DE69905878T2

DE69905878T2 - Zubereitungen enthaltend sclareol und sclareolide zur behandlung mikrobieller infektionen

Info

Publication number: DE69905878T2
Application number: DE69905878T
Authority: DE
Inventors: Ven Subbiah
Original assignee: RJ Reynolds Tobacco Co
Current assignee: Avoca Inc
Priority date: 1998-06-09
Filing date: 1999-05-12
Publication date: 2003-12-04
Anticipated expiration: 2019-05-13
Also published as: ATE234089T1; WO1999063978A2; EP1083895B1; AU3902299A; EP1083895A2; US6150381A; WO1999063978A3; DE69905878D1; US6331551B1

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen und kosmetische Zubereitungen, die zur Behandlung einer großen Vielzahl von Beschwerden und Störungen geeignet sind, einschließlich Formulierungen und Verwendungen zur Bereitstellung einer antimikrobiellen (z. B. antibakteriellen und antifungalen) Behandlung von Patienten, welche solcher Behandlung bedürfen.

Hintergrund der Erfindung

Pathogene Mikroben, einschließlich Bakterien, Pilze, Protozoen und Viren, haben eine tiefgreifende Auswirkung auf die menschliche Gesundheit und das Wohlbefinden. Insbesondere sind bakterielle und fungale Infektionen dafür bekannt, dass sie unzählige menschliche Krankheiten verursachen, die von systemischen und lebensbedrohlichen Krankheiten wie Tuberkulose und Pneumonie bis hin zu lokalisierten Beschwerden wie Akne reichen, die Unwohlsein verursachen und das Erscheinungsbild verändern. Die Identifizierung therapeutischer Verbindungen, die zur Behandlung mikrobieller Infektionen aller Schweregrade und, Modalitäten geeignet sind, ist ein lange bestehendes und möglicherweise nie abgeschlossenes Bestreben der Medizin und der Pharmakologie, das durch die Resistenz bestimmter Mikroben gegen pharmazeutische Inaktivierung noch erschwert wird. Bestimmte antimikrobielle Mittel werden in Hanson, Nat. Prod. Rep., 13, 59-71 (1996); Banthorpe et al., Phytochem. 29(7), 2145-2148 (1990) und Ulubelen et al., Phytochem., 36(4), 971-974 (1994) vorgeschlagen. Insbesondere bei dermatologischen Infektionen und Störungen steht einer wirksamen Behandlung mit pharmazeutischen oder kosmetischen Verbindungen die Barriere-Funktion der Haut und damit die Problematik im Hinblick auf die Adsorption von Wirkstoffen oder Kosmetika entgegen.
Obwohl es verschiedene Faktoren gibt, von denen man annimmt, dass sie die allgemein als Akne bekannte Hautastörung verursachen, ist ein bekannter, verursachender Faktor die Anwesenheit von Bakterien im Follikelkanal der Haut. Innerhalb des Follikelkanals befinden sich Bakherien, die in der Follikel-Deckschicht beheimatet sind. Ein Beispiel für diese Bakterien ist das anaerobe, grampositive Propionibacterium acnes. Es wird angenommen, dass P. acnes symbiotisch auf dem mit Keratin bedeckten Follikelkanal lebt. P. acnes ernährt sich vom Sebum, das von den Sebozyten der Talgdrüsen erzeugt wird. Dieses freiwerdende Sebum ist von seiner Zusammensetzung her sehr lipid und enthält auch DNA, RNA, Proteine und andere zelluläre Komponenten, die aus dem Abbau der Sebozyten selbst resultieren. Die P. acnes-Organismen, die äußerst lipophil sind, ernähren sich vom freiwerdenden Sebum. Es hat sich gezeigt, dass sich P. acnes nur in sebumreichen Bereichen befinden. Wenn die Nährstoffmenge aufgrund eines aktiven und großen Talg-Systems ansteigt, werden eine Besiedelung durch P. acnes und hohe Wachstumsraten bei P. acnes auftreten. Die angesiedelte bakterielle Flora wird biologisch aktive Moleküle wie Histamin, extrazelluläre Enzyme und Peptide erzeugen, welche für die Chemotaxis des entzündlichen Infiltrats bei Akne vulgaris verantwortlich sein kann. Weil die Follikel-Deckschicht der die Haarfollikel und Talgdrüsen betreffenden Einheiten intakt ist, wurde die Theorie aufgestellt, dass wenn die Besiedelung durch P. acnes in ausreichender Anzahl erfolgt, diese initiierende autogene Moleküle erzeugen können, welche das Auslösen einer Entzündung unterstützen. P. acnes kann Proteinasen, Lipase und Hyaluronatlyase erzeugen, die alle als Katalysator oder Initiator des entzündlichen Infiltrats dienen können, für das man nachgewiesen hat, das es aus neutrophilen Zellen und Lymphozyten besteht.
Gramnegative Akne, manchmal auch als gramnegative Follikulitis bezeichnet, wenn sie sich auf Hals, Arme und Rumpf ausbreitet, ist eine Form einer entzündlichen papulösen, follikulären und pustulösen Antwort auf gramnegative Organismen, einschließlich Enterobacter, Klebsiella, Escherichia, Proteus, Serratia und Pseudomonas. Die am stärksten charakteristischen Läsionen im Gesicht sind oberflächliche Pusteln oder Papula-Pusteln (die eine Kombination aus Papula und Pustel sind). Das Gesicht kann diffuse Erytheme und Entzündungen, welche diese Pusteln umgeben, und flüssigkeitsgefüllte Papula oder Papula- Pusteln zeigen. Gramnegative Akne ist gewöhnlich äußerst resistent und tritt gewöhnlich bei Patienten auf, die über einen langen Zeitraum stark-entzündliche papulöse Akne hatten oder die im Rahmen einer oralen Langzeit- Verabreichung von Antibiotika, wie Tetracyclin, Erythromycin oder Minocycline oder topischen Antibiotika, wie topischem Clindamycin oder topischem Erythromycin, behandelt worden sind. Es hat sich gezeigt, dass im Anschluss an die orale Verabreichung von Tetracyclin oder Erythromycin, die orale Verabreichung von Amoxillin, Ampicillin und Trimethoprinsulfomethoxazol wirksam bei der Behandlung dieser Krankheit ist. F. Poli, C. Prost, J. Revuz, Gramnegative Folliculitis, Ann. Dermatol. Venereol., 115: 797-800, 1988.
Gegenwärtig sind eine Anzahl topische und systemische therapeutische Anwendungen zur Behandlung von Akne bekannt. Einige dieser gegenwärtig angewendeten topischen Behandlungen sind: topisches Erythromycin, Clindamycin, Benzoylperoxid, Schwefel, Resorcin, Sulfosalicylat, Salicylsäure und Retinoln (Retin-A(R)).
Benzoylperoxid, (C&sub6;H&sub5;CO)&sub2;O&sub2; ("BZP"), ist ein starkes nicht-toxisches Oxidationsmittel, welches schon lange zur Behandlung dermatologischer Läsionen verwendet wird und dafür bekannt ist, dass es ein wirksames anti- mikrobielles und anti-keratolytisches Mittel ist, das zum Beispiel für die Behandlung von Akne geeignet ist. Probleme, die bei BZP-Präparaten beobachtet wurden, schlossen die chemische Instabilität von BZP ein. Es wurde festgestellt, dass BZP in seinem partikulären festen Aggregatzustand allgemein stabiler ist als in seiner gelösten Form. Wenn jedoch ein Präparat, das BZP-Partikel enthält, zur Behandlung dermatologischer Läsionen eingesetzt wird, können am Ende die BZP-Partikel, welche mit der Haut in Kontakt kommen, irritative Beeinträchtigungen hervorrufen. Diese Beeinträchtigungen treten, zumindest teilweise, als Ergebnis der überhöhten BZP- Konzentrationen in Hautbereichen auf, die mit den BZP- Partikeln in Kontakt kommen. Es wurde lange über Verfahren nachgedacht, um diese Beeinträchtigungen zu verhindern, während gleichzeitig BZP therapeutisch wirksam angewendet werden kann. Es werden noch andere topische Behandlungen von Akne unter Verwendung von antibakteriellwirkenden Substanzen in den folgenden US-Patenten beschrieben: ein Azol-Derivat in Verbindung mit Benzoylperoxid, US-Patent Nr. 4,446,145 und Metronindazol in einem Spezial-Gel, wie in US-Patent Nr. 4,837,378 beschrieben.
Neben den oben aufgeführten Behandlungen, sind Einige zusätzliche systemische Behandlungen von Akne, die gegenwärtig angewendet werden, die folgenden: orales Tetracyclin, orales Erytrhromycin, Minocyclin, Doxycyclin, orales Trimethoprim-Sulfamethoxazol und Isotretionin (ACCUTANE(R))

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt Verwendungen und Zubereitungen (sowohl kosmetische als auch pharmazeutische) zur Behandlung von Hautstörungen bereit, die durch mikrobielle Infektionen bei Menschen und Tieren verursacht werden. Die Mikrobe, welche die Infektion verursacht, ist ein Bakterium, ausgewählt aus Enterobacter aerogens, Propionibacterium acnes und Bacillus subtilis. Die erfindungsgemäßen Verwendungen und Zubereitungen sind insbesondere zur Behandlung unerwünschter Hautzustände, wie zum Beispiel Akne vulgaris, jugendliche Akne, Akne rosacea (bekannt als Rosacea), prämenstruelle Akne, Akne venenata, Kosmetik-Akne, Brillantine-Akne, Akne detergicans, Akne excoriée, gramnegative Akne, Steroidakne, Akne conglobata oder nodulo-zystische Akne geeignet.
Erfindungsgemäß wird die Verwendung von Sclareol und Sclareolid zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Hautstörung, verursacht durch mikrobielle Infektion, bei einem Subjekt, welches solcher Behandlung bedarf, bereitgestellt, wobei die Mikrobe, welche die mikrobielle Infektion verursacht, ein Bakterium ist, ausgewählt aus Propionibacterium acnes, Enterobacter aerogens und Bacillus subtilis.
Bevorzugt ist die Störung Akne und die Verbindung wird bevorzugt topisch auf die Haut des Subjekts verabreicht. Auch Benzoylperoxid wird dem Subjekt bevorzugt topisch verabreicht.
Bevorzugt ist die Verbindung zu mehr als 90% rein, stärker bevorzugt zu mehr als 95% rein.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine kosmetische Zubereitung zur Behandlung einer Hautstörung, verursacht durch mikrobielle Infektion, umfassend eine Verbindung, ausgewählt aus Sclareol oder Sclareolid, in einer zur Behandlung der Hautstörung ausreichenden Menge, in einem kosmetisch annehmbaren Träger, bereit. Beispiele kosmetischer Zubereitungen sind Cremes und Lotionen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die "aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung" sind Sclareol und Sclareolid
1. Chinou et al. Plants Med., 1994, 60, 34-6 offenbaren die antimikrobielle Aktivität von Sclareol gegen S. aureus, P. aeroginosa und K. pneumoniae. Ulubelen et al., Phytochem 24, 1985, 1386-1387 offenbaren, dass Sclareol gegen S. aureus, S. epidermis, E. coli, P. vulgaris und P. aeroginosa aktiv ist.
Sclareol ist ein wichtiges, bioaktives Diterpen, das aus Muskatellersalbei (Salvia sclarea L.) gewonnen wird. Dieses Diterpen ist nicht weit verbreitet und die am besten geeignete Quelle sind die Blütenköpfe der Muskatellersalbei-Pflanze. Sclareol wird durch Lösemittelextraktion des Muskatellersalbeis gewonnen. Das US-Patent Nr. 3,060,172 beschreibt ein Verfahren zur Isolierung von Sclareol aus Muskatellersalbei. Siehe auch die US- Patentanmeldungen der Eingangsnummern 08/792081, eingereicht am 31. Januar 1997 und 08/824147, eingereicht am 25. März 1997. Sclareolid wird entweder durch chemische Oxidation, gefolgt von der Lactonisierung, von Sclareol oder durch Biotransformation von Sclareol unter Verwendung eines Hefestamms hergestellt. Beispielhafte Verfahren zur Herstellung von Sclareolid schließen die in dem US-Patent Nr. 5525728 von Schneider et ah, dem US-Patent Nr. 5,247,100 von Gerke et al. und dem deutschen Patent DE 39 42 358 von Gerke et al. offenbarten ein. Kurz gesagt, werden bei diesen Verfahren ein Ruthenium-Katalysator und ein Oxidationsschritt eingesetzt, um Sclareol in ein Sclareolid-Rohprodukt zu überführen. Andere, häufiger verwendete, beispielhafte Verfahren zur Umsetzung von Sclareol in Sclareolid, schließen die in den US-Patenten Nrn. 4,970,163 und 5,212,078, beide von Farbood et al., offenbarten Biotransformations- und Fermentationsverfahren ein. Das durch diese beschriebenen Verfahren hergestellte Sclareolid fällt normalerweise als feuchter oder trockener Kuchen an und ist allgemein zu etwa 90% bis 95% rein. Es ist berichtet worden, dass Sclareolid therapeutische Eigenschaften besitzt. Siehe WO 96/20704 von Braquet et al.
Die mit den aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu behandelnden Subjekte sind typischerweise menschliche Subjekte, obwohl die Verfahren der vorliegenden Erfindung auch bei jedem geeigneten, dem Durchschnittsfachmann bekannten Subjekt und insbesondere bei Säugetier-Subjekten, einschließlich, neben dem Menschen, Pferden, Kühen, Hunden, Kaninchen, Geflügel, Schafen und dergleichen, zu tierärztlichen Zwecken, anwendbar sind.
Die vorliegende Erfindung stellt kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen bereit, welche die aktiven Verbindungen (einschließlich deren pharmazeutisch verträglicher Salze), in pharmazeutisch oder kosmetisch verträglichen Trägern zur oralen, rektalen, topischen bukkalen, parenteralen, intramuskulären, intradermalen oder intravenösen und transdermalen Verabreichung, umfassen. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann die aktive Verbindung dem Subjekt als topische, kosmetische Zubereitung verabreicht werden, die (a) eine erfindungsgemäße aktive Verbindung und (b) einen kosmetisch annehmbaren Träger umfasst. Die aktiven Verbindungen können zur Verabreichung als kosmetische Zubereitung für die Behandlung einer Vielzahl von Zuständen bereitet werden. Diese kosmetischen Zubereitungen können beispielsweise als Flüssigkeit, Lotion, Aerosol, Creme, Gel oder Salbe vorliegen.
Bei der Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitung werden die aktiven Verbindungen (einschließlich deren physiologisch verträglicher Salze) typischerweise, unter anderem, mit einem annehmbaren Träger vermischt. Der Träger muss natürlich im Hinblick darauf verträglich sein, dass er mit jedem andere Bestandteil in der Zubereitung vereinbar ist und darf für den Patienten nicht schädlich sein. Der Träger kann fest, flüssig oder beides sein und wird bevorzugt mit der Verbindung als eine Einheitsdosis- Zubereitung, beispielsweise eine Tablette, zubereitet, welche von 0,5 Gewichts-% bis 95 Gewichts-% der aktiven Verbindung enthalten kann. Es können eine aktive Verbindung oder mehrere aktive Verbindungen in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthalten sein, welche nach jedem der in der Pharmazie wohlbekannten Verfahren hergestellt werden kann, die hauptsächlich aus dem Vermischen der Verbindungen, optional einschließlich einem zusätzlichen Bestandteil oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen, bestehen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen schließen solche ein, die zur oralen, rektalen, topischen, bukkalen (z. B. sub-lingualen), parenteralen (z. B. subkutanen, intramuskulären, intradermalen oder intravenösen) und transdermalen Verabreichung, geeignet sind, obwohl der am besten geeignete Weg in jedem Fall von der Art und Schwere der behandelten Störung und der Art der speziellen verwendeten aktiven Verbindung abhängen wird.
Zur oralen Verabreichung geeignete Zubereitungen können in diskreten Einheiten, wie Kapseln, Oblaten-Kapseln, Lutschpastille oder Tabletten, wobei jede eine vorbestimmte Menge der aktiven Verbindung enthält; als Pulver oder Granalien; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit oder als eine Öl- in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion dargeboten werden. Solche Zubereitungen können durch jedes geeignete pharmazeutische Verfahren hergestellt werden, welches den Schritt des Assoziierens der aktiven Verbindung mit einem geeigneten Träger (welcher, wie oben erwähnt, einen zusätzlichen Bestandteil oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthalten kann) einschließt. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Zubereitungen durch gleichmäßiges und inniges Vermischen der aktiven Verbindung mit einem flüssigen oder fein verteilten festen Träger oder beiden, und dann, wenn nötig, durch Formgebung der resultierenden Mischung, hergestellt. Zum Beispiel kann eine Tablette durch komprimieren oder formpressen eines Pulvers oder von Granalien, worin die aktive Verbindung enthalten ist, optional mit einem zusätzlichen Bestandteil oder mehreren zusätzlichen Bestandteileit hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch zusammendrücken der Verbindung, in Form von fließfähigem Pulver oder Granalien vorliegend, optional vermischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Lösemittel und/oder Oberflächenaktivstoff/Dispersionsmittel, in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt werden. Formgepresste Tabletten können durch formpressen der pulverisierten Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Bindemittel, in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt werden.
Für die bukkale (sub-linguale) Verabreichung geeignete Zubereitungen schließen Lutschpastillen, welche die aktive Verbindung in einem aromatisierten Basisstoff, gewöhnlich Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, umfassen, und Pastillen, welche die Verbindung in einem inerten Basisstoff wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen, ein.
Erfindungsgemäße Zubereitungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, umfassen zweckmäßigerweise sterile wässrige Präparationen der aktiven Verbindung, wobei die Präparationen bevorzugt isotonisch zu dem Blut des vorgesehenen Empfängers ist. Diese Zubereitungen können mittels subkutaner, intravenöser, intramuskulärer oder intradermaler Injektion verabreicht werden. Solche Präparationen können in geeigneter Weise durch vermischen der aktiven Verbindung mit Wasser oder einem Glycin- Puffer und sterilisieren und einstellen der resultierenden Lösung, so dass sie isotonisch zum Blut ist, hergestellt werden.
Für die rektale Verabreichung geeignete Zubereitungen werden bevorzugt als Einheitsdosis-Zäpfchen dargeboten. Diese können durch vermischen der aktiven Verbindung mit einem oder mehreren konventionellen Träger bzw. Trägern, zum Beispiel Kakaobutter, und anschließendes Formen der resultierenden Mischung hergestellt werden.
Für die transdermale Verabreichung geeignete Zubereitungen können als diskrete Pflaster dargeboten werden, die darauf angepasst sind, für einen ausgedehnten Zeitraum, in sehr engem Kontakt mit der Epidermis des Empfängers zu verbleiben. Zubereitungen, die für die transdermale Verabreichung geeignet sind, können auch durch Iontophorese zugeführt werden (siehe beispielsweise Pharmaceutical Research 3 (6): 318 (1986)) und liegen typischerweise als, optional gepufferte, wässrige Lösung der aktiven Verbindung vor. Geeignete Zubereitungen umfassen Citrat- oder Bis-/Tris-Puffer (pH 6) oder Ethanol/Wasser und enthalten von 0,1 bis 0,2 M aktiven Bestandteil.
Topische kosmetische Zubereitungen, welche für die topische Anwendung auf der Haut geeignet sind, sind besonders bevorzugt und können als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Gel, Spray, Aerosol, Lotion, Shampoo, Schaum, Creme, Gel, Salbe, Heilsalbe, Milch, Stift, Spray, Balsam, Emulsion, Pulver, feste oder flüssige Seife oder Öl vorliegen. Solche topischen Zubereitungen umfassen die aktive Verbindung und einen kosmetisch annehmbaren Träger oder ein kosmetisch annehmbares Medium. Der kosmetisch annehmbare Träger umfasst üblicherweise Wasser oder eine Mischung aus Wasser und wenigstens einem organischen Lösemittel, welches bei topischer Anwendung, physiologisch verträglich ist. Beispielhaft für diese Lösemittel sind Aceton, niedere C&sub1;-C&sub4;-Alkohole wie Ethanol und Isopropylalkohol, Alkylenglykole wie Ethylenglykol und Propylenglykol, Ethylenglykolmonomethyl-, -monoethyl- oder -monobutylether, die Monethylether des Propylenglykols und des Dipropylenglykols, die C&sub1;-C&sub4;-Alkylester kurzkettiger Säuren und Polytetrahydrofuranether. Wenn sie verwendet werden, dann machen diese Lösemittel von 1 Gewichts-% bis 80 Gewichts-% des Gesamtgewichts der Zubereitung aus.
In Abhängigkeit von der beabsichtigten Anwendung der betreffenden Zubereitung, ist es für einen Durchschnittsfachmann einfach, die speziellen Verbindungen und Hilfsstoffe auszuwählen, die notwendig sind und typischerweise gebraucht werden, um diese Zubereitungen herzustellen. Besonders charakteristisch für diese Hilfsstoffe oder Additive sind Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, pH- Regulatoren, Modifikatoren für den osmotischen Druck, Emulgatoren, Sonnenschutzmittel, Antioxidanzien, Aromen, Farbstoffe, anionische, kationische, nicht-ionische, amphotere oder zwitterionische Oberflächenaktivstoffe oder deren Mischungen, Polymere und dergleichen.
Eine erfindungsgemäße topische Zubereitung kann zusätzlich zu der aktiven Verbindung oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzes und zum kosmetisch annehmbaren Medium oder Träger, auch ein Mittel einschließen, welches das Eindringen eines aktiven Bestandteils in die Haut verbessert. Beispielhafte Mittel, welche die Hautdurchdringung erhöhen, werden in den folgenden US-Patenten offenbart: US Pat. Nr. 4,537,776 (eine binäre Kombination aus N-(Hydroxyethyl)pyrrolidon und einer die Zellhülle beeinträchtigende Substanz); US Pat. Nr. 4,310,667 (unter Verwendung eines Zuckerestere in Kombination mit einem Sulfoxid oder Phosphinoxid) und US Pat. Nr. 3952099 (unter Verwendung von Saccharosemonooleat, Decylmethylsulfoxid und Alkohol). Siehe auch Manou et al., Acta Horticulture 344, 361-69 (1993).
Andere, die Hautdurchdringung erhöhende, beispielhafte Materialien, sind Oberflächenaktivstoffe und Benetzungsmittel, welche die folgenden einschließen: Polyoxyethylensorbitanmonooleat (Polysorbat 80); Sorbitanmonooleat (Span 80); p-Isooctylpolyoxyethylenphenolpolymer (Triton WR-1330); Polyoxyethylensorbitantrioleat (Tween 85); Dioctylnatriumsulfosuccinat und Natriumsarcosinat (Sacrosyl NL-97) und andere pharmazeutisch verträgliche Oberflächenaktivstoffe.
Die pharmazeutisch oder kosmetisch verträglichen Träger können durch die Verwendung von Verdickungsmitteln verdickt sein, wie sie typischerweise in Kosmetika oder Pharmazeutika benutzt werden. Für diese Verdickungsmittel besonders beispielhaft sind Cellulose und deren Derivate wie Celluloseether, Heterobiopolysaccharide wie Xanthanlösung, Scleroglucane, und Polyacrylsäuren, welche vernetzt sein können oder nicht vernetzt sind. Die Verdickungsmittel sind bevorzugt in einem Anteil enthalten, der sich von ungefähr 0,1 Gewichts-% bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, erstreckt.
Die Dosis der einem Subjekt, das solcher Behandlung bedarf, verabreichten Verbindung, ist die Menge, die wirksam ist, um die Entstehung oder das Auftreten einer Störung zu verhindern, die durch eine mikrobielle Infektion verursacht wird oder um die durch die mikrobielle Infektion verursachte Störung, an der das Subjekt leidet, zu behandeln. Mit "wirksamer Menge", "therapeutischer Menge" oder "wirksamer Dosis" ist die Menge gemeint, die ausreichend ist, um die gewünschte pharmakologische oder kosmetische Wirkung hervorzurufen und die damit zu einer wirksamen Prävention oder Behandlung der Störung führt.
Bevorzugt ist die Reinheit der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen größer als 50%, gewöhnlich ist die Reinheit größer als 80%, häufig ist die Reinheit größer als 90% und noch häufiger ist die Reinheit größer als 95%, 98% oder sogar 99%, wobei am häufigsten aktive Verbindungen mit einer Reinheit, die sich 100% annähert, verwendet werden.
Die wirksame Konzentration oder Dosierung einer jeden spezifischen Verbindung, deren Verwendung im Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung liegt, wird von Verbindung zu Verbindung und Patient zu Patient etwas variieren und wird vom Zustand des Patienten und dem Transportweg abhängen. Allgemein wird vorgeschlagen, dass die Dosierung einer erfindungsgemäßen aktiven Verbindung, bei welcher therapeutische Wirksamkeit erreicht wird, unter 10 mg/kg liegen kann, häufig jedoch größer als 25 oder 50 mg/kg und typischerweise größer als 100 mg/kg ist. Die Dosierung der aktiven Verbindung kann bis zu 5000 mg/kg betragen, ist jedoch typischerweise geringer als 1000 mg/kg, gewöhnlich geringer als 750 mg/kg und häufig geringer als 500 mg/kg. Es können jedoch potentiell noch höhere Dosierungen für die orale, topische und/oder Verabreichung als Aerosol angewendet werden. Aufgrund von Bedenken wegen der Toxizität bei einer höheren Konzentration, können die intravenösen Dosierungen auf eine geringe Konzentration bis zu 100 mg/kg begrenzt werden, wobei alle Gewichtsangaben auf dem Gewicht der aktiven Base basierend berechnet werden, einschließlich der Fälle, bei denen das Salz verwendet wird. Typischerweise wird eine Dosierung von 10 mg/kg bis 50 mg/kg bei der intravenösen oder intramuskulären Verabreichung verwendet. Eine Dosierung von 50 mg/kg kann bei der oralen Verabreichung verwendet werden. Die für die topische Verabreichung geeigneten Konzentrationen der aktiven Verbindung können von 1000 mg/ml bis 5000 mg/ml reichen.
Die in dem vorliegenden Verfahren zur Behandlung mikrobieller Infektionen verwendeten aktiven Verbindungen können in Verbindung mit anderen antimikrobiellen Mitteln verabreicht werden, wobei diese anderen Anti-Aknemittel Benzoylperoxid einschließen aber nicht darauf begrenzt sind.
Die bevorzugte Kur oder Anwendungstherapie umfasst das Auftragen von 1 g bis 10 g der Zusammensetzung auf die gesamte Haut oder auf bestimmte Bereiche der Haut, mit einer Frequenz von einer Anwendung oder zwei Anwendungen pro Tag, für einen Tag bis zu sieben Tagen pro Woche, über einen Zeitraum von 1 bis 6 Monaten oder noch länger.
Die vorliegende Erfindung wird weiterhin durch das folgende, nicht-begrenzende, experimentelle Beispiel veranschaulicht.

BEISPIEL

Evaluierung der antibakteriellen Eigenschaften von Sclareol und Sclareolid

Die folgenden sieben Bakterien wurden über 48 Standen bei 37ºC in Schrägnähragarröhrchen gezüchtet: Enterobacter aerogens, Propionibacterium acnes, Pseudomonas aeruginosa, Eschericha coli, Bacaillus subtilis, Agrobacterium tumefaciens und Staphylococcus aureus.
Eine Bakterienkolonie aus jedem der entsprechenden Schrägröhrchen wurde in 1 ml sterilem entionisiertem Wasser suspendiert. 0,1 ml einer jeden Zell-Suspension wurde gleichmäßig auf Nähragarplatten (10 · 10&sup5; Zellen/ml) verteilt. Nach 30 min. wurden mit Sclareol und Sclareolid imprägnierte Scheiben auf den mit Bakterien bewachsenen Platten platziert. Bei dem bei diesem Versuch verwendeten Sclareol und Sclareolid handelte es sich um relativ reine Proben (Reinheit größer als 99%). Dreifache Ansätze von Scheiben (10, 100, 500 und 1000 ug/Scheibe) einer jeden Probe wurden auf Filterpapier-Scheiben mit 6 mm Durchmesser (0,3 mm Dicke) aufgebracht und luftgetrocknet. Kontrollen wurden mit entsprechenden Lösemitteln hergestellt. Die Platten wurden für 24-48 Stunden bei 37ºC inkubiert. Die Zonen der Hemmung wurden nach von 15 Stunden bis zu 24 Stunden gemessen und aufgezeichnet.
Die Ergebnisse dieses Versuchs werden in Tabelle 1, unten, zusammengefasst. Allgemein war Sclareol aktiver gegen die getesteten Bakterien als Sclareolid. Es wurde festgestellt, dass die Bakterien P. acnes, S. aureus und E. aerogens sowohl gegen die Sclareol- als auch die Sclareolid-Behandlung empfindlicher waren, während P. aeruginosa und E. coli am wenigstens empfindlich gegen beide Verbindung waren. Bei beiden Verbindungen wurde festgestellt, dass sie aktiver gegen grampositive Bakterien sind, insbesondere gegen S. aureus und P. acnes. Tabelle 1: Wirkung von Sclareol und Sclareolid auf ausgewählte Bakterienkulturen Bereich der Hemmung
Legende für Tabelle 1: +++ = starke Hemmung; ++ = mäßige Hemmung; + = geringe Hemmung; - = keine Hemmung.
Die Ergebnisse dieser Versuche veranschaulichen, dass die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen wirksam bei der Hemmung von Bakterien sind, die mit zahlreichen menschlichen Krankheiten in Zusammenhang stehen, wodurch die Wirksamkeit der Verabreichung der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen zur Behandlung dieser Krankheiten demonstriert wird.
Eine Zusammenfassung dieser Wirkungen von Sclareol und Sclareolid gegen die in den Beispielen getesteten Bakterien wird in Tabelle 2 bereitgestellt. Diese Werte werden als Wirkung von Sclareol und Sclareolid auf ausgewählte mikrobielle Kulturen, im Hinblick auf die minimale hemmende Konzentration, gemessen in ug/ml, dargestellt. Tabelle 2: Wirkung von Sclareol und Sclareolid auf ausgewählte mikrobielle Kulturen
In der Beschreibung und in den Beispielen wurden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung offenbart. Obwohl spezifische Begriffe bei diesen Beispielen verwendet werden, werden diese nur in einem allgemeinen und beschreibenden Sinn verwendet und nicht zum Zweck der Begrenzung; der Geltungsbereich der Erfindung wird durch die folgenden Patentansprüche und deren Equivalente definiert.

Claims

1. Verwendung von Sclareol und Sclareolid zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Hautstörung, verursacht durch mikrobielle Infektion, bei einem Subjekt, welches solcher Behandlung bedarf, wobei die Mikrobe, welche die mibrobielle Infektion verursacht, ein Bakterium ist, ausgewählt aus Propionibacterium acnes, Enterobacter aerogens und Bacillus subtilis.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Hautstörung Akne ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die genannte Verbindung topisch auf die Haut des Subjekts verabreicht wird.

4. Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei Benzoylperoxid topisch an das Subjekt verabreicht wird.

5. Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei die genannte Verbindung mehr als 90% rein ist.

6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die genannte Verbindung mehr als 95% rein ist.

7. Kosmetische Zubereitung zur Behandlung einer Hautstörung, verursacht durch mikrobielle Infektion, umfassend eine Verbindung, ausgewählt aus Sclareol und Sclareolid, in einer zur Behandlung der Hautstörung ausreichenden Menge, in einem kosmetisch annehmbaren Träger.

8. Kosmetische Zubereitung nach Anspruch 7, wobei die kosmetische Zubereitung eine Creme ist.

9. Kosmetische Zubereitung nach Anspruch 7, wobei die Zubereitung eine Lotion ist.