CH484176A - Verfahren zur Herstellung von Bis-thiosemicarbazonen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Bis-thiosemicarbazonen    Es wurde bereits vorgeschlagen, basisch substitu  ierte Bis-4-alkylthiosemicarbazone des Diacetyl der  Formel  
EMI0001.0000     
    worin R den Methyl- oder Aethylrest oder die Gruppe  NRR die Pyrrolidino-, Piperidino- oder     2-Methylpipe-          ridino-Gruppe    bedeuten, herzustellen. Diese Verbin  dungen weisen eine Wirkung gegen Geflügelcoccidiose  (Eimeria tenella) in vivo auf, wie in Nature Bd. 206,  1340 (1965) nachträglich bestätigt wurde.  



  Es wurde nun gefunden, dass spezielle unsymme  trisch basisch substituierte Bis-thiosemicarbazone ge  genüber strukturell ganz ähnlich gebauten Verbindun  gen eine überraschend grössere chemotherapeutische  Breite aufweisen und daher hervorragend für die An  wendung gegen Geflügel-coccidiose geeignet sind.  



  Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Her  stellung von basisch substituierten     Bis-thio-semicarba-          zonen    der Formel  
EMI0001.0005     
    worin R eine Dimenthylamino- oder     Pyrrolidino-          Gruppe    bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass  man ein Monothiosemicarbazon der Formel  
EMI0001.0008     
    mit dem     Senföl        der    Formel    S=C=N-CH2-CH2-CH2-A 111    umsetzt, wobei jeweils einer der Reste A und B die  Morpholinogruppe und der andere die Gruppe R be  deutet.  



  Man kann erhaltene Basen mit Säuren in ihre Säu  readditionssalze und Salze durch Behandlung mit  Basen in freie Basen überführen.  



  Es sind bereits substituierte Bis-thiosemicarbazone  von Diketonen bekannt, vlg. österr. Patentschrift  Nr. 225 715 sowie Nature Bd. 206, S. 1340 ff (1965).  



  Die Verfahrensprodukte des erfindungsgemässen  Verfahrens wurden jedoch bisher nicht beschrieben;  unsymmetrisch basisch subsituierte     Diacetyl-bis-thiose-          micarbazone    sind bisher nicht bekannt geworden.  



  Der besondere Vorteil der Verfahrensprodukte  liegt darin, dass sie aufgrund ihrer vorteilhaften Eigen  schaften (geringe Toxizität) zur Routineprophylaxe bei  der Geflügelcoccidiose vorzüglich geeignet sind, wäh  rend dies bei den bisher bekannten basisch substituier  ten Bis-thiosemicarbazonen nicht der Fall ist (vgl.  Nature, Bd. 206, S. 1341 rechte Spalte, Zeilen 30-34).  



  Die als Ausgangsstoffe herangezogenen Senföle  sind: 3-Dimethylaminolpropyl-,     3-Morpholinopropyl-          und    3-Pyrrolidinopropylsenföl.      Die Senföle werden in bekannter Weise aus den  Aminen durch     Umsetzung    mit Schwefelkohlenstoff und  anschliessender Oxydation der dabei in erster Stufe  entstehenden Dithiocarbamate mit Natriumchlorit  (NaC102) dargestellt.  



  Die für das Verfahren gemäss der Erfindung ver  wendeten Monothiosemicarbazon-mono-hydrazone  können hergestellt werden, indem man ein Mol eines  Senföles auf ein Mol Diacetyl-dihydrazon einwirken  lässt.  



  Die Umsetzung des dabei entstandenen     Mono-          hydrazons    der Formel II mit dem Senföl der Formel  III kann durch einfaches Erwärmen der Komponenten  erfolgen, doch empfiehlt sich im allgemeinen die Mit  verwendung eines Lösungs- oder Verteilungsmittels.  



  Die Reaktionszeiten betragen je nach Bedingungen  und Temperaturen wenige Minuten bis zu einigen  Stunden. Die Umsetzung kann vorteilhaft in der Weise  vorgenommen werden, dass man das Senföl nacheinan  der, gegebenenfalls auch ohne Isolierung des Mono  thiosemicarbazon-monohydrazons VI bzw. VIII mit  Diacetyl-dihydrazon zur Reaktion bringt. Man geht  z. B. in der Weise vor, dass man Diacetyl-dihydrazon  in der 20-fachen Menge eines Alkohols in der Hitze  löst und unter Rückfluss am Dampfbad die äquimolare  Menge eines Senföls, gelöst in Alkohol, zutropfen lässt.  Das Mono-thiosemicarbazon-mono-hydrazon kristalli  siert oft schon in der Hitze aus, kann durch Absaugen       isoliert    oder direkt weiter umgesetzt werden.

   Die wei  tere Umsetzung nimmt man in der Weise vor, dass  man das Mono-thiosemicarbazon in einem geeigneten  Alkohol durch Erwärmen löst, die äquimolare Menge  des zweiten Senföls zugibt und je nach Reaktivität des  Senföls 1-3 Stunden am Dampfbad erwärmt. Das ge  wünschte Verfahrenserzeugnis kristallisiert meist     beim     Abkühlen der Reaktionsmischung oder beim Einengen  der Reaktionslösung aus und kann gegebenenfalls  durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungs  mittel, beispielsweise Äthanol, gereinigt werden. Die  Isolierung des Verfahrenserzeugnisses kann auch durch  überführen in ein Säureadditionssalz, beispielsweise in  ein Chlorhydrat, erfolgen.  



  Die neuen Verfahrenserzeugnisse können als Heil  mittel Verwendung finden. Insbesondere eignen sie  sich durch ihren günstigen chemotherapeutischen In  dex für die Therapie und Prophylaxe der     Geflügelcoc-          cidiose    und können als Zusatz zum Trinkwasser oder  Futter zur Anwendung kommen. Beispielsweise wird  eine Verabreichung der Verfahrenserzeugnisse von       0,0025-0,010110    im Futter bei sicherer Wirkung über  einen Zeitraum von einigen Wochen gut vertragen.

   Die  im folgenden aufgeführten Tabellen 2 (Toxizität) und 1  (Wirkung) zeigen die Überlegenheit der Verfahrenser  zeugnisse I und II gegenüber einer strukturähnlichen  unsymetrischen Verbindung III und dem symmetrisch,  basisch substituierten Bis-thio-semicarbazon IV, wie  sich aus dem Index beim Sektionsbefund ergibt.  



  Gemäss Tabelle 1 und 2 wurden die Substanzen im  Trinkwasserversuch auch auf ihre Verträglichkeit und  therapeutische Wirkung gegenüber einer     Coccidienin-          fektion    bei Küken geprüft.  



  Bei den therapeutischen     Trinkwasserversuchen     wurde so vorgegangen, dass ein Kollektiv mehrerer  Tage alter Küken (weisse Leghorn) mit je 100 000     ver-          sporten    Oocysten (Eimeria tenella) mittels Kropfsonde       infiziert    wurden. Danach wurden die     gleichmässig    infi  zierten Tiere in einzelne Gruppen von meist 10 Küken    unterteilt. Diese Gruppen wurden entweder gemeinsam  behandelt, wie in der Tabelle angegeben, oder dienten  als infizierte, nicht behandelte Kontrollgruppen.

   Die  Infektion war so eingestellt, dass sämtliche infizierten  Kontrolltiere im Beobachtungszeitraum einer     Blind-          darmcoccidiose    erlagen; diese Ergebnisse sind daher  nicht einzeln aufgeführt. Die Behandlung begann un  mittelbar nach der Infektion für 48 Stunden, die  Lösung wurde einmal erneuert. Während der Zeit von  2 Tagen konnten die Versuchstiere das mit dem Präpa  rat versetzte Trinkwasser ad libitum aufnehmen. Wäh  rend des Versuches wurden die Tiere auf Ooc. -Aus  scheidung untersucht, und es wurde festgestellt, ob  etwa aufgetretene Todesfälle auf Coccidiose zurückzu  führen waren oder auf andere Ursachen.

   Am Ende des  Versuches wurde eine Sektion der überlebenden Tiere  durchgeführt, und ws wurde der Schweregrad des Be  falls festgestellt, der nummerisch in Werten von 0-8  ausgedrückt wird. Bei den in den Tabellen aufgeführ  ten Werten handelt es sich um die Mittelwerte des  jeweiligen Kollektivs.  



  Bei den     Verträglichkeitsversuchen    in Tabelle 2  wurde so vorgegangen, dass die nicht     infizierten    Tiere  die zu prüfende Substanz mit dem Trinkwasser in glei  cher Weise erhielten, wobei unter diesen Versuchsbe  dingungen das mit dem Präparat versetzte Trinkwasser  den Tieren 5 Tage lang zur Verfügung stand. Die bei  den Verträglichkeitsversuchen verwendeten Küken ge  hörten der gleichen Rasse an wie die Tiere der thera  peutischen Versuche. Die Versuchsdauer betrug minde  stens 3 Wochen, so dass eine genügend lange Beobach  tungszeit gegeben war. Die erste Verabreichung des mit  Präparat versetzten Trinkwassers geschah zu Beginn  dieser Versuchsperiode. Die in den Tabellen aufgeführ  ten Überlebensraten wurden am Ende der 3wöchigen  Beobachtungsperiode ermittelt.

    
EMI0002.0019     
  
     Die Verbindungen I -IV wurden in     chlorwasserstoff-          saurer    Lösung angewandt.    
EMI0003.0000     
  
     Die Verbindung IH entwickelt eine gute     Coccidiose-          Wirkung    (kleiner Index), jedoch starben 40 % der Tiere  infolge der hohen     Toxizität    der     Verbindung.    Die Wir  kung der Verbindung IV ist nicht     ausreichend    (Index  4,8).

    
EMI0003.0006     
  
    <I>Tabelle <SEP> 2</I>
<tb>  Toxizität
<tb>  (nicht <SEP> infizierte <SEP> Tiere)
<tb>  Dauer <SEP> der <SEP> Konzentration
<tb>  Verabreichung <SEP> i. <SEP> Trinkwasesr
<tb>  Präp. <SEP> in <SEP> Tagen <SEP> in <SEP> % <SEP> überlebende/Gesamt
<tb>  I <SEP> 5 <SEP> 0;03 <SEP> 10/10
<tb>  <B>il</B> <SEP> 5 <SEP> <B>0</B>,03 <SEP> 10/10
<tb>  III <SEP> 5 <SEP> 0,03 <SEP> 2/10
<tb>  IV <SEP> 5 <SEP> 0,03 <SEP> 0/10       Bei Verbindung III starben 80%, bei Verbindung  IV     100        1/o    der Tiere.

      <I>Beispiel 1</I>  25,8 g (0,1 Mol)     Diacetyl-mono(3-dimethylamino-          propyl-thiosemicarbazon)-mono-hydrazon    werden in  80 ccm Äthanol durch Erwärmen gelöst, 18,6, g  (0,1 Mol) 3-Morpholinopropylsenföl zugegeben und  das ganze 3 Stunden am Dampfbad unter Rückfluss  erhitzt. Die Reaktionslösung wird unter verminderten.  Druck auf ein Drittel des Gesamtvolumens einge  dampft und das Endprodukt durch Zugabe von Äther  zur Abscheidung gebracht. Es wird abgesaugt, aus  Äthanol umkristallisiert, abgesaugt, mit kaltem     Äthanol     und Äther gewaschen und am Dampfbad getrocknet.  



  Man erhält 31,0 g=70 % der Theorie (3-morpholi-    nopropylthiosemicarbazon). Die Substanz vom       Schmelzpunkt    181  C war identisch mit der nach Bei  spiel 1 dargestellten Verbindung.  



  Der als Ausgangsstoff verwendete Diacetyl       mono(3-dimethylamino-propylthiosemicarbazon)-          mono-hydrazon    wurde dargestellt durch langsames Zu  tropfen (ca. 1 Stunde) eine Lösung von 14,4 g  (0,1 Mol) 3-Dimethylaminopropylsenföl (Kp12mm  94  C) in 25 ccm Äthanol zu einer siedenden Lösung  von 11,4 g (0,1 Mol) Diacetyl-dihydrazon  (Schmp. 164  C) in 150 ccm Äthanol. Ist alles eingetra  gen, wird noch 15 Minuten unter Rückfluss gekocht,  abgekühlt und von kleinen Anteilen ausfallender     Bis-          Verbindung    abgesaugt. Das Filtrat wird unter vermin  dertem Druck auf     1/4    des Gesamtvolumens eingedampft  und das gewünschte Produkt durch Zugabe von Äther  zur Abscheidung gebracht.

   Es wird abgesaugt, aus       Benzol    umkristallisiert, abgesaugt, mit kaltem Äthanol  und Äther gewaschen und im Exsikkator getrocknet.  Man erhält 18,5 g=72 % der Theorie Diacetylmono       (3-dimethylamino-propylthiosemicarbazon)-mono-          hydrazon    als gelbliches Kristallpulver vom Schmelz  punkt 133-135  C.  



  Das als Ausgangsstoff verwendete Diacetyl       mono-(3-dimethylamino-propylthiosemicarbazon)-          mono-hydrazon    kann auch durch 2-stündiges Kochen  einer Lösung von 11,5 g (0,1 Mol)     Diacetyl-mono-          hydrazon-    mono-oxim in 50 ccm Äthanol und 17,6 g  (0,1 Mol) 3-Dimethyl-aminopropylthiosemicarbazid) in  70 ccm Äthanol und 22 ccm wässriger konz. Salzsäure  hergestellt werden. Nach Abkühlen der Reaktionslö  sung wird durch portionsweise Zugabe von verdünn  tem Ammoniak bis pH 7,5 die Verbindung ausgeschie  den, ausgesaugt, mit Wasser, kaltem Äthanol und Äther  gewaschen und getrocknet. Ausbeute 74 % der Theo  rie, Schmelzpunkt 133  C.

      <I>Beispiel 2</I>  Durch Umsetzung von 30,0 g (0,1 Mol) Diacetyl       mono-(3-morpholino-propylthiosemicarbazon)-mono-          hydrazon    und 14,4 g (0,1 Mol)     3-Dimethylaminopro-          pylsenföl    unter gleichen Bedingungen wie in Bespiel 1  beschrieben, erhält man nach analoger Aufarbeitsweise  34,5 g=78 % der Theorie Diacetyl-mono-(3-dimethyl       aminopropyl-thiosemicarbazon)-mono-(3-morpholino-          propylthiosemicarbazon)    von Schmelzpunkt 180  C.  



  Das als Ausgangsstoff verwendete Diacetyl       mono-(3-morpholinopropylthiosemicarbazon)-mono-          hydrazon    wurde durch Umsetzung von 18,6 g  (0,1 Mol) 3-Morpholinopropylsenföl (KP,."" 115  C)  und 11,4 g (0,1 Mol) Diacetyl-dihydrazon nach der in  Beispiel 1 beschriebenen Weise dargestellt. Man erhält  22 g=73 % der Theorie als gelbliches Kristallpulver  vom Schmelzpunkt 125  C.  



  Das als Ausgangsstoff verwendete Diacetyl       mono-(3-morpholinopropylthiosemicarbazon)-mono-          hydrazon    kann auch durch 2-stündiges Kochen einer  Lösung von 11,5 g (0,1 Mol)     3-Morpholinopropylthio-          semicarbazid    wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt  werden. Ausbeute 70 % der Theorie, Schmelzpunkt  123-125  C.

      <I>Beispiel 3</I>  Diacetyl-mono-(3-pyrrolidinopropylthio       semicarbazon)-mono-(3-morpholinopropylthio-          semicarbazon         30,0 g (0,1 Mol)     Diacetyl-mono-(3-morpholinopro-          pylthiosemicarbazon)    nnono-hydrazon und 17,0 g (0,1  Mol) 3-Pyrrolidinopropyl-senföl (Kp1mm 87-90  C) wer  den unter gleichen     Bedingungen    wie in     Beispiel    1 und 2  beschrieben, umgesetzt und     isoliert.     



  Man erhält 31,5 g=67 % der Theorie Diacetyl       mono-(3-pyrrolidino-propylthiosemicarbazon)-mono-(3-          morpholinopropylthiosemicarbazon)    in Form von gelbli  chen Kristallen vom Zersetzungspunkt 198  C.  
EMI0004.0007     
  
    C2oH38N80S2 <SEP> (Mol.-Gew.470)
<tb>  Ber.: <SEP> 23,8 <SEP> % <SEP> N, <SEP> 13,61% <SEP> S.
<tb>  Gef.: <SEP> 23,8 <SEP> % <SEP> N, <SEP> 13,8% <SEP> S.       Durch Lösen der Base in der 10fachen Menge  Äthanol und Zusatz von äquimolaren Mengen (2 Mol  auf 1 Mol Base) wässrig konz. Salzsäure erhält man in  fast quantitativer Ausbeute das Dichlorhydrat als hell  gelbes kristallines Pulver vom Zersetzungspunkt       221     C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von basisch substituier ten Bis-thiosemicarbazonen der Formel EMI0004.0009 worin R eine Dimethylamino- oder Pyrrolidino-Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mono- thiosemicarbazon der Formel EMI0004.0012 mit dem Senföl der Formel S=C=N-CH2-Ch2 A III umsetzt, wobei jeweils einer der Reste A und B die Morpholinogruppe und der andere die Gruppe R be deutet. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen freien Basen mit Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt. 2.

   Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Säureadditionssalze in die freie Base überführt.