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Technisches
Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft antiseptische Zusammensetzungen und
noch genauer eine Salbe, eine Creme oder einen Schaum, welche Pirfenidon
und/oder verwandte Verbindungen zum desinfizieren der Haut enthalten.
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Stand der
Technik
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Es
ist eine große
Anzahl von verschiedenen Desinfektionspräparaten bekannt. Wenn es sich
um hygienische Zwecke handelt, wird die Desinfektion ziemlich schwierig,
da es notwendig ist, eine effiziente antiseptische Wirkung mit einer
hinsichtlich der Haut nachweislichen Unbedenklichkeit in Einklang
zu bringen. Viele der schon bekannten Desinfektionspräparate verursachen,
auch wenn die Präparate
befriedigende antiseptische Eigenschaften aufweisen würden, ungünstige Reaktionen,
wie z. B. eine Hautirritation, wenn sie auf die Haut aufgetragen
werden.
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Entsprechend
ist es die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung neue Desinfektionszusammensetzungen
und Applikationsverfahren bereitzustellen, welche unbedenklich für die Haut
sind, während
eine ausgewiesene Tötungswirkung
auf Mikroorganismen, die sich auf oder in den äußeren Schichten der Haut entwickeln,
gezeigt wird.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, solch eine Desinfektionszusammensetzung als
eine Salbe, eine Creme oder einen Schaum bereitzustellen, welche
in einer wässrigen
Dispersion aus einer oder mehreren Substanzen gebildet sind, wobei
das Wasser der Dispersion darin gelöst oder emulgiert ist und geeignete
Fettlösemittel
und einen Wirkstoff trägt.
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Eine
zusätzliche
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, solch eine Desinfektionszusammensetzung
bereitzustellen, die selbststerilisierend ist, d. h., dass die Zusammensetzung
die komplette Abtötung
von Bakterien und Pilzen verursacht, nachdem die Zusammensetzung
absichtlich mit kontaminierenden infektiösen Mikroben inokuliert wurde.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, solch eine Desinfektionszusammensetzung bereitzustellen,
die als ein antimikrobielles Desinfektionsmittel für unterschiedliche
leblose Gegenstände
verwendet werden kann.
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Noch
eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, solch ein
Desinfektionsmittel bereitzustellen, das aufgrund der Persistenz
des Wirkstoffs dauerhaft auf der Oberfläche der Haut ist.
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Eine
noch zusätzliche
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, solch ein Desinfektionsmittel
bereitzustellen, das in die verschiedenen Außenschichten der Haut eindringt.
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Eine
noch weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, solch ein
Desinfektionsmittel bereitzustellen, das mit Bezug auf die Haut
harmlos ist.
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Andere
Aufgaben der vorliegenden Erfindung, wie besondere Eigenschaften,
Grundstoffe und Vorteile davon, werden in der folgenden Beschreibung
und den dazugehörigen
Figurenzeichnungen erklärt
werden oder sind daraus ersichtlich.
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Die
WO96/27374 beschreibt die Verwendung von N-substituierten 2(1H)-Pyridonen
und 3(1H)-Pyridonen, um die Aktivität von bestimmten Zytokin-Wachstumsfaktoren
zu blocken oder zu inhibieren, um eine Auswahl von Zuständen zu
behandeln, die die Proliferation von mesenchymalen Zellen einbeziehen.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung ist dort die Verwendung von einer oder mehreren 2(1H)-Pyridon-Verbindungen
bei der Herstellung einer topischen pharmazeutischen Zusammensetzung
für die
Verwendung als ein Antiseptikum bereitgestellt.
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Bestes Verfahren zur Ausführung der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von medizinischen
Zusammensetzungen für
die neuartige antiseptische topische Behandlung von Mikroben (Bakterien,
Pilze, Viren) auf der Oberfläche
oder innerhalb der Hautschichten der Haut, der Ohren, der Fingernägel, der
Zehennägel
oder der Hufe der Säugetierspezies,
deren Zusammensetzung Pirfenidon (5-Methyl-1-Phenyl-2-(1H)-Pyridon)
und/oder verwandte Verbindungen in einer geeigneten Rezeptur einer
pharmazeutischen topischen Salbe, Creme, Lotion oder Lösung umfasst.
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Des
Weiteren ist die vorliegende Erfindung auf eine nicht irritierende,
weich machende und keimtötende
pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet. Diese Zusammensetzung
ermöglicht
durch sicheres Eindringen in die äußeren Hautschichten der Haut
und die verwandten Geweben oder Strukturen ein Verfahren zur Verwendung
der Rezepturen als Antiseptika für
ungünstige
Hautzustände,
wie z. B. eine Hautwunde, ein Bluterguss oder mikrobielle Infektionen,
wie auch für
andere beschädigte äußerliche
Körper-Oberflächengewebe.
Zusätzlich
weisen die antimikrobiellen Daten darauf hin, dass die Zusammensetzungen
selbststerilisierend sind, da die Zusammensetzung eine ausgeprägte Eliminierung
oder komplette Abtötung
von Bakterien und Pilzen verursachen kann, nachdem die Zusammensetzung
absichtlich mit infektiösen
Mikroben inokuliert worden ist. Die Zusammensetzung kann auch als
ein antimikrobielles Desinfektionsmittel für unterschiedliche leblose
Gegenstände
verwendet werden. So wie die Zusammensetzung formuliert ist, ist
sie für
mehrere Monate bei Temperaturen von 25°C oder weniger stabil.
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Die
Erfindung stellt eine Salbe, eine Creme oder einen Schaum bereit,
welche in einer wässrigen
Dispersion aus einer oder mehreren Substanzen gebildet sind, wobei
das Wasser der Dispersion darin gelöst oder emulgiert ist, und
geeignete Fettlösemittel
und den/die Wirkstoff(e), ein Pirfenidon und/oder verwandte Verbindungen
trägt.
Die bevorzugte Konzentration der Wirkstoffe ist von etwa 5 bis etwa
10 Gewichtsprozent.
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Die
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung stellt ein effektives
mikrobielles Sterilisationsmittel, ein Desinfektionsmittel und eine
Barriere in einer Zusammenset zung bereit. Die antimikrobiellen Effekte
sind, wie durch die einzelnen unten dargelegten Versuche bewiesen,
sehr ausgeprägt.
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Durch
Zugabe geeigneter Bestandteile zu der/den aktiven Verbindung(en),
wie z. B.
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Glycerin,
natürliche
Färbemittel,
oberflächenaktive
Stoffe, Emulgatoren und Öle,
ist es möglich,
antiseptische Produkte herzustellen, die als antiseptische Lotionen,
antiseptische Lösungen,
Lotionen, antiseptische Salben und antiseptische Schäume angeboten
werden. In dem Fall der antiseptischen Salben, der Cremes, der Lotionen
und der Lösungen
sind die zitierten bakteriziden, fungiziden und viruziden Effekte
innerhalb von Minuten erkennbar. Die antiseptischen Produkte und
ihr Herstellungsverfahren sind nachstehend erläutert.
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Die
Bestandteile der Zusammensetzungen enthalten USP-Produkte: zum Beispiel
weißes
Petrolatum, Propylenglycol 400 und Stearylalkohol, die alle zweckmäßig in gereinigtem
destillierten Wasser gelöst
und emulgiert sind. Um die allgemeine dermatologische Zusammensetzung
der vorliegenden Erfindung darzustellen, kann eine Basis-Zusammensetzung
wie im Folgenden hergestellt werden: MODIFIZIERTE
HYDROPHILE USP-SALBE (5,0% PIRFENIDON)
Wirkstoff | Gewichtsprozent |
Pirfenidon
(USAN)-Pulver | 5,0 |
Propylenglycol
400 USP | 23,5 |
Steriles
destilliertes Wasser | 30,5 |
Stearylalkohol
USP | 20,5 |
Weißes Petrolatum
USP | 20,5 |
Gesamt: | 100,0 |
MODIFIZIERTE
HYDROPHILE USP-SALBE (10,0% PIRFENIDON)
Wirkstoff | Gewichtprozent |
Pirfenidon
(USAN)-Pulver | 10,0 |
Propylenglycol
400 USP | 14,3 |
Steriles
destilliertes Wasser | 41,7 |
Stearylalkohol
USP | 17,0 |
Weißes Petrolatum
USP | 17,0 |
Gesamt: | 100,0 |
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Es
ist wichtig, die wässrigen
Bestandteile (Pirfenidon, Propylenglycol 400 und Wasser) unabhängig von
den lipophilen Phasen (Stearylalkohol und weißes Petrolatum), welche auch
bei etwa 70°C
erhitzt werden müssen,
durch Erhitzen bei etwa 70°C
zu mischen und zu schmelzen, um das Mischen und das Schmelzen zu
erleichtern. Wenn jede Phase ausreichend gemischt und geschmolzen
worden ist, werden sie vereint und durch schnelles Rühren gekühlt, bis
die Mischung in einer flockigen weißen Salbe erstarrt. Die Temperatur beim
Erstarren der Salbe wird etwa 40 bis 45°C sein. (Nichteinhaltung des
ausreichenden Mischens durch energisches Rühren während des Abkühlschrittes
werden in der Trennung der zwei Lösungsmittelphasen resultieren,
und die Emulgatoreigenschaften der Rezeptur werden verloren gehen).
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Eine
kritische Eigenschaft der Zusammensetzungen dieser Erfindung ist
die chemische Stabilität
der Wirkstoffe Pirfenidon und/oder verwandter Verbindungen. Kristallines
Pirfenidon ist bei Raumtemperatur (d. h., 25°C) für mehr als fünf Jahre
stabil. Die oben beschriebenen Rezepturen sind basierend auf den
chemischen Untersuchungen und auf den physikalisch charakteristischen
Merkmalen (die Farbe, die Plastizität, die Wirkstoffdispersion
und die Suspension) bei 25°C
(Raumtemperatur) für
zwei Jahre oder länger
stabil,
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Die
oben beschriebenen Rezepturen haben ihre Effizienz gegen die folgenden
Mikroorganismen gezeigt:
Escherichia coli
Staphylococcus
aureus
Bacillus subtilis
Pseudomonas aeruginosa
Proteus
vulgaris
Trichophyton mentagorphytes
Candida albicans
Aspergillus
niger
Influenza virus
Coxsakie virus
Herpes virus
Papilloma
virus TABELLE
I
VORAUSGEHENDER ANTIMIKROBIELLER PIRFENIDON-VERSUCH
(Ende der Tabelle I)
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VERFAHREN ZUM MESSEN EINER
ANTIMIKROBIELLEN AKTIVITÄT
IN TOPISCHEN PRÄPARATIONEN FÜR TABELLE
I:
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TESTEN EINER DESINFEKTIONSAKTIVITÄT
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Eine
Nährstoffbrühe wird
durch Auflösen
einer kommerziellen Nährstoffsubstanz
in 1000 ml sterilen destillierten Wassers hergestellt. Die Lösung wird
auf 100°C
erhitzt und unter sterilen Bedingungen in sterile Petrischalen geschüttet. Nach
dem Auskühlen
und Aushärten
werden die Gele dann bei 37°C
für die
festgelegt Anzahl von Stunden oder Tagen aufbewahrt.
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Unter
Verwendung der modifizierten hydrophilen USP-Salbe mit und ohne
Pirfenidon folgte der unten umrissene Ablauf, um die Bakterien-
und die Pilz-Zahlen zu bestimmen. Dieser Ablauf basiert auf das
in dem Heft „microbiological
Examination of Topical Drugs and Cosmetics" Beschriebene, das am 7. Januar 1969 durch
die Division of Microbiology, United States Food and Drug Administration
publiziert worden ist.
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Bakterien-Platten-Auszählung
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Zehn
(10) Gramm der Probe werden aseptisch in 90 ml Verdünnungsmittel
(Butterfileld's
Phosphat-Verdünnung
mit Azolectin und Tween 80) abgemessen, um eine 10er (1 pwr)-Verdünnung herzustellen. Zehner-Verdünnungen
von 10 (1 pwr) bis 10 (4 pwr) werden unter Verwendung von 90 ml
Verdünnungsblindproben
eines Butterfield's
Phosphat-Verdünnungsmittels
gemacht. Von jeder der obigen Verdünnungen werden, abgesehen für die Verwendung
von Trypticase-Soja-Agar (42–45°C) anstelle
des Plattenauszähl-Agars, Duplikat-Platten
nach den Anleitungen der AOAC, 11th ed., 1970, pp 842–843, 41.015
gemacht.
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Ein
ml (1 ml) jeder Verdünnung
wird in einer Petrischale platziert und Trypticase-Soja-Agar wird ausgehend
von der Zeit der Originalverdünnung
innerhalb von 15 Minuten hinzugefügt. Die Platten wurden für 48 Stunden
bei 35°C
inkubiert und die Duplikat-Platten für jede Verdünnung mit Koloniezahlen in
dem Bereich von 30 bis 300 pro Platte werden gezählt und gemittelt. Die Zahlen
sind als aerobe Plattenzahl pro Gramm der Probe angezeigt.
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Pilz-Platten-Auszählung
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Zehner-Verdünnungen
werden, wie oben für
die aerobischen Bakterien-Platten-Zählung
beschrieben, hergestellt. Aliquots von 1,0 ml jeder Verdünnung werden
auf jede der Platten in vierfacher Ausführung (4) übertragen. Die Platten werden
mit 20 bis 25 ml des „Sabouraud's Dextrose-Agars" gegossen. Zwei Platten werden
bei 37°C
inkubiert und die anderen zwei Platten werden bei Raumtemperatur
(26°C) für sieben
Tage inkubiert. Die Auszählungen
der Duplikat-Platten werden in jedem Fall gemittelt und als Zahl
pro Gramm pro Probe angegeben.
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TABELLE II
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ZUSÄTZLICHE PIRFENIDON-ANTIMIKROBIOLOGISCHE
PROBEVERSUCHE
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Versuch # 1
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Eine
2,0%-ige Pirfenidon-Lösung
wurde in einer Nährstoffbrühe hergestellt
und wurde dann mit Pseudomonas aerugionosa inokuliert. Nach 48 Stunden
Inkubation bei 37°C
zeigte die Nährstoffbrühe keinerlei
Hinweis auf irgendein Wachstum. Dann wurde eine Standard-Impföse, voll
von dieser Pirfenidon behandelten Brühe, auf einen Trypticase-Soja-Agar
(Difco) gestrichen und für
5 Tage bei 37°C
inkubiert; es wurde kein Wachstum von Pseudomonas aeruginosa gesehen.
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Versuch # 2
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Eine
5,0%-ige Pirfenidon-Lösung
wurde in einem Trypticase-Soja-Agar (Difco) angesetzt. Das Pirfenidon
wurde in heißem
Agar aufgelöst.
Unter Zulassung auf Raumtemperatur (26°C) zu kühlen, wurde das Pirfenidon
eine Suspension in einer gleichmäßigen leicht
deckenden Weise überall
im Agar. Bei 10%-igen Pirfenidon in einem Trypticase-Soja-Agar bildete
das Arzneimittel eine einheitlich deckende Suspension in dem Agar.
Das Wachstum der folgenden Organismen wurde komplett bei beiden
Konzentrationen gehemmt:
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Antiseptischer Effekt
gegen Bakterien
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Mit
den folgenden Bakterien inokulierter Agar und einer Inkubation bei
37°C:
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Antiseptischer Effekt
gegen Pilze
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Mit
den folgenden Pilzen inokulierter Agar und einer Inkubation bei
26°C:
(Ende
der Tabelle II)
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TABELLE III
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VERGLEICHSVERSUCHE
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Vergleichsversuche
von Pirfenidon gegen mikrobielle Inokulationen wurden in: a) einer
Nährstoffbrühe und b)
in einer 5,0%-igen oder einer 10,0%-igen Pirfenidon-Salben (modifizierte
hydrophile USP-Salbe) durchgeführt.
Eine Pseudomonas aeruginosa Inokulation in der Brühe diente
als Positiv-Kontrolle.
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Die
bakterielle Mischung für
die Inokulation bestand aus:
Escherichia coli
Proteus
vulgaris
Bacillus subitlis
Staphylococcus aureus
Pseudomonas
aeruginosa
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Die
Pilzmischung für
die Inokulation bestand aus:
Trichophyton mentagrophytes
Candida
albicans
Aspergillis niger
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Nach
sieben Tagen wurden die entsprechenden Kulturen ausplattiert, um
die Anzahl der vorhandenen Mikroben zu bestimmen. Die so mit der
Basisanzahl von vorhandenen Mikroben verglichenen Ergebnisse, wenn
die Kulturen inokuliert wurden, folgen:
(Ende
der Tabelle III)
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TABELLE IV
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VERGLEICHSEXPERIMENTE
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Vergleichsexperimente
wurden über
vier Wochen für
eine Pirfenidon-Salbe gegen gemischte mikrobielle Inokulationen
in: (a) einer Nährstoffbrühe und (b)
in einer 5,0%-igen oder einer 10,0%-igen Pirfenidon-Salben durchgeführt. Eine
Pseudomonas aeruginosa-Inokulation in der Brühe diente als Positivkontrolle.
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Die
bakterielle Mischung für
die Inokulation bestand aus:
-
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Die
Pilzmischung für
die Inokulation bestand aus:
-
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In
wöchentlichen
Intervallen für
vier Wochen wurden die entsprechenden Kulturen in Petrischalen ausplattiert,
um die Anzahl der vorhandenen Mikroben zu bestimmen. Die so mit
der Basisanzahl von vorhandenen Mikroben verglichenen Ergebnisse,
wenn die Kulturen zuerst inokuliert wurden, folgen:
(Ende
der Tabelle IV)
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Die
Daten (Tabellen I, II, III und IV) zeigen, dass die Zusammensetzungen
(Lösungen
oder Salben), die Pirfenidon in Konzentrationen von 2,0% bis 10,0%
enthalten, deutlich in einer Weise, die typisch für Antiseptika
ist, desinfizierend gegen aerobe pathogene Bakterien und Pilze sind
und deren Effizienz innerhalb der Spanne der ansteigenden Konzentrationen
ansteigt. Desinfektionseffekte werden bei Konzentrationen von weniger
als 1,5% bedeutend reduziert.
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SICHERHEIT
Primärhaut-Irritations-Tests
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Entsprechend
mehreren Primärhaut
(aufgescheuerte und nicht aufgescheuerte) -Irrittations-Versuchen
an Albino-Kaninchen liegt der Primär-Irritations-Index leicht
unter 0,5 und daher können
die Versuchsproben der entsprechenden Zusammensetzungen nicht als
positive Haut-Reizstoffe klassifiziert werden.
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Akute topische Irritations/lokale
Toxizitäts-Versuche
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(1) Primärer akuter
Kaninchenaugen-Irritatations-Versuch für eine 2,0%-ige Pirfenidon-Lösung
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Pirfenidon
wurde als eine 2,0%-ige sterile wässrige Lösung auf die Augenhornhäute von
sechs Albino-Kaninchen aufgetragen und zeigte keine Irritation,
was durch das Ausbleiben einer Hyperämie, eines Ödems, von Augenbeschwerden
oder einer Chemotaxis (Draize-Verfahren) bewiesen ist. Die Augen
wurden vorsichtig nach einer Minute, 30 Minuten und drei Stunden
nach dem Auftragen der Lösung
untersucht und dann wiederholt für
zehn Tage nach der Applikation der Pirfenidon-Lösung (0,1 ml pro Auge) untersucht.
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(2) Primärer akuter
Kaninchenaugen-Irritatations-Versuch für eine 10,0%-ge Pirfenidon
modifizierte hydrophile USP-Salbe
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Eine
modifizierte hydrophile USP-Salbe, die 10,0% Pirfenidon enthält, wurde
auf die Augenhornhäute von
sechs Albino-Kaninchen aufgetragen und verursachte keine Irritation,
was durch die Abwesenheit einer Hyperämie, eines Ödems, einer Augenunbehaglichkeit
oder einer Chemotaxis (Draize-Verfahren) bewiesen ist. Die Augen
wurden sorgfältig
nach 1, 3, 4, 8, 24 und 48 Stunden untersucht und täglich sorgfältig für zehn Tage
nach der Applikation der Salbe (100 mg pro Auge) nachuntersucht.
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(3) Subakute (21 Tage)
hautlokale und systemische Toxizität in Albino-Kaninchen
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Abgestufte
Mengen einer modifizierten hydrophilen USP-Salbe, die 10,0% Pirfenidon
enthält,
wurden wiederholt auf die dorsale Seite der geschorenen aufgescheuerten
oder der nicht aufgescheuerten Haut des Rückens örtlich aufgetragen. Die abgestuften
Mengen der Salbe waren 200 mg/kg/Tag, 2000 mg/kg/Tag und 5000 mg/kg/Tag.
Die Kontrollen enthielten 5000 mg/kg/Tag der ein Placebo tragenden
Salbe. Die Kaninchen wurden jeden Tag sorgfältig nach Anzeichen von irgendwelchen
Irritationen der Haut (Erythema, Ödemen, Nekrosen und dergleichen)
untersucht und wurden gemäß dem Draize-Verfahren
bewertet. Sie wurden auch auf Veränderungen im allgemeinen Erscheinen
und Verhalten beobachtet.
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Es
wurde kein Beweis für
eine Irritation der Haut (aufgescheuert oder nicht aufgescheuert)
in irgendeiner der Gruppen gesehen. Es wurde kein Effekt bei irgendeiner
Dosishöhe
bezüglich
der allgemeinen Erscheinung, des Verhaltens, einer Körpergewichtszunahme
oder bezüglich
irgendwelcher detaillierten hämatologischen
und chemischen Blutwerte oder bezüglich der Harnuntersuchungen
gesehen. Zusätzlich
zeigte die Gesamt- und die histopathologische Untersuchung von mehreren
lebenswichtigen Organen und Geweben keine arzneimittelabhängigen Veränderungen.
In diesem subakuten Kaninchenexperiment deuten die Daten darauf hin,
dass 5000 mg/kg/Tag einer 10,0%-igen Pirfenidon-Salbe für 21 Tage
ohne irgendeine nachweisliche lokale oder systemische Toxizität ist.
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AKUTE ORALE TOXIZITÄT DER HYDROPHIILEN
10,0%-igen PIRFENIDONSALBE IN NAGETIEREN
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Die
akute Toxizität
der die in weiblichen und männlichen
Ratten und/oder Mäusen
bestimmten und zitierten Zusammensetzung überschreitet bei oraler oder
topischer Verabreichung 5000 mg/kg/Tag.
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Für die speziell
gefütterten
Albino-Mäusen
wurde der orale LD50-Wert bei 11.000 +/– 1.100 mg/kg des Körpergewichts
berechnet. Dieser wurde entsprechend der auftretenden Sterblichkeit über 14 Tage
im Anschluss an die Verabreichung der sechs abgestuften Dosen an
Gruppen von sieben Mäusen
pro Dosishöhe bestimmt.
In speziell gefütterten
Albino-Ratten war der orale LD50-Wert größer als 10.000 mg/kg des Körpergewichts,
da keine Todesfälle
und keine Anzeichen einer Toxizität auftraten.
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Im
Anschluss finden sich erläuternde
Beispiele der verschiedenen Zusammensetzungen der Erfindung in ihrer
Zielanwendung.
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BEISPIEL 1
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Eine
modifizierte hydrophile USP-Salben-Zusammensetzung, die jedoch 10,0%
des Pirfenidons enthält,
wurde hergestellt. Die Zusammensetzung wurde topisch an Patienten
verabreicht, die kürzlich
eine sich infizierte Fleischwunde erlitten haben. Es wurden keine
systemischen antimikrobiellen Agentien verwendet. Eine Remission
der Infektion trat innerhalb von 24 Stunden ein und eine komplette
Heilung trat innerhalb von fünf
bis zehn Tagen ein.
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BEISPIEL 2
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Eine
modifizierte hydrophile USP-Salben-Zusammensetzung wurde hergestellt,
die 10,0% des Pirfenidons enthält.
Die Zusammensetzung wurde täglich
topisch auf die Fußnägel von
Patienten mit langjährigen (einige
Jahre) Pilzinfektionen der Fußnägel aufgetragen.
Diese Infektionen sind ohne Erfolg wiederholt mit vielen Arten von
Antipilz-Agentien behandelt worden. Die Pirfenidon-Salbe klärte diese
Pilzinfektionen in drei bis zwölf
Wochen und die Läsionen
kehrten in zwei aufeinander folgenden Jahren nicht wieder. Das Pirfenidon
ist ungewöhnlich
in seiner Fähigkeit,
um in die kollagene Matrix des Fußnagels und damit in die dermalen
Schichten unterhalb des Fußnagels
einzudringen.
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Die
zitierte hydrophile Salbe ist also sehr effektiv in der erfolgreichen
Behandlung und ebenso bei der Prävention
der Pilzinfektionen mit Fußpilzcharakteristik.
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BEISPIEL 3
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Die
Zusammensetzung wurde hergestellt und an einen eine bakterielle
Infektion und einen lokal entzündeten
Hautausschlag aufweisenden Patienten mit einer Frequenz von dreimal
täglich
topisch verabreicht. Eine Befreiung des Unbehagens trat innerhalb
von ein bis drei Stunden ein und eine komplette Heilung einhergehend
mit der Beseitigung des Hautausschlags wurde nach fünf bis sieben
Tagen gesehen.
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BEISPIEL 4
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Die
oben zitierte hydrophile Zusammensetzung wurde Patienten verabreicht,
die eine degenerierte Haut infolge einer Verbrühung aufweisen. Die Verbesserung
schloss eine verminderte Irritation innerhalb einer Stunde ein und
eine deutliche Remission wurde in 24 Stunden nach dem Beginn der
Behandlung gesehen und danach traten keine Infektionen auf. Die
Zusammensetzung wurde dreimal täglich
aufgetragen, bis eine Vollremission erreicht wurde. Eine komplette
Remission lag nach fünf
bis sieben Tagen vor.
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BEISPIEL 5
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In
vivo bei Patienten. Intakte oder geplatzte Bläschen und stechender Schmerz
durch Kälteempfindlichkeit
(Herpes Virus #1) auf den Lippen und den anliegenden oralen Bereichen
der Haut wurden nach topischer täglicher
Applikationen einer hydrophilen 10,0%-igen Pirfenidon-Salbe gut
begrenzt und die Läsionen waren
in fünf
bis zehn Tagen verschwunden.
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In
vivo bei Patienten. Verschiedenartige Hautgesichtswarzen (Papilloma
Viren) wurden durch wiederholte tägliche Applikationen einer
hydrophilen 10,0%-igen Pirfenidon-Salbe eliminiert und die Warzen
waren in drei bis sechs Wochen nach Beginn der Behandlung mit der
Salbe in Abhängigkeit
von der Größe der Warze verschwunden.
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BEISPIEL 6
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Als
eine Barriere bildende Salbe oder Creme beugt die hydrophile Pirfenidon-Salbe
vor der erneuten Infektion der vorher behandelten mikrobiellen Läsionen vor,
und wurde wiederholt bei Patienten mit verschiedenartigen Hautschnitten,
traumatischen Verletzungen und auch bei bettlägerigen Patienten mit „Dekubitalgeschwüren" beobachtet.
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BEISPIEL 7
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Ein
Beispiel für
eine modifizierte hydrophile USP-Salbe (10,0% Pirfenidon) ist wie
folgt:
Pirfenidon
(USAN)-Pulver | 100
gms |
Propylenglycol
400 USP | 143
ml (143 g) |
Steriles
destilliertes Wasser | 417
ml (417 g) |
Stearylalkohol
USP | 170
g |
Weißes Petrolatum
USP | 170
g |
Gesamt: | 1000 g |
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BEISPIEL 8
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Ein
Beispiel für
eine Tagescremeformel (5,0% Pirfenidon) ist wie folgt:
Pirfenidon
(USAN)-Pulver | 50
g |
Stearylsäure USP | 30
g |
Emplilan
SE 40 | 30
g |
Isopropylmyristat | 30
g |
Mineralöl | 115
g |
Stearylalkohol
USP | 5
g |
Propylenglycol
USP 400 | 50
g |
Steriles
destilliertes Wasser | 690
ml (690 g) |
Gesamt: | 1000 g |
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Verfahren
zur Herstellung von Pirfenidon und verwandten Verbindungen sind
in dem am 1. Oktober 1974 erteilten US-Patent Nr. 3,839,346 mit
dem Titel N-SUBSTITUIERTE
PYRIDONE UND ALLGEMEINE VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON PYRIDONEN
von Gadekar beschrieben.
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Zusätzlich zu
Pirfenidon ist für
die 2-(1H)-Pyridon-Verbindungen, die die folgende allgemeine Strukturformel
aufweisen, gezeigt worden, oder es wird erwartet, dass sie die gleichen
antiseptischen Eigenschaften aufweisen, wenn sie in den oben für das Pirfenidon
beschriebenen Konzentrationen und Arzneistoffträgern aufgetragen werden:
wobei: R1 = Alkylgruppe (CH3,
C2H5, usw.), A ein Phenyl, ein Thienyl, usw. oder eine andere Arylgruppe
ist. R3 kann die Stelle der Substitution der Alkylgruppe sein, wobei
R1 als ein Wasserstoff verbleibt und R2 und R4 unter allen Umständen Wasserstoffe
sind. Beispiele für
die zusätzlichen
2-(1H)-Pyridone enthalten:
5-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(3-nitrophenyl-2)-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(4'-methoxyphenyl)-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-p-tolyl-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(3'-trifluormethylphenyl)-2-(1H)-pyridon
1-(4'-Chlorphenyl)-5-methyl-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(2'-naphthyl)-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(1'-naphthyl)-2-(1H)-pyridon
3-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon
3-Ethyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon
6-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon
3,6-Dimethyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(2'-thienyl)-2-(1H)-pyridon
1-(2'-Furyl)-5-methyl-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(5'-quinolyl)-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(4'-pyridyl)-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(3'-pyridyl)-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(2'-pyridyl)-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(2'-quinolyl)-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(4'-quinolyl)-2-(1H)-pyridon
5-Methyl-1-(2'-thiazolyl-2-(1H)-pyridon
1-(2'-Imidazolyl)-5-methyl-2-(1H)-pyridon
5-Ethyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon
1-Phenyl-2-(1H)-pyridon
1-(4'-Nitrophenyl)-2-(1H)-pyridon
1,3-Diphenyl-2-(1H)-pyridon
1-Phenyl-3-(4'-chlorphenyl)-2-(1H)-pyridon
1,3-Diphenyl-5-methyl-2-(1H)-pyridon
3-(4'-Chlorophenyl)-5-methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon
und
5-Methyl-3-phenyl-1-(2'-thienyl)-2-(1H)-pyridon.