DE1468439C - 2 Methyl 3 athyl 4 phenyl Delta hoch 4 cyclohexencarbonsaure und 2 Methyl 3 athyl 4 phenyl Delta hoch 3 cyclohexencarbonsaure sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
2 Methyl 3 athyl 4 phenyl Delta hoch 4 cyclohexencarbonsaure und 2 Methyl 3 athyl 4 phenyl Delta hoch 3 cyclohexencarbonsaure sowie Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
2. Verfahren zur Herstellung von 2-MethyI-3-äthyl-4-phenyI-J^-cyclohexencarbonsäure
und 2-MethyI-3-äthyI-4-phenyl-il3-cyc!ohexencarbonsäure
der Formeln
und
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-ÄthyI-3-methyI-4-carboxycyclohexanon
mit einem Grignard-Reagenz, wie Phenylmagnesiumbromid. umsetzt und die erhaltene
2 - Methyl - 3 - äthyl - 4 - phenylhydroxyhexancarbonsäure in an sich bekannter Weise mit heißem
Eisessig in Gegenwart von p-ToluoIsulfonsäure dehydratisiert.
COOH
CH,
Geschlechtstrieb bei Mäusen. Die verhältnismäßig geringe östrogene Wirkung der Verbindungen mit
hoher Wirkung in bezug auf die Verhinderung des Werfens ist unerwartet und sehr wünschenswert, da
Verbindungen mit stark östrogener Wirkung die unerwünschte Nebenwirkung hervorrufen, den normalen
Nagetier-Fortpflanzungszyklus zu beeinträchtigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen keine antiovulatorische,
sondern eine anti-zygotische Wirkung,
ίο d. h., sie üben eine Wirkung auf das befruchtete Ei
aus und verhindern so die normale Zellteilung der befruchteten Eizelle; sie wirken auf diese Weise geburtsverhindernd.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen brauchen nur einmal nach der Befruchtung angewandt zu werden,
während eine anti-ovulatorisch wirksame Verbindung täglich ohne Unterbrechung über einen ausgedehnten
Zeitraum verabreicht werden muß. Es wurden keine Entzugsblutungen oder Veränderungen
in der vaginalen Zytologie bei Steigerung der Dosis auf 13 g/kg Körpergewicht im Affentest festgestellt.
Das Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-
3-äthyl-4-phenyl- I3- bzw. -.I4-cyclohexencarbonsäure
ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Äthyl-3-methyI-4-carboxycyclohexanon
mit einem Grignard-Reagenz. wie Phenylmagnesiumbromid, umsetzt und die erhaltene 2-Methyl
-3 -äthyl -4- phenyl-4- hydroxycyclohexancarbonsäure in an sich bekannter Weise mit heißem Eisessig
in Gegenwart von p-ToluoIsulfonsäure dehydratisiert. Die Umsetzung verläuft nach folgendem Schema:
C2H5 CH3
(D
Phenyl MiiBr,
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Methyl-3-äthyl-4-phenyl-.j4-cyclohexencarbonsäure
und 2-Methyl-3-äthyl-4-phenyll3-cyclohexencarbonsäure
sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindunsen besitzen die Formeln
COOH
COOH
CH3
Essigsäure und
p-ToluoIsulfonsäure
p-ToluoIsulfonsäure
COOH
und unterscheiden sich nur in der Stellung der Doppelbindung im Cyclohexenring.
Die Verbindungen nach der Erfindung sind hochaktive Mittel zur Verhinderung des Gebarens bzw.
des Werfens von Jungen bei Tieren, z. B. bei Ratten. Die Verbindungen haben auch östrogene Wirksamkeit,
aber die östrogene Wirksamkeit ist wesentlich geringer als die des Äthinylöstradiols. gemessen am
COOH
CH,
2-Äthyl-3-methyl-4-carboxycyclohexanon wird gemäß dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 582 253
hergestellt.
Die Wirkung der 2-Methyl-3-äthyl-4-phenyl-J4-cyclohexencarbonsäure
und von Äthinylöstradiol in bezug auf die Verhinderung des Werfens wurde nach folgendem Verfahren bestimmt:
Eine Versuchsgruppe von Ratten, bestehend aus 10 Weibchen und 4 Männchen, wurde abgesondert.
Die zu testenden Substanzen wurden mit einer Grundnahrung gemischt und die abgesonderten Ratten beiderlei
Geschlechts mit der die zu prüfende Verbindung enthaltenden Grundnahrung Tür einen Zeitabschnitt
von 7 Tagen gefüttert. Die Ratten wurden dann zur Fortpflanzung im Verhältnis von 2 Männchen zu
5 Weibchen pro Käfig eingesperrt und konnten sich während einer Zeitspanne von 15 Tagen frei befruchten,
wobei sie während dieser Zeit mit der Grundnahrung gefüttert wurden, die die zu testende Verbindung
enthielt. Die Geschlechter wurden dann abgesondert und nur mit Grundnahrung gefüttert. Eine
Kontrollgruppe von Tieren wurde in gleicher Weise behandelt mit der Ausnahme, daß die Grundnahrung
nicht die zu testende Verbindung enthielt. Der tatsächliche Verbrauch der Verbindung durch die zu
testenden Ratten wurde aus den Aufzeichnungen der Nahrungsaufnahme berechnet. Das Werfen während
einer Zeitspanne von 21 Tagen, die auf die Befruchtungsperiode folgte, wurde beobachtet. Am Ende
der Zeitspanne von 21 Tagen wurden die männlichen und weiblichen Ratten in einem Verhältnis von
2 Männchen zu 5 Weibchen pro Käfig zur Befruchtung eingesperrt und das Gebären bzw. Werfen von Jungen
beobachtet zur Bestimmung, ob das Mittel irgendeine nachhaltige Wirkung auf die Fähigkeit der Ratten,
Junge zu werfen, hatte.
Die geringsten Mengen von 2-Methyl-3-äthyl-4-phenyl-^-cyclohexencarbonsäure
und Äthinylöstradiol, die das Gebären in Ratten verhindern, betrugen 0,011
und 0,010 mg pro kg Körpergewicht und Tag. Weder die 2 - Methyl - 3 - äthyl -A- phenyl - J4 - cyclohexen- ■
carbonsäure noch Äthinylöstradiol hatten irgendeine nachhaltige Wirkung in bezug auf die Fähigkeit der
Ratten, Junge zu werfen.
Die östrogene Wirkung von 2-Methyl-3-äthyl-4-phenyl - J4 - cyclohexencarbonsäure, 2 - Methyl - 3 - äthyl-4-phenyl-
:13-cyclohexencarbonsäure und Äthinylöstradiol
wurde nach den folgenden Verfahren bestimmt:
Eine 1-Tages-Dosis der innerhalb des Magens zu testenden Verbindung wurde in 0,2 ml Sesamöl drei
aufeinanderfolgende Tage unentwickelten weiblichen Mäusen mit einem Gewicht von 7 bis 9 g verabfolgt.
10 Tiere erhielten jede der zu testenden Verbindung, und 5 Tiere wurden als Kontrolltiere für jede zu prüfende
Verbindung verwendet. Die Tiere wurden 24 Stunden nach der letzten Verabfolgung des Mittels
getötet und untersucht, um die vorzeitige Vaginalöffnung festzustellen. Die Uteri wurden herausgeschnitten
und von umgebendem Fett und Bindegewebe befreit, zwecks Austretens von Luminalflüssigkeit
leicht eingeschnitten, auf leicht feuchtem Filtrierpapier abgesaugt und auf 0,1 mg genau ausgewogen. Die
ursprünglichen und letzten Körpergewichte wurden ebenfalls festgestellt. Die durchschnittliche Zunahme
des Gebärmuttergewichts der Tiere, denen die Verbindung verabfolgt wurde, in bezug auf das durchschnittliche
Gebärmuttergewicht der Tiere, der Kontrollgruppe ist ein Maß der östrogenen Wirkung der verabfolgten
Verbindungen. Die 2-Methyl-3-äthyl-4-phenyl-zl4-cyclohexencarbonsäure
hatte 68% und die 2 - Methyl - 3 - äthyl - 4 - phenyl - /I3 - cyclohexencarbonsäure
hatte 79% der östrogenen Wirkung des Äthinylöstradiols, bestimmt nach dem obengenannten Verfahren.
Die Dosis letalis betrug bei der 2-Methyl-3 - äthyl -A- phenyl - Λ3 - cyclohexencarbonsäure
LD59 = 1,75 g/kg ± 0,14 g und bei der 2-Methyl-3
- äthyl -A- phenyl - ΔΑ - cyclohexencarbonsäure
LD5o =2,35 g/kg ± 0,29 g.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
a) 2-MethyI-3-äthyl-4-phenylhydroxycyclohexencarbonsäure
(II)
Eine Lösung von 11,7 g (0,0635 Mol) von 2-Äthyl-3-methyl-4-carboxycyclohexanon
(I) in 90 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 4 Minuten einer gerührten Lösung von Phenylmagnesiumbromid
in 50 ml trockenem Äther und 120 ml trockenem Tetrahydrofuran, hergestellt aus 20 ml (0,189MoI)
Brombenzol, zugesetzt. Die Temperatur der Reaktionsmischung während des Zusatzes wurde unter
— 25° C gehalten. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Reaktionsmischung innerhalb von 45 Minuten
auf Riickfiußtemperatur gebracht und 30 Minuten lang unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung
wurde dann auf — 30°C gekühlt. Es wurden langsam 100 ml einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung
zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und
die wäßrige Schicht entfernt und mit 90 ml Äthylacetat extrahiert und dieser Extrakt der nichtwäßrigen
Schicht zugesetzt. Die kombinierten nichtwäßrigen Schichten wurden mit 150 ml halbgesättigter wäßriger
Natriumchloridlösung geschüttelt und dann im Vakuum auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt. Es
wurden 50 ml Äther dem Konzentrat zugesetzt und die erhaltene Lösung mit 65 ml normaler wäßriger Natriumhydroxydlösung
und dann mit 70 ml halbnormaler wäßriger Natriumhydroxydlösung (insgesamt 0,1 Mol)
und schließlich mit 50 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten alkalischen und wäßrigen Auszüge wurden
mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit Mengen von 50 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Extrakte' wurden mit Wasser gewaschen und durch eine Mischung aus gleichen
Teilen Aktivkohle und Magnesiumsulfat filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei Raumtemperatur
entfernt. Es wurden 9,3 g rohe 2-Methyl-3 - äthyl -A- phenyl -A- hydroxycyclohexencarbonsäure
(II) erhalten; Schmelzpunkt 180 bis 181°C.
b) 2-Methyl-3-äthyl-4-phenyl-zl4-cyclohexencarbonsäure
(III) und 2-Methyl-3-äthyl-4-phenyl-13-cyclohexencarbonsäure
(IV)
Die 9,3 g der,' rohen 2-Methyl-3-äthyl-4-phenyl-4-hydroxycyclohexencarbonsäure
(II) wurden in 95 ml heißem Eisessig gelöst und auf Siedetemperatur gebracht. Es wurden 0,5 g p-To^luolsulfonsäure zugesetzt,
und die Lösung wurde 13 Minuten gekocht. Es wurden 78 ml warmes Wasser zugesetzt, die Lösung abkühlen
gelassen und dann auf —5° C gekühlt. Das gebildete kristalline Produkt wurde durch Filtrieren entfernt,
mit 5 ml einer kalten 50%igen wäßrigen Lösung von Aceton und dann mit 5 ml Hexan gewaschen. Nach
dem Trocknen wurden 2,9 g einer rohen kristallinen
Mischung von 2-Methyl-3-äthyl-4-phenyl- l4-cyclohexencarbonsäure
(III) und 2-Methyl-3-äthyI-4-phenyl-J3-cyclohexencarbonsäure
(IV) erhalten. Das rohe kristalline Material wurde in 50 ml heißem Aceton gelöst und durch Aktivkohle filtriert. Es wurden 35 ml
heißes Wasser dem heißen Filtrat zur leichten Trübung zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde langsam auf..
Raumtemperatur abkühlen gelassen. Es bildeten sich' · · *"
1,85 g dicke farblose Nadeln von 2-Methyl-3-äthyl-4-phenyl-.14-cyclohexencarbonsä'ure
(III), die durch Filtrieren abgetrennt wurden. Das kristalline Material
hatte einen Schmelzpunkt von 158 bis 163 "C.
Analyse für C16H20O2:
Berechnet: Kohlenstoff 78,65, Wasserstoff 8,25%; gefunden: Kohlenstoff 78,47, Wasserstoff 8,23%.
Das oben erhaltene Filtrat wurde durch Kochen auf 20 ml eingeengt, dann langsam abkühlen gelassen
-ujid-schließlich auf —5°G gekühlt. Es bildeten sich
^ili'g^rhombische Prismen von 2-Methyl-3-äthyl-4-phenyl-P-cycIohexehcarbonsäure
(IV), die durch Filtrieren abgetrennt und mit 5 ml gewaschen wurden. Das kristalline Material hatte einen Schmelzpunkt
von 137 bis 144°C.
Claims (1)
1.2- Methyl - 3 - äthyl -A- phenyl - zf* - cyclohexencarbonsäure
und 2 - Methyl - 3 - äthyl - 4 - phenyl-J3-cyclohexencarbonsäure
der Formeln
und
CH,
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26507163A | 1963-03-14 | 1963-03-14 | |
| US26507163 | 1963-03-14 | ||
| DEO0009967 | 1964-02-20 |
Publications (2)
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|---|---|
| DE1468439A1 DE1468439A1 (de) | 1969-01-09 |
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