DE1670673A1 - Verfahren zur Herstellung von Bisthiosemicarbazonen - Google Patents

Description

Dr.Hg/fe tür Pattrilinmaldung Fw

5004 Verfahren zur Herstellung von Bis-thlosemicarbazonen

Es wurilo bereits vorgeschlagen, basisch substituier to Bi*- 4-alkyl-thiosemicarbazone des Diacetyl der allgemeinen Formel

N-NII-CS-NH-CH₀-CH₀

-Ir

"N-NII-CS-NII-CH₀-CH₀-

worin R den Methyl- oder Athylraet odor die Gruppe NJlR die Pyrrolidino-, Piperidino- oder 2-Methylpiperidino-Uruppe bedeuten , herzustellen» Diese Verbindungen weisen ein« ..

1 in WiVO-Virkung gegen Clef lügalcoccidiose (Eijaeria ten<jlla))^8nf. , uie Ln Nature Bd. 206, 13^;*0 ( I965) nachträglich bastätigt wurde.

Es wurde nun gefunden, daß spezielle unsymmetrisch basisch substituierte Dia-thiosemicarbazone gegenüber strukturell ganz ahnlich gebauten Vorbindungen eine überraschend größer· chejaotherapeutischu Breito aufweisen und daher hervorragend für die Anwendung gegen Goflügel-coccidiose geeignet sind,

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- 2 - Fw 500fr

Gegenstand der Anmeldung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von basisch substi tuierten Die-thioaeinicorbazonon der Formel I

N-NIt-CS-NlI-CII-CH-K

worin R eine Dimethylamine- oder Piperidino-flnippe bedeutet, das dadureh gekonnzeichnet ist, daß man

a) ein Mono-thioseuicarbazon der Formel II

N-NH-CS-NII-CII_-CI!_-n

* 2

(II)

mit dem Thiosemicnrbazid der Formel III

H₀N-NH-CS -NH-CII₀ -ClI₀ -CH_? -NHj (III)

oder das Mono-thiosemicarbuzon der Formel IV

ClI

N-OH

mit einem Thiosemicarbazid der Formel V

009849/1963 _/3

- 3 - Fw fr

H₀N-NH -CS-NH-CH,, -CH., -R (V)

gegebenenfalls in Gegenwart von Säuren umsetzt oder

I)) ein Mono-thiosemicnrbazon der Formel VI

1-NH-CS-NH-CH₂-CH₂-R

(VI)

ixt de* Senföl der Formel VII

(VII)

umsetzt oder das Hono-thioBoinicarbaxon der Formel VIII CH.

_3χ .-N₁₁-C^₁-C₁₁₂-C₂-CH₂-,

<L (VIII)

nit eine« Senföl der Formel IX

S=C=X-CH₂-CH₂-R (IX)

umsetzt, wobei R die obige Bedeutung besitzt, und

£egehenenfnll£ aus erhaltenen Salzen die Basen in üblicher Voise freisetzt oder erhaltene Hasen mit Säuren behandelt.

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S"'"873

-¹L- Γ w 50

Es sind bereits substituierte Di s-thio semi carbazone von Diketonen bekannt, v<;l . österr. Patentschrift 225.715 sowie Nature Bd. 2O6 , ii . 13'iO ff(1965).

Die beiden Verfahrensprodukte des erfindungsgeiniißen Verfahrens wurden jedoch bisher nicht beschrieben; unsymmetrisch basisch substituierte Diacetyl-bis-thiosemicurbazoiio sind bishcunicht bekannt geworden.

Der besondere Vorteil der Verfahrensprodukte liegt darin, daß si'e aufgrund ihrer vorteilhaften Eigenschaften (geringe Toxizität) zur Houtine-prophylaxe bei der Geflügelcoccidiose vorzüglich geeignet sind, während dies bei den bisher bekannten basisch substituierten Bis-thioseniicarbazonen nicht der Fall ist (vgl. Nature, Bd. 2O6. S. 1341 rechte Spalte, Zeilen 30-3*0.

Die als Ausgangsstoffe herangezogenen Senföle bzw. Thiosemicarbazide sind:

aDiäthylaminoäthyl- £~Piperidinoäthyl- und 3-I^Jy*"rolidinopropylsenföl bzw. -thiosemicarbazid.

Die Senföle werden in bekannter Weise aus den Aminen durch Umsetzung mit Schwefelkohlenstoff und anschließender Oxydation der dabei in erster Stufe entstehenden Dithiocarbamate mit Natriumchlorit (NaClO-) dargestellt. Die entsprechenden Thiosemicarbazide erhält man ebenfalls in bekannter Weise durch Umsetzung der Senföle mit molaren Mengen Hydrazin-IIydrat bei niederen Temperaturen.

Die nach a) als Ausgangsstoffe verwendeten Mono-thiosemicarbazonuiono-oxime der Formel II können z.B. durch Umsetzung von Isonitrosomethyläthylketon und Thiosemicarbaziden der Formel V in der Weise hergestellt werden, daß man die Komponenten in äquimolaren Mengen aufeinander einwirken läßt. Die Reaktion des Isonitrosomethyläthylketons mit dem Thio-semicarbazid der Formel. V wird zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, um einen doppelten Umsatz des Thiosemicarbazide zum symmetrischen Bisthiosemicarbazon zu vermeiden.

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- 5 - Fvf 500fr

Die als Ausgangsstoffe nach a) verwendeten Mono-thiosemicarbazon-mono-oxime der Formel II können ferner auch in der Weise hergestellt werden, daß man äquiinolare Mengen eines Senföls der Formel TX mit Diacetyl-mono-hydrazon-monooxim reagieren läßt.

Das so erhaltene Mono-thiosemicarbazon-mono-oxim wird nach

dem erfindungsgemäßen Verfahrenymit einem Mol des Thiosemicarbazide der Formel III zum Bis-thioseraicarbazon (I) umgesetzt. Es empfiehlt sich im allgemeinen bei der Umsetzung die Hitvorwendung eines Lüsungs- oder Verteilungsmittels, vorzugsweise arbeitet man in der 5-20fachen Menge eines organischen Lösungsmittels, wobei insbesondere niedrig molekulare Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Methoxyäthanol oder Athoxyäthanol in Betracht kounen. Die Umsetzung des Thio-semicarbazids der Formel III mit dem Mono-oxim der Formel II kann zwischen Raumtemperatur und Siedepunkt des jeweils verwendeten Lösungsmittel erfolgen,

r O

zweckmäßig arbeitet man bei 60 -90C. Die Reaktionszeiten betragen Je nach Bedingungen und Temperaturen I5 Minuten bis zu einigen Stunden.

Die Herstellung der Verfahrensprodukte erfolgt in entsprechender Weise, wenn man vonyMono-thioaemicarbazon der Formel IV ausgeht, das aus Isonitrosomethyläthylketon und Thio-semicarbazid der Formel III oder aus Diacetyl-inono-hydrazon-taono-oxim und

-sdieses dem Senf öl der Formel VII hergestellt wird, undyinit einem Thiosemicarbazid der Formel V in der oben geschilderten Weise umsetzt.

Die Kondensation läßt sich ohne Katalysator durchführen, die Anwesenheit ven katalytischen Mengen einer Säure ist ab«r von großem Vorteil, da sonst die Kondensationsreaktion sehr viel langsamer oder unvollständig abläuft. Als Säuren kommen beispielsweise in Frage: niedere Fettsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure oder Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure

/6 009849/1963

16/0673

- 6 - Fw 5OO'i

und Halogenwasserstoffsäuren, vorzugsweise Salzsäure. Da basisch substituierte Thio-semicarbazide zur Umsetzung gelangen, werden molare Mengen Säure zur Neutralisation verbraucht, ein weiterer geringer Säureüberschuß genügt bereits, um die Kondensation mit sehr guton Ausbeuten zu erreichen. Die Salzsäure kann in alkoholischer oder wässriger Lösung beliebiger Konzentrationen zur Anwendung kommen. Infolge der guten Wasserlöslichkeit der als Salze (Chiorhydrate) anfallenden Verfahrenserzeugnisse empfiehlt sich die Verwendung von 1/2 konz. bis konz. wässriger Salzsäure. Die Salzsäure kann nach der Vereinigung der Reaktionskomponenten zugesetzt werden, vorteilhafterweise erfolgt dies jedoch direkt zur Lösung oder Suspension des Thiosemicarbazide. Im allgemeinen kristallisieren die gewünschten Verfahrenserzeugnisse in reiner Form als Dichlorhydrate nach wenigen Minuten aus und lassen sich gegebenenfalls aus geeigneten Lösungsmitteln wie wässrigen Alkoholen Umkristallisieren.

Die für das Verfahren gemäß der Erfindung nach b) verwendeten Mono-thiosemicarbazon-mono-hydrazone der Formel VI können hergestellt werden, indem man ein Mol eines SenfÖles der Formel IX auf ein Mol Diacetyl-dihydrazon einwirken läßt.

Die Umsetzung des dabei entstandenen. Mono-hydrazons der Formel VI mit dem Senföl der Formel VII nach b) kann durch einfaches Erwärmen der Komponenten erfolgen, doch empfiehlt sich im allgemeinen die Mitverwendung eines Lösungs- oder Verteilungsmittela , wie es bei der Verfahrensweise a) beschrieben wurde.

In entsprechender Weise wird die Umsetzung des als Ausgangsstoff verwendeten Mono-thiosemicarbazons der Formel VIII, hergestellt aus Diacetyldihydrazon und dem Senföl der Formel VII, mit einem Senföl der Formel IX durchgeführt.

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Die Reaktionszeiten betragen je nach Bedingungen und Temperaturen wenige Minuten bis zu einigen Stunden. Die Umsetzung kann vorteilhart in der Meise vorgenommen werden, daß man die Senföle IX und VII nacheinander, gegebenenfalls auch ohne Isolierung des Mono-thiosemicarbazon-mono- \yi bzw. VIII. V Diacetyl-dihydrazo'n zur Reaktion «bringt.

Man geht z.B. in der Weise vor, daß man Diacetyl-dihydrazon in der 2Orfachen Menge eines Alkohols in der Hitze löst und unter Rückfluß am Dampfbad die äquiiaolarc Menge eines Senföls, gelöst in Alkohol, zutropf en läßt. Das Mono-thiosemicarbazonnono-hydrazon kristallisiert oft schon in der Hitze aus, kann durch Absaugen isoliert oder direkt weiter umgesetzt werden. Die weitere Umsetzung nimmt man in der Weise vor, daß man das Mono-thioseniicarbazon in einem geeigneten Alkohol durch Erwärmen löst, die· qquimolare Menge des zweiten Senföls zugibt und je nach Reaktivität des Senföle 1-3 Stunden ata Dampfbad erwärmt. Das gewünschte Verfahrenserzeugnis kristallisiert ■eist beim Abkühlen der Reaktonsmischung oder beim Einengen der Reaktionslösung aus und kann gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, gereinigt werden. Die Isolierung des Verfahrenserzeugnisses kann auch durch Überführen in ein Säureadditionssalz, beispielsweise in ein Chlorhydrat, erfolgen.

Die neuen Verfahrenserzeugnisse können als Heilmittel Verwendung finden. Insbesondere eignen sie sich durch ihren günstigen chemotherapeutischen Index für die Therapie und Prophylaxe der Geflügelcoccidiöse und können als Zusatz zum Trinkwasser oder Futter zur Anwendung kommen. Beispielsweise wird eine Verabreichung der Verfahrenserzeugnisse von 0,0025 - 0,01 % im Futter bei sicherer Wirkung über einen Zeitraum von einigen Wochen gut vertragen. Die im folgenden aufgeführten Tabellen 2 (Toxizität) und 1 (Wirkung) zeigen die Überlegenheit der Verfahrenserzeugnisse I und II gegenüber einer strukturähnlichen unsymmetrischen Verbindung (IIIJYuem symmetrisch, basisch substituierten Bis-thiosemicarbazon IV, wie sich aus dem Index beim Sektionsbefund ergibt.

009843/1963

- 8 - Fw 5004

und 2
Gemäß Tabelle 1|wurden die Substanzen im 'Irinkwasserversuch auf ihre Verträglichkeit und therapeutische Wirkung gegenüber einer Coccidieninfektion bei Küken geprüft.

Bei den therapeutischen Trinkwasserversuchen wurde so vorgegangen , daß ein Kollektiv mehrerer Tage alter küken (weiße Leghorn) mit je lüO 000 versporten Oocysteu (Cimeria tenclla) mittels Kropfsonde infiziert wurden. Danach wurden die gleichmäßig infizierten Tiere in einzelne Gruppen vun meist 10 Küken unterteilt. Diese Gruppen wurden entweder gemeinsam behandelt, wie in der Tabelle angegeben, oder dienten als infizierte, nicht behandelte Kontrollgruppen, uie Infektiun war so eingestellt, daß sämtliche infizierten Kontrol!tiere im Beobuchtuiigszeiträum einer Dlinddarmcoccidiose erlagen; diese Ergebnisse sind daher nicht einzeln aufgeführt. Die Behandlung begann unmittelbar nach der Infektion für 48 Std, die Lösung wurde einmal erneuert. Während der Zeit von 2 Tagen konnten die Versuchstiere das mit dem Präparat versetzte Trinkwasser ad libitum aufnehmen. Während des Versuches wurden die Tiere auf Ooc-Ausscheidung untersucht, und es wurde festgestellt, ob etwa aufgetretene Todesfälle auf Coccidiosc zurückzuführen waren oder auf andere Usachen. Am Ende des Versuches wurde ein Sektion der überlebenden Tiere durchgeführt, und es wurde der Schweregrad des Befalls festgestellt, der nummer!sch in Werten von 0-8 ausgedrückt wird, iiei den in den Tabellen aufgeführten Werten handelt es sich um die Mittelwerte des jeweiligen Kollektivs.

Bei den Verträglichkeitsversuchen in labeile 2 wurde so vorgegangen, daß die nicht infizierten Tiere die zu prüfende Substanz mit dem Trinkwasser in gleicher iveise erhielten, wobei unter diesen Versuchsbedingungen das mit dem Präpar&t versetzte Trinkwasser den Tieren 5 Tage lang zur Verfugung stand. Die bei den Verträglichkeitsversuchen verwendeten Küken gehörten der gleichen Ilasse an wie die Tiere der therapeutischen Versuche«

Die Versuchsdauer betrug min-

0098 49/!96 3 ■"'°™aw«.

T6/Ü673

destens 3 Wochen, so daß eine genügend lange Beobachtungszeit gegeben war. Die erste Verabreichuiig des mit Präparat versetzten Trinkwassers geschah zu Beginn dieser Versuchsperiode. Die in den Tabellen aufgeführten Uberlebensraten wurden am linde der 3-wüchigen Beobachtungsperiode ermittelt.

Vergleichsverbindungen:

I Diacetyl-mono-(2-diäthylaminoüthylthiosemicarbazon)-mono-(3-pyrrolidinopropylthiosemicarbazon) (= s. Beispiel i)

II Diacetyl-mono-(ü-piperidinoäthylthiosemicarbazon)-mono-O-pyrrolidinopropylthioseniicarbazon) (= s. Beispiel 2)

III Diacetyl-mono-(2-diäthylaminoäthylthiosemicarbazon)-mono-(3-diäthylaminopropylthiosemicarbazon) ^unsymmetrische, strukturveitendte Verbindung

IV Diacetyl-bis-(2-dimethylaminoäthylthiosemicarbazon) =

\Verbindung (tiature 206:13^0 (I965)). strukturverwandte symmetrisch>

Die Verbindungen I - IV wurden in chlorwasserstoffsaurer Lösung angewandt.

/10

009849/1963

Fw 5 OO*i

Tabelle

■	Coccidiose- Wirkung (infizierte Tiere)	2 2	•	0,03 0,03	Über1./Ge8.	Sektionsbefund Index 0-8
Präp.	Dauer der Konzentration Verabreichung !.Trinkwasser in Tagen . in %	ro to	0,03 0,03	0/10
	Kontrollen		10/10 10/10 .	1,0 0,1
I II	9/IO 9/10	5,0 4,8
III IV

Tabelle

	Toxizltät (nicht infizierte	Tiere)	ii'berl./Geaant
Präp.	Dauer der Verabreichung in Tagen	Konzentration 1. Trinkwasser in %	9/10 10/10
I II	VJlNJI	0,03 0,03	10/10 0/10
III IV	5 5	0,03 0,03

Aue den Werten der Tabellen 1 und 2 zeigt sich, daß die Verfahrensprodukte I und II gegenüber den chemisch sehr ähnlichen

009849/1863

_ 11 - Fir 5O0/*

Vcrbindungon III und IV eine vreitaus bessere Verträglichkeit besitzen. Dies geht einerseits aus dem Sektionsbefund gemäß Tabelle 1 hervor, andererseits ist die geringe "ι oxizität (Tabelle 2) besonders im Hinblick auf die Verbindung IV bei den nicht infizierten Tieren deutlich..

Da dio Verfahre η sprodujtt ο I und II eine höhere Coccidosewirkung besitzen und wie aus don obigen Tabellen ersichtlich, eine wesentlich bessere Verträglichkeit zeigen, sind sie hinsichtlich des Chemotherapeutischen Indexes den Verbindung IXX und IV₁ erheblich überlegen.

00 98 49/19 83 „__^

■" '.- " " ' BAD' ORiQINAL

Beiapiel 1

Diacetyl-mono-(O-diäthylaminoäthylthiosemicarbazon)-mono-(3-pyrrolidinopropylthiosemicarbazon)

30,9 g (0,1 Mol) Diacetyl-mono-(2-diäthylaminoäthylthiosemicarbazon)-mono-oxim-chlorhydrat werden in 150 ecm Äthanol suspendiert und soviel Wasser zugesetzt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 20,2 g (0,1 Mol) 3-I'yrrolidinopropylthiosemicarbazid in I50 ecm Äthanol und 22 ecm wässrige konz. Salzsäure zugesetzt und die Reaktionsmischung 3 Stunden am Dampfbad zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Lösung unter Rühren durch Zutropfen von verdünntem Ammoniak auf pH 7»5 eingestellt. Das auskristallisierte Produkt wird ausgesaugt, mit Wasser, kaltem Äthanol und Äther gewaschen und am Dampfbad getrocknet.

Man erhält 31,5 g ■ 71% der Theorie Diacetyl-mono-(2-diäthylaminoäthylthiosemicarbazon)-mono~(3-pyrrolidinopropylthioseaicarbazon) als gelbliches kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 152⁰C. Das Produkt kann aus Äthanol umkristallisiert werden.

C₁₉II₃₈N₃S₂ (Mol.-Gew. kk2)
Ber.: 25,3 S N 14,5 % S
Gef.: 25,3 % N H,5 % S

Das als Ausgangsstoff verwendete Diacetyl-mono-(2-diäthylaminoäthylthiosemicarbazon)-mono-oxim-chlorhydrat wurde dargestellt durch Umsetzung von 10,1 g (0,1 Mol) isonitrosomethyläthylketon (Schmp. 76⁰C) gelöst in k0 ecm Äthanol und 19,0 g (0,1 Mol) 2-Diäthylaminoäthylthiosemicarbazid (Schmp. 85-87⁰C) gelöst in 60 ecm Äthanol und 10 ecm wässriger konz. Salzsäure bei Raumtemperatur. Das gewünschte Produkt scheidet sich aus der Lösung bald kristallin ab, wird abgesaugt, mit kaltem Ätlutaol und Äther gewaschen und am Dampfbad getrocknet.

009849/1933

Han erhält 27,8 g = 90 % der Theorie Diacetyl-mono-( 2-dia" thylaminoathylthiosemicarbazon) -raono-oxim-chlorhydrat als gelbliches kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 211 C unter Zersetzung.

Die durch Lösen in Wasser und /ersetzen mit verdünntem Ammoniak ausgeschiedene Base hat einen Schmelzpunkt von I9'i C unter Zersetzung.

Das als Ausgangsstoff verwendete üiacetyl-inono-( 2-diii thylaminoäthylthioseruiccirbazon)-mono-oxim kann auch durcli c-instündiges Kochen einer Lösung von 11,5 S (Oi 1 Mol Diacctylmono-hydrazon—mono-oxim (Schmp. Ι4θ C) in 5^ ecm Äthanol und 15,8 g (0,1 Mol) 2-Diäthylaininoäthylsenföl hergestellt werden. Nach Abkühlen der Reaktionslösung und Zugabe von etwas Cyclohexan kristallisiert die Verbindung aus, wird abgesaugt, mit kaltem -vthanol und Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2^,5 g = 79 % der Theorie (Schmp. 192°C).

Beispiel 2

Durch Umsetzung von '32,2 g (0,1 Mol) Diacetyl-mono-(3-pyrrolidinopropylthiosemicarbazoni-mono-oxim-chlorhydrat und 19i0 g (0_tl Mol) Diäthylaminoäthylthiosemicarbazid unter gleichen Bedingungen, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach analoger Aufarbeitung des Ansatzes 33 g ^ 75 Γ'ό der Theorie Diacetyl-mono-(D-diäthylaminoäthyl-thiosemicarbazon)-mono-(j-pyrrolidinopropylthiosemicarbazon). Die Substanz vom Schmelzpunkt 15'i C war identisch mit der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung.

Das als Ausgangsstoff verwendete Diacetyl-mono-(3-pyrrolidinopropylthiosemicarbazon)-mono-oxim-chlorhydrat wurde durch Umsetzung von 10,1 g (0,1 Mol) Isonitrosomethyläthylketon und 20,2 κ (0,1 Mol) l-^yrrolidinopropylthioseinicarbazid (zähes Öl)

\D ORIGINAL

009849/1963

- Ik - Fw 500't

wie in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise dargestellt. Man erhält 21,2 g - 66 % der Theorie als gelbliches kristallines Pulver von Schmelzpunkt l87°C unter Zersetzung.

Die durch Lösen in Wasser und Versetzen mit verdünntem Ammoniak ausgeschiedene Base hat einen Schmelzpunkt von 167-168°C.

Das als Ausgangsstoff verwendete Diacetyl-iBono-( 3-pyrrolidinopropylthiosemicarbazon)-mono-oxim kann auch durch oinstündiges Kochen einer Lösung von 11,5 g (0,1 Mol) Diacetylmono-hydrazon-nono-oxim und 17»0 g (O₁I Mol) 3-1'yrrolidinopropyl-senföl wie in Beispiel 1 angegeben herstellt werden. Ausbeute: 23,5 g =· 73 ?» der Theorie, Schmelzpunkt 167⁰C.

Beispiel 3

27.2 g (0,1 Mol) Diacetyl-»ono-i2-diäthylafflinoäthylthiosemicarbazon)-mono-hydrazon werden in 8O ecm Äthanol durch Erwärmen gelöst und 17*0 g (0,1 Mol) 3-Pyrrolidinopropyl-senfÖl zugegeben und das ganze 3 Stunden am Dampfbad unter Bückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck auf 1/3 des Gesamtvolumens eingedampft und das Endprodukt durch Zugabe von Äther zur Abscheidung gebracht. Es wird abgesaugt, aus Äthanol umkristalllsiert, abgesaugt, mit kaltem Äthanol und Äther gewaschen und am Dampfbad getrocknet. Man erhält 35 g =» 79 % der Theorie Diacetyl-mono-(2-diäthylaminoäthylthiosemicarbazon) -mono-( 3-pyrrolidinoprox)ylthio» seuiicarbazon) . D₁Ie Substanz vom Schmelzpunkt 15O⁰C war identisch mit der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung.

Das als Ausgangsstoff verwendete Diacetyl-mono-(2-diäthylaminoäthylthiosemicarbazon)-taono-hydrazon x<rurde dargestellt durch langsames Zutropfen (ca. 1 Stunde) einer Lösung von

15.3 £ ('0,1 Mol) 2-Diäthylaniinoäthyl-senföl (Kp_2mm 70-?2⁰C)

in 25 ecm Äthanol zu einer siedenden Lösung von 11,% ε (O₁I Mol)

- 15 - Fvr ^

Diacetyl-dihydrazon (Schtnp. 16^°C) in I50 ecm Äthanol. Ist alles eingetragen, wird noch I5 Minuten unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und von kleinen Anteilen ausfallender His-Verbindunr abgesaugt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf l/k de» Gesamtvolumens eingedampft und das gewünschte Produkt durch Zugabe von Äther zur Abscheidung gebracht. Es wird abgesaugt, aus Benzol umkristallisiert, abgesaugt, mit kaltem Äthanol und Äther gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Man erhält 20 g » 73 % der Theorie Diacetyl-mono-(Z-diäthylaminoiithylthiosemlcarbazon)-monohydrason als felbliches Kriatallpulver Vota Schmelzpunkt

Das als Ausgangsstoff verwendete» Üiacetyl-mono-(2-diäthylaminoäthyIthiosemicarbazon.) -snono-hydrazon kann auch durch * » U-stündiges Kochen einer Lösung von 11,5 g (0,1 Mol) IJiecetyl-mono-hydrazon-mono-oxim in 50 ecm Äthanol und 19,0 g (0,1 Mol) Z-DiäthylaminoäthylthioeeMicarbaeid in 70 ecm Äthanol und 22 ecm wässriger konto Salzsäure hergeatGilt werden. Nach Abkühlen der Ueaktionslösung wird durch portionsweise Zugabe von verdünnte» Ammoniak bis pH 7,5 die Verbindung ausgeschieden, abgesaugt, mit Wasser, kaltem Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 70 % der Theorie, Schmelzpunkt 130-132⁰C.

Beispiel k

Durch Umsetzuu}: von 28,^ g (0,1 Mol) Üiacetyl-mono-i 3-pyrrolidinopropylthiosemicarbazonj-mono-hydrazon und 15,8 g (0,1 Mol) 2-üiäthylaminoäthyl-senföl unter gleichen Bedingungen, wie in Beispiel 3 beschrieben, erhält man nach analoger Aufarbeitungε· weise 37 g = 84 % der Theorie Diacetyl -mono- (2-diäthylajninoäthylthiosemicarbasBon) -mono-( 3—pyrrolidinopropylthiosemicarbazon) vom Schmelzpunkt 149-15I⁰C.

Das ffiis Ausgangsstoff verwendete Diacetyl-mono-»C3-pyrrolidino-

009849/T963

propylthioseeicarbazon) -»ono-hydrazon wurde durch Umsetzung von 17,0 g (0.1 Mol) 3-Pyrrolidinopropyl-senföl ί &P_lmJn ⁸7-90^oci und 11,4 g (O₁I Mol) Diacetyl-dihydrazon trie in Beispiel 1 beschriebenen Veise dargestellt. Man erhält 22 g * 76 % der Theorie ale gelbliches Kristallpulver vom Schmelzpunkt 127-12C C.

Das als Ausgangsstoff verwendete Diacetyl -mono-i 3-pyrrolidinopropylthioseinicarbaston) -mono-hydrazon kann auch durch 2-stündigea Kochen einer Lüsung von 11,5 g (0,1 Hol) Diacetyl-mono-hydrazon-■ono-oxim und 20,2 g (0,1 Mol) 3-Pyrrolidinopropylthiosemiearbazid wie in Beispiel 1 angegeben hergestellt werden. Ausbeute 67 % A der Theofte, Schmelzpunkt 126-127°C.

Baispi·! 5

Oiac«tyl-aono-(2-piperidinoätbylthiosealcarbaBoa)»aono-(3-pyrrolidinopropylthloswaicarbaEon) -

28,2 g (0,1 Mol) 0iac«tyl-aono-(3-pyrrolidlnopropyl- j

thiosemicarbaxon)-Bono-hydrazon und 17,0 g (O₁I Mol) 2-Piperidlnoäthyl-senföl (Ip_leB 84-86°C) werden unter gleichen Bedingungen wie in Beispiel 3 und k beschrieben umgesetzt und isoliert.

P Itan erhält 35 g » 77 % der Theorie Diacetyl-mono-(2-piperidinoäthylthioseeicarbazon)-inono-( 3-pyrrolidinopropylthioeeinicarbazon) in Form von gC"i^li^cnen Kristallen vom Zersetzungs-» punkt 22^-225⁰C. C₂₀H₃₈N₃S₃ (Hol.-Gew. k%k\ Ber-: 2%,7 % N 14 , 1 JS S ' Gef.: 2^,6 % S 14,3 £ S<

Durch Lösen der Base in der 4o-fachen Menge Äthanol und Zusatz von äquimolaren Mengen (2 Mol auf 1 Mol Dase) wässrig konz.

009849/1963

1Ö7C873 - 17 - "ν :~^r>~-

Salzsäure erhält Dan In fast quantitativ-!· Ausbsuti άΛ ζ
üichlorhydrat als hellgelbes kriatallines Pulver vom Zersetzungspunkt 211 C.

009849/1983 _/l8

Claims (1)

1570673

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten BiS-thiosemicarbazones! der Formel I

CH, N-NH-CS-NH-CII,-.,

³ Y - \ m

CH ^ N-NIi-^o-JfH-CIi₂-CIi₀₀

worin R eine Diaethylaminc- oder Piperidino-Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet., da^ uan.

a> ein Mono-thioseaicarbazon der Formel II

CH X-NII-C=I-NIi-CH-CH^-R

(II)

CH ^N H-OII mit de« Thioseiaicarbazid der Formel III

(III)

^ oder das Hoj&o-Thioseaicarbazon. der Formel IV

CII, ^-NH-CS-NH-CH-CH₀-CH₀-Nh (17)

& Λ. i \ J

¹V'

-OH J

mit einem Tbioseoicarbazid der Formel V

H₀N-NH-CS-HH-CK₀-CH₀-R (V)

gegebenenfalls in Gegenwart von Sättreis urasetzt oder b) ein Morao-Tbioseeicarbazo» der P©reel VI

009849/1963 ^/i9

- 19 - Fm 500%

CII, Ji-NH-CS-NII-CH -CH_-H (VI)

³^ ^{2 2}

CM- ^

3 ~

mit- dem Senföl der formel VIZ

UEieetrt oder das Mono-lhioseiBicarbazor der f orael VIII

CII, /N-NH-CS-NU-CH_-Cn_-CH_o-Nin (VIII)

CH_ ^Ii-NH₂ einen Senföl der Por··! IX

S-C-N-CH₂-CH₂-R (IX)

uaaetzt, wobei R dl· obige Bedeutung besitzt, und

gegebenenfalls aus erhaltenen Salzen die Basen in üblicher Welse freisetrt oder erhaltene Basen mit Sauren behandelt.

V(S