, 2-β\-{U’-kloorifenyyli)-fenoksi/-2-metyylipropionitriili, valmistetaan seuraavalla tavalla: 28,98 g:n (0,1 moolia) 2-^-( U'-kloorifenyyli)-fenoksi7-2-metyylipropion-amidia annetaan reagoida 25 ml:n (0,27 moolia) kanssa fosforioksikloridia 3 tunnin ajan lämpötilassa 80°-90°C samalla sekoittaen. Reaktion tapahtuessa kehittyy voimakkaasti suolahappokaasua. Kun reaktio on päättynyt, jäähdytetään seos huoneen lämpötilaan ja sitten se kaadetaan varovasti, samalla jatkuvasti sekoittaen, 200 g:aan pieneksi hakattua jäätä. Kun jää on sulanut, suodatetaan eronneet ruskeat kiteet ja pestään hapottomaksi vedellä. Perusteellisesti kuiviin imetty aine liuotetaan 150 ml:aan abs. alkoholia, liuoksesta poistetaan väri aktiivihiilen avulla lämpötilassa 60°C ja liuos suodatetaan. Liuokseen lisätään 100 ml vettä, sitten se jäähdytetään jäävedessä ja eronneet kiteet suodatetaan ja kuivataan. Saanto on 55 1*4.93 g, sp. 76°-77°C.

Esimerkki 3 2-β. ^-kloorifenyylitio )-isopropyylij7-l+fH-bis-hydroksimetyyli-A^-oksatsoliini.

21,17 g (0,1 moolia) 2-(U-kloorifenyylitio)-2-metyylipropionitriiliä saa reagoida samalla sekoittaen 18,17 g:n (0,15 moolia) kanssa 2-amino-2-hydroksi-metyyli-1,3-propandiolia 8 tunnin ajan lämpötilassa 170°-l80°C käyttäen katalyyttinä 0,5^ g (0,01 moolia) natriunmetylaattia. Kun reaktio on päättynyt, jäähdytetään seos lämpötilaan 25°C ja liuotetaan 200 ml:aan kloroformia. Liukenematon osa suodatetaan ja kloroformiliuos pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jää 25,6 g tuotetta.

Sp. on 85°“90°C. Tuote kiteytetään uudestaan bentseeni-petrolieetteriseoksesta, ja saadaan lopputuotetta 15,80 g. Saanto on 50 %t sp. 110°-112°C.

Esimerkki ^ 2~HU-kloorifenoksi)-isopropyyli7-U,U-dimetyyli-/^-oksatsoliini 19,57 g (0,1 moolia) 2-(U-kloorifenoksi)-2-metyylipropionitriiliä saatetaan reagoimaan 3^ tunnin ajan 17,83 g:n (0,2 moolia) kanssa 2-amino-2-metyyli-l-propanolia lämpötilassa lU0°-150°C käyttäen katalysaattorina 0,66 g (0,003 moolia) sinkkiasetaattia ja sekoittaen reaktioseosta jatkuvasti. Reaktion kulkua seurataan ammoniakkikaasun kehityksen avulla. Kun kaasun kehittyminen on lakannut, seos jäähdytetään, liuotetaan 300 ml: aan kloroformia ja liuos pestään neutraaliksi vedellä. Sitten se kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäänyt vihreän keltainen öljy (26,5 g) fr aktiotislataan vakuu-missa. Pääfraktio sisältää 23,5 g (88 %) tuotetta, kiehumapiste (kp) 98-100°C/ 0,02 mnHg. Tislattu tuote kiteytyy seisottuaan h8 tunnin ajan, sp. 59°-6l°C.

Esimerkki 5

Menetellään muuten esimerkissä k kuvatulla tavalla, mutta sinkkiasetaatin asemesta käytetään - samassa moolisuhteessa - sinkkikloridia katalysaattorina.

57405

Saanto on 23 g (86 %).

Esimerkki 6

Menetellään muuten esimerkissä U kuvatulla tavalla, mutta katalysaattorina käytetään sinkkiasetaatin asemesta - samassa moolisuhteessa - kadmium-asetaattia. Saanto on 23,2 g (87 %)·

Esimerkki 7

Menetellään muuten esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, mutta katalysaattorina käytetään natriumraetylaatin asemesta samassa moolisuhteessa natriumetylaattia.

Saanto on 19 g (6U %).

Esimerkki 8

Menetellään muuten esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, mutta liuottimena käytetään aminoalkoholiylimäärän asemesta 10 ml n-butanolia. Saanto on 22,18 g (59 %).

Esimerkki 9

Menetellään muuten esimerkissä 3 kuvatulla tavalla, mutta liuottimena käytetään aminoalkoholiylimäärän asemesta 10 ml sykloheksanolia. Saanto on 15,15 g (U8 %).

Esimerkki 10 2-/1 U-kloorif enoksi )-isopropyyli7**^-metyyli-U-hydroksimetyyli- 2-oksat sotiini.

a) 0,1 moolia 2-( it-kloor if enoksi )-2-metyylipropionitriiliä ja 0,15 moolia 2-amino-2-metyyli-l,3-propandiolia annetaan reagoida keskenään esimerkissä 1 esitetyllä tavalla Na0CH^:n toimiessa katalysaattorina. Saadaan 2-/%-kloorifeuuköi)- isopropyyli7-4-metyyli-l;-hydroksimetj-yli-42-ol;;satsolii1iia. Saanto 65 kp.

138°C/0,15 Hg mm, sp. 71-72°C.

h) Lähdetään samoista lähtöaineista kuin kohdassa a), mutta käyttäen moolisuhdetta 0,1:0,2 moolia. Menetellään esimerkissä 5 esitetyllä tavalla käyttäen ZnClp katalysaattorina, jolloin saadaan 2-/( U-kloorifenoksi)-isopropyyli7“ U-metyyli-l*-hydroksimetyyli-^ -oksatsolinia. Saanto 75 %* fysikaaliset tiedot ovat samat kuin kohdassa 12 a).

c) Lähdetään samoista aineista ja samoista määristä kuin kohdassa b), mutta menetellään kuten esimerkissä 1* ja käytetään Zn(CH^COOjg.2H20. katalysaattorina. Saadaan sama tuote kuin kohdissa a) ja b); saanto 86 %.

d) Lähdetään samoista aineista ja määristä kuin kohdassa b) on ilmoitettu. Menetellään esimerkissä 6 esitetyllä tavalla ja käytetään Cd( CH^COO^-21^0:ta katalysaattorina. Saadaan sama tuote kuin kohdissa a)-c); saanto 88 %.

Esimerkki 11 2-JJ,U-kloorifenoksi)-isopropyyli7“U,U-bis-hydroksimetyy li-JA2-oksatsoliini, a) 0,1 moolia 2-(U-kloorifenoksi)-2-metyyli-propionitriiliä ja 0,15 moolia 2-amino-2-hydroksimetyyli-l,3-propandiolia annetaan reagoida keskenään esimerkissä 2 esitetyllä tavalla käyttäen katalysaattorina NaOCH^a. Saadaan 2-/(^“kloori-fenoksi )-isopropyyli7_i+,^“bis-hydroksimetyyli-xii2-oksatsoliinia. Saanto 75 %, sp.

9 57405 lUl-lU2°C.

b) Lähdetään samoista aineista kuten kohdassa a), käyttäen kuitenkin moolisuhdetta 0,1:0,2 moolia. Katalysaattorina käytetään sinkkikloridia. Menetellään kuten esimerkissä 5. Saadaan sama tuote kuten kohdassa a); saanto 73 %.

c) Lähdetään samoista aineista ja määristä kuin kohdassa b) on ilmoitettu. Menetellään esimerkissä U esitetyllä tavalla. Katalysaattorina käytetään

Zn(CH^COO^·21^0:ta. Saadaan sama tuote kuin kohdissa a) ja b); saanto 88 %.

d) Lähdetään samoista aineista ja määristä, jotka on ilmoitettu kohdassa b). Menetellään kuitenkin esimerkissä 6 esitetyllä tavalla. Katalysaattorina käytetään CdiCH^C 00 ^.2^0: ta. Saadaan sama tuote kuin kohdissa a)-c); saanto 87 %.

Esimerkki 12 2-jJ U-kloorifenoksi)-isopropyyli7-l+,H-bis-hydroksimetyyli-^f-oksatsoliini

Vedenerottimella varustetussa laitteessa kuumennetaan 21,1+5 g (0,1 moolia) 2-(U-kloorifenoksi)-2-metyylipropionihappoa ja 15,lU g (0,125 moolia) 2-amino-2-hydroksimetyyli-l,3”propandiolia 12 tunnin ajan kiehumapisteessä 900 ml:ssa vedetöntä ksyleeniä. Reaktion aikana muodostuva atseotrooppinen vesiseos kootaan vedenerottimeen ja siten poistetaan reaktioseoksesta. Kun veden erottuminen on lakannut, keskeytetään kuumentaminen ja kuuma ksyleeniliuos dekantoidaan eroon liukenemattomasta osasta. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan eronneet valkoiset kiteet ja pestään bentseenillä. Kuivattamisen jälkeen saadaan tuotetta 21,8 g, sp. 133°-135°C. Kun tuote kiteytetään uudestaan 70-prosenttisesta etanolin vesi-liuoksesta, saadaan puhdasta tuotetta 12 g (1+0 %:n saanto). Sp. on ll+l,5° ~ ll+2,5°C.

Esimerkki 13 2-Jk-( l+-kloorifenyyli )-fenoksi-isopropyyli7-U-hydroksimetyyli-U-metyyli-A -oksatsoliini 29,07 g (0,1 moolia) 2-jfi+-(U-kloorifenyyli )-fenoksi7-2-metyylipropioni-happoa ja 13,15 g (0,125 moolia) 2-amino-2-metyyli-l,3-propandiolia liuotettuna lUOO ml:aan vedetöntä ksyleeniä keitetään 11 tunnin ajan vedenerottimella ja palautustislaajalla varustetussa laitteessa. Reaktion aikana muodostuva aseotroop-pinen vesi-ksyleeni seos otetaan vedenerottimeen ja poistetaan sitten reaktio-seoksesta. Kun veden erkaneminen on lakannut, keskeytetään keittäminen ja ksyleeni tislataan pois vakuumissa. Osittain kiteinen jäännös sekoitetaan 300 ml:aan eetteriä ja kun seoksen on annettu seistä muutamien tuntien ajan, suodatetaan eronneet kiteet. Suodos tehdään värittömäksi aktiivihiilen avulla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös sekoitetaan sykloheksaanin ja eetterin (U:l) seokseen ja kun seoksen on annettu seistä kahden päivän ajan, suodatetaan kiteet. Kuivaa raaka-tuotetta saadaan 17,6 g (sp. 123°-127°C). Alkoholi-vesi-seoksesta (U:3) uudelleen kiteytettyä lopputuotetta saadaan 10,8 g, sp. 130°-131°C.

10 57405

Esimerkki lU

2-/Γ U-f enyy li -f enok s i) -i sopr opyyl iJ-1+ -metyyl i -1+ -hydr ok s ime tyyl i - oksatsoliini.

0,1 moolia 2-( l+-fenyyli-f enoksi )-2-metyyli-propionihappoa ja 0,125 moolia 2-amino-2-metyyli-l,3-propandiolia annetaan reagoida keskenään esimerkissä 12 esitetyllä tavalla. Saadaan 2-/(l+-fenyyli-fenoksi)-isopropyyli7-U-metyyli-l+- 2 o hydroksimetyyli-zjf-oksatsoliinia. Saanto 31 %t sp. 101-102°C.

Esimerkki 15 2-/(U“brcmifenoksi )-isopropyyli7-U »U-bis-hydroksimetyyli-./??-oksatsoliini. 0,1 moolia 2-(^-bromifenoksi)-2-metyylipropionihappoa ja 0,125 moolia 2-amino-2-hydroksimetyyli-l,3-propandiolia annetaan reagoida keskenään esimerkissä 12 esitetyllä tavalla. Saadaan 2-,/( U-bromifenoksi)-isopropyyli7-U,U-bis-hydroksimetyyli-Zp-oksatsoliinia. Saanto 39 %, sp. 130-131,5°C.

Esimerkki 16 2~[( U-kloorifenyylitio)-isopropyyli^-U-metyyli-U-hydroksimetyyli-^-oksatsoliini.

0,1 moolia 2-(U-kloorifenyylitio)-2-metyylipropionihappoa ja 0,125 moolia 2-amino-2-metyyli-l,3-propandiolia annetaan reagoida keskenään esimerkissä 12 esitetyllä tavalla. Saadaan 2-/( l+-kloorifenyylitio)-isopropyyli/-U-metyyli-li- 2 o hydroksimetyyli->£i -oksatsoliinia. Saanto k2 %, sp. 6k-66°C.

Esimerkki 17 2-/( ^-kloorifenyylitio)-isopropyyli7-li-etyyli-l+-hydroksimetyyli-.A -oksat-soliini.

0,1 moolia 2-( lt-kloorifenyylitio)-2-metyylipropionihappoa ja 0,125 moolia 2-amino-2-etyyli-l,3-propandiolia annetaan reagoida keskenään esimerkissä 12 esitetyllä tavalla. Saadaan 2-/fl+-kloorifenyylitio)-isopropyyli/-l+-etyyli-U- 2 o hydroksimetyyli-^ -oksatsoliinia. Saanto Ui %, kp. 150-l60 C/1,0 Torria.

Esimerkki 18 2-/fl-( ii-kloor if enoksi )-etyyli-i7-i+,i+-bis-hydroksimetyyli-^iP-oksat soliini. 0,1 moolia 2-( l*-kloorifenoksi)-propionihappoa ja 0,125 moolia 2-amino-2-hydroksimetyyli-1,3~propandiolia annetaan reagoida keskenään esimerkissä 12 esitetyllä tavalla. Saadaan 2-/l-( U-kloorif enoksi )-etyyli-l7-U,l+-bis-hydroksimetyy- n li--£A -oksatsoliinia. Saanto Uo %t sp. lU8-150°C.

Esimerkki 19 2-/ΰ-(-kloorifenyyli)-fenoksi/-isopropyyli-U-etyyli-H-hydroksimetyyli- 2 ...

^ -oksatsoliini.

Analogisesti esimerkin 13 kanssa valmistetaan 2-Jk-( 1*' -kloorifenyyli )-fenoksi7-2-metyylipropionihaposta ja 2-amino-2-etyyli-l,3-propaanidiolista 2-/i-( U1 -kloorifenyyli )-f enoksi7-isopropyyli-lt-etyyli-i+-hydroksimetyyli-^P-oksatsoliinia, joka sulaa 1^3-1^3,5^:ssa (uudelleenkiteytetty etanolista).

Claims (1)

1. 57405 Patenttivaatimus: Menetelmä uusien kolesteroli- ja rasvapitoisuutta alentavien 2-(substi-tuoitu i sopropyyli-oksatsoliini.johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on u2 l· J-.> O-—'—( 1,1 B1 ^ 1 . .23. . . jossa R on vetyatomi tai metyyliryhmä, ja R ja R merkitsevät metyyli-, etyyli- tai hydroksimetyyliryhmiä, R^ on klooriatomi, fenyyliryhmä tai p-kloori- tai p-bromifenyyliryhmä, ja X on happi- tai rikkiatomi, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukaisen yhdisteen CH ^_/=V I R -/)-X- C- R (II) R1 . . .... il* jossa R on nitnili- tai karboksyyliryhmä, ja ryhmillä R , X ja R on edellä annetut merkitykset, annetaan reagoida kaavan (III) mukaisen /3~aminoalkoholin kanssa R2 H2N-C-CH2-OH (III) R3 2 3 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä.